HU228987B1 - Arilcsoporttal szubsztituált propanolamin-származékok, eljárás elõállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk - Google Patents

Arilcsoporttal szubsztituált propanolamin-származékok, eljárás elõállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HU228987B1
HU228987B1 HU0103877A HUP0103877A HU228987B1 HU 228987 B1 HU228987 B1 HU 228987B1 HU 0103877 A HU0103877 A HU 0103877A HU P0103877 A HUP0103877 A HU P0103877A HU 228987 B1 HU228987 B1 HU 228987B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
residue
phenyl
substituted
formula
Prior art date
Application number
HU0103877A
Other languages
English (en)
Inventor
Wendelin Dr Frick
Reinhard Dr Kirsch
Heiner Dr Glombik
Werner Dr Kramer
Hans-Ludwig Schaefer
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of HUP0103877A2 publication Critical patent/HUP0103877A2/hu
Publication of HUP0103877A3 publication Critical patent/HUP0103877A3/hu
Publication of HU228987B1 publication Critical patent/HU228987B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Árucsoporttal szubsztituáit propanoiamín-származékok? eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógy» szerkészítmények és alkalmazásuk
A találmány árucsoporttá! szubsztituáit propanolamin-származékokra, ezek előállítására, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek alkalmazására vonatkozik.
Az adípozltász és a lipid anyagcsere zavarok kezelésére különböző hatóanyagcsoportok Ismertek:
- polimer adszorberek, így koíesztlramln,
- benzotiazepin-származékok (WO 93/16066);
~ epesav dimerek és konjugátumok (EP 0 489 423) és
- 4-amino-2-ureído-pirimídin~6-karbonsavamidok (EP 0 667 879).
A találmány feladata új vegyületek kidolgozása, amelyek terápiásán értékesíthető hipoiipídémiás hatással rendelkeznek.
A találmány tárgyát képezik tehát az (!) általános képletö propanolamin-származékok, a képletben 94126-9449/Sl φ Κ «♦*< ** » *
R1 jelentése fenilcsoport, heteroarilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssei szubsztltuált, ahol az aromás vagy heteroaromás csoport egy-három szubsztituenssei szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens fluoratom, klóratom, brömatom, jódatom, hldroxllcsoport, trifluormeiiicsoport, nitrocsoport, cianocsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, -NH-R9, -N(R9)RW, -CHO,
-C0OH, -C00R11, ~(C=0)R12, -(1-6 szénatomos alkil)-0H, -(1-6 szénatomos alkil-(0H))-fenil, -(1-8 szénafomos alkii)CF3, -(1-8 szénatomos alkil)~N02s -(1-6 szénatomos alkil)~CN, -(1-8 szénatomos aíkil)-NH2, -(1-6 szénatomos alkíl)~NH~Rs, -(1-6 szénatomos alkil)-N(R9)R10, -(1-6 szénatomos alkil)CH0, -(1-8 szénatomos aikil)-C00H, -(1-8 szénatomos alkil)C00R1\ -(1-8 szénatomos alkil)-(O0)-R12, -0-(1-6 szénatomos alkil)-0H, -0-(1-6 szénatomos aíkil)«CF3, -0-(1-8 szénatomos alkh)-N02, -0-(1-6 szénatomos aíkil)-CM, -0-(1-8 szénatomos alkil)-NH2, -0-(1-8 szénatomos alklÍ)-NH-R9, -0(1-8 szénatomos alkil)~N(R9)R10, -0-(1-6 szénatomos alkil)CH0, -0-(1-6 szénatomos alkílj-COOH, -0-(1-8 szénatomos afkílj-CQOR11, -0-(1-6 szénatomos alkil)-(C=0)-R12, -N-S03H, -S02-CH3 vagy -0-(1-8 szénatomos alki!}-0-(1~6 szénatomos alkil)-fenil képletű csoport, 1-6 szénatomos alkiltiocsoport vagy pírídilcsoport, ahol az alkllcsoportokban egy vagy több hidrogénatom helyett fluoratom állhat, és ahol a fenilcsoport és piridlicsoport önmagában metiicsoporttal, metoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése H, 0R, CH20H, OMe, CHO, NH2,
φ φ«« φ φ φ φ φ φ
4 *Χ Φ χ φ
φ
♦ ϋ»
Φ
X * X φ
vagy tetracukor maradék, amelyek adott esetben egy vagy több cukor vedöcsoporttal vagy HO-SGr {HG)2PO képletű csoporttal szubsztltuáiva lehetnek
R4 lesöpört, fluoratom vaov metovagy 1~8 szénatomos aikilcsoport, jelentése -~NH-{0»18 szénatomos aikH)-O0~, ~0~(O~16 szén» atomos aikii)~O0~ vagy ~<C~0W1~ie szénatomos alkil)» (O0)n~ képletö csoport, amlnosav maradék vagy díaminosav maradék, ahol az amlnosav maradék vagy diamínosav maradék adott esetben egy vagy több aminosav védőcsoporttal szubsztltuáiva lehet, vagy Z jelentése közvetlen kötés, m értéké u vagy 1S valamint ezek farmakolőgiailag alkalmazható sói és fizioiogisila funkcionális származékai.
eben a szut
lalimlnilcsopöft kinoí ücsoport, zíniiesoport tetrazolitesoport, thazolilosoport, oxazoliicsoport ixoxazoillcsoport, izatiazoiíicsoport vagy ezek benzoannelált
sztituálva tehetnek, ahol a szubsztituens fluoratom, klóratom, brőmatom, jódatom, hidroxilcsoport, trifluormetilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, -NH-R8, ~N(R9)Rí0, ~ CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)R12, -(1-S szénatomos alkil)OH, -(1-6 szénatomos atkil-(OH))-fenil, -(1-8 szénatomos alkil)-CF3l -(1-6 szénatomos alkil)~NO2, -(1-8 szénatomos alkO)~CNf -(1-8 szénatomos alkil}-NH2, -(1-8 szénatomos alkíl)-NH-R8, -(1-6 szénatomos alköj-MCR^R18 -(1-6 szénatomos alkil)-CHO, -(1-6 szénatomos alkii)-COOH, -(1-6 szénatomos alkil)-COOR11, -(1-8 szénatomos alkil)-(C-G)R12, -0-(1-8 szénatomos alkil)-OH, -0-(1-8 szénatomos alkil)CFg, -0-(1-8 szénatomos alkil)~NQ2, -0-(1-6 szénatomos alkil)-CN, -0-(1-6 szénatomos alkíí}-NH2, -0-(1-8 szénatomos alkÍI)-NH~Rs, -0-(1-8 szénatomos alkilj-NCR^R10, -0-(1-6 szénatomos alkll)-CHO, -0-(1-8 szénatomos alkil)-COOH, 0-(1-8 szénatomos alkil)~COOR11, -0-(1-6 szénatomos alkii)(OÖ)~R12, -N-SO3H, ~S02-CR3 vagy -0-(1-8 szénatomos alkil)-0-(1 -8 szénatomos alkil)-fenil képletö csoport, 1-8 szénatomos alkíltiocsoport vagy pirtdilcsoport, ahol az alkilcsoportokban egy vagy több hidrogénatom helyett fluoratom állhat, és ahol a fenilosoport és pirtdilcsoport önmagában metilcsoporttal, metoxícsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,
R3 jelentése cukor maradék, dlcukor maradék, frtcukor maradék vagy tetracukor maradék, amelyek adott esetben egy vagy több cukor védőcsoporttal vagy HO-SO2- vagy (HO)SPO~ képletö csoporttal szubsztituálva lehetnek,
ΧΦΦ
R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluoratom vagy metoxiosoport,
Rs-R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkiiesoport, jelentése ~NH~(ö-16 szénatomos alkil)~C~O~, -0-(0-16 szénatomos alkil)~C~G~ vagy -~(C>ö)m~{1-16 szénatornos alkil)» (C~Ö)n~ képletü csoport, amínosav maradék vagy diaminosav maradék, ahol az amínosav maradék vagy diaminosav maradék adott esetben egy vagy több amínosav védöcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy Z jelentése kovalens kötés, n értéke 0 vagy 1, m értéke 0 vagy 1, valamint ezek farmakológiailag alkalmazható sói és fiziológiailag funkcionális származékai.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képietű vegyületek, amelyek képletében egy vagy több csoport jelentése a következő;
R'5 jelentése fenílesoport, pírídilcsoport, tienilcsoport, fuhlcsoport, pírímídilcsoport, índolilcsoport, tiazolílcsoport, ímldazolilcsoport, kumarinilcsoport, ftaliminílcsoport, kinoücsoport, pipe» razinilcsoport, fetrazölilcsoport, triazolílcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport vagy ízatiazoliicsoport, ahol az aromás csoportok vagy beteroaromás csoportok adott esetben egy vagy kettő fluoratommal, klöratommal, brómatommal, jódatommal, hídroxílcsoporttal, trifluormetiicsoporttal, nítrocsoporttai, cianocsoporttal, 1-8 szénatornos alkoxi csoporttal, 1-8 szénatomos alkíicsoporttal, 3-8 szénatornos cikloalkilcso6 porttal, aminocsoporttal, aldehidcsoporttal, karboxilcsoporttal vagy trífluormetoxícsoporttal szubsztituálva lehetnek,
R2 jelentése H, OH, CH2OH, OMe, CHO vagy, NHS,
R3 jelentése cukor maradék vagy diaikor maradék, amelyek adott esetben egy vagy több cukor védőcsoporttal vagy HO-SQsvagy (HO)2PO~ képletű csoporttal szubsztituálva lehetnek,
R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluoratom vagy metoxicsoport,
Z jelentése szénatomos alkil)-C~0-5 -0-(0-16 szénatomos afkil)-OÖ- vagy ~(C=0)m-(1-16 szénatomos alkil)(C-O)n- képletű csoport vagy közvetlen kötés, n értéke 0 vagy 1, m értéke 0 vagy 1, valamint ezek farmakolőgiailag alkalmazható savaddíciós sói.
Külön kiemeljük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R1 jelentése fenílcsoport, tiazolilosoport, oxazolllcsoport vagy izoxazolilcsoport, ahol az aromás csoportok vagy heteroaromás csoportok adott esetben egy vagy kettő fluoratommal, klóratommal, brómatommal vagy 1-8 szénatomos aikilcsoporttal szubsztituálva lehetnek,
R2 jelentése H, OH, CH2OH, OMe, CHO vagy, NHa,
R3 jelentése (a), (b), (c) vagy (d) képletű cukor maradék, amelyek adott esetben egy vagy több cukor védőcsoporttal vagy HÖSOs- képlető csoporttal szubsztituálva tehetnek,
R4 jelentése hidrogénatom, metílesoport, fluoratom vagy metoxiesoport,
Z jelentése -NH-(6-12 szénatomos alkil)-C=O-, -0-(6-12 szénatomos alkll)~O0~ vagy -(C=O)m-(6-12 szénatomos alkil)(O0)n- képletű csoport, n értéke 0 vagy 1, m értéke 0 vagy 1, valamint ezek farmakológiailag alkalmazható savadéiíciós sói.
A fenti értelmezésben említett heteroarílesoportok hetematomként előnyösen oxigénatomot, kénatomot és/vagy nitrogénatomot tartalmaznak.
Ellenkező értelmű megjelölés hiányában a heteroaromás gyűrű 1-15 szénatomot és 1-6 szénatomot, előnyösen 1-5 szénatomot és 1 vagy 2 heferoatomot tartalmaz. A heteroarílcsoportra példaként említhetők a tiofén, furán, piridin, pinmidín, indok kinofín, oxazol, ízoxazol, fiazol vagy izatiazol gyűrűkből származó csoportok.
Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncü.
A cukor maradék 3-7 szénatomos aldózból vagy ketózból levezethető vegyületből származik, amely a D- vagy L-sorozatba tartozik. Példaként említhetők az aminocukrok, cukoralkohotok és cukorsavak, így glukóz, mannőz, fruktóz, galaktóz, ríbőz, erltróz, glicerínaldebld, szedoheptulóz, glukőzamin, galaktózamln, glukuronsav, galakturonsav, glukonsav, galaktonsav, mannonsav, glukamin, 3-amino-1,2-propándlol, glukársav és galakfársav.
Á dicukrok olyan szacharidok, amelyek két cukor egységből állnak, A di-, tri- vagy tetraszacharídok két vagy több cukor acetálszerü kötéssel történő összekapcsoláséval alakulnak ki A kötés lehet a- vagy prtormában. Példaként említhető a laktóz, mához és cellcbióz.
Szubsztituált cukrok esetében a szubsztituens előnyösen a cukor hldroxilcsoportjának hidrogénatomját helyettesíti
A cukor hldrcxilcsoportjához lényegében a kővetkező védőcsoportok alkalmazhatók: benzilcsoport, acetíícsopcrt, benzol!csoport, pívaloilcsoport, tritöcsoport, terc-butildimetilszililcsoport, benzilidéncsopöft ciklöhexiíidén- vagy izöpropilídéncsoport
Aminosav, illetve aminosav maradék alatt a kővetkező vegyületek sztereoizomer formáit, vagyis D~ vagy t-formáit értjük:
alanin glicin prolin
císztein hisztidin glutamin
aszparaginsav izoleucin arginin
glutaminsav lizin szerín
fenilalanin leucin treonln
thptofán metionin valin
tirozin aszparagin
2-aminoadípinsav 2-aminoizovajsav
3-aminoadipinsav 3-aminoizovajsav
béta-alanin 2-amÍnopimelÍnsav
2f4»díaminovajsav » φΑΛ ΦΦ * * ΦΦ * » * φ β φ* * *
2-amlnoheptánsav N-etlIglicin
2~{2~fienil)~glicm 3-{2~tienii)-alanin
penicillamin N~metilglicin
N-etílaszparagin N~metillzoleucin
hidroxilizin 6-N-metíllizin
allo-hidroxilizin N-metilvalín
3-hidroxiproíin norvalin
4-hldroxiprolin norleucin
izodezmozin omitin
allo-izoleucin 11-aminoundekánsav<
Λζ aminosav védőcsoport olyan csoport, amellyel az aminosav maradékok oldalláncában található funkcionális csoportok védhetők (például T.W. Greene és P.GM Wuts: PfOtectwe Groups m Organ/c Syntbes/s, 2. Kiadás, John Wiley and Sons, New York (1991)). Példaként említhető a terc-butiloxi-karbonllcsoport (BOC), 9-fuorenílmetoxi-karbonllcsoport (Fmoc), benziloxtkarbonílcsoport (Z), 2-(3>δ>dimetoxifenil)-prop-2-il·oxi-karbonilcsoport {DdZ), metílcsoport, terc-butilcsoport, fritilcsoport és S-tercbutílcsoport
A farmakologiailag alkalmazható sók jobb vízoldékonyságuk miatt a kiindulási vegyületnél, illetve az alapvegyületnél előnyösebben alkalmazhatók a gyógyászat területén. Ezek a sók farmakológlaílag alkalmazható aniont vagy kationt tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek megfelelő farmakologiailag alkalmazható savaddíciós sóira példaként említhetők az olyan szervetlen savak sói, mint a sósav, hidrogénbromid, foszforsav, metafoszforsav, salétromsav, szulfonsav és kénsav, valamint az olyan szer-ν-ϊ ί vés savak sói, mint az ecetsav, benzolszulfonsav, benzoesav, citromsav, efánszulfonsav, fumársav, glukonsav, giikolsav, izotionsav, tejsav, laktobionsav, maleinsav, almasav, metánszulfonsav, borostyánkősav, p-toluolszuifonsav, borkősav és thfluorecetsav. Gyógyászati célokra különösen előnyös a kloridsó, Farmakoiógiaiiag alkalmazható bázikus sók például az ammóniumsók, alkálifémsók, így nátrium- és káliumsök és alkállfőldfémsók, így magnézium- és kalclumsők.
A farmakölőgiaiiag nem alkalmazható anionnal képzett sók szintén az oltalmi körhöz tartoznak, és hasznos köztitermékek lehetnek farmakölőgiaiiag alkalmazható sók előállításához és tisztításéhoz, valamint nem-terápiás felhasználási területeken, igy in vitro alkalmazáshoz.
A fiziológiailag funkcionális származék a találmány szerinti vegyüietek olyan fiziológiailag alkalmazható származékát, példáu észterét jelenti, amely adagolás után közvetlenül vagy közvetve (1) áltai
ltjává alakul.
A fiziológiailag funkcionális származékokra példaként említhetők a találmány szerinti vegyüietek prodrug formál Az ilyen prodrug formák in vivő körülmények között találmány szerinti vegyületté bomlanak. A prodrug formák önmagukban hatásosak vagy hatástalanok lehetnek.
A találmány szerinti hatnak ei amorf és kóstál ítalmi kör kiterjed a találmány szerinti vegyüietek összes lehetséges polimorf formáira.
A következőkben ezért az (I) általános képletű vegyületekre való hivatkozás kiterjed a fent ismertetett (I) általános képletű vegyületekre, valamint ezek sóira, szózatjaira és fiziológiailag fűnk» cíonális származékaira.
Az (I) általános képletű vegyeseteknek a kívánt biológiai hatás eléréséhez szükséges mennyisége különböző faktoroktól függ, amikre példaként említhető az alkalmazott vegyüiet, az elérni kívánt hatás, az adagolás módja és a kezelt beteg klinikai állapota, A napi dózis általában 0,1-100 mg/kg, előnyösen 0,1-50 mg/kg, különösen előnyösen 0,1-10 mg/kg testtömeg, A tabletta vagy kapszula például 0,01-100 mg, előnyösen 0,02-50 mg hatóanyagot tartalmaz. A farmakológiailag alkalmazható sók esetében a fenti mennyiségi adatok a sóból levezethető aminopropanol ionra vonatkoznak. A fent említett állapotok megelőzésére vagy kezelésére az (!) általános képletű vegyületek felhasználhatók önmagukban vagy előnyösen gyógyszerkészítmény formájában. Ehhez hordozóanyagként kompatíbilis gyógyszerészeti hordozóanyag alkalmazható, ami azt jelenti, hogy a készítmény további komponensével együtt felhasználható, és a kezelt betegre nem egészségkárosító. Hordozóanyagként alkalmazható szilárd vagy folyékony anyag, amellyel a hatóanyag egyedi adagolási formává, például tablettává alakítható, amely 0,05-95 tömeg% hatóanyagot tartalmaz. A találmány szerinti készítmény adott esetben további hatóanyagot tartalmazhat, amibe beletartozik egy további (I) általános képletű vegyüiet is. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a szokásos módszerekkel állíthatók elő, melynek során a komponenseket gyógyszerészeti hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal keverjük.
4( <
A találmány szerinti gyógyszerkészítményt orálisan vagy perorálisan, például szublinguálisan adagoljuk, melynek során a legmegfelelőbb adagolási módot a kezelt betegség fajtájától és súlyosságától, valamint az alkalmazott (I) általános képletü vegyülettől függően választjuk meg. A találmány értelmében alkalmazhatók drazsírozott készítmények és nyújtott hatóanyagleadásü készítmények. Gyomorsavnak ellenálló réteg alakítható ki például cellulózacetátftalát, polivinilacelátttaiát, hidroxipropilmetilcellulőzftalát, és a metakrilsav és metakrilsav-metllészter aníonos polímerjei alkalmazásával
Orális adagolásra alkalmasak az elkülönülő adagolási egységek, így kapszula, szopogatós tabletta és tabletta, amelyek meghatározott mennyiségű (I) általános képletö vegyületet tartalmaznak. Por vagy granulátum, vizes vagy nem-vizes folyadékban felvett oldat vagy szuszpenziő vagy olaj-a-vízben vagy víz-azolajban típusú emulzió formájában. Mint fent említettük, ezek a készítmények a szokásos gyógyszerészeti eljárásokkal előállíthatok, melynek során mindig előfordul egy olyan lépés, amikor a hatóanyagot adott esetben egy vagy több további segédanyagot tartalmaző hordozóanyaggal érintkeztetjük. Előnyösen úgy járunk el, hogy a hatóanyagot folyékony vagy finoman eloszlatott szilárd hordozóanyaggal egyenletesen és homogén módon elkeverjük. A kapott keveréket kívánt esetben formáljuk. Tabletta előállításához a hatóanyag porított vagy granulált formáját préseljük vagy formáljuk adott esetben egy vagy több további komponens jelenlétében. A préselt tabletta előállításához a hatóanyagot szabadon folyó formában, például por vagy granulátum formájában adott esetben kötőanyaggal, csúsztatószerrel, inért híg kőanyaggal és/vagy egy vagy több felületaktív anyaggal vagy diszpergálőX » π
szerrel keverjük, és megfelelő berendezésben tabíettázzuk. A különböző formájú tabletták előállításához a porított, ínért folyékony hígítőszerrel nedvesített hatóanyagot megfelelő berendezésben formáljuk.
Perorálís, előnyösen szublínguális adagoláshoz alkalmazhatók az olyan szopogatős tabletták, amelyek az (I) általános képietű vegyüiet mellett Izesítőanyagot tartalmaznak. Erre példaként említhető a szacharóz, gumiarábíkum vagy tragakant Ugyanerre a célra alkalmazhatók az olyan pasztillák, amelyek a hatóanyagot inért alapban, így zselatinban, glicerinben, szacharózban vagy gumiarábikumban felvéve tartalmazzák.
A találmány kiterjed az (I) általános képietű vegyületek izomerelegyeíre és a tiszta diasztereomer formákra.
A találmány kiterjed továbbá az (I) általános képletü propanolamin-származékok előállítására, Az eljárást az A reakciovázlat szemlélteti,
A találmány szerinti eljárás során egy (li) általános képietű amin-származékból és egy (III) általános képietű aldehidből R4 csoporttal szubsztituált imín-származékot állítunk elő. Ehhez a (II) általános képlefű vegyületet és a (Ili) képietű aldehidet önmagában vagy megfelelő oldószerben, így etanolban, toluolban vagy ecetsavban reagáltatjuk adott esetben sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében 20-150 °C közötti hőmérsékleten. Az R1 és R2 csoportokkal szubsztituált (VII) általános képietű keto-származékot az irodalomból ismert módszerekkel állítjuk elő. Ennek során például egy (V) általános képietű pikolin-származékot megfelelő bázissal, így n-butilíítiummal reagáltatunk, majd a fémorganikus vegyületet tetrahidrofuránban vagy más alkalmas oldószer« ’ * » * ’ {4
i.*T ♦♦· ***♦ **» « ben egy (VI) általános képletö karbonsav-származékkal, például karbonsav-dialkilamiddal vagy karbonsav-észterrel reagáltatunk -80 °C és *20 °C közötti hőmérsékleten.
A (IV) általános képletü imin-származékot és a (VH) általános képletü keton-származékot reagáltatva (Vili) általános képletö vegyületet kapunk, ahol R1, R2 és R4 jelentése a fenti. A reakció megvalósítható a két kiindulási anyag összekeverésével önmagában, oldószer nélkül megfelelő hőmérsékleten, vagy alkalmas oldószerben, így metilénkloridban, etanolban, toluolban, diglimben vagy tetradekánban 20-150 °C közötti hőmérsékleten.
A racém (VIH) általános képletö vegyületet királis sav, például kamfánsav, pentaacetilglukonsav, kámfor-10-szulfonsav, 0metil-manduiasav vagy tejsav alkalmazásával (IX) és (X) általános képletö tiszta diasztereomerekre választjuk szét kristályosítással vagy kromatografálással.
A (IX) vagy (X) általános képletö keto-vegyü letet megfelelő oldószer, így metanol, THF vagy THF/víz jelenlétében NaBH4 reagenssel vagy más megfelelő redukálószerrel -30 ÖC és *40 °C közötti hőmérsékleten (XI) általános képletö hidroxi-vegyületté redukáljuk, a képletben R\ R2 és R4 jelentése a fenti. A királis savat megfelelő oldószer, így metanol, etanol, THF vagy THF/víz jelenlétében lúgos vagy savas körülmények között, így KOR, NaOH vagy HCI alkalmazásával lehassuk. Ezután a nitrocsoportol irodalomból ismert eljárásokkal aminocsoporttá redukáljuk. Igy (XII) általános képletö vegyületet kapunk, ahol R1, R2 és R4 jelentése a fenti.
A (XII) általános képletö amino-vegyületet Rs-Z~¥ általános képletü alkil- vagy acil-származékkal - ahol ¥ jelentése lehasadó
ΦΦ X csoport -, reagáltatjuk a szokásos módon, melynek során (1) általános képietű vegyületet kapunk. Eljárhatunk úgy Is, hogy X-Z-Y általános képietű alkil· vagy acil-származékof alkalmazunk - ahol X jelentése védőcsoport és a kapott köztiterméket R3~Y általános képietű további alkil· vagy acll-származékkal (I) általános képietű vegyületté alakítjuk.
Az (1) általános képietű vegyületek és ezek farmakolőgiailag alkalmazható sói és fiziológiailag funkcionális származékai gyógyszer hatóanyagként alkalmazhatók a lipid anyagcsere zavarok, elsősorban hiperlípldémia kezelésére. Az (I) általános képietű vegyületek felhasználhatók továbbá a szérum koleszterinszint befolyásolására, valamint arterioszklerótikus megjelenések megelőzésére vagy kezelésére. A vegyületek alklamazhatók sztatin-származékokkal kombinálva, amire példaként említhető a szinvaszlatin, fluvasztatin, pravasztatin, cerlvasztatin, lovasztatin vagy atorvasztín. A találmány szerinti vegyületek farmakológia! hatékonysága különböző vizsgálati módszerekkel igazolható.
A találmány szerinti vegyületek biológiai hatásának vizsgálatához mértük a [3Hj~taurokoiát felvételének gátlását nyúl ileum kefeszegély membrán hólyagjaiban. A vizsgálatot az alábbiakban ismertetjük.
1. Kefeszegélv membrán hólyag preparátum előállítása nyúl
Üeumból:
A kefeszegély membrán hólyag preparátumot a vékonybél bélsejtjeiből állítjuk elő úgynevezett Mg2* kiosapásos módszerrel. Hím új-zélandi nyulakat (testtömeg 2-2,5 kg) 0,5 ml T81, 2,5 mg tetrakain HCI vizes oldat, 100 mg embutramid és 25 mg mebezóniumjodid intravénás befecskendezésével megölünk, a vékony* * ♦ * Φ Φ Φ * χ Φ Φ Φ
Φ * X S * φ Φ » * * φ φ χ ζ·· ***♦«♦· lö »· «»«« ♦». « betel eltávolítjuk, és jéghideg fiziológiai konyhasó oldattal átöblítjük. A vékonybél terminális 7/10 részét (orális-rektálís irányban mérve, vagyis az aktív NaMüggő epesav transzport rendszert tartalmazó terminális ileumot) használjuk fel a kefeszegély membrán hólyag preparátum előállításához. A bélszakaszokat műanyag zacskóban ~~80 °C hőmérsékletű nitrogénben megfagyasztjuk. A membrán hólyag preparátum előállításához a fagyasztott bélszakaszokat 30 °C hőmérsékletű vízfürdőben felolvasztjuk. A nyálkahártyát lekaparjuk, és 60 ml jéghideg 12 mmől/l TriszHCI (pH — 7,1), 300 mmól/l mannit, 5 mmól/l EGTA, 10 mg/l fenilmetilszulfonilfluohd, 1 mg/l szójabab tripszin inhibitor (32 U/mg), 0,5 mg/l szarvasmarha tüdő tripszin Inhibitor (193 U/mg) és 5 mg/l bacitracin eiegyben szuszpendáljuk. Ezután jéghideg desztillált vízzel 300 ml térfogatra hígítjuk, és 1S~helyes Ultraturrax berendezésben (IKA Werk Staufen, Németország) 3 percen keresztül 75 %-os teljesítményen jeges hűtés mellett homogenizáljuk. Ezután 3 ml 1 mői/l MgCfe oldatot adunk hozzá (végső koncentráció 10 mmól/l), és pontosan 1 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A magnéziumion hatására a sejtmembránok aggregálódnak és kicsapódnak a kefeszegély membrán kivételével A mintát 15 percen keresztül 3000 g értéken centrifugáljuk (5000 fordulat/perc, SS-34-rotor), a csapadékot eldobjuk, és a kefeszegély membránt tartalmazó felölöszót 30 percen keresztül 43000 g értéken centrifugáljuk (20000 fordulat/perc, SS~34~rotor), A feiülűszót eldobjuk, és a csapadékot 60 ml 12 mól/l TriszHCI puffer (pH ~ 7,1), 60 mmól/l mannit és 5 mmól/l EGTA eiegyben Elvejhem homogenízátorban (Braun, IVtelsungen, 900 fordulat/perc, 10 löket) újból homogenizáljuk. Ezután 0,1 ml 1 mól/l MgCI2 oldatot adunk hozzá, 15 percen ke17 ♦ Μ ♦ *χ « ♦« Φ Φ φ * Φ Φ ΦΦ φ Φ ♦ * ΦΦΦ
ΦΦΦ φφφ • * ΦΦΦ* ««Χ Φ resztül Ο °C hőmérsékleten inkubáljuk, és 15 percen keresztül 3000 g értéken centrifugáljuk. A feiülúszót további 30 percen keresztül 48000 g értéken (20000 fordulat/pere SS-34-rotor) centrifugáljuk. A csapadékot 30 ml 10 mmól/l TriszHEPES puffer (pH = 7,4) és 300 mmól/l mannit elegyben felvesszük, és Elvejhem homogenizátorban (1000 fordulat/pere, 20 löket) homogenizálva újból szuszpendáljuk. Ezután 30 percen keresztül 48000 g értéken (20000 fordulat/pere, SS-34-rotor) centrifugáljuk, a csapadékot 0,5-2 ml TriszHEPES puffer (pH = 7,4) és 280 mmól/l mannit elegyben (végső koncentráció 20 mg/ml) felvesszük, és 27 méretű tűvel ellátott tuberkulin fecskendővel újból szuszpendáljuk. A hólyag preparátumot közvetlenül az előállítás után felhasználjuk a vizsgálatokhoz, vagy 4 mg részletekben ~~198 °C hőmérsékletű folyékony nitrogénben tároljuk.
2. Na*~fűqgő [3H]~taurokoiát felvétel gátlása kefeszegély membrán hólyagban
A fent említett kefeszegély membrán hólyagban a szubsztrátum felvételét az úgynevezett membrán szűrési technikával határozzuk meg. 10 μ,Ι hólyag szuszpenzlőt (100 gg protein) csepp formájában egy polisztirol inkubációs cső (11 x 70 mm) falára pipettázunk, ahol a cső 90 μΙ inkubációs közeget tartalmaz a megfelelő ligandummal együtt. Az inkubációs közeg összetétele 0,75 μΐ ™ 0,75 pCi [3H(G)Batirokölát (specifikus aktivitás 2,1 Ci/mmól), 0,5 pl 10 mmól/l taurokolát, 8,75 μΙ nátrium transzport puffer (10 mmól TriszHEPES (pH = 7,4), 100 mmól/l mannit, 100 mmól/l NaCI) (Na-T-P), illetve 8,75 μΙ kálium transzport puffer (10 mmől/i TriszHEPES (pH =7,4), 100 mmől/ί mannit, 100 mmól/l KCI) (K-T-P) és 30 μ! inhibitor oldat, kísérletenként Na~T~P, illetve K-T-P elegyben oldva. Az inkubációs közeget polivmilidénfluorid **φ *<-»* φφ membrán szűrön (SYHV LO 4NS, 0,46 p.m, 4 mm átmérő, Millíporé, Esohborn, Németország) szűrjük. A hólyagot az inkubációs közeggel összekeverve indítjuk a transzport mérését. A taurokoíát koncentrációja az inkubációs elegyben 50 gmóí/L A kívánt inkubációs idő (általában 1 perc) után a transzportot 1 mi jéghideg stop-oldat (10 mmól/1 TriszHEPES (pH ™ 7,4) és 150 mmöl/l KCl) hozzáadásával megállítjuk. A kapott eiegyet azonnal 25-36 mbar vákuum mellett cellulóznitrát membrán szűrön (ME 25, 0,46 pm, 25 mm átmérő, Schleioher és Schuell, Dassell, Németország) leszűrjük, A szűrőt 5 ml jéghideg stop-oldattal mossuk,
A radioaktív jelölésű taurokoíát felvételének méréséhez a membrán szűrőt 4 ml szcintillációs Guickszint 361 elegyben (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, Németország) oldjuk, és a radioaktivitást folyadék szcintíiládós méréssel TnCarb 2500 készüléken (Canberra Packard GmbH, Frankfurt, Németország) mérjük. A készüléket standard minták segítségével kalibráljuk, és a mért értékeket az adott esetben előforduló kemlíumineszencia miatt végrehajtott korrekció után dpm egységekben f decomposition per minute”, bomlás per perc) kapjuk meg.
A kontroll értékeket Na-T-P és K-T»P elegy re egyenként meghatározzuk. Az Na-T-P és K-T-P elegyekben mért felvétel közötti eltérés adja meg az NaMüggő transzport részt. ICSÖ értékként azt az Inhibitor koncentrációt adjuk meg, amely az Na*függő transzport részt a kontrolihoz viszonyítva 60 %-ban gátolja,
A farmakolőgíai adatok egy vizsgálati sorozatot ölelnek fel, amelyben a találmány szerinti vegyület és a terminális vékonybélben mutatott ínteszfinálís epesav transzport rendszer közötti kölcsönhatást vizsgáltuk. Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.
βτ ♦ » ♦ « * ί ί « ί* » » »♦ ί » » ♦ ♦ «
Η ί « » »♦ *♦>
Οό
ΐ
♦ ♦ « t φ φ * «ί» » » ί» ♦ ♦ « φ ♦ φ ί ♦
Μ** φ
φ * ίί »ίφφ φ
Epekőképződés vizsgálata
Ebben a vizsgálatban a koleszterín-epekőképződést vizsgáljuk epekőre érzékeny egerekben. Hatóanyagként az 1. táblázatban szereplő 9. példa szerinti vegyületet (A1 vegyület) adagoljuk 100 mg/kg napi dózisban 0,1 tömeg% koncentrációban a takarmányhoz keverve.
A vizsgálatot átlagosan 25-30 g testtömegű hím C57L egereken (Jackson Laboratories) végezzük. A kísérleti állatokat véletlenszerűen négy csoportra osztjuk (n - 10, a 2. és 3, csoportban n ™ 15). Az egereket a kísérlet kezdetétől altrominnal kiegészített standard rágcsáló takarmánnyal (1. csoport) vagy altrominnal kiegészített lítogén takarmánnyal (2-4. csoport) etetjük, mely utóbbi takarmánynak összetétele 15 tömeg% vaj, 1 tömeg% koleszterin, 50 tömeg% cukor, 20 tömeg% kazein, 0,5 tömeg% kolsav, 5 tömeg% ásványi anyag keverék, 2,5 tömeg% vitamin keverék, 2 tömeg% kukoricaolaj, kukoricakeményitővel 100 tömeg%-ra kiegészítve. Az állatokat hetente lemérjük, a takarmány fogyasztást folyamatos be- és kiméréssel meghatározzuk, és ebből számoljuk a dózist.
A megfelelő állatokat 11, illetve 13 hét után minden csoportból kiválogatva megöljük, és az epehólyagot kipreparáljuk. Dokumentáljuk epekő jelenlétét az epehólyagban. Az epehólyagot ezenkívül lemérjük, meghatározzuk az epefolyadék összetételét és analizáljuk az epekövet. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:
Csoport/takar| mány Dózis (mg/kg/d) Kezelési idő (hét) Epekő előfordulása (n/n)
5 1. standard takarmány — 13 0/10
2. litogén takarmány 11 5/15
3. litogén takarmány 13 5/15
4. litogén takarmány + 9. példa 100 13 0/10
A mérési adatokból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek hatékonyan gátolják az epekő képződését. Ennek következtében felhasználhatók az epekő megelőzésére és kezelésére.
Az 1. táblázatban szereplő vegyületek néhány képviselőjének szerkezetét a példaszámmal azonos képletek mutatják,
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna,
A1 példa (1, táblázat 9. példa) fa. ff a) kéo/efa veovd/ef e/őá///Msa/ g (2,68 mmól) 2-amlnopiridin és 40 g (265 mmól) 2-nitrobenzaldehid 300 ml toluolban felvett oldatához 0,7 g p-toluol~ szulfonsavat adagolunk, és az elegye! 6 órán keresztül visszafoiyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldószer felét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, hideg toluollal mossuk, és
vákuumban szárítjuk. A maradékot n-heptán/etilacetát 2:1 elegy(81 %) imín-származékot kapunk.
>2)
MS (FAB) 228,2 M*H*
g (0,54 mól) 2-píkolin 770 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához -55 °C hőmérsékleten 250 ml n-butillítiumot (15 tö~ meg%~os hexános elegy) csepegtetünk, és 10 percen keresztül kevertetek. Ezután 0 ÖC hőmérsékletre melegítjük, és 30 perc elteltével ismét —55 ÖC hőmérsékletre hütjük. Végül 77 g (0,52 mól) N,M~dímetilbenzamíd 570 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük lassan hozzá. Az adagolás befejezése után a reakciőelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 1 őrén keresztül kevertetjük, Ezután 500 ml vízzel és 35 ml koncentrált sósavval hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot nagy vákuumban desztilláljuk. Igy 47,5 g (47 %) keton-származékot kapunk. Forráspont 134-136 °C/Ö,3 mbar
CísH^NO (197,2)
MS (FAB) 198,1 M+H
200 g (0,80 mól) la. szerinti imín-származékot és 171 g (0,88 mól) 1b. szerinti keton-származékot visszafolyatás közben díklőrmetánban oldunk. A kiindulási anyagok oldósása után az elegye! hagyjuk szobahőmérsékletre hülni. Ezután 800 ml etil· acefáttal és 300 ml n~heptánnal hígítjuk. A kapott oldatot 1 literes
ΧΦ*Χ χ* * * * * * *· ♦
X * * φ φ χ * * » X φ φ φ * * φ * φ φ ΦΦΦ φ * zsugorított üvegszöíöben δΟΟ ml flash Kíesel-géten szűrjük, 500 ml n-heptán/etilacetát 1:2 eleggyel mossuk, a szűrletet bepároijuk, és 370 g nyersterméket kapunk. A nyerstermék a lehetséges négy sztereoízomer elegye. Az (1c) és (1d) képletü vegyületeknek megfelelő két kívánt ász-izomert etanolbél történő kristályosítással választjuk et Ehhez a nyersterméket 600 ml etanolban oldjuk, két napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és így 190 mg (1c) és (1 d) képletü vegyületet kapunk. Az anyalűgből δ nap elteltével további 108 g (1c) és (id) képletö termék izolálható. A sztereoizomerek oldatban egyensúlyban vannak. Az (ic) és (Id) képletö enantiomerpár etanolban rosszul oldódik, és kikristályosodik, míg a transz enantiomerpár etanolban oldódik. Kitermelés 296 g (79 %) (1c) és (id) képletö vegyüiet sárgás kristályok formájában.
C2SH2öN4Ö3 (424,2)
MS (FAB) 42δ,1 fe. és ff ffe) és ffO kéo/efü veoyö/efek e/őá/Mása g (153 mmól) (-)-kamfánsavkbrid (CAMCI, Fluka) 500 ml metilénkloridban felvett oldatát 16 °C hőmérsékletre hűljük, és 50 ml trietilaminnal elegyítjük. Ezután 52,3 g (123 mmól) (1c) és (1d) képletö kristályos ketont adagolunk lassan hozzá olyan sebességgel, hogy a reakciőelegy hőmérséklete 20 alatt maradjon, A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan kővetjük. A reakció befejeződése után (mintegy 36 perc) az elegyet 566 ml etilacetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A szerves fázist bepároijuk az (11) képletö vegyüiet kristályosodásának megindulásáig. Ezután szögük, és 32,6 g (44 %) (If) képletö vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Az anyalúgot 500 ml n-heptán/etílacetát 4:1 eleggyel hígítjuk, és ismét bepároljuk az (1e) képletű vegyüiet kristályosodásénak megkezdéséig. Így 32 g (44 %) (1e) képletű vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.
C35H32N4Os (604,7)
MS (FAB) 805,3 M*H* tg. és ftg) és flfr} kép/eri? vegvü/efek e/őá//flása
8,5 g (14,1 mmól) (1e) képletű keto-származék 150 ml THF/víz 10:1 elegyben felvett oldatához 2,0 g (53 mmól) nátriumbórhidridet adunk, és 10 őrén keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 2n sósavval pH ~ 1 értékre állítjuk, és 30 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűlés után a reak» clóelegyet 2n nátrlumhidroxíd oldattal meglúgosítjuk, és etilacetáttal kétszer extraháijuk. A szerves fázisokat magnézíumszul· fáton szántjuk, és az (lg) képletű vegyüiet kristályosodásának megkezdéséig bepereljük. Kitermelés 3,6 g fehér kristály. Az anyalúgot tovább koncentráljuk, és így további 2,45 g (1g) képletű vegyüiet izolálható. Az össz kitermelés 8,05 g (71 %) (1g) képletű vegyüiet.
Analóg eljárással reagáltathatö az (1f) képletű vegyüiet, melynek során (1 h) képletű vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában. Az (1h) képletű vegyüiet sztereokémiája röntgen analízlssal (1. ábra) Igazolható.
CasHsAGe (806,7)
MS (FAB) 607,3 M+H* f/, /?/) kéo/efú veovű/ef e/dá/fflása * φ g káliumhidroxíd 500 ml etanolban felvett oldatához szobahőmérsékleten 57 g (94 mmői) (1g) képletü ksmfánsavszármazék 500 m mefllénklorídban felvett oldatát adagoljuk. Az elegyet 2 órán keresztül állni hagyjuk, majd vizesen feldolgozzuk. Igy 44,3 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket 750 ml me» tllénkloridban oldjuk, és 7,5 g 10 tőmeg% pallédíum/szén katalizátort adunk hozzá. Az elegyet 10 órán keresztül hidrogénezzük a hidrogénfelvétel (kereken 8,5 liter) befejeződéséig. A reakcióelegyet Kiesel-gélen szűrjük, és 400 ml metanollal mossuk. Ezután forgó vákuumbepádóhan bepároljuk, a kapott 40 g nyersterméket etilaoetát/n-heptán elegybol áfkdstályosítjuk. Igy 25,2 g (ii) képietű vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában (kitermelés a két lépésben 68 %), Ezenkívül az anyalűgból 10 g amorf (11) képletü vegyület izolálható, ami 30-90 % tisztaságot
IS (FAB) 397,2 M+t-f
8,0 g (13,8 mmól) penfa-Ö-acetii-D-glukonsavkloddot (Örg. Synth. 5, 887) adagolunk 3,0 g (40 mmól) 11-amino-undekánsav (Fluka) 150 ml vízmentes DMF oldószerben felvett szuszpenzíőjához. A kapott szuszpenziót 20 órán keresztül szobahőmérsékleten intenzíven kevertetjük, majd 500 ml etilaoefáttal és 200 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist 250 ml etilacetátfal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat náfnumklond oldattal háromszor mossuk, magnéziumszulfáfon szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Így
9,5 g (86 %) (1j) képletü vegyöletet kapunk színtelen olaj
Φ φ χ* ** φ*ΦΦ Φ** Φ Φ formájában. Vékonyrétegkromatográfia (metílénklond/metanol/koncentráít ammónia 30:10:3) R? = 0,8.
C27H43NOi3 (589,6)
MS (FAB) 590,4 M+H*
1k, fik) kéo/efű vepyű/ef e/óá/Mása g (46,8 mmól) (1j> képletö vegyület és 18 g (40,3 mmól) (11) képletű vegyület 300 ml DMF oldószerben felvett oldatához egymás után 20 g (81 mmól) TOTII reagenst (Fluka), 7 g (50 mmól) oximot (hidroxiimino-ciánecetsav-etliészter, Fluka) és 17 ml (150 mmól) NEM reagenst (4-etilmorfolín) adagolunk. Az elegyef 1 órán keresztül szobahőmérsékleten reagéltatjuk, majd 1000 ml etilacetátfal hígítjuk, és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist magnézíumszulfáton szárítjuk, szögük, és bepároljuk. A maradékot etiíacetát/n-heptán 1:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk, Így 37,1 g (OS %) (1k) képletö vegyüietet kapunk amorf szilárd anyag formájában.
C52Hs§N5Oi3 (968,1)
MS (FAB) 968,7 M*H+
Al fAí) képfetű veovü/ef e/óá//rfása fi fáó/ázat 9 oé/da)
37,1 g (38,3 mmól) (1 k) képletű vegyület 300 ml metanolban felvett oldatához 3 ml 1 mől/l metanolos nátriummetanolát oldatot adunk, és egy órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután metanolos sósav oldattal semlegesítjük, és bepároljuk, A maradékot metiiénklorid/metanol/koncentrált ammónia 30:5:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk, Igy 24,5 g (84 %) (Aí) képletö vegyüietet kapunk amorf szilárd anyag formájában, **Φ* φφ χ Φ4*Φ Φ
Φ Φ Φ Φ* ♦ * * « φ X X φ φ Φ Φ Φ φ Φ Φ X *·« ΧΦΦΦ Α·Χ* Α Φ
IS (FAB) 7δί
10,0 g (25,0 mmói) (11) képletű vegyűlet és 13,5 g (50,0 mmói) 11-bróm-undekánsav (Fluka) 100 ml OMF oldószerben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten egymás után 15 g (45,7 mmói) TOTU reagenst (Fluka) és 17 mi (150 mmói) NEM reagenst (4-etIimorfoün) adagolunk. Az elegyet egy órán keresztül 0 X hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 500 ml etílacetáttal hígítjuk, és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szögök, és bepároljuk. A maradékot etílacetát/n-heptán 2:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. Igy B,0 g (02 %) (2A) képletö vegyölefet kapunk amorf szilárd anyag formájában.
;.φ
9,87 g (15,3 mmói) (2a) képletű vegyűlet 200 ml DMF oldószerben felvett oldatához 14 g (77 mmél) glukamint (Fluka) adagolunk, és 2 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután 500 ml etílacetáttal hígítjuk, és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepereljük. A maradékot metilénklond/mefanol/koncentrált ammónia 30:5:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 7,3 g (85 %) (A2) képletö vegyüíetet kapunk amorf szilárd anyag formájában;
**** ».« φ * * ♦ ΦΦ φ X * « φ φφφ * * * φ φ φφφ φφφ
CcH^NsO, (743,9)
g (0,43 mól) 1-(3?5όιηιβΙί14ζοχοζοΜ“Η)”2-ρίπ0ϊη“24Ι-Θίοnon (előállítható az 1b. szerint, azzal az eltéréssel, hogy 3,5~di~ me!íi~ízGxaz0lil~karbonsavetííészteFt alkalmazunk az N,N-dimetíi~ benzamíd helyett) 1200 ml forró eianolban felvett oldatát szobahőmérsékletre hűtjük, és 96,7 g 1a. szerinti imin-származékot adunk hozzá, A reakoióelegyet három napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, melynek során néhány óra elteltével sárgás szilárd anyag válik ki. A reakciőfermék izoláláséhoz a kivált szilárd anyagot szögük. Igy 118,9 g (73 %) sárgás kristályt kapunk, olvadáspont 139-140 ÖC.
MS (FAB) 444,4 (M+H)
117 g (0,284 mól) 3a. szerinti keton-származékot az 1g./1h.~ ban terméket Kiesel-gélen etilacefáVn-hepfán 2:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Igy 78 g (75 %) erősen apoláros diaszte-
Iható a lehetséges másik három diasztereomer is.
* ΦΧ t κ* * Φ * φ
X X Φ ♦ * φ
44,5 g (0,1 mól) 3b. szerinti amínopropanobszármazék 1500 ml etanoí
0, '1 tőmeg% vizes TíCb-oldatot adunk, Az adagolás befejezése után az elegyet 2,5 órán
Feldolgozáshoz a reakelóelegyet csökkentett nyomáson bepárol· íuk, a maradékot diklórmetán/víz eleggyel extraháliuk, NaHCO<
hozzáadásával semlegesítjük, és az oldhatatlan titánhldroxldot kiszűrjük. A szerves fázist szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot Kiesekgéllel töltött rövid oszlopon etilaceláttál eluálva szűrtük, Az eluálószert eltávolítjuk, és a maradékot dieWéterből áfkrlstáiyosítjuk. Igy 33,2 g (80 %) színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont 115 °C,
8,2 g (0,015 mól) 3c, szerinti amíno-vegyületet (enantiomeríőfbrdu abszolút DMF oldószerben oldunk, és kevertetés közben 8,1
TÖTU reagenst (Fluka), 2,1 g etílhidroxl-imlnooiánaoetátot és 5.9 ml N-eWmortöíinf adunk hozzá. A reakelóelegyet 20 órán keresztül ídöszert metán eleggyel telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat aíka mazásával extrabá
az extrahálószs
Itr , és a maraφ φφ φ dékot Kíeseí-gélen etil
Α 'Φ?
.5 /
e *ΦΦΦ φ
φ* ♦ φ φ· φ * φ * * φ
X
Iva köles két diasztereomert kapjuk színtelen kristályok formájában.
Apoláros (31 %), olvadáspont 140 °C.
IS ÍFAB) 804,7 <WH
Poláros diasztereomer 4,3 g (35 %), olvadá
IS (FAB) 804,1 (M+H )
°C
3,5 g (4,4 mmól) 3d. szerinti apoláros diasztereomert reagáltafunk az A1. példa szerint (reakcióidő 1 óra, a reakcíótermék
2. táblázat 68. példa). A reakdóelegyet bepároljuk, a nyersterméket 80 ml 0,5 mől/l mefanolos sósavban oldjuk, és 8 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetek. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, ΟΗ^ΟΙ^/νίζ eleggyel extraháljuk, a szerves fázist nátnumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárol· juk, Igy 1,8 g (98 %) színtelen kristályokat kapunk enanfiomertiszta formában (CSP-Chiralpak AD oszlop, 250x4,8, n-hexán/etanoí 10:7, tisztaság 99,7 %, -renantíomer), ahol összehasonlító anyagként alkalmazható a 3d. szerinti poláros diaszfereomerbol analóg átalakítással kapható enanfiomer.
1,8 g (4,3 mmól) 3e. szerinti enantíomertiszta vegyületet az 1k«-val analóg módon (1j) képletű vegyülettel reagáltatunk, igy 3,7 g (86 %) halványsárga olajat kapunk,
CsiHseNeÖu (987,1)
MS (FAB) 987,6 (M+H*) f3g) képletű vegyff/ef e/őá//#ása (2 fáó/ázaf 44, pé/da)
3,7 g (3,8 mmól) 3f. szerinti acetil-vegyületet az A1. példa szerint dezacetilezünk 2 óra reakcióidővel, majd feldolgozzuk. A nyersterméket Kiesel-gélen CH2Cb/metanol/33 tömeg% NH3 30:10:3 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, igy 1,78 g (80 %) színtelen kristályt kapunk, olvadáspont 80 °C.
C^H^NA (778,9)
MS (FAB) 777,4 (M*H*)

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletö vegyületek, a képletben
    R1 jelentése fenilcsoport, heferoanlcsoport, amely szubsztituálatlan vagy adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált, ahol az aromás vagy heteroaromás csoport egy-három szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens fluoratom, klóratom, brőmatom, jódatom, hidroxilcsoport, trifluormetilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, -NH-R9, ~N(RS)RW, -0H0,
    -COOH, -CÖ0Rn, ~(OÖ)R12, -(1-6 szénatomos alkil)-OH, -(1-6 szénatomos alkíl~(0H))~fenil, -(1-6 szénatomos alkil)CF3, -(1-6 szénatomos alkil)-NO2, -(1-6 szénatomos alkil)-CN, -(1-6 szénatomos alkil)-NH2, -(1-6 szénatomos alkil)-NH-R9, -(1-8 szénatomos alkíl)-N(Rs)Rw, -(1-6 szénatomos alkil)CHO, -(1-8 szénatomos alkil)-CO0H, -(1-6 szénatomos alkil)C0OR1\ -(1-8 szénatomos alkil)-(C™O)-Rr2, -0-(1-6 szénatomos alkíl)-OH, -0-(1-8 szénatomos aIkil)~CF3f -0-(1-6 szénatomos alkil)-N02, -0-(1-8 szénatomos alkil)»CN, -0-(1-8 szénatomos alkil)-NH2, -0-(1-8 szénatomos alkil)-NH-R9, -0(1-6 szénatomos alkil)-N(R9)R10s -0-(1-6 szénatomos alkil)CH0, -0-(1-8 szénatomos alkil)-C0OH, -0-(1-6 szénatomos alkíl)-C00R11, -0-(1-6 szénatomos alkÍi}-(C~0)~R12, -N-S03H, -SOs-CHs vagy -0-(1-6 szénatomos alkil)-G»(1-8 szénatomos alkil)~fenil képletö csoport, 1-8 szénatomos aikiltiocsoport vagy piriditcsoport, ahol az aikilcsoporfokban egy vagy több hidrogénatom helyett fluoratom állhat, és ahol í a fenilcsoport és pirldilcsoport önmagában metílcsoporttah metoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet,
    R2 jelentése H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,
    R3 jelentése cukor maradék, dscukor maradék, tricukor maradék vagy tetracukor maradék, amelyek adott esetben egy vagy több cukor védőcsoporttal vagy HO~SO2~ vagy (HG)2POképletö csoporttal szubsztituálva lehetnek,
    R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluoratom vagy metoxicsoport,
    Rs-R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos aikilosoport,
    Z jelentése -NH-(0-16 szénatomos aikil)~C™0-, -0-(0-16 szénatomos aIkII)-C~O~ vagy ~(O0)m-(1-l6 szénatomos alkil)(Ο^Ο)η- képletű csoport, aminosav maradék vagy diaminosav maradék, ahol az aminosav maradék vagy diaminosav maradék adott esetben egy vagy több aminosav védőcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy Z jelentése közvetlen kötés, n értéke 0 vagy 1, m értéke 0 vagy 1, valamint ezek farmakolőgiallag alkalmazható sói és fiziológiailag funkcionális származékai.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletö vegyületek, a képletben
    R1 jelentése fenilcsoport, pirldilcsoport, tíenílcsoport, furilcsoport, pinmidilcsoport, indoiilcsoport, tiazoillcsoport, Imidazelilcsoport, kumarinilcsoport, ftallminilcsoport, kinoilcsoport, piperazinllcsoport, tetrazolilcsoport, thazolilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazohlcsoport, ízatiazolilcsoport vagy ezek benzoannelált származékai, ahol az aromás csoportok vagy heteroaromás csoportok adott esetben egy-három szubsztltuenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens fluoratom, klőratom, brőmatom, jódatom, hidroxilcsoport, trifluormetilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, -NH-R8, ~N(R9)RW, -CHO, -COOH, -COOR11, -(CO)R12, -(1-6 szénatomos alkíl)OH, -(1-6 szénatomos alkil-(OH))~fenil, -(1-8 szénatomos a!kíl)~CF3, -(1-6 szénatomos alkil)-NG2, 41-6 szénatomos alkil)-CNs -(1-8 szénatomos alkil)-NH2, -(1-6 szénatomos alkií)-NH-R8, -(1-6 szénatomos alkil)-N(Rs)R10, -(1-8 szénatomos alkil)-CHO, -(1-6 szénatomos alkíl)-COOH, -(1-8 szénatomos alkil)-COOR11, -(1-8 szénatomos alkil)-(C“O)-R12, -O(1-8 szénatomos alkil)-OH, -0-(1-6 szénatomos aikil)-CF3i -0-(1-6 szénatomos alkil)-NO2, -0-(1-6 szénatomos alkÍI)-CN, -0-(1-6 szénatomos alkil)-NH2s -0-(1-8 szénatomos alkil)-NHR9, -0-(1-6 szénatomos alkil)-N(R8)R10, -0-(1-6 szénatomos alkil)-CHO, -0-(1-8 szénatomos alkil)-C00H, -0-(1-8 szénatomos alkll)~C00R11, -0-(1-8 szénatomos alkil)-(C=O)-R12, -N-SO3H, -SO2-CH3 vagy -0-(1-6 szénatomos alkil)-0-(1-8 szénatomos alkíl)~feni! képletö csoport, 1-8 szénatomos alkiltiocsoport vagy piridilcsoport, ahol az alkilcsoportokban egy vagy több hidrogénatom helyett fluoratom állhat, és ahol a fenilosoport és pirtdilcsoport önmagában metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet,
    R2 jelentése H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,
    R3 jelentése cukor maradék, dlcukor maradék, trioukor maradék vagy tetracukor maradék, amelyek adott esetben egy vagy szubsztituálva lehetnek,
    R jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluoratom vagy meR”-R lénatom vagy 1-8
    Z jelentése -NH»(G~18 szénatomos alkilj-ΟΟ-, -0-(0-18 szénatomos alkil)-C~O» vagy -(0=0)^(1-18 szénatomos alkii)» (O0)n- képletű csoport, aminosav maradék vagy diaminosav maradék, ahol az aminosav maradék vagy diaminosav maszubsztituálva lehet, vagy Z jelentése kovalens kötés n értéke 0 vagy 1, m értéke 0 vagy 1, valamint ezek farmakológiailag alkalmazható sói és fiziológiailag funkcionális származékai.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, a képletben
    R1 jelentése fenilcsoport, pírídilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, pifimidilcsopört, indolilcsopoft, tíazolilcsoport, ímidazolilcsoport, kumarinilcsoport, ftaliminücsoport, kinoilcsoport, piperazinilcsoport, tetrazolilcsoport, triazoiilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport vagy izatiazolilcsoport, ahol az aromás csoportok vagy heteroaromás csoportok adott esetben egy vagy kettő fluoratommal, klóratommal, brómatommal, jődatómmal, hidroxilcsoporttal, trífiuormetilcsoporttal, nitrocsoporttal, cíanocsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxlcsoporttal, 1-8 φ Φ X Φ φφφ
    Φ Φ«*Φ * ** Φ Φ * ΦΦΦ szénatomos alkllcsoporttal, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoaldehidcsoporttai karboxücsooortfa vagy trifluormetoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek, tése H, OH, CH2ÖH, OMe, CHO vagy, NH2,
    R jelentése cukor maradék vagy dicukor maradék, amelyek adott esetben egy vagy több cukor védőosoporttal vagy KO-SO2~ vagy (HO)2PO- kéj ^va
    R jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluoratom vagy meZ jelentése -NH-Í0-16 szénatomos alkil>C~O«, -0-(0-16 szénatomos alkil)-C~O- vagy -(0-0)^-(1-16 szénatomos alkih(C-O)o- képletö csoport vagy közvetlen kötés, n értéké 0 vagy 1, m értéke 0 vagy 1, valamint ezek farmakolőgiailag alkalmazható savaddlcíós sói.
  4. 4. Az 1-3. tg letö vegyületek, a ) általános képR jelentése fenilesoport, tiazolílcscport, oxazolilcsoport vagy izoxazoillcsoport, ahol az aromás csoportok vagy heteroaromás csoportok adót esetben egy vagy kettő fluoratommal, klóratommal» brómatommal vagy 1-B szénatomos alkllcsoporttal szubsztituálva lehetnek,
    R2 jelentése H, OH, CH2ÖH, OMe, CHO vagy, NH2,
    R jelentése (a), (b), (o) vagy (d) képletö cukor maradék, amelyek adott esetben egy vagy több cukor védöcsoporttal vagy HOS02- képletö csoporttal szubsztituálva lehetnek,
HU0103877A 1998-10-02 1999-09-18 Arilcsoporttal szubsztituált propanolamin-származékok, eljárás elõállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk HU228987B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19845405A DE19845405C2 (de) 1998-10-02 1998-10-02 Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
PCT/EP1999/006931 WO2000020392A1 (de) 1998-10-02 1999-09-18 Arylsubstituierte propanolaminderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0103877A2 HUP0103877A2 (hu) 2002-02-28
HUP0103877A3 HUP0103877A3 (en) 2002-10-28
HU228987B1 true HU228987B1 (hu) 2013-07-29

Family

ID=7883186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0103877A HU228987B1 (hu) 1998-10-02 1999-09-18 Arilcsoporttal szubsztituált propanolamin-származékok, eljárás elõállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk

Country Status (23)

Country Link
US (4) US6245744B1 (hu)
EP (1) EP1117645B1 (hu)
JP (1) JP3794618B2 (hu)
KR (1) KR100600425B1 (hu)
CN (1) CN1135223C (hu)
AR (1) AR021844A1 (hu)
AT (1) ATE266005T1 (hu)
AU (1) AU757871B2 (hu)
BR (1) BR9915967A (hu)
CA (1) CA2345369C (hu)
CZ (1) CZ299828B6 (hu)
DE (2) DE19845405C2 (hu)
DK (1) DK1117645T3 (hu)
ES (1) ES2219110T3 (hu)
HK (1) HK1040708B (hu)
HU (1) HU228987B1 (hu)
ID (1) ID27762A (hu)
PL (1) PL347107A1 (hu)
PT (1) PT1117645E (hu)
RU (1) RU2226532C2 (hu)
TR (1) TR200100894T2 (hu)
WO (1) WO2000020392A1 (hu)
ZA (1) ZA200102588B (hu)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19845406C2 (de) * 1998-10-02 2001-10-18 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 1,3-Diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)- propanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE50111751D1 (de) * 2000-12-21 2007-02-08 Sanofi Aventis Deutschland Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen
CA2457976A1 (en) * 2001-08-22 2003-03-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Combined preparations, containing 1,4-benzothiepine-1,1-dioxide derivatives and other active substances, and the use thereof
HUP0401908A2 (hu) * 2001-08-22 2005-01-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arilszubsztituált propanolaminszármazékokat tartalmazó kombinációs készítmények, alkalmazásuk és előállítási eljárásuk
US7399777B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
NZ531440A (en) 2001-08-31 2005-10-28 Aventis Pharma Gmbh Diaryl cycloalkyl derivatives, method for producing the same and the use thereof as PPAR activators
US7078404B2 (en) * 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7223796B2 (en) * 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7161008B2 (en) * 2002-05-03 2007-01-09 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Optically active β-aminoketones, optically active 1,3-amino alcohols and processes for preparing them
DE10219987A1 (de) * 2002-05-03 2004-04-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Optisch aktive β-Aminoketone, optisch aktive 1,3-Aminoalkohole und Verfahren zu deren Herstellung
US7049341B2 (en) * 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
US7262220B2 (en) * 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
AU2003249937A1 (en) * 2002-07-12 2004-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted benzoylureas, method for their production and their use as medicaments
US20040157922A1 (en) * 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
US7208504B2 (en) * 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
FR2848452B1 (fr) * 2002-12-12 2007-04-06 Aventis Pharma Sa Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer
US20040138145A1 (en) * 2002-12-12 2004-07-15 Aventis Pharma S.A. Application of intestinal biliary acid reuptake inhibitors for the prevention and treatment of alzheimer's disease
DE10258008B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US20040242583A1 (en) * 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
US7179941B2 (en) * 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7196114B2 (en) * 2003-02-17 2007-03-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use
US7173151B2 (en) * 2003-02-27 2007-02-06 Sanofi-Aventisdeutschand Gmbh Cycloalkyl-substituted alkanoic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308355A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) * 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) * 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) * 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7501440B2 (en) * 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10314610A1 (de) * 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
US7094800B2 (en) * 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
US7008957B2 (en) * 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7094794B2 (en) * 2003-07-28 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use
DE10335092B3 (de) * 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US7241787B2 (en) * 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US7470706B2 (en) * 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7402674B2 (en) * 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7498341B2 (en) * 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004005172A1 (de) * 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
NZ566877A (en) 2005-09-29 2010-05-28 Sanofi Aventis Phenyl-1,2,4-oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
AU2007225088B2 (en) 2006-03-13 2012-09-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd Aminoquinolones as GSK-3 inhibitors
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
BRPI0715160A2 (pt) 2006-08-08 2013-06-11 Sanofi Aventis imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso
DE102007002260A1 (de) * 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2699151A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Activx Biosciences, Inc. Cyanoaminoquinolones and tetrazoloaminoquinolones as gsk-3 inhibitors
CA2699152C (en) 2007-09-12 2015-11-24 Activx Biosciences, Inc. Spirocyclic aminoquinolones as gsk-3 inhibitors
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
DE102007054497B3 (de) * 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
US20100311026A1 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Tomes Jennifer E Catheter Tray, Packaging System, and Associated Methods
WO2009097995A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
FR2940282B1 (fr) * 2008-12-19 2010-12-03 Arkema France Procede d'ammonolyse de l'acide 11-bromoundecanoique
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
MX2011009414A (es) * 2009-03-11 2011-10-19 Kyorin Seiyaku Kk 7-cicloalquiloaminoquinolonas como inhibidores de gsk-3.
US8785608B2 (en) 2009-08-26 2014-07-22 Sanofi Crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
MX2012003400A (es) 2009-10-02 2012-04-10 Sanofi Sa Uso de compuestos con actividad inhibidora de sglt - 1/sglt - 2 para producir medicamentos para el tratamiento de enfermedades oseas.
WO2011150286A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals,Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN104023718B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 鲁美纳医药公司 用于治疗高胆血症和胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
KR102051030B1 (ko) 2011-10-28 2019-12-02 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 소아 담즙울체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
US20140275090A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
CN108863836B (zh) * 2018-06-27 2019-10-08 江南大学 一种松香基葡萄糖表面活性剂及其应用
CA3129827A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Genotype and dose-dependent response to an asbti in patients with bile salt export pump deficiency
US11087448B2 (en) * 2019-05-30 2021-08-10 Kyocera Document Solutions Inc. Apparatus, method, and non-transitory recording medium for a document fold determination based on the change point block detection

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI892341A (fi) * 1988-06-10 1989-12-11 Hoffmann La Roche Propanolaminderivat.
GB9203347D0 (en) * 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
DK0557879T3 (da) * 1992-02-22 1997-06-16 Hoechst Ag 4-amino-2-ureido-pyrimidin-5-carboxylsyreamider, fremgangsmåde til deres fremstilling, lægemidler med indhold af disse forbindelser og deres anvendelse
AUPO565997A0 (en) * 1997-03-17 1997-04-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Propanolamine derivatives
DE59811528D1 (de) 1997-04-04 2004-07-15 Aventis Pharma Gmbh Hypolipidämische Propanolaminderivate

Also Published As

Publication number Publication date
EP1117645B1 (de) 2004-05-06
JP3794618B2 (ja) 2006-07-05
ATE266005T1 (de) 2004-05-15
DE19845405A1 (de) 2000-04-20
HK1040708B (zh) 2004-06-18
PL347107A1 (en) 2002-03-25
DE59909418D1 (de) 2004-06-09
RU2226532C2 (ru) 2004-04-10
ID27762A (id) 2001-04-26
CZ20011175A3 (cs) 2001-07-11
CA2345369A1 (en) 2000-04-13
US6569835B2 (en) 2003-05-27
KR100600425B1 (ko) 2006-07-13
HUP0103877A3 (en) 2002-10-28
TR200100894T2 (tr) 2001-10-22
US20020042381A1 (en) 2002-04-11
US20020177610A1 (en) 2002-11-28
AU757871B2 (en) 2003-03-06
KR20010103592A (ko) 2001-11-23
CN1321148A (zh) 2001-11-07
WO2000020392A1 (de) 2000-04-13
US6245744B1 (en) 2001-06-12
EP1117645A1 (de) 2001-07-25
DK1117645T3 (da) 2004-08-02
ES2219110T3 (es) 2004-11-16
BR9915967A (pt) 2001-08-28
CA2345369C (en) 2009-12-29
US6566340B2 (en) 2003-05-20
PT1117645E (pt) 2004-09-30
DE19845405C2 (de) 2000-07-13
JP2002526529A (ja) 2002-08-20
AR021844A1 (es) 2002-08-07
AU5979599A (en) 2000-04-26
CN1135223C (zh) 2004-01-21
US6897198B2 (en) 2005-05-24
US20030195145A1 (en) 2003-10-16
ZA200102588B (en) 2002-01-30
HK1040708A1 (en) 2002-06-21
CZ299828B6 (cs) 2008-12-10
HUP0103877A2 (hu) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228987B1 (hu) Arilcsoporttal szubsztituált propanolamin-származékok, eljárás elõállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
CA2661166C (en) Compounds and methods for inhibiting the interaction of bcl proteins with binding partners
RU2232155C2 (ru) Производные 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксида, замещенные остатками сахаров, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ его получения
CN113683598B (zh) 一种免疫调节剂
JP5152527B2 (ja) ペネムプロドラッグ
HU226688B1 (hu) Szubsztituált 1,3-diaril-2-piridin-2-il-3-(piridin-2-il-amino)-propanol-származékok, eljárás az elõállításukra, alkalmazásuk és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP4233262B2 (ja) カルバ糖アミン誘導体及びそれを用いるグリコシダーゼ阻害剤
KR20010075511A (ko) 지질대사 장애 치료용으로 사용되는, 담즙산과 결합된프로판올아민 유도체
JPH09169648A (ja) 医薬組成物
JP2795162B2 (ja) ジヒドロカルコン誘導体及びその製法
FR2883561A1 (fr) Nouveaux composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation therapeutique
JP2004137185A (ja) チオフェン骨格を有する抗菌剤
JP5616355B2 (ja) モルフィン−６−グルクロニドの２環式誘導体、この調製方法および治療法でのこの使用
MXPA01003206A (es) Derivados de propanolamina aril-sustituidos, su preparacion, productos farmaceuticos que los comprenden y su uso
WO2004074295A1 (ja) チアゾール環状多量体、その製造方法、その合成中間体およびその利用
JPH0560466B2 (hu)
JPH04202169A (ja) 水溶性レニン阻害ペプチド誘導体
WO2005005390A1 (ja) 新規酵素阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees