HU230482B1 - A new diaza-benzofluoranthene derivate as drug - Google Patents

Abstract

The present invention relates to a new 16-tetrazolyl-eburnamenine of formula (I) or pharmaceutically acceptable salt thereof and/or hydrates and/or solvates thereof. The invention also relates to the pharmaceutical compositions containing the compound of formula (I) or hydrates or solvates thereof as active ingredient. The invention also relates to the synthesis of compounds of formula (I), and the chemical and pharmaceutical manufacture of medicaments containing these compounds, as well as the methods of treatment of mammals - including human - with these compounds. There is still further provided methods for the treatment of neurological, neurodegenerative and psychiatric diseases or conditions as well as comprising the step of administering to human, in need of such treatment and/or prophylaxis a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of compound of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof alone or together with at least one and a pharmaceutically acceptable carrier and/or diluent.

Description

A TALÁLMÁNY TÁRGYAOBJECT OF THE INVENTION

Á találmány tárgya az alábbi (1) szerteeti képlet szerinti diaza-bmzofluorraíén származék, a 5 lő-tetrazoltl-ebnrnamenin, egy gyógyászatilag alkalmazható éj vegyület.The present invention relates to a diazabenzofluorofurene derivative represented by the following formula (1), 5-tetrazol-1-ebnramnamenine, a pharmaceutically acceptable night compound.

ó-tetrazoíibebumamenínOld tetrazoíibebumamenín

A találmány tárgyát képezik továbbá az (1) képlet szerinti vegyület gyógyászatiig tO alkalmazható sót, hidratjat, szolvátjai, illetve az (1) képlet szerinti vegyület sóinak hidrátjai és szolvádai.The invention also relates to pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates of the compound of formula (I) or hydrates and solvates of salts of the compound of formula (I).

A találmány tárgya továbbá az (.1) képlet szerinti vegyületeí tartalmazó győgyszerkészitmények, előállítási eljárások és éj intermedierek,The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing the compounds of formula (I.1), processes for their preparation and night-time intermediates,

A találmányhoz tartozik árvábbá az (I) képlet szerinti vegyület alkalmazása számos nemolovou, oes íoeegv. xn m e\ o^'tebat.m V'eg^ea eu\kiesen., ,Lk megelőzésére, melyek közé tartozik ···· de nem csupán azokra korlátozva ~ az Áháteimer-kór, a Parkínson-kór, a íígyclemhiányos hlperaktivitás-zavar, a skizofrénia, a magzati alkohol szindróma, az enyhe kognitív zavar, az életkorral társuló kognitív rendellenesség, a Dovm szindróma, az epilepszia, a szélütés, az autízmus, az agyi isdtaemia, a HÍV betegség okoztaThe invention furthermore relates to the use of a compound of formula (I) in a number of nemolovou oesegoeegv. xn me \ o ^ 'tebat.m V'eg ^ ea eu \ kiesen.,, Lk, which include ···· but not limited to ~ Alterer's disease, Parkinson's disease, so-called hyperactivity disorder- disorder, schizophrenia, fetal alcohol syndrome, mild cognitive impairment, age-related cognitive disorder, Dovm syndrome, epilepsy, stroke, autism, cerebral ischaemia, HIV

Sö kognitív leromlás, az agyi trauma okozta kognitív leromlás, a Piek~kór okozta kognitív leromlás, a Cremtzfeldldakob kór okozta kognitív leromlás, a Parkinsomkör okozta kognitív leromlás, a H «ttmgton-kór okozta kognitív leromlás, a psz.mhoa.kHv szerek okozta kogmtiv leromlás, a narkolepszta. a különböző eredetű neuropátíák, köztük a mábéteszes neuropátia, a ·>Cognitive impairment, Cognitive impairment due to brain trauma, Cognitive impairment due to PTSD, Cognitive impairment caused by Cremtzfeldldakob disease, Cognitive impairment caused by Parkinsula ring, Cognitive impairment caused by Httmgton's syndrome, Cognitive impairment Kogmtiv deterioration, narcolepsy. neuropathies of various origins, including mabeet neuropathy, ·>

fájdalom (különösen a nenropátíás és gyulladásos eredetű Bjdalom) és különböző fájdalmas állapotok.pain (especially Neopathic and inflammatory origin) and various painful conditions.

A TALÁLMÁNY HÁTTEREBACKGROUND OF THE INVENTION

Áz obomamin-vtítkamín alkaloidok az Apoeynaeeae nővényesaládban fordulnak old. Sok 5 eburnamín szerkezet iármakologtatag aktív és az élő szervezetben a daganatellenes hatástól a keringést befolyásold hatáson keresztül az agyvédő hatásig különböző hatásokat fojt ki.These obomamine-vitamin vitamins alkaloids are found in the Apoeynaeeae plant family. Many of the 5 structures of eburnamine are active in arthritis and have various effects in the living body from antitumor effect through circulatory effect to brain protection.

Először 1950-ben a vínkamint izolálták a Vtnea minőt- levelekből (Trudy nauchno10 tssledovaíelnogo insíi tata lekatstvennyeh rajteníj. Moseow 1950;.! 0:29-33). A vinkamritnnak a keringésre való előnyös itatását az artériás vérnyomás, a peretérfogat és szívritmus csökkentésével tannlmáriyok (Owfo fend Soe fon/ 1954;Í48:1Ö82-IO86; /fon Fámon /> 1955:13:323-333) demonstrálták. A páciensek szubjektív panaszai (szédülés, fejfájás) rinkanün beadás ezer csökkentek és ezt a vmkamin feltételezett agyi értágitö hatásávalFor the first time in 1950, the wine fireplace was isolated from the Vtnea quality records (Trudy nauchno10 tssledovaíelnogo insíi tata lekatstvennyeh rajteníj. Moseow 1950;! 0: 29-33). The beneficial watering of vincamritn to the circulation by reducing arterial blood pressure, peritoneal volume and heart rate has been demonstrated in tannlmaryas (Owfo fend Soe fon / 1954; I48: 1082-1086; / fon Fame /> 1955: 13: 323-333). Patients' subjective complaints (dizziness, headaches) were reduced by a thousand, and this was due to the supposed cerebral vasodilator effect of vmkamin

1$ magyarázták (7/\r h^fn^f;p 1965;13:3-6). Pisehhoí és mlsi tanulmányukban (Abnrüpsyz«m<_{ fog, WnM 39 -35) _a primer degeneratív és érrendszeri demeneia vinkaminnal történt kezelése során annak terápiás hatásáról számoltak be.$ 1 was explained (7 / \ rh ^f n ^f ; p 1965; 13: 3-6). Pisehhoí and mlsi their study _({will Abnrüpsyz «m <WNM 39 -35) in treating the degenerative vascular demeneia vinkaminnal _primary reported its therapeutic effect.

Á vinkamin emberben az orális adagolás után könnyen felszívódik (U_Sx -90 pere) és kiürülést tvlezcsí 'dcic kb 2 óra A vutkasmn m-gsres.n meteheb. aledtk, a’ ansar eg> mernek csak 63ö mu a\ eekte \ foo'a ,ζυ font tb<m Vn ' tó _z!r _? a _t m K-aJ?'· J oA vincamine is readily absorbed in man after oral administration (U _Sx -90 per se) and is eliminated by tvlezcsí 'dcic in about 2 hours. Vutkasmn m-gsres.n meteheb. aledtk, 'ansar eg> dare only 63ö mu a \ eekte \ foo'a, ζυ font tb <m Vn' _{t z!} r _? a _t m K-aJ? '· J o

IVííg Afeíuö Fáonneeoáfo 1985; 10:89-103).IV until Afelou Pháonneeoapo 1985; 10: 89-103).

A legszélesebben tanulmányozott eburnamín szerkezetű vegyület a vínpoeetin (etilapovinkamioát) a Yinca nnonr alkaloid vinkammnak egy származéka. A vínpocetint immár évtizedek óta alkalmazzák a demeneiára hajlamosító agyi keringési betegségek megelőzésére és kezelésére, A vinpoeetlnnek a szkopolaminnal és hypoxiával előidézett memória és tanulási deficitekre való előnyős hatását állatkísérletekben demonstrálták (Mnnvamnmgy .Shxdmneárrv «««’ Aeáuvúw 1986;24:1123-1123; Pőn/zunenázgy >t.v> .md ‘Α~2ο15> l-e s ,<pa mkerét'.J-'t' n kn^esmntey a vinpocetin. memória funkciót javító hatását (X>z»g· Devé/opment und .Rese<wá 1988;14:191~193)The most widely studied eburnamine structured compound is vinpoeetin (ethylapovincamioate), a derivative of the alkaline vincam Yinca nnonr. Vinpocetine has been used for decades for the prevention and treatment of cerebral circulatory disorders predisposing to dementia. / zunenázgy> tv> .md 'Α ~ 2ο15> le s, <pa mkerét'.J-'t' n kn ^ esmntey the effect of vinpocetine on improving memory function (X> z »g · Devé / opment und .Rese < wá 1988; 14: 191-193)

Egy sor publikáció tárta tél hogy a vinpocetin hatása elsősorban a Teszültségluggö Na' és Ca^' csatornák gátlásához, a gluiarnái receptorokkal való kölcsönhatáséhoz fűződik, valamint a FDE1 enzim mhibiciőjához mely eAMP, különösen eöMP növekedéséhez vezet í£«r 2 tb Pfomo/ 199ö;3H:09-73, Aes M 2000;53:245-254, Mm Xm kev 2005:53:737757),A number of publications have shown that the effect of vinpocetine is primarily on the inhibition of voltage-gated Na 'and Ca2' channels, its interaction with glialiary receptors, and the inhibition of the enzyme PDE1, leading to an increase in eAMP, especially eMPP; 3H: 09-73, Aes M 2000; 53: 245-254, Mm Xm Kev 2005: 53: 737757),

A vinpocetin a hcmodinámiás itatásáról is ismém az agyi véráramlást az agyban különösen növeli. A mikroerek véráramlásának növekedése valószínűleg előnyös hatás lehet diabéteszei peri féri ás n e uro páti ab a n (D í^> N).I also know about the hydrodynamic watering of vinpocetine, which especially increases cerebral blood flow in the brain. Increased microvascular blood flow is likely to have a beneficial effect on diabetic peri and ne uropathic ab (D i ^> N).

A D-PN a cukorbetegség leggyakoribb szövődménye, amely testszerte érintheti az idegrendszert. A vinpocetin képes enyhíteni a DNF klinikát tüneteit azáltal, hogy a véráramlás!, szelek?-ven tbkozza az iszkétniás perifériás ütegekben több mechaníztnus révén is (Odnesv 2oumd q/'A^?cw^: önzgs, 20Ö9;I8:1415-1418),D-PN is the most common complication of diabetes that can affect the nervous system throughout the body. Vinpocetine is capable of alleviating the symptoms of DNF clinic by the blood flow !, winds -ven tbkozza iszkétniás the peripheral through more batteries: mechaníztnus (Odnesv 2oumd q / 'The ^cw: önzgs, 20Ö9; ^I8: 1415-1418)?,

A vinpoeetln orális adagolás után emberben könnyen felszívódik, de kiterjedt Örst nass” metaholiznm'-rén megy ketozüsl v? plazma koneentna mm erőben függ az étkezési állapottök ezért a vúspocctm bln’uszno'-ulása sáhczekony c\ kisebb a, vp'uuáhsnáb A métából izmus íö óba emberben - hasonlóan a vinkaehnhoz - az észterhidrolizis 2 Chn 19S7;33:iS5-189). A vinpocetin ‘in vitro” '‘inírinsic dearancc értéke 35.42 i. 9.637 rnl/pere xgrnáj humán májsejteken </M .2 .foW.weu/, 200Í;S3:623-628).Vinpoeetln is readily absorbed in man after oral administration, but ketosüsl v? Plasma machine-ness mm depends on your eating conditions therefore the blu'uszno'-ulus of vúspocctm is white, a, vp'uuáhsnáb Metabolic hydrolysis of muscles in Muscle-like humans (Chn 19S7; 33: iS5-189). The 'in vitro' 'inirinsic dearance of vinpocetine is 35.42 i. 9,637 rnl / pere xgrnay on human liver cells (M 2 .foW.weu / 200, S3: 623-628).

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy előnyös lehet az említett ebumamin származékok iármakokinetikai profiljának fejlesztése a farntakodinántiás profiljuk megtartása mellett, és ilyen vegyhletekre szükség van u terápiában.These results indicate that it may be advantageous to develop the lymphatic kinetic profile of said ebumain derivatives while maintaining their farcododynamic profile, and such compounds are required for u-therapy.

Ezért a váz El6 széf-atomján szubsz.titnáb. különböző eban-amcnm származékokat preparáltunk (a filogenetikus gyűrüszámozást lásd: AyneAe?Eán 19ő5;21;5Ö8), A preparáltTherefore, the skeleton on the El6 safe atom is subtitled. various eban-amcnm derivatives were prepared (for phylogenetic ring numbering, see AyneAe? Ean 19-5; 21; 5-8);

-4 vegyül elek bzlkokénnai, ADME (abszorpció,. disztribúció, metabollznins, elimináció) és farm akokineü kai vizsgálatokon estek át B vizsgálatok során meglepetéssel tapasztó kuk, .hogy az a vegyület,. atpely az eburnao-teum vázon a_; metabollzálódásra hajlamos észter csoportnak tetrozobl csoportra való· lecserélésével keletkezett, az (1) képlet szerinti Imtctrazoblebomomenín kiemelkedő biológiai hatásokkal bír.-4 compounds have been subjected to bzlcokene, ADME (absorption, distribution, metabollznins, elimination) and farm acokinetic studies in B, which surprisingly exhibits that compound a. a bushel on the eburnao-teum skeleton a _; by changing the ester group susceptible to metabolism to the tetrozobl group, the Imtctrazoblebomomenin of formula (1) has outstanding biological effects.

Szentben a vinpoeetinnel és á viokaminnal, az ebumamenin váz báxikus nitrogénjén kívül a iő-tetrazoiil-efenntínnenín savas karakterű csoportot tartalmaz (tetrazolil gyűrű), A 16tetrazoül-ehumamemtt hatásosnak bizonyult a kognitív károsodás egy modelljében egéren és megnövelte az agy preffontáhs kéreg és ventrálís hipotalamusz területein a keringési aktivitást. Ál b-teirazoiil-ebornaroernn disbéieszes neuropátiás fájdalom modellben egérben a vinpoeeürméi nagyobb hatást mutatott,In Holy, besides vinpoeetin and viokamine, besides the basic nitrogen of the ebumainin skeleton, i-tetrazolyl-ephennin tinnenine contains an acidic group (tetrazolyl ring). circulatory activity. In a mammalian model of alpha b-teirazolyl-ebornaroern dysbacterial pain, vinpoeurmere showed a greater effect,

A 1ó-toírázoni-ebumsroenm jó metabobkos stabilitással rendelkezik. Ezen tulajdonsága stabil és optimális orális biohasznosuláshoz, ezáltal tempk^ előnyökhöz uvmhet emberben,.·1o-toirazone-ebumsroenm has good metabobic stability. This property is stable and optimal for oral bioavailability, thereby providing tempk ^ benefits in uvmhet humans.

A TA LÁLMÁNY ÖSSZEFOG!. A L ÁSASUMMARY OF THE INVENTION. S ECTION

A találmány egyik megvalósulási formája egy uj vegyület, az (I) szerkezeti képlet szerimi lő· tetrazohl-eburnarocnm. dletw annak evogyasomlag alkalmazható són ledrayai, eb álja-In one embodiment, the invention provides a novel compound of formula (I) which is tetrazohl-eburnarocnm. dletw its usable salt salt ledrayai, eb

A találmány másik megvalósulási forrnál gyógyászati készítmények, melyek az φ szerkezeti képlet szerinti vegyöletet vagy sóig hídrátjait, szobaiban hatóanyagként tartalmazzák.In another embodiment of the present invention, pharmaceutical compositions containing the compound of formula φ or its salt bridges, are present as the active ingredient in the room.

Egy másik szempontból a találmány az ti) képlet szerinti vegyületnek a tAzise, e vegyűletet tartalmazó gyógyászati termékeknek a kémiai és gyógyszerészeti gyártása.In another aspect, the invention relates to the tAase of a compound of formula ti, the chemical and pharmaceutical manufacture of pharmaceutical products containing said compound.

~5~~ 5 ~

Egy másik megvalósulaM formásában a találmány az (1) szerkezeti képlet szerinti vegyületet vagy sóit, hidtápaiL s/nh útján. mini hatóanyagot tartalmazó terápiásán hatásos mennyiségeit tartalmazó gyógy szerkészitnwny ekre vonatkozik. Vonatkozik továbbá az th szerkezeti képlet, szerinti wgyüieret vagy sóit, mbí hatóanyagot és egy vagy több győgyászatilag alkalmazható \ ooasyagoí es s;uy fogyóanyagét txtahiuzo g_?og\s/erkts/nmenyeme.In another embodiment, the invention provides a compound of Formula (I) or salts thereof, by bridging with s / nh. refers to therapeutic formulations containing therapeutically effective amounts of mini-active ingredient. Also contemplated is thxyl alcohol or salts thereof, the active ingredient and one or more pharmaceutically acceptable ingredients _. og \ s / erkts / nmenyeme.

Egy másik szempontból a találmány az (0 \ze^rke ’cti képiét szerinti vegyüfoieí vagy sóit, mint hatóanyagot és egy vagy több gxógyaszatdag alkalmazható vivőanyagot és/vagy hígítóanyagot tartalmazó gyógyszerészeti készítmények gyártására vonatkozik az (í) leplei szerinti vegyidet, mint hatóanyag terápiásán hatásos meanyiségéftek és vivőanyagnak es '-agy higliőanyagnak a k e\ eresével,In another aspect vegyüfoieí or salts thereof as the active ingredient of the (0 \ ze ^r s' cti image and one or more gxógyaszatdag acceptable carrier and / or manufacture of pharmaceutical compositions containing the diluent, the invention relates vegyidet of (i) the guise as therapeutically active agent how many quantities of ointments and vehicles and / or ointments,

Egy további szempontból a jelen találmány az (1) képlet szerinti vegyület előállításának iparilag alkalmazható eljárására vonatkozik,In another aspect, the present invention relates to a commercially available process for the preparation of a compound of formula (I),

A TALÁLMÁNY RÉSZLETES LEÍRÁSADETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

A jelen találmány az alábbi tli szerkezed képlet szerinti, új 16-tetrazoUI-eburnamenm IS vegyül eire vagy annak győgyászatilag alkalmazható sóira és/vagy hidrátjaira és/vagy szolvátjaira vonatkozik,The present invention relates to novel 16-Tetrazolyl-eburnamenm IS compounds or pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates and / or solvates thereof according to the following structure:

A technika állásában jártas szakember számára ismert, hogy a jelen találmány hasznosítható 2Ö. annak gyógyászathag elfogadható sói formájában is,It is known to those skilled in the art that the present invention is useful. also in the form of its pharmaceutically acceptable salts,

Az (1) szerkezeti képlet szerinti gyógyászatifog elfogadható vegyidet savaddkáós sóinak képzésére mind szervetlen, mind szerves savak alkalmazhatók.Both inorganic and organic acids can be used to form the acid addition salt of the compound of formula (I).

A jelen találmány sói tipikusan, de nem kizárólag a gyógyászatilag elfogadható sók. A “győgyásxattlag elfogadható*’ sók a találmány szerinti vegyületek nem-toxikus sóit jelentik. A találmány szerinti szüleiek sói lehetnek savaddtetos sók. Általában a sók képződhetnek gyógyászatilag skegadnaté szervetlen vagy szerves savakból. Az alkalmas .savak $ specifikusabb példái közé tartoznak: a maleinsav, a sósav, a brőmhidrogén sav, a kénsav, a foszforsav, a salétromsav, á perklórsav, a íuminsav, az ecetsav, a propfonsav, a szukeinsav, a ghkoKm. a Intngytsav. a tejsas, az ,dem\a\, a borkosas, a ciíutnisav, a palmasm, a mdonsm. a hidroximatonsav, a feniIecetsav, a giutaminsav, a benzoesav, a szalícilsav, a íémársav, töinolszulfousav, a metánszuffonsav (mezilát), a «aitalm-2-szulfonsav, a benzolszufonsav, a tö hidroxinafialinsav, a jódhidrogénsav, a maleinsav. a pterotlsav, esersavak, és hasonlók.Salts of the present invention are typically, but not exclusively, pharmaceutically acceptable salts. The "orally acceptable" salts are the non-toxic salts of the compounds of the invention. The salts of the parents of the invention may be acid addition salts. Generally, salts may be formed from pharmaceutically inorganic or organic acids of the skegadnate. More specific examples of suitable acids include: maleic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, α-perchloric acid, humic acid, acetic acid, propfonic acid, succinic acid, ghkoKm. Intactic acid. a milky, az, dem \ a \, a boros, a ciíutnic acid, a palmasm, a mdonsm. hydroxymatonic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salylic acid, chemical acid, tolylsulphonic acid, methanesulfonic acid (mesylate), <RTIgt; alpha-2-sulfonic </RTI> acid, benzenesulfonic acid, hydroxyaphthalic acid, iodohydric acid. pterotlic acid, eseric acids, and the like.

A jelen találmány sói tipikusan, de nem. kizárólag: gyógyászatilag elfogadható sók, A g>'\g_?avao'ug elfogadható' '•ok a t.dahnan\ s/ermü \tgynicmk nem-mvkus sem jelentik A találmány szerinti vegyületek sói a tetrazolil csoport savas karaktere miatt lehetnek házisaddíeíós sók is, A sóképzéshez megfelelő bázisok lelkinek alkáli fém (pl. nátrium, kálium, htfom) bázisok, alkáli foldtem (pl, magnézium): bázisok. Pszichológiai szempontból elfogadhatók azok a sók, amelyben az adott tetrazolil csoportot tetálmaző vegyületfeen az anion, például Mel !Ü, Li és Mg' kationokkal van kombinálva. Az előnyős sók nátriumot, kalciumot, káliumot, liiliurnot vagy magnéziumot tartalmaznak.Salts of the present invention are typically, but not. only: pharmaceutically acceptable salts, g>'\ g _? The salts of the compounds of the invention may also be home addition salts due to the acidic nature of the tetrazolyl group. Suitable bases for the formation of salts are alkaline metal (e.g., sodium). , potassium, htfom) bases, alkaline foldtem (eg, magnesium): bases. Psychologically acceptable salts are those in which the compound phene which terminates a particular tetrazolyl group is combined with an anion such as, for example, Mel, Li and Mg '. Preferred salts contain sodium, calcium, potassium, lithium or magnesium.

Alkalmazhatók más tvprczctuaus sók, mint példád acélát, bet tzol szül fonat, benzoát, bikarbónát, biszdfói, hitarfaraí, burát, kalcium edetát, kámforszul fonál, karbonát, kfóvulanát, enne, dendroklond edm/tlat, es/tofót, edlát, fumarat, g^:ux.ept.xh glukonuk glutam.uc, glicolilarzantláf, hexiirezorcinatc, hidrohromid, hidroklorid, hldroxínafioát, jodld, isoíionát, laktat, lakíöbionát, laurát, malát, ra&leát, raandekh, mezilát, raeíiiszullai. monokáliutn rodeát, inukat, napszilát, nitrát, oxalát, pamoát (embonát), palmüát, pamuténál, foszfát/difoszfát, poUgalakiuronát, szalfotlát, sztearái, szubacetát, szókéinál, szulfát, tannál, tartarát, teoklát, tozilát, irietfodid, és valeráfOther tvprczctuaus salts may be used, such as steel but betzol spinning, benzoate, bicarbonate, bisdofo, hitarfara, burate, calcium edetate, camphor fiber, carbonate, kofovulanate, pre, dendroconde, ed / tl, ^: ux.ept.xh gluconucle glutam.uc, glyceryl arsenic acid, hexyl resorcinate, hydrochloride, hydrochloride, hydroxynaphthoate, iodide, iso-ionate, lactate, lactic bionate, laurate, malate, ra & late, raandekh, mesylate. monocalyutrate rhodate, Inuka, Sunsilate, Nitrate, Oxalate, Pamoate (Embonate), Palmate, Cotton, Phosphate / Diphosphate, Polgalakiuronate, Saltothelate, Stearates, Subacetate, Soceae, Sulphate, Tannal, Tartarate, Tocate,

Más gyógyászatilag nem alkalmas sók hasznosak lehetnek a találmány szerinti vegyület ded kutsánál es ezek a sddmám- tovább: ktvueh módjának iekmtendo\. sok pUduel, rnint az oxalátóky trifluraeetáíok gyógyászatilag önmagukban nem alkalmazhatók, de a találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sói előállítási mterraedietjelkénl hasznosak lehetnek.Other pharmaceutically unsuitable salts may be useful in the ded call of the compound of the invention and may be referred to as the kdvueh mode. Many of the pUduel and oxalato-triflurethanes are not pharmaceutically acceptable per se, but the compounds of the present invention and their pharmaceutically acceptable salts may be useful as mimetic signals.

A jelen találmány szerint vegyületek a szerves kémiai szintézisekben jártas szakember számára jói ismert számos úton előállithatök az alább leírt módszereket alkalmazásával együtt a technika .n taxahoz tartozó a szintetikus szerves; kémiában ismert módszerekkel vagy xVokxtak a v'-vi-TOv''· ahal mcltamoll v aho n tan a* Vfip rta> 'm'<bse'Arek a? ?\,ο^ leírtak csak részét képezik, azokra nem korlátozódnak. Az (Ϊ) képlet szerinti áj vegyület előállítható az ebben a szekcióban leírt reakciókkal és technikákkal A reakciókat olyan oldószerekben hajtjuk végre, amelyek az alkalmazott anyagoknak és reagenseknek, valamint a végrehajtandó átalakításoknak megfelelnek. Az alábbi szintetikus módszerek leírásánál is, érthetően, a kísérletek és a feldolgozási eljárások alatti összes reakció körülményt, köztük az oldószert, a nyomást, reakció hőmérsékletet, a kísérleti időtartamot és a feldolgozási procedúrákat úgy választottuk meg, hogy azok a reakcióra nézve standard körülmények legyenek, hogy azt a területen jártas szakember könnven megvalósíthassa. A szerves kémiai szintézisekben jártas szakember számára magától eree ouo hogy az adott molekula különböző részein jelen levő funkciós csoportoknak kompatibiliseknek kell lenniük az adott osztályba tartozó (I) képlettel és kompatibilisek lehetnek a néhány leírt módszerben szükséges néhány reakciokörü Imérmy d,The compounds of the present invention can be prepared in a number of ways well known to those skilled in the art of organic chemical synthesis using the techniques described below, including synthetic organic; by methods known in chemistry or xVokxtak the v'-vi-TOv '' · ahal mcltamoll v aho n tan a * Vfip rta> 'm' <bse'Arek a? ? \, ο ^ are only part of, and are not limited to. The compound of formula (Ϊ) may be prepared by the reactions and techniques described in this section. The reactions are carried out in solvents that are compatible with the materials and reagents employed and the conversions to be carried out. Also, in the description of the following synthetic methods, it is understood that all reaction conditions, including solvent, pressure, reaction temperature, experimental time, and processing procedures, are chosen to be standard conditions for the reaction, so that it can be easily accomplished by a person skilled in the art. It will be readily apparent to one skilled in the art of organic chemical synthesis that the functional groups present in various parts of a given molecule must be compatible with the class (I) of the class and may be compatible with some of the reaction conditions required for some of the methods described.

A találmány (h képlet szerinti ió-TetrazoIü-eburnamenm vegyidet? az alábbi reake-osema szerint prsoara I hamThe present invention provides a compound of formula (h) -Tetrazolyl-eburnamen of formula (h) according to the following reake osema:

A találmány szerint az (I) képletnek megfelelő I ő-tetrazoUheburnamenin vegyület előállítható az alábbi .1. reakeióséraa szerint. Röviden: a. megfelelő savból történt amidkepzés «tán U Med. Chem. 51 2008, ·Γ'^ύ--ί86; Chinese Journal of Matúra! Meúieines Á 2011; 51 -5?k POCI.! seguxcgetel dehidratalas következhet, ami n raegfetc'o saviatok eiedmenvezt A kivont (Π képlet s/erurd tetruzoi a savnitrilnek nátrium azkldal történő teák tójából adódik.In accordance with the present invention, a compound of formula (I) -tetrazoloheburnamenine of formula (I) can be prepared as follows. reaction rate. In short: a. amide baking of the appropriate acid «U Med. Chem. 51 2008, · Γ ' ^ύ --ί86; Chinese Journal of Matura! Meúieines Á 2011; 51 -5? K POCI.! The extracted (Π formula s / erurd tetruzol) is derived from the lake of teas with sodium azide.

I. makelőséma.I. Makelling scheme.

\ ífo’rm a' kepén enni. '►egvuletet \ag\ annak g\og> .v .*d.<, ' kamua smat, valamint a gyógyszertechnoiógiában ismert egy vagy több vivöanyagot és/vagy kígítóany&got fexcipíenseket) magában foglaló gyógyszerkészítményt ts nyújt. Az exciptensek akkor alkalmazhatók, ha a többi összetevővel kompatibilisek és a befogadó szentélyre (azaz páciensre) nézve nem mérgezlek,\ ífo'rm a 'liver to eat. <tb> <sep> <tb> <sep> <tb> <sep> <tb> <sep> <tb> <sep> <tb> <sep> <tb> <sep> <tb> <tb> <sep> <tb> <sep> <tb> <tb> <sep> <tb> <tb> <tb> <tb> <sep> Excipients can be used if they are compatible with the other ingredients and are not toxic to the recipient sanctuary (ie, patient),

Egy másik. megvalósulási formájában a találmány gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló az (I) képlet szerinti vegyalefaek, vagy sójának, hidrájának, szobájának legalább egy exclplenssel való összekeverését magába foglaló eljárás. A Tó-tetrazolíl-ehumamenm, vagy annak só, hidrát, szolvát módosulatai feldolgozhatok eíkiodextrin komplexként, vagy szilárd diszperziós formában is.Another. In one embodiment, the present invention is a process for the preparation of a pharmaceutical composition of formula (I), or a salt, hydrate, or room thereof, with at least one excl. Tet-tetrazolyl-ehumannen, or its salt, hydrate, solvate modifications thereof, may be processed as an alkylodextrin complex or in solid dispersion form.

A gyógyszer készítmények lehetnek ifez.wg^eg fomtájtiak, melyek adagonként meghatározott terápiásán hatásos mennyiségi hatóanyagot tartalmaznak. Míg az ilyen iá dózisegység tártálmazhajía az (1) képlet szerinti vegyületnek vagy sójának, bidrátjának, szobájának a terápiásán hatásos do/isat. vagy a terápiásán hatásos dózis egy tört részét többszörös dózisegység tormákban, meivek a kívánt hatás elérése érdekében! adott, időpontokban adhatók be. A lem enühett napi dózist, vagy sznbdőzist tartalmazó dózisegység imtoanxag formuláétól a preferáltak, vagy azoknak megfelelő tört része. IlyenThe pharmaceutical formulations may be formulated to contain a therapeutically effective amount of the active ingredient per serving. While such a unit dosage form provides a therapeutically effective dose of a compound of formula (I), or a salt, a citrate, a room. or a fraction of the therapeutically effective dose in multiple dose unit horseradishes to achieve the desired effect! given at specific times. The lemma is the fraction of the preferred or equivalent fraction from the imtoanxag formula of the daily dose or syndrome dose. Such

2ö gyógyszerkészítmények akármelyik a gyógyszertechnológiában jói ismert módszerrel előállíthatok.2) Pharmaceutical compositions may be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.

,y ., y.

A gyógyszerkészítmények illeszthetők akármelyik beadási módhoz, például szájon át (többek közt száj üregben, vagy nyelv alatt), orron át, végbélen kérésziül, helyileg (többek közt 'tód'tóuu. u\eh alatt, vagv botor att, \ag;ná!tsan sagy pa* öntet zhsan (ttófoek közt bér akut, intramuszfetlárisan, intravénásán, vagy íniraderrnáltsan}, Ilyen gyógyszerkészítmények akármelyik a gyógyszérteéhnolögtáháít jól ismeri módszerrel cloaliíthatók, pl. a hatóanyagnak az excipiensekkel való összehozásával.The pharmaceutical compositions may be adapted for any route of administration, for example oral (including oral cavity or sublingual), nasal, rectal, topical (including, but not limited to, vaginal botor att, \ ag; tsan sagy pa * dressing zhsan (between acute and intramuscular fetal, intravenous, or tendinous), Such pharmaceutical compositions may be cloalized by any of the methods well known in the art, e.g., by combining the active ingredient with excip.

íháh\ hf'.delre a gyog\á/erkv^c/ttnteu>ek lehetnek diszkre: egvsegekbeu. 4g\ mmt tablettákban, kapszulákban, porokban vagy granulákban, oldatokban vagy szuszpenziókban, vizes vagy nem-vizes folyadékokban, ehető habokban, vagy olaj-a-vizben vagy víz-az-olajhan iö folyadék emulziókban, A találmány szerinti vegyőlet, vagy sója cukorkába, ostyába, “nyelv szalag” '(tongue-tape) cukorkába is beágyazható gyorsan oldódó medicinakéntíháh \ hf'.delre the basis o \ á / erkv ^c / ttnteu> s discs include: egvsegekbeu. 4g / mmt in tablets, capsules, powders or granules, solutions or suspensions, aqueous or non-aqueous liquids, edible foams, or in oil-in-water or water-in-oil liquid emulsions. can be embedded in a wafer, "tongue-tape" candy as a fast dissolving medicine

Tablettaként vagy kapszulaként való beadáshoz a hatóanyag kombinálható például orális, nemFor administration as a tablet or capsule, the active ingredient may be combined, for example, orally

U'\ikn\ gseg\é\ atdeg n.kalnkj'haíó \noon\ugga. például et,mollal. ginemnek v..\\ és hasonlókkal. A porok és.granulák elöállíthatók a hatóanyagnak alkalmas Gnömságúra történő ' η. o ' h-v. pót to t \ooanv m ea, r.n, c^lde s/tdiJt? , ' oe<.>U '\ ikn \ gseg \ é \ atdeg n.kalnkj'haíó \ noon \ ugga. such as et, in minor. ginem v .. \\ and the like. Powders and granules can be prepared by applying the active ingredient to the active ingredient. o 'hv. replacement to t \ ooanv m ea, rn, c ^l de s / tdiJt? , 'oe <.>

keményítővel, vagy nsaumíollal váló -összekeverésével. Ízesítő, konzerváló, diszpergáló és színező anyagok szintén lehetnek jelen.with starch or nsaumiol. Flavoring, preserving, dispersing and coloring agents may also be present.

Kapszulák készíthetek a font! módon történő pm készítessél é\ ennek zsekntn sagy nemm' ‘>.5 In ' ehokoe \ e vdőfo-e'e \ ό te·, moekne ek U ν' e-tóo es Lacatn. cet n n>Capsules Can Make Pounds! making pm and this is not so ''> .5 In 'ehokoe \ e vdofo-e'e ό te ·, moekne ek U ν' e-lake and Lacatn. cet n n>

például, kolloid szilikagél, (alkum, tnagnózium-sztearát, kalciura^sztearát, szilárd polietiiéngltkol adhatók a porhoz. .Az. emésztés közbeni gyógyszer hozzáférhetőség növelésére szétesésé vagy oldhatóságot növelő ágensek, példán! agar-agar,. kalcium-karbonát, vagy oátrtuni-kítrbonát színién .alkalmazhatók. Sót ha szükséges alkalmas kötőanyagok, síkositök, dezintegíálő ágensek is adhatók a keverékbe. Á megfelelő kötőanyagok közé tartoznak a keményítő, zselatin, természetes cukrok, mint e glükóz, vagy bétedaktóz, gabona édesítők, termes,'eres és szintetikus .gumik, mint az aeueia, íragseanth. nátrium-alginát, karboximetilcellulóz. polietilén glikol, viaszok, és hasonlók. E gyógyszeríbnnákban használt kenőanyagok közé tartoznak a nátrí utn-oleát, zselatin, nátrium sztearál, magnéziutn-aztearát, nátrí um-benzoát. nátrium-acetát. nátrium -klorid, és hasonlók, \ szétesést segítők közé tartoznak a keményítő, metUceliulóz, agar. beníonh, zártán gumi, es hasonlók, nem korlátozva az említettekre.for example, colloidal silica gel (alk., tnagnosium stearate, calcium carbonate stearate, solid polyethylene glycol may be added to the powder.) To increase the availability of the digestive drug, disintegrating or solubilizing agents such as agar-agar, calcium carbonate, or Suitable binders, lubricants, disintegrating agents, if desired, can be added to the mixture Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or beta-lactose, cereal sweeteners, fruity, synthetic and synthetic. gums such as aeol, iragseanth, sodium alginate, carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like The lubricants used in these medicaments include sodium urea, gelatin, sodium stearal, magnesium butyrate, sodium benzoate, magnesium butyrate, sodium citrate. acetate, sodium chloride, and the like, and disintegrants These include, but are not limited to, starch, methylcellulose, agar, benonone, closed gums, and the like.

-; ο A tabletták például a porkeverék elkészítésével, nedves vagy száraz grantdálással, vagy síkositő és dezintegráló anyagok hozzáadásával, majd tablettákba préseléssel lőnnuláihatök. A porkeveréket a megfelelően porított vegyület a fent leírt hígítőanyaggal, vagy hordozóval, •és.opcionálisan olyan kötőanyagokkal, mint a karboxímctíl-éeliulőz, anginát, zselatin, vagy a poliviml-pirrolidin., egy olyan oldat visszatartóval, mint a páráim, egy olyan reszorpető gyorsítóval, mint egy kvatemer só, és/vagy egy olyan abszorpciós ágenssel, mint a feentomt,. kaolin, vagy a díkaleíurn-feszfát történő összekeveréssel készítik. A poranyag olyan kötőanyagok, mint szirup, keményítő paszta, aeadia gyanta, vagy cellulóz, vagy polimer anyagok oldataival történő nedvesítésével és szitán való átnyomásavai granulálható. A.-; ο For example, tablets may be formulated by mixing powder, wet or dry granulating, or by adding lubricants and disintegrants, and then compressing into tablets. The powder blend is suitably powdered with a diluent or carrier as described above and optionally with binders such as carboxymethylcellulose, anginate, gelatin, or polyvinylpyrrolidine, a solution retention agent such as a vapor retardant. an accelerator such as a quatemeric salt and / or an absorption agent such as feentomt. kaolin, or by mixing the dalecal laurel. The powder can be granulated by moistening and pressing it through solutions of binders such as syrup, starch paste, adeadia resin or cellulose or polymeric materials. THE.

granuiálás alternatívájaként a porkeverék átfuttatható tabletta gépen és az eredmény granulákka törött nem tökéletesen formázott hengeres golyók. Á granulák a tabletta, kockatörmává való kötődésének elkerülésére sztearinsav szivarét só, tálkám, \ agy ásványi olaj hozzáadásával sikosíthatők. .A sikosttott keverék ezután tablettákká préselhető. A jelen t,un .rum -m.o't t egvufet \ae\ svakon iíu ható mamidon mrio Murkm.-- \udo'o\Jés í.5 direkt módon a száraz vagy nedves granuláeios lépések nélkül is tablettákká: préselhető. Alkalmazható egy tiszta áttetsző fedő sellak, cukor vagy -polimer borítás, és egy fényes viaszboritas is, Az eltérő adagok megkülönböztetésére e hordásokba fe-teknnyngok is adhatók. Orális folyadékok, úgy mint okiatok, szirupok, efeirek egység dózis formában készíthetők, úgy hogy egy bizonyos mennyiség előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmazzon. A találmány szerinti vegyülethöl és sóiból megfelelően Ízesített vizes oldatban telelma szirupok. nug nemoexthus alkoholos \ A önmaggal d.srek közműtek A tata many szerinti vegyidéinek vagy sóinak nem-toxikus vivöanyaggal történő diszporgálásavai sa-, ;xn\<A kes’'tbe,i'k Hozzáadhatok . dhato^<,g ro\elo\ , g\ n m, enn.'ka'.ok, mm* etoxiiozett izoszteríl alkoholok és peboxietílén szóróitól éterek, konzerválok, iz adalékok, úgy mint borsmenkt olaj, természetes édesítők, szaharin, mtgy más mesterséges édesítők, és hasonlók,as an alternative to granulation, the powder mixture can be passed through a tablet machine and the resultant granules are broken non-perfectly formed cylindrical balls. The granules can be lubricated by adding salt, a bowl, or mineral oil to prevent the tablet from sticking to the cube fragments. The shredded mixture can then be compressed into tablets. The present, un .rum -m.o't t egvufet \ ae \ svakoni-acting mamidon mrio murkm .-- udo'o \ ja and 5 can be directly compressed into tablets without the need for dry or wet granular steps. A clear translucent top shellac, a sugar or polymer coating, and a shiny wax boron may also be used. In order to distinguish different doses, whitewashes may be added to these barrels. Oral liquids such as okiatates, syrups, ephedra may be presented in unit dosage form containing a predetermined amount of the active ingredient. The compound of the present invention and salts thereof are suitably flavored aqueous solutions of telelma syrups. nug nemoexthus alcoholic \ The self-d.srek utilities The dispersions of tata's many chemicals or salts with a nontoxic carrier sa-,; xn \ <A kes''tbe, i'k Add. ethers, preservatives, additives, such as peppermint oil, natural sweeteners, saccharine, etc., such as peppermint oil, natural sweeteners, saccharine, etc. sweeteners and the like,

Az egység dóztsú orális készítmények ahol lehetséges mikrokapszulázhatók, A készítmények készíthetők különleges anyagú polimerekkel, viasszal, vagy hasonlókkal történő borítással, vagy beágyazással, úgy. hogy meghosszabbítsák, vagy kibírják, a felszabadítást.Unit dose oral formulations may be microencapsulated wherever possible. The formulations may be prepared by coating or embedding, with special materials, polymers, wax or the like. to prolong or endure liberation.

A jelen találmányban a gyógyszerkészítmények hordozására tablettákat, kapszulákat preferálunk. Mindamellett a lő-tetraxehbebarnamín és annak sói, hidrádat, szolvátjniIn the present invention, tablets, capsules are preferred for carrying the pharmaceutical compositions. However, shoot tetraxehbebarnamine and its salts, hydrates, solvates

- II ranszdermátis alkalmazásra is kitűnő lehetőséget nyújtanak, például gélek, krémek, kenőcsök, paszták és tapaszok formájában,- they also offer excellent potential for transdermal matrix II, for example in the form of gels, creams, ointments, pastes and patches,

V mi használatunkban a „kezelés'' kifejezés a megelőzést is magában foglalja és vonatkozik a megnevezett állapot enyhítésére egy vagy több tünetének megszüntetésére, az adott állapot előrehaladásának lassítására vagy megakadályozására, az állapot kiújolásának megakad.2} ozására vagy késleltetésére eg> előzőleg sújtott vagy diagnosztizált adott alanyban vagy páciensben. A megelőzést (vagy a betegség megjelenésének megakadályozását vesfohemseó nmkex.m ugyanazon t.ag\ teoonlo módón \egznt, ómat a vdéjfodoU betegség vagy állapot esetén, a gyógyszernek a betegnek való beadásával.As used herein, the term "treatment" also includes prevention and refers to alleviating one or more symptoms of the condition, slowing down or preventing the progression of the condition, preventing or delaying the onset of the condition, such as having previously been diagnosed or diagnosed. in a given subject or patient. Prevention (or prevention of the onset of the disease) by vesfohemseo nmkex.m in the same t.ag \ teoonlo mode \ om, in the case of a disease or condition by administering the drug to the patient.

tű A jelen találmány számos neurológiát. neurodegcncratlv és pszichiátriai betegségben szenvedő ember számára szolgálhat gyógyszer hatóanyagként, úgy mint Alzhebner-kór, Parkinson-kőr, figyelembíányos: htperakti vitás-zavar, skizofrénia, magzati alkohol szindróma, enyhe kognitív zavar, életkorra'! társuló kognitív rendellenesség, Down szindróma, epilepszia, szélütés, uutizmes, agyi ischaemia, HÍV betegség okozta kognitív leromlás, agyi trauma okozta kogtntA leromlás, Piek-kór okozta kognitív leromlás, CrentzfeldtAakob kör okosa, kognitív leromlás, Parkmson-kőr okozta kognitr, leromlás, Burfongten-kőr okozta kognitív leromlás, pszíehoakttv szerek kognitív leromlás, narkolepszia, különböző eredetű neuropátiák, köztük a diabétesze» neuropátia, fájdalom (különösen ,-t neuropitiás és gyulladásos eredetű fajdalom) és különböző lajdahuas állapotok Az (Is képlet szerinti vegxálc* vag\ seu temnuXan hatásos zo mennyiségét adják be az: ilyen betegségben szenvedő embernek. A „hatásos mennyiség·' kifejezés egy gyógyszernek, vagy gyógyszer ágensnek azt a mennyiségét jelenik amely például valamilyen szövetben, rendszerben, állatban, vagy emberben egy kutató vagy klinikus áltál keresett biológiai, orvosi választ vált ki,Needle The present invention has a number of neurologies. neurodegcncratlv and for people with psychiatric illness, it can serve as an active ingredient, such as Alzhebner's disease, Parkinson's disease, notable: htperactic disorder, schizophrenia, fetal alcohol syndrome, mild cognitive impairment, age! comorbid cognitive disorder, Down syndrome, epilepsy, stroke, neuritis, cerebral ischemia due to cerebral trauma, cognitive impairment due to cerebral trauma, cognitive impairment caused by PTSD, Crentzfeldt's AACOB, cognitive impairment, cognitive impairment, cognitive impairment, Burfongten's cognitive decline, psychoactive substances, cognitive decline, narcolepsy, neuropathies of various origins, including diabetes »neuropathy, pain (especially neuropathic and inflammatory pain) temnuXan provides an effective amount of zo to: a person suffering from such a disorder The term "effective amount ·" refers to the amount of a drug or drug agent that is sought, for example, in a tissue, system, animal, or human by a biological or medical researcher answer v l off

A „terápiásán hatásos mennyiség” azt a mennyiséget jelene, un tel \ egy olyan alannyal vSszehasoniuoakt ilyen mennyiséget nent kapott, a betegség, rendellenesfog vagy mellékhatás jobb kezelését, gyógyítását, megelőzését vagt en\hiteset eredmem ezi, vagy a betegség vagy rendellenesség előrehaladásának htomét csökkenti. A kifejezés jelentésköre magába foglalja a normális űziolögfai funkció fokozását is, A terápiában az (1) képlet szerinti vegyülef vagy sóinak, terápiásán hatásos mennyiségei kémiai alapanyagként is beadhatók, A hatóanyag, ezen felül gyógyszerkészítmény formájában is alkalmazható.A "therapeutically effective amount" is the amount that a patient has received with such a quantity, results in a better treatment, cure, prevention, or reduction in the rate of progression of the disease or disorder or disorder. . The term also encompasses the enhancement of normal viral olfactory function. Therapeutically effective amounts of a compound of formula (I) or salts thereof may also be administered in the form of chemical starting materials. The active ingredient may also be used in the form of a pharmaceutical composition.

- KG- KG

A találmány szenníi vegyület vagy sójának pontos terápiában aktív mennyisége számos akkutól függ, melyek - többes kozott, ee rom M 'arolag - magukba fog alj,A a/ . an\ (beteg) korát és a testsúlyát, a konkrét rendellen ességet és .annak súlyosságát, a gyógyszerkészítmény/ összetétel természetét, a beadás módját, és végső soron a kezelő orvos tag\ adaton/ belaknur mulx V (b köp s, omo /avulót \ ,gv -v arak a teádon ηρΑυχ mennyisége a befogadó (beteg, emlős) testsúlyára számítva naponként 0,1 - 100 mg/kg, vagy még inkább szokásosan naponta Ö.l · 10 mg kg testsúly. Az elfogadható napi adag kb. I rag/nap és 1000 mg-'nap közé esik, előnyösen kb, 1-1 Őt) rag/nap, Ez a mennyiség adható napi egyszeri dózisként, vagy bizonyos számú (kettő, három, négy, öt, vagy több) sxubdózísraThe exact amount of the parent compound or salt of the present invention that is active in therapy depends on a number of batteries which, moreover, are e M rom arolags, include the bottom. an \ (patient's) age and weight, the particular anomaly and severity, the nature of the drug / composition, the route of administration, and ultimately the attending physician \ data / belaknur mulx V (b spit, omo / avulant) The amount of gv-v in the tea is ηρvυχ in the range of 0.1 to 100 mg / kg / day, or even more preferably, about 0.1 to 10 mg / kg body weight per day of the recipient (patient, mammal). rag / day to 1000 mg / day, preferably about 1 to 1) rag / day, This amount may be given as a single daily dose or as a number of (two, three, four, five, or more) s.c.

10. osztva úgy, hogy a teljes napi dózis ugyanannyi legyen. Égy sónak a hatásos mennyisége az (I) képlet szerinti vegyület önmagában hatásos mennyiségének arányában határozható meg. Hasonló dózisok alkalmasak az itt hivatkozott többi állapot esetén, beleértve a megelőzést Is. .Az oni'si, gyógy x/enfe/eti vvAUrükaen janus s/ukvmhef akm u megfőlek' d<vfe akobb.m könnyen meghatározható,10. divided by the same total daily dose. The effective amount of starch salt may be determined in proportion to the effective amount of the compound of formula (I) alone. Similar doses are suitable for the other conditions referred to herein, including prophylaxis. .I oni'si, healer x / enfe / eti vvAUrüding janus s / ukvmhef akm u boil 'd <vfe akobb.m easily defined,

VIZSGALATI MÓDSZEREK:TESTING METHODS:

Kognitív károsodás modell egérbenModel of cognitive impairment in mice

A/dífexer; A kélpróbás helyfelismerési teszt a rágcsálóknak egy Y útvesztőben az új környezet tékk'dezesen való spnnt.ni kevteteAm aLmsm.k. ιbtem R.o l°ő',5ks·; m.| tu)A / dífexer; The Point-to-Point Location Recognition Test for rodents in a Y maze is the spnnt.ni chase of the new environment. ιbtem R.o l ° õ ', 5ks ·; m. | needle)

22-25 g súlyú hím KMRI egereket (Toxieoop, Hungary) használtunk (n IS csoport).Male KMRI mice weighing 22-25 g (Toxieoop, Hungary) (n IS group) were used.

A tanulási feladatot egy átlátszó műanyag Y útvesztőben <4$ cm hosszú, 12 cm széles és 30 cm magas) végeztük el. A karok körül számos vizuális jelzési helyeztünk el, melyeket a vizsgalat közben változatlanul tartottunk., A teszt két próbából állt (TI és 72) egymástól 30 perces intervallummal elválasztva. Minden próba kezdetnél az egeret az útvesztő indító:The learning task was performed in a transparent plastic Y maze (<4 $ cm long, 12 cm wide and 30 cm high). A number of visual cues were placed around the arms, which were kept unchanged during the test. The test consisted of two tests (TI and 72) separated by 30-minute intervals. At the beginning of each trial, the mouse is the maze launcher:

karjába helyeztük, A Tl-ben az útvesztő egyik szumnotrikns karját lezártuk (ez majd új lesz a • 2-K.j ex 5 pem g l.agvnA az vernek k fedezzek a> u:\exzmt e οχ ;u? χ) V Tben az állatoknak 2 percig mindhárom karhoz szabad hozzáférésük volt (visszaemlékező fázis). Az egyes (új és ismén) karokban eltöltött időt stopperórával mértük. A próbák közötti 30 perc kosiul teles elteltével az egér képes megkülönböztetni az útvesztőiek az új és ismertplaced in her arm, In Tl one of the maze's sumnotrikns arms was closed (this will be new to the • 2-Kj ex 5 pem g l.agvnA the verbs should cover> u: \ exzmt e οχ; u? χ) V T animals had free access to all three arms for 2 minutes (remembering phase). The time spent in each (new and familiar) arm was measured with a stopwatch. After 30 minutes of culmination between rehearsals, the mouse can distinguish between maze and new and known

Rmját, mig az akvfeleiő utáni szkopolamin injekció gyengíti a bclytctismerést, és ígyWhile its post-aqual scopolamine injection diminishes bclytct knowledge and thus

- 13 vegyöietek tanulás-memória javdó Itatása vizsgálható. Rögtön a TI után intraperitoneálisan 1 mg/kg dózisú szkopolamínt injektáltunk. Az (!) képlet szerinti 16-feí.razoíil-ehurna.min orális védóhatását 60 perccel, az akvizíciós próba előtt 10, 20 és 40 mg/kg dózisban 10 ml/kg térfogatban adva vizsgáltuk,- 13 chemicals for learning-memory-improving Improvement Irrigation. Immediately after TI, 1 mg / kg of scopolamine was injected intraperitoneally. The oral protective efficacy of 16-trans-racolyl-ehurna.min of formula (I) was investigated 60 minutes prior to the acquisition test at 10, 20 and 40 mg / kg in a volume of 10 ml / kg.

Az új és ismert karokban eltöltött időt minden csoportra páros t-próbával hasonlítottuk össze. Á diszkriminációs Indexet (Dl) minden egyes állatra a következő aránnyal számoltuk .ki: Di-TN-Tf /TN-tTF (TN az új karban és TF az ismertben eúelíöu időt ieienti). ül érteket kiszámoltuk minden egyes csoportra. A statisztikai összeíráson!Hashoz egyuías varíancia analízist, ezt követően utólagos Dunean tesztet használtunk.The time spent in the new and known arms was compared for each group with an even t-test. The Discrimination Index (D1) was calculated for each animal with the following ratio: Ki: Di-TN-Tf / TN-tTF (TN in the new arm and TF in the known period). seated values were calculated for each group. In the statistical census, we used a one-way analysis of variance followed by a subsequent Dunean test.

Diabéteszei neuropátíás modellDiabetic neuropathic model

A termális hlperalgézia << duhcns'ts nemopat: t il)\i egy tünete emberekben. Bár ezt. a tünetet a DN pácienseknek esu\ ulcsopert-a műt,Úja, DN-ben gyakrabban van jelen, mint egyéb neuropátia típusokban (Záúnóefos Care 2000;23:510-517) A termális hiperaigézia Nluüserlen moddöt-kem chahctes/es egeteket hasmalturtn, méhek heerzekensseget a/-al a küszöbhömérséklettd jellemeztük, amely egy emelkedő hőmérsékletű vízfürdőben kiváltotta az állatok farkának 'kirántását <£«r 7Λ«β?/. 2007:564 (1-3):80-87), Teszteltük, hogy az (I) képlet szerinti I ó-tetrazoliheburnamenin képes-e megfordítani ezt. a termális hiperalgéziát, üúú.wes me/úíízs .indukálásához 200 mg/kg dózisban sztreptozotocim injektáltunk. 35-31g súlyú NMRI egerekbe t'Toxieoop, Magyarország). A sztreptozotoein provokáció utánThermal hlperalgesia << duhcns'ts nemopat: t il) \ i is a symptom of humans. Although this. the symptom in DN patients is more acute than in other types of neuropathy (Záúnóefos Care 2000; 23: 510-517) Thermal hyperalgesia Nluüserlen moddöt-kem chahctes / es beesaltmtn, bees the hysteresis was characterized by a threshold temperature, which induced the wagging of the tails of the animals <£ «r 7Λ« β? / in a rising water bath. 2007: 564 (1-3): 80-87), We tested whether I-tetrazolebebenamenine of formula (I) could reverse this. for the induction of thermal hyperalgesia, weep injected streptozotocime at a dose of 200 mg / kg. 35-31g NMRI mice t'Toxieoop, Hungary). After provocation of streptozotene

2ö 14-tő nappal tt vérenkor szintet AccuChek Active Glucose /forda? Tát,Did you increase your AccuChek Active Glucose / forda level at 2-14 days? Tát,

5' ,e\A e'-t^ol-Ld ekmomtek \ \m\mel ? ao mfo -» <m-bol tetten, halotán anesztézia alatt. A IS mM/llter vércukörszint. folettr állatokat tekintettük díaböteszesnck, és csak ezeket vontuk be a kísérletekbe. A 18 mM/liter véreukorszint alatti állatokat kiszelektáltuk, csakúgy, mint. azokat, amelyeknek mechanikus faroksérülésük volt, vagy testsúlyuk 20 g alatt volt.5 ', e \ A e'-t ^ ol-Ld ekmomtek \ \ m \ mel? ao mfo - »<m from under halothane anesthesia. IS is the mM / µlter glucose level. Foletter animals were considered prize winners and only these were included in the experiments. Animals below the blood glucose level of 18 mM / liter were selected as well. those with mechanical tail injury or weight below 20 g.

Az ti) képlet szerinti 16-tetrazolil-eburnamenin vegyületet illetve a vivöanyagot (2% aszkorbmsae fiziológiás sóoldatbanj szondán kérészről orálisan adtuk be 10 ml kg kezelési térfogatban.The 16-Tetrazolyl-eburnamenine compound of formula (Ti) and the vehicle (2% ascorbic acid in saline) were administered orally via a probe in a volume of 10 ml / kg.

, Η ·, Η ·

A k-rmálb küszöb (ThT) méréséhez a diabetes/es egereket eemakeszt) ubeo. tenderben tartottuk, A túrok körülbelül kétharaadát bementettük a vízfürdőbe, melyben a növekvő hőmérsékletet egy SensoStress EXP-PL-1 készülék (Experímetría Kft., Magyarország) állította elő. Λ kezdő hőmérsékletet 40 't-ra állítottuk, amit 24 ^,!C^-pere sebességgel növeltünk. .Amikor az egér kirántotta a farkát a mérést egy Időkapcsolóval megszakítottuk, éa az kiráotásí vízhőmérsékletet feljegyeztük, A hőmérséklet növelését maximum SÖ °Ü~ig folytattuk, ha addig az állat nem rántottá ki a tarkái..To measure the k-rmbb threshold (ThT), diabetes / es mice are fed). About two-thirds of the tours were taken into the water bath where the rising temperature was produced by a SensoStress EXP-PL-1 (Experímetría Kft., Hungary). Λ the initial temperature was set to 40 't, which was 24 ^,! C ^- lawn speed was increased. .When the mouse pulled its tail, the measurement was interrupted by a Timer and the water temperature of the trigger was recorded. The temperature increase was continued to a maximum of S0 ° C unless the animal was yawn.

folfei vizsgálat patkánybanFolfei study in rat

A gyógyszefkütaíáshau a preklinikai ÍMRI tanulmányok jelentősége növekszik. Egy vegyületThe importance of drug prescribing in preclinical IMRI studies is increasing. It's a compound

Ki agyi hatásának megfigyelésére a legjobb módszernek az ÍMRI tűnik, amely eszköztárának eguke ,j Β01Π (hívod vvygeu lesel depeodeot thnetional -AlEi teebmquel. a deuvhemoglobín endogén kontraszt ágenst használja (Z-'wc. A’m/. Sa. CS/t 1990;8?:98689872), Számos közlemény számolt be különböző i'ármákonok hatásának tanulmányozásáról patkányagyon 801© ÍMRI módszerrel íAkmüMge 2911 (58:885--894- Psydmp/mrmaeofogrThe best method for monitoring the effect of who in the brain seems to be IMMRI, whose toolkit, j Β01Π (call vvygeu lesel depeodeot thnetional -AlEi rendmquel. Uses the deuvhemoglobin endogenous contrast agent (Z-'wc. A'm /. Sa. CS / t 1990 ; 8?: 98689872), Numerous reports have been reported on the effects of various iMacons on the rat brain 801 © MoRI methodAkmüMge 2911 (58: 885--894- Psydmp / mrmaeofogr

2 21 ” a. nőt ·>/»· buahmcfomc bem lehe os.\\, d / ember ex <dl, *k su ic<2 21 ”a. female ·> / »· buahmcfomc bem sheet os. \\, d / ember ex <dl, * k su ic <

adatok közötti transzlációra, az új gyógyszerjelöltek ál.kukisérleti vizsgálati eredményei összehasonlíthatók a forgalomban levő gyógyszerek humán vizsgálati eredményeivel.The results of the pseudoscientific trials of new drug candidates are comparable to those of human drugs on the market.

Ezért ami kognitív javító vegyül eleinket kisuila.bM.Rl rendszerben teszteltük.Therefore, we have tested our cognitive enhancers in kisuila.bM.Rl.

Λ/ódssmv A kísérletekhez izoÜuránnai altatott 24Ö-260 g sóivá hím Wisiar patkányokat használtunk. A rádiófrekvenciás· (RF) pulzusokat egy „voíume” tekercs adta, A patkány agy hátsó ksa föle a kopom- felszínen m \i,xe tekerne uee<oe-onb pbused ,m-o,> helyeztünk Az MR hérvket az alábbi paraméterek mellett regisztráltuk:W / ódssmv Male Wisiar rats anaesthetized with 24 U-260 g of isofuran were used for the experiments. Radio frequency · (RF) pulses were generated by a “voume” coil. The posterior side of the rat brain was coplanar m \ i, xe ue <oe-onb pbused, m-o,> MR units were recorded with the following parameters:

Anatómiai képek (gems, TR-2ÖÖmá, TE-üJSms (pere), flip angle-dSA averages^i:::3, dummy scans~4, data mátrix™ 192x192, FOV: ugyanéival', mint a funkcionális FCfV.í Anatómiát vettünk fél a funkcionális EPIF szekvenciák elop c\ után, A változások detektálására a rossz minőségű EF1F képeket ezekhez, az anatómiai képekhez Illesztettük,Anatomical images (gems, TR-2Um, TE-uJSms (pere), flip angle-dSA averages ^{i :::} 3, dummy scans ~ 4, data matrix ™ 192x192, FOV: same as functional FCfV.i Anatomy was taken half of the functional EPIF sequences elop c1, To detect changes, poor quality EF1F images are attached to these anatomical images,

ED kontraszt képeket BP'IF segítségévei kaptuk (gradíent eeho, TBMíOOÖms, TR-KbOms, flip angle-90⁰, shoistA triple referen.ee sean, avemges-ü, donwy sezns-M, dataED contrast images were obtained with BP'IF (gradient eeho, TBM 10000ms, TR-KbOms, flip angle-90 ⁰ , shoistA triple referen.ee sean, avemges-ü, donwy sezns-M, data

- 15 mátrix 64x64, fOV: orientálod Axial^ö0, 3?x35mm, o mteríeaved aiices, íhiekne.xs ltom, gop perc kontroll periódus után a hatóanyagokat kp. adtok be, Minden állaton egyetlen, kísérletet végeztünk.- 15 matrix 64x64, FOV: Axial oriented ^ö 0, 3 x35mm, p mteríeaved aiices, íhiekne.xs ltom, gop minutes after the control period kp agents. In each animal, we did a single experiment.

Meíaholízntös tanulmányA Study of Faithfulness

A gyógyszerek enxnnkatalizáli hioirsosztbrroáciői (métábólizmusok) a plazma szinteket súlyosan befolyásolhatják igy a fannakotógiaí hatásra rendelkezésre adó gyógyszermennyiséget meghatározzák, Emberben a gyógyszer mctabolizmus íö helye a máj. és a legtöbb gyógyszer esetében a eitokróm P450 enzimek közvetítenek. Á meíaboiikusPlasma levels can be severely affected by drug-induced catalysed hyalostructure (metastatic disease), thus determining the amount of drug available for fanacotogic action. The main site of drug metabolism in humans is the liver. and most drugs are mediated by eitochrome P450 enzymes. He's a meibolic

W lebomlás meghatározásának legalapvetőbb eszköze a drog inkubációin egy emberi máj xeoobiotikos metabohzáló CYP-kfeen. Havin monooxigcnázokban (FMOs) és néhány nemspecifikus bnnoho okban gazdag, nnkioszomaknak new.'eű hakcnyaxal <\ cubovomal·-. rendszerben, alacsony gsogxszct koucccuac'.okuá; a gyógyszerek métából izmusa az anyagyógyszer „Intrínsic eiearanee” értekével jellemezhető, amely a híotranszionuáesövaiThe most basic tool for determining W degradation in drug incubations is a human liver xeoobiotic metabolic CYP-kfeen. Rich in Havin monooxygenase (FMOs) and some nonspecific bnnoho causes, nnkiosomes new.khcnyaxal <\ cubovomal · -. system, low gsogxszct koucccuac'.okuá; the musculoskeletal properties of drugs are characterized by the intrinsic properties of the parent drug "Intrinic acidearear", which

A történő gyögyszereitávolitás fokát, matatja.It measures the degree of removal of the germs.

Möfcerr A dm u\l névleges koncentrációjú (1) képlet szerinti ló-tetrazolibeburnamenint 20 petetg nikumdtak humán (O 5 mg ml, I ot \o AHÓiBri poci of ütk cnxed gcudcu Ycnoleco t b Y1 m<r rmkrox/omakk.d WPPH derlctoher mgs anélkül Λ változat,.in tesztvegyi.net mennyiségét BPLC-vcl mérték. Az „lutrinak clearance'' értékét aMöfcerr Horse-tetrazolebeburnamenin of the formula (1) with a nominal concentration of dm u \ l was 20 petitized with human (O 5 mg ml, I ot \ o AHÓiBri poci of shock cnxed gcudcu Ycnoleco tb Y1 m <r rmkrox / omakk.d WP) without Λ, the amount of .in testvegyi.net was measured by BPLC-vcl.

Irioetke/o vqriet enni a ^egsulet h\mav<a\ mértekéből s mu'úo'tak ri „ \ „, K_Mxaey ha [$] « CL._!W ~ V ' (Sj ahol V_mx ™ az enzim reakció maximális értéket Km ~ egy szubsztrái affinitás! konstansa; fS) ~ a szobszhát koncentrációja; V ~ az enzimreakció aktuális foka elsőrendű reakciókörülmények között.Irioetke / o vqriet to eat a ^ egsulet h \ mav <a \ dimension s mu'úo'tak ri „\„, K _M xaey ha [$] «CL. _{! W} ~ V '(Sj where V _mx ™ is the maximum value of the enzyme reaction Km ~ is a substrate affinity constant; fS) ~ is the concentration of the backbone; V ~ is the current degree of enzyme reaction under primary reaction conditions.

Á jelen találmányt, a preferált megtestesülésükre való különös tekintettel, de azokra nem \eri,. t x«i az ahnb'akbac < n dW, autókkal fibsztr, \e a nasztgA alá:The present invention, in particular with respect to their preferred embodiment, is not. t x «i the ahnb'akbac <n dW, cars fibstr, \ e under nasztgA:

az: ábrák tömör leírásais a concise description of the figures

16Az Lábra a 16 tetumohl-ebornamenuí ann-loperalgezjas hatá-mAk ídőgörbéset mntdtj.·,. .Az ábrán az (Ί) képlet szerinti l^tetrazolü-ebumameunmel 5 mg Kg, és 10 mg<’kg p.o. dózisban ke/eb thahótvs/es egerek termahs küszöb adatárnak .ulag es Μ M értékéi túntctmk fel16Figure 16 illustrates the gastric curvature of the tetalohl-ebornamenal ann-loperealgesic effect. In the figure, with 1 H-tetrazolyl-ebumameun of formula (Ί), 5 mg Kg and 10 mg <'kg p.o. dose ke / eb thahótvs / es mice termahs threshold data.target es Μ M values up

A 2» ábra a ló^drazölihebumamenm dózlsluggő anit-hrperal géziás: hatását mutatjaFigure 2 shows the effect of the horse-drazölihebumamenm dose-limiting anit-hrperal gauze:

S viopnceliuuel ősezebosonlitva » diabéieszes neuropátiás egérmodellben.S viopnceliuuel in ancestral bosonitis »in a diabetic neuropathic mouse model.

Á 3. ábra a ló-tetrazolibeburnamenin HOLD hatását mutatja patkány agyban.Figure 3 shows the effect of equine tetrazolebeburnamenine HOLD in rat brain.

PÉLDÁKEXAMPLES

A találmányt a következő példák tovább definiálják. Hangsúlyozni keik hogy az itt adott példák vsuk dlavuaeiok \ fend ismertetésbe! es j példákból a sz.-kte:életen iátw szakember meghatározhatja. a találmány lényeges jellemződ, és annak szellemétől és. tárgykörétől való eltávolodás nélkül, tehet számos változtatást, módosítást, a találmány adaptálására különböző felhasználásra és feltételekre. A találmány ezért nem korlátozható az alábbiakban előterjesztett illusztratív példákkal, azt inkább az előterjesztett igénypontok '<· hamre/zek meg .Az (I) képlet szerion vegyüld általában a szakterületen jártas szakember általános tudása a epres ¢-. \ aa\ a uoetkemlfe da>.s\„g\ htesnedses s/zAe^/oíd e 3 e'etu Uz\\i irod-uetek szerint előállítható, A szakterületen jártas szakember az oldószereket, hőmérsékleteket, nyomás értékeket, és más reakció körülményeket könnyen kiválaszthatja, A kiinduló anyagokThe invention is further defined by the following examples. Emphasize that the examples given here are given in the description of dlavuaeiok \ fend! and j examples can be defined by the expert of the kte: alive iátw. the essential feature of the invention and its spirit and. without departing from its scope, it can make numerous changes, modifications, to adapt the invention to various uses and conditions. Therefore, the invention is not limited to the illustrative examples set forth below, but rather to the claims presented. The serion compound of formula (I) is generally known to a person skilled in the art as a strawberry. \ aa \ uoetkemlfe da> .s \ "g \ htesnedses s / zAe ^ / oe e 3''etu Uz \\ i office, The solvents, temperatures, pressures, and other reactions are well known to those skilled in the art. conditions can be easily selected, The starting materials

2ö kereskedelmileg rendelkezésre állnak cs-'vagy a szakember által könnyen elóáiInkátok.2You are available commercially or are readily available by a person skilled in the art.

L példaExample L

CMxnbSEWltiH^J^HCUjbd^^ karbonsavCMxnbSEWltiH ^ J ^ HCUjbd ^^ carboxylic acid

25· 20 g (57.0 mmol) íüaSJ IbST-Aa-cnl-1,2,?,?,.JOJlb-hexaludro' 1 Ul-5a.l '.a dmza benzo(cdjfíuorantén-5-karbonsav etil észter és 3,0 g (75.0 mmol) nátrium h.idroxíó 120 ml keverékét etanolban reOuxnltattuk 5 órán keresztül, A reafemk?.verebei lehűtötték, vákuumban koncentráltuk és. a maradékot feloldottuk 200 ml vízben. Az oldatot 12 ml25 x 20 g (57.0 mmol) of methyl ibST-Aa-cnl-1,2,10,10,10 g, 11 g, 11 g of hexaludro-1 µL-5a, 11 dmza benzo (cdifluoranthene-5-carboxylic acid ethyl ester) and 3, A mixture of sodium hydroxide (0 g, 75.0 mmol) in ethanol (120 ml) was re-dissolved in ethanol for 5 hours, cooled in the reagent, concentrated in vacuo and the residue dissolved in water (200 ml).

- πeeetsmsm ímamtuutuk. Λ Kicsapódott temitket kiszűrtök \izzc. mostuk. es megszórja kaptunk 17,0 g tó.2,4 %} a dm szerinti vegyületet. Mpt 257-259 °C. MS (FI) W (MH).- eeteeetsmsm mmamtuutukuk. Λ You are filtering out the condensation \ izzc. We washed. and spray gave 17.0 g of lake.2.4%} of dm. Mp 257-259 ° C. MS (FI) W (MH +).

QaSJlb^-3a^íLL2,3₅3aJ0Jllvhm(ahidm-ljj;L2diÍA:4Í9za;benzo{edjflapí:guépm_: kgrfeöSBviOiMQaSJlb ^ -3a ^ lLL2,3 ₅ 3aJ0Jllvhm (ahidm-ljj; L2diIA: 4'9za; benzo {edjflapí: guépm _: kgrfeöSBviOiM)

12.0 g (37,2 mmol) (TtS'. IhtM sá~-etil«X233n,18J lb~be\ahtdj\>-IIB-5a,l la-dtazahenzo[cd]tluorantén-5-karbonsav_s 13J ml (179.5 mmol) tionil klórul 8,5 ml A\.V•dímeíríformamtd és 170 ml kloroform keverékét refteolíattnk 4 órán át. A reakeiókeveréket k-butóttük 2v ^cC-ra, beieöntöttük 134 ml 25 %-os ammónia oldat és 350 g jég keverékébe, és 2 oran at keveríeííük. A szemig fázist elválasztottuk, és a vizes fázist extraháltak 2ÖÖ ml kluroiomarui. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött mégszáritotmk, és bepótolva kaptunk 11,0 g: (99%> a cím szerinti vegyületet. A következő ’epésben a nvetAemuket használtuk My (bB 522.1 (Ml 1 s12.0 g (37.2 mmol) of (TTS 'IhtM sá ethyl ~ «X233n, 18J ~ lb in \ ahtdj \>. - IIB-5a, lla-dtazahenzo [cd] tluorantén-5-carboxylic acid _and 13J ml (179.5 mmol) in 8.5 ml of thionyl chloro \ .V • dímeíríformamtd and 170 ml of chloroform is refteolíattnk for 4 hours. The reakeiókeveréket k 2v butóttük ^c cooled, poured into 134 ml of 25% ammonia solution and 350 g of ice, The organic layers were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and replaced with 11.0 g (99%) of the title compound. In the next bile, we used nvetAemu My (bB 522.1 (M1 1 s

X példa □4&Ποδ)η?4Α0ίθ1₅23_χ3χΜΙ±^0^4ΐΑΪώΜ^Ί..Ι:Ε53_!ί1δΜ^Λ§!Ηθΐ£0Ι0ρρΓηηΐόη-5kdlbonsavnltrilExample X □ 4 & Ποδ) η? 4Α0ίθ1 ₅ 23 _χ 3χΜΙ ± ^ 0 ^ 4ΐΑΪώΜ ^ Ί..Ι: Ε53 _! ί1δΜ Λ§ ^! £ Ηθΐ 0Ι0ρρΓηηΐόη-5kdlbonsavnltril

11,9 g <37.0 mmol) (?aSJ ibS'i-^a-rid-U.eAaJO,',Ib-hexabidio-llll-5«.lla-día/u2.0 benz,o(cd]fluoraotén-5-karbonsav amid, 25 0 ml (doh mmol) foszfor wrikiorid és 200 ml kloroform keverékét reöuxoltaítuk 8 órán át A renkolókeverékef lehűtőttük 20 °C-ra, beleömöftük 1000 g jégbe, és semlegesítettük 40 %~ds nátrium bidroxid oldattal. Á szerves fázist elválasztottuk, és a vizes fázist exfraháltuk 500 m.í kloroformmal. Áz egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrimn-s/ulfat fölött szántottuk, és koncentráltuk. A maradékot 2-ptooanol es víz 1Ί atamt: kesétekéből kristnbosmu kaptunk g 183,2 %} a dm szerinti vegyületek Op: 129-130 *C. IMS (El) 304,2 (MR11.9 g <37.0 mmol) of (? ASJ ibS'- ^ a-rid-U.eAaJO, ', lb-hexabidio-llll-5') -la-dila / u2.0 benz, o (cd) fluoroethene- A mixture of 5-carboxylic acid amide, 25 ml of dichloromethane (doh mmol) and 200 ml of chloroform was refluxed for 8 hours. The extraction mixture was cooled to 20 ° C, poured into 1000 g of ice and neutralized with 40% sodium hydroxide solution. The aqueous phase was extracted with 500 ml of chloroform, and the combined organic phases were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give a residue of 2-ptoanol and water 1Ί: crystalline from g. m.p. 129-130 DEG C. IMS (EI) 304.2 (MR

4, példa ükÓJibSjMariml·^ J^yiMlib-bexahidrpdri^^ bermsl{S<Íj.Íi.9<ir4aÉS ifefednaőüiibebamamenlnEXAMPLE 4 EXAMPLE ükOJibSjMariml · ^ J ^ yiMlib-bexahidrpdri ^^ bermsl {S <ij.i.9 <ir4aÉS ifefednaőüiibebamamenln

9-0 g (29.6 mmol) 3&SJ. lbS)-3a-euM ,2,3 JaJOJ lb-hexshidro-1 lH-5a,1 la-diazabenzo[cd.|fiuorantén-5-karbonsav nitril, 9,64 g (.148 romol) nátrium a/íd es 7.95 g (148 romol) aroroónium-klorid keverékét kevertettüklSO ml AiN-diroetilferroamidban 110 X’-on 3,5 órán át. A reakció elegye! leszűrtük, és a körletet vákuumban bepótoltuk, A maradékot Saab kromatográfiás módszernek volt aláveti c, meri ben Kieselgel 61) (0.015-0.040 mm) adszorbenst (Merek), dioxán : metanol : 25 “· ammónia oldat ^::: 5 : 1: 1 mozgó fázist alkalmazásával ecetsavas savanyítás után 9,6lg (95,40 %} _a cint szerinti vegyületet nyertünk. MS (El) 347,3 (MH').9-0 g (29.6 mmol) 3 & SJ. 1bS) -3a-euM, 2,3 JaJOJ 1b-hexshydro-11H-5a, 11a-diazabenzo [cd] fluoranthene-5-carboxylic acid nitrile, 9.64 g (.148 romol) of sodium salt and 7.95. A mixture of g (148 romol) of aroronium chloride was stirred in 10 mL of AlN-diroethyl ferroamide at 110 ° C for 3.5 hours. The reaction mixture! filtered, and the circle was bepótoltuk vacuo, the residue was undergoing Saab chromatographic method c, in meridian Kieselgel 61) (0015 to 0040 mm) as adsorbent (Merck), dioxane: methanol: 25 "· ammonia ^::: 5: 1: 1 The mobile phase was obtained after acidification with acetic acid to give 9.6 g (95.40%) of _the title compound: MS (EI) 347.3 (MH +).

5, példaExample 5

QaSJlbSj-JfcEtií^aett^oL^ beriz,o(cdlfíuo5^tóíh^^orid.QaSJlbSj-JfcEtií ^ aett ^ oL ^ beriz, o {cdlfíuo5 ^ tóíh ^^ orid.

I&.teáioljj.-ebumamemI & .teáioljj.-ebumamem

2,0 g (5,8 mmol) ló-tetrazolil-ebumamenin (IIJPAC nevén (3aS,í ibS)-3a-Etd-5-(tetrazol-5\0-1.,2.5,34.10.1 Ib-bevahuho lllbüa.l f a-dta/u-ben/o ed deot tmeto vegvúietet sznszpendálkmk 20 ml etilacetáthan. HozzácsepegtetiünkiO ml 20 %-os etilacetátos sósav oldatot, A kapott keveréket egy éjszakán keresztül keveríeftük. A kicsapódott, terméket leszűrtük, eüiacetátíaí mostok, és megszánn a 2,18 g (98,0 %) terméket kaptunk. MS (El) 347,3 (ΜΗΊ2.0 g (5.8 mmol) of 1-tetrazolyl-ebumainin (IIJPAC) is (3aS, ibS) -3a-Etd-5- (tetrazol-5-ol), 2.5,34.10.1bb-bevahuho IIIbua The mixture was stirred overnight. The precipitated product was filtered and filtered and the resulting mixture was filtered and washed with ethyl acetate. 2.18 g (98.0%) of product are obtained MS (EI) 347.3 (?)

Egér kognitív károsodás modell eredményekMouse cognitive impairment model results

A helytélismerés tesztben a vívöanyaggal kezeit kontroli egerek képesek voltak megkülönböztetni az új és az ismert kan a ke· ptóu i ko/om '0 oercv^ kcsleifcteü kősctoen, míg a szkopoiamm nyilvánvaló megkülönböztetési deficitet okozott, (táblázat). Az (I) képlet szerinti 16~tetrazoiil~ebutoamenm dőzislüggoen és szígpr&ánsan javította a hely felismerési zavart, a legmagasabb dózis (4Ö mg,· kg) .yakorlatílag teljesen hd íren; Irtotta a ti e-ftre i.* Mint a kővetkező táblázat mutatja a otwkrinunáuos tudós értékek (Pl) -</ an üvuutoo különböztek a szkopolamuanal rontott csoportban mért Dl értékektől.In the locomotor test, vehicle-treated control mice were able to discriminate between new and known males in the body, while the scopol exhibited an obvious discrimination deficit (Table). The 16-tetrazolyl-ebutoamenm of formula (I) improved locomotor disorder significantly and significantly, with the highest dose (40 mg, · kg) being practically completely hd; It was written by ti e-ftre i. * As shown in the following table, the otwkrinunuauos scientist values (Pl) - </ an üvuutoo differed from the Dl values measured in the scololamuanal degraded group.

-1§--1§-

Az (0 kaptat sserinlí 18-fotf8isa?h-«fe«reameRSo hatása a sskopdamtnnal kaseh egerek disskrinV^sciós éaőoítjére Effect of (0 captured sserinlii 18-fotf8isa? H- «fe« reameRSo on disskrine scaling of sskopdamtnnal kaseh mice Vegyüíet Compound Dózís (mg/kg) Dose (mg / kg) Diszknminőciós index (Dl) Disco Rating Index (Dl) vehíeio vehíeio 0.28 0:28 szkopöiamtn szkopöiamtn i mg/kg Ip, i mg / kg Ip, -0.03 -t-w -0.03 -t-w Í6~fetrazolil-obornamenin * szköpoiamin: 66 ~ Fetrazolyl-obornamenine * scopolamine: 10 rng/kg p.o. 10 rng / kg p.o. 0.11 0:11 1 ődelfazöiMfeümamériin + szköpoíámm 1 HerbstonesMeFeymamerianin + szköpoíámm 20 mg/kg p.o. 20 mg / kg p.o. 0,14 * 0.14 * 16-íebazdibebtír namenin * szkopoiamin 16-hostbebirth namenin * scopolamine 40 mg/kg p.o,. 40 mg / kg p.o. 0,23 ** 0.23 **

ί-ί-ί· ρ < 0,001 nenwontott kontrolihoz hasonlítva.ί-ί-ί · ρ <0.001 compared to nonwoven controls.

* ρ < 0. 05. ** ρ < 0 01 rontott kontrolihoz hasonlítva (AHOVA, majd Donesn teszt)* ρ <0. 05. ** ρ <0 01 compared to a degraded control (AHOVA followed by Donnes test)

7, példaExample 7

Eger díafeéfoszes uenropátfo modell eredményekResults of the Eger diphaphos uenropath model

Az (1) képlet szerinti ló-teimzolil-eburnamerűn 5 és lö mg'kg dózisait 2-4 héttői az STZ provokációi követő időszakban adtuk be, amikorra a htperalgézia kifejeződött. A vizsgálatba bevont állatok farok kimntási küszöb érteke az S-TZ beadása előtt 45,5 A; + 0,2b (átlag és ΌΜ) volt, a teszt vegyüíet beadása előtt pedig: 43,1± ÖJS ^eG volt A tesztnap során a formális küszöböt (Th'í} az (i) képlet szerinti. ib-tefrazohh-ebumamenin beadása előtt és azt kővetően 60,120, és 1S0 perccel mértük..Doses of 5 and lm mg'kg of equine imesolyl eburnamerone of formula (1) were administered 2-4 weeks after the provocation of STZ, when htperalgesia was expressed. Animals included in the study had a tail cutoff value prior to administration of S-TZ of 45.5 A; Was + 0.2b (mean and ΌΜ), and before the test compound was administered: 43.1 ± 10 µg ^e G On the test day, the formal threshold (Th'i} was given by formula (i). before and after it was measured 60,120 and 1S0 minutes ..

Az aíhi-hiperalgéziás hatást a formális hiperalgézia százalékos vissza fordításával jellemeztük, melyet a maximális hatás időpontjában (Tmax) mert csoporiátlagokból számoltunk az alábbi képlet szerint:The alhi-hyperalgesic effect was characterized by the percentage reversal of formal hyperalgesia calculated from group averages at the time of maximum effect (Tmax) according to the following formula:

wrigdenb /míds (%) fb főnig, itew- ’ 1 -b i vusící«, Zíw mean ΊbTönígsad Veh<cÍ8,?ps$-STZ ~ fu 1 Vehióe,Tmax x KM) {ThT a csoport átlag bőküszöb értéke C-ban.)wrigdenb / míds (%) fb nig, itew- '1 -bi vusící «, Zíw mean ΊbTonderable Veh <cÍ8,? ps $ -STZ ~ fu 1 Vehióe, Tmax x KM) {ThT is the group's mean round threshold value in C. )

A esoper.ek Avótu kü'oubscgek v.gruRaux’a aí tmrder időpontban kei szempontom .ANOVA-vai analizáltuk, majd Tukey HSD teszttel hasonlítottuk össze a gyógyszerkezelt és a párhuzamos vívőanyagos csoportok ThT értékeit. Statistica 5.0 szoifvcrt használtunk.The esoper.es were analyzed by Avantu Cubes v.gruRaux at tmrder time using a .anOVA and then compared with the ThT values of the drug-treated and parallel vehicle groups using the Tukey HSD test. Statistica 5.0 software was used.

Az 1. ábrán látható. hogy az (1) képlet szerinti 16-tetrazolil-ebumamenin vegyület a termális § hiperalgézia dőzisfilggö és a magasabb dózisnál szignifikánsan visszafordulását okozta. A maximális hiperalgézia vísszafbrditó hatást 120 peronéi figyeltük meg: az 5 illetve a Ifi mg/kg-os dózis 34 és 85 %-ox gátlást okozott. Megállapítható, hogy ezek az eredmények, alátámasztják az (I) képiéi szennh lőAetezolil-ebwnameum. vegyület diabéteszeit neuropádában való aikaimu/haróxagatFigure 1 shows. that the 16-Tetrazolyl-ebumannin compound of formula (1) caused a dose-dependent reversal of thermal § hyperalgesia and significantly reversed at higher doses. The maximal hyperalgesic water-depressant effect was observed at 120 rpm: doses of 5 and Ifi mg / kg resulted in 34 and 85% oxide inhibition. It can be stated that these results are supported by the ethanolol ebony name shown in (I). compound diabetes mellitus neuropathy neuroinflammation / harxagat

A 2, ábra az (1) képlet szerinti ló-teirazohhebomameoin vegyidet hatását mutatja a viopneetinnel Összehasonlítva. A lö-ietrazoiiheburnamenin 5 és Wmg/kg dózisai 34% és 85% hiperalgézia visszafordítást, míg a vinpoeetin ugyanezen dózisai rendre 49% és 5755 visszafordulást okoztak. Amikor az egereknél lömg-kg dózisé vinpocetint adtak be, a hatás nem növekedett tovább (57%). Az eredmény világosan mutatja az (1) képlet szerinti 16I 5 tetrazolii-éburnarnenín vinpocetini .fölülmúló hatását.,Figure 2 shows the effect of the horse-radishohomeomoinoin compound of formula (1) in comparison to viopneetin. The 5 and Wmg / kg doses of leetrazolebeburnamenin produced 34% and 85% reversal of hyperalgesia, respectively, while the same doses of vinpoetine produced 49% and 5755 reversals, respectively. When mice received a dose of mg / kg vinpocetine, the effect was not further increased (57%). The result clearly demonstrates the supernatural activity of 16I-tetrazolyl-eburnarnenine of formula (1).

IAÍRI tanulmány eredményekResults of IAIRI study

Az (I) képiét szerinti 16-tetrazolÍI-eburnamenin beadása a. cortex, thalamns and hippoeampus:Administration of 16-Tetrazolyl-Eburnamenine of Formula (I) a. cortex, thalamns and hippoeampus:

2ö területen úszta BÖLD növekedést okozott (lásd a 3. ábrát). Á megnövekedett BÖW jelzi az ags termetűnek nősekv> fnnkemuu.Swim in 2 of the areas caused an increase in GOLD (see Figure 3). The increased BÖW indicates ags is increased> fnnkemuu.

th példath example

Mefaboiizmns tanulmány eredményekMefaboiizmns Study Results

A kővetkező táblázat az-(1) képlet szerinti 16-íetmzolil-eburnamenin fnírinsie elearanee £(¾) értékeit mutálja humán máj-míkroszóma telepen,,The following table mutates the £ (¾) values of 16-tetrazolyl-eburnamenin fnirinsins elearanee of formula (1) in a human liver microsome colony,

Teszt, vegyi! let Test, chemical! being Intrínsie elearanee Ck_i; %/pere: x g: ti verIntrínsie elearanee Ck _i; % / family: xg: ti ver 1 6-íebuzoi íi-ebumamenh · 1 6-íebuzoi íi-ebumamenh · 0.075 0075

- 21 Az (í) képlet szerinti 1 ó-tetrazolil-díumammm is a alacsony melaholíkes ,,elear8nce’⁵-ü vegyidet humán mái-mikreszórnkban: az Ól képlet szerinti iő-teírazolil-ehurriamenin fogyasztása, NÁDPH nélkül nem volt megfigyelhető: ezen exdahepaískns (nem CYP/FMO médiáit metaholizmus)- sem várható,- 21 The 1-tetrazolyldiamine of formula (I) was also present in the low-melaholic "elear8nce" ^5- yl compound in our human micronutrient micronutrient: consumption of the oleate-tetrazolyl-ureuriamenin of formula (O1) without NADPH was not observed. (non-CYP / FMO mediated metaholism) - neither expected,

Az eredmények azt jelzik, hogy az (í) képlet szerinti 16-tórazoli;l-ehram-dni.» tenán orális hiohasznosnlását (bioavailability) intenzív metahodkns heparikos extrákéi» nem koriatv/hutij.The results indicate that 16-torazole; l-ehramine of formula (I). » oral bioavailability of tenane with intense metahodkns heparikos extras »not koriatv / chutij.

Claims (5)

IGEVYPONTOKIGEVYPONTOK 1, Az (!) képlet szerint vegyület vagy annak gxogyas/atnag ehogadhato $óu vagy hldrátja, vagy az (1) képlet szerinti vegvület sójának luduitja,1, A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or hlrate thereof, or a luteol salt of a compound of formula (I), 2, Az 1. igénypont szerinti: vegyoletet és egy gyögyászaidag alkalmas hordozót és/vagy m bigltöanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény,A pharmaceutical composition according to claim 1, comprising a compound and a suitable carrier and / or a bulking agent, 3, Eljárás hatóanyagként az 1 igénypont szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét és egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagót és/vagy higifoanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására,3. A process for preparing a pharmaceutical composition comprising an therapeutically effective amount of a compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent as an active ingredient, 4, Az 1. igénypont szerinti vegyidét neurológiai és/vagy nenrodegeneratív és/vagy pszichiátriai betegségek, állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére.A compound according to claim 1 for the treatment and / or prevention of neurological and / or non-degenerative and / or psychiatric disorders. 2ö 5. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény neurológia· és/vagy neurodegenerativ és/vagy pszichiátriai hetegségek, áll apótok kezelésére és/vagy megelőzésére,A pharmaceutical composition according to claim 2 for the treatment and / or prevention of neurology and / or neurodegenerative and / or psychiatric ailments consisting of apostles, ő. Az 5, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az említett betegségek többek között Alzheiroer-kór, Parkinson-kön rigyelemhiányos hiperakti vitás-zavar, skizo&énia, magzatiShe. The pharmaceutical composition of claim 5, wherein said diseases are, inter alia, Alzheiroer's disease, Parkinson's disease, hyperactivity disorder, schizoa &apos; 25 a'kom szndn na emhe Lommn n\,u démonai müo \ognrn rendel ene-vg Do^a szindróma, epilepszia., szélütés, auúzmus, agyi isebae.roia, HÍV betegség okozta kognitív lenmúas, agv n.mu osona \u> n’rt ?iekk.r okops srogr m 'csordás25 a'kom szndn na emhe Lommn n \, u demonic muo \ ognrn order ene-vg Do ^ the syndrome, epilepsy., Stroke, austerity, cerebral isebae.roia, CVA disorder, cognitive lineage, agv n.mu osona \ u > n'rt? ekk.r okops srogr m 'herd Creutzfeldtdakob kör okozta kognitív leromlás, Parkinson-kör okozta kognitív leromlás.Creutzfeldtdakob Circle Cognitive Impairment, Parkinson's Circle Cognitive Impairment. Huntington-kór okozta. kognitív leromlás, a psziehoaktiv szerek okozta kognitív leromlás, narkolepszía, különböző eredetű ueuropátiák, köztük a diabétesze» neuropátía, tájdalom (különösen a neuropátiás és gyulladásos eredetű fájdalom) és különböző fájdalmas állapotok.It was caused by Huntington's disease. cognitive decline, psychoactive drug-induced cognitive decline, narcolepsy, uuropathies of various origins, including diabetic neuropathy, landscape (especially neuropathic and inflammatory pain) and various painful conditions. 7. A ö, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az említett betegség vagy állapot azThe pharmaceutical composition according to claim 5, wherein said disease or condition is Alzhetmer-kor,Alzhetmer pm 8. A ö, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az említett betegség vagy állapot azThe pharmaceutical composition of claim 8, wherein said disease or condition is 10 ö'vne l· pu'it ’dt't10 ö'vne l · pu'it 'dt't 9. Á ö. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az említett betegség vagy állapot a hgyelemhiányos híperaktivitás-zavar,9. Yeah. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said disease or condition is deficient hyperactivity disorder, 15 10» A 6, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az említett betegség vagy állapot az életkorral társaié kognitív rendellenesség, • i Λ n muopom s,\r'tU. g>ógs\/erke\/nmen>, almi ,}/ említed betegség \ tgy állapm a psziehoaktiv szerek okozta kognitív leromlásA pharmaceutical composition according to claim 6, wherein said disease or condition is a cognitive disorder associated with age, i n n muopom s, \ r'tU. g> ogg \ / bark \ / nmen>, almi,} / do you mention the condition \ cognitive impairment caused by psychoactive substances 12. A é, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, abol az említett betegség vagy állapot az epilepszia,The pharmaceutical composition of claim é, wherein said disease or condition is epilepsy, 13. A 6. Igénypont szerinti gyógyszerkészítmény. ahol az. említett betegség vagy átlapol 75 szélütés vagy agyi isohaemta,13. A pharmaceutical composition according to claim 6. where it is. said disease either overlaps 75 strokes or ischemic brain, 14. A 6, Igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az említett betegség vagy állapot aA pharmaceutical composition according to claim 6, wherein said disease or condition is a HÍV betegség: okozta kognitív leromlás, agyi trauma okozta kogmos leromlás, Piek-kŐr ok<?mko\ni uotn v t ¢( t,nl,\ lakon ko* oko nms !\ \s sotkö >0 okozta kognitív leromlás, Huntington-kór okozta kognitív leromlás közül való.HIV Disease: Cognitive Impairment Caused, Cognitive Impairment Caused by Cerebral Trauma, Piek-Stone Cause <? Mko \ ni uotn vt ¢ (t, nl, \ lacon co * oko nms! \ \ S sottkö> 0 Causes of Huntington's Disease of cognitive decline. ^x o 'k.n,poi \ ertut „i og\ --/v t .-„s-o ne ts ahol em nu Ke s.g ->., \ ¹ tvt a fájdalom.. ^x o 'kn, poi \ ertut "i og \ - / vt .-" so ne ts where em nu Ke sg ->., \ ¹ tvt the pain .. - ,Μ -, Μ Μ Eljárás az i. igénypont szerinti az (1) képletnek megtelek} vegyületaefc a köveiké, lépéseket magába foglaló előállításáraΜ Procedure i. The process for the preparation of formula (I) according to claim 1, which is carried out in steps comprising the steps 5 a) a (IV) képlet szerinti vegyül etet reagáltatiuk (IV) liondklüriddal és ammónium hidroxiddal,5 a) reacting the compound of formula IV with lion dichloride (IV) and ammonium hydroxide, WW b) a kapott (III) képlet szerinti vegyöletet reagáltaifok tó'tó ^Xxfo^:íí'^x ,N tób) vegyöletet of the formula (III) ^X reagáltaifok to't XFO ^{II 'x,} F lake CX tó,tóxLake CX, Tox H_SC>· a POC I; tapasztalati képlete tbszfor-oxíkloriddakH _S C> · a POC I; empirical formula tbp-oxychloride e) a kapott (Π) képlet szerinti vegyüleíei reagálójuke) reacting with the resulting compound of formula (Π) - IS · egy Μ-N·} képlet szerinti vegyölettel adalékanyag vagy katalizátor jelenlétében, ahol M jelentése H, Na, SllRfo, So(RR, Al(Rfe és ahol R <? ·.,·'. egyenes vagy elágazó láncú alkíl csoportot jelent, hogy eredményűi az (1) képlet szerinti vegyületet kapjuk,- IS · with a compound of the formula Μ-N ·} in the presence of an additive or catalyst, wherein M is H, Na, S11Rfo, So (RR, Al (Rfe and where R <), alkyl or branched alkyl. means that the compound of formula (1) is obtained, 17. A 16, igénypont szerinti eljárás, amelyben az embMt adalékanyag vagy katalizátor a következő vegyületeket tartalmazó csoportból kerül kiválasztásra aramómom-klorid, trietitararnóniurn-klorid, ecetsav, aiumlniumőrlklorifl, a 'SFAOEt tapasztalati képletű etoxi-bór-trlfiaoride, emk-hronűn, kadmium.-klórid, óirnelilaluraisium, eiok-sznltldmosphue a 1 et ' ón⁵' tapa~> fa „n Repeta i, vilit kcoO ' hete r-wu,f .mann tnu\nl, barmot \<>1 Iramat, uaue-unkomd, emkehmnnuun Indrotafost. a Zn yPtéuOH um.p'ta.ati \tpe'a urk „ vi t b dtat, sári l<-auvaf fér a π 'mtűam no nőm fmctxd és dimetil-őnoxld.The process according to claim 16, wherein the embMt additive or catalyst is selected from the group consisting of aramomomachlor, triethararnonium chloride, acetic acid, aluminum fluoride, ethoxyborotrifluoride, emkmiumron, .-Chloride, Ónnelilaluraisium, eiok-sznltldmosphue a 1 et 'tin ⁵ ' kill ~> fa 'n Repeta i, vilit kcoO' week r-wu, f .mann tnu \ nl, barmot \ <> 1 Iramat, uaue-unkomd , emkehmnnuun Indrotafost. the Zn yPtéuOH um.p'ta.ati \ tpe'a urk 'vi tb dtat, sari l <-auvaf fits the π' mtűam no my woman fmctxd and dimethyl-onoxld. x A Ό mcApont verem el mis u ,1 \epl szerinti vegvöletoek a következő lenest magába foglaló elállítására,x ö mcApont stack mis,, 1 \ epl glass bottles to produce the next linen, a) a (Π) képlet szerinti, vegyületet reagáltstinka) reacting a compound of formula (Π) -26egy M-N₅ képlet szerinti vegyölettel adalékom aa vagy katalizátor jelenlétében, ahol M jelentése H, Xa, Sí(R)3, S«(R)v AÍ(R)j és ahol RCi 4 egyenes vagy elágazó táneu alkil csoportot jelent.-26 with a compound of the formula MN _{5 in} the presence of aa or a catalyst wherein M is H, Xa, Si (R) 3, S «(R) v Al (R) j and wherein RC 14 is a straight or branched alkyl group. hogy eredményül az (I) képlet szerinti vegytdetot.kapjuk..to obtain the chemical formula of formula (I). 19. á 18. igénypont: szerinti eljárás, .ahol az említed adalékanyag, vagy katalizátor az ammónfom-kloridot, fcrieUlammoníum-kloridot, ecetsavat, alonnmum-niklorsdot, a Bl-'.vOlit tapasztalati képletü etoxí-bór-trifluoridot tartalmazó csoportból kerül kiválasztásra.The process according to claim 19, wherein said additive or catalyst is selected from the group consisting of ammonium chloride, ferricammonium chloride, acetic acid, alonnumummonichloride, ethoxyboron trifluoride of formula B1-1. .