HU231012B1 - Lapatinib salts - Google Patents
Lapatinib salts Download PDFInfo
- Publication number
- HU231012B1 HU231012B1 HU1300332A HUP1300332A HU231012B1 HU 231012 B1 HU231012 B1 HU 231012B1 HU 1300332 A HU1300332 A HU 1300332A HU P1300332 A HUP1300332 A HU P1300332A HU 231012 B1 HU231012 B1 HU 231012B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- lapatinib
- salt
- acid
- ray powder
- hydrochloric acid
- Prior art date
Links
- 150000004927 Lapatinib derivatives Chemical class 0.000 title claims description 20
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 189
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 claims description 174
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 claims description 172
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 159
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 112
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 51
- -1 trihydrate salt Chemical class 0.000 claims description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 208000017891 HER2 positive breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims 2
- 208000025440 neoplasm of neck Diseases 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 56
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 43
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229960001320 lapatinib ditosylate Drugs 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- SJELIDWGIUVECV-UHFFFAOYSA-N methanol;propanedioic acid Chemical compound OC.OC(=O)CC(O)=O SJELIDWGIUVECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- HKGOFWIZZIYCOS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid;hydrate Chemical compound O.C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 HKGOFWIZZIYCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- DBODNPMIIRVQGW-UHFFFAOYSA-N trihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl DBODNPMIIRVQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YREROAPXUOXCGI-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O.OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O YREROAPXUOXCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTVWSEDCSANSOD-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfinic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)=O RTVWSEDCSANSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLBLYGIIADHDKG-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O ZLBLYGIIADHDKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101100441092 Danio rerio crlf3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003982 apatinib Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N barium chromate Chemical compound [Ba+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KVSLPQXJQYNHIK-UHFFFAOYSA-N c1ccc2ncncc2c1.Cc1ccc(cc1)S(O)(=O)=O.Cc1ccc(cc1)S(O)(=O)=O Chemical class c1ccc2ncncc2c1.Cc1ccc(cc1)S(O)(=O)=O.Cc1ccc(cc1)S(O)(=O)=O KVSLPQXJQYNHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229930195027 lapatin Natural products 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPEWQEMJFLWMLV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-cyanocyclopentyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=C(NCC=2C=CN=CC=2)C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1(C#N)CCCC1 WPEWQEMJFLWMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- PIPRWHBDRCRQJM-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonate 1H-pyrrol-1-ium Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CS(=O)(=O)[O-].C1=C[NH2+]C=C1 PIPRWHBDRCRQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Description
LAPATINIB SÓKLAPATINIB SALTS
A találmány területeFIELD OF THE INVENTION
A találmány a gyógyászati termékek széles műszaki területére esik, specifikusan a kis molekulájú tirozinkináz inhibitorok területére. Részletesebben a találmány a lapatinib sók és ezek polimorf alakjai valamint ezek előállítási módjainak műszaki területére esik.The invention relates to a wide range of technical fields for pharmaceutical products, specifically to the field of small molecule tyrosine kinase inhibitors. More particularly, the invention relates to the technical field of lapatinib salts and their polymorphic forms and methods for their preparation.
A találmány háttereBACKGROUND OF THE INVENTION
Ismeretes, hogy a lapatinib (kémiai nevén: Az-[3-klór-4-[(3-fluorfenil)metoxi]fenil3-6-[5({] 2-(metilszulfbnil)etÍI]amino}metil)-furán~2-il]-kinazolin-4-íimin; CAS: 231277-92-2) egy tírozinkináz mechanizmussal ható gyógyászati hatóanyag, amely az epidermális növekedésifaktor-reeeptorra (EGFR/ErbBl, epidermal growth factor receptor) és a humán epidermális növekedésifaktor-receptor 2-re (HER~2/ErbB2, human epidermal growth factor receptor) egyaránt hat. Ez a hatóanyag hatásosan alkalmazható lokálisan előrehaladott vagy áttétes HER-2-pozitív emlőrákkal (MBC, metastatic breast cancer) szemben, A lapatinibbel történő kezelést további ErbBl és/vagy ErbB2 overexpresszáló szolid tumorokkal kapcsolatban is javasolták, ilyen tumorok például a fej-nyaki, továbbá tüdő daganatok és a vesesejtes karcinóma.It is known that lapatinib (chemical name: A z - [3-chloro-4 - [(3-fluorophenyl) methoxy] fenil3-6- [5- ({] 2- (metilszulfbnil) ethyl] amino} methyl) furan ~ 2-yl] -quinazolin-4-imine, CAS: 231277-92-2) is a tyrosine kinase-mediated therapeutic agent for the epidermal growth factor receptor (EGFR / ErbB1) and the human epidermal growth factor receptor 2. (HER ~ 2 / ErbB2, human epidermal growth factor receptor). This agent is effective against locally advanced or metastatic HER-2-positive breast cancer (MBC). Treatment with lapatinib has also been suggested in association with additional solid tumors overexpressing ErbB1 and / or ErbB2, such as head and neck tumors. lung tumors and renal cell carcinoma.
Λ lapatinib dltozílát monohidrát [CAS: 388082-78-8] Tykerb*\néven van forgalomban azΛ lapatinib dltosylate monohydrate [CAS: 388082-78-8] is marketed under the name Tykerb * \
USA-ban 2007. márciusa óta és az EU-ban 2008. júniusa óta.In the US since March 2007 and in the EU since June 2008.
A lapatinibet a WO 1999/035.146 számú szabadalmi bejelentésben írták le először. Ezen nemzetközi szabadalmi bejelentés 29. példájában ismertetik a lapatinib szabad bázis szintézisét, a terméket lH-NMR és MS adatokkal jellemzik, Utalást tesznek arra vonatkozóan, hogy a 25 lapatinib sósavas sója előállítható. Azonban nem ismertet specifikus mérést vagy adatot a lapatinib sósavas sóval vagy ennek kémiai tulajdonságaival kapcsolatosan.Lapatinib was first described in WO 1999 / 035,146. Example 29 of this International Patent Application describes the synthesis of lapatinib free base, characterizes the product by 1 H-NMR and MS data. It is indicated that the hydrochloric acid salt of lapatinib can be prepared. However, no specific measurement or data are reported for lapatinib hydrochloric acid or its chemical properties.
Az EP 1294715 európai szabadalomnak a tárgya kinazolin-ditozilát só vegyüictek, hidrátjaik, anhidrátjaik, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények. Ez a szabadalom ismerteti továbbá a. lapatinib tozilát mint gyógyászati 30 hatóanyag alkalmazásának előnyeit valamint a lapatinib sósavas só hátrányait. Ismerteti, hogy „problémák vannak a diHCÍ sóval abban a tekintetben, hogy nagy mennyiségű vizet köt meg olyan páratartalmak esetén (például 20-75% relatív páratartalom), amelyeknek ki lehet téve, ha gyógyszerként használják” Azt a következtetést vonja le, hogy a sósavas só gyógyászati alkalmazhatósága nem megfelelő, hacsak nem különleges kezelési és tárolási körülmények 35 vezetnek be.EP 1294715 relates to quinazoline ditosylate salt compounds, their hydrates, anhydrates, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them. This patent further discloses a. the advantages of using lapatinib tosylate as a therapeutic agent and the disadvantages of the hydrochloric acid salt of lapatinib. He describes that “there are problems with the diHCl salt in binding large amounts of water at humidities (e.g. 20-75% relative humidity) to which it may be exposed when used as a medicine.” It concludes that hydrochloric acid the therapeutic applicability of the salt is inadequate unless special handling and storage conditions are introduced.
SZTNH-100169899HIPO-100169899
A WO 2010/027848 nemzetközi szabadalmi bejelentés az alábbi lapatinib sók előállítását írja te. (zárójelben a polimorf fonna elnevezése): monotozilát (M I), fúmarái (FI), szukcinát (SÍ), szulfát (amorf és U1-117), dihidroklorid (amorf és Cl), dihidrobromid (amorf), foszfát (P2-P4), mateát (L1), £-tartarát (amorf).International patent application WO 2010/027848 describes the preparation of the following lapatinib salts. (name of polymorphic form in parentheses): monotosylate (MI), fumarates (FI), succinate (SI), sulfate (amorphous and U1-117), dihydrochloride (amorphous and Cl), dihydrobromide (amorphous), phosphate (P2-P4) , mate (L1), ε-tartrate (amorphous).
Az EP 2468745 szabadalmi bejelentés 6. példája eljárást ismertet lapatinib sósavas só előállítására. A záró lépésben a 4-klór-kinazolin és a szubsztítuált anilin összekapcsolásakor a monohidrokloridot kapják meg. Meglepő, hogy nem jellemzik sem olvadásponttal, sem pedig spektroszkópiai adatokkal vagy elemanalízissel a kapott monohidroklorid sót.Example 6 of EP 2468745 describes a process for the preparation of the hydrochloric acid salt of lapatinib. In the final step, the monohydrochloride is obtained by coupling 4-chloroquinazoline and substituted aniline. Surprisingly, the monohydrochloride salt obtained is not characterized by melting point or spectroscopic data or elemental analysis.
Az elmúlt időszakban komoly igény merült fel a gyógyszeriparban, hogy reprodukálható módon elő tudjunk állítani morfológiailag egységes terméket. Ez az alapfeltétele annak, hogy eleget lehessen tenni a gyógyszerfbrmalázási igényeknek. Köztudott ugyanis, hogy a különböző sók és polimorfok esetében olyan lényeges tulajdonságokban mutatkozik eltérés, mint oldhatóság, kémiai stabilitás, polimorfia stabilitás, kioldódás! sebesség, biológiai hasznosíthatóság, szűrhetőség, száríthatóság, tablettázhaíóság.In the recent period, there has been a serious demand in the pharmaceutical industry to be able to produce a morphologically uniform product in a reproducible manner. This is a prerequisite for meeting pharmaceutical formulation needs. It is well known that in the case of different salts and polymorphs there are differences in such essential properties as solubility, chemical stability, polymorphic stability, dissolution! speed, bioavailability, filterability, drying, tabletability.
Továbbá a gyártás gazdaságossága szempontjából rendkívül fontos, hogy olyan eljárással állítsuk elő a terméket, mely ipari méretben is megvalósítható, könnyen reprodukálhatóan, morfológiailag egységes és szennyeződésektől mentes sót eredményez.Furthermore, from the point of view of the economics of production, it is extremely important to produce the product by a process which is feasible on an industrial scale, results in a salt that is easily reproducible, morphologically uniform and free of impurities.
A találmány rövid ismertetéseBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION
Találmányunk kidolgozásának célja olyan nagy tisztaságú, egységes morfológiájú, új lapatinib sók előállítása volt, amelyek stabilitási és fizikai-kémiai tulajdonságai előnyösebbek az ismert sókénál, kémiai stabilitásúk is legalább olyan jó, mint az ismert sóké, továbbá reprodukálhatóan és ipari méretekben is előállíthatóak.It is an object of the present invention to provide novel lapatinib salts of high purity, uniform morphology, which have superior stability and physicochemical properties to known salts, chemical stability at least as good as known salts, and reproducibility and industrial scale.
A lapatinib ditozilát monohidrát egy vizes közegben kis oidbatóságú vegyidet, ami korlátozza a biológiai hasznosíthatóságát. Az alacsony oldhatóság korlátozza továbbá a vegyidet beadási módját és szilárd gyógyszerförmába történő kiszerelését is.Lapatinib ditosylate monohydrate is a low solubility chemical in an aqueous medium, which limits its bioavailability. The low solubility also limits the route of administration of the chemical and its formulation in a solid dosage form.
A fenti célkitűzést a lapatinib találmányaink szerinti új sóinak, közelebbről a lapatinib sósavval képzett sóinak előállításával valósítjuk meg.The above object is achieved by the preparation of the novel salts of lapatinib according to the present invention, in particular the salts of lapatinib with hydrochloric acid.
A találmányt megalapozó közös gondolat olyan új lapatinib sók előállítása, amelyeknek jobb az oldhatóságuk vizes közegben, mint a lapatinib ditozilát monohidrát sónak,The common idea behind the present invention is to provide novel lapatinib salts that have better solubility in aqueous media than lapatinib ditosylate monohydrate salts.
A találmány részletes ismertetéseDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Találmányunk tárgyát képezik a lapatinib normál és savanyú sói, továbbá ezek hidrát és szóivá! formái. Találmányunk tárgya közelebbről:The present invention relates to the normal and acidic salts of lapatinib, as well as to their hydrates and words. forms. More particularly, the subject of the present invention is:
- lapatinib sósavas (1:2) trihidrát só,- lapatinib hydrochloric acid (1: 2) trihydrate salt,
- lapatinib sósavas (1:2) anhidrát só.- lapatinib hydrochloric acid (1: 2) anhydrate salt.
Emellett a fejlesztésre alkalmas sziiárd fonnák kiválasztására szolgáló kísérletek során az alábbi egyéb sókat állítottuk elő:In addition, the following other salts were prepared in experiments to select solid fibers for development:
- lapatinib naftalin-l,5-diszulft>n savas (1:1) só,- lapatinib naphthalene-1,5-disulphonic acid (1: 1) salt,
- lapatinib naftalin- l,5~diszulfonsavas dimetil-forma.mid szolvát (1:1;1) só,- lapatinib naphthalene-1,5-disulfonic acid dimethylformamide solvate (1: 1; 1) salt,
- lapatinib (15)-(±)-kámforszulfonsavas (1:1) só,- lapatinib (15) - (±) -camphorsulphonic acid (1: 1) salt,
- lapatinib 2,5-dihídroxi-benzoesavas (1:1) só,- lapatinib 2,5-dihydroxybenzoic acid (1: 1) salt,
- lapatinib matonsavas (1:1) só,- lapatinib matonic acid (1: 1) salt,
- lapatinib malonsavas metanol szolvát (1:1:1) só,- lapatinib malonic acid methanol solvate (1: 1: 1) salt,
- malonsavas (1:2) só,- malonic acid (1: 2) salt,
- lapatinib salétromsavas (1:1) só,- lapatinib nitric acid (1: 1) salt,
- lapatinib eitromsavas (1:1) só,- lapatinib nitric acid (1: 1) salt,
- lapatinib hidrogénforomid (1:1) só,- lapatinib hydrogen formide (1: 1) salt,
- lapatinib hidrogén-bromid (1:2) amorf só,- lapatinib hydrobromide (1: 2) amorphous salt,
- lapatinib nafta1ín-2-szulfonsavas (1:1) Form I és Form II só,- Form I and Form II salts of lapatinib naphthalene-2-sulfonic acid (1: 1)
- lapatinib sósavas (1:1) só,- lapatinib hydrochloric acid (1: 1) salt,
- lapatinib sósavas (1:1) dihídrát só,- lapatinib hydrochloric acid (1: 1) dihydrate salt,
Kísérleteink során előállítottuk a kristályos lapatinib naftalin-l,5-diszulfonsavas (1:1) sót, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: °20 (±0,2 620): 4,925; 9,680: 10,440; 14,877; 15,702; 19,727; 22,266; 23,165; 24,324; 25,455; 26,323: 27,635. Közelebbről az alábbi röntgen-pordifífakciós csúcsokkal jellemezhetjük: °20 (±0,2 °20): 4,925; 9,680; 10,446; 10,910; 14,877; 15,702; 16,820; 17,575: 18,707; 19,727; 20,624; 21,275; 21,850; 22,266; 23,165; 24,324; 25,455; 26,323; 27,635; 28,155; 29,928; 30,284; 30,974; 32,160; 32,792; 34,198. Ennek jellemző röntgen-pordiffoaktogramja az 1. ábrán látható, az 5%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 1. táblázatban foglaltuk össze:In our experiments, crystalline lapatinib naphthalene-1,5-disulfonic acid (1: 1) salt was prepared, with characteristic X-ray powder diffraction peaks as follows: ° 20 (± 0.2 6 20): 4.925; 9,680: 10,440; 14.877; 15.702; 19.727; 22.266; 23.165; 24.324; 25.455; 26,323: 27,635. In particular, it can be characterized by the following X-ray powder diffraction peaks: ° 20 (± 0.2 ° 20): 4.925; 9.680; 10.446; 10.910; 14.877; 15.702; 16.820; 17.575: 18.707; 19.727; 20.624; 21.275; 21.850; 22.266; 23.165; 24.324; 25.455; 26.323; 27.635; 28.155; 29.928; 30.284; 30.974; 32.160; 32.792; 34.198. Its typical X-ray powder diffractogram is shown in Figure 1, and signals with intensities greater than 5% are summarized in Table 1 below:
1. táblázatTable 1
Lapatinib naftalin-L5-diszulfonsavas (1:1) só röntgen-pordifí'rakeiós adataiX-ray powder diffraction data of lapatinib naphthalene-L5-disulfonic acid (1: 1) salt
(.relatív intenzitások >5%)(.relative intensities> 5%)
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a kristályos lapatinib naftalin-l,5-diszulfonsavas dimetíl-formamíd szolvát (1:1:1) sót, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: c20 (±0,2 °2Ö): 4,341; 6,431; 8,899; 12,556; 16,796; 18,435; 19,635; 21,112; 5 23,211; 25,481; 27,397. Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük:In our experiments, we also prepared the crystalline lapatinib naphthalene-1,5-disulfonic acid dimethylformamide solvate (1: 1: 1) salt, which has typical X-ray powder diffraction peaks as follows: c 20 (± 0.2 ° 20): 4.341; 6.431; 8.899; 12.556; 16.796; 18.435; 1***; 21.112; 5 23,211; 25.481; 27.397. In particular, it can be characterized by the following X-ray powder diffraction peaks:
°20 (±0,2 °20): 4,341; 6,049: 6,431; 7,488; 8,899; 12,556; 13,001; 13,370; 13,995; 15,132; 16,340; 16,796; 18,027; 18,435; 18,952; 19,635; 21,112; 23,211; 24,027; 24,728; 25,481; 26,171; 27,397; 28,527; 29,292. Ennek jellemző röntgen-pordiffraktogramja a 2. ábrán látható, a 4%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 2. táblázatban foglaltuk össze:° 20 (± 0.2 ° 20): 4.341; 6,049: 6,431; 7.488; 8.899; 12.556; 13.001; 13.370; 13.995; 15.132; 16.340; 16.796; 18.027; 18.435; 18.952; 1***; 21.112; 23.211; 24.027; 24.728; 25.481; 26.171; 27.397; 28.527; 29.292. Its typical X-ray powder diffractogram is shown in Figure 2, and signals with intensities greater than 4% are summarized in Table 2 below:
2. táblázatTable 2
Lapatínib naftalin- 1,5-diszulfbnsavas (1:1) DMF szolvát só röntgen-pordiffrakciós adatai (relatív intenzitások >4%)X-ray powder diffraction data of lapatinib naphthalene-1,5-disulfinic acid (1: 1) DMF solvate salt (relative intensities> 4%)
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a lapatínib (15)-(+)-kámforszulfonsavas (1:1) sót, melynek jellemző röntgen-pordiftrakciós csúcsai a következők: 20 (±0,2 20): 4,569; 5,811; 7,828; 11,403; 12,991; 14,182; 15,008: 16,635; 17,730; 19,731; 22,066; 23,689; 25,228; 26,161; 26,693. Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakeiós csúcsokkal jellemezhetjük: °2B (±0,2 °20):In our experiments, we also prepared the lapatinib (15) - (+) - camphorsulfonic acid (1: 1) salt, which has typical X-ray powder diffraction peaks as follows: 20 (± 0.2 20): 4.569; 5.811; 7.828; 11.403; 12.991; 14.182; 15,008: 16,635; 17.730; 19.731; 22.066; 23.689; 25.228; 26.161; 26.693. In particular, it can be characterized by the following X-ray powder diffraction peaks: ° 2B (± 0.2 ° 20):
4,569; 5,811; 6,813; 7,828; 11,403; 12,380; 12,991; .13,840; 14,182; 15,008; 16,300; 16,635; 17,263; 17,730; 18,283; 18,728; 19,362; 19,731; 20,677; 21,030; 22,066; 22,763; 23,140; 23,689; 24,254; 25,228; 26,161; 26,693; 27,430; 27,936; 28,746; 29,752; 30,435; 31,373, Ennek jellemző röntgen-pordiffiaktogramja a 3. ábrán látható, a 9%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 3, táblázatban foglaltuk össze:4.569; 5.811; 6.813; 7.828; 11.403; 12.380; 12.991; .13,840; 14.182; 15.008; 16,300; 16.635; 17.263; 17.730; 18.283; 18.728; 19.362; 19.731; 20.677; 21.030; 22.066; 22.763; 23.140; 23.689; 24.254; 25.228; 26.161; 26.693; 27.430; 27.936; 28.746; 29.752; 30.435; 31,373, A typical X-ray powder diffractogram is shown in Figure 3, and signals with an intensity greater than 9% are summarized in Table 3 below:
3. táblázatTable 3
Lapatinib (15)-(t)-kátnförszulfonsavas (1:1) só röntgen-pordíffrakciós adatai (relatív intenzitások >9%)X-ray powder diffraction data of lapatinib (15) - (t) -sulfonesulfonic acid (1: 1) salt (relative intensities> 9%)
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a kristályos lapatinib 2,5~dihidroxi-benzoesavas (1 :1) sót, melynek jellemző röntgen-pordiffirakciós csúcsai a következők: °20 (±0,2 °20): 5,449; 5,917; 6,376; 11,012; 12,341; 14,432; 16,475; 17,958; 19,065; 20,620; 21,332; 22,573; 25,296;In our experiments, we also prepared the crystalline lapatinib 2,5-dihydroxybenzoic acid (1: 1) salt, which has typical X-ray powder diffraction peaks as follows: ° 20 (± 0.2 ° 20): 5.449; 5.917; 6.376; 11.012; 12.341; 14.432; 16.475; 17.958; 19.065; 20.620; 21.332; 22.573; 25.296;
26,049; 28,107. Közelebbről az alábbi röntgen-pnrdiffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: °20 (±0,2 °20): 5,449; 5,917; 6,376: 9,497; 11,012; 12,341; 13,375: 14,060: 14,432; 14,913; 15,385; 16,475; 16,771; 17,571; 17,958; 19,065; 19,640; 20,620; 21,332; 22,180; 22,573; 23,239; 23,995: 24,383: 25,296; 26,049; 27,058; 27,922; 28,107. Ennek jellemző röntgenpordiffraktogramja a 4, ábrán látható, a 4%-náí nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 4.26.049; 28.107. In particular, it can be characterized by the following X-ray diffraction peaks: ° 20 (± 0.2 ° 20): 5.449; 5.917; 6,376: 9,497; 11.012; 12.341; 13,375: 14,060: 14,432; 14.913; 15.385; 16.475; 16.771; 17.571; 17.958; 19.065; 19.640; 20.620; 21.332; 22.180; 22.573; 23.239; 23,995: 24,383: 25,296; 26.049; 27.058; 27.922; 28.107. Its typical X-ray powder diffractogram is shown in Figure 4, and signals with intensities greater than 4% are shown in Figure 4 below.
táblázatban foglaltuk össze:The following table summarizes:
4. táblázatTable 4
Lapatinib 2,5-dihídroxi-benzoesavas (1:1) só röntgen-pordiffrakciós adatai (relatív intenzitások >3%)X-ray powder diffraction data of lapatinib 2,5-dihydroxybenzoic acid (1: 1) salt (relative intensities> 3%)
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a kristályos lapatiníb malonsavas (1:1) sót, melynek jellemző röntgen-pordíffrakciós csúcsai a következők: °20 (±0,2 *20): 4,833; 9,787: 12,027; 14.767; 16,968; 19,269; 20,088; 21,563; 22,942; 24,871. Közelebbről az alábbi röntgen5 pordíffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: °20 (±0,2 °20): 4,833; 6,176; 7,524; 9,787; 10,084; 11,788; 12,027; 12,473; 14,767; 16,164; 16,968; 18,855; 19,269; 20,088; 21,563; 22,420; 22,942; 23,772; 24,337; 24,871; 26,443; 26,953; 27,612; 28,689; 29,822. Ennek jellemző röntgen-pordiffraktogramja az 5. ábrán látható, a 7%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 5. táblázatban foglaltuk össze:In our experiments, we also prepared the crystalline lapatinib malonic acid (1: 1) salt, which has typical X-ray powder diffraction peaks as follows: ° 20 (± 0.2 * 20): 4.833; 9,787: 12,027; 14 767; 16.968; 19.269; 20.088; 21.563; 22.942; 24.871. In particular, it can be characterized by the following X-ray powder diffraction peaks: ° 20 (± 0.2 ° 20): 4.833; 6.176; 7.524; 9.787; 10.084; 11.788; 12.027; 12.473; 14.767; 16.164; 16.968; 18.855; 19.269; 20.088; 21.563; 22.420; 22.942; 23.772; 24.337; 24.871; 26.443; 26.953; 27.612; 28.689; 29.822. Its typical X-ray powder diffractogram is shown in Figure 5, and signals with intensities greater than 7% are summarized in Table 5 below:
5. táblázatTable 5
Lapatinib malonsavas (1:1) só röntgeu-pordifírakciós adatai (relatív intenzitások >7%) i Csúcs | 20 (c) d (A) Relatív intenzitás (%) ίX-ray powder diffraction data of lapatinib malonic acid (1: 1) salt (relative intensities> 7%) i Peak | 20 ( c ) d (A) Relative intensity (%) ί
Γ ~~ϊ I 4,833 18,2689 32 |Γ ~~ ϊ I 4,833 18,2689 32 |
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a kristályos lapatinib maionsavas metanol szolvát (1:1:1) sót, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők; °20 (±0,2 °20): 4,848; 9,842; 12,010; 14,498; 15,884; 16,774; 17,197; 18,128; 18,812; 20,588; 21,870; 24,934; 26,670;In our experiments, we also prepared the crystalline lapatinib malonic acid methanol solvate (1: 1: 1) salt, which has characteristic X-ray powder diffraction peaks as follows; ° 20 (± 0.2 ° 20): 4.848; 9.842; 12.010; 14.498; 15.884; 16.774; 17.197; 18.128; 18.812; 20.588; 21.870; 24.934; 26.670;
27,632; 31,050, Közelebbről az alábbi röntgen-pordiftrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: °20 (±0,2 °20); 4,848; 9,842; 12,010; 13,151; 14,498; 15,884; 16,774; 17,197; 18,128; 18,812; 19,302; 19,833; 20,588; 21,200; 21,870; 22,280; 22,936; 23,194; 23,562; 23,818; 24,245; 24,934; 26,347; 26,670; 27,632; 28,333; 29,331; 30,299; 31,050; 31,907; 34,424; 34,656. Ennek jellemző röntgen-pordiffraktogramja az 6. ábrán látható, a 4%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 6. táblázatban foglaltuk össze:27.632; 31,050, In particular, characterized by the following X-ray powder diffraction peaks: ° 20 (± 0.2 ° 20); 4.848; 9.842; 12.010; 13.151; 14.498; 15.884; 16.774; 17.197; 18.128; 18.812; 19.302; 19.833; 20.588; 21,200; 21.870; 22.280; 22.936; 23.194; 23.562; 23.818; 24.245; 24.934; 26.347; 26.670; 27.632; 28.333; 29.331; 30.299; 31.050; 31.907; 34.424; 34.656. Its typical X-ray powder diffractogram is shown in Figure 6, and signals with intensities greater than 4% are summarized in Table 6 below:
6. táblázatTable 6
Lapatinib malonsavas metanol szolvát (1:1:1) só röntgen-pordiffrakciós adatai (relatív intenzitások >4%)X-ray powder diffraction data of lapatinib malonic acid methanol solvate (1: 1: 1) salt (relative intensities> 4%)
I__32 I 34,656 | 2,5863 j____________7 |I__32 I 34,656 | 2,5863
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a kristályos lapatinib malonsavas (1:2) sót,, melynek jellemző röntgen-pordiffrákciós csúcsai, a következők: °20 (±0,2 *20): 8,198; 10,189; 10,523; 11,950; 13,208; 14,932; 15,899; 17,255; 17,762; 18,631; 20,584; 21,225; 23,715; 26,690;In our experiments, we also prepared the crystalline lapatinib malonic acid (1: 2) salt, which has characteristic X-ray powder diffraction peaks as follows: ° 20 (± 0.2 * 20): 8.198; 10.189; 10.523; 11.950; 13.208; 14.932; 15.899; 17.255; 17.762; 18.631; 20.584; 21.225; 23.715; 26.690;
32,605, Közelebbről az alábbi rön^en-pordiffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: °20 (±0,2 *20):32.605, In particular, it can be characterized by the following X-ray powder diffraction peaks: ° 20 (± 0.2 * 20):
7,840; 8,198; .10,189; 10,523; 10,880; 11,950; 13,208; 14,932; 15,899; 17,255; 17,762; 18,631; 19,679; 20,584; 21,225; 21,968; 22,601; 23,715; 24,729; 25,066; 2'5,560; 26,690; 27,223; 27,944; 28,294; 28,790; 29,925; 30,266; 31,155; 32,605. Ennek jellemző röntgenpordiffrakto-gramja a 7. ábrán látható, a 5%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 10 7. táblázatban foglaltuk össze:7.840; 8.198; .10,189; 10.523; 10.880; 11.950; 13.208; 14.932; 15.899; 17.255; 17.762; 18.631; 19.679; 20.584; 21.225; 21.968; 22.601; 23.715; 24.729; 25.066; 2'5,560; 26.690; 27.223; 27.944; 28.294; 28.790; 29.925; 30.266; 31.155; 32.605. Its typical X-ray powder diffractogram is shown in Figure 7, and signals with intensities greater than 5% are summarized in Table 10 7 below:
7. táblázatTable 7
Lapatinib malonsavas (1:2) só röntgen-pordiffrakciós adatai (relatív intenzitások >5%)X-ray powder diffraction data of lapatinib malonic acid (1: 2) salt (relative intensities> 5%)
Kísérleteink során, előállítottuk továbbá a kristályos lapatinib salétromsavas (1:1) sót, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: Ö2Ö (±0,2 20): 7,346; 9,611; 12,083; 12,869; 14,824; 16,652; 17,020; 17,372; 18,541; 19,405; 19,761; 20,094; 22,311; 23,161;In our experiments, also we prepared in crystalline lapatinib nitric acid (1: 1) salt having characteristic X-ray powder diffraction peaks at 2 O Ö (20 ± 0.2): 7.346; 9.611; 12.083; 12.869; 14.824; 16.652; 17.020; 17.372; 18.541; 19.405; 19.761; 20.094; 22.311; 23.161;
23,870; 25,657; 26,050; 31,306. Közelebbről az alábbi röntgen-pordíílrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: °20 (±0,2 20): 7,346; 9,611; 12,083; 12,869; 14,824; 15,806; 16,652; 17,020; 17,372; 18,541; 19,405; 19,761; 20,094; 20,540; 21,113; 21,887; 22,311; 22,798; 23,1.61;23.870; 25.657; 26.050; 31.306. In particular, it can be characterized by the following X-ray powder fraction peaks: ° 20 (± 0.2 20): 7.346; 9.611; 12.083; 12.869; 14.824; 15.806; 16.652; 17.020; 17.372; 18.541; 19.405; 19.761; 20.094; 20.540; 21.113; 21.887; 22.311; 22.798; 23,1.61;
23,521; 23,870; 24,287; 25,033; 25,657; 26,050; 26,368; 26,981; 27,078; 28,020; 28,503;23.521; 23.870; 24.287; 25.033; 25.657; 26.050; 26.368; 26.981; 27.078; 28.020; 28.503;
29,798; 30,042; 31,306; 31,874. Ennek jellemző röntgen-pordiffraktogramja a 8. ábrán látható, a29.798; 30.042; 31.306; 31.874. A typical X-ray powder diffractogram is shown in Fig. 8, a
3%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 8. táblázatban foglaltuk össze:Signals with an intensity greater than 3% are summarized in Table 8 below:
8. táblázatTable 8
Lapatinib salétromsavas (1:1) só röntgen-pordiffrakciós adatai (relatív intenzitások >3%)X-ray powder diffraction data of lapatinib nitric acid (1: 1) salt (relative intensities> 3%)
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a kristályos lapatínib citromsavas (1:1) sót, melynek jellemző röntgen-pordiffrakeiós csúcsai a következők: °20 (±0,2 °2θ): 5,339: 10,693; 12,639; 13,738; 16,063; 16,289; 17,259; 18,507; 19,712; 20,331; 20,746; 21,067; 21,585; 21,826;In our experiments, we also prepared the crystalline lapatinib citric acid (1: 1) salt, which has typical X-ray powder diffraction peaks as follows: ° 20 (± 0.2 ° 2θ): 5.339: 10.693; 12.639; 13.738; 16.063; 16.289; 17.259; 18.507; 19.712; 20.331; 20.746; 21.067; 21.585; 21.826;
22,676; 23,160; 23,542; 23,972; 25,438; 27,495; 28,918; 30,183; 33,059. Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakeiós csúcsokkal jellemezhetjük: °20 (±0,2 °20): 5,339; 9,937; 10,693: 10,938; 11,697; 11,953; 12,639; 13,738; 15,382; 15,649; 16,063; 16,289; 17,259; 17,857; 18,507;22.676; 23.160; 23.542; 23.972; 25.438; 27.495; 28.918; 30.183; 33.059. In particular, it can be characterized by the following X-ray powder diffraction peaks: ° 20 (± 0.2 ° 20): 5.339; 9.937; 10.693: 10.938; 11.697; 11.953; 12.639; 13.738; 15.382; 15.649; 16.063; 16.289; 17.259; 17.857; 18.507;
19,322; 19,712; 20,331; 20,746; 21,067; 21,585; 21,826; 22,094; 22,676; 23,160; 23,542;19.322; 19.712; 20.331; 20.746; 21.067; 21.585; 21.826; 22.094; 22.676; 23.160; 23.542;
23,972; 24,500; 25,114; 25,438; 25,666; 26,035; 27,495; 28,365; 28,658; 28,918; 29,759;23.972; 24,500; 25.114; 25.438; 25.666; 26.035; 27.495; 28.365; 28.658; 28.918; 29.759;
30,183; 31,071; 31,919; 32,474: 33,059; 34,486. Ennek jellemző röntgen-pordiffraktograinja a 9. ábrán látható, a 3%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 9. táblázatban foglaltuk össze:30.183; 31.071; 31.919; 32,474: 33,059; 34.486. Its typical X-ray powder diffractogram is shown in Figure 9, and signals with intensities greater than 3% are summarized in Table 9 below:
9. táblázatTable 9
Lapatínib citromsavas (1:1) só röntgen-pordiffrakciós adatai (relatív intenzitások >3%)X-ray powder diffraction data of lapatinib citric acid (1: 1) salt (relative intensities> 3%)
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a kristályos lapatinib hídrogén-bromid (1:1) sót, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a kővetkezők: °20 (i0,2 °20); 7,305; 9,551; 12.809; 15,013; 16,503; 18,455; 19,259; 21,423; 22,154; 23,610; 24,409; 25,443; 27,185; 27,776;In our experiments, we also prepared the crystalline lapatinib hydrobromide (1: 1) salt, which has typical X-ray powder diffraction peaks as follows: ° 20 (i0.2 ° 20); 7.305; 9.551; 12 809; 15.013; 16.503; 18.455; 19.259; 21.423; 22.154; 23.610; 24.409; 25.443; 27.185; 27.776;
28,634; 29,967. Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffi-akciós csúcsokkal jellemezhetjük: °20 (+0,2 °20): 5,574: 7,305; 9,551; 12,004; 12,809; 14,753; 15,013; 15,745; 16,503; 16,941; 17,223; 18,455; 19,259; 19,791; 20,102; 20,260; 20,576; 20,865; 21,423; 22,154; 22,674; 23,030; 23,610; 24,409; 25,443; 25,892; 26,573; 26,805; 27,185; 27,776; 28,240; 28,634; 29,536; 29,967; 30,340; 30,656; 31,049; 31,637; 31,978. Ennek jellemző röntgen-pordiffraktogramja a 10 10, ábrán látható, a 3%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 10. táblázatban foglaltuk össze:28.634; 29.967. In particular, it can be characterized by the following X-ray powder diffraction peaks: ° 20 (+0.2 ° 20): 5.574: 7.305; 9.551; 12.004; 12.809; 14.753; 15.013; 15.745; 16.503; 16.941; 17.223; 18.455; 19.259; 19.791; 20.102; 20.260; 20.576; 20.865; 21.423; 22.154; 22.674; 23.030; 23.610; 24.409; 25.443; 25.892; 26.573; 26.805; 27.185; 27.776; 28.240; 28.634; 29.536; 29.967; 30.340; 30.656; 31.049; 31.637; 31.978. Its typical X-ray powder diffractogram is shown in Figure 10 10, and signals with intensities greater than 3% are summarized in Table 10 below:
10. táblázatTable 10
Lapatinib hidrogén-bromíd (1:1) só röntgen-pordiffrakeiós adatai (relatív intenzitások >3%)X-ray powder diffraction data of lapatinib hydrogen bromide (1: 1) salt (relative intensities> 3%)
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a lapatiníb 'hidrngén-bromid (I:2) amorf sőt, melyet a 11,ábrán bemutatóit rönigcn-pordiffraktogrammal jellemezhetünk.In our experiments, we also prepared lapatinib hydrogen bromide (I: 2) amorphous, which can be characterized by the X-ray powder diffractogram shown in Fig. 11.
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a kristályos lapatiníb naftalín-2-szulfonsavas 5 (1:1) Form I sót, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a kővetkezők: *20 (.±0,2 °20):In our experiments, we also prepared the crystalline lapatinib naphthalene-2-sulfonic acid 5 (1: 1) Form I salt, which has the following X-ray powder diffraction peaks: * 20 (. ± 0.2 ° 20):
4,793; 6,865; 12,029; 13,116; 17,992; 18,915;.20,049; 20,455; 20,702; 21,413; 21,695; 24,319; 28,266; 28,607, Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: *20 (M2 *20): 4,793; 6,865; 7,821; 9,375; 11,369; 12,029; 13,116; 14.614; 16327; 16,650; .17,149; 17,992: 18,580; 18,915; 20,049; 20,455; 20,702; 21,413; 21,695; 22,930; 23,372; 23,700; 10 24,319; 25,379; 25,707; 26,449; 27,026; 28,266; 28,607; 28,800; 29,579; 29,974; 30,547;4.793; 6.865; 12.029; 13.116; 17.992; 18.915; .20,049; 20.455; 20.702; 21.413; 21.695; 24.319; 28.266; 28,607. More specifically, it can be characterized by the following X-ray powder diffraction peaks: * 20 (M2 * 20): 4.793; 6.865; 7.821; 9.375; 11.369; 12.029; 13.116; 14 614; 16327; 16.650; .17,149; 17,992: 18,580; 18.915; 20.049; 20.455; 20.702; 21.413; 21.695; 22.930; 23.372; 23.700; 10 24,319; 25.379; 25.707; 26.449; 27.026; 28.266; 28.607; 28,800; 29.579; 29.974; 30.547;
32.213; 32,988; 33,346, Ennek jellemző röntgen-pordiffraktogramja a 12, ábrán látható, a 3%nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 12. táblázatban foglaltuk össze:32 213; 32.988; 33,346, Its typical X-ray powder diffractogram is shown in Figure 12, and signals with an intensity greater than 3% are summarized in Table 12 below:
12. táblázatTable 12
Lapatinib naftálin-2-szulfonsavas (1:1) Form I só röntgen-pordiffrakciós adatai (relatív intenzitások >3%)X-ray powder diffraction data of lapatinib naphthalene-2-sulfonic acid (1: 1) Form I salt (relative intensities> 3%)
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a kristályos lapatinib naftalín-2-szulfonsavas (1:1) FormIn our experiments, we also prepared the crystalline lapatinib naphthalene-2-sulfonic acid (1: 1) Form
Π sót, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a kővetkezők: °20 (±0,2 ^20): 4,911; 7,077; 11,776; 11,940; 13,414; 14,279; 16,909; 18,528; 19,140; 19,923; 20,402; 21,161; 22,860;Π salt with characteristic X-ray powder diffraction peaks as follows: ° 20 (± 0.2 ^ 20): 4.911; 7.077; 11.776; 11.940; 13.414; 14.279; 16.909; 18.528; 19.140; 19.923; 20.402; 21.161; 22.860;
23,431; 25,181; 25,966; 27,140: 28,514; 29,147, Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: °20 (±0,2 °20): 4,911: 5,826; 7,077; 7,977; 9,672; 9,922; 11,776; 11,940; 12,433; 13,414; 14,279; 15,308; 16,909; 17,755; 18,220; 18,528; 19,140; 19,923;23.431; 25.181; 25.966; 27,140: 28,514; 29,147. More specifically, it can be characterized by the following X-ray powder diffraction peaks: ° 20 (± 0.2 ° 20): 4.911: 5.826; 7.077; 7.977; 9.672; 9.922; 11.776; 11.940; 12.433; 13.414; 14.279; 15.308; 16.909; 17.755; 18.220; 18.528; 19.140; 19.923;
20,140; 20,402; 20,783; 21,161; 21,564; 21,842; 22,096; 22,307; 22,860: 23,431; 24,136;20.140; 20.402; 20.783; 21.161; 21.564; 21.842; 22.096; 22.307; 22,860: 23,431; 24.136;
24,388; 25,181; 25,966; 26,481; 27,140; 28,514; 28,997: 29,147: 32,358. Ennek, jellemző röntgen-pordiffrakfogramja a 13. ábrán látható, a 4%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 13. táblázatban foglaltuk össze:24.388; 25.181; 25.966; 26.481; 27.140; 28.514; 28,997: 29,147: 32,358. Its typical X-ray powder diffractogram is shown in Figure 13, and signals with intensities greater than 4% are summarized in Table 13 below:
13, táblázatTable 13
Lapatinib naftalin-2-szuifonsavas (1:1) Form 11 só röntgen-pordiffrakciós adatai (relatív intenzitások >4%)X-ray powder diffraction data of lapatinib naphthalene-2-sulfonic acid (1: 1) Form 11 salt (relative intensities> 4%)
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a kristályos lapatinib sósavas (1:1) sót, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: °20 (±0,2 °20): 5,543; 9,663; 12,129: 14,883: 16,636; 17,368; 18,566; 19,398; 20,073; 20,499; 22,258; 23,351; 23,833; 24,578; 25,637;In our experiments, we also prepared the crystalline lapatinib hydrochloric acid (1: 1) salt, which has typical X-ray powder diffraction peaks as follows: ° 20 (± 0.2 ° 20): 5.543; 9.663; 12,129: 14,883: 16,636; 17.368; 18.566; 19.398; 20.073; 20.499; 22.258; 23.351; 23.833; 24.578; 25.637;
27,963; 28,959: 30,111; 30,812. Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: °2tí (±0,2 °20): 5,543; 7,417; 9,663; 9,972; 11,073: 11,370; 12,129; 12,932; 14,883; 15,133; 16,636; 17,068; 17,368; 18,566; 19,398; 20,073; 20,499; 21,298; 21,813;27.963; 28,959: 30,111; 30.812. In particular, it can be characterized by the following X-ray powder diffraction peaks: ° 2 (± 0.2 °): 5.543; 7.417; 9.663; 9.972; 11,073: 11,370; 12.129; 12.932; 14.883; 15.133; 16.636; 17.068; 17.368; 18.566; 19.398; 20.073; 20.499; 21.298; 21.813;
22,258; 22,900; 23,351; 23,833; 24,144; 24,578; 24,898; 25,637; 26,032; 26,927; 27,386;22.258; 22,900; 23.351; 23.833; 24.144; 24.578; 24.898; 25.637; 26.032; 26.927; 27.386;
27,963; 28,504; 28,959; 30,111; 30,511; 30,812; 31,161; 31,744; 32,879. Ennek jellemző röntgen-pordiffraktogramja a 14. ábrán látható, az 2%-náI nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 14. táblázatban foglaltuk össze:27.963; 28.504; 28.959; 30.111; 30.511; 30.812; 31.161; 31.744; 32.879. Its typical X-ray powder diffractogram is shown in Figure 14, and signals with intensities greater than 2% are summarized in Table 14 below:
14. táblázatTable 14
Lapatinib sósavas (1:1) só röntgen-pordififrakciós adatai (relatív intenzitások >2%)X-ray powder diffraction data of lapatinib hydrochloric acid (1: 1) salt (relative intensities> 2%)
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a kristályos lapatínib sósavas (1:1.) dihidrát sót, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: °20 (±0,2 °20): 5,050; 6,768; 10,100; 10,835; 11,738; 15,165; 15,500; 17,625; 19,178; 20,272; 20,905; 21,458; .21,754; 22,691;In our experiments, we also prepared the crystalline lapatinib hydrochloric acid (1: 1) dihydrate salt, which has typical X-ray powder diffraction peaks as follows: ° 20 (± 0.2 ° 20): 5.050; 6.768; 10,100; 10.835; 11.738; 15.165; 15,500; 17.625; 19.178; 20.272; 20.905; 21.458; .21,754; 22.691;
23,249; 24,435; 24,973; 26,070; 26,507; 28,038, Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffi-akciós csúcsokkal jellemezhetjük: °20 (±0,2 °2Θ): 5,050; 6,768; 7,487; 7,726; 8,223; 10,100; 10,835; 11,738; 12,620; 13,555; 14,057; 15,165; 15,500; 1.7,625; 18,200; 18,527; 19,178; 19,493; 19,991; 20,272; 20,905; 21,458; 21,754; 22,691; 23,249; 24,435; 24,973; 25,458; 26,070; 26.507; 27,517; 28,038; 29,179; 29,842; 30,281; 30,483; 31,763; 32,101; 33,068. Ennek 10 jellemző röntgen-pordiffraktogramja a 15. ábrán látható, a 2%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 15. táblázatban foglaltuk össze:23.249; 24.435; 24.973; 26.070; 26.507; 28,038, in particular characterized by the following X-ray powder diffraction peaks: ° 20 (± 0.2 ° 2 ±): 5.050; 6.768; 7.487; 7.726; 8.223; 10,100; 10.835; 11.738; 12.620; 13.555; 14.057; 15.165; 15,500; 1.7,625; 18,200; 18.527; 19.178; 19.493; 19.991; 20.272; 20.905; 21.458; 21.754; 22.691; 23.249; 24.435; 24.973; 25.458; 26.070; 26 507; 27.517; 28.038; 29.179; 29.842; 30.281; 30.483; 31.763; 32.101; 33.068. Its 10 characteristic X-ray powder diffractograms are shown in Figure 15, and signals with intensities greater than 2% are summarized in Table 15 below:
15. táblázatTable 15
Lapatiriib sósavas (1:1) dihidrát só röntgen-pordíffrakciós adatai (relatív intenzitások >2%)X-ray powder diffraction data of lapatiribe hydrochloric acid (1: 1) dihydrate salt (relative intensities> 2%)
Találmányunk tárgya kristályos lapatinib sósavas (1:2) trihidrát só, melynek jellemző röntgenpordiffrakciós csúcsai a következők: *20 (±0,2 *20): 4,826; 5,153; 10,322; 12,474; 18,898; 19,208; 20,726; 21,828; 23,644; 23,847; 24,614; 25,236; 26,225; 27,363; 30,013; 33,289.The present invention relates to a crystalline lapatinib hydrochloric acid (1: 2) trihydrate salt having characteristic X-ray powder diffraction peaks as follows: * 20 (± 0.2 * 20): 4.826; 5.153; 10.322; 12.474; 18.898; 19.208; 20.726; 21.828; 23.644; 23.847; 24.614; 25.236; 26.225; 27.363; 30.013; 33.289.
Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakcíós csúcsokkal jellemezhetjük: °20 (±0,2 *20): 4,826; 5,153; 7,905; 10,322; 12,081; 12,474; 15,332; 15,855; 16,493; 17,406; 18,898; 19,208; 19,822; 20,726; 21,355; 21,828; 23,081; 23,644; 23,847; 24,142; 24,614; 25,236; 25,786; 26,225; 26,533; 27,363; 27,676; 28,093; 28,328; 28,671; 29,038; 30,013; 30,801; 31,145; 31,815;In particular, it can be characterized by the following X-ray powder diffraction peaks: ° 20 (± 0.2 * 20): 4.826; 5.153; 7.905; 10.322; 12.081; 12.474; 15.332; 15.855; 16.493; 17.406; 18.898; 19.208; 19.822; 20.726; 21.355; 21.828; 23.081; 23.644; 23.847; 24.142; 24.614; 25.236; 25.786; 26.225; 26.533; 27.363; 27.676; 28.093; 28.328; 28.671; 29.038; 30.013; 30.801; 31.145; 31.815;
32,431; 33,014; 33,289; 33,826. Ennek jellemző röntgen-pordiffraktogramj a a 16. ábrán látható, 10 a 3%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 16. táblázatban foglaltuk össze:32.431; 33.014; 33.289; 33.826. Its characteristic X-ray powder diffractogram is shown in Figure 16, and signals with intensities greater than 3% are summarized in Table 16 below:
16. táblázatTable 16
Lapatinib sósavas (1:2) tríhidrát só röntgen-pordiffrakcíós adatai (relatív intenzitások >3%)X-ray powder diffraction data of lapatinib hydrochloric acid (1: 2) trihydrate salt (relative intensities> 3%)
Találmányunk további tárgya kristályos lapatínib sósavas (1:2) anhidrát só, melynek jellemző röntgen-pordiffrakeiós csúcsai a következők: °2θ (±0,2 °20): 4,180; 6,424; 11,509; 12,646; 15,174; 16,706; 18,631; 19,018; 20,554; 21,460; 21,889; 23,070; 24,002; 25,1.77; 25,909; 5 26,808; 27,394; 27,801; 28,890; 32,534, Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakeiós csúcsokkal jellemezhetjük: 20 (±0,2 °2Ö): 4,180; 6,424; 8,319; 11,509; 12,492; 12,646; 12,860; 13,771; 14,314; 15,174; 15,951; 16,706; 18,631; 19,018; 19,635; 20,554; 20,853; 21,460;The present invention further provides a crystalline lapatinic hydrochloric acid (1: 2) anhydrate salt having characteristic X-ray powder diffraction peaks as follows: ° 2θ (± 0.2 ° 20): 4.180; 6.424; 11.509; 12.646; 15.174; 16.706; 18.631; 19.018; 20.554; 21.460; 21.889; 23.070; 24.002; 25,1.77; 25.909; 5 26,808; 27.394; 27.801; 28.890; 32,534, In particular, it can be characterized by the following X-ray powder diffraction peaks: 20 (± 0.2 ° 2O): 4.180; 6.424; 8.319; 11.509; 12.492; 12.646; 12.860; 13.771; 14.314; 15.174; 15.951; 16.706; 18.631; 19.018; 1***; 20.554; 20.853; 21.460;
21,889; 22,649; 23,070; 24,002; 24,645; 25,177; 25,909; 26,549; 26,808; 27,394; 27,801; 28,890; 29,350; 30,090; 30,702; 31,109; 31,486; 32,534; 32,896; 33,689; 34,184. Ennek jellemző röntgen-pordiffraktogramja a 17. ábrán látható, a 2%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 17. táblázatban foglaltuk össze:21.889; 22.649; 23.070; 24.002; 24.645; 25.177; 25.909; 26.549; 26.808; 27.394; 27.801; 28.890; 29.350; 30.090; 30.702; 31.109; 31.486; 32.534; 32.896; 33.689; 34.184. Its typical X-ray powder diffractogram is shown in Figure 17, and signals with intensities greater than 2% are summarized in Table 17 below:
17. táblázatTable 17
Lapatinib sósavas (1:2) anhidrát só röntgen-pordiffrakciós adatai (relatív intenzitások >2%)X-ray powder diffraction data of lapatinib hydrochloric acid (1: 2) anhydrate salt (relative intensities> 2%)
Találmányunk további tárgya eljárás a lapatinib sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a lapatinib amorf vagy kristályos, vízmentes formáját, hidrátját vagy szolvátját alkalmas szerves oldószerben a kívánt szerves savval reagáltatjuk, majd a képződő lapatinib sót 5 elkülönítjük.The present invention further provides a process for preparing lapatinib salts, which comprises reacting an amorphous or crystalline anhydrous form, hydrate or solvate of lapatinib with a desired organic acid in a suitable organic solvent and isolating the resulting lapatinib salt.
A találmány szerinti sók egyrészt oly módon állíthatók elő, hogy a lapatinib szabad bázist szerves oldószerben a kívánt savval reagáltatjuk, a kikristályosodó sót elkülönítjük, és kívánt esetben szerves oldószerrel mossuk.On the one hand, the salts of the present invention can be prepared by reacting lapatinib free base with the desired acid in an organic solvent, isolating the crystallizing salt, and washing, if desired, with an organic solvent.
A találmány szerinti sók másrészt oly módon is előállíthatok, hogy a lapatinib szabad 10 bázis előállítását követően annak szilárd állapotban történő kinyerése nélkül szerves oldószerben a kívánt savval reagáltatjuk, a kikristályosodó sót elkülönítjük, és kívánt esetben szerves oldószerrel mossuk.Alternatively, the salts of the invention may be prepared by reacting lapatinib with the desired acid in an organic solvent without recovering the solid base after preparation of the free base, isolating the crystallizing salt, and washing, if desired, with an organic solvent.
A só elkülönítésére bármely, a gyógyszeriparban használt eljárást alkalmazhatunk, amely a szilárd fázis és a folyadék fázis elválasztására szolgál, például szűrhetjük akár atmoszférikus 15 körülmények között, akár vákuumszűrést alkalmazva, vagy nyomás alatt is, illetve használhatunk centrifugát is,The salt can be isolated by any of the methods used in the pharmaceutical industry to separate the solid phase and the liquid phase, for example, by filtration under atmospheric conditions, by vacuum filtration, or under pressure, or by the use of a centrifuge.
A találmány szerinti sóképzéshez egy- vagy többértékű szerves vagy szervetlen savak alkalmazhatók, amelyek a következők lehetnek: lapatinib naítalin-1,5-díszulfonsav, (15)-(+)kámforszulfbnsav, 2,5-díhidroxi-benzoesav (gentizínsav), malonsav, salétromsav, cítromsav, 20 hidrogén-bromíd, naftalm-2-szulfonsav és sósav, előnyösen sósav.Monovalent or polyvalent organic or inorganic acids can be used in the salt formation according to the invention, such as lapatinib naphthalene-1,5-ornamental sulfonic acid, (15) - (+) camphorsulfonic acid, 2,5-dihydroxybenzoic acid (gentisic acid), malonic acid, nitric acid, citric acid, hydrobromic acid, naphthalene-2-sulfonic acid and hydrochloric acid, preferably hydrochloric acid.
A reakciót végrehajthatjuk szerves oldószerekben, például 1-4 szénatomszámú alifás alkoholokban, 1-5 szénatomszámú egyenesláncú vagy gyűrűs éterekben, 1-6 szénatomszámú észterekben, valamint acetonitrilben, ezen kívül alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek és víz elegyét is.The reaction may be carried out in organic solvents such as C 1-4 aliphatic alcohols, C 1-5 straight or cyclic ethers, C 1-6 esters and acetonitrile, or a mixture of these solvents and water.
A reakció kivitelezéséhez szerves oldószerként előnyösen 1 -4 szénatomos étert, észtert vagy alkoholt vagy dipoláris-aprotíkus oldószert, különösen előnyösen THF-t, dietil-étert, etilacetátot, acetonitrilt, metil-alkoholt, etil-alkoholt, 2-propanoIt vagy ezek elegyét illetve a felsorolt oldószerek vízzel alkotott elegyét alkalmazzuk.The organic solvent for carrying out the reaction is preferably a C1-C4 ether, ester or alcohol or a dipolar-aprotic solvent, especially THF, diethyl ether, ethyl acetate, acetonitrile, methyl alcohol, ethyl alcohol, 2-propanol or a mixture thereof. a mixture of the listed solvents with water is used.
Értelemszerű, hogy a lapatinib több mint egy bázíkus centrummal rendelkezik, ezért a jelen találmányban leírt lapatinib sók különböző sztöchiometriával képezhetők. Mono-sók alatt a lapatinib és a savkomponens .1:1 arányát; di-sók alatt a lapatinib és a savkomponens 1:2 arányát; és hemi-sók esetében pedig a lapatinib és a savkomponens 2:1 arányát kell érteni.It is understood that lapatinib has more than one basic center, so that the lapatinib salts described in the present invention can be formed by different stoichiometries. Under mono-salts, the ratio of lapatinib to acid component was 1: 1; 1: 2 ratio of lapatinib to acid component under di-salts; and for hemi-salts, a 2: 1 ratio of lapatinib to acid component is to be understood.
A sóképzésre szolgáló savat előnyösen a lapatinib mennyiségére számított 0,3-3,0 mól ekvivalens mennyiségben használjuk.The salt-forming acid is preferably used in an amount of 0.3 to 3.0 molar equivalents based on the amount of lapatinib.
Előnyös módon úgy járhatunk el, hogy a szerves sav oldatát használjuk, és a sóképzési reakciót 0 -°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten vagy az oldószer forráspontján végezzük.Preferably, a solution of the organic acid is used and the salt formation reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent or at the boiling point of the solvent.
Különösen előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a lapatinib metanolos oldatát és a sav 0,3-3,0 ekvivalens mennyiségének oldatát az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyből kivált terméket előnyösen szűréssel nyerjük ki.It is particularly advantageous to react a solution of lapatinib in methanol and a solution of 0.3 to 3.0 equivalents of acid at a temperature close to the boiling point of the solvent. The product precipitated from the reaction mixture is preferably recovered by filtration.
Előnyös módon eljárhatunk úgy is, hogy a savat szilárd, kristályos állapotban használjuk, és a reakciót 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten vagy az oldószer forráspontján végezzük.It is also preferred to use the acid in a solid crystalline state and to carry out the reaction at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent or at the boiling point of the solvent.
Különösen előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a lapatinib metanolos oldatát és a szilárd szerves sav 0,3-3,0 ekvivalens mennyiségét az oldószer forráspontjához, közeli hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyből kivált terméket szűréssel nyerjük ki.It is particularly advantageous to react a solution of lapatinib in methanol and 0.3 to 3.0 equivalents of solid organic acid at a temperature close to the boiling point of the solvent. The product precipitated from the reaction mixture was recovered by filtration.
A lapatinib jelen találmány szerinti új sóit úgy állítjuk elő, hogy a lapatinib bázist alkalmas oldószerben, előnyösen 1-6 szénatomos alkoholban, különösen előnyösen metanolban, etanolban vagy izopropil-alkoholban feloldjuk, majd 0 °C és az oldószer refluxhőmérséklete között 0,3-.3,0 mól, előnyösen 0,5-2,5 mól savat adunk hozzá, önmagában vagy oldat formájában. Amennyiben a só az adagolás hőmérsékletén vagy lehűlve kiválik, kiszűrjük, kívánt esetben digerálással vagy átkristályosítással tisztítjuk, végül szűrjük, mossuk, szárítjuk. Amennyiben a sókiválás spontán módon nem történik meg, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot alkalmas oldószer vagy oldószerkeverék hozzáadásával kristályosítjuk, kívánt esetben digerálással vagy átkristályosítással tisztítjuk, végül szűrjük, mossuk, szárítjuk.The novel salts of lapatinib according to the present invention are prepared by dissolving the lapatinib base in a suitable solvent, preferably a C1-6 alcohol, particularly preferably methanol, ethanol or isopropyl alcohol, and then between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent. 3.0 moles, preferably 0.5-2.5 moles of acid are added, alone or in the form of a solution. If the salt precipitates at the addition temperature or after cooling, it is filtered off, purified, if necessary by digestion or recrystallization, and finally filtered, washed and dried. If salt precipitation does not occur spontaneously, the solvent is evaporated off in vacuo and the residue is crystallized by adding a suitable solvent or solvent mixture, purified by digestion or recrystallization if desired, and finally filtered, washed and dried.
A lapatinib naftalin-.1,5-diszulfonsavas (1:1) só előállításakor előnyösen úgy járhatunk él, hogy a lapatinib szabad bázist alkohol típusú oldószerben, legelőnyösebben metanolban .kevertetünk, a keverékhez 0 °C és az oldószer fbrrpoulja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben 70 °C-on a naftalin-1,5diszulfonsav tetrahídrát (Arrnstrong-sav) metanoios oldatát adagoljuk. A kapott reakcióelegyet szükség esetén 5-25 °C-ra hűljük, a kivált kristályokat szűrjük, adott esetben mossuk, szárítjuk. Kívánt esetben átkristályosítjuk alkohol típusú oldószerből vagy ezek vízzel alkotott elegyéből, előnyösen metanolból.The naphthalene-1,5-disulfonic acid (1: 1) salt of lapatinib is preferably prepared by stirring the free base of lapatinib in an alcohol type solvent, most preferably methanol, at a temperature between 0 ° C and the temperature of the solvent, preferably at room temperature. A methanolic solution of naphthalene-1,5-disulfonic acid tetrahydrate (Arrnstrong acid) is added at a temperature between 1 ° C and 80 ° C, most preferably at 70 ° C. The reaction mixture is cooled to 5-25 ° C, if necessary, and the precipitated crystals are filtered off, optionally washed and dried. If desired, it is recrystallized from an alcohol-type solvent or a mixture thereof with water, preferably methanol.
A lapatinib naftalin-1,5-disznlfbnsavas dimetil-íbrrnamid szolvát (1:1:I) só előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy lapatinib naftalin-1,5-díszulfonsavas (1:1) sót A’.A-dimetilformamídban kevertetjük 96 órán keresztül, 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szűrjük, a kivált kristályokat adott esetben mossuk, szárítjuk.The lapatinib naphthalene-1,5-disulfonic acid dimethylformamide solvate (1: 1: 1) salt is preferably prepared by stirring the lapatinib naphthalene-1,5-disulfonic acid (1: 1) salt in N, N-dimethylformamide. for one hour at a temperature between 10 ° C and 50 ° C, preferably at room temperature. The resulting reaction mixture was filtered, and the precipitated crystals were optionally washed and dried.
A lapatinib (1S)-(+)-kámforszulfons'avas só (1:1) előállításakor előnyösen a naftalin-1,5diszuífonsavas (1:1) só előállításához hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként metanol helyett acetont használunk, továbbá naftalm-l,5-diszulfonsav tetrahídrát. helyett (15)-(3)-kámforszulfonsav monohidrát acetones oldatát alkalmazzuk.The (1S) - (+) - camphorsulfonic acid salt (1: 1) of lapatinib is preferably prepared in a similar manner to the naphthalene-1,5-disulfonic acid (1: 1) salt, except that acetone is used as the solvent instead of methanol. and naphthalene-1,5-disulfonic acid tetrahydrate. Instead, a solution of (15) - (3) -camphorsulfonic acid monohydrate in acetones is used.
A lapatinib 2,5-dihidroxi-benzoesavas (1:1) só előállításakor előnyösen a nafta lín-1,5diszulfonsavas (1:1) só előállításához hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként metanol helyett etanolt használunk, továbbá naftalin-l,5“diszulfonsav tetrahídrát helyett a 2,5-di.hidroxi-benzoesav (gentizinsav) etanolos oldatát alkalmazzuk.The 2,5-dihydroxybenzoic acid (1: 1) salt of lapatinib is preferably prepared in a similar manner to the naphthalene-1,5-disulfonic acid (1: 1) salt, except that ethanol is used as the solvent and naphthalene is used as the solvent. An ethanolic solution of 2,5-dihydroxybenzoic acid (gentisic acid) was used instead of 1,5 "disulfonic acid tetrahydrate.
A lapatinib malonsavas (1:1) só előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy lapatinib szabad bázist alkohol típusú oldószerben, legelőnyösebben etanolban kevertetünk, a keverékhez 0 °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben 70 °C-on szilárd malonsavat adunk és tovább kevertetjük, előnyösen szobahőmérsékleten egy éjjelen át. A kivált kristályokat szűrjük, adott esetben mossuk, szárítjuk.The lapatinib malonic acid (1: 1) salt is preferably prepared by stirring the lapatinib free base in an alcohol type solvent, most preferably ethanol, at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at room temperature to 80 ° C, most preferably 70 ° C. Solid malonic acid is added at 0 ° C and further stirred, preferably at room temperature overnight. The precipitated crystals are filtered off, optionally washed and dried.
A lapatinib malonsavas metanol szolvát (1:1:1) só előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy lapatinib malonsavas (1:1) sót metanolban kevertetjük, 50 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontján, majd további egy órán át szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szüljük, a kivált kristályokat adott esetben mossuk, szárítjuk.The lapatinib malonic acid methanol solvate (1: 1: 1) salt is preferably prepared by stirring the lapatinib malonic acid (1: 1) salt in methanol at a temperature between 50 ° C and 80 ° C, preferably at the boiling point of the solvent, and then for an additional hour. transferred to room temperature. The reaction mixture is filtered off, and the precipitated crystals are optionally washed and dried.
<A lapatinib malonsavas (1:2) só előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy lapatinib szabad bázist alkohol típusú oldószerben, legelőnyösebben etanolban kevertetünk, a keverékhez °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben 70 °C-on szilárd malonsavat adunk és lehűlés után tovább kevertetjük, előnyösen szobahőmérsékleten 24 órán át. A kivált kristályokat szűrjük, adott esetben mossuk, szárítjuk.The lapatinib malonic acid (1: 2) salt is preferably prepared by stirring lapatinib free base in an alcohol type solvent, most preferably ethanol, at a temperature between ° C and the boiling point of the solvent, preferably at room temperature to 80 ° C, most preferably 70 ° C. Solid malonic acid is added at 0 DEG C. and, after cooling, stirring is continued, preferably at room temperature for 24 hours. The precipitated crystals are filtered off, optionally washed and dried.
A lapatinib salétromsavas (1:1) só előállításakor előnyösen a nafíalin-l,5-díszulfonsavas (1:1) só előállításához hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként metanol helyett acetonitrilt használunk, továbbá naftalin-I.S-díszulfonsav tetrahidrát helyett a reakcióelegyhez 65 %-os vizes salétromsav-oldatot adagolunk.The nitatin acid (1: 1) salt of lapatinib is preferably prepared in a similar manner to the naphthalene-1,5-orylsulfonic acid (1: 1) salt, except that acetonitrile is used as the solvent instead of methanol and naphthalene-IS-sulfonic acid tetrahydrate is used as the solvent. a 65% aqueous nitric acid solution was added to the reaction mixture.
A lapatinib cítromsavas (1:1) só előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy a lapatinib szabad bázist alkohol típusú oldószerben, legelőnyösebben metanolban kevertetünk, a keverékhez 0 °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben 70 °C-on szilárd citromsav monohidrátot adunk és lehűlés után tovább kevertetjük, előnyösen szobahőmérsékleten 24 órán át. A kivált kristályokat szűrjük, adott esetben mossuk, szárítjuk.The citric acid (1: 1) salt of lapatinib is preferably prepared by stirring the lapatinib free base in an alcohol type solvent, most preferably methanol, at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably between room temperature and 80 ° C, most preferably Solid citric acid monohydrate is added at 70 ° C and, after cooling, further stirred, preferably at room temperature for 24 hours. The precipitated crystals are filtered off, optionally washed and dried.
A lapatinib hidrogén-bromid (1:1) só előállításakor előnyösen a citromsavas (1:1) só előállításához hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy citromsav monohidrát helyett a reakcióelegyhez 47 %-os vizes hidrogén-bromid oldatot adagolunk.The lapatinib hydrobromide (1: 1) salt is preferably prepared in a manner similar to the citric acid (1: 1) salt, except that a 47% aqueous hydrogen bromide solution is added to the reaction mixture instead of citric acid monohydrate.
A lapatinib hidrogén-bromid (1:2) amorf só előállításakor előnyösen a cítromsavas só (1:1) só előállításához hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy citrömsav monohídrát helyett a reakcióelegyhez 47 %-os vizes hidrogén-bromid oldatot adagolunk és a reakcióelegyet 48 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten.The amorphous salt of lapatinib hydrobromide (1: 2) is preferably prepared in a similar manner to the citric acid salt (1: 1), except that a 47% aqueous solution of hydrogen bromide is added to the reaction mixture instead of citric acid monohydrate. the reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours.
A lapatinib naftalm-2-szulfonsavas (1:1) Form I só előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy a lapatinib szabad bázist alkohol típusú oldószerben, legelőnyösebben etanolban kevertetünk, a keverékhez 0 °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 8.0 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben 70 °C-on szilárd naftalin-2-szulfonsav monohídrátot adunk, a reakcióelegyet lehűlés után 20 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szükség esetén 5-25 °C-ra hűtjük, a kivált kristályokat szűrjük, adott esetben mossuk, szárítjuk, majd átkristályosítjuk dípolárís-aprotikus típusú oldószerből, vágj' ezek vízzel alkotott elegyéből, előnyösen acetonitrilből vagy acetonitrilvíz elegy bői.Lapatinib naphthalene-2-sulfonic acid (1: 1) Form I salt is preferably prepared by stirring lapatinib free base in an alcohol type solvent, most preferably ethanol, at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at room temperature and 8.0 ° C. Solid naphthalene-2-sulfonic acid monohydrate is added at a temperature between 1 ° C and most preferably at 70 ° C, and the reaction mixture is stirred and stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture obtained is cooled to 5-25 [deg.] C., if necessary, the precipitated crystals are filtered off, optionally washed, dried and then recrystallized from a dipolar-aprotic solvent, cut from a mixture of water, preferably acetonitrile or acetonitrile-water.
A lapatinib naftalin-2~szulfonsavas (1:1) Form II só előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy a lapatinib szabad bázist előnyösen dipoláris-aprotikus típusú oldószerben, legelőnyösebben acetonitrilben kevertetünk, a keverékhez 0 °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 90 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben °C-on naftalín-2-szulfonsav monohídrát acetonitriles oldatát adagoljuk. A reakeióelegyet lehűlés után 20 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, a kivált kristályokat szűrjük, adott esetben mossuk, szárítjuk.Lapatinib naphthalene-2-sulfonic acid (1: 1) Form II salt is preferably prepared by mixing lapatinib free base in a dipolar-aprotic type solvent, most preferably acetonitrile, at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably A solution of naphthalene-2-sulfonic acid monohydrate in acetonitrile is added at room temperature to 90 ° C, most preferably at ° C. After cooling, the reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature, the precipitated crystals are filtered off, optionally washed and dried.
A lapatinib sósavas (1:1) só előállításakor előnyösen a citromsavas (1:1) só előállításához hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy citromsav monohidrát helyett a reakcíóelegyhez vizes sósavoldatot adagolunk.The lapatinib hydrochloric acid (1: 1) salt is preferably prepared in a manner similar to the citric acid (1: 1) salt, except that aqueous hydrochloric acid is added to the reaction mixture instead of citric acid monohydrate.
A lapatinib sósavas (1:1) dihidrát só előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy a lapatinib sósavas (1:1) sót dipoláris-aprotikus típusú oldószerben vagy ezek vízzel alkotott elegyében, előnyösen acetonitril-víz elegyben kevertetjük, 50 °C és 110 °C közötti 10 hőmérsékleten, előnyösen az oldószerelegy forráspontján, majd további 20 órán át szobahőmérsékleten. A kapott reakeióelegyet szűrjük, a kivált kristályokat adott esetben mossuk, szárítjuk.The lapatinib hydrochloric acid (1: 1) dihydrate salt is preferably prepared by stirring the lapatinib hydrochloric acid (1: 1) salt in a dipolar-aprotic type solvent or a mixture thereof with water, preferably acetonitrile-water, at 50 ° C to 110 ° C. C, preferably at the boiling point of the solvent mixture and then for a further 20 hours at room temperature. The resulting reaction mixture was filtered, and the precipitated crystals were optionally washed and dried.
A lapatinib sósavas (1:2) trihidrát só előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy a lapatinib szabad bázist alkohol típusú oldószerben, legelőnyösebben metanolban kevertetünk, a 15 keverékhez 0 °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 80 *C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben 70 °C-on vizes sósavoldatot adagolunk, a reakeióelegyet lehűlés után 24 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A kapott reakeióelegyet szükség esetén 5-25 °C-ra hűtjük, a kivált kristályokat szűrjük, adott esetben mossuk, szárítjuk, majd áíkristályosítjuk dipoláris-aprotikus típusú oldószerből, vagy ezek vízzel alkotott elegyéből, 20 előnyösen acetonitrilhől vagy acetonitril-víz elegyből.The lapatinib hydrochloric acid (1: 2) trihydrate salt is preferably prepared by stirring the lapatinib free base in an alcohol-type solvent, most preferably methanol, at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably between room temperature and 80 ° C. , most preferably at 70 ° C, aqueous hydrochloric acid is added, and after cooling, the reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature. The reaction mixture obtained is cooled to 5-25 [deg.] C., if necessary, and the precipitated crystals are filtered off, optionally washed, dried and then recrystallized from a dipolar-aprotic solvent or a mixture thereof with water, preferably acetonitrile or acetonitrile-water.
?A lapatinib sósavas (1:2) anhidrát só előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy a lapatinib sósavas (1:2) irihídrát sót vákuum szárítószekrényben 50 *C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80 °C hőmérsékleten, 1-10 mbar nyomáson, előnyösen 8 mbar nyomáson 24 órán át szárítjuk.In the preparation of the anhydrate salt of lapatinib hydrochloric acid (1: 2), it is preferable to carry out the irihydrate salt of lapatinib hydrochloric acid (1: 2) in a vacuum oven at a temperature between 50 ° C and 100 ° C, preferably at 80 ° C, 1-10 mbar. dried, preferably at 8 mbar, for 24 hours.
A termikus stressz teszt és forszírozott stabilitás vizsgálat lényegében felgyorsított módon modellezik a gyógyszerkészítményben a tárolás során végbemenő bomlásokat. Ennek eredménye előre jelzi, hogy a lapatinib jelen találmány szerinti új sói forszírozott tárolási körülmények között stabilisabbak lesznek gyógyszerkészítményekben, mint az irodalomból ismert sók. A jelen találmány szerinti lapatinib sók ezen előnyös tulajdonsága nagyon lényeges a gyógyszerkészítmény formulációja, tárolása és az emberi szervezetre kifejtett káros hatások minimalizálása szempontjából.The thermal stress test and the forced stability test essentially model the degradations that occur during storage in the pharmaceutical composition. The result predicts that the novel salts of lapatinib of the present invention will be more stable in pharmaceutical formulations under forced storage conditions than salts known in the art. This advantageous property of the lapatinib salts of the present invention is very important for the formulation, storage and minimization of adverse effects on the human body.
A jelen bejelentés tárgyát képező új lapatinib sók stabilitását részletes vizsgálatoknak vetettük alá. Referensként az originátor Tykerh'6 illetve Tyverb* készítményében is megtalálható, lapatinib ditozilát monohidrát sóját használtuk.The stability of the novel lapatinib salts of the present application has been subjected to detailed studies. The latinib ditosylate monohydrate salt of the originator, Tykerh ' 6 and Tyverb *, was also used as a reference.
Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a jelen találmány szerinti lapatínib sók egy része az irodalomban ismert sóknál nagyobb stabilitást mutat különböző körülmények között végzett tárolás során. Azt tapasztaltuk, hogy az általunk előállított új sók közül különösen stabilnak mutatkozott a lapatínib cifrát (1:1) só, a sósavas (1:1 j dihidrát só és a sósavas (1:2) anhidrát só.It has surprisingly been found that some of the lapatin salts of the present invention show greater stability than those known in the literature during storage under various conditions. We have found that the lapatinib citrate (1: 1) salt, the hydrochloric acid (1: 1 dihydrate salt and the hydrochloric acid (1: 2) anhydrate salt) were particularly stable among the new salts produced by us.
Ezek a sók tehát előnyösen alkalmazhatók gyógyszerkészítmény fommlázására.These salts are therefore preferably used to formulate a pharmaceutical composition.
Különösen fontos szempont kiemelni azt a tényt, hogy az általunk előállított lapatínib sósavas (1:2) anhidrát só új vegyület és azzal a biológiailag igen előnyös tulajdonsággal rendelkezik, hogy sósavas sóként nem tartalmaz testidegen „ballaszt'5 anyagot, és így terápiás alkalmazhatósága kiemelkedő előnyt élvezhet szemben például a forgalomban lévő vegyülettel, 10 amelyben a sóképző savkomponens a kevésbé előnyös para^toluolszulfonsav.It is particularly important to highlight the fact that the lapatinic hydrochloric acid (1: 2) anhydrate salt we produce is a new compound and has the biologically advantageous property that it does not contain foreign "ballast" 5 as a hydrochloric acid salt, and thus its therapeutic applicability is an outstanding advantage. may enjoy, for example, a commercially available compound in which the salt-forming acid component is the less preferred para-toluenesulfonic acid.
Ez az előny különösen fontos szerepet játszhat a lapatínib esetében, mivel a forgalomban lévő Tykerb'* illetve Tyverb^’ készítmények terápiás dózisa napi 1500 mg (bázisra számolva), így a különböző savak terápiás alkalmazhatóságára mindenkor egyedi toxikológiai értékelést kell figyelembe venni.This benefit may be particularly important for lapatinib, as the therapeutic dose of the commercially available Tykerb '* and Tyverb®' formulations is 1500 mg (base) per day, so that the individual toxicological evaluation of the therapeutic utility of the various acids must be considered at all times.
A para-toluolszuífonsav sók további általános hátránya, hogy gyógyszerkészítménybe kerülő para-toluolszulfonsav sók esetén fokozott körültekintéssel kell lenni a hatóanyaggyártás részfolyamataira. Alkoholok, különösen etil-alkohol jelenléte a hatóanyaggyártás egyes lépéseiben, vagy ahhoz kapcsolódó technológiai műveleteiben rendkívül káros, genotoxikus alkil- (etanol esetén etil-) pnrn-tohiolszulfonat keletkezését eredményezheti. Utóbbi fokozottan mutagén, karcinogén anyag, mely tulajdonsága az. irodalomból ismert..A further general disadvantage of para-toluenesulfonic acid salts is that in the case of para-toluenesulfonic acid salts which are incorporated into a pharmaceutical composition, special care must be taken with the sub-processes of active ingredient production. The presence of alcohols, in particular ethyl alcohol, in certain steps in the manufacture of the active substance or in the technological processes involved in it can lead to the formation of extremely harmful, genotoxic alkyl (in the case of ethanol, ethyl) pyrrole-toluenesulfonate. The latter is a highly mutagenic, carcinogenic substance with the property of. known from the literature ..
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti lapatínib sósavas (1:2) anhidrát sót terápiásán hatékony mennyiségben és kívánt esetben gyógyászati lag elfogadható hordozóanyagot, tartalmazó gyógyászati készítmény. A találmány további tárgya ezen lapatínib só gyógyszerként történő alkalmazása, továbbá alkalmazása gyógyászati készítmény 25 előállításához.The invention further provides a pharmaceutical composition comprising a lapatinic hydrochloric acid (1: 2) anhydrate salt of the invention in a therapeutically effective amount and, if desired, a pharmaceutically acceptable carrier. The invention further relates to the use of this lapatinib salt as a medicament and to its use in the manufacture of a pharmaceutical composition.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen orálisan juttathatjuk a szervezetbe. Az orálisan adagolható készítmények pl. tabletták, kapszulák, drazsék, oldatok, elixírek, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek.The pharmaceutical compositions of the present invention are preferably administered orally. Formulations for oral administration include e.g. tablets, capsules, dragees, solutions, elixirs, suspensions or emulsions.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati hordozóanyagokat 30 és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. Hordozóanyagként pl. magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metilcellulóz, nátríum-karboxímetil-eellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, PEG, kakaóvaj, stb. alkalmazható. Kapszulák esetében gyakran a hordozóanyag a kapszula anyagául szolgál és ilyenkor külön hordozóanyagra nincs szükség. Az orális készítmények közé tartozik a tasak és a lozeng. is. A tabletták, porok, kapszulák, pirulák, tasakok és lozcngek orális adagolásra különösen alkalmas szilárd kikészítési formák.The pharmaceutical compositions according to the invention may contain customary pharmaceutical carriers and / or excipients. As a carrier material e.g. magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax, PEG, cocoa butter, etc. applicable. In the case of capsules, the carrier material often serves as the capsule material, in which case no separate carrier material is required. Oral preparations include sachets and lozenges. too. Tablets, powders, capsules, pills, cachets, and lozenges are especially solid forms suitable for oral administration.
A tablettákat oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot alkalmas tulajdonságokkal rendelkező hordozóanyagokkal megfelelő arányban Összekeverjük, és a keverékből kívánt alakú és mérető tablettákat préselünk.Tablets may be prepared by mixing the active ingredient with carriers having suitable properties in suitable proportions and compressing tablets of the desired shape and size.
A porok készítése a finomra porított hatóanyag és finoman porított hordozóanyagok összekeverésével történik. Folyékony készítményként oldatok, szuszpenziók és emulziók jöhetnek tekintetbe, amelyekből a hatóanyag kívánt esetben késleltetve szabadul fel. Előnyösek a vizes vagy vizes propilénglikolos oldatok. A parenterális adagolásra szolgáló folyékony készítmények előnyösen vizes polietilénglikolos oldat formájában állíthatók elő.Powders are prepared by mixing finely divided active ingredient and finely powdered carriers. Suitable liquid preparations are solutions, suspensions and emulsions, from which the active ingredient is released in a delayed manner, if desired. Aqueous or aqueous propylene glycol solutions are preferred. Liquid preparations for parenteral administration are preferably prepared in the form of an aqueous polyethylene glycol solution.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek formájában állíthatjuk elő. A dózisegységek a hatóanyag kívánt mennyiségét tartalmazzák. A. dózisegységek csomagolt formában hozhatók forgalomba, amelyek a készítmények elkülönített mennyiségeit, tartalmazzák (pl. csomagolt tabletták, kapszulák, üvegcsében vagy ampullában levő por). A dózisegység magára a kapszulára, tablettára, tasakra, lozengre és a kellő számú egységnyi dózist tartalmazó csomagolásra egyaránt vonatkozik.The pharmaceutical compositions of the invention may conveniently be presented in unit dosage form. Dosage units contain the desired amount of active ingredient. A. Dosage units may be presented in packaged form containing discrete quantities of preparation (eg packaged tablets, capsules, vials or ampoules of powder). The dosage unit comprises the capsule, tablet, cachet, lozenge itself, as well as the appropriate unit dose pack.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a fenti gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy a lapatinib sósavas (l :2) anhidrát sót gyógyászatílag alkalmas szilárd vagy folyékony hígítóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket galenikus Rámára hozzuk.The present invention further relates to a process for the preparation of the above pharmaceutical compositions by mixing the lapatinib hydrochloric acid (1: 2) anhydrate salt with pharmaceutically acceptable solid or liquid diluents and / or excipients and applying the mixture to a galenic Ram.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás szokásos módszereivel állítjuk elő. A találmány szerinti gyógyászati készítmények szükség esetén a vegyületekkel, vagy ezek keverékével kompatibilis további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.The pharmaceutical compositions of the present invention are prepared by conventional methods of pharmaceutical manufacture. The pharmaceutical compositions of the present invention may, if desired, contain additional therapeutic agents compatible with the compounds or mixtures thereof.
Találmányunk tárgya továbbá a jelen találmány szerinti lapatinib sósavas (1:2) anhidrát só gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra.The present invention further provides the lapatinib hydrochloric acid (1: 2) anhydrate salt of the present invention for use as a therapeutic agent.
A jelen találmány tárgyát képezi a találmány szerinti lapatinib sósavas (1:2) anhidrát só alkalmazása a lokálisan előrehaladott vagy áttétes l lER-2-pózitív emlőrák (MBC, metastatic breast cancer), továbbá más rákfajták, így többek között fej-nyaki, továbbá tüdő daganatok és vesesejtes karcinóma kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.The present invention relates to the use of the lapatinib hydrochloric acid (1: 2) anhydrate salt of the present invention in the treatment of locally advanced or metastatic lER-2-positive metastatic breast cancer (MBC) and other cancers, including head and neck cancer. for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of lung tumors and renal cell carcinoma.
A találmányunk további tárgya a találmány szerinti lapatinib sósavas (1:2) anhidrát só lokálisan előrehaladott vagy áttétes HER-2-ρο.ζ.ίΐίν emlőrák (MBC, metastatic breast cancer), továbbá más rákfajták, így többek között fej-nyaki, továbbá tüdő daganatok és vesesejtes karcinóma kezelésében vagy megelőzésében történő alkalmazása.The present invention further relates to the lapatinib hydrochloric acid (1: 2) anhydrate salt of the present invention for locally advanced or metastatic HER-2-ρο.ζ.ίΐίν breast cancer (MBC) and other cancers, including head and neck cancer. use in the treatment or prevention of lung tumors and renal cell carcinoma.
Találmányunk előnye, hogy a jelen találmány szerinti új vegyületek egységes morfológiájú, előnyös kristályalakú anyagok. Ennek megfelelően ezek az anyagok a kioldódást sebesség, a biológiai hasznosíthatósága, a kémiai stabilitás és feldolgozhatóság (szürhetőség, szárítás, tablettázhatóság, stb.) tekintetében előnyös és reprodukálható tulajdonságokkal 5 rendelkeznek.It is an advantage of the present invention that the novel compounds of the present invention have preferred crystalline materials of uniform morphology. Accordingly, these materials have advantageous and reproducible properties in terms of dissolution rate, bioavailability, chemical stability and processability (filterability, drying, tabletability, etc.).
A találmány szerinti hatóanyag ipari méretekben is kedvezően megvalósítható, reprodukálható eljárásokkal állítható elő.The active ingredient according to the invention can also be produced by reproducible processes which can be advantageously carried out on an industrial scale.
Az ábrák rövid ismertetéseBrief description of the figures
Minden ábra a megnevezett vegyület porrőntgen-diffraktogramját mutatja.Each figure shows a powder X-ray diffractogram of the title compound.
- 1. ábra: lapatinib naftalín-1,5-diszulfonsavas (1: 1) só,- Figure 1: Lapatinib naphthalene-1,5-disulfonic acid (1: 1) salt
- 2. ábra: lapatinib naftalin-I,5-diszulfonsavas dimetil-formamid szolvát(1:1:1) só,- Figure 2: Lapatinib naphthalene-1,5-disulfonic acid dimethylformamide solvate (1: 1: 1) salt
- 3. ábra: lapatinib (ló’)-(±)-kámforszulfonsavas (1:1) só,- Figure 3: Lapatinib (horse ') - (±) -camphorsulphonic acid (1: 1) salt,
- 4< ábra: lapatinib 2,5-dihidroxi-benzoesavas (1:1) só,- Figure 4: Lapatinib 2,5-dihydroxybenzoic acid (1: 1) salt
- 5. ábra: lapatinib malonsavas (1:1) só,- Figure 5: Lapatinib malonic acid (1: 1) salt
- 6. ábra: lapatinib malonsavas metanol szolvát (1:1:1) só,- Figure 6: Lapatinib malonic acid methanol solvate (1: 1: 1) salt,
- 7. ábra: lapatinib malonsavas (1:2) só,- Figure 7: Lapatinib malonic acid (1: 2) salt
- 8. ábra: lapatinib salétromsavas (1:1) só,- Figure 8: Lapatinib nitric acid (1: 1) salt
- 9. ábra: lapatinib citromsavas (1:1) só,- Figure 9: Lapatinib citric acid (1: 1) salt
- 10. ábra: lapatinib hidrogén-bromid (1:1) só,- Figure 10: Lapatinib hydrobromide (1: 1) salt
-11. ábra: lapatinib hidrogén-bromid (1:2) amorf só,-11. Figure 5: Lapatinib hydrobromide (1: 2) amorphous salt.
- 12. ábra: lapatinib naftalín-2-szulfonsavas (1:1) Form L- Figure 12: Lapatinib naphthalene-2-sulfonic acid (1: 1) Form L
-13. ábra: lapatinib naftalin-2-szulfonsavas (1:1) Fönn Π,-13. Figure: Lapatinib naphthalene-2-sulfonic acid (1: 1) Fönn Π,
-14. ábra: lapatinib sósavas (1:1) só,-14. Figure: Lapatinib hydrochloric acid (1: 1) salt,
- 15. ábra: lapatinib sósavas (1:1) dihídrat só,- Figure 15: lapatinib hydrochloric acid (1: 1) dihydrate salt,
-16. ábra: lapatinib sósavas (1 ;2) trihídrát só,-16. Figure 2: Lapatinib hydrochloric acid (1; 2) trihydrate salt.
-17. ábra: lapatinib sósavas (1:2) anhidrát só.-17. Figure 2: Lapatinib hydrochloric acid (1: 2) anhydrate salt.
A találmányaink szerinti megoldás további részleteit az alábbi példákban mutatjuk be, anélkül, hogy' a találmányunk oltalmi körét bármilyen módon az említett példákra korlátoznánk.Further details of the invention are set forth in the following examples, without limiting the scope of the invention in any way to those examples.
PÉLDÁKEXAMPLES
Az alábbi példákban felhasznált lapatinib bázist lapatinib ditozilát monohidrátból átlagos tudású szakember számára jól ismert módszer szerint állítottuk elő, lapatinib ditozilát monohidrátból kiindulva.The lapatinib base used in the following examples was prepared from lapatinib ditosylate monohydrate according to a method well known to those of ordinary skill in the art, starting from lapatinib ditosylate monohydrate.
NMRNMR
Az- alábbi NMR készülékeket alkalmaztuk:The following NMR devices were used:
- VARIAN INGVA 500 (500 MHz)- VARIAN INGVA 500 (500 MHz)
- BROKER AVANCEIII400 (400 MHz)- BROKER AVANCEIII400 (400 MHz)
Röntgen-pordiffrakciós mérésekX-ray powder diffraction measurements
A lapatinib (lN)-(4-)-kámforszulfonsavas (1:1) só, lapatinib 2,5-dihidroxi-benzoesavas (1:1) só, lapatinib hidrogén-bromid (1:1) só, lapatinib hidrogén-bromid (1:2) amorf só, lapatinib malonsavas (1:1) só, lapatinib malonsavas metanol szolvát (1:1:1) só, lapatinib malonsavas (1:2) 15 só, lapatinib naftalin-l,5-diszulfonsavas (1:1) só, lapatinib naítalin-l,5-diszulfbnsavas dimetilformamid szolvát (1:1:1) só (TG alapján 8,7 w/w % tömegvesztés), lapatinib naftalin-2szulfonsavas (1:1) Form I só és lapatinib nafta! in~2-szulfönsavas (1:1) Form II só és lapatinib salétromsavas (1:1) só röntgen-pordiffrakciós adatait a következő mérési körülmények mellett vettük tel:Lapatinib (1N) - (4 -) - camphorsulfonic acid (1: 1) salt, lapatinib 2,5-dihydroxybenzoic acid (1: 1) salt, lapatinib hydrobromide (1: 1) salt, lapatinib hydrobromide ( 1: 2) amorphous salt, lapatinib malonic acid (1: 1) salt, lapatinib malonic acid methanol solvate (1: 1: 1) salt, lapatinib malonic acid (1: 2) 15 salts, lapatinib naphthalene-1,5-disulfonic acid (1: 1) 1) salt, lapatinib naphthalene-1,5-disulfonic acid dimethylformamide solvate (1: 1: 1) salt (based on TG 8.7 w / w% weight loss), lapatinib naphthalene-2-sulfonic acid (1: 1) Form I salt and lapatinib naphtha ! X-ray powder diffraction data of ~-2-sulfonic acid (1: 1) Form II salt and lapatinib nitric acid (1: 1) salt were taken under the following measurement conditions:
Felszerelés: Bragg-Brentano parafókuszáló geometria, 6-pozíciós mintaváltó, reflexiós mérés-elrendezésEquipment: Bragg-Brentano etching geometry, 6-position sample changer, reflection measurement layout
Detektor:Detector:
Soller:Soller:
Rések:niches:
Mérési tartomány:Measuring range:
Felvételi sebesség:Recording speed:
Lépésköz:Interval:
D/teX Ultra vonaldetektorD / teX Ultra line detector
Forrás oldal: 2,5 0 Source page: 2.5 0
Detektált oldal: 5 °Detected side: 5 °
Forrás oldal: automata és 1,25 0 divergencia résSource side: automatic and 1.25 0 divergence gap
Detektált oldal: 8 mm belépő rés (scattering slit) folyamatos 0/20 scan, 3-35 °2θDetected side: 8 mm scattering slit continuous 0/20 scan, 3-35 ° 2θ
I °/percI ° / min
0,02 °2Θ0.02 ° 2Θ
Mintaelőkészítés: a porított. mintát zéró hátterű, Si egykristály mintatartón elsimítottukSample preparation: the powdered. sample was smoothed on a zero background Si single crystal sample holder
Mintaforgatás sebessége: l fordulaffmásodpercSample rotation speed: l rpm
Mérési ciklusok száma: 1Number of measuring cycles: 1
Mérés ideje: 32 percMeasurement time: 32 minutes
A lapatiníb citromsavas (1:1) só, lapatinib sósavas (1:1) só, lapatiníb sősavas (1:1) dihidrát só,Lapatinib is a citric acid (1: 1) salt, lapatinib is a hydrochloric acid (1: 1) salt, lapatinib is a hydrochloric acid (1: 1) dihydrate salt,
só röntgen-pordiffrakciós adatait a következő mérési körülmények mellett vettük fel:X-ray powder diffraction data of the salt were recorded under the following measurement conditions:
Mintaforgatás sebessége: 0,5 fordulat/másodpercSample rotation speed: 0.5 rpm
Termogravímetriás mérési körülményekThermogravimetric measurement conditions
1, (referencia) példa1, (reference) example
Lapatinib naftalin-1,5 disztdfansavas (1:1) só előállításaPreparation of lapatinib naphthalene-1,5 distanic acid (1: 1) salt
Intenzív kevertetést biztosító készülőkbe bemérünk 40 cm3 metanolt, majd kevertetés közben reflux hőmérsékleten 0,582 g (1,00 romol) lapatinib bázist oldunk benne. A reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten kevertetés közben 0,360 g (1,00 romol) naftalin-l,5-diszulfbnsav telrahidrát (Armstrong-sav) 10 cm'’ metanollal készült oldatát adjuk, néhány másodperc elteltével kristály-kiválás kezdődik. Tovább kevertetjük addig, amíg az elegy szobahőmérsékletre lehűl, majd további 20 órán át tartó kevertetés után a kivált kristályos terméket szűrjük, kevés hideg metanollal és /erc-butil-metiLéterrel mossuk.40 cm 3 of methanol are weighed into the vigorously stirred apparatus and 0.582 g (1.00 romol) of lapatinib base are dissolved in it at reflux temperature. A stirred solution of naphthalene-1,5-disulfinic acid telrahydrate (Armstrong's acid) (0.360 g, 1.00 romol) in methanol (10 cm -1) was added to the reaction mixture at the same temperature, and after a few seconds, crystal precipitation began. Stirring is continued until the mixture is cooled to room temperature, and after stirring for a further 20 hours, the precipitated crystalline product is filtered off and washed with a little cold methanol and tert-butyl methyl ether.
Termelés: 0,815 g (86,5%)Yield: 0.815 g (86.5%)
Olvadáspont: 240*245 °CMelting point: 240 * 245 ° C
IR (KBr, cm1): 3451, 3010, 2804, 1619, 1582, 1561, 1530, 1499, 1444, 1401, 1384,1367,1301, 1242, 1219,1174, 1151, 1062,1030,996,970, 954, 916, 881, 840, 802, 766, 748, 706, 683, 664, 610, 566, 528, 500, 478.IR (KBr, cm -1 ): 3451, 3010, 2804, 1619, 1582, 1561, 1530, 1499, 1444, 1401, 1384, 1367, 1301, 1242, 1219, 1174, 1151, 1062, 1030, 996, 970, 954, 916, 881, 840, 802, 766, 748, 706, 683, 664, 610, 566, 528, 500, 478.
lH-NMR (DMSO-4, 500 MHz): 11.31 (b, 1H), 9.33 (b), 9.01 (d, >1.3 Hz, IH), 8.91 is, IH), 8.89 (m, 2H), 8.55 (dd, Jj-1.5 Hz, J2-8.6 Hz, IH), 7.95 (m, 2H), 7.91 (d, >2.6 Hz, 1H), 7.83 (d, >8.8 Hz, IH), 7.46 (m, IH), 7.45 (m, IH), 7.38 (m, 2H), 7.35 (m, IH), 7.34 (m, 1H), 7.18 (m, IH), 7.17 (’d, >3.6 Hz, IH), 7.13 (d, >9.0 Hz, IH), 6.82 (d, >3.5 Hz, IH), 5.27 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.61 (m, 2.H), 3.49 (m. 2H), 3.12 (s, 3H). 1 H-NMR (DMSO-4, 500 MHz): 11.31 (b, 1H), 9.33 (b), 9.01 (d,> 1.3 Hz, 1H), 8.91 is, 1H), 8.89 (m, 2H), 8.55 (dd, J 1 -1.5 Hz, J 2 -8.6 Hz, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.91 (d,> 2.6 Hz, 1H), 7.83 (d,> 8.8 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.17 ('d,> 3.6 Hz, 1H), 7.13 (d,> 9.0 Hz, 1H), 6.82 (d,> 3.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.61 (m, 2.H), 3.49 (m, 2H) ), 3.12 (s, 3 H).
!3C~NMR (DMSO-rá,, 125 MHz): 163.31, 161.37, 159.55, 152.50, 151.92, 151.23, 146.67, 143.47, 139.59, 139.53, 138.48, 131.42, 130.74, 130.68, 130.25, 129.77, 129.63, 129.23, 126.35, 124.49, 124.41, 124.24,123.50, 123.48, 121.34, 121.19, 118.56, 115.22, 114.96, 114.79, 114.29, 114.14,114.11, 109.53. 69.54, 49.78,42.88, 40.91,40.03. 13 C-NMR (for DMSO, 125 MHz): 163.31, 161.37, 159.55, 152.50, 151.92, 151.23, 146.67, 143.47, 139.59, 139.53, 138.48, 131.42, 130.74, 130.68, 130.25, 129.77, 129.63, 129.23. , 126.35, 124.49, 124.41, 124.24, 1233.50, 123.48, 121.34, 121.19, 118.56, 115.22, 114.96, 114.79, 114.29, 114.14, 114.11, 109.53. 69.54, 49.78,42.88, 40.91,40.03.
2. (referencia) példaExample 2 (reference)
Lapatinib nafialiri-L5-diszu11bnsavas dímetilTormamid szolvát (1:1:1) só előállításaPreparation of lapatinib naphthalene-L5-disulfonic acid dimethylTormamide solvate (1: 1: 1) salt
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 10 cm3 dimetíl-formamidot, majd kevertetés közben hozzáadunk 0,700 g lapatinib napadizilátot, majd további négy napon át kevertetjük szobahőmérsékleten. A kristályos terméket szűrjük, kevés dimetil-formamíddal és te/-e-butiL metil-éterrel mossuk. Levegőn szobahőmérsékleten szárítjuk.Dimethylformamide (10 cm 3) was weighed into an vigorously stirred apparatus, followed by the addition of 0.700 g of lapatinib napadizylate with stirring, followed by stirring at room temperature for a further four days. The crystalline product was filtered off and washed with a little dimethylformamide and tert-butyl methyl ether. Dry in air at room temperature.
Termelés: 0,450 g (60,5 %).Yield: 0.450 g (60.5%).
Olvadáspont: 235-241 °CMelting point: 235-241 ° C
IR (KBr. cm'!): 3425, 3314, 3011.2929,2813, 1655, 1636, 1621, 1581, 1561, 1529, 1500, 1449, 1402, 1384,1312, 1293, 1277, 1242, 1220, 1180, 1158,1138, 1102, 1078, 1063, 1031, 953, 927,IR (KBr. Cm -1 ! ): 3425, 3314, 3011, 2929, 2813, 1655, 1636, 1621, 1581, 1561, 1529, 1500, 1449, 1402, 1384, 1312, 1293, 1277, 1242, 1220, 1180, 1158 , 1138, 1102, 1078, 1063, 1031, 953, 927,
900, 879, 841, 803, 765, 748, 694, 684, 665, 610, 565, 524, 463, 444.900, 879, 841, 803, 765, 748, 694, 684, 665, 610, 565, 524, 463, 444.
Ίΐ-NMR (DMSO-c/fe 500 MHz): 11.30 (b, 1H), 9.33 (b), 9.00 (s, IH), 8.91 (s, IH), 8.89 (m, 2H), 8.35 (d, >8.8 Hz, IH), 7.95 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.91 (d, >2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, >8.8 Hz, Ili), 7,47 (m, 2H), 7.38 (rn, 2H), 7.35 (m, 1H)( 7.34 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.17 (m, 2H),Ίΐ NMR (DMSO-c / fe 500 MHz): 11.30 (b, 1H), 9:33 (b), 9:00 (s, IH), 8.91 (s, IH), 8.89 (m, 2H) 8.35 (d, > 8.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.91 (d,> 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d,> 8.8 Hz, III), 7.47 (m, 2H) ), 7.38 (m, 1H), 7.35 (m, 1H) , 7.34 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.17 (m, 2H),
6.83 (d, >3.4 Hz, IH), 5.28 (s, 21:1), 4.47 (s, 2H), 3.59 (na, 2H), 3.48 (in, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).6.83 (d,> 3.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 21: 1), 4.47 (s, 2H), 3.59 (na, 2H), 3.48 (in, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.89 ( s, 3H), 2.73 (s, 3H).
3, (referencia) példa3, (reference) example
Lapatinib (lM-(±)-kámtbrszulfonsavas só (1:1) előállításaPreparation of lapatinib (1M- (±) -campsulfonic acid salt (1: 1))
Intenzív kevergetést biztosító készülékbe bemérünk 30 cm' acetont, majd kevertetés közben reflux hőmérsékleten 0,885 g (1,52 mmol) lapatinib bázist oldunk benne. A forró oldathoz kevertetés közben 0,381 g (1,52 mmol) (15)-(+)-kámforszulfonsav monohidrát 10 cm3 acetoimal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet kevertetve lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre, majd 15 cnr' mrc-hutíl-metil-étert adunk hozzá és tovább kevertetjük. Lassú kristálykiválás indul meg, az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten, majd további egy órán át. külső jeges-vizes hűtés mellett kevertetjük. A kivált kristályos terméket szüljük és kevés hideg aeetonnal, majd Zerc-butil-metiléterrel mossuk.30 cm -1 of acetone are weighed into an vigorously stirred apparatus and 0.885 g (1.52 mmol) of lapatinib base are dissolved in it with stirring at reflux temperature. Stirring (15) 0.381 g (1.52 mmol) of the hot solution - camphorsulfonic acid monohydrate is added in 10 cm 3 acetoimal - (+). The reaction mixture was allowed to cool to room temperature with stirring, then 15 cm-3 H-hutyl methyl ether was added and stirring was continued. Slow crystallization begins, the mixture is stirred for 24 hours at room temperature and then for a further hour. stirred under external ice-water cooling. The precipitated crystalline product is filtered off and washed with a little cold acetone and then with tert-butyl methyl ether.
Termelés: 1,110 g (89,8 %).Yield: 1.110 g (89.8%).
Olvadáspont; 123,0-130,8 öC ‘H-NMR (DMSO-<7Ö, 500 MHz): 10.07 (b, IH), 9.40 (b), 8.88 (<1, >1.5 Hz, IH), 8.61 (s, IH), 8.25 (dd, >=1.7 Hz, >’=8.6 Hz, IH), 8.00 (d, >2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, >8.8 Hz, IH), 7.75 (dd, >2.6 Hz, >=9.0 Hz, IH), 7.48 (m, IH), 7.34 (m, IH), 7.33 (m, 1H), 7.30 (d, >9,0 Hz, IH), 7.18 (m, 2H), 6.85 (d, 3===3.5 Hz, IH), 5.28 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.99 (d, >14.6 Hz, 1H), 2.62 (m, IH), 2.48 (d >14.1 Hz, IH), 2.24 (m, IH), 1.93 (m,Melting point; 123.0 to 130.8 ° C ¹H-NMR (DMSO <7 Ö, 500 MHz): 7.10 (b, IH), 9:40 (b), 8.88 (<1> 1.5 Hz, IH), 8.61 ( s, 1H), 8.25 (dd,> = 1.7 Hz,>'= 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d,> 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d,> 8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd,> 2.6 Hz,> = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.30 (d,> 9.0 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H ), 6.85 (d, 3 === 3.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.14 (s, 3H) , 2.99 (d,> 14.6 Hz, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.48 (d> 14.1 Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.93 (m,
IH), 1.82 (m, 2H). 1.35 (m, IH), 1.25 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).1H), 1.82 (m, 2H). 1.35 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
'C-NMR (DMSO>6, 125 MHz): .216.20, 162.36 (d, >243.7 Hz), 158.3, 154.33, 153.55, 150.24, 148.21, 146.60, 139.78 (d, >7.3 Hz), 132.88, 1,30.70 (d, >8.3 Hz), 129.18, 128.00,1 H-NMR (DMSO> δ, 125 MHz): .216.20, 162.36 (d,> 243.7 Hz), 158.3, 154.33, 153.55, 150.24, 148.21, 146.60, 139.78 (d,> 7.3 Hz), 132.88, 1, 30.70 (d,> 8.3 Hz), 129.18, 128.00,
127.86, 124.82, 123.43 (d, .1===2.4 Hz), 123.05, 121.29, 117.73, 115.33, 114.83 (d, )===21.0 Hz), 114.70, 114.47, 114.13 (d, .1===22.0 Hz), 108.27, 72.19, 69.59, 58.27, 50.02,48.85, 47.25, 47.02, 43.09, 42.37,42.23, 40.95, 26.97, 26.53.127.86, 124.82, 123.43 (d, .1 === 2.4 Hz), 123.05, 121.29, 117.73, 115.33, 114.83 (d,) === 21.0 Hz), 114.70, 114.47, 114.13 (d, .1 === 22.0 Hz), 108.27, 72.19, 69.59, 58.27, 50.02.48.85, 47.25, 47.02, 43.09, 42.37, 42.23, 40.95, 26.97, 26.53.
4. (referencia) példaExample 4 (reference)
Lapatinib 2.5-dihi<1roxí-beuzoesavas (1:1) só előállításaPreparation of lapatinib 2,5-dihydroxybenzoic acid (1: 1) salt
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 50 cm3 etanolt, majd kevertetés közben reflux hőmérsékleten 0,797 g (1,37 mmol) lapatinib bázist oldunk benne. A reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten kevertetés közben 0,211 g (1,37 mmol) gentizinsav 10 cm3 etanollal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet keverteive lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre, és tovább kevertetjük 20 órán át. A kivált kristályos terméket szűrjük, kevés hideg etanollal, majd ím>butil-metil-éterrel mossuk. Vákuumban egy napig szárítjuk szobahőmérsékleten.An equipment enabling vigorous stirring in 50 cm 3 of ethanol and then dissolved therein while stirring 0.797 g (1.37 mmol) lapatinib base at reflux temperature. A solution of gentisic acid (0.211 g, 1.37 mmol) in ethanol (10 cm 3 ) was added to the reaction mixture with stirring at the same temperature. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature with stirring and further stirred for 20 hours. The precipitated crystalline product was filtered off, washed with a little cold ethanol and then with t-butyl methyl ether. Dry under vacuum for one day at room temperature.
Termelés: 0,705 g (70,5 %)Yield: 0.705 g (70.5%)
Olvadáspont: 121,3-124,9 C'CMelting point: 121.3-124.9 ° C
Analízis a C29H26CIFN4O4SC7H6O4 (735,19) összegképletre számítva;·Analysis calculated for C29H26ClFN4O4SC7H6O4 (735.19);
Számított C: 58,81 H: 4,39 N: 7,62 Cl: 4,82 S: 4,36Calculated C: 58.81 H: 4.39 N: 7.62 Cl: 4.82 S: 4.36
Mért C: 58,15 H: 4,3.3 N: 7.52 Cl: 4,88 S: 4,32Found: C, 58.15; H, 4.3.3; N, 7.52; Cl, 4.88. S, 4.32
IR(KBr, cm*1): 3026,2922, 2727, 2625, 1592, 1561, 1498, 1462, 1419, 1384, 1368, 1349, 1334, 1307, 1257, 1241, 1177, 1131, 1089, 1077, 1059, 1042, 1026, 1001, 973, 948, 927, 877, 845, 827, 811, 794, 782, 717, 705, 686,661,641, 622, 556, 541, 519,490,481, 456,415.IR (KBr, cm -1 ): 3026, 2922, 2727, 2625, 1592, 1561, 1498, 1462, 1419, 1384, 1368, 1349, 1334, 1307, 1257, 1241, 1177, 1131, 1089, 1077, 1059 , 1042, 1026, 1001, 973, 948, 927, 877, 845, 827, 811, 794, 782, 717, 705, 686,661,641, 622, 556, 541, 519, 490, 481, 456, 415.
\H-NMR (DMSO-dö, 500): 9.93 (b, IH), 8,78 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17 (dd, )1===0.9 Hz, J2===8.6 Hz, IH), 8.03 (d, 1=2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, >8.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, ),=2.2 Hz, )-=8.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, IH), 7.33 (m, 1H), 7.29 (d, .1==9.0 Hz, Hl), 7.20 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.08 (d, )===3.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, Jf::3.1 Hz, .0===8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, )==8.8 Hz, IH), 6.63 (<L )===3.1 Hz, IH), 5.27 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.44 (t, )=7.1 Hz, 2H), 3.20 (t, >7.1 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H).1 H-NMR (DMSO-d 6 , 500): 9.93 (b, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17 (dd,) δ === 0.9 Hz, J 2 === 8.6 Hz, 1H), 8.03 (d, 1 = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d,> 8.8 Hz, 1H), 7.76 (dd,), = 2.2 Hz,) - = 8.8 Hz, 1H) , 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.29 (d, J == 9.0 Hz, H1), 7.20 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.08 (d,) === 3.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, Jf :: 3.1 Hz, .0 === 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d,) == 8.8 Hz, 1H), 6.63 ( <L) === 3.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.44 (t,) = 7.1 Hz, 2H), 3.20 (t,> 7.1 Hz, 2H), 3.08 (s, 3 H).
nC-NMR (DMSO-<4, 125 MHz): 172.27, 162.37 (d, )=243.7 Hz), 157.74, 154.45, 154,41, 152.40, 151.80, 149.98, 149.02, 148.99, 139.80 (d, >7.8 Hz), 133.25, 130.69 (d, )==8.3 Hz), 128.77, 128.56, 128,25, 124.49, 123.47 (d, >2.9 Hz), 122.67, 122.22, 121.27, 117.18, 117.00, 115.52, 115.18, 114.83 (d, )===21.0 Hz), 114.51, 114.18 (d, )==22.0 Hz), 111.54, 108.02, 69.61 (d, )===1.5 Hz), 52,40, 44.37,41.39. n C-NMR (DMSO- <4, 125 MHz): 172.27, 162.37 (d,) = 243.7 Hz), 157.74, 154.45, 154.41, 152.40, 151.80, 149.98, 149.02, 148.99, 139.80 (d,> 7.8 Hz), 133.25, 130.69 (d,) == 8.3 Hz), 128.77, 128.56, 128.25, 124.49, 123.47 (d,> 2.9 Hz), 122.67, 122.22, 121.27, 117.18, 117.00, 115.52, 115.18, 114.83 (d,) === 21.0 Hz), 114.51, 114.18 (d,) == 22.0 Hz), 111.54, 108.02, 69.61 (d,) === 1.5 Hz), 52.40, 44.37, 41.39.
5, (referencia) példa5, (reference) example
Lapatínib malonsavas (1:1) só előállításaPreparation of lapatinib malonic acid (1: 1) salt
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 60 cm3 etanolt,: majd kevertetés közben reflux hőmérsékleten 0,822 g (1,45 mmol) lapatínib bázist -oldunk benne, A reakcióelegyhez ékkor' 0,.147 g (1,45 mmol) malonsavat adunk, majd kevertetés közben lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre, közben anyagkiválás indul meg. Ezután további 24 órán át ke vettetjük a reakcióelegyét. Λ kivált kristályos terméket szűrjük, kevés hideg etanollal, majd Zerc-butil-metiléterrel mossuk. Szárítószekrényben 25 °C hőmérsékleten 7,8 mbar nyomáson szárítjuk. Termelés: 0,793 g (82,1 %)An equipment enabling vigorous stirring 60 cm 3 of ethanol: PAGE followed by stirring at reflux temperature, 0.822 g (1.45 mmol) lapatinib base is included, the reaction mixture was' malonic 0, .147 g (1.45 mmol) were added and stirring while allowing to cool to room temperature, precipitation begins. The reaction mixture was then stirred for an additional 24 hours. The precipitated crystalline product is filtered off, washed with a little cold ethanol and then with tert-butyl methyl ether. Dry in an oven at 25 ° C and 7.8 mbar. Yield: 0.793 g (82.1%)
Olvadáspont: 157,8-161,2 °CMelting point: 157.8-161.2 ° C
Analízis a Cj^HzeClFN^S-CaH^ (685,13) összegképletre számítva:Analysis calculated for C 18 H 18 ClFN 2 S-CaH 2 (685.13):
Számított C: 56,10 H: 4,41 N:8,18 Cl: 5,17 S : 4,68Calculated C: 56.10 H: 4.41 N: 8.18 Cl: 5.17 S: 4.68
Mért C: 55,97 H: 4,46 N: 8,07 Cl: 5,29 S: 4,41Found C: 55.97 H: 4.46 N: 8.07 Cl: 5.29 S: 4.41
IR (KBr, cm’): 3444, 3286, 3019, 2989, 2939, 2758, 2564, 2416, 1935, 1702, 1630, 1594, 1571, 1545, 1529, 1497, 1445,1424, 1388, 1367, 1323, 1292, 1272, 1213, 1141, 1059, 1030, 996, 974, 955, 931, 913, 891, 865, 844, 836, 811, 794, 750, 708, 682, 665, 634, 624, 607, 582, 566, 553, 534, 521, 509, 497, 480, 467, 440,414.IR (KBr, cm -1): 3444, 3286, 3019, 2989, 2939, 2758, 2564, 2416, 1935, 1702, 1630, 1594, 1571, 1545, 1529, 1497, 1445, 1424, 1388, 1367, 1323, 1292, 1272, 1213, 1141, 1059, 1030, 996, 974, 955, 931, 913, 891, 865, 844, 836, 811, 794, 750, 708, 682, 665, 634, 624, 607, 582, 566, 553, 534, 521, 509, 497, 480, 467, 440, 414.
fH-NMR (DMSO-í/6, 400): 9.91 (b, 1H), 8.75 (s, IH), 8,56 (s, IH), 8.18 (d, >8.8 Hz, IH), 8.01 (d, >2.1 Hz, IH), 7.82 (d,>8.7 Hz, 1H), 7,74 (dd, Hz, J2-8.9 Hz, IH), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.19 (m, IH), 7.08 (d, >3.3 Hz, IH), 6.58 (d, >3.2 Hz, IH), 5.27 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.35 (t, >6.9 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.11 (t, >7.0 Hz, 2H), 3.06 (s,3H). 1 H-NMR (DMSO-δ / 6 , 400): 9.91 (b, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (d,> 8.8 Hz, 1H), 8.01 ( d,> 2.1 Hz, 1H), 7.82 (d,> 8.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, Hz, J 2 -8.9 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 1H) , 7.32 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.08 (d,> 3.3 Hz, 1H), 6.58 (d,> 3.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H) , 3.98 (s, 2H), 3.35 (t,> 6.9 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.11 (t,> 7.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H).
nC-NMR (DMSO-í/fe 125 MHz): 169.45, 169.44, 162.41 (d, >243.7 Hz), 157.79, 154.53, 152.82, 152.23, 150.00, 149.08, 139.85 (d, >7.3 Hz), 133.22, 130.79 (d, >8.1 Hz), 128.84, 128.69, 128.36, 124.56, 123.56 (d, >2.9 Hz), 122.76, 121.24, 116.88, 115.55, 114.93 (d, >20,7 Hz), 114.48, 114.27 (d, >21.9 Hz), 111.13, 108.12, 69.57 (d, >1.5 Hz), 52.81, 44.77, 41.68, 41.52,41.42. n C-NMR (DMSO-d 6 / fe 125 MHz): 169.45, 169.44, 162.41 (d,> 243.7 Hz), 157.79, 154.53, 152.82, 152.23, 150.00, 149.08, 139.85 (d,> 7.3 Hz), 133.22, 130.79 (d,> 8.1 Hz), 128.84, 128.69, 128.36, 124.56, 123.56 (d,> 2.9 Hz), 122.76, 121.24, 116.88, 115.55, 114.93 (d,> 20.7 Hz), 114.48, 114.27 (d ,> 21.9 Hz), 111.13, 108.12, 69.57 (d,> 1.5 Hz), 52.81, 44.77, 41.68, 41.52, 41.42.
6. (referencia) példaExample 6 (reference)
Lapatínib malonsavas metanol szolvát (1 ;1:1) só előállításaPreparation of lapatinib malonic acid methanol solvate (1; 1: 1) salt
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 27 .cm3 metanolt, majd kevertetés közben reflux, hőmérsékleten 0,440 g (0,64 mmol) lapatinib monomalonátot oldunk benne. A reakeióelegyet kevertetve lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre, majd lassú kristálykiválás indul meg. A reakeióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten, majd egy órán át külső jeges-vizes hűtés mellett kevertetjük, a kivált kristályos terméket szűrjük és kevés hideg metanollal, majd terebutiI-metii-éterrel mossuk.An equipment enabling vigorous stirring 27 .cm 3 of methanol followed by stirring under reflux, dissolved in the solution of 0.440 g (0.64 mmol) lapatinib monomalonátot temperature. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature with stirring and slow crystallization began. The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour and then under external ice-water cooling for one hour, and the precipitated crystalline product was filtered off and washed with a little cold methanol and then with terebutyl methyl ether.
Termelés: 0,425 g (96,6 %).Yield: 0.425 g (96.6%).
Olvadáspont: 158,1-161,7 °CMelting point: 158.1-161.7 ° C
Analízis a C29H26CIFN4O4S C3H4O4 ' CH$O (71 7,17) Összegképletre számítva:Analysis calculated for C29H26ClFN4O4S C3H4O4 'CH $ O (71 7.17)
Számított C: 55,27 H: 4,78 N: 7,81 Cl: 4,94 S: 4,47Calculated C: 55.27 H: 4.78 N: 7.81 Cl: 4.94 S: 4.47
Mért C: 54,60 H: 4,30 N: 7,90 Cl: 5,11 S: 4,47Found: C, 54.60; H, 4.30; N, 7.90; Cl, 5.11
IR (KBr, cm!): 3425, 3124, 3011,2926, 2859, 2597, 2456, 1948, 1711, 1604, 1593, 1571, 1545, 1524, 1498, 1448, 1422, 1382, 1367, 1320, 1293, 1276, 1213, 1139, 1061, 1024, 968, 955, 928, 897, 870, 838, 789, 749, 685, 662, 639, 625, 582, 551, 523, 494, 478, 443, 408.IR (KBr): 3425, 3124, 3011.2926, 2859, 2597, 2456, 1948, 1711, 1604, 1593, 1571, 1545, 1524, 1498, 1448, 1422, 1382, 1367, 1320, 1293, 1276, 1213, 1139, 1061, 1024, 968, 955, 928, 897, 870, 838, 789, 749, 685, 662, 639, 625, 582, 551, 523, 494, 478, 443, 408.
TH-NMR (DMSO-4, 400 MHz): 9.91 (b, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (s, 1H). 8.18 (d, >8.8 Hz, IH), 8.02 (d, >1,8 Hz, 1H), 7.82 (d, >8.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, JjM.6 Hz, J3-8.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.08 (d, >3.1 Hz, 1Ή), 6.60 (d, >3.0 Hz. 1H), 5.27 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.37 (t, >6.8 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.08 (s, 3H). 1 H-NMR (DMSO-4, 400 MHz): 9.91 (b, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (s, 1H). 8.18 (d,> 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d,> 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d,> 8.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J 6 M Hz, J 3 -8.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.08 (d,> 3.1 Hz, 1Ή), 6.60 (d,> 3.0 Hz. 1H), 5.27 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.37 (t,> 6.8 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.08 (s, 3H).
7, (referencia) példa7, (reference) example
Lapatinib maionsavas (1:2) só előállításaPreparation of lapatinib mayonic acid (1: 2) salt
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 50 cm3 etanolt, majd kevertetés közben reflux hőmérsékleten 0,776 g (1,34 mmol) lapatinib bázist oldunk benne. A reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten kevertetés közben 0,279 g (2,68 mmol) malonsavat adunk. A reakeióelegyet kevertetve lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre, majd további 24 órán át ke vertetjük. A kivált kristályos terméket szűrjük és kevés hideg etanollal, majd terc-butil-metiléterrel mossuk. Sárga kristályos anyagot kapunk.An equipment enabling vigorous stirring in 50 cm 3 of ethanol and then dissolved therein while stirring 0.776 g (1.34 mmol) lapatinib base at reflux temperature. Malonic acid (0.279 g, 2.68 mmol) was added to the reaction mixture with stirring at the same temperature. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature with stirring and stirred for an additional 24 hours. The precipitated crystalline product was filtered off and washed with a little cold ethanol and then with tert-butyl methyl ether. Yellow crystals are obtained.
Termelés: 0,883 g (83,4 %).Yield: 0.883 g (83.4%).
Olvadáspont: 166,3-169,5 QCMelting point: 166.3 to 169.5 C Q
Analízis a Cj^HjéCÍFN^S-CöHgO»· (789,20) összegképletre számítva:Analysis calculated for C 18 H 18 ClFN 2 S-C 6 H 9 O 2 · (789.20):
Számított C: 53,27 H: 4,34 N: 7,10 Cl: 4,49 S: 4,06Calculated C: 53.27 H: 4.34 N: 7.10 Cl: 4.49 S: 4.06
Mért €:53,12 H: 4,33Found: € 53.12, H: 4.33
N: 7,15N: 7.15
Cl: 4,57 S :4,19Cl: 4.57 S: 4.19
IR (KBr, cm’!): 3433, 3010, 2930, 2603, 1731, 1610, 1591, 1559, 1529,1501, 1444, 1413, 1380, 1328, 1288, 1275, 1212, 1159, 1136, 1062, 1031, 954, 927, 893, 874, 842, 809, 783, 752, 683, 5 660, 582, 535, 523, 504, 443.IR (KBr, cm⁻¹): 3433, 3010, 2930, 2603, 1731, 1610, 1591, 1559, 1529.1501, 1444, 1413, 1380, 1328, 1288, 1275, 1212, 1159, 1136, 1062, 1031 , 954, 927, 893, 874, 842, 809, 783, 752, 683, 5660, 582, 535, 523, 504, 443.
fH-NMR (DMSO-4, 500 MHz): 9.90 (b, 1H). 8.76 (d, >1.3 Hz, 1H), 8.56 (s. 1H), 8.18 (dd, Ji~l .7 Hz, J2<Ó Hz, 1H), 8.02 (d, >2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, >8.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, >-2.4 Hz, 12=8.8 Hz, I H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.30 (d, >9.0 Hz, 1H), 7.18 (m, 1FÍ), 1 H-NMR (DMSO-4, 500 MHz): 9.90 (b, 1H). 8.76 (d,> 1.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (dd, Ji ~ 1.7 Hz, J 2 <H Hz, 1H), 8.02 (d,> 2.4 Hz, 1H), 7.82 (d,> 8.6 Hz, 1H), 7.75 (dd,> -2.4 Hz, 12 = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.30 ( d,> 9.0 Hz, 1H), 7.18 (m, 1F),
7.08 (d, >3.3 Hz, 1H), 6.62 (d, >3.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.39 (t, >7.0 Hz, 2H),7.08 (d,> 3.3 Hz, 1H), 6.62 (d,> 3.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.39 (t,> 7.0 Hz, 2H),
3.17 (m, 2H), 3.16 (s, 4H), 3.08 (s, 3H).3.17 (m, 2 H), 3.16 (s, 4 H), 3.08 (s, 3 H).
nC-NMR (DMSO-<4, 125 MHz): 169.10, 163.34, 161.40, 157.75, 154.47, 152.39, 151.95, 150.00, 149.03, 139.84, 139.78, 133.24, 130,74, 130.67, 128.78,128.59, 128.26, 124.50,123.49, n C-NMR (DMSO- <4, 125 MHz): 169.10, 163.34, 161.40, 157.75, 154.47, 152.39, 151.95, 150.00, 149.03, 139.84, 139.78, 133.24, 130.74, 130.67, 128.78, 128.59, 128.26, 124.50,123.49,
123.47, 122.69, 121.29, 116.98, 115.53, 114.93, 114.77, 114.53, 114.27, 114.10, 111.52, 108.06,123.47, 122.69, 121.29, 116.98, 115.53, 114.93, 114.77, 114.53, 114.27, 114.10, 111.52, 108.06,
69.63, 52.47, 44,52, 41.60, 41.43, 39.7.69.63, 52.47, 44.52, 41.60, 41.43, 39.7.
8. (referencia) példaExample 8 (reference)
Lapatinib salétromsavas (1:1) só előállításaPreparation of lapatinib nitric acid (1: 1) salt
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 18 cm3 acetonitrilí, majd kevertetés közben reflux hőmérsékleten 0,760 g (1,31 mmol) lapatinib bázist oldunk benne. A reakcíóelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten kevertetés közben 0,0907 cm'’ 65 %-os vizes salétromsav oldatot (1,31 mmol) adunk. Sárga csapadék válik le, a reakeióelegyet kevertetve lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre, majd tovább kevertetjük 20 órán át. A kivált kristályos terméket szűrjük és kevés hideg acetomtrillel, majd mrc-butil-metil-étertel mossuk.18 cm 3 of acetonitrile are weighed into an vigorously stirred apparatus and 0.760 g (1.31 mmol) of lapatinib base are dissolved at reflux with stirring. To the stirred reaction mixture was added 0.0907 cm-65% aqueous nitric acid (1.31 mmol) at the same temperature. A yellow precipitate formed, the reaction mixture was allowed to cool to room temperature with stirring and then stirred for a further 20 hours. The precipitated crystalline product was filtered off and washed with a little cold acetomethyl and then with tert-butyl methyl ether.
Termelés: 0,808 g (95,8 %).Yield: 0.808 g (95.8%).
Olvadáspont: 212,0-214,0 °CMelting point: 212.0-214.0 ° C
Analízis a C79H27CIFN5O7S (644,08) összegképletre számítva:Analysis calculated for C79H27ClFN5O7S (644.08):
Számított C: 54,08 H: 4,23 N: 10,87 Cl: 5,50 S: 4,98Calculated C: 54.08 H: 4.23 N: 10.87 Cl: 5.50 S: 4.98
Mért C: 53,70 H: 4,14 N: 10,84 Cl: 5,58 S: 4,79Found: C, 53.70; H, 4.14; N, 10.84; Cl, 5.58. S, 4.79
ÍR (KBr, cní’): 3403, 3021, 2984,2898, 2815, 2628,2425, 1916, 1601, 1592, 1568, 1542, 1530,IR (KBr, cní '): 3403, 3021, 2984, 2898, 2815, 2628, 2425, 1916, 1601, 1592, 1568, 1542, 1530,
1496, 1454, 1438, 1420, 1384, 1365, 1341, 1331, 1290, 1282, 1268, 1235, 1212, 1197, 1169,1496, 1454, 1438, 1420, 1384, 1365, 1341, 1331, 1290, 1282, 1268, 1235, 1212, 1197, 1169,
1158, 1137, 1081, 1062, 1035, 983, 966, 955, 923, 901, 886, 873, 843, 836, 873, 843, 836, 816, 799, 788, 776, 748, 724, 692, 681,665, 594, 582, 566, 546, 536, 524, 515, 506, 447, 416.1158, 1137, 1081, 1062, 1035, 983, 966, 955, 923, 901, 886, 873, 843, 836, 873, 843, 836, 816, 799, 788, 776, 748, 724, 692, 681,665, 594, 582, 566, 546, 536, 524, 515, 506, 447, 416.
’H-NMR (DMSO-ífe 400 MHz): 10.01 (b, IH), 9.20 (b), 8.84 (s, IH), 8.62 (s, IH), 8.24 (d, >8.8 Hz, IH), 8.02 (d, >1.8 Hz, IH), 7.86 (d, >8.8 Hz, IH), 7.74 (dd, .1,-1.7 Hz, J2-8.8 Hz, IH), 7.48 (m, IH), 7,34 (m, IH), 7.33 (m, IH), 7.30 (d, IH), 7..19 (m, IH), 7.15 (d, >3.4 Hz, IH), 6,85 (d, >3.3 Hz, IH), 5.28 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.55 (in, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.15 (s, 3H).1 H-NMR (DMSO-d 6 400 MHz): 10.01 (b, 1H), 9.20 (b), 8.84 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.24 (d,> 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d,> 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d,> 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, .1, -1.7 Hz, J 2 -8.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7, 34 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.15 (d,> 3.4 Hz, 1H), 6.85 (d,> 3.3) Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.55 (in, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.15 (s, 3H).
9. (referencia) példaExample 9 (reference)
Lapatinib citromsavas (1:1) só előállításaPreparation of lapatinib citric acid (1: 1) salt
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 40 cm3 metanolt, majd kevertetés közben reflux hőmérsékleten 0,800 g (1,38 mmol) lapatinib bázist oldunk benne. A reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten kevertetés közben 0,290 g (1,38 mmol) kristályos citromsav monohidrátot adunk. A reakcióé legyet forrásponton további 1 órán át kevertetjük, majd kevertetve lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre és tovább kevertetjük 24 órán át. A kivált kristályos terméket szűrjük és kevés hideg metanollal, majd /tw-btiíil-meül-éterrel mossuk. Szárítószekrényben 24 órán át 45 eC-on, 6,8 mbar nyomáson szárítjuk.Under intensive stirring is charged with 40 cm 3 of methanol and then dissolved therein while stirring 0.800 g (1.38 mmol) lapatinib base at reflux temperature. Crystalline citric acid monohydrate (0.290 g, 1.38 mmol) was added to the reaction mixture with stirring at the same temperature. The reaction mixture was stirred at reflux for an additional 1 hour, then allowed to cool to room temperature with stirring and further stirred for 24 hours. The precipitated crystalline product was filtered off and washed with a little cold methanol and then with t-butyl methyl ether. 45 e C, 6.8 mbar and dried in an oven for 24 hours.
Termelés: 0,940 g (86,2 %).Yield: 0.940 g (86.2%).
Olvadáspont: 196,8-211 °CMelting point: 196.8-211 ° C
Analízis a CsyHzöClFN^OíS-CsHsO·? (773,20) összegképletre számítva:Analysis of CsyHzöClFN ^ OíS-CsHsO ·? Calculated for (773.20):
Számított 0:54,37 H: 4,43 N: 7,25 01:4,59 S: 4,15Calculated 0: 54.37 H: 4.43 N: 7.25 01: 4.59 S: 4.15
Mért C: 54,29 H: 4,34 N: 7,16 Cl; 4,54 S: 4,04Found: C, 54.29; H, 4.34; N, 7.16; 4.54 S: 4.04
l.R(KBr, cm''): 3491, 3358, 3124, 3021, 2928, 2859, 1735, 1699, 1609, 1592, 1560, 1533, 1499, 1451, 1427, 1369, 1340, 1307, 1266, 1219, 1135, 1099, 1080, 1061, 1025, 996, 972, 949, 927, 902, 846, 823, 795, 739, 710, 683, 627, 578, 569, 521, 501, 479,442,423.1R (KBr, cm -1): 3491, 3358, 3124, 3021, 2928, 2859, 1735, 1699, 1609, 1592, 1560, 1533, 1499, 1451, 1427, 1369, 1340, 1307, 1266, 1219, 1135 , 1099, 1080, 1061, 1025, 996, 972, 949, 927, 902, 846, 823, 795, 739, 710, 683, 627, 578, 569, 521, 501, 479, 422, 423.
’H-NMR (DMS0-íZ6, 400 MHz): 9.90 (b, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.17 (d, >8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, >2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, >8.7 Hz, 1.11), 7,75 (dd, 1.-2.2 Hz, >==8.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.29 (d, 1===9.1 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.08 (d, >3.2 Hz, 1H), 6.57 (d, 3===3.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.34 (t, >6.8 Hz, 2H), 3.09 (t, >6.8 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.72 (d, >15.3 Hz, 2H), 2.63 (d, >15.3 Hz, 2H).1 H-NMR (DMSO-δ 6 , 400 MHz): 9.90 (b, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.17 (d,> 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, > 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d,> 8.7 Hz, 1.11), 7.75 (dd, 1-2.2 Hz,> = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.29 (d, 1 === 9.1 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.08 (d,> 3.2 Hz, 1H), 6.57 (d, 3 === 3.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.34 (t,> 6.8 Hz, 2H), 3.09 (t,> 6.8 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.72 (d,> 15.3 Hz, 2H), 2.63 (d,> 15.3 Hz, 2H).
10, (referencia) példa10, (reference) example
Lapatinib hidrogén-bromid (1:1) só előállításaPreparation of lapatinib hydrobromide (1: 1) salt
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 40 emj metanolt, majd kevertetés közben reflux hőmérsékleten 0,700 g (1,21 minői) lapatinib bázist oldunk benne. A reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten kevertetés közben 0,140 cm3 (1,21 mmol) 47 %-os vizes hidrogénbromid oldatot adunk. Azonnal opálosodní kezd, majd csapadék válik le. A reakcióelegyet kevertetve lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre, majd tovább kevertetjük 24 órán át. A kivált kristályos terméket szűrjük és kevés hideg metanollal, majd terc-butil-metil-éterrel mossuk. Jól szűrhető, kristályos anyagot kapunk. Szárítószekrényben 24 órán át 40 °C-on, 5,2 mbar nyomáson szárítjuk.An equipment enabling vigorous stirring 40 em j methanol and then dissolved 0.700 g (1.21 mL female) lapatinib base are stirred at reflux. To the stirred reaction mixture was added 0.140 cm 3 (1.21 mmol) of a 47% aqueous hydrogen bromide solution at the same temperature. Immediately it becomes opalescent and then precipitates. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature with stirring and further stirred for 24 hours. The precipitated crystalline product was filtered off and washed with a little cold methanol and then with tert-butyl methyl ether. A well-filtered crystalline material is obtained. Dry in an oven at 40 ° C for 24 hours at a pressure of 5.2 mbar.
Termelés: 0,668 g (83.4 %).Yield: 0.668 g (83.4%).
Olvadáspont: 239-243 °CMelting point: 239-243 ° C
Analízis a CzsHztBrClFN^S (661,98) összegképletre számítva:Analysis calculated for C 25 H 25 BrClFN 2 S (661.98):
Számított: C: 52.62 H:4,ll N: 8,46 Cl: 5,36 Br: 12,07 S: 4,84Calculated: C: 52.62 H: 4.1 N: 8.46 Cl: 5.36 Br: 12.07 S: 4.84
Mért: C: 52,63 H: 4,16 N: 8,55 Cl: 5,21 Br: 12,24 S: 4,73Found: C: 52.63 H: 4.16 N: 8.55 Cl: 5.21 Br: 12.24 S: 4.73
ÍR (KBr, cm'*): 3421, 3023, 2983, 2896, 2851, 2731,2696, 2589,2377, 1630, 1599, 1568, 1544, 1530, 1505, 1496, 1453, 1438, 1420, 1389, 1377, 1366, 1329, 1285, 1270, 1249, 1215, 1196, 1162, 1135,1081, 1062, 1035, 1025, 981, 967, 953, 922, 900, 887, 873, 838, 815, 801, 786, 747, 727, 691, 681, 664, 634, 608, 590, 582, 534, 513, 462, 444, 436, 426, 415.IR (KBr, cm -1): 3421, 3023, 2983, 2896, 2851, 2731, 2696, 2589, 2377, 1630, 1599, 1568, 1544, 1530, 1505, 1496, 1453, 1438, 1420, 1389, 1377 , 1366, 1329, 1285, 1270, 1249, 1215, 1196, 1162, 1135, 1081, 1062, 1035, 1025, 981, 967, 953, 922, 900, 887, 873, 838, 815, 801, 786, 747 , 727, 691, 681, 664, 634, 608, 590, 582, 534, 513, 462, 444, 436, 426, 415.
’H-NMR (DMSO-dfc 400 MHz): 10.81 (bs, 1H), 9.41 (b), 9.14 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.35 (d, .1-=8.7 Hz, 1H), 8.00 (d, >2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, >8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, Jj-2.4 Hz, J2-8.9 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.30 (d, >3.4 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.89 (d, .1=3.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.16 (s, 3H).1 H-NMR (DMSO-d 6 O 400 MHz): 10.81 (bs, 1H), 9.41 (b), 9.14 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.35 (d, .1- = 8.7 Hz, 1H ), 8.00 (d,> 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d,> 8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, Jj-2.4 Hz, J 2 -8.9 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.30 (d,> 3.4 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.89 (d, .1 = 3.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H) , 4.47 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.16 (s, 3H).
11. (referencia) példaExample 11 (reference)
Lapatinib hidrogén-bromid (1:2) amorf só előállításaPreparation of the amorphous salt of lapatinib hydrobromide (1: 2)
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 40 cm3 metanolt, majd kevertetés közben reflux hőmérsékletén 0,701 g (1,21 mmol) lapatinib bázist oldunk benne, A reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten kevertetés közben 0,280 cm3 (2,42 mmol) 47 %-os vizes hidrogénbromid oldatot adunk. Csapadék válik le, ezután a reakcióelegyet kevertetve lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre, majd tovább kevertetjük 48 órán át. A reakcióelegyröl metanolt párolunk le és fele térfogatára szűkítjük be, majd a kivált kristályos terméket szűrjük és kevés hideg metanollal, majd /urc-butil-metil-eterrel mossuk. Jól szűrhető, kristályos anyagot kapunk. Szárítószekrényben 24 órán át40 °C-on, 3,8 mbar nyomáson szárítjuk.Under intensive stirring is charged with 40 cm 3 of methanol and then dissolved in the solution at the reflux temperature 0.701 g (1.21 mmol) lapatinib base while stirring the reaction mixture at the same temperature with stirring 0.280 cm 3 (2.42 mmol) of 47% aqueous HBr a solution is added. A precipitate formed, then the reaction mixture was allowed to cool to room temperature with stirring and further stirred for 48 hours. Methanol was evaporated from the reaction mixture and reduced to half its volume, and the precipitated crystalline product was filtered off and washed with a little cold methanol and then with tert-butyl methyl ether. A well-filtered crystalline material is obtained. Dry in an oven at 40 ° C and 3.8 mbar for 24 hours.
Termelés: 0,707 g (78,9 %),Yield: 0.707 g (78.9%),
Ol vadáspont: 225,0-234,0 °CMelting point: 225.0-234.0 ° C
Analízis a (742,89) összegképletre számítva:Analysis calculated for the formula (742.89):
Számított: C: 46,89 H: 3,80 N: 7,54 Cl: 4,77 Br: 21,51 S: 4,32Calculated: C: 46.89 H: 3.80 N: 7.54 Cl: 4.77 Br: 21.51 S: 4.32
Mért: C: 46,22 H: 3,77 N: 7,44 Cl: 4,64 Br: 21,23 S: 4,22Found: C: 46.22 H: 3.77 N: 7.44 Cl: 4.64 Br: 21.23 S: 4.22
IR (KBr,.cm’1): 2988, 2923, 2742, 2398, 1615, 1574, 1557,1532, 14.99, 1443, 1382, 1365, 1297, 1272, 1136, 1061, 1029, 968, 955, 925, 862, 841, 802, 780, 747, 681, 665, 583, 533, 517, 502, 441.IR (KBr, cm- 1 ): 2988, 2923, 2742, 2398, 1615, 1574, 1557, 1532, 14.99, 1443, 1382, 1365, 1297, 1272, 1136, 1061, 1029, 968, 955, 925, 862, 841, 802, 780, 747, 681, 665, 583, 533, 517, 502, 441.
lH-NMR (DMSO-<> 400 MHz): 11.45 (b, 1H), 944 (b), 9,29 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.44 (d, >8,8 Hz, 1H), 7.95 (d, >8,3 Hz, 1H), 7.95 (d, >2.7 Hz, IH), 7.71 (dd, J}=2.4 Hz, .>8.9 Hz, 1H), 7.49 (m, IH), 7.38 (d, >9.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 6.91 (d,:>3.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.17 (s, 3H). 1 H-NMR (DMSO - <> 400 MHz): 11.45 (b, 1H), 944 (b), 9.29 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.44 (d,> 8.8 Hz) , 1H), 7.95 (d,> 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d,> 2.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J } = 2.4 Hz,.> 8.9 Hz, 1H), 7.49 (m, H), 7:38 (d,> 9.0 Hz, 1H), 7:35 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 6.91 (d,> 3.4 Hz, 1H) 5.33 (s, 2H), 4:48 (s , 2H), 3.63 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.17 (s, 3H).
12. (referencia) példaExample 12 (reference)
Lapatinib naftalin-2-szulfonsavas (1:1) Form 1 és Form II só előállításaPreparation of Lapatinib Naphthalene-2-Sulfonic Acid (1: 1) Form 1 and Form II Salt
1) Form I1) Form I
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 80 cm' etanolt, majd, kevertetés közben reflux hőmérsékleten 0,800 g (1,38 mmol) lapatinib bázist oldunk benne. A reakeióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten kevertetés közben 0,312 g (1,38 mmol) naftalin-2-szuIfbnsav monöhidrátot adunk. Azonnal csapadék válik le, a reakeióelegyhez további 30 cm3 etanolt adunk és kevertetve lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre, majd tovább ke vertetjük 20 órán át. A kivált kristályos terméket szűrjük és kevés hideg etanollal, majd terc-butil-metil-éterrel mossuk. Szárítószekrényben 25 °C-on, 6,1 mbar nyomáson szárítjuk 24 órán át.Ethanol (80 cc) was weighed into an vigorously stirred apparatus and lapatinib base (0.800 g, 1.38 mmol) was dissolved at reflux with stirring. Naphthalene-2-sulfinic acid monohydrate (0.312 g, 1.38 mmol) was added to the reaction mixture with stirring at the same temperature. A precipitate formed immediately, an additional 30 cm 3 of ethanol was added to the reaction mixture and the mixture was allowed to cool to room temperature with stirring and then stirred for a further 20 hours. The precipitated crystalline product was filtered off and washed with a little cold ethanol and then with tert-butyl methyl ether. Dry in an oven at 25 ° C and 6.1 mbar for 24 hours.
Termelés: 1,023 g (93,9 %).Yield: 1.023 g (93.9%).
Az így kapott napszilát sót átkristályosítjuk a következők szerint: 0,400 g anyagot 22 em3 aceionitril/víz 9:1 arányú elegyéből kristályosíthatunk át. Szobahőmérsékletre történő lehűlése után az elegyet további egy órán át kevertetjük, majd 30 percen át 0-5 °C-on. A kivált anyagot szűrjük, kevés hideg oldószer eleggyel, majd ienc-bútil-metil-éterrel mossuk. Szárítószekrényben 50 °C-on, 3,9 mbar nyomáson szárítjuk 4 napon át.The sunflower salt thus obtained is recrystallized as follows: 0.400 g can be recrystallized from 22 cm 3 of a 9: 1 mixture of acetonitrile / water. After cooling to room temperature, the mixture was stirred for an additional hour and then at 0-5 ° C for 30 minutes. The precipitate was filtered off, washed with a little cold solvent and then with butyl methyl ether. Dry in an oven at 50 ° C and 3.9 mbar for 4 days.
Termelés: 0,337 g (84,3 %),Yield: 0.337 g (84.3%),
Olvadáspont: 194,8-199,0 °CMelting point: 194.8-199.0 ° C
Analízis a C^Hj^lFN^S-CjaHsOjS (789,31) összegképletre számítva:Analysis calculated for C 18 H 18 FN 2 S-C 3 H 5 O 3 S (789.31):
Számított: C: 59,35 H: 4,34 N: 7,10 Cl: 4,49 S: 8,12Calculated: C: 59.35 H: 4.34 N: 7.10 Cl: 4.49 S: 8.12
Mért: C: 58,94 H: 4,36 N: 7,00 Cl: 4,46 S: 7,96Found: C, 58.94; H, 4.36; N, 7.00; Cl, 4.46. S, 7.96
IRfKBr, cm'1): 3416, 3017, 2771,1592, 1567, 1526,1503, 1448, 1420, 1386, 1297, 1271,1248, 1139, 1092, 1059, 1032, 966, 922, 868, 836, 787, 749, 676, 623, 567, 523, 503.IRfKBr, cm -1 ): 3416, 3017, 2771, 1592, 1567, 1526, 1503, 1448, 1420, 1386, 1297, 1271, 1248, 1139, 1092, 1059, 1032, 966, 922, 868, 836, 787 , 749, 676, 623, 567, 523, 503.
}H-NMR (DMSO-í/é, 400 MHz): 10.00 (b, IH), 9.12 (b, IH),8.86 (s, 111), 8.61 (s, IH), 8.23 (d, 10 >8.8 Hz, IH), 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, >1.6, Hz, IH), 7.95 (m, IH), 7.89 (m, 1H), 7.85 (d, >8.9 1 H-NMR (DMSO-d 6, δ 400 MHz): 10.00 (b, 1H), 9.12 (b, 1H), 8.86 (s, 111), 8.61 (s, 1H), 8.23 (d, 10> 8.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (d,> 1.6, Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.85 (d,> 8.9
Hz, IH), 7.85 (d, >8.5 Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.47 (m, IH), 7.34 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.28 (d, >9.0 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.16 (d, >3.4 Hz, 1H), 6.84 (d, >3.2 Hz, IH), 5,27 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.14 (s, 3H).Hz, 1H), 7.85 (d,> 8.5 Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.32 (m, 1H) , 7.28 (d,> 9.0 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.16 (d,> 3.4 Hz, 1H), 6.84 (d,> 3.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.14 (s, 3H).
2) Form II2) Form II
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 15 cm3 aeetonitrilt, majd kevertetés közben reflux hőmérsékleten 0,600 g (1,03 mmol) lapatinib bázist oldunk benne. A reakcióelegyhez ugyanezen, a hőmérsékleten kevertetés közben 0,234 g (1,03 mmol) naftalin-2-szulfonsav monohidrát 5 cm'' acetonitrillel készített oldatát adjuk. Csapadék válik le, a reakcióelegyeí 20 tovább kevertetjük 20 órán át. A kivált kristályos terméket szűrjük és kevés hideg acetonitrillel, majd mrc-batil-metil-éterrel mossuk. Szárítószekrényben 50 °C-on, 2,8 mbar nyomáson szárítjuk 48 órán át.15 cm 3 of acetonitrile are weighed into an intensive stirrer and lapatinib base (0.600 g, 1.03 mmol) is dissolved at reflux with stirring. A solution of naphthalene-2-sulfonic acid monohydrate (0.234 g, 1.03 mmol) in acetonitrile (5 cm -1) was added to the reaction mixture with stirring at the same temperature. A precipitate formed and the reaction mixture was further stirred for 20 hours. The precipitated crystalline product was filtered off and washed with a little cold acetonitrile and then with methyl t-methyl ether. Dry in an oven at 50 ° C and 2.8 mbar for 48 hours.
Termelés: 0,694 g (85,4 %)Yield: 0.694 g (85.4%)
Olvadáspont: 200-205 °CMelting point: 200-205 ° C
IR(KBr, cm'1): 3379, 2764, 1602, 1567, 1541, 1525, 1496, 1450, 1421,1296, 1246, 1139, 1089, 1028, 958, 922, 904, 839, 783, 747, 676, 623, 565, 518, 504, 477.IR (KBr, cm -1 ): 3379, 2764, 1602, 1567, 1541, 1525, 1496, 1450, 1421, 1296, 1246, 1139, 1089, 1028, 958, 922, 904, 839, 783, 747, 676 , 623, 565, 518, 504, 477.
13. (referencia) példaExample 13 (reference)
Lapatinib sósavas (1:1 j só előállítása (lapatinib monohidroklorid)Lapatinib hydrochloric acid (1: 1 salt preparation (lapatinib monohydrochloride)
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 200 cm3 metanolt, majd kevertetés közben reflux hőmérsékleten 5,000 g (8,60 mmol) lapatinib bázist oldunk benne. A reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten kevertetés közben 6,720 cm3 (8,60 mmol) 1,28 N vizes sósavoldatot adunk. Azonnal csapadék válik le, majd a fűtést megszűntetve a reakcióelegyet tovább kevertetjük 24 órán át szobahőmérsékleten. A reakcióé légyről kb. 80 cm3 metanolt párolunk, le, ezután az elegyet egy órán át külső jeges-vizes hűtés mellett kevertetjük tovább. A kivált kristályos terméket szűrjük és kevés hideg metanollal, majd tere-buti 1-metil-éterrel mossuk. Szárítószekrényben 40 °C-on, 3,0 mbar nyomáson szárítjuk 24 órán át.An equipment enabling vigorous stirring 200 cm 3 of methanol and then dissolved 5.000 g (8.60 mmol) lapatinib base are stirred at reflux. To the reaction mixture was added 1.27 N aqueous hydrochloric acid (6.720 cm 3 , 8.60 mmol) at the same temperature. A precipitate formed immediately and, after heating, the reaction mixture was further stirred for 24 hours at room temperature. About the reaction fly. 80 cm 3 of methanol are evaporated off and the mixture is stirred for a further hour under external ice-water cooling. The precipitated crystalline product was filtered off and washed with a little cold methanol and then with tert-butyl 1-methyl ether. Dry in an oven at 40 ° C and 3.0 mbar for 24 hours.
Termelés: 5,058 g (95,2 %).Yield: 5.058 g (95.2%).
Olvadáspont: 235-238 °CMelting point: 235-238 ° C
Analízis a C29H27CI2FN4O4S (617,53) összegképletre számítva:Analysis calculated for C29H27Cl2FN4O4S (617.53):
Számított: C: 56,41 H: 4,41 N: 9,07 Cl: 11,48 S: 5,19Calculated: C: 56.41 H: 4.41 N: 9.07 Cl: 11.48 S: 5.19
Mért: C: 56,64 H: 4,27 N: 9,12 Cl: 11,57 S: 5,14Found: C, 56.64; H, 4.27; N, 9.12; Cl, 11.57. S, 5.14
IR (KBr, cm4): 3432, 3128, 3025, 2986, 2898, 2813, 2738, 2695, 2593, 2406, 1918, 1844, 1734, 1718, 1700, 1684, 1653, 1631, 1599, 1590, 1569, 1545, 1530, 1506, 1496, 1455, 1437, 1421, 1395, 1389, 1376, 1340, 1328, 1288, 1271, 1249, 1215, 1196, 1161, 1136, 1081, 1062, 1036, 1024, 984, 970, 953, 939, 923, 900, 888, 873, 857, 838, 816, 801, 787, 746, 727, 690, 681, 668, 15 663, 634, 609, 590, 583, 545, 535, 512,494,458, 449, 444, 436, 423,419, 414.IR (KBr, cm- 4 ): 3432, 3128, 3025, 2986, 2898, 2813, 2738, 2695, 2593, 2406, 1918, 1844, 1734, 1718, 1700, 1684, 1653, 1631, 1599, 1590, 1569, 1545, 1530, 1506, 1496, 1455, 1437, 1421, 1395, 1389, 1376, 1340, 1328, 1288, 1271, 1249, 1215, 1196, 1161, 1136, 1081, 1062, 1036, 1024, 984, 970, 953, 939, 923, 900, 888, 873, 857, 838, 816, 801, 787, 746, 727, 690, 681, 668, 15,663, 634, 609, 590, 583, 545, 535, 512,494,458, 449 , 444, 436, 423, 419, 414.
’H-NMR (DMSO-íZ6, 400 MHz): 10.22 (b, 1H), 9.80 (b), 9.26 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.24 (d, >8.7 Hz, 1H), 8.18 (d, >2.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, Ir=2.2 Hz, J?=8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, >8.7 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.30 (d, >9.1 Hz, 1H), 7.21 (d, >3.2Hz, 1H), 7.19 (m. 1H), 6.82 (d, >3.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.15 20 (s. 3Ή).1 H-NMR (DMSO-δ 6 , 400 MHz): 10.22 (b, 1H), 9.80 (b), 9.26 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.24 (d,> 8.7 Hz, 1H) , 8.18 (d,> 2.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, Ir = 2.2 Hz, J? = 8.9 Hz, 1H), 7.84 (d,> 8.7 Hz, 1H) 7.48 (m, 1H), 7. 34 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.30 (d,> 9.1 Hz, 1H), 7.21 (d,> 3.2Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.82 (d,> 3.3 Hz) , 1H), 5.28 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.15 δ (p. 3Ή).
14. (referencia) példaExample 14 (reference)
Lapatinib sósavas(1:1) dihidrát só előállítása (lapatinib monohídroklorid dihidrát (1:1:2))Preparation of lapatinib hydrochloric acid (1: 1) dihydrate salt (lapatinib monohydrochloride dihydrate (1: 1: 2))
Az előző példában leírt sósavas sót átkristályosítjuk a következők szerint: 1,500 g (2,43 mniol) 25 anyagot 150 cm3 aceionitril/víz 2,5:1 arányú elegyéből kristályosíthatjuk át. Szobahőmérsékletre történő lehűlése után az elegyet további 20 órán át kevertetjük, majd jeges-vizes hűtés mellett további 2 órán át kevertetjük. A kivált anyagot szűrjük, kevés hideg oldószer eleggyeí, majd rerc'-butil-metil-éterrel mossuk, levegőn szárítjuk.The hydrochloric acid salt described in the previous example is recrystallized as follows: 1.500 g (2.43 mol) of 25 can be recrystallized from 150 cm 3 of a 2.5: 1 mixture of acetonitrile / water. After cooling to room temperature, the mixture was stirred for an additional 20 hours and then stirred under ice-water cooling for an additional 2 hours. The precipitate was filtered off, washed with a little cold solvent, washed with tert-butyl methyl ether and air dried.
Termelés: 1,419 g (89,3 %).Yield: 1.419 g (89.3%).
Olvadáspont: 235-238 °CMelting point: 235-238 ° C
Analízis a CjsHjiCIíFN^'S (653,56) összegképletre számítva:Analysis calculated for C 15 H 11 ClF 3 N 2 S (653.56):
Számított: C: 53,30 H: 4,78 N: 8,57 Cl: 10,85 S: 4,91Calculated: C: 53.30 H: 4.78 N: 8.57 Cl: 10.85 S: 4.91
Mért: C: 53,30 H: 4,80 N; 8,50 Cl: 10,76 S: 4,87Found: C, 53.30; H, 4.80; 8.50 Cl: 10.76 S: 4.87
IR (KBr, cm'5): 3473, 3397, 3132, 3031, 3015, 2929, 2771, 2721, 2610, 2413, 1666, 1601,1571, 1545, 1528, :1508, 1497, 1464, 1448, 1423, 1395, 1365, 1333, 1324, 1285, 1258, 1215, 1198, 1160, 1140, 1079, 1059, 1024, 975, 957, 936, 927, 904, 884, 871, 840, 820, 804, 787, 749, 733, 687, 663, 625, 594, 578, 563, 548, 535, 518, 507, 451, 435.IR (KBr, cm-5): 3473, 3397, 3132, 3031, 3015, 2929, 2771, 2721, 2610, 2413, 1666, 1601.1571, 1545, 1528, 1508, 1497, 1464, 1448, 1423, 1395, 1365, 1333, 1324, 1285, 1258, 1215, 1198, 1160, 1140, 1079, 1059, 1024, 975, 957, 936, 927, 904, 884, 871, 840, 820, 804, 787, 749, 733, 687, 663, 625, 594, 578, 563, 548, 535, 518, 507, 451, 435.
’H-NMR (DMSCM,, 400 MHz): 10.21 (b, 1H), 9.76 (b), 9.26 (s, IH), 8.61 (s, 1H), 8.23 (dd, 3)===1.2 Hz, 32==8.7 Hz, IH), 8.18 (d, >2.3 Hz, IH), 7.91 (dd, Jt=2.2 Hz, >=8.9 Hz, I H), 7.83 (d, >8.7 Hz, IH), 7.48 (m, IH), 7.34 (m, IH), 7,33 (m, IH), 7.30 (d, >9.1 Hz, IH), 7.21 (d, 3===3.3 Hz, IH), 7.19 (m, IH), 6.80 (d, 3=3.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (s, 3H).1 H-NMR (DMSCM, 400 MHz): 10.21 (b, 1H), 9.76 (b), 9.26 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.23 (dd, 3) === 1.2 Hz, 32 == 8.7 Hz, 1H), 8.18 (d,> 2.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J t = 2.2 Hz,> = 8.9 Hz, 1H), 7.83 (d,> 8.7 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.30 (d,> 9.1 Hz, 1H), 7.21 (d, 3 === 3.3 Hz, 1H), 7.19 (m , 1H), 6.80 (d, 3 = 3.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (s, 3H) .
15. példaExample 15
Lapatinib sósavas (1:2) tríhidrát só előállítása (lapatinib dihidroklorid tríhidrát (1:2:3)]Preparation of lapatinib hydrochloric acid (1: 2) trihydrate salt (lapatinib dihydrochloride trihydrate (1: 2: 3)]
a) Lapatinib sósavas só (1:2) előállításaa) Preparation of lapatinib hydrochloric acid salt (1: 2)
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 200 cm3 metanolt, majd kevertetés közben 15 reflux hőmérsékleten 5,000 g (8,60 mmol) lapatinib bázist oldunk benne. A reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten kevertetés közben 14,781 cm'3 (18,92 mmol, 2.2 ekv.) 1,28 N vizes sósavoldatot adunk. Citromsárga színű csapadék válik le, majd a fűtést megszűntetve a rcakcióelegyet tovább kevertetjük 24 órán át szobahőmérsékleten. A reakcióelegyről kb. 80 em3 metanolt párolunk le, ezután az elegyet egy órán át külső jeges-vizes hűtés mellett kevertetjük 20 tovább. A kivált kristályos terméket szűrjük és kevés hideg metanollal, majd terc-butíl-metiléterrel mossuk. Szárítószekrényben 40 °C-on, 7,0 mbar nyomáson szárítjuk 24 órán át.An equipment enabling vigorous stirring 200 cm 3 of methanol and then dissolved therein while stirring 5.000 g (8.60 mmol) of base in 15 lapatinib reflux temperature. The reaction 14.781 cm 3 (18.92 mmol, 2.2 eq.) In 1.28 N aqueous hydrochloric acid were added with stirring at the same temperature. A lemon-yellow precipitate precipitated and the reaction mixture was further stirred at room temperature for 24 hours after the heating was stopped. The reaction mixture is stirred for approx. 80 em 3 of methanol is then evaporated off and the mixture was stirred for further 20 with external ice-water cooling for one hour. The precipitated crystalline product was filtered off and washed with a little cold methanol and then with tert-butyl methyl ether. Dry in an oven at 40 ° C and 7.0 mbar for 24 hours.
Termelés: 5,426 g (96,5 %).Yield: 5.426 g (96.5%).
Olvadáspont: 253-260 °CMelting point: 253-260 ° C
Analízis a C29H2SCI3FN4O4S (653,99) összegképletre számítva:Analysis calculated for C29H2SCI3FN4O4S (653.99):
Számított: C: 53,26 H: 4,32 N: 8,57 Cl: 16,26 S: 4,90Calculated: C: 53.26 H: 4.32 N: 8.57 Cl: 16.26 S: 4.90
Mért: C: 53,21 H: 4,26 N: 8,57 Cl: 16,11 S: 4,87Found: C, 53.21; H, 4.26; N, 8.57; Cl, 16.11. S, 4.87
IR (KBr, cin’): 3426, 3258, 3126, 2987, 2928, 2712, 2604, 2426, 1635, 1617, 1592, 1574, 1557, 1533, 1505, 1489, 1445, 1413, 1383, 1369, 1328, 1302, 1276, 1266, 1223, 1189, 1176, 1131, 30 1063, 1031, 969, 955, 925,895, 870, 842, 818, 749, 735, 703, 693, 682,668, 663, 639, 625, 582,IR (KBr, cin '): 3426, 3258, 3126, 2987, 2928, 2712, 2604, 2426, 1635, 1617, 1592, 1574, 1557, 1533, 1505, 1489, 1445, 1413, 1383, 1369, 1328, 1302, 1276, 1266, 1223, 1189, 1176, 1131, 30 1063, 1031, 969, 955, 925,895, 870, 842, 818, 749, 735, 703, 693, 682,668, 663, 639, 625, 582,
562, 552, 548, 543, 533, 517.562, 552, 548, 543, 533, 517.
‘H-NMR(DMSO-ífe 400 MHz): 11.70 (b, IH), 9.97 (b, IH), 9.61 (s, 1H), 8.82 (s, IH), 8.34 (d, 3=8.8 Hz, IH), 7.99 (d, 3=2.5 Hz, IH), 7.92 (d, 3=8.8 Hz, IH), 7.76 (dd, 3(=2.4 Hz, J2====8.9 Hz,1 H-NMR (DMSO-δ 400 MHz): 11.70 (b, 1H), 9.97 (b, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.34 (d, 3 = 8.8 Hz, 1H ), 7.99 (d, 3 = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, 3 = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, 3 (= 2.4 Hz, J 2 ==== 8.9 Hz),
IH), 7.41 (m, IH), 7.30 (d, >3.4Hz, IH), 7.27 (m, 3H), 7.12 (m, IH), 6.88 (d, >3.4 Hz, IH), 5.24 is, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.08 (s, 3H).1H), 7.41 (m, 1H), 7.30 (d,> 3.4 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 6.88 (d,> 3.4 Hz, 1H), 5.24 is, 2H ), 4.38 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.08 (s, 3H).
b) Lapatinib sósavas só (1:2) átkristályosítása acetonitril/víz elegybölb) Recrystallization of lapatinib hydrochloric acid salt (1: 2) from acetonitrile / water
Az. előzd példában leírt dihidroklorid sót átkristályosítjuk a következők szerint: a só 2,200 grammját (3,36 mmol) 130 cm3 acetonitril/víz 2:1 arányú elegyéből kristályosíthatjuk át. Szobahőmérsékletre történő lehűlése után az elegye! további 48 órán át kevertetjük, majd jegesvizes hűtés mellett további 2 órán át. A kivált anyagot szűrjük, kevés hideg oldószer eleggyel, majd /erc-buiil-metil-éíerrel mossuk, levegőn szárítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.The dihydrochloride salt described in Example 1 above is recrystallized as follows: 2.200 g (3.36 mmol) of the salt can be recrystallized from 130 cm 3 of a 2: 1 mixture of acetonitrile / water. After cooling to room temperature, the mixture! stirred for an additional 48 hours and then under ice-water cooling for an additional 2 hours. The precipitate was filtered off, washed with a little cold solvent and then with tert-butyl methyl ether and air dried. The title compound is obtained.
Termelés: 1,798 g (75,5 %).Yield: 1.798 g (75.5%).
Olvadáspont: 257-263 °CMelting point: 257-263 ° C
Analízis a C29H34CI3FN4O7S (708,04) összegképletre számítva:Analysis calculated for C29H34Cl3FN4O7S (708.04):
Számított: C: 49,20 H: 4,84 N: 7,91 Cl: 15,02 S: 4,53Calculated: C: 49.20 H: 4.84 N: 7.91 Cl: 15.02 S: 4.53
Mert: C: 49,01 H: 4,75 N: 7,95 Cl: 14,89 S: 4,43 lH-NMR (DMSO4, 400 MHz): 11.90 (bs, IH), 10.00 (b, 2H), 9.71 (s, 1H), 8.93 (s, IH), 8.44 (d, >8,7 Hz, IH), 8.05 (d, >2.4 Hz, 1Ή), 7.99 (d, >8,8 Hz, IH), 7,81 (dd, J)==2,4 Hz, J2=8.9 Hz, IH), 7.48 (m, IH), 7,39 (d, >3.4 Hz, IH), 7.35 (m, IH), 7.33 (m, IH), 7.20 (m, IH), 6.85 (d, >3.3 Hz, IH), 5.32 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3,15 (s, 3H).Found: C: 49.01 H: 4.75 N: 7.95 Cl: 14.89 S: 4.43 l 1 H-NMR (DMSO 4, 400 MHz): 11.90 (bs, 1H), 10.00 (b, 2H ), 9.71 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.44 (d,> 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d,> 2.4 Hz, 1Ή), 7.99 (d,> 8.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J) == 2.4 Hz, J 2 = 8.9 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.39 (d,> 3.4 Hz, 1H), 7.35 (m , 1H), 7.33 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.85 (d,> 3.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.45 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H).
16. példaExample 16
Lapatmib sósavas (1:2) anhidrát só előállítása (lapatinib dihidroklorid anhidrát (1:2:0))Preparation of lapatmib hydrochloric anhydrate salt (lapatinib dihydrochloride anhydrate (1: 2: 0))
Az előző példában leírt dihidroklorid trihidrát só szárításával az anhidrát formát kaphatjuk meg és a következők szerint járunk el: 0,395 g (0,56 mmol) dihidroklorid trihidrátot 25 szárítószekrényben, 8 mbar vákuumban, 80 °C hőmérsékleten 24 órán át szárítunk.Drying of the dihydrochloride trihydrate salt described in the previous example gave the anhydrate form and proceeding as follows: Dry the dihydrochloride trihydrate (0.395 g, 0.56 mmol) in an oven at 8 mbar under vacuum at 80 ° C for 24 hours.
Termelés: 0,362 g (99,2%).Yield: 0.362 g (99.2%).
Olvadáspont: 242-262 °CMelting point: 242-262 ° C
Analízis a C29H2SCI3FN4O4.S (653,99) összegképletre számítva:Analysis calculated for C29H2SCI3FN4O4.S (653.99):
Számított: C: 53,26 H: 4,32 N: 8,57 Cl: 16,26 S: 4,90Calculated: C: 53.26 H: 4.32 N: 8.57 Cl: 16.26 S: 4.90
Mért: C: 53,27 H: 4,35 N: 8,55 Cl: 16,11 S: 4,84Found: C, 53.27; H, 4.35; N, 8.55; Cl, 16.11. S, 4.84
IR (KBr, cnf): 3418, 2984, 2924, 2662, 2591, 2420, 1617,1575, 1557, 1530, 1500, 1467, 1446, 1382, 1363, 1336, 1305, 1271, 1260, 1214, 1130, 1064, 1027, 968, 926, 867, 844, 807, 799, 775, 748, 734, 681, 668, 622, 564, 532, 524, 503, 435.IR (KBr, cnf): 3418, 2984, 2924, 2662, 2591, 2420, 1617, 1575, 1557, 1530, 1500, 1467, 1446, 1382, 1363, 1336, 1305, 1271, 1260, 1214, 1130, 1064 , 1027, 968, 926, 867, 844, 807, 799, 775, 748, 734, 681, 668, 622, 564, 532, 524, 503, 435.
17, (referencia) példa17, (reference) example
Eljárás lapatinib bázis felszabadítására lapatinib ditozilát monohidrátból:Process for liberating lapatinib base from lapatinib ditosylate monohydrate:
5,400 g (5,72 mmol) lapatinib ditozilát monohidrát sót 100 cm3 etil-acetátban 60 percen át intenzíven kevertetünk (Heidoiph MR 3001, 500 rpm) szobahőmérsékleten. Hozzáadunk 50 cm3 10 w/w%-os vizes nátrium-karbonát oldatot, majd az elegye! további egy órán át kevertetjük.5.400 g (5.72 mmol) lapatinib ditosylate monohydrate salt was vigorously stirred at room temperature (Heidoiph MR 3001, 500 rpm) for 60 minutes with 100 cm 3 of ethyl acetate. Add 50 cm 3 of a 10% w / w aqueous sodium carbonate solution and mix. stir for an additional hour.
fázisok szétválasztása után az etil-acetátos fázishoz 35 cm3 vizet adunk, majd 50 °C-on további percen át kevertetjük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és a szárítószer kiszűrése után a kapott tiszta oldatot bepároljuk. A bepárlásí maradékot terc-butil-metil-éterrel 20 percen át kevertetjük, majd a szilárd anyagot szűrjük, levegőn szárítjuk.After phase separation, the ethyl acetate phase, 35 cm 3 of water are added and stirred for an additional min at 50 ° C. The phases are separated, the organic phase is dried over magnesium sulphate and, after filtering off the drying agent, the clear solution obtained is evaporated. The residue was stirred with tert-butyl methyl ether for 20 minutes, then the solid was filtered off and air dried.
Termelés: 3,200 g (96,2 %)Yield: 3,200 g (96.2%)
Op.: 142,3-145,5 °CM.p .: 142.3-145.5 ° C
18. (referencia) példaExample 18 (reference)
Sóképzés szerves oldószerelegyben a bázis kinyerése nélkül sóképzés citromsav monohidráttalSalt formation in an organic solvent mixture without recovery of the base salt formation with citric acid monohydrate
Az előző példában a fázisok szétválasztása után kapott -100 cnri etil-acetátos oldathoz 70 cm'’ tetrahidroíürán és 2 cm3 2-propanol elegyét adjuk hozzá, majd intenzív kevertetés mellett (Heidoiph MR 3001, 500 rpm) 60 °C-on hozzáadunk 1,200 g (5,72 mmol) citromsav monohidrálot. A krístálykiválás megindulását követően az elegyet szobahőmérsékleten tovább 25 kevertetjük 24 órán át, majd vákuumban kb. a fele térfogatára pároljuk be, és további 2 órán át kevertetjük 5-10 °C hőmérsékleten. A kivált kristályokat szűrjük, 20 cmJ terc-butil-metil-éterrel mossuk. 20 órán át 50 °C-on, 6,0 mbar nyomáson szárítjuk.In the previous example, to a solution of 00100 in ethyl acetate obtained after separation of the phases was added a mixture of 70 cm -1 of tetrahydrofuran and 2 cm 3 of 2-propanol, followed by vigorous stirring (Heidoiph MR 3001, 500 rpm) at 60 ° C for 1,200 g (5.72 mmol) of citric acid monohydrate. After the onset of crystal precipitation, the mixture was further stirred at room temperature for 24 hours and then in vacuo for ca. evaporate to half volume and stir for an additional 2 hours at 5-10 ° C. The precipitated crystals were filtered, washed with 20 cm J tert-butyl methyl ether. Dry for 20 hours at 50 ° C and 6.0 mbar.
Termelés: 4.16 g (94,0 %)Yield: 4.16 g (94.0%)
Olvadáspont: 196,2-210 °CMelting point: 196.2-210 ° C
Analízis a C^HjbClFhLAtS-CíHsOT (773,20) összegképletre számítva:Analysis calculated for C 18 H 18 ClFhLAtS-ClHsOT (773.20):
Számított C: 54,37 H: 4,43 N: 7,25 Cl: 4,59 S: 4,15Calculated C: 54.37 H: 4.43 N: 7.25 Cl: 4.59 S: 4.15
Mért C: 54,46 H: 4,43 N: 7,2.1 Cl: 4,74 S:4,10Found C: 54.46 H: 4.43 N: 7.2.1 Cl: 4.74 S: 4.10
19. PéldaExample 19
A lapatínib sók oldhatóságának, meghatározásaDetermination of solubility of lapatinib salts
A találmány tárgyát képező új lapatinib sók vízben való oldhatóságát is megvizsgáltuk.The solubility of the novel lapatinib salts of the present invention in water was also investigated.
Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a találmány tárgyát képező új lapatinib sók egy része az 5 irodalomban ismertetett ditozilát monohidrát sóhoz képest jobb oldhatóságot mutat.It has surprisingly been found that some of the novel lapatinib salts of the present invention show better solubility than the ditosylate monohydrate salt described in the literature.
Az előállított lapatinib sók mindegyikéből jól záródó üvegedénybe 100-100 mg-ot kimérünk és a mintákhoz 8-8 ml deszt, vizet adunk hozzá. Az üvegeket lezárjuk és a mintákat 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük (Fleidolph MR 3001,375 rpm), ezután meggyőződünk arról, hogy maradt-e szilárd anyag feleslegben. Amennyiben beoldódott volna, további 100 mg 10 anyagot adunk hozzá, mindaddig, amíg áldatlan anyag marad vissza. Az elegyeket ezután 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd ismét meggyőződünk arról, hogy oldatlan szilárd anyag maradt-e az üvegben vissza. A minták mindegyikéből 4 ml-t veszünk ki és a vizesszuszpenziós elegyet 0,22 mikronos szűrön átszűrjük. A kapott szűrletből 1 ml-t veszünk ki és az A‘' jelű eluenssel hígítjuk.Weigh out 100-100 mg of each of the lapatinib salts prepared into a well-sealed glass jar and add 8-8 ml of distilled water to the samples. The vials were sealed and the samples were stirred for 30 minutes at room temperature (Fleidolph MR 3001.375 rpm), then check for excess solids. If dissolved, an additional 100 mg of material 10 was added until no unstoppable material remained. The mixtures were then stirred at room temperature for 24 hours and it was again checked that no insoluble solid remained in the glass. 4 ml was taken from each of the samples and the aqueous suspension mixture was filtered through a 0.22 micron filter. Take 1 ml of the filtrate obtained and dilute with eluent A ''.
Berendezés: Waters Acquity IIPLCEquipment: Waters Acquity IIPLC
Kolonna: BEHC-18 (1,7 pm; 50*2,1 mm)Column: BEHC-18 (1.7 μm; 50 * 2.1 mm)
Eluens:eluting
A 70 % puffér oldat/30 % acetonitril (V/V)70% buffer solution / 30% acetonitrile (V / V)
B 20 % puffer/80 % acetonitril (V/V)B 20% buffer / 80% acetonitrile (V / V)
Puffer oldat: 10 mM-os ammónium-formiát, pH=4,0Buffer solution: 10 mM ammonium formate, pH 4.0
A mérés izokratikus módszerrel, külső standard felhasználásával történt. A felhasznált standard lapatinib bázis volt. A különböző sóformák esetében a mólsúlyokból származó 25 eltéréseket korrigáltuk.The measurement was performed by an isocratic method using an external standard. The standard lapatinib base used was. For the different salt forms, the differences in molecular weights were corrected.
A mérés során megkaptuk a só-oldatok koncentrációját mg só/ml oldat formában, amely jó közelítéssel megegyezik az adott só vízben való oldhatóságával (mg só/ml víz).During the measurement, the concentration of the salt solutions was obtained in the form of mg salt / ml solution, which corresponds to the solubility of the given salt in water (mg salt / ml water).
lapatinib malonsavas (1:2) sólapatinib malonic acid (1: 2) salt
0,420.42
nd - nem kimutatható (..not detectable”)nd - not detectable
Claims (6)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1300332A HU231012B1 (en) | 2013-05-24 | 2013-05-24 | Lapatinib salts |
| PCT/HU2014/000047 WO2014188226A2 (en) | 2013-05-24 | 2014-05-26 | Lapatinib salts |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1300332A HU231012B1 (en) | 2013-05-24 | 2013-05-24 | Lapatinib salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1300332A2 HUP1300332A2 (en) | 2014-11-28 |
| HU231012B1 true HU231012B1 (en) | 2019-11-28 |
Family
ID=89991152
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1300332A HU231012B1 (en) | 2013-05-24 | 2013-05-24 | Lapatinib salts |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU231012B1 (en) |
| WO (1) | WO2014188226A2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2603943C1 (en) * | 2016-02-01 | 2016-12-10 | Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович | CRYSTALLINE γ-MODIFICATION OF N-{3-CHLORO-4-[(3-FLUOROBENZYL)OXY]PHENYL}-6-[5-({[2-(METHYLSULFONYL)ETHYL]AMINO}METHYL)-2-FURYL]-4-QUINOLINE AMINE OF BIS (4-METHYLBENZENESULFONATE) MONOHYDRATE, METHOD OF ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS49779B (en) | 1998-01-12 | 2008-06-05 | Glaxo Group Limited, | Byciclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
| NZ522989A (en) | 2000-06-30 | 2005-06-24 | Glaxo Group Ltd | Quinazoline ditosylate salt compounds |
| US20110245496A1 (en) * | 2007-06-11 | 2011-10-06 | Andrew Simon Craig | Quinazoline Salt Compounds |
| US20100087459A1 (en) | 2008-08-26 | 2010-04-08 | Leonid Metsger | Forms of lapatinib compounds and processes for the preparation thereof |
| EP2601178A4 (en) * | 2010-08-03 | 2013-11-13 | Hetero Research Foundation | Salts of lapatinib |
| ITMI20110480A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-09-26 | F I S Fabbrica Italiana Sint P A | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF LAPATINIB AND ITS SALTS |
| CN102964339A (en) * | 2012-11-19 | 2013-03-13 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | Novel pharmaceutical salt of lapatinib |
-
2013
- 2013-05-24 HU HU1300332A patent/HU231012B1/en not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-05-26 WO PCT/HU2014/000047 patent/WO2014188226A2/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP1300332A2 (en) | 2014-11-28 |
| WO2014188226A3 (en) | 2015-05-14 |
| WO2014188226A2 (en) | 2014-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11149017B2 (en) | Solid state forms of apalutamide | |
| EP3436463B1 (en) | Crystalline forms of 2-[(2s)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-6-(3-methyl-1h- pyrazol-4-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3h)-one hemihydrate | |
| US20180155291A1 (en) | New crystal form of lenvatinib methanesulfonate salt and preparation method thereof | |
| US8410288B2 (en) | Polymorphs of Saxagliptin hydrochloride and processes for preparing them | |
| US10059715B2 (en) | Acid addition salt of ibrutinib | |
| US10023566B2 (en) | Dasatinib salts | |
| US9221815B2 (en) | Solid state form of vemurafenib choline salt | |
| JP6554617B2 (en) | Novel crystal form of 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1-((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl) -N-methylmethanamine salt | |
| TW201408659A (en) | 4-[5-(pyridine-4-yl)-1h-1,2,4-triazole-3-yl]pyridine-2-carbonitrile crystalline polymorph and production method therefor | |
| JP6816036B2 (en) | Crystalline morphology of histone deacetylase inhibitors | |
| KR20190123607A (en) | Fimasartan Tromethamine Salt and Pharmaceutical Composition Comprising the Same | |
| EP3430004B1 (en) | Solid state forms of nilotinib salts | |
| WO2017018476A1 (en) | Salt of quinazoline derivative or crystal thereof, and method for producing salt of quinazoline derivative or crystal thereof | |
| EP2542548A1 (en) | Process for preparation of polymorphic form and new polymorphic form of imatinib mesylate isolated in that process | |
| EP3322704B1 (en) | Crystalline form of n-[(3-amino-3-oxetanyl)methyl]-2-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,4-benzothiazepin-4(5h)-yl)-6-methyl-4-quinazolinamine for the treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infections | |
| TW201829420A (en) | New solid forms of [(1s)-1-[(2s,4r,5r)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate | |
| JP7152122B2 (en) | edaravone salt | |
| HU231012B1 (en) | Lapatinib salts | |
| JP2012524769A (en) | Process for producing 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6-{[1- (N-methylcarbamoylmethyl) piperidin-4-yl] oxy} quinazoline | |
| WO2019099761A1 (en) | Solid state forms of elafibranor | |
| WO2022059700A1 (en) | Triazine compound salt, crystal form thereof, and production method therefor | |
| JP2019505509A (en) | Method for producing gefitinib crystal form A | |
| WO2016081538A1 (en) | Solid state forms of ceritinib and salts thereof | |
| WO2015028828A1 (en) | Sorafenib salts | |
| HU230962B1 (en) | Salts of palbociclib |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |