HU227818B1 - Process for producing ethisterone - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás etiszteron (kémiai nevén: 173-hidroxi-17a-etinil-androszt-4-én-3-on.) előállítására, 4-androsztén-3,17-dion etinilezése útján, amelynek értelmében az etinilezést acetilén-gáz és valamely inért gáz keverékével végzik.The present invention relates to a process for the preparation of ethesterone (chemical name: 173-hydroxy-17α-ethynyl-androst-4-en-3-one) by ethinylation of 4-androstene-3,17-dione, according to which the ethinylation is acetylene gas and \ t with a mixed gas mixture.

Description

A találmány tárgya új eljárás edszteron (kémiai nevén: 1?p-bídroxí- 17a-etimÍ~androszt-4-én3-on) előállítására, 4-androsztén-3,17-dion eíindezése útján.The present invention relates to a novel process for the preparation of esterone (chemical name: 1β-hydroxy-17α-etymyl-androst-4-en-3-one) by initiating 4-androstene-3,17-dione.

Ismert,, hogy a 4-androsztén~3_s17-díonből /továbbiakban: AD-ből«^; - amely több szteroidgyógyszer hatóanyagának kulcs-irűermedíerje - acetilén-gáz addícióval állítják elő az etiszteront, Az etetem» a spíronolakton nevű vízhajtó gyógyszer-hatóanyag egyik fontosintermedier vegyül ete,,, known that 4-androstene-3, 17 dione _and / hereinafter referred to as AD-out ^"; - which is the key agent of several steroid active ingredients - produces etisterone by the addition of acetylene gas. The diet is an important intermediate compound of the diuretic drug called spironolactone,

A több évtizede ismert etiszteron gyártási technológia értelmében acetilén gázt vezetnek be egy ÁD-t, tetrahidrofuránt, kálíumhídroxidot és n-bntoolt tartalmazó szuszpenzióba. A reakció gáz-, folyadék- és szilárd fázisban, illetve ezek hatás-felületén játszódik le, ezért egy bonyolult, nehezen kontrollálható folyamatról van szó. A háromfázisú reakcióban a reaktánsok megfelelő koncentrációját megfelelő keveréssel, illetve gáznyomással kell biztosítani. Tapasztalataink szerint ebben a technológiai lépésben ez a két paraméter nagyon esetlegesen és bizonytalan módon szabályozható.Acetylene gas is introduced into a suspension containing AD, tetrahydrofuran, potassium hydroxide, and n-bntool, according to ethersone production technology known for decades. The reaction takes place in the gas, liquid and solid phases, as well as on their surface, and is therefore a complex process that is difficult to control. In the three-phase reaction, the appropriate concentration of reactants must be ensured by appropriate mixing or gas pressure. In our experience, in this technological step, these two parameters can be controlled in a very random and uncertain manner.

A keverés intenzitását - ugyanis - csak bizonyos határok között lehetett szabályozni , a keveri szuszpenzió sűrűsége a reakció során folyamatosan változhat. Amennyiben a szuszpenzió nagyon sűrű; az nem megfelelő koncentráció-gradienst eredményez a reakeíóelegyben, és ezzel egy időben csökken az acetiléngáz elnyelődése is, tehát, lassul a reakció.The stirring intensity could only be controlled within certain limits, and the density of the stirring slurry could change continuously throughout the reaction. If the suspension is very thick; this results in an inadequate concentration gradient in the reaction mixture and at the same time reduces the absorption of acetylene gas, thus slowing the reaction.

Az eddig ismert megoldásoknál további nehézséget okozott az, hogy az acetilén-gáz nyomásának növelése biztonságtechnikai előírások miatt (nagyobb nyomáson láncreakció következtében berobbanhat) csak kicsi és szűk tartományban alkalmazható. Emiatt az addicíó során - mely ismert módon molszám csökkenéssel járó reakció - jelentős mértékű nyomásingadozás léphet fél. Tapasztalataink szerint az etínilezési reakció első· felében olyan heves a gáz elnyelés, hogy a rendszerben a külső nyomáshoz képest vákuum alakul ki, Ez kedvezőtlen koncentráeíó-gradienst eredményez a reakeíóelegyben, csökken, illetve kiszámíthatatlan lesz a reakció sebessége.A further difficulty with prior art solutions is that the increase in acetylene gas pressure due to safety requirements (may explode at higher pressures due to chain reaction) can only be applied in a small and narrow range. As a result, significant pressure fluctuations can occur during the addition, which is known to be a reaction with a reduction in molar number. In our experience, the gas absorption in the first half of the ethynylation reaction is so strong that a vacuum is formed in the system relative to the external pressure. This results in an unfavorable concentration gradient in the reaction mixture, a decrease or an unpredictable reaction rate.

Az ismert eljárásban, ráadásul, az ideális üzemeltetési paraméterek azért sem valósíthatók meg, mert az addíciós reakció exoterm és valamilyen mértékben hűteni ís kell a reakció elegyet. A. reaktor hűtése nem könnyű, a sűrű szuszpenzióban a megfelelő hőmérsékletgradiens csak intenzív keveréssel és nagy hö-kapaeitássai rendelkező hűtő közeggel lehetneMoreover, in the known process, the ideal operating parameters are not feasible because the addition reaction is exothermic and the reaction mixture must be cooled to some extent. Cooling of reactor A is not easy, the proper temperature gradient in the dense slurry would only be possible with vigorous stirring and a cooling medium with high heat capacity

XXXX

ΦΧ » X biztosítani. Megoldandó műszaki probléma az, hogy ha nagyon intenzív hűtést alkalmaznak, akkor a reaktor gáztere jóval hamarabb lehűlhet, és ez által csökken a gáztér nyomása. A fentiek 'következtében egy kedvezőtlen koncentráció-gradiens alakul ki a reakcióelegyben.ΦΧ »X secure. A technical problem to be solved is that if very intensive cooling is used, the reactor gas space may cool down much sooner, thereby reducing gas space pressure. As a result, an unfavorable concentration gradient is formed in the reaction mixture.

A találmány .célja, tehát, olyas új eljárás kidolgozása, mely nem mutatja a fent említett hátrányokat.It is therefore an object of the present invention to provide a novel process which does not show the aforementioned disadvantages.

Kísérleteink kezdetekor abból indultunk ki, hogy az. AD és az acetilén reakciója valójában egy egyensúlyi folyamat, mely az alábbi módon írható fel:At the beginning of our experiments, we assumed that. The reaction between AD and acetylene is actually a process of equilibrium which can be described as follows:

CH, pHCH, pH

-OH ch₅ j &-OH ch ₅ j &

/ C,H,_:. THF, KÖK n8uOK/ C, _H. THF, KOKK n8uOK

V' ’S 1 .AV '' S 1 .A

CHXOÖH,H,Ö öAA:í^;/ XCHXOOH, H, δ δ:; ^/ X

A reakcióegyenletből látható, tehát, hogy az egyensúly a jobboldali nyíl irányába az. acetiléngáz koncentrációjának növelésével tolható el. Sz a megoldás az eddig alkalmazott reakciókörülmények mellett csak nehezen, kis hatékonysággal volt megvalósítható.From the reaction equation it can be seen that the equilibrium in the direction of the right arrow is. by increasing the concentration of acetylene gas. This solution was difficult to implement with low efficiency under the reaction conditions applied so far.

A probléma megoldására irányuló kezdeti kísérleteinkben megállapítottuk, hogy az acetilén-gáz nyomásiagadozásainak csökkentésére vagy teljes kiküszöbölésére olyan gázkeveréket, kell alkalmaznunk, amely egy részt tartalmazza az adóiméhoz szükséges acetilén-gázt, de ugyanakkor az egyensúlyi reakció eltolását Is biztosítanunk kell. Azt találtuk, hogy erre a szerepre valamely nem-reagáló, ínért gáz. lehet alkalmas.In our initial attempts to solve this problem, we have found that to reduce or eliminate the pressure fluctuations of acetylene gas, we need to use a gas mixture that contains a portion of the acetylene gas required for the taximea, but also to shift the equilibrium reaction. We have found that a non-reactive tendon gas for this role. may be suitable.

A fentiek alapján, tehát a találmány eljárás etiszíemn (kémiai nevén: 17p-hidroxi-17aetinil~androszt~4~én~3~on) előállítására, 4-androslén~3,17-áíon acetilénnel való eiinilezése ölián, oldószer és fem-alkoho-át jelenlétében, olyan módon, hogy az etmilexésí '1 ,Ü1 - 1,5 x líF Pa közötti nyomásértékcn, ezen belöl az acetilén 0,01 -ő,5 bar (0,1-5 xlö⁴ Pa) parciális nyomásán acetilén-gáz és valamely inért gáz keverékével végezzük.Thus, the present invention provides a process for the preparation of ethysemn (chemical name: 17β-hydroxy-17aetinyl androst-4-ene-3-one) by acetinylation of 4-androsylene-3,17-anon with oil, solvent and femo alcohol. in the presence of ethylene, such that, at a pressure of from about 0.1 to about 1.5 x 10 Pa, the acetylene at a partial pressure of acetylene of 0.01 to 5 bar (0.1 to 5 x ^{10 4} Pa) gas and an inert gas.

A találmány egy előnyös változatában inért gázként nitrogént, héliumot, argont vagy egyéb nemes gázt alkalmazunk.In a preferred embodiment of the invention, the inert gas is nitrogen, helium, argon or other noble gas.

A találmány alapján használt gázkeverek alkalmazása során az alábbi, nem-várt többlethatásokat tapasztaltunk:The use of the gas mixtures used in the present invention has the following unexpected additional effects:

♦ A szabályozott parciális nyomáró (0,5 bar alatt) acetiléngáz reaktorba történő bevezetése igen· kis nyotaásingaáozással (Ap < 0,3x KP Pa) is megvalósítható, • Az lseit gáz alkalmazásával az AD+aeetilén reakcióban keletkező melléktermékek száma és mennyisége csökken. Ennek értelmében az ismert eljárásban, a hagyományos körülmények között kivitelezett reakcióban a A^-etiszrei'on izomer mint szennyezés - mennyisége akár a 40-70 %-ot is elérte, addig a találmány szerinti eljárás alkalmazása eseteben a A^-ehszieron izomer mennyisége a 0 - 5 %-os értéktartományban található.♦ The introduction of a controlled partial pressure shutter (below 0.5 bar) into the acetylene gas reactor can also be accomplished by very low emitting gasification (Ap <0.3x KP Pa). According to this, the amount of the N-ethersilone isomer as a contaminant in the known reaction, under conventional conditions, is up to 40-70%, whereas in the case of the process according to the invention, the amount of the N It is in the range of 0 - 5%.

» Az inért gáz. - acetiléngáz keverék /továbbiakban kevert.gázZ alkalmazásával a .reaktortér nyomás-ingadozásai megszöntethetők.»Injected gas. - using an acetylene gas mixture / hereafter mixed gas, pressure fluctuations in the reactor space can be eliminated.

* A keverigáz alkalmazásával az AIH-aeetílsn. addíciós reakcióba, keletkező reakcióhöaz acetiléngáz arányának csökkentésével finoman is szabályozható, • A keverigáz alkalmazásával a technológia biztonsági kockázata jelentős mértékben csökken, kevesebb acetiléngáz kerül a légtérbe, Ö-ra csökken a reaktortérbe -esetleg levegő, vízgőz bekerulhetőségének kockázata.* By using blending gas, AIH-aethyl. • The use of blending gas significantly reduces the safety risk of the technology, reduces the amount of acetylene gas into the air space, and reduces the risk of air or water vapor entering the reactor space.

♦ *« • A keverigáz alkalmazása - a fent említett előnyein túlmenően ~ termék-kihozatai javulást is eredményez, amely költségcsökkenéssel és egyben kapacitás-növekedéssel jár együtt.♦ * «• The use of blending gas - in addition to the advantages mentioned above - also results in improved product yields, which entails a reduction in costs and an increase in capacity.

A. találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük:A. The process of the invention is illustrated by the following examples:

1. példaExample 1

Egy keverés reaktorban, hélium-gáz atmoszférában 30 ml n-butanolből és 125 ml tetrahídroferánbőL forralással, majd tótéssel 30 g káliumhidroxidból mikrokristályos szuszpenzíót készítünk. A fehér színű szuszpenziéhoz 20 g androszténdionből és 50 ml tetralúdrotüránből készített szuszpenzíót adagolunk, majd a reaktort jeges vizes fürdőbe helyezzük. Egy tartályban elkészítjük 4 liter acetilén és 4 liter hélium-gáz keverékét A tartályban lévő gázkeverék nyomását 1,01 xlÖ^s Pa-ra állítjuk. A tartályból keverés és hűtés közben folyamatosan átvezetjük a gázt a reaktoron. Az addícló 5 óra alatt befejeződik. Ekkor a reakeióelegyet 33 %-os vizes ecetsav hozzáadásával megbontjuk. Áz ecetsav adagolása közben a hőmérsékletet 20 °€ alatt tartják, a megbontott reakció elegy pH-ja max, 7,2, Az ecetsav adagolása közben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk, A savazás közben acetiléngáx. szabadul féliA microcrystalline suspension is prepared from 30 ml of n-butanol and 125 ml of tetrahydroferan in a stirring reactor under a helium gas atmosphere, followed by addition of 125 g of potassium hydroxide. To the white suspension was added a suspension of 20 g of androstenedione and 50 ml of tetralurodrotyran, and the reactor was placed in an ice-water bath. A container to prepare 4 liters of acetylene and 4 liters of a mixture of helium gas pressure of the gas mixture in the container was 1.01 Pa ^s xlÖ. While stirring and cooling, the gas is continuously introduced into the reactor. The addition is completed in 5 hours. At this time, the reaction mixture was quenched by addition of 33% aqueous acetic acid. During the addition of acetic acid, the temperature is kept below 20 ° C, and the pH of the reaction mixture is max. 7.2. During the addition of acetic acid, the temperature is kept below 20 ° C, while the acetylene gas is acidified. he is afraid

A megbontott reakcióelegy ro! a tetraludrofúránt, valamint a n-butanoit, vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó szuszpenzíót övegszürőu szűrjük. A kristályban visszamaradó anyalúgot vízzel kimossuk majd a kristályokat sülyáílandóságig, szántjuk,The decomposed reaction mixture is ro! tetraludrofuran and n-butanol are removed in vacuo. The remaining suspension was filtered through a filter. The mother liquor remaining in the crystal is washed with water until it dries,

Á kapott szárított etiszteron súlya 21 g (kitermelés: 9ő,2 %),. etiszteron tartalma 98,2 % (HPLC).The dried etisterone thus obtained weighed 21 g (yield: 9, 2%). ethersone content 98.2% (HPLC).

2, példaExample 2

Egy keverős reaktorban, argon-gáz atmoszférában, 30 ml n-bntanollal és 125 ml fetrahidroforáunal, forralással, majd hűtéssel 30 g káliumludroxidból mikrokristályos szuszpenzíót készítünk. A fehér színű sz.uszpenzíéhoz 20 g androszténdionböi és 50 ml tetrahídroferánból készített szuszpenzíót adagolunk, majd a reaktort jeges vizes fürdőbe helyezzük. Egy tartályban elkészítünk 21 acetilén és ő 1 argon gázkeverékét. A tartályban lévő gázkeverék, nyomását l,82xtÖ⁵ Pa-nak választjuk. A tartályból keverés és hűtés közben folyamatosan átvezetjük a gázt a reaktoron. Az. addíció 6 éra alatt befejeződik. Ekkor a reakcióelegyet 33 %-os vizes eeetsav hozzáadásával megbontjuk. Az ecetsav adagolása közben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk, a megbontott reakció elegy pH-ja 7,2. (A savazás közben acetlléngáz szabadul fel.)A microcrystalline suspension of 30 g of potassium hydroxide was heated to reflux in a stirred reactor under argon gas, 30 ml of n-butanol and 125 ml of tetrahydroforan. To the white suspension was added a suspension of 20 g of androstenedione and 50 ml of tetrahydroferan and the reactor was placed in an ice-water bath. A mixture of 21 acetylene and 1 Argon gas is prepared in a container. The pressure of the gas mixture in the tank was selected to be 1 x 82 x ⁵ Pa. While stirring and cooling, the gas is continuously introduced into the reactor. The Add - on will be completed in 6 hours. The reaction mixture was quenched with 33% aqueous acetic acid. During the addition of acetic acid, the temperature was maintained below 20 ° C, and the pH of the reaction mixture was 7.2. (Acetylene gas is released during acidification.)

A megbontott makciőelegyről a tetrahidro&ránt, valamint a n-butanoh, vákuumban ledesztilláljnk. A visszamaradó szuszpenziöt üvegszürön szűrjük, A kristályban visszamaradó •anyalögot vízzel és metanollal kimossuk majd a kristályokat srilyállandóságig, szárítjuk.Tetrahydro and n-butanoh were distilled off in vacuo. The remaining slurry is filtered through a glass filter. The mother crystal remaining in the crystal is washed with water and methanol to a constant consistency and dried.

A kapott szárított termék: etiszteron. súlya; 20,2 g (kitermelés: 92,6 %), eriszteron-tartalma: 96,4 % (HPLC).The resultant dried product is ethersone. its weight; 20.2 g (yield 92.6%), Eristerone content 96.4% (HPLC).

3. példaExample 3

Egy keverés reaktorban, argon-gáz atmoszférában 15 ml n-betanollal és 87 ml tetrahidrofuránnak forralással, majd hűtéssel 15 g káliumbidroxidból mikrokristályos szuszpenziöt készítek. A tériét színű szuszpenzióhoz lö g androszténdiont adagolunk, majd a reaktort külső, jeges vizes íurdőben, 1Ö⁵ Pa nyomású argon-gáz atmoszféra alá helyezzük. Egy tartályból, amely 4 liter (1,01x10* Pa) nyomásé acetilént tartalmaz, a reaktorba vezetjük. A reaktor gázterében az acetilén koncentrációja körülbelül 1 - 3 tf %. Az addíció 3,0 óra alatt befejeződik. Ekkor a reakeióelegyet 30 %-os vizes ecetsav hozzáadásával megbontjuk. Az eeetsav adagolása közben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk, a megbontott reakció elegy ρΉ~ ja max. 7,2. (A savazás közben acetiléngáz szabadul fel.)A microcrystalline slurry of potassium hydroxide (15 g) was prepared by stirring in a reactor under argon atmosphere with 15 ml of n-betanol and 87 ml of tetrahydrofuran, followed by cooling. The air in the white suspension lÖ g androstenedione is added and the reactor is placed in an external ice-water íurdőben, 1o under ⁵ psig argon atmosphere. From a tank containing 4 liters (1.01 x 10 * Pa) of acetylene to a reactor. The concentration of acetylene in the gas space of the reactor is about 1 to 3% by volume. Addition is completed in 3.0 hours. The reaction mixture was quenched by the addition of 30% aqueous acetic acid. During the addition of acetic acid, the temperature is kept below 20 ° C, and the reaction mixture has an ρΉ of max. 7.2. (Acetylene gas is released during acidification.)

A megbontott réakciőélegyről a íetrahídroluráut, valamint a n-butanolL vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó szuszpenziöt üvegszörön szűrjük. A kristályban visszamaradó anyalúgot vízzel és metanollal kimossuk majd a kristályokat súlyállandóságig, szárítjuk.From the cleaved fracture, the tetrahydrrolate and n-butanol are distilled off in vacuo. The remaining suspension was filtered through a glass beaker. The mother liquor remaining in the crystal was washed with water and methanol to constant weight and dried.

A kapott szárított etiszteron súlya: 10,25 g (kitermelés: 93,5 %) etiszteron-tartalma 97,1 % (HPLC).The resultant dried etisterone had a weight of 10.25 g (93.5%) in 97.1% (HPLC).

Egy reaktorba bemérünk 1220-liter tetrahidroferánt, 300 kg kálinm-hidroxidot és 300 liter nhutanolt, Á szuszpenziót vísszafólyöztafás melleit forraljuk, addig, amíg káiiumhidroxíd részben megörülik. Ezt követően az ömiedekes szuszpenziót 10 °€ alá hötjük. Az ömlesztést és a hűtést inert~gáz atmoszférában keli végezni. A lehűtött szuszpenzióhoz. hozzáadagoinuk 200 kg androszténdion és 500 liter tetrahídrofurán szoszpenziőját. A szuszpenziót tovább kevertetjük és hűtjük., majd +§ °C alatti hőmérsékleten nitrogéngázt (nyomása: 1-2 xlO⁵ Pa) és acetiléngázt (nyomása: 1,1 .-2,1 xlö³ Pa) vezetünk be a reaktorba. A reaktor gázterében az. acetilén koncentrációja kb. 1 - 40 tf % között változik. Amikor reakció lejátszódott az acetiiéngáz bevezetését megszüntetjük és 66 %-os vizes ecetsavat adagolunk hozzá. Az ecetsav adagolása közben a hőmérsékletet 20 ^aC alatt tartjuk, a megbontott reakció elegy pHját. 7,2 értéken tartva. A megsavanyitotí elegyet víz hozzáadásával hígítjuk, A hígított sznszpenzióról az oldószereket ledesztiliáljuk, a visszamaradó kristályokat pedig kiszűrjük. A szűrőpogáesáhöl az. anyalűgoi vízzel és metanollal kimossak', majd szárítjuk az etiszteron kristályt.1220 liters of tetrahydroferan, 300 kg of potassium hydroxide and 300 liters of nhutanol, A, are suspended in a reactor and boiled in water-lapped breasts until the potassium hydroxide is partially dried. The solid suspension is then cooled to below 10 ° C. Bulking and cooling must be carried out in an inert gas atmosphere. For the cooled suspension. 200 kg of a suspension of androstenedione and 500 liters of tetrahydrofuran were added. The slurry was further stirred and cooled, and nitrogen gas (pressure: 1-2 x ^{10 5} Pa) and acetylene gas (pressure: 1.1 to 2.1 x ^{10 3} Pa) were introduced into the reactor at a temperature below + 5 ° C. In the reactor gas space is. acetylene concentration ca. It ranges from 1 to 40% by volume. When the reaction is complete, the acetylene gas is stopped and 66% aqueous acetic acid is added. During the addition of acetic acid, keeping the temperature below 20 ^C, the so obtained reaction mixture was taken. Keeping it at 7.2. The acidified mixture was diluted with water. The solvents were distilled off from the diluted suspension and the residual crystals were filtered off. The filter paging is. the mother liquor is washed with water and methanol and then dried over the ether crystal.

A kapott termék; etiszteron (kémiai nevén; 17p-hidroxí~17a~etiníhandrosz.t-4-én-3~on ); szárított súlya: 196,5 kg, (kitermelés: 90,0 %) A^-etiszteron tartalma 96,4 % (HPLC), A^s~ etiszteron tartalma 2,3 % (HP LC),The product obtained; etesterone (under its chemical name; 17β-hydroxy-17α-ethynylhandrosos-4-en-3-one); Dried weight: 196.5 kg (yield 90.0%) N -etiszteron content of 96.4% (HPLC), ^and the content of 2.3% ~ ethisterone (HP LC),

Claims (2)

Szabadalmi igénypontokClaims 1. Eljárás etiszteron (kémiai nevén: 1?β-1η<Ιπ>χΐ-1?<χ-0ίΰηΙ-8η<^·θ5Ζΐ-4-6η-3·'θ.η) előállítására. 4-androsztén-3,17-dion acetilénnel való etinilezése útján, oldószer és iém-alkohoiát jelenlétében, azzal jellemezve, hogy az etinilezest 1,01 - 1,5 x l(r Fa közötti nyomásérteken, ezen belül az acetilén ö,öl -0,5 bar (0,1-5 χΗΓ Pa ) parciális nyomásán acetilén-gáz és valamely inért gáz keverékével végezzük,A process for the preparation of etisterone (chemical name: 1? Β-1η <Ιπ> χΐ-1? <Χ-0ίΰηΙ-8η <^ · θ5Ζΐ-4-6η-3 · 'θ.η). By ethinylation of 4-androstene-3,17-dione with acetylene in the presence of solvent and acetic alcohol, characterized in that the ethinyl salt is present at pressures between 1.01 and 1.5 x l (r Fa, including acetylene, At a partial pressure of 5 bar (0.1-5 χΗΓ Pa) with a mixture of acetylene gas and an inert gas, 2, Az I.igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ínért gázként nitrogént, héliumot, argont vagy egyéb nemes gázt alkalmazunk,2. The process of claim 1 wherein the tendon gas is nitrogen, helium, argon or other noble gas,