HU226068B1 - Expandable gastroretentive therapeutical system with prolonged stomach retention time - Google Patents

Abstract

The device incorporating a component which expands on contact with stomach juices is characterized by the fact that it is completely or partially enveloped by a porous or microporous membrane.

Description

A leírás terjedelme 6 oldal (ezen belül 1 lap ábra)Scope of the description is 6 pages (including 1 page figure)

HU 226 068 Β1EN 226 068 Β1

A találmány tárgya gasztroretentív eszköz, amely gyomornedwel történő érintkezés során gázképződés által expandálásra képes komponenssel, valamint hatóanyagot tartalmazó komponenssel van ellátva. A találmány tehát az orálisan bevehető gyógyszereknek a gyomorkapun (pylorus) való áthaladását késleltető eszközre vonatkozik, amely a gyomornedvvel való érintkezés során expandáló komponenst és folyadék számára áteresztő, viszont gázzáró polimer burkolatot tartalmaz. Az eszköz hatóanyagot tartalmazhat, amely túlnyomó részben a beépített gyógyszerforma által vezérelten a gyomornedvbe kerül. A hagyományos, a pyloruson való áthaladást késleltető gyógyszerformákkal szemben a hatóanyag szabaddá tétele kevésbé függ a polimer burkolat jellegétől és állapotától, és túlnyomó részben a beépített formától függ. A találmány szerinti eszköz könnyen tekerhető vagy hajtható és kapszulákba tölthető.The present invention relates to a gastro-reactive device comprising a component capable of expanding gas by expanding with gastric juice and a component comprising the active ingredient. The invention thus relates to a device for delaying the passage of orally administered drugs to the gastric gate (pylorus) which, when in contact with the gastric juice, comprises an expanding component and a fluid permeable to gas, but a gas-sealing polymeric cover. The device may contain an active ingredient, which is predominantly delivered to the gastric fluid by the drug formulation. In contrast to conventional formulations that delay pylori passage, release of the active ingredient is less dependent on the nature and condition of the polymer casing and is largely dependent on the embedded form. The device according to the invention can be readily folded or folded and filled into capsules.

Az FR 2323440-ből hatóanyagoknak egy folyadékot tartalmazó környezetbe ozmózis útján való átadására szolgáló eszköz ismert, amely egy, a hatóanyag számára át nem eresztő anyagból készült fallal van ellátva. Egy, folyadékkal való érintkezésbe lépéskor aktivált gázelőállító szer a hatóanyagnak a falban lévő kilépőnyíláson keresztül történő kijutását biztosítja.FR 2323440 is a device for delivering active ingredients to a fluid-containing environment by osmosis, which is provided with a wall made of a material impermeable to the active ingredient. A gas-producing agent activated upon contact with a liquid provides an exit of the active ingredient through the outlet in the wall.

Az US PS 4 207 890 lajstromszámú szabadalmi leírás hatóanyagok vezérelt szabaddá tételére szolgáló olyan eszközt ismertet, amely expandálás révén a gyomorban lokális visszatartásnak van kitéve és ezáltal a gyomorban való tartózkodási ideje meghosszabbodik. Az eszköz (a) polimer burkolattal van ellátva, amely az alkalmazás előtt kollabált állapotban van. Maga a polimer burkolat nem rendelkezik nyílásokkal és olyan anyagból áll, amely gyakorlatilag nem hidratálható, viszont testnedvek számára áteresztő. Az eszköz továbbá olyan (b) elemmel van ellátva, amely a hatóanyagleadást vezérli. Ez az elem, a 2. igénypont szerint, maga a polimer burkolat lehet. Az eszköz további (c) elemként egy, a testnedvekkel történő érintkezés során expandáló komponenst tartalmaz.U.S. Patent No. 4,207,890 discloses a device for controlled release of active ingredients that is subjected to local retention by expansion in the stomach, thereby prolonging the residence time in the stomach. The device is provided with a polymer cover (a) which is collapsed prior to use. The polymer casing itself does not have openings and consists of a material that is practically non-hydrating, but permeable to body fluids. The device further comprises an element (b) that controls the release of the active ingredient. This element, according to claim 2, may be the polymer casing itself. The device further comprises (c) an expanding component in contact with body fluids.

A retentív (visszatartó) hatás az ozmózison alapul, ahol az egyik elem (c) ozmózis szempontjából aktív anyagot képvisel, amely a polimer burkolaton (a) vizet hajt át és ezáltal az eszközben egy oldat kialakítását feltételezi. Az eszköz így expandált állapotban vizes oldatot tartalmaz és a koncentrációviszonyok miatt hatóanyagnak az eszközből való kidiffundálását teszi lehetővé, viszont látszólagos sűrűségét tekintve hozzávetőleg a chimusnak felel meg. így az eszköz a chimusban lebeg vagy süllyed. Retentív tényezőként kizárólag az eszköz nagysága hat. Lehetséges deflációs mechanizmust nem ismertetnek és így nincs tisztázva az eszköznek a gyomorból való eltávolítása és a hatóanyagleadást követő ártalmatlanítása.The retention (retention) effect is based on osmosis, where one element (c) represents an osmotic active agent which drives water through the polymer casing (a) and thus assumes the formation of a solution in the device. The device thus contains an aqueous solution in an expanded state and allows the active substance to diffuse from the device due to the concentration conditions, but corresponding to the apparent density in the chimus. Thus, the device floats or sinks in the chimus. Only the size of the device acts as a retention factor. No possible deflation mechanism is disclosed and thus the removal of the device from the stomach and its disposal after release of the drug is not clarified.

A retentio elvének egy módosítását ismerteti az EP 0 307 904 A1 és az US PS 4 996 058. Expandálásra képes komponensként olyan anyagokat adnak meg, amelyek sav hozzáadásával gáznemű komponenseket, mint szén-dioxid vagy nitrogén, képeznek, amelyek a polimer burkolatot (a) felpuffasztják és így egy, a chimuson úszóképes eszközt képeznek. A retentio elve a chimuson való felúszás (lásd az US 4 996 058 3. oszlopának 6. és 7. sorát) és ezáltal az eszközt a gyomorból a pyloruson keresztül történő távozástól visszatartják. Ezen eszközök jelentős hátrányokkal rendelkeznek. A hatóanyag-leadás vezérlése mindkét esetben lényegében a polimer burkolaton keresztül történik. Az eszköz inflációs kinetikája egyben lényegében a polimer burkolat által korlátozott, mivel a víznek és a hidróniumionoknak a polimer burkolaton keresztül kell diffundálniuk, másfelől viszont a hatóanyag-molekuláknak ellenkező irányban, kifelé kell diffundálniuk. A polimer burkolat diffúziós állandója döntő paramétert képvisel. A viszonylag vékony és így érzékeny polimer burkolatoknak mechanikus vagy vegyi hatásra történő sérülése esetén fennáll az a veszély, hogy a hatóanyag dose-dumping értelmében ugrásszerűen felszabadul. Az előállított expandáló gázmennyiség mértéke többek között a környezet aciditásától és így a chimus összetételétől és a gyomorsav kiválasztásától (szecernálása) függ. Erősen savas környezet és ezáltal nagymértékű gázképződés esetén az eszköz igénybevételének nem szabad a szakadási határt elérnie, másfelől kevésbé savas környezet esetén kielégítő gázképződést kell biztosítani. Ez a dilemma a gyomor aciditásának cirkadián változásai miatt az eszközök erősen változó állapotaihoz vezet.A modification of the retention principle is described in EP 0 307 904 A1 and US PS 4 996 058. Substances capable of gaseous components, such as carbon dioxide or nitrogen, which add polymeric coating (a), are added as an expandable component. they swell and form a chimuson floating device. The principle of retention is suppression of chimuson (see columns 6 and 7 of column 3 of US 4 996 058), thereby preventing the device from leaving the stomach through the pylori. These devices have significant drawbacks. In both cases, the release of the drug is controlled essentially through the polymer casing. The inflation kinetics of the device are also substantially limited by the polymer casing, since water and hydronium ions have to diffuse through the polymer casing and, on the other hand, the drug molecules have to diffuse in the opposite direction. The diffusion constant of the polymer casing represents a crucial parameter. In the case of damage to the relatively thin and thus sensitive polymeric coatings by mechanical or chemical action, there is a risk of leakage of the drug in the form of dose-dumping. The amount of expanding gas produced depends, inter alia, on the acidity of the environment and thus on the composition of chimus and the secretion (secretion) of gastric acid. In case of strongly acidic environment and thus high gas generation, the use of the device should not reach the break limit and, on the other hand, in case of less acidic environment, sufficient gas generation should be ensured. This dilemma leads to strongly changing states of devices due to circadian changes in gastric acidity.

A találmány révén megoldandó feladat, hogy olyan gasztroretentív eszközt hozzunk létre, amely a technika állásából ismert eszközök hátrányait kiküszöböli.It is an object of the present invention to provide a gastro-responsive device which overcomes the drawbacks of the prior art devices.

A fentiekben ismertetett problémák megoldására találmányunk szerint olyan gasztroretentív eszközt hoztunk létre, amely az alábbi elemeket tartalmazza:To solve the problems described above, the present invention provides a gastro-responsive device comprising the following elements:

a) Mikroporózus membránból vagy parciálisán mikroporózus membránból álló, vagy ezekből és egy másik nemporózus fóliaszerű polimer kombinációjából álló polimer burkolatot, ahol a pórusok előállítása a találmány szerint tetszőleges eljárások alkalmazásával történhet, például fóliák nyújtásával, többfázisú rendszerek alkalmazásával és a rendszer egy részének evaporálásával, célzott polimerizálással, például ionomerek alakjában, mechanikus eljárásokkal, mint tűkkel, termikus eljárásokkal, mint lézerekkel, ionizált sugarakkal történő besugárzással és ezt követő marással stb. A mikroporózus membrán számára a találmány szerint az alábbi anyagok alkalmazhatók: poliuretánok, polipropilén, poli(vinilalkohol), poli(vinil-acetát), poliakrilsav és származékok, polimetil-metakrilsav és származékok, polikarbonátok, polivinil-idendifluorid, politetrafluor-etilén és tetszőleges további olyan polimerek, amelyek alkalmas méretű pórusokkal láthatók el. Ezen pórusok mérete a találmány szerint 0,1 és 20 pm, előnyösen 0,3 és 10 pm, különösen előnyösen 0,5 és 1 pm közötti tartományba esik. Annak érdekében, hogy a pórusok adott esetben jobban nedvesíthetek legyenek, a membránok a találmány szerint nedvesítőszerekkel vagy egyéb hidrofil komponensekkel lehetnek átitatva.a) A polymeric casing consisting of a microporous membrane or a partial microporous membrane or a combination of these and another non-porous film-like polymer, wherein the production of pores according to the invention may be carried out using arbitrary methods such as stretching films, applying multiphase systems and evaporating part of the system, targeted by polymerization, for example in the form of ionomers, by mechanical processes such as needles, thermal processes such as lasers, irradiation with ionized rays and subsequent milling, etc. For the microporous membrane according to the invention, the following materials can be used: polyurethanes, polypropylene, poly (vinyl alcohol), polyvinyl acetate, polyacrylic acid and derivatives, polymethyl methacrylic acid and derivatives, polycarbonates, polyvinyl idendifluoride, polytetrafluoroethylene and any further polymers with pores of suitable size. The size of these pores according to the invention is in the range of 0.1 to 20 µm, preferably 0.3 to 10 µm, particularly preferably 0.5 to 1 µm. In order for the pores to be more wettable, the membranes may be impregnated with wetting agents or other hydrophilic components according to the invention.

b) Expandálásra képes komponenst, amely gyomornedvvel történő érintkezés során, különösen savb) Expandable component for contact with gastric juice, especially acid

HU 226 068 Β1 hatására, gázt, mint például szén-dioxidot vagy nitrogént, állít elő. Erre alkalmas anyagokként példaként a találmány szerint az alkáli- és földalkálifémek, az ammóniumkationok karbonátjai és hidrogén-karbonátjai, vagy nátrium-acid, vagy ezek keverékei alkalmazhatók. Ezen expandálásra képes komponensek a gáz-előállítási kinetika módosítása érdekében adott esetben módosíthatók például lipofil komponensekkel való bevonással vagy azokba való beágyazással, amely lipofil komponensek, például viaszok vagy zsírok, vagy alkalmas bevonatok alkalmazásával, mint polimetakrilátok vagy polimetil-metakrilátok és származékok vagy hasonló, a szakember számára ismert anyagok alkalmazásával. Az expandálásra képes komponens a találmány szerint habképző, például poli(vinil-alkohol)-ba való bedolgozással vagy félszilárd kenőcsszerű készítmény alakjában lehet jelen, hogy a defláció kinetikájának vezérlését lehetővé tegyük.EN 226 068 Β1 produces a gas such as carbon dioxide or nitrogen. Suitable materials for this purpose include, for example, alkali and earth alkali metals, carbonates and carbonates of ammonium cations, or sodium acid, or mixtures thereof. Optionally, these expandable components may be modified, for example, by coating with lipophilic components or incorporating lipophilic components such as waxes or fats or suitable coatings such as polymethacrylates or polymethyl methacrylates and derivatives, or the like, in order to modify the gas production kinetics. using materials known to those skilled in the art. According to the invention, the expandable component may be present in the form of a foam forming agent, for example polyvinyl alcohol, or in the form of a semi-solid ointment composition to allow control of the deflation kinetics.

c) Egy, hatóanyagot tartalmazó komponenst, mint például multiszemcsés (multipartikuláris) készítmények, tabletták, kapszulák vagy félszilárd kenőcsszerű készítmények vagy habanyagok. Hatóanyagként alapvetően az összes, fiziológiai hatást kifejtő anyagok alkalmazhatók, különösen humán- és állatorvosi célokra alkalmazható gyógyszerek, előnyösen olyanok, amelyeket a gyomornyálkahártya reszorbeál vagy amelyek a gyomornyálkahártya felületén hatnak. Az ilyen gyógyászati hatóanyagok szakember számára ismertek. A b) és c) alatt felsorolt komponensek egy közös készítményben is jelen lehetnek.c) An active ingredient component such as multiparticulates, tablets, capsules or semi-solid ointment formulations or foams. As an active ingredient, basically all physiological agents can be used, especially medicaments for human and veterinary use, preferably those which are absorbed by the gastric mucosa or which act on the surface of the gastric mucosa. Such pharmaceutical agents are known to those skilled in the art. The components listed under b) and c) may also be present in a common formulation.

Az eszköz fiziológiailag elfogadható anyagból álló tartályba, például keményzselatin-kapszulába tölthető, hogy az alkalmazást és kezelést megkönnyítsük.The device may be filled into a container of physiologically acceptable material, such as a hard gelatin capsule, to facilitate application and treatment.

Az eszköz felpuffadt alakja előnyösen felpuffadt háromszög alak, hogy egy síkszerű, maximálisan terjedelmes szerkezetet nyerjünk. A síkalaknak köszönhetően a chimuson úszó állapotban két kitüntetett helyzet stabil, amelyek a chimusnak a gasztroretentív eszköz mellett történő elhaladását teszik lehetővé, úgyhogy a chimus a felpuffasztott alakot a pyloruson nem tudja keresztülnyomni. A háromszög alak a síkszerű alakok közül felpuffasztott állapotban a szerkezet terjedelmessége és merevsége szempontjából megfelelő kompromisszumot képvisel és ezért a retentív eszköz kialakításához előnyösen javasolható. A terjedelmes szerkezet a gyomorban a gyomorfalak közé ékelődik be és a chimusnak a pyloruson keresztül történő távozását teszi lehetővé, a belvilágban való kiékelődésnek csak a chimusban tapasztalható áramlási ellenállásnak kell ellenállnia. Minél inkább megközelíti az eszköz alakja a gömb alakot, annál jobban megvalósítható a gyomor kijáratának dugasszerű lezárása azzal a következménnyel, hogy a kiürítési nyomás az eszközt a pyloruson átnyomja. A találmány szerint négy- vagy többszögű szerkezetek, valamint lekerekített sarkú szerkezetek is alkalmazhatók.Preferably, the inflated shape of the device is a bulging triangular shape to obtain a planar, maximally bulky structure. Thanks to the planes, the chimuson floating state has two distinguished positions that allow the chimus to pass by the gastro-refractory device so that the chimus cannot push through the pylor on the puffed shape. The triangular shape represents a compromise between the flatness and rigidity of the structure when it is inflated from the planar shapes and can therefore be advantageously recommended for forming the retention device. The bulky structure in the stomach encapsulates between the stomach walls and allows the chimus to escape through the pylori, and the elimination in the inner world can only withstand the flow resistance in chimus. The closer the shape of the device is to the spherical shape, the more it is possible to seal the stomach outlet with the consequence that the evacuation pressure will push the device through the pylor. According to the invention, four or polygonal structures as well as rounded corners can be used.

A mikroporózus vagy porózus polimer burkolat alkalmazása révén a találmány szerint több probléma is megoldódik. A folyékony, különösen vizes rendszerek felületi feszültsége miatt a folyadékkal megtöltött pórus kiürítéséhez meghatározott nyomás szükséges, amely lényegében a pórus átmérőjétől, a felületi feszültségtől és a határfelületi feszültségtől, valamint az érintkezési szögtől függ. A pórus átmérőjének alkalmas megválasztásával egy adott rendszer vonatkozásában meghatározott nyomás állítható be, amely alatt a pórusok nem üríthetők ki, így a membrán gázzáróvá válik. A folyadékok viszont a membránon könnyen áthaladhatnak, az áramlást a pórusszám, a pórusok mérete, valamint a közeg viszkozitása határozza meg. Meghatározott pórusméretű mikroporózus membránok alkalmazásával a találmány szerint egy, folyadékok számára áteresztő, gázok számára egy meghatározott nyomás alatt viszont áthatolhatatlan eszköz valósítható meg. Ezáltal az eszköz belső nyomása meghatározott értékre van korlátozva. A határnyomás túllépése esetén a membrán áteresztővé válik és nemroncsoló biztosításként az eszköznek olyan igénybevételét akadályozza meg, amely igénybevétel a megengedett szakadási nyomást meghaladja. Ezáltal a találmány szerinti eszköz révén lehetővé válik, hogy az eszköz alkalmazási időtartama alatt szinte állandó belső nyomást biztosítsunk. Az eszköz alkalmazási időtartama az expandálásra képes komponens fajtájával és mennyiségével vezérelhető. A kapillaritás révén a membrán belső oldalán lévő részecskék megnedvesednek és a hatóanyagot a mikroporózus membránon keresztül csak kismértékű késleltetéssel szabaddá teszik.According to the invention, several problems are solved by the use of a microporous or porous polymer coating. Due to the surface tension of the liquid, especially aqueous systems, the discharge of the fluid-filled pore requires a specific pressure, which is essentially dependent on the pore diameter, surface tension and interface tension and the contact angle. By selecting a suitable pore diameter, a specific pressure can be set for a particular system, under which the pores cannot be emptied, so that the membrane becomes gas-tight. However, liquids can easily pass through the membrane, the flow being determined by the number of pores, the size of the pores, and the viscosity of the medium. By using microporous membranes having a certain pore size according to the invention, an impermeable device may be imparted to a gas which is permeable to liquids under a specified pressure. Thus, the internal pressure of the device is limited to a certain value. If the limit pressure is exceeded, the membrane becomes permeable and as a non-destructive protection prevents the device from being subjected to a stress that exceeds the permissible break pressure. Thus, by means of the device according to the invention, it is possible to provide an almost constant internal pressure during the life of the device. The duration of application of the device can be controlled by the type and amount of component capable of expanding. By capillarity, the particles on the inside of the membrane get wet and release the active ingredient through the microporous membrane with little delay.

A találmány szerinti eszközök humán- és állatgyógyászatban alkalmazhatók.The devices according to the invention can be used in human and veterinary medicine.

A találmányt rajz alapján is ismertetjük, ahol a rajzon azThe invention will also be described with reference to the drawings in which the drawing is shown

1. ábrán egy találmány szerinti eszköz felépítése felülnézetben, aFigure 1 shows a top plan view of a device according to the invention, a

2. ábrán egy további, találmány szerinti eszköz felépítése felülnézetben, aFigure 2 shows a top plan view of a further device according to the invention, a

3. ábrán az 1. ábra szerinti eszköz oldalnézetben, aFigure 3 is a side view of the device of Figure 1, a

4. ábrán a 2. ábra szerinti eszköz oldalnézetben, és azFigure 4 is a side view of the device of Figure 2;

5. ábrán egy gasztroretentív eszköz látható perspektivikus nézetben, tetraéder alakban.Figure 5 is a perspective view of a gastro-responsive device in the form of a tetrahedron.

Az ábrákon látható vonalkázott részek a mikroporózus membránnak, a nem vonalkázott részek pedig egy nem porózus polimer fóliának felelnek meg. A komponensek (b és c), mivel az eszközbe vannak zárva, nem láthatók.The figures illustrate the hatched portions of the microporous membrane, and the non-hatched portions correspond to a non-porous polymer film. The components (b and c) are not visible because they are locked into the device.

Claims (8)

1. Gasztroretentív eszköz, amely gyomornedvvel történő érintkezés során gázképződés által expandálásra képes komponenssel, valamint hatóanyagot tartalmazó komponenssel van ellátva, azzal jellemezve, hogy ezen komponensek mikroporózus vagy parciálisán mikroporózus membránból álló polimer burkolattal vannak teljesen körülvéve.CLAIMS 1. A gastro-retention device comprising a gas-expandable component in contact with gastric juice as well as a component containing the active ingredient, characterized in that these components are completely surrounded by a polymeric coating consisting of a microporous or partially microporous membrane. HU 226 068 Β1HU 226 068 Β1 2. Az 1. igénypont szerinti gasztroretentív eszköz, azzal jellemezve, hogy az eszköz megközelítően síkszerű háromszög vagy síkszerű háromágú csillag vagy tetraéder alakúra van kiképezve.Gastro-retentive device according to claim 1, characterized in that the device is in the form of an approximately planar triangle or a planar triangular star or tetrahedron. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gasztroretentív 5 eszköz, azzal jellemezve, hogy az expandálásra képes komponens legalább egy részének, vagy a hatóanyagot tartalmazó komponens legalább egy részének, vagy mind a kettő egy részének készítménye félszilárd kenőcsszerű készítmény.A gastro-retention device 5 according to claim 1 or 2, characterized in that the composition of at least a part of the expandable component, or at least a part or both of the component containing the active ingredient, is a semi-solid ointment. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gasztroretentív eszköz, azzal jellemezve, hogy az expandálásra képes komponens legalább egy részének és/vagy a hatóanyagot tartalmazó komponens legalább egy részének készítménye multiszemcsés készítmény.Gastro-retention device according to claim 1 or 2, characterized in that the composition of at least a part of the expandable component and / or at least part of the component containing the active ingredient is a multiparticulate composition. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gasztroretentív eszköz, azzal jellemezve, hogy az expandálásra képes komponens legalább egy részének, vagy a hatóanyagot tartalmazó komponens legalább egy részének, vagy mind a kettő egy részének a készítménye habszerű vagy habzó készítmény.Gastrointestinal device according to claim 1 or 2, characterized in that the composition of at least a part of the expandable component, or at least part or both of the component containing the active ingredient, is a foamy or foaming composition. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gasztroretentív eszköz, azzal jellemezve, hogy az expandálásra képes komponens legalább egy részének és/vagy a hatóanyagot tartalmazó komponens legalább egy részének készítménye lassan oldható kristallográfiai formában van jelen. 10Gastro-retention device according to claim 1 or 2, characterized in that the composition of at least a part of the expandable component and / or at least a part of the component containing the active ingredient is present in a slow dissolving crystallographic form. 10 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gasztroretentív eszköz, azzal jellemezve, hogy egy, a gyomornedvben gyorsan bomló burkolatban, előnyösen keményzselatin-kapszulában van elrendezve.7. Gastrointestinal device according to any one of claims 1 to 3, characterized in that it is contained in a casing which is rapidly degradable in gastric juice, preferably in a hard gelatin capsule. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gasztro15 retentív eszköz, azzal jellemezve, hogy össze van hajtva és egy gyomornedv által oldható polimer burkolatban összehajtott állapotban van rögzítve.8. A gastro-retention device according to any one of claims 1 to 4, characterized in that it is folded and is secured in a folded state in a gastric juice-soluble polymeric casing.