HU226113B1 - Drug delivery device, especially for the delivery of progestins and estrogens - Google Patents

Drug delivery device, especially for the delivery of progestins and estrogens Download PDF

Info

Publication number
HU226113B1
HU226113B1 HU0104037A HUP0104037A HU226113B1 HU 226113 B1 HU226113 B1 HU 226113B1 HU 0104037 A HU0104037 A HU 0104037A HU P0104037 A HUP0104037 A HU P0104037A HU 226113 B1 HU226113 B1 HU 226113B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
elastomer
siloxane
carrier system
trifluoropropyl
polymer
Prior art date
Application number
HU0104037A
Other languages
English (en)
Inventor
Tommi Markkula
Juha Ala-Sorvari
Harri Jukarainen
Matti Lehtinen
Jarkko Ruohonen
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Oy filed Critical Bayer Schering Pharma Oy
Publication of HUP0104037A2 publication Critical patent/HUP0104037A2/hu
Publication of HUP0104037A3 publication Critical patent/HUP0104037A3/hu
Publication of HU226113B1 publication Critical patent/HU226113B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0039—Devices retained in the uterus for a prolonged period, e.g. intrauterine devices for contraception
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms

Description

A találmány gyógyszerhatóanyag-hordozórendszerre, különösen implantálható hordozórendszerre vonatkozik, amely egy gyógyszerhatóanyagnak lényegében állandó sebességgel, hosszabb időn át történő szubkután adagolására alkalmas.
A jelen leírásban a találmány hátterének megvilágítására használt közlemények és különösen a gyakorlatra vonatkozóan további részleteket rendelkezésre bocsátó részek utalás formájában a leírás részét képezik.
Nagy szükség van olyan tartósan aktív gyógyszerhatóanyagok, különösen fogamzásgátlók esetében alkalmazható hordozórendszerekre, amelyekhez minimális orvosi útmutatás szükséges. Ez különösen a fejletlen és a fejlődő országokra vonatkozik, ahol az orvosi infrastruktúra gyenge, és ahol a családtervezés csak nem megfelelő szinten szervezhető.
Szubkután implantátumok szakterületen ismertek. Példaként a kereskedelemben kapható Norplant® terméket említhetjük, amely egy hatóanyagként levonorgesztrelmagot tartalmazó implantátum, amelyben a magot egy poli(dimetil-sziloxán) (PDMS) szilikonelasztomer membrán veszi körül. Ilyen típusú speciális készítmény a Jadelle®, ebben a magot egy poli(dimetilsziloxán)-alapú mátrix képezi, amelyben levonorgesztrel van diszpergálva. A membrán egy PDMS-ből és szilícium-dioxid töltőanyagból készült elasztomer, amely töltőanyag amellett, hogy a szükséges szilárdsági tulajdonságokat kölcsönzi a membránnak, a hatóanyagnak a membránon történő áthatolását is lassítja.
A 3 854 480 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban gyógyszerhatóanyag-hordozórendszert, például implantátumot ismertetnek a gyógyszerhatóanyagnak szabályozott sebességgel hosszabb időn át történő leadására. A hordozórendszernek van egy mátrix magja, amelyben a gyógyszerhatóanyag diszpergálva van. A magot egy membrán veszi körül, amely a testnedvekben oldhatatlan. A magmátrixon, valamint a membránon a gyógyszerhatóanyag diffúzió révén áthatolhat. A mag- és a membránanyagok úgy vannak megválasztva, hogy a gyógyszerhatóanyag a membránon kisebb sebességgel diffundál át, mint a magmátrixon. Ily módon a membrán szabályozza a gyógyszerhatóanyag felszabadulási sebességét. Magmátrixként használható megfelelő polimerként a poli(dimetil-sziloxán)-t (a PDMS-t) és membránként használható megfelelő polimerként a polietilént és az etilén és a vinil-acetát kopolimerjét (ÉVA) említik.
Az EP-B1-300306 számú európai szabadalmi iratban szubkután vagy helyi alkalmazásra és aránylag hosszú időn át tartó fogamzásgátló-felszabadításra alkalmas implantátumot ismertetnek. A fogamzásgátló hatóanyagot egy magmátrixban diszpergálják, és a magot egy membrán veszi körül. Hatóanyagként a nagy aktivitású progesztineket, így a 3-keto-dezogesztrelt, a levonorgesztrelt és a gesztodént említik. A magmátrix és a membrán anyaga egyaránt az etilén és a vinil-acetát kopolimerjein alapul. A mátrixpolimerben a vinil-acetát koncentrációja magasabb, mint a membránpolimerben. Ezért a gyógyszerhatóanyag a membránon lassabban halad át, mint a magmátrixon.
Az EVA-ból készült hordozórendszereknek azonban vannak bizonyos hátrányai. Az anyagok nagyon merevek és nem flexibilisek, és ezért az ilyen implantátumokat igen kényelmetlen a bőr alatt viselni.
A polisziloxánok, így például a PDMS ezért előnyös polimer a gyógyszerhatóanyag-hordozókban a gyógyszerhatóanyagok széles köre esetében. Ezek a polimerek különösen jól használhatók szubkután implantátumokban, méhen belül alkalmazható hordozórendszerekben és hüvelygyűrűkben.
Az EP-B1-300306 számú európai szabadalmi irat
1. példájában említik, hogy az implantátum körüli polisziloxánréteg nem lassítja a gyógyszerhatóanyag felszabadulásának sebességét. A gyógyszerhatóanyag áthatolására gyakorolt retardáló hatás, amely azzal érhető el, hogy a PDMS-be szilícium-dioxidot kevernek, igen csekély. Ha például a végső elasztomerkészítmény kb. 40 tömeg%-ának megfelelő mennyiségű szilícium-dioxidot kevernek a PDMS polimerbe, a gyógyszerhatóanyag áthatolási sebessége jellemzően megközelítőleg 20%-kal csökken. Általában a szilícium-dioxid-töltet csak minimális hatással van a gyógyszerhatóanyag áthatolására. A lényegesen jelentősebb retardálás elérésének egyetlen módja egy vastagabb membrán alkalmazása. Ez azonban megnövelné a hordozórendszer keresztmetszetét, és ennek következtében olyan hordozórendszerekhez, például implantátumokhoz vezetne, amelyeket nehéz injektálni és kényelmetlen viselni.
Egy hengeres implantátum keresztmetszetének nem szabad meghaladnia a 3 mm-t. Előnyösen 1,5 és 2,7 mm között kellene lennie. Ez a jellemző viszont megszabja a maximális membránvastagságot: ez a vastagság nem lehet 0,4 mm-nél membránvastagságot: ez a vastagság nem lehet 0,4 mm-nél nagyobb. Az implantátum hosszának nem szabad meghaladnia az 50 mm-t.
Gaginella és Bass (Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology, 7, 1, 213-216) trifluor-propil-metil-sziloxánból készült szilikoncsövet ismertet, amely elnyújtottan adja le a nikotint a dimetilpropil-sziloxánból készült szilikoncsőhöz képest.
Friedman és társai (Steroids; 15 679-680) egy olyan összesítőtanulmányt végeztek el, amelyben három különféle típusú szilikongumi-membrán szteroidokkal szembeni permeabilitását vizsgálta. A három vizsgált membrán anyaga polidimetil-sziloxán, polimetilfenil-sziloxán és politrifluor-propil-metil-sziloxán volt.
A jelen találmány tárgya tehát egy gyógyszerhatóanyag-hordozórendszer, különösen implantálható rendszer rendelkezésre bocsátása, amely egy gyógyszerhatóanyag szubkután adagolására alkalmas lényegében állandó sebesség mellett, hosszabb időn át.
A találmány tárgya különösen olyan hordozórendszer, amelynek a gyógyszerhatóanyag-leadása könnyen beállítható egy kívánt szintre.
A találmány tárgya közelebbről egy olyan flexibilis és sima hordozórendszer rendelkezésre bocsátása, amelynek kicsi a keresztmetszete, és amelyet könnyű inzertálni vagy injektálni, vagy kényelmes viselni.
HU 226 113 Β1
A jelen találmány tárgya egy hordozórendszer, amit az igénypontokban definiálunk.
Az 1. ábra a gesztodénből naponta in vitro felszabaduló mennyiséget mutatja két olyan implantátum esetében, amelyben a membrán különböző mennyiségű 3,3,3trifluor-propil-csoport helyettesítőt tartalmaz.
A 2. ábra a gesztedén in vitro felszabadulásának kezdeti sebességét mutatja egy sor implantátum esetében, ahol a felszabadulási sebességet a 3,3,3-trifluor-propilcsoportokkal való helyettesítés mértékének függvényében ábrázoltuk.
A jelen találmány szerinti hordozórendszerben, különösen a hordozórendszer membránjában való alkalmazásra megfelelő elasztomer egy sziloxánalapú elasztomer, amelyben a sziloxánegységek szilíciumatomjaihoz kapcsolódó szubsztituensek 1-kb. 50%-a
3.3.3- trifluor-propil-csoport.
A „sziloxánalapú elasztomer” meghatározás magában foglal minden olyan poli(diszubsztituált sziloxán)ból készült elasztomert, amelyben a helyettesítők főként kevés szénatomos alkilcsoportok, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportok vagy fenilcsoportok, ahol az alkil- vagy fenilcsoportok helyettesítettek vagy helyettesítetlenek lehetnek. Egy széles körben alkalmazott és előnyös ilyen polimer a poli(dimetil-sziloxán) (PDMS).
Az elasztomerben a sziloxánegységek szilíciumatomjaihoz kapcsolódó helyettesítők 1-kb. 50%-ának
3.3.3- trifluor-propil-csoportnak kell lennie. Az ilyen elasztomert különféle módon állíthatjuk elő. Az egyik megvalósítási mód szerint az elasztomer alapulhat egyetlen térhálósított sziloxánalapú polimeren, például egy poli(dialkil-sziloxán)-on, ahol a szilíciumatomokhoz kapcsolódó alkilcsoportok egy bizonyos mennyiségét
3.3.3- trifluor-propil-csoportok helyettesítik. Az ilyen polimerekre egy előnyös példa a poli(3,3,3-trifluor-propilmetil-sziloxán), amelynek a szerkezetét az (I) általános képlet mutatja.
Egy ilyen polimer, amelyben a szilíciumatomokhoz kapcsolódó metilcsoportok megközelítőleg 50%-át
3,3,3-trifluor-propil-csoportok helyettesítik, a kereskedelemben kapható. A „megközelítőleg 50% meghatározás azt jelenti, hogy a 3,3,3-trifluor-propil-csoportokkal való helyettesítés mértéke valójában valamivel 50% alatt van, mivel a polimernek bizonyos mennyiségben (a helyettesítők kb. 0,15%-ában) térhálósítható csoportokat, így vinil- vagy terminális vinilcsoportokkal rendelkező csoportokat kell tartalmaznia. Hasonló polimerek, amelyeknek kisebb a 3,3,3-trifluor-propil-csoportokkal való helyettesítésének mértéke, könnyen előállíthatók.
A 3,3,3-trifluor-propil-csoportoknak a gyógyszerhatóanyagnak az elasztomer membránon való áthatolására gyakorolt retardáló hatása ezeknek a csoportoknak a mennyiségétől függ. Emellett a hatás nagymértékben függ magától az alkalmazott gyógyszerhatóanyagtól is. Amennyiben az elasztomert csak egyetlen polimerből állítjuk elő, akkor különböző mennyiségű
3,3,3-trifluor-propil-csoportot tartalmazó polimereket kellene előállítani és alkalmazni a különböző gyógyszerhatóanyagok számára.
A találmány egy másik megvalósítási módjának megfelelően, ami különösen akkor előnyös, ha több különböző gyógyszerhatóanyag esetében alkalmazható elasztomerekre van szükség, egy keveréket térhálósítunk, amely a) fluoratommal nem helyettesített sziloxánalapú polimerből és b) fluoratommal helyettesített sziloxánalapú polimerből áll, ahol az utóbbi polimerben a sziloxánegységek szilíciumatomjaihoz 3,3,3-trifluorpropil-csoportok kapcsolódnak. A keverék első komponense, a fluoratommal nem helyettesített polimer bármilyen poli(diszubsztituált sziloxán) lehet, ahol a helyettesítők főként kevés szénatomos alkilcsoportok, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportok vagy fenilcsoportok, és ahol az alkil- vagy fenilcsoportok helyettesítettek vagy helyettesítetlenek. Egy előnyös, fluoratommal nem helyettesített polimer a PDMS. A keverék második komponense, a fluoratommal helyettesített polimer például egy olyan poli(dialkil-sziloxán) lehet, amelyben a szilíciumatomokhoz kapcsolódó alkilcsoportok egy bizonyos mennyisége 3,3,3-trifluorpropil-csoporttal van helyettesítve. Az ilyen polimerek egy előnyös példája az a poli(3,3,3-trifluor-propil-metilsziloxán), amint azt már említettük. Egy különösen előnyös ilyen fajta polimer az a polimer, amelyben a 3,3,3trifluor-propil-csoport helyettesítők aránya a lehető legmagasabb, mint például a kereskedelemben kapható polimer, amelyben a szilícumatomokhoz kapcsolódó metilcsoportok megközelítőleg 50%-a 3,3,3-trifluorpropil-csoportokkal van helyettesítve. Az áthatolást nagymértékben retardáló elasztomert kaphatunk, ha kizárólag vagy főként az említett polimert alkalmazzuk. A gyógyszerhatóanyag áthatolására kisebb retardáló hatást gyakorló elasztomerhez olyan keverékek alkalmazásával juthatunk, amelyek a fluoratommal nem helyettesített sziloxánalapú polimer növekvő mennyiségeit tartalmazzák.
Az elasztomernek előnyösen töltőanyagot, például amorf szilícium-dioxidot is kell tartalmaznia ahhoz, hogy az elasztomerből megfelelő erősségű membránt lehessen készíteni.
Az egyik megvalósítási mód szerint az elasztomert térhálósítással, katalizátor jelenlétében egy vinil funkciós csoportot tartalmazó polisziloxánkomponensből és egy szilícium-hidrid funkciós csoportot tartalmazó térhálósító szerből állítjuk elő.
A térhálósítás a szilícium-hidrid funkciós csoportot tartalmazó térhálósító szernek a vinil funkciós csoportot tartalmazó polisziloxán komponens szén-szén kettős kötésére történő addícióját jelenti.
Egy másik megvalósítási módnak megfelelően az elasztomert a polimer peroxidkatalizátor jelenlétében végzett térhálósításával állítjuk elő.
A „vinil funkciós csoportot tartalmazó” polisziloxán meghatározás olyan polisziloxánokra utal, amelyek vinilcsoportokkal vagy terminális vinilcsoportot tartalmazó csoportokkal vannak helyettesítve. A térhálósítandó „vinil funkciós csoportot tartalmazó polisziloxánkompo3
HU 226 113 Β1 nens” és a „polisziloxánkomponens” meghatározás olyan polisziloxánkopolimereket is jelent, amelyek vinilcsoporttal vagy terminális vinilcsoportot tartalmazó csoportokkal helyettesítettek.
A térhálósításhoz a komponensek mennyiségét előnyösen úgy választjuk meg, hogy a szilícium-hidridek és a kettős kötések moláris mennyiségeinek aránya legalább 1 legyen.
Amint arra már utaltunk, az elasztomert egyetlen, fluoratommal helyettesített sziloxánon alapuló polimer térhálósításával vagy fluoratommal nem helyettesített sziloxánalapú polimer és fluoratommal helyettesített sziloxánalapú polimer keverékének térhálósításával állíthatjuk elő. A „vinil funkciós csoporttal helyettesített polisziloxánkomponens” meghatározás így jelenthet egy olyan keveréket is, amely fluoratommal nem helyettesített sziloxánalapú polimerből és fluoratommal helyettesített sziloxánalapú polimerből áll, ahol az utóbbi polimerben a sziloxánegységek szilíciumatomjaihoz 3,3,3-trifluor-propil-csoportok kapcsolódnak. Más esetben a „vinil funkciós csoporttal helyettesített polisziloxánkomponens lehet egyetlen, fluoratommal helyettesített sziloxánon alapuló polimer is, ahol a polimerben a sziloxánegységek szilíciumatomjaihoz 3,3,3trifluor-propil-csoportok kapcsolódnak.
A fentebb említett komponensekhez egy úgynevezett kompatibilizátort is keverhetünk. A kompatibilizátor jellemzően egy fluoratommai nem helyettesített polimernek és egy fluoratommal helyettesített polimernek a blokk-kopolimerje.
A szilícium-hidrid funkciós csoportot tartalmazó térhálósító szer előnyösen egy hidrid funkciós csoportot tartalmazó polisziloxán, amely egyenes láncú, elágazó láncú vagy gyűrűs. A hidrid funkciós csoportot tartalmazó sziloxán térhálósító szer trifluor-propil-csoportokat is tartalmazhat.
A fluoratommal helyettesített sziloxánalapú polimer előnyösen egy PDMS polimer, ahol a PDMS-ben a metilcsoportok megközelítőleg 50%-a 3,3,3-trifluor-propilcsoporttal van helyettesítve.
A vinil funkciós csoportot tartalmazó komponenshez a térhálósítás előtt előnyösen töltőanyagot, így például amorf szilícium-dioxidot adunk.
Amikor az elasztomert egy polimer komponens peroxidkatalizátor jelenlétében végzett térhálósításával állítjuk elő, a polimer komponens lehet egy keverék is, amely fluoratommal nem helyettesített sziloxánalapú polimerből és fluoratommal helyettesített sziloxánalapú polimerből áll, amely utóbbi polimerben a sziloxánegységek szilíciumatomjaihoz 3,3,3-trifluor-propilcsoportok kapcsolódnak. Más esetben ez a polimer komponens lehet egyetlen, fluoratommal helyettesített sziloxánon alapuló polimer is, ahol a polimerben a sziloxánegységek szilíciumatomjaihoz 3,3,3-trifluor-propilcsoportok kapcsolódnak.
A térhálósításhoz használt katalizátor előnyösen egy nemesfém-katalizátor, leggyakrabban egy platinakomplex alkoholban, xilolban, divinil-sziloxánban vagy gyűrűs vinil-sziloxánban. Egy különösen alkalmas katalizátor egy Pt(0)-divinil-tetrametil-disziloxán komplex.
A hordozórendszer bármely hordozórendszer lehet, amely egy hatóanyagnak hosszú időn át szabályozott sebességgel való leadására alkalmas. A hordozórendszer a legkülönfélébb alakú és formájú lehet a hatóanyagnak a test különböző területeire szabályozott sebességgel történő leadására. Ily módon a találmány magában foglal belső és külső gyógyszerhatóanyaghordozórendszereket, így transzdermális tapaszokat, implantátumokat egy terápiásán hatásos szernek a test szöveteibe történő leadására, hüvelygyűrűket és méhen belül alkalmazható hordozórendszereket.
Egy előnyös megvalósítási módnak megfelelően a hordozórendszer egy szubkután alkalmazható implantátum.
A hordozórendszer magja állhat magából a hatásos szerből, például folyadék vagy kristályos formában, vagy gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal alkotott keverék formájában.
A mag előnyösen egy elasztomer mátrix, például PDMS elasztomer mátrix, amelyben a gyógyszerhatóanyag diszpergálva van.
Más esetben a magmátrix az új elasztomerből állítható elő, amely egy sziloxánalapú elasztomer, ahol a sziloxánegységek szilíciumatomjaihoz 3,3,3-trifluorpropil-csoportok kapcsolódnak.
A terápiásán hatásos szer egy hormon. Különösen előnyös hormonok a progesztinek, így a gesztodén vagy a levonorgesztrel, és az ösztrogének, valamint ezek származékai, például észterei.
A hordozórendszer legelőnyösebben egy szubkután alkalmazható és progesztinek szabályozott sebességgel, hosszabb időn át való adagolására alkalmas implantátum.
A jelen találmány szerinti implantátumokat standardeljárásokkal állíthatjuk elő. A terápiásán hatásos szert a magmátrix-polimerrel, például PDMS-sel keverjük, majd öntéssel, sajtolással, extrudálással vagy más megfelelő módszerrel a kívánt alakra hozzuk. A membránréteget a magra ismert módszerekkel, például mechanikai nyújtással, duzzasztással vagy mártással vihetjük fel. Itt a 3 832 252, a 3 854 480 és a 4 957 119 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokra utalunk. Az implantátumok előállítására egy különösen alkalmas eljárást az FI 97947 számú finn szabadalmi leírásban ismertetnek. Ebben egy extrudálási technológiát írnak le, ahol a hatóanyagot tartalmazó előre gyártott rudacskákat egy külső membránnal vonják be. Mindegyik ilyen rudacskát például egy másik, hatóanyagot nem tartalmazó rudacska követ. Az előállított szalagot a hatóanyagot nem tartalmazó rudacskánál vágják szét. Ily módon az implantátum végeinél nincs szükség speciális zárásra.
A találmányt részleteiben a következő, nem korlátozó példákban írjuk le.
A-E típusú elasztomer membránokat állítottunk elő. Az A típus egy olyan elasztomert képvisel, amely fluoratommal helyettesített (a 3,3,3-trifluor-propil-csoporttal való helyettesítés mértéke 49,5%) és fluoratommal nem helyettesített sziloxánalapú polimerek keverékéből készült, ahol a térhálósítást peroxidkatalizátorral végeztük.
HU 226 113 Β1
Három különböző keveréket állítottunk elő, amelyekben a fluoratommal helyettesített polimer mennyiségei eltérőek voltak (1. példa). A B típusú (2. és 3. példa) elasztomer egyetlen, fluoratommal helyettesített sziloxánalapú polimerből készült, ahol a térhálósítást peroxidkatalizátorral végeztük. A C típus (4. példa) olyan elasztomert képvisel, amely fluoratommal helyettesített (a
3,3,3-trifluor-propil-csoporttal való helyettesítés mértéke 30%) és fluoratommal nem helyettesített sziloxánalapú polimerek keverékéből készült, ahol a térhálósítást peroxidkatalizátorral végeztük. A D típus (5. példa) egyetlen, fluoratommal helyettesített sziloxánalapú polimerből készült elasztomert képvisel, ahol a térhálósítást hidroszililezéssel végeztük. Az E típus (6. példa) olyan elasztomert képvisel, amelyet fluoratommal helyettesített (a 3,3,3-trifluor-propil-csoporttal való helyettesítés mértéke 49,5%) és fluoratommal nem helyettesített sziloxánalapú polimerek keverékéből állítottunk elő, ahol a térhálósítást hidroszililezéssel végeztük.
1. példa
A típusú elasztomerek, amelyek fluoratommal helyettesített polimerek különböző mennyiségeit tartalmazzák
Szilícium-dioxiddal töltött poli(trifluor-propil-metilsziloxán-/ro-vinil-metil-sziloxán)-ból 50 (25, illetve 75) tömegrészt, szilícium-dioxiddal töltött poli(dimetilsziloxán-/ro-vinil-metil-sziloxán)-ból 50 (75, illetve 25) tömegrészt és dibenzoil-peroxid-polidimetil-sziloxán pasztából 1,2 tömegrészt egy kéthengeres malomban összekeverünk. A keveréket +115 °C-on sajtolás közben 5 percig hőkezeljük, így 0,4 mm vastag membránokat kapunk, amelyeket +150 °C-on 2 órán át utólagos hőkezelésnek vetünk alá.
2. példa
B típusú elasztomer
100 tömegrész, szilícium-dioxiddal töltött poli(trifluor-propil-metil-sziloxán-/ro-dimetil-sziloxán-/ro-vinilmetil-sziloxán)-t (amely 60 mol% trifluor-propil-metilsziloxán-egységet tartalmaz; azaz a trifluor-propilcsoporttal való helyettesítés mértéke 30%) és 1,2 tömegrész dibenzoil-peroxid-polidimetil-sziloxán pasztát egy kéthengeres malomban összekeverünk. A keveréket +115 ’C-on 5 percig sajtolás közben hőkezeljük, így 0,4 mm vastag membránokat kapunk, amelyeket +150 °C-on 2 órán át további hőkezelésnek vetünk alá.
3. példa
B típusú elasztomer
100 tömegrész, szilícium-dioxiddal töltött poli(trifluor-propil-metil-sziloxán-ko-dimetil-sziloxán-ko-vinilmetil-sziloxán)-t (amely 99 mol% trifluor-propil-metilsziloxán egységet tartalmaz; azaz a trifluor-propilcsoporttal való helyettesítés mértéke 49,5%) és 1,2 tömegrész dibenzoil-peroxid-polidimetil-sziloxán pasztát egy kéthengeres malomban összekeverünk. A keveréket +115 °C-on 5 percig sajtolás közben hőkezeljük, így 0,4 mm vastag membránokat kapunk, amelyeket +150 °C-on 2 órán át további hőkezelésnek vetünk alá.
4. példa
C típusú elasztomer tömegrész 2. példa szerinti, szilícium-dioxiddal töltött, fluoratommal helyettesített polisziloxánt, 50 tömegrész, szilícium-dioxiddal töltött poli(dimetil-sziloxán/ro-vinil-metil-sziloxán)-t és 1,2 tömegrész dibenzoilperoxid-polidimetil-sziloxán pasztát egy kéthengeres malomban összekeverünk. A keveréket +115 °C-on 5 percig sajtolás közben hőkezeljük, így 0,4 mm vastag membránokat kaptunk, amelyeket +150 °C-on 2 órán át további hőkezelésnek vetünk alá.
5. példa
D típusú elasztomer
100 tömegrész, szilícium-dioxiddal töltött poli(trifluor-propil-metil-sziloxán-ko-dimetil-sziloxán-ko-vinilmetil-sziloxán)-t (a 3,3,3-trifluor-propil-csoporttal való helyettesítés mértéke 49,5%), 0,04 tömegrész Pt(O)divinil-tetrametil-sziloxán komplexet, 0,05 tömegrész 1-etinil-1-ciklohexanolt és 1,0 tömegrész szilícium-hidrid térhálósító szert egy kétkamrás keverőben összekeverünk. A keveréket +115 ’C-on 5 percig sajtolás közben hőkezeljük, így 0,4 mm vastag membránokat kapunk.
6. példa
E típusú elasztomer tömegrész 5. példa szerinti, szilícium-dioxiddal töltött, fluoratommal helyettesített polisziloxánt, 50 tömegrész, szilícium-dioxiddal töltött poli(dimetilsziloxán-ko-vinil-metil-sziloxán)-t, 0,04 tömegrész Pt(0)-divinil-tetrametil-sziloxán komplexet, 0,05 tömegrész 1-etinil-1-ciklohexanolt és 1,0 tömegrész szilícium-hidrid térhálósító szert egy kétkamrás keverőben összekeverünk. A keveréket +115 ’C-on 5 percig sajtolás közben hőkezeljük, így 0,4 mm vastag membránokat kaptunk.
A membránon való áthatolás vizsgálata
Különböző gyógyszerhatóanyagoknak a fentebb leírt A, B és C típusú elasztomereken való áthatolását vizsgáltuk.
A vizsgálatokhoz a Yie W. Chien által a „Transdermal Controlled Systemic Medications” (Marcel Dekker Inc. New York and Basel 1987) című munka 173. oldalán leírt készüléket használtuk.
A gyógyszerhatóanyagok fluxusát (áthatolását) egy kétrekeszes diffúziós cellában 37 ’C-on mértük (dupla diffúziós cella, Crown Glass Company). A készülék két koncentrikus cellából állt (donor és receptor rekesz), amelyek a vizsgálandó elasztomer membránnal voltak elválasztva. A donor- és receptorrekeszek mindegyike köpennyel volt ellátva és egy külső keringetett fürdővel volt termosztátéivá, és mindegyik rekeszben mágneses keverő volt. Egy gyógyszerhatóanyag-oldatot töltöttünk a donorrekeszbe, és oldószert (hatóanyag nélkül) a receptorrekeszbe. Minden előre meghatározott időpontban mintát vettünk a receptorrekeszből és ugyanolyan térfogatú oldószerrel helyettesítettük. A membránon áthatolt gyógyszerhatóanyag mennyiségét HPLC eljárás5
HU 226 113 Β1 sál mértük. Mindegyik mérésnél a membrán vastagsága (0,4 mm) és felülete állandó volt.
Különböző gyógyszerhatóanyagoknak az elasztomer membránokon való relatív áthatolását tanulmányoztuk, az eredmények a következő táblázatokban láthatók. Az összehasonlító membrán dimetil-sziloxánvinil-metil-sziloxán kopolimerből készült, amely szilícium-dioxid töltőanyagot tartalmazott. A következő táblázatokban a „trifluor-propil-csoporttal való helyettesítés mértéke, %” a fentebb megadott jelentéssel bír, és ez a % az elasztomerben a sziloxánegységek szilíciumatomjaihoz kapcsolódó, azaz a 3,3,3-trifluorpropil-csoport helyettesítőkre vonatkozik.
1. gyógyszerhatóanyag: gesztodén
Az elasztomer típusa A trifluor-propilcsoporttal való helyettesítés mértéke, % Relatív áthatolás
összehasonlító 0 1
A 7 0,63
A 16 0,37
A 29,5 0,18
B 30 0,45
B 49,5 0,06
2. gyógyszerhatóanyag: 17p-ösztradiol
Az elasztomer típusa A trifluor-propilcsoporttal való helyettesítés mértéke, % Relatív áthatolás
Összehasonlító 0 1
B 30 0,23
B 49,5 0,04
3. gyógyszerhatóanyag: Nestorone™ (16-metilén17a-acetoxi-19-norprogeszteron)
Az elasztomer típusa A trifluor-propilcsoporttal való helyettesítés mértéke, % Relatív áthatolás
összehasonlító 0 1
B 49,5 0,29
4. gyógyszerhatóanyag: levonorgesztrel
Az elasztomer típusa A trifluor-propilcsoporttal való helyettesítés mértéke, % Relatív áthatolás
összehasonlító 0 1
B 20 0,77
B 30 0,41
Az elasztomer típusa A trifluor-propilcsoporttal való helyettesítés mértéke, % Relatív áthatolás
B 49,5 0,05
C 11 0,73
A fentebb leírt elasztomert előnyösen membrán vagy mátrix formájában használjuk a gyógyszerhatóanyag áthatolásának szabályozására.
A fenti elasztomer például nagyon megfelel a hormonhatású gyógyszerhatóanyagok áthatolásának szabályozására implantátumokban és méhen és hüvelyen belül alkalmazható hordozórendszerekben.
A fentebb leírt elasztomer különösen alkalmas hormonhatású gyógyszerek, így progesztinek és ösztrogének adagolására.
Hatóanyagként gesztodént tartalmazó implantátumok előállítása
Az előállított implantátumok három részből állnak: egy magból, amely a gesztodén hatóanyagot egy polimer mátrixban tartalmazza, egy membránból, amely a magot borítja, és szilikon tapadó végsapkákból.
A membrán előállítása
Az implantátumban használt és a következőkben leírt poli(trifluor-propil-metil-sziloxán-ko-vinil-metilsziloxán) egy olyan kopolimer, amelyben a trifluorpropil-metil-sziloxán-egységek mol%-a megközelítőleg 100, azaz a szilíciumatomon a helyettesítés mértéke megközelítőleg 50%.
[0, 5, 10, 15, 20, 25,45, 50] 55 tömegrész, szilíciumdioxiddal töltött poli(trifluor-propil-metil-sziloxán-ko-vinilmetil-sziloxán)-t, [100, 95, 90, 85, 80, 75, 55, 50] 45 tömegrész, szilícium-dioxiddal töltött poli(dimetil-sziloxánto-vinil-metil-sziloxán)-t és 1,2 tömegrész dibenzoil-peroxid-poli(dimetil-sziloxán) pasztát egy kéthengeres malomban összekeverünk. A keveréket csőszerű formává extrudáljuk, amelynek a falvastagsága 0,2 mm, és hőkezeljük. A membránt +150 °C-on 2 órán át utólagos hőkezelésnek vetjük alá és 50 mm-es darabokra vágjuk.
A mag előállítása tömegrész poli(dimetil-sziloxán-ko-vinil-metilsziloxán)-t, amely diklór-benzoil-peroxidot tartalmaz, és 50 tömegrész gesztodént egy kétkamrás keverőben összekeverünk. A keveréket PTFE-bevonattal ellátott rozsdamentes acél formába öntjük, amelyet 30 percig +150 °C-on melegítünk. A magokat eltávolítjuk, lehűtjük és 40 mm-es darabokra vágjuk.
Az implantátum előállítása mm-es membrándarabokat ciklohexánban duzzasztunk, és a gesztodén hatóanyagot tartalmazó magokat belehelyezzük. A ciklohexánt hagyjuk elpárologni, és az implantátumok végeit szilikonragasztóval lezárjuk. 24 óra eltelte után a végeket levágjuk, így 2 mm-es végsapkákat kapunk.
HU 226 113 Β1
A hatóanyag felszabadulásának vizsgálata
A gyógyszerhatóanyagoknak az implantátumból való felszabadulási sebességét in vitro mértük a következők szerint.
Az implantátumokat egy rozsdamentes acél tartóhoz kapcsoltuk függőleges helyzetben, és a tartókat az implantátumokkal üvegedényekbe helyeztük, amelyek 75 ml oldóközeget tartalmaztak. Az üvegedényeket 37 °C-os vízfürdőben 100 fordulat/perc sebességgel ráztuk. Meghatározott időközönként az oldóközeget kivettük, majd friss oldóközeggel helyettesítettük, és a felszabadult hatóanyagot HPLC eljárással analizáltuk. Az oldóközeg koncentrációját és a csere (kivétel és helyettesítés) időpontját úgy választottuk meg, hogy a vizsgálat alatt a merülési körülmények fennmaradjanak.
Eredmények
Az 1. ábra mutatja a gesztodén hatóanyagnak egy sor implantátumból a naponta in vitro felszabadult mennyiségét, ahol a membránok különböző mennyiségű 3,3,3-trífluor-propil-csoport helyettesítőt tartalmaznak. A négyzettel jelzett görbének megfelelő membrán olyan elasztomerből készült, amelyben a helyettesítés mértéke 18,3% (azaz a membránelasztomerben a sziloxánegységek szilíciumatomjaihoz kapcsolódó helyettesítők 18,3%-a 3,3,3-trifluor-propilcsoport), és a rombusszal jelzett görbe olyan membránra utal, amelyben a helyettesítés mértéke 16,1% (lásd a fenti meghatározást). Ily módon a kísérletek világosan mutatják, hogy a membránpolimer 3,3,3-trifluor-propil-csoport helyettesítői milyen retardáló hatást okoznak.
A 2. ábra a gesztodén in vitro felszabadulásának kiindulási sebességét mutatja egy sor implantátum esetében, ahol a felszabadulás sebességét a 3,3,3-trifluorpropil-csoportokkal való helyettesítés mértékének függvényében ábrázoltuk. Ez a vizsgálat világosan mutatja a trifluor-propil-helyettesítő csoportnak a gyógyszerhatóanyag felszabadulására gyakorolt retardáló hatását. A felszabadulási sebesség és a membránelasztomer trifluor-propil-csoporttal való helyettesítésének mértéke között majdnem lineáris az összefüggés.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Hordozórendszer egy hormon hosszabb időn át való szabályozott leadására, amely
    - a hormont tartalmazó magból, és
    - egy, a magot magában foglaló membránból áll, amely egy olyan sziloxánalapú elasztomerből készült, ahol a sziloxánegységek szilíciumatomjaihoz 3,3,3-trifluor-propil-csoportok kapcsolódnak, azzal jellemezve, hogy az elasztomerben a sziloxánegységekhez kapcsolódó helyettesítők 1-megközelítőleg 50%-a 3,3,3-trifluor-propilcsoport, és az elasztomer
    i) egy olyan keverékből készül, amely a) fluoratommal nem helyettesített sziloxánalapú polimerből és b) fluoratommal helyettesített sziloxánalapú polimerből áll, ahol ez utóbbi polimerben a sziloxánegységek szilíciumatomjaihoz 3,3,3-trifluor-propil-csoportok kapcsolódnak, vagy ii) egyetlen sziloxánalapú polimerből készül, amelyben a sziloxánegységek szilíciumatomjaihoz 3,3,3-trifluor-propil-csoportok kapcsolódnak, ahol a polimert vagy a polimerek keverékét térhálósítással elasztomerré alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti hordozórendszer, azzal jellemezve, hogy a hordozórendszer egy, a hatóanyag szubkután adagolására alkalmas implantálható hordozórendszer.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti hordozórendszer, azzal jellemezve, hogy a polimerek keveréke a) poli(dimetilsziloxán) és b) poli(dimetil-sziloxán) keveréke, amelyben a sziloxánegységek szilíciumatomjaihoz kapcsolódó metilcsoportok bizonyos mértékben 3,3,3-trifluorpropil-csoportokkal vannak helyettesítve.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti hordozórendszer, azzal jellemezve, hogy a b) polimerben a metilcsoportoknak megközelítőleg 50%-a van 3,3,3-trifluor-propilcsoporttal helyettesítve.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti hordozórendszer, azzal jellemezve, hogy a mag egy elasztomer mátrix, amelyben a gyógyszerhatóanyag diszpergálva van.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti hordozórendszer, azzal jellemezve, hogy a magelasztomer a PDMS.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti hordozórendszer, azzal jellemezve, hogy a magelasztomer is egy olyan sziloxánalapú elasztomer, amelyben a sziloxánegységek szilíciumatomjaihoz 3,3,3-trifluor-propil-csoportok kapcsolódnak.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti hordozórendszer, azzal jellemezve, hogy a hormon egy progesztin vagy egy ösztrogén.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti hordozórendszer, azzal jellemezve, hogy a progesztin gesztodén.
  10. 10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti hordozórendszer, azzal jellemezve, hogy az elasztomer töltőanyagot tartalmaz.
HU0104037A 1998-11-12 1999-10-26 Drug delivery device, especially for the delivery of progestins and estrogens HU226113B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/190,606 US6063395A (en) 1998-11-12 1998-11-12 Drug delivery device especially for the delivery of progestins and estrogens
PCT/FI1999/000887 WO2000028968A1 (en) 1998-11-12 1999-10-26 Drug delivery device, especially for the delivery of progestins and estrogens

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0104037A2 HUP0104037A2 (hu) 2002-04-29
HUP0104037A3 HUP0104037A3 (en) 2003-04-28
HU226113B1 true HU226113B1 (en) 2008-04-28

Family

ID=22702031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0104037A HU226113B1 (en) 1998-11-12 1999-10-26 Drug delivery device, especially for the delivery of progestins and estrogens

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6063395A (hu)
EP (1) EP1128811B1 (hu)
JP (1) JP2002529493A (hu)
KR (1) KR100621426B1 (hu)
CN (1) CN1168439C (hu)
AR (1) AR021152A1 (hu)
AT (1) ATE267004T1 (hu)
AU (1) AU760302B2 (hu)
BG (1) BG65042B1 (hu)
BR (1) BR9915326B1 (hu)
CA (1) CA2351068C (hu)
CO (1) CO5271704A1 (hu)
CZ (1) CZ301609B6 (hu)
DE (1) DE69917477T2 (hu)
DK (1) DK1128811T3 (hu)
EE (1) EE05506B1 (hu)
ES (1) ES2221454T3 (hu)
HK (1) HK1041814B (hu)
HU (1) HU226113B1 (hu)
ID (1) ID29190A (hu)
IL (2) IL142523A0 (hu)
NO (1) NO332168B1 (hu)
NZ (1) NZ511216A (hu)
PE (1) PE20001041A1 (hu)
PL (1) PL194876B1 (hu)
PT (1) PT1128811E (hu)
RU (1) RU2226387C2 (hu)
SK (1) SK286730B6 (hu)
WO (1) WO2000028968A1 (hu)
ZA (1) ZA200103298B (hu)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6476079B1 (en) * 1999-12-23 2002-11-05 Leiras Oy Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties
EP1272440A2 (en) * 2000-03-24 2003-01-08 Mark B. Lyles High density porous materials
US20060110424A1 (en) * 2000-03-24 2006-05-25 Lyles Mark B Ceramic and metal compositions
AU2001258442A1 (en) * 2000-05-10 2001-11-20 Leiras Oy Drug delivery device, especially for the delivery of levonorgestrel
US6299894B1 (en) * 2000-05-10 2001-10-09 Leiras Oy Drug delivery device, especially for the delivery of gestodene
DK1313511T3 (da) * 2000-08-23 2006-03-20 Akzo Nobel Nv Testosteronesterformulering til human brug
WO2002032433A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Leiras Oy Drug delivery system
US20040247674A1 (en) * 2001-08-31 2004-12-09 Timo Haapakumpu Drug delivery system
WO2003080018A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-02 Galen (Chemicals) Limited Intravaginal matrix drug delivery devices
JP2006506385A (ja) * 2002-10-22 2006-02-23 ザ バイオメリックス コーポレーション 治療剤を小嚢内デリバリーするための方法およびシステム
EP1438942A1 (en) * 2003-01-17 2004-07-21 Schering Oy An otorhinological drug delivery device
CN101193623A (zh) 2003-05-15 2008-06-04 柏尔迈瑞克斯公司 可植入的网状弹性基质的制造和应用
US7763077B2 (en) 2003-12-24 2010-07-27 Biomerix Corporation Repair of spinal annular defects and annulo-nucleoplasty regeneration
ES2432556T3 (es) 2004-08-04 2013-12-04 Evonik Corporation Métodos para fabricar dispositivos de suministro y sus dispositivos
US7862552B2 (en) * 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
WO2007047420A2 (en) * 2005-10-13 2007-04-26 Synthes (U.S.A.) Drug-impregnated encasement
WO2009029958A2 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Sunstorm Research Corporation Implantable delivery device
DK2062569T3 (da) * 2007-11-22 2011-08-29 Bayer Oy Vaginalt afgivelsessystem
TW200927141A (en) * 2007-11-22 2009-07-01 Bayer Schering Pharma Oy Vaginal delivery system
US8728528B2 (en) 2007-12-20 2014-05-20 Evonik Corporation Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
MX337634B (es) 2008-02-04 2016-03-14 Teva Womens Health Inc Anillos intravaginales monoliticos que comprenden progesterona y metodos de manufactura y uso de los mismos.
US10028858B2 (en) 2011-07-11 2018-07-24 Medicines360 Intrauterine systems, IUD insertion devices, and related methods and kits therefor
TWI590843B (zh) 2011-12-28 2017-07-11 信迪思有限公司 膜及其製造方法
WO2014121332A1 (en) 2013-02-06 2014-08-14 Sillender Mark Therapeutic substance transfer catheter and method
EP2953558B1 (en) 2013-02-06 2019-08-28 Sillender, Mark Embryo transfer catheter
EP3010560B1 (en) 2013-06-21 2020-01-01 DePuy Synthes Products, Inc. Films and methods of manufacture
EP3294300A1 (en) * 2015-05-13 2018-03-21 Bayer Oy A long acting drug delivery device and its use in contraception
GB2555373A (en) * 2016-08-23 2018-05-02 Reproductive Medicine And Gynaecology Associates Ltd Implant
WO2019063382A1 (en) * 2017-09-27 2019-04-04 Bayer Oy METHOD FOR MODIFYING THE RELEASE OF A THERAPEUTICALLY ACTIVE AGENT FROM AN ELASTOMERIC MATRIX
US11571328B2 (en) 2018-04-09 2023-02-07 Medicines360 IUD insertion devices
US20200261258A1 (en) 2019-02-19 2020-08-20 Medicines360 Devices, systems, methods and kits for insertion and removal of iuds
WO2023230619A1 (en) * 2022-05-26 2023-11-30 Insigna Inc. Prevention of estrus in sow and ruminants
US11938140B2 (en) 2022-05-26 2024-03-26 Insigna Inc. Non-surgical prevention of boar taint and aggressive behavior

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3854480A (en) * 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US4244949A (en) * 1978-04-06 1981-01-13 The Population Council, Inc. Manufacture of long term contraceptive implant
CH657779A5 (de) * 1982-10-05 1986-09-30 Sandoz Ag Galenische zusammensetzungen enthaltend calcitonin.
EP0230654B1 (en) * 1985-12-28 1992-03-18 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained pulsewise release pharmaceutical preparation
IT8702928A0 (it) * 1987-07-22 1987-07-22 Alga Di Giudici Angelamaria & Friggitrice con cestello rotante secondo un asse orizzontale.
DE19975054I2 (de) * 1987-08-08 2000-04-13 Akzo Nobel Nv Kontrazeptives Implantat
US4846844A (en) * 1987-08-31 1989-07-11 Eli Lilly And Company Antimicrobial coated implants
JPH07216233A (ja) * 1992-09-21 1995-08-15 Toray Dow Corning Silicone Co Ltd フルオロシリコーンゴム組成物
US6117442A (en) * 1998-11-12 2000-09-12 Leiras Oy Drug delivery device, especially for the delivery of androgens

Also Published As

Publication number Publication date
EP1128811B1 (en) 2004-05-19
IL142523A0 (en) 2002-03-10
EE200100256A (et) 2002-12-16
ID29190A (id) 2001-08-09
PL348113A1 (en) 2002-05-06
HK1041814B (zh) 2005-04-29
BG105501A (en) 2001-12-29
CN1168439C (zh) 2004-09-29
CA2351068A1 (en) 2000-05-25
HK1041814A1 (en) 2002-07-26
PL194876B1 (pl) 2007-07-31
SK286730B6 (sk) 2009-04-06
BR9915326B1 (pt) 2013-10-22
BR9915326A (pt) 2001-10-09
CZ301609B6 (cs) 2010-04-28
WO2000028968A1 (en) 2000-05-25
KR20010075700A (ko) 2001-08-09
NO20012047D0 (no) 2001-04-26
US6063395A (en) 2000-05-16
ES2221454T3 (es) 2004-12-16
HUP0104037A3 (en) 2003-04-28
DE69917477T2 (de) 2005-06-02
PE20001041A1 (es) 2000-10-14
RU2226387C2 (ru) 2004-04-10
CN1326337A (zh) 2001-12-12
PT1128811E (pt) 2004-09-30
DK1128811T3 (da) 2004-09-27
NZ511216A (en) 2002-09-27
CZ20011569A3 (cs) 2001-10-17
ZA200103298B (en) 2001-10-25
EE05506B1 (et) 2012-02-15
AU1048800A (en) 2000-06-05
EP1128811A1 (en) 2001-09-05
AU760302B2 (en) 2003-05-08
HUP0104037A2 (hu) 2002-04-29
ATE267004T1 (de) 2004-06-15
NO20012047L (no) 2001-06-28
DE69917477D1 (de) 2004-06-24
NO332168B1 (no) 2012-07-09
CO5271704A1 (es) 2003-04-30
CA2351068C (en) 2008-09-02
JP2002529493A (ja) 2002-09-10
SK5132001A3 (en) 2001-11-06
AR021152A1 (es) 2002-06-12
BG65042B1 (bg) 2007-01-31
IL142523A (en) 2006-06-11
KR100621426B1 (ko) 2006-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226113B1 (en) Drug delivery device, especially for the delivery of progestins and estrogens
AU781555B2 (en) Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties
EP1128810B1 (en) Drug delivery device, especially for the delivery of androgens
JP2016539088A (ja) 子宮内送達システム
CZ284806B6 (cs) Podkožní implantáty na bázi derivátů nomegesrolu
US6299894B1 (en) Drug delivery device, especially for the delivery of gestodene
WO2002032433A1 (en) Drug delivery system

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA OY, FI

Free format text: FORMER OWNER(S): LEIRAS OY, FI; SCHERING OY, FI

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees