HU229185B1 - L-acetyl carnitine and l-propionyl carnitine composition for the prevention and treatment of kidney dysfunctions and diseases - Google Patents
L-acetyl carnitine and l-propionyl carnitine composition for the prevention and treatment of kidney dysfunctions and diseases Download PDFInfo
- Publication number
- HU229185B1 HU229185B1 HU0202314A HUP0202314A HU229185B1 HU 229185 B1 HU229185 B1 HU 229185B1 HU 0202314 A HU0202314 A HU 0202314A HU P0202314 A HUP0202314 A HU P0202314A HU 229185 B1 HU229185 B1 HU 229185B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carnitine
- acetyl
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- propionyl
- Prior art date
Links
- UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N O-propanoyl-L-carnitine Chemical compound CCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N 0.000 title claims description 19
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 title claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 10
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 title claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 5
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 title 1
- 229960001009 acetylcarnitine Drugs 0.000 title 1
- 230000005977 kidney dysfunction Effects 0.000 title 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 claims description 4
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 claims description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N 0.000 claims 1
- GLUCVWFGSMGWDI-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O GLUCVWFGSMGWDI-ODZAUARKSA-N 0.000 claims 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 9
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229930183344 ochratoxin Natural products 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- -1 alkanoyl L-carnitine Chemical compound 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004884 Balkan Nephropathy Diseases 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 206010038540 Renal tubular necrosis Diseases 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 231100000268 induced nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- VOZDNCFKGOLECZ-BTVCFUMJSA-N 2-hydroxypropanoic acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O VOZDNCFKGOLECZ-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- YAWKZZZOXHLZNY-GFCCVEGCSA-N CCC(CC[C@@](CC([O-])=O)(C[N+](C)(C)C)O)=O Chemical compound CCC(CC[C@@](CC([O-])=O)(C[N+](C)(C)C)O)=O YAWKZZZOXHLZNY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000678 Mycotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 208000021908 Myocardial disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- QWYFHHGCZUCMBN-SECBINFHSA-N O-butanoyl-L-carnitine Chemical compound CCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C QWYFHHGCZUCMBN-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- VYLQGYLYRQKMFU-UHFFFAOYSA-N Ochratoxin A Natural products CC1Cc2c(Cl)cc(CNC(Cc3ccccc3)C(=O)O)cc2C(=O)O1 VYLQGYLYRQKMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010038381 Renal atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- FSEUPUDHEBLWJY-HWKANZROSA-N diacetylmonoxime Chemical compound CC(=O)C(\C)=N\O FSEUPUDHEBLWJY-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005558 fluorometry Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960001518 levocarnitine Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000021332 multicellular organism growth Effects 0.000 description 1
- 239000002636 mycotoxin Substances 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWQKHEORZBHNRI-BMIGLBTASA-N ochratoxin A Chemical compound C([C@H](NC(=O)C1=CC(Cl)=C2C[C@H](OC(=O)C2=C1O)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 RWQKHEORZBHNRI-BMIGLBTASA-N 0.000 description 1
- DAEYIVCTQUFNTM-UHFFFAOYSA-N ochratoxin B Natural products OC1=C2C(=O)OC(C)CC2=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DAEYIVCTQUFNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- TZMFJUDUGYTVRY-UHFFFAOYSA-N pentane-2,3-dione Chemical group CCC(=O)C(C)=O TZMFJUDUGYTVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
A jelen találmány tárgyát kóros veseműködés és vesebetegségek megelőzésére és kezelésére alkalmas készítmény képezi.The present invention relates to a composition for the prevention and treatment of abnormal kidney function and kidney disease.
Ennek megfelelően a készítmény táplálékkiegészítő vagy tényleges gyógyszer formáját öltheti és így fejtheti ki hatását attól függően, hogy a készítmény adásával támogató vagy megelőző hatást vagy szigorúan véve terápiás hatást kívánunk-e elérni az illető személynél, akinél alkalmazzuk.Accordingly, the composition may take the form of a nutritional supplement or an actual dosage form and thereby exert its effect depending on whether the administration of the composition is intended to produce a supportive or prophylactic effect or, strictly speaking, a therapeutic effect for the individual to whom it is administered.
Még specifikusbban, a jelen találmány szerinti készítmény alkalmas a nephropathía minden formájának megelőzésére és kezelésére, akár külső szerek okozzák, mint a nephrotoxikus gyógyszerek, mint lítium, antibiotikumok és nephrotoxikus hatású antikaroinogán szerek, környezeti fertőző ágensek, mint az ochratoxin típusú mikotoxinok, akár anyagcsere eredetű veseműködés elégtelenség okozza.More specifically, the composition of the present invention is useful for the prevention and treatment of all forms of nephropathy, whether caused by external agents such as nephrotoxic drugs such as lithium, antibiotics and nephrotoxic anti-carcinogens, environmental infectious agents such as ochratoxin-type mycotoxins or metabolites. it is caused by kidney failure.
A jelen találmány szerinti készítmény jellemző résztvevőkként acetíl-L-karnitínt ée propíoníl-L-karmtinl vagy ezek győgyászatilag alkalmazható sóit tartalmazza, melyeket az alábbiakban határozunk meg.Typical participants in the composition of the present invention include acetyl L-carnitine and propionyl L-carmine, or pharmaceutically acceptable salts thereof, as defined below.
A „kernltinek” alkalmazásé a nephrolögia területén (ahol a „karnhinek* kifejezés vonatkozik mind az L-karnitinre és a kis szénatomszámá alkanoil-L-karnltinekre, mint az acetil·, propionll·, butírii-L-karnítin, sth.) ismert.The use of "kernltins" in nephrology (where the term "carnhines * refers to both L-carnitine and lower alkanoyl-L-carnitines such as acetyl, propionyl, butyryl-L-carnitine, sth.).
A 4 272 549 és 4 237 167 számú ÜSA-beli szabadalmi leírások (Sigroa-Tau Industrie Fa.rmaoeufiche Riunite S.p.A.) ismertetik ez L-karnítin és a fent említett megfelelő elken eh-L-karnitinok alkalmazását poliszalína oldatok alőéliítáeére, melyeket a müve * Χ*Χχ χχ Χ.χ*φ ψχ χ ψ * X * ·> < X χ φ * XX * Φ X X X * X φ * * * ♦' X <· * * * χχφ* *Ψ X X sók dlellzálő részének (eltöltésére használtak. Ezen karnitinek jelenlétének célja a dlalizálő oldatban az L-karnltln veszteség el· lensúlyozása a vérben és a szövetekben, ami szokásosan előfordul rendszeres haemodialízis kezelésben részesölé betegeknél a következményes vázizom és szívizom rendellenességek felléptével.U. S. Patent Nos. 4,272,549 and 4,237,167 (Sigroa-Tau Industrie Fa.rmaoeufiche Riunite SpA) disclose the use of this L-carnitine and the above-mentioned corresponding elongated eh-L-carnitines for the downlinking of polysalin solutions, X * Χχ χχ Χ.χ * φ ψχ χ ψ * X * ·><X χ φ * XX * Φ XXX * X φ * * * ♦ 'X <· * * * χχφ * * Ψ XX salts (to fill The purpose of the presence of these carnitines is to compensate for the loss of L-carnltln in the diluent solution in the blood and tissues, which is common in patients undergoing regular hemodialysis with consequent skeletal and myocardial disorders.
Ugyancsak jól ismert, hogy az L-karnltln hiánya tubulérls necroslst okozhat veseátültetést kővetően.It is also well known that L-carnltln deficiency can cause tubular necrosis after kidney transplantation.
Végül s 8 722 724 számú európai szabadalmi leírás Ismerteti az L-karnitín vagy kis szénatornszámú alkanoli-L-karnUin alkalmazását Immunszupresszánsok - mint ciklosporln-A, taorolimus, rapamloln és dezoxlspargualin - adagolásával kiváltott nephroés vascuíotöxicifás gátlására alkalmas gyógyszer előállítására; a Orugs Exptk Ciln, Rés. XXI (8). 227-228 (1895) speciálisan a proplenll-L-kemlfle ciklosporin-lndukálta nephrotoxlcitásra kifejtett védőhatásáréi számol be<Finally, European Patent No. 8,722,724 discloses the use of L-carnitine or low-alkanol L-carnUine for the preparation of nephroesic vasculature induced by the administration of immunosuppressants such as cyclosporin-A, taorolimus, rapamlol and deoxylspargualin; a Orugs Exptk Ciln, Rés. XXI (8). 227-228 (1895) specifically reports the protective effects of proplenyl L-chemilfle on cyclosporine-induced nephrotoxicity <
Ezzel szemben a karnitinek szerepéről és lehetséges terápiás alkalmazásukról elérhető igen nagy mennyiségű ismeretanyag - különösen az utolsó néhány évtizedben gyűlt fel sok - nem ismerteti és nem utol arra a tényre, hogy a jelen találmány szerinti készítmény, amely aoetil-L-karnitin és proplonli-L-karnítin vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható sójának kombinációját tartalmazza, hatékony vesevédő hatást fejt ki, különösen ami a toxikus szerek vagy anyagcserezavarok okozta vesefunkció zavarok megelőzését és kezelését Illeti.In contrast, the vast amount of information available on the role of carnitines and their potential therapeutic use, particularly over the last few decades, does not explain or suggest that the composition of the present invention, which is aoethyl L-carnitine and proplonil-L Carnitine, or a combination of a pharmaceutically acceptable salt thereof, has an effective renal protection, in particular for preventing and treating renal dysfunction caused by toxic agents or metabolic disorders.
A találmány szerinti kombinált készítményben az acelll-L· -karnitln és a propionll-L-karnitln tömegaránya 7:12-től 1:10 tartományba eshet.The weight ratio of acellyl-L-carnitine to propionyl-L-carnitine in the combination composition of the invention may range from 7:12 to 1:10.
99
További szabadon választható komponensek közé tartoznak a vitaminok, koenzimek, ásványi sók és antioxidánsok.Other optional components include vitamins, coenzymes, mineral salts and antioxidants.
Ajánlatos 2-5 mg aoetil-t-karnitin ás 2-5 mg proplonii-Lkamilla adása testsólykiiogrammonként naponta, bér nagyobb adagok Is adhatók tekintettel az alkotók nagyon kis toxlcitására.It is recommended that 2-5 mg of aoethyl t-carnitine and 2-5 mg of proplonil-Lkamilla per kg body weight per day be administered in larger doses. Due to the very low toxicity of the ingredients.
Végezetül megjegyezzük, hogy ez ΕΡ0722724 l-karnltin vagy kis szénaiomszámü alkanoil-L-karnitin alkalmazását Ismerteti olyan gyógyszer előállítására, amely nefro- és veszkulotoxíoitás gátlására használható, amely állapotokat immunszupresszánsok Indukálnak, mint oiklosporln~A, tacrolimus, rapamicin ás dezoxlspargualin. Továbbá a Drugs Expfi. Clin. Rés, XXI (5), 221-228 (1885) ismerteti a propionii-L-karnitln védőhatását ciklosporin-lndukált nefrotoxlcités esetében.Finally, it is noted that this discloses the use of 70722724 l-carnitine or lower alkanoyl-L-carnitine for the preparation of a medicament for use in inhibiting nephro- and vasculotoxicity, which is induced by immunosuppressants such as oiclosporin-A, tacrolol-tacrolimus. Also on Drugs Expfi. Clin. Slit, XXI (5), 221-228 (1885) describes the protective effect of propionyl L-carnitine on cyclosporine-induced nephrotoxicity.
Az aoetil-L-karnitin és proplonil-L-kamitin kombináció által kifejtett jelentős vesevédő hatást az alábbiakban ismertetésre kerülő számos kísérleti vizsgálati eredmény mutatja be.The significant renal protection effect of the combination of aoethyl L-carnitine and proplonyl L-carnitine is demonstrated in several experimental studies described below.
Ezeket a vizsgálatokat oly módon választottuk ki, hogy előre jelezzék a kombináció -hatékonyságát emberben ás a klinikai gyakorlatban. Demonstrálják továbbá a meglepően hatékony szinergiáié hatást, amit az aoetil-t«ksrnitln és propionll-t-karnltin kombinációban való alkalmazásukkor fejtenek ki.These studies were selected to predict the efficacy of the combination in humans and in clinical practice. They also demonstrate the surprisingly potent synergistic effect when they are used in combination with aoethyl-xrnitln and propionyl-t-carnitine.
lMhoiMl8.LvlzsaélatcklMhoiMl8.Lvlzsaélatck
Mind az aoetil-L-karn'itinról, mind a proplonil-t-karnitlnról Ismert, hogy nagyon kis mértékű tsxioitás jellemzi őket. Toxikológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az aoetil-L-karnltin (?5Ö mg/kg j ás proplonll-t-karnitln (760 mg/kg) kombinációja még nagy adagban sem okozta - Intraperitoneállsan beadva - egy patkány pusztulását sem az így kezelt állatok közöl. Ugyanezt az *44# 4444 eredményi nyertük acetil-l-karnitin 1,25 grammjának és propionil-L-karnitin 1,25 grammjának orális adagolásakor.Both aoethyl-L-carnitine and proplonyl-t-carnitine are known to have very low levels of tsxio. Toxicological studies have shown that the combination of aoethyl L-carnitine (? 5 mg / kg and proplonil-t-carnitine (760 mg / kg)) at high doses, when administered intraperitoneally, did not result in death in any rat. The same * 44 # 4444 results were obtained with oral administration of 1.25 grams of acetyl 1-carnitine and 1.25 grams of propionyl L-carnitine.
500 mg/kg acetii-L-karnitín és 500 mg/kg propionH-L-karnitin együttes orális adása harminc egymást követő napon át ugyancsak jói tolerálható volt.Oral administration of 500 mg / kg acetyl L-carnitine and 500 mg / kg propionyl H-L-carnitine for thirty consecutive days was also well tolerated.
Sem test növekedésben, sem vérképben nem észleltünk károsat valójában a kontroll állatokhoz viszonyítva, így nem találtunk eltérést a kezelt állatoknál a vér kémiai vizsgálatátNeither body growth nor blood counts were actually detrimental to control animals, so no difference in blood chemistry was observed in treated animals.
Ugyancsak nem tapasztaltunk semmiféle szignifikáns kóros elváltozást a fö szervek és szövetek anatómiai-patológiai és szövettani vizsgálatai során, ami megerősítette a két kombinációban alkalmazott vegyület igen alacsony toxicítását és jő lolerálhatoságát.Also, no significant pathological changes were observed in the anatomic-pathological and histological examination of the major organs and tissues, which confirmed the very low toxicity and good tolerability of the two combinations.
Kfeérietesen oiőidézett.yéieelétiteLensé .szembeni, védőhatásProtective effect against the eye.yéelelétiteLensé.
Az acetil-L-karnitin és propionll-t-karnitln kombináció vesevédő hatásának meghatározása érdekében az úgynevezett humán ”crush” szindrómához hasonló (Stein J. H,, Llfschitz M.To determine the renal protection effect of the combination of acetyl L-carnitine and propionyl-t-carnitine, it is similar to the so-called human "crush" syndrome (Stein J.H., Lfschitz M.
D,, Bernes L. D., Ám. X Physiol. 234, FI 71, 1978} veseelégteienséget idéztünk elő kísérleti úton patkányokban glicerin intramuszkuláris befecskendezésével, Young leírása szerint (Young d, H, K.s Meth. Flnd, Exptl. Clln. Pharmacol., 13, 23, 1991), E célból 390 g átlagos súlyú elaltatott hím Sprague-Dawley patkányok különböző csoportjainak - melyektől a megelőző 24 érában megvontuk a vizet - 50 %-os glicerin vizes oldatának 10 mg/kg mennyiségét fecskendeztük be Intramusculárisan. Míg ezen csoportok közül az alsót kontroll csoportnak tartottuk fenn, a többi csoportot a glicerin injekciói kővetően azonnal orálisan * XΦΦ χ ¢4 * X Φ 4 »4 Φ χ * * * * κ Φ Φ > φ φ * * φ Φ φ Χχ Φ φ φ φ ****** Φ X ΧΧΦ« «04 **Χ X* *Φ χ χ.χ χ '** kezelni kezdtük 100 mg/kg vagy 500 mg/kg acetíl-L-karnitinnel, vagy 100 mg/kg vagy 500 mg/kg propionil-L-karnitinnal, vagy a két szer ugyanezen adagjait kombinálva úgy, mint azt tettük a vizsgálatot megelőző 3 napban. IntrapedtorseáHs adagolást végeztünk ugyanilyen időtartam alatt 50 mg/kg vagy 250 mg/kg acetii-L-karnitinnel, vagy 50 mg/kg vegy 250 mg/kg propionil-Lkarnítinnel, vagy a két szer ugyanezen adagjaival kombinációban. A befecskendezést követően 24 órával vérmintákat vettünk az igy kezelt állatokból, valamint a kontroll állatokból, A centrífugálással nyert szérumból meghatároztuk a kreatinint Taussky-fél© eljárással (Taussky Η. H., Clin. Chem. Acta, 1, 20, 1056), a szérumfehérjéket towry-féle eljárással (Lowry Ο. H., Rosembrough N, Y,s Fan A, L, Rendeli R, Y., J, Bioi. Chem.,D ,, Bernes LD, Am. X Physiol. Quoted 234, FI 71 1978} renal failure in experimental rats glycerol intramuscular injection, according to Young's description (Young d, H, K and Meth. Flnd, Exptl. Clin. Pharmacol., 13, 23, 1991), this end 390 10 mg / kg aqueous solution of 50% glycerol was injected intramuscularly into various groups of anesthetized male Sprague-Dawley rats weighing an average of 25 g. While the lower one of these groups was maintained as a control group, the other groups were followed immediately by oral glycerol injections * XΦΦ χ ¢ 4 * X Φ 4 »4 Φ χ * * * * φ φ φ ****** Φ X ΧΧΦ «04 ** 04 ** * X * * Φ χ χ χ ** ** ** treatment with 100 mg / kg or 500 mg / kg acetyl L-carnitine or 100 mg / kg or 500 mg / kg propionyl L-carnitine, or in combination with the same doses of the two agents as in the 3 days prior to the study. Intraperitoneal administration was performed over the same period of time with 50 mg / kg or 250 mg / kg of acetyl L-carnitine, or 50 mg / kg of chemical 250 mg / kg of propionyl L-carnitine, or the same doses of the two agents. Twenty-four hours after injection, blood samples were taken from treated and control animals. Creatinine was determined from the serum obtained by centrifugation by the Taussky-half method (Taussky H, Clin. Chem. Acta, 1, 20, 1056). serum proteins towry's method (Lowry Ο. H., Rosembrough M, Y, and Fan A, L, Rendell R. Y., J. Biol. Chem.,
103, 265, 01051), és a kerbamidot díacetll-monoxim reakció segítségével,103, 265, 01051), and ceramide by the diacetyl monoxime reaction,
A gheenn-indukálta akut veseelégtelenséget mind a karbamid, mind a kreatlnin szérumkoncentrációjának jelentős emelkedése demonstrálta.Gheenn-induced acute renal failure was demonstrated by significant increases in serum concentrations of both urea and creatine.
Az aeetil~L~karnítin vagy prcplcnll-L-karmtln önmagában való adása csak mérsékelt változásokat idézett elő a meg növekedett szérum karbamíd és kreatinin koncentrációban, míg meglepően jelentős csökkenés volt észlelhető az acetil-L-karnitin és propionll-L-karnitin kombinált adása esetén.Administration of aethyl-L-carnitine or prcplcnll-L-carnitine alone produced only modest changes in the elevated serum urea and creatinine concentrations, whereas a surprisingly significant decrease was observed in the combination of acetyl L-carnitine and propionyl L-carnitine. .
Az aoetll-t-karnitin és propionÜ-L-karnitln szinergista hatása a gtlcerin-lndukálta veseelégtelenséggel szemben kifejtett védőhatás tekintetében jelentős volt, akár orálisan adtuk az acetii-Lkarnhint és proplonil-L-karnltint, a kárt instraperitoneálisan adagoltuk azokat (lásd 1, táblázat).The synergistic effect of aoethyl-t-carnitine and propionyl L-carnitine on the protective effect against gtlcerin-induced renal failure was significant whether acetyl-L-carnine and proponylyl-L-carnitine were administered orally, ).
1. táblástTable 1
ΦΧΦΦ φφ φ X X Φ '♦«χ· φ $ΦΧΦΦ φφ φ X X Φ '♦ «χ · φ $
φφφφφφ
Φ * X X φφ Φ χ χ φ·Φ * X X φφ Φ χ χ φ ·
Φ Φ ΧΦΧΦ ΧΦΧΧ φφ Φ χΦ Φ ΧΦΧΦ ΧΦΧΧ φφ Φ χ
GHcerbvondokáito veseelágtefenséggel szembeni védőhatásProtective action against GH-mediated kidney degeneration
ACL ~ acatlRL-karnltin RC ~ proplonh-L-kamltm «Λ* ίACL ~ acatlRL-carnltin RC ~ proplonh-L-kamltm «Λ * ί
φφφ φ· φ φ φ # Φ Φ Φ Φ ΦΦ Φ φ X φ χ. φ φ φφφφ φ · φ φ # Φ Φ Φ Φ ΦΦ φ X φ χ. φ φ φ
ΦΦ $ 9 Φ X φ φ Φ φ, * .. * . ♦ * * ** Φ φ « « * * * Φ ΦΦ** ΦΦΦΦΦΦ $ 9 Φ X φ φ Φ *, * .. *. ♦ * * ** Φ φ «« * * * Φ ΦΦ ** ΦΦΦΦ
ΦΧ φ χΦΧ φ χ
Klsórietesen ,.e|ő i dézetitcxikus. vegek árpsod áss a Lége inneni véd ő h atágClassically, .e | he is a dictator. veggie barley digs the protection of the air
Lehetőség van rá, hogy kísérleti állatokban, különösen patkányban az emberben előforduló balkáni endémiás nephropathiaként (BEN) ismerthez hasonló tubuio-interstlciálls nephropathiát reprodukáljunk, oly módon, hogy az Aspergillus ochracens - mely különböző élelmiszerekben előforduló fertőző ágens által termelt mlkotoxlnt - ami ochratoxin A néven ismert - adagoljuk (KniperGoodman T,, Scott P., Blomed. Environ. Sor., 2, 1979, 1989).It is possible to reproduce tubular interstitial nephropathy, similar to that known in humans as Balkan endemic nephropathy (BEN) in experimental animals, especially rats, in such a way that Aspergillus ochracens, which is known to be a (KniperGoodman T., Scott P., Blomed. Environ. Sor. 2, 1979, 1989).
Ezen toxin kis mennyiségeinek adagolása számos veseelvál· tozást okoz patkányban a glomerulul filtráclő csökkenésével és a proximális tubuiusok szintjén fellépő elváltozásokkal, oly mértékig, hogy veseatrőfia következzen be. Az ochratoxin A~val mérgezett patkányokon végzett vizsgálatsorozatokkal lehetővé vált annak kimutatása, hogy ebben a kísérleti modellben az acetil-L-karnitin ós proplonil-L-karnifln kombináció adagolása ugyancsak jelentős védőhatást fejt ki a toxin kiváltotta veseelvál· tozásokkal szemben. Ez a hatás jóval kifejezettebb annál, mint ami az acetil-L-karnitin vagy propionll-L-karnitln önmagában velő alkalmazása során nyert egyes hatások összegzése alapján várható lenne.Administration of small amounts of this toxin causes multiple renal changes in rats with reduced glomerular filtration and lesions at the level of the proximal tubules to the extent that renal atrophy occurs. A series of studies in ochratoxin A-poisoned rats allowed the demonstration that the administration of a combination of acetyl-L-carnitine and propylonyl-L-carnifln in this experimental model also exerted a significant protective effect against toxin-induced renal changes. This effect is much more pronounced than would be expected from the sum of the individual effects obtained with acetyl L-carnitine or propionyl L-carnitine alone.
Ebben a vizsgálatban 200 g átlagos súlyú Wistar patkányokat osztottunk különböző csoportokra, melyek közül az egyik kontroll csoportként szolgált, míg agy másiknak 3ÖÖ mg/kg ochratoxint (SIgma Chemical, St. Louis, MO. USA) adagoltunk gyomorszondán át minden 48 órában 10 napon át. A fennmaradó csoportok az ochratoxinon kívül orálisan 300 mg/kg acetil-Lkarnltlnt vagy 30ö mg/kg proplonil-L-karnltint vagy a kőt karnitín kombinációját kapták a teljes 10 napos kezelési periódus alatt.In this study, Wistar rats weighing 200 g average weight were divided into different groups, one serving as a control group, and the other one receiving 300 mg / kg ochratoxin (SIgma Chemical, St. Louis, MO, USA) via a gastric tube every 48 hours for 10 days. . The remaining groups received 300 mg / kg acetyl L-carnltine or 30 µ mg / kg proplonyl-L-carnitine or a combination of stone carnitine orally in addition to ochratoxin over the entire 10-day treatment period.
* φ.χψφ XX Χ«ίΛ ,ΧΦ Φ φ ** * X X χ * * * * * XX X * * φ »»« *«»* *»»* ; %β· ’*£* »»;** φ.χψφ XX Χ «ίΛ, ΧΦ Φ φ ** * XX χ * * * * * XX X * * φ» »« * «» * * »» *; % β · '* £ * »»; *
A kezelés befejeztével az állatokat anyagcsere-vizsgálatra alkalmas ketrecekbe helyeztük, és a 24 órás vizeletből spektrofotometriás vizsgálattal medghatároztuk az alkáli-foszfatáz (ALP), gamma-gluiamí-transzferáz (GGT) és N~acetil~&~D~ -glukozamlnidáz (NAG) enzimeket, melyek a vesekárosodás indikátorai.At the end of the treatment, the animals were placed in metabolic cages and the alkaline phosphatase (ALP), gamma-gluyl transferase (GGT) and N-acetyl - < - > enzymes, which are indicators of kidney damage.
A szérum kreatinln koncentrációkat ugyancsak megmértük.Serum creatinine concentrations were also measured.
Ezen vizsgálatok eredményei alapján (lásd 2. táblázat) az ochratoxln által okozott nagyfokú enzimurla és a szérum kreatinln szintek csökkentek mind acetil-L-karnitln, mind propl· onll-L-karnitin önáhő adásakor. Meglepően nagyobb védőhatás lépett fel azonban acetil-l-karnitln és propionii-L-karnitin kombinációjának adásakor, ami demonstrálja a kombináció által kifejtett jelentős szinergista hatást.Based on the results of these studies (see Table 2), high levels of ochratoxin-induced high levels of enzyme urine and serum creatinine were decreased by both self-administration of acetyl L-carnitine and propyl-onyl-L-carnitine. However, a surprisingly greater protective effect was observed with the combination of acetyl-1-carnitine and propionyl L-carnitine, demonstrating the significant synergistic effect of the combination.
2, táblázatTable 2
Ochratoxln A-kiváltotta veserendellenességgel szembeni védőhatásOchratoxin A protective effect against A-induced renal failure
ACL ™ acetil-L-karnitin * «»♦« ΦΦ ΦΦΧACL ™ Acetyl L-Carnitine * «» ♦ «ΦΦ ΦΦΧ
ΦΦ Φ φ Φ * * * Φ 3Φ φ « ¥ Φ Φ φ *ΦΦ Φ φ Φ * * * Φ 3Φ φ «¥ Φ Φ φ *
ΦΦΦ φφ φφ φΦΦΦ φφ φφ φ
* * ΦΦΦΦ' ««-«* ** Φ φ* * ΦΦΦΦ '«« - «* ** Φ φ
PC - propl^nÓ'-L--karnhin PC - propl ^ n Ó'-L - karnhin
Ezt a vizsgálatot azárt végeztük, hogy mérjük az acetil»L· -karnitin * proplonü4..karnlthi kombináció védöhatását a lítium jóllsmert vesetoxikus hatásával szemben. A lítium jelentős tropizmust mutat a vesetubulusokhoz, és tubuláris necroslst okozhat.This assay was performed to measure the protective effect of the combination of acetyl »L · -carnitine * proplonü4.carnlthi against renal toxicity of lithium well. Lithium shows significant tropism to the renal tubules and can cause tubular necrosis.
Ebben a vizsgálatban 400 g átlagos súlyú Wlstar patkányokat elaltattunk, veséjüket éltével holtuk. Áz eltávolított veséket a Maach által módosított [Maach T„, Kidney Int., 30, 142, 1080: Maach T. f Ann. 3. Rhyslol. 238 (1980)] Shureck által Ismertetett eljárással perfundáltuk (Shureck Η, 3,, Pflögers Arch.s 354,In this study, Wlstar rats, mean weight 400 g, were anesthetized and their kidneys were dead. Kid removed kidneys were modified by Maach [Maach, T., Kidney Int., 30, 142, 1080, Maach T. f Ann. 3. Rhyslol. By 238 (1980)] by the method described Shureck perfused (Shureck Η 3 ,, Pflögers Arch. 354 s,
1975),1975),
Közvetlenül a vese izolálása után a veseartériába ás a kivezető vénába katétert vezettünk, ás a kapott preparátumot 37 *C~ra melegített Krebs-oldatof tartalmazó tartályba helyeztük. Az oxigénezett Krebs-oldatot 0,8 ml/min/g mennyiségben pumpáltuk a rendszerbe pulzálö pumpa segítségével.Immediately after renal isolation, a catheter was introduced into the renal artery and into the outlet vein, and the resulting preparation was placed in a container containing Krebs solution heated to 37 ° C. The oxygenated Krebs solution was pumped into the system at a rate of 0.8 ml / min / g using a pulsating pump.
A lítiumot a perfúziós pumpa útján adagoltuk 0 mekvJI adagban, miután 20 perccel ezt megelőzően acetii-t^karnltint vagy propionll-L-karnitlnt (200 mmol/l) vegy a két vegyület kombinációját tartalmazó oldatta perfundáltunk.Lithium was administered via a perfusion pump at 0 meq after 20 minutes prior to perfusion of a solution of the combination of the two compounds in acetyl t-carnitine or propionyl L-carnitine (200 mmol / l).
A lítium Infúziót követően a vénás perfúziós folyadékot őt perces Intervallumokkkai 15 percig tartó Időszakokban gyűjtöttük, ás fluorometríás eljárással meghatároztuk annak hisztamintartalmát (Hakanson R,; Anal. Biechem,, 47, 358, 107,2), A hiszΊΟFollowing lithium infusion, the venous perfusion fluid was collected at 15 minute intervals over a period of 15 minutes, and its histamine content was determined by fluorometry (Hakanson R ,; Anal. Biechem, 47, 358, 107.2).
Φ Φφ φφφφ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφφ « φ φφφ φφ φφ φ •φφ φ φ φφφ φ φφ φ φ φ φ * φ φφφφ φφφφ *» φ φ tamin-felszabadulást a tuhuláris károsodás fokmérőjeként tartják számon (Bertelli A., Drugs ExptL Clín. Rés., 7, 53, 1981).Φ Φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ »» »» »» »» »» »» »» »» »» »» »» »» »» »» »» »(((B (B B (B Bφφφφ (Bertelli A., Dr. ExptL Clin., 7, 53, 1981).
Amint azt a 3. táblázatban feltüntetett adatok mutatják, a lítium vesetoxikus hatása folytán kiváltott hísztamin-felszabadulás csökkent acetii-L-karnítin vagy proplonh-L-karnitin perfundálása révén, de a legnagyobb csökkenést a két kamitln kombinált adagolása idézte elő. E vizsgálat eredményei ugyancsak demonstrálják az acetíl-L-karnítin * propíonil-L-kamítin kombináció által kifejtett jelentős szinergista vesevédő hatást.As shown in the data in Table 3, the renal toxicity of lithium, caused by the excretion of acetamine-L-carnitine or proplonitrile-L-carnitine, was decreased by perfusion, but the greatest reduction was caused by the combined administration of the two camomiles. The results of this study also demonstrate the significant synergistic renal protection effect of the acetyl L-carnitine * propiononyl L-carnitine combination.
A hlsztamin-felszabadulás százalékos változásai a kontrolhoz képest izolált vesében csak lítium esetén, továbbá acetil-L-karnltln vagy vagy propionil-L-karnitln vagy acetll-t-karnitin * propionil-L-kamitin kombináció Infúziója után.Percentage changes in histamine release from the control kidney in the presence of lithium only, and after infusion of acetyl L-carnitine or either propionyl L-carnitine or acetyl t-carnitine * propionyl L-carnitine.
ACL ~ acetil-L-karnítln PC ~ propionil-l-karnitlnACL-acetyl-L-carnitine PC-propionyl-1-carnitine
Az alábbiakban a találmány szerinti készítményekre néhány nem korlátozó jellegű példát adunk meg, ahol az 1-3. készítmények a találmány szerintiek.The following are non-limiting examples of the compositions of the present invention, wherein Examples 1-3 are non-limiting. compositions according to the invention.
ΦΦΧ » KJS·ΦΦΧ »KJS ·
Az L-karnitín vagy alkanoil-L-karnltin győgyászatilag alkalmazható sója alatt ezek bármely olyan savval képzett sóját értjük, amely nem okozza a nem kívánatos toxikus vagy más mellékhatások szintjének emelkedését. Ezen savak jól ismertek a farmakológusok és a farmakológia! eljárások szakértői számára.The pharmaceutically acceptable salt of L-carnitine or alkanoyl L-carnitine is understood to mean any acid salt thereof which does not cause an increase in the level of undesirable toxic or other side effects. These acids are well known to pharmacists and pharmacologists! procedures experts.
Ilyen savakkal képzett sókra példák - de nem kizárólagosan - a kloríd, bromid, joóíó, aszpartét, savas aszpartát, cifrát, savas cifrát, tartarét, foszfát, savas foszfát, fumarét, savas furnérét, gllcercfoszfát, glukóz-foszfát, laktál, maleét, savas maleát, crotát, oxalát, savas oxalát, szulfát, savas szulfát, triklőracetáf, trifluoracetát és metán-szuífonátExamples of salts formed with such acids include, but are not limited to, chloride, bromide, ionic, aspartate, acidic aspartate, cifrate, acidic cifrate, tartrate, phosphate, acidic phosphate, fumarate, acidic veneer, glycert phosphate, glucose lactate, maleate, crotate, oxalate, acid oxalate, sulfate, acid sulfate, trichloroacetate, trifluoroacetate and methane sulfonate
Az PDA által jóváhagyott győgyászatilag alkalmazható só~ listát közöl az Int. J, of Pharm, 33. 1986, 201-217, A találmány szerinti készítményeket előállíthatjuk tabletta, pasztilla, pilula, kapszula, granulátum, szirup, ampulla vagy csepp formájában.The PDA-approved pharmaceutically acceptable salt list is given in Int. J of Pharm, 33, 1986, 201-217.
Claims (8)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999RM000483A IT1306179B1 (en) | 1999-07-28 | 1999-07-28 | COMPOSITION FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF TOXIC AND FUNCTIONAL DYSFUNCTIONS AND DISEASES. |
| PCT/IT2000/000313 WO2001007039A2 (en) | 1999-07-28 | 2000-07-25 | L-acetylcarnitine and l-propionylcarnitine containing composition for the prevention and treatment of kidney dysfunctions and diseases |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202314A2 HUP0202314A2 (en) | 2002-10-28 |
| HUP0202314A3 HUP0202314A3 (en) | 2003-03-28 |
| HU229185B1 true HU229185B1 (en) | 2013-09-30 |
Family
ID=11406910
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202314A HU229185B1 (en) | 1999-07-28 | 2000-07-25 | L-acetyl carnitine and l-propionyl carnitine composition for the prevention and treatment of kidney dysfunctions and diseases |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6653349B1 (en) |
| EP (1) | EP1200077B1 (en) |
| AR (1) | AR024981A1 (en) |
| AT (1) | ATE314064T1 (en) |
| AU (1) | AU779094B2 (en) |
| CA (1) | CA2378724C (en) |
| CZ (1) | CZ20024A3 (en) |
| DE (1) | DE60025215T2 (en) |
| DK (1) | DK1200077T3 (en) |
| ES (1) | ES2254206T3 (en) |
| HU (1) | HU229185B1 (en) |
| IL (1) | IL147410A0 (en) |
| IT (1) | IT1306179B1 (en) |
| MX (1) | MXPA02000911A (en) |
| NO (1) | NO20020369L (en) |
| PL (1) | PL208961B1 (en) |
| SK (1) | SK952002A3 (en) |
| TN (1) | TNSN00163A1 (en) |
| TR (1) | TR200200224T2 (en) |
| WO (1) | WO2001007039A2 (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7011977B2 (en) * | 1999-01-30 | 2006-03-14 | Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc. | Quantification of carnitine levels in dialysis patients |
| US7238531B2 (en) * | 1999-01-30 | 2007-07-03 | Pediatrix Screening, Inc. | Method for interpreting tandem mass spectrometry data for clinical diagnosis |
| US7297545B2 (en) * | 1999-01-30 | 2007-11-20 | Pediatrix Screening, Inc. | Clinical method for the genetic screening of newborns using tandem mass spectrometry and internal standards therefor |
| IT1306179B1 (en) * | 1999-07-28 | 2001-05-30 | Sigma Tau Healthscience Spa | COMPOSITION FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF TOXIC AND FUNCTIONAL DYSFUNCTIONS AND DISEASES. |
| US7709539B2 (en) * | 2004-08-11 | 2010-05-04 | Chang Gung University | Therapeutic use of resveratrol for hyperglycemia |
| US20060153934A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Navitas Pharma | Combination therapies of cicletanine and magnesium |
| JP4903796B2 (en) | 2005-08-17 | 2012-03-28 | ヒルズ・ペット・ニュートリシャン・インコーポレーテッド | Methods and compositions for prevention and treatment of kidney disease |
| ES2385169B1 (en) * | 2010-12-22 | 2013-09-23 | Servicio Andaluz De Salud | USE OF L-CARNITINE AND ITS COMPOSITIONS, FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF RENAL DAMAGE. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5246835A (en) * | 1991-05-24 | 1993-09-21 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of diagnosing renal diseases |
| IT1277147B1 (en) | 1995-01-20 | 1997-11-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | USE OF CARNITINE AND ITS DERIVATIVES TO REDUCE THE TOXIC EFFECTS OF CYCLOSPORIN-A AND OTHER IMMUNOSUPPRESSIVE DRUGS. |
| IT1291113B1 (en) | 1997-03-20 | 1998-12-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | NUTRITIONAL THERAPEUTIC COMPOSITION FOR SUBJECTS WITH DIABETES MELLITUS |
| IT1291127B1 (en) | 1997-04-01 | 1998-12-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | FOOD SUPPLEMENT FOR SUBJECTS DEDICATED TO INTENSE AND PROLONGED PHYSICAL ACTIVITY |
| IT1295408B1 (en) * | 1997-10-03 | 1999-05-12 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | ASSOCIATION OF L-CARNITINE AND ALCANOYL L-CARNITINE FOR THE TREATMENT OF ALCOHOLISM |
| IT1306179B1 (en) * | 1999-07-28 | 2001-05-30 | Sigma Tau Healthscience Spa | COMPOSITION FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF TOXIC AND FUNCTIONAL DYSFUNCTIONS AND DISEASES. |
-
1999
- 1999-07-28 IT IT1999RM000483A patent/IT1306179B1/en active
-
2000
- 2000-07-25 US US10/019,545 patent/US6653349B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-25 SK SK95-2002A patent/SK952002A3/en unknown
- 2000-07-25 IL IL14741000A patent/IL147410A0/en unknown
- 2000-07-25 ES ES00951849T patent/ES2254206T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 PL PL354412A patent/PL208961B1/en unknown
- 2000-07-25 DK DK00951849T patent/DK1200077T3/en active
- 2000-07-25 CZ CZ20024A patent/CZ20024A3/en unknown
- 2000-07-25 TR TR2002/00224T patent/TR200200224T2/en unknown
- 2000-07-25 EP EP00951849A patent/EP1200077B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 DE DE60025215T patent/DE60025215T2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 MX MXPA02000911A patent/MXPA02000911A/en active IP Right Grant
- 2000-07-25 AU AU64692/00A patent/AU779094B2/en not_active Ceased
- 2000-07-25 CA CA002378724A patent/CA2378724C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-25 HU HU0202314A patent/HU229185B1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 AT AT00951849T patent/ATE314064T1/en active
- 2000-07-25 WO PCT/IT2000/000313 patent/WO2001007039A2/en active IP Right Grant
- 2000-07-26 TN TNTNSN00163A patent/TNSN00163A1/en unknown
- 2000-07-28 AR ARP000103915A patent/AR024981A1/en unknown
-
2002
- 2002-01-23 NO NO20020369A patent/NO20020369L/en unknown
-
2003
- 2003-09-23 US US10/667,482 patent/US7585896B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1200077B1 (en) | 2005-12-28 |
| US7585896B2 (en) | 2009-09-08 |
| TNSN00163A1 (en) | 2005-11-10 |
| DK1200077T3 (en) | 2006-04-24 |
| PL208961B1 (en) | 2011-06-30 |
| AU6469200A (en) | 2001-02-13 |
| CA2378724A1 (en) | 2001-02-01 |
| WO2001007039A3 (en) | 2001-03-29 |
| ES2254206T3 (en) | 2006-06-16 |
| PL354412A1 (en) | 2004-01-12 |
| IL147410A0 (en) | 2002-08-14 |
| MXPA02000911A (en) | 2002-10-23 |
| ATE314064T1 (en) | 2006-01-15 |
| CA2378724C (en) | 2008-10-14 |
| IT1306179B1 (en) | 2001-05-30 |
| ITRM990483A1 (en) | 2001-01-28 |
| HUP0202314A2 (en) | 2002-10-28 |
| AR024981A1 (en) | 2002-11-06 |
| ITRM990483A0 (en) | 1999-07-28 |
| SK952002A3 (en) | 2002-06-04 |
| CZ20024A3 (en) | 2002-06-12 |
| WO2001007039A2 (en) | 2001-02-01 |
| US6653349B1 (en) | 2003-11-25 |
| NO20020369L (en) | 2002-03-21 |
| DE60025215D1 (en) | 2006-02-02 |
| EP1200077A2 (en) | 2002-05-02 |
| DE60025215T2 (en) | 2006-07-13 |
| NO20020369D0 (en) | 2002-01-23 |
| US20040057994A1 (en) | 2004-03-25 |
| TR200200224T2 (en) | 2002-08-21 |
| HUP0202314A3 (en) | 2003-03-28 |
| AU779094B2 (en) | 2005-01-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20050090553A1 (en) | Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases | |
| US20050271739A1 (en) | Methods and compositions for accelerating alcohol metabolism | |
| EP3100610A1 (en) | Methods of modulation of branched chain acids and uses thereof | |
| WO1999007224A1 (en) | Compositions and methods for treating diabetes | |
| WO2007049818A1 (en) | Anti-fatty liver, anti-obesity or hypolipidemic composition | |
| KR20010071467A (en) | Composition comprising a carnitine and glutathione, useful to increase the absorption of glutathione and synergize its effects | |
| JP4009642B2 (en) | Composition for improving obesity | |
| US20100069498A1 (en) | Use of alpha-ketoglutaric acid for the treatment of high plasma glucose condition | |
| HU229185B1 (en) | L-acetyl carnitine and l-propionyl carnitine composition for the prevention and treatment of kidney dysfunctions and diseases | |
| US7649017B2 (en) | Compositions intended for the treatment of peripheral neuropathies, preparation thereof and uses of same | |
| US20230165824A1 (en) | METHODS, SYSTEMS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITION OF CELLULAR DYSFUNCTION AND CELL DEATH WITH DEUTERATED PUFAs | |
| JP4847323B2 (en) | Use of alpha-ketoglutarate to treat malnutrition and high plasma glucose status | |
| JP2021078397A (en) | Lipid decrease promoter | |
| JP2021536494A (en) | Magnesium-containing preparations and their use | |
| AU2001241031B2 (en) | Composition for the prevention and/or treatment of the cytotoxic effects induced by the use of immunosuppressive agents | |
| RU2190413C2 (en) | Method for correcting metabolic disorders in children with dismetabolic nephropathies | |
| EP4395759A1 (en) | Methods, systems and compositions for inhibition of cellular dysfunction and cell death with deuterated pufas | |
| KR960016569B1 (en) | Food composition for alonine and glutamine | |
| CN118201607A (en) | Methods, systems, and compositions for inhibiting cell dysfunction and cell death using deuterated PUFAs | |
| EP1455774A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating obesity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.P., IT Free format text: FORMER OWNER(S): SIGMA-TAU HEALTHSCIENCE S.P.A., IT |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |