HU226066B1

HU226066B1 - Method for producing encased spherical granular grains comprising prostane derivatives

Info

Publication number: HU226066B1
Application number: HU0100752A
Authority: HU
Inventors: Torsten Wagner
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1998-02-24
Filing date: 1999-02-24
Publication date: 2008-04-28
Also published as: EP1058542A1; CA2321969C; CA2321969A1; KR20010041210A; RU2209060C2; DE59912501D1; DK1058542T3; NO20004225D0; ES2247786T3; CZ299252B6; WO1999043303A1; EP1058542B1; DE19808634A1; PL193071B1; US6723372B1; AU753261B2; SK12422000A3; JP2002504506A; ATE303133T1; CZ20003088A3

Description

A találmány tárgya eljárás prosztánszármazékokat tartalmazó bevont, gömbölyű granulátumszemcsék előállítására.

Prosztánszármazékokat és ezek előállítását az EP 0 011 591 számú európai szabadalmi leírásban részletesen ismertetik. Prosztánszármazékoknak nevezzük azokat a vegyületeket, amelyek a prosztaciklinből (PGI₂) vezethetők le. Ezek a vegyületek a prosztaciklin 9-éter-oxigénatomja helyén metiléncsoportot tartalmaznak. A prosztánszármazékokat különféle betegségek kezelésére alkalmazzák; egyértelműen előtérben áll a vegyületek kardiovaszkuláris és trombocitaaggregáció-gátló hatása. Prosztánszármazékok gyógyszerként történő alkalmazását részletesen tárgyalja az EP 0 011 591 számú európai szabadalmi leírás. Az EP 055 208, EP 099 538 és EP 119 949 számú európai szabadalmi leírás olyan karbaciklinszármazékokat ismertet, amelyek a fent említett prosztánszármazékokéihoz hasonló indikációs területeken alkalmazhatók. Az EP 084 856 számú európai szabadalmi leírásban olyan prosztánszármazékokat írnak le, amelyeket a trombocitaaggregáció gátlására, a szisztémás vérnyomás csökkentésére és gyomorfekély kezelésére ajánlanak. A legfontosabb prosztánszármazék az iloproszt.

Az „lloprost órai (amelynek hatóanyaga az 5-(E)(1S,5S,6R)-7-hidroxi-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4-metil1-oktén-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktén-3-ilidén-pentánsav) egy retard kapszula. A retard kapszulák a sok részecskét (többszörös egységeket) tartalmazó (multipartikuláris) gyógyszerformák közé tartoznak. Ezek olyan keményzselatin-kapszulák, amelyek sok apró retard részecskével [az „lloprost órai” esetében bevont pellettel (=gömbölyű granulátumszemcsékkel)] vannak megtöltve. A szájon át történő alkalmazásnál a keményzselatin-kapszula a gyomorban gyorsan feloldódik, és az egyes retard szemcsék szabaddá válnak, majd a gyomorból, annak telítettségétől függetlenül, továbbkerülnek a bélbe. Egyidejűleg a bennük lévő hatóanyag folyamatosan felszabadul. A bevont multipartikuláris gyógyszerformák legfontosabb csoportját a diffúziós pelletek képezik.

A szájon át alkalmazható retard gyógyszerformák legjelentősebb bevonóanyagai a polimerek. Az alkalmazott polimertípusok elsősorban az etil-cellulóz vagy a poli(met)akrilsav-észterek. A polimerek szerves oldatként vagy vizes közegben diszpergálva alkalmazhatók. Az iparban egyre inkább vizes polimerdiszperziókat alkalmaznak, mivel ezek kezelése környezetvédelmi szempontból előnyösebb, biztonságosabb és olcsóbb.

A legismertebb kereskedelmi nevek a következők: Aquacoat ECD 30®, Surelease® vagy Eudragit® NE 30 D, RL 30 D és RS 30 D. A bevonási folyamathoz felhasznált lakkszuszpenziók egyéb adalékokat is tartalmazhatnak, amelyek szükségességét az előállítási eljárás és a felhasználás határozza meg, és amelyek kompatibilisek a filmképző anyag tulajdonságaival.

Eljárástechnikailag a pellet polimermembránnal történő bevonása „örvényrétegező berendezésben történik. A pelleteket légáramlat segítségével örvény-, illetve folyóágyban rendezik el, amelyre - a készülék típusától függően - ellenáramban vagy egyenáramban (felülről, illetve alulról történő permetezéssel) egy porlasztóberendezésből (egy vagy több fúvókából) ráporlasztják az adalékokat tartalmazó polimerdiszperziót. Az örvényrétegekben végbemenő mozgás által a finom eloszlású diszperzió a pelletek felületén eloszlik. Ezzel egyidejűleg a diszperziós közeg, a víz egy szárító levegőáram hatására elpárolog, és a latexrészecskék egymáshoz közeledve egyre tömörebbé váló gömb alakú tömeget képeznek. Ezt követően a részecskék egyre nagyobb mértékben hatolnak át egymáson. Ezt a folyamatot koaleszcenciának nevezik. A folyamat utolsó szakaszában majdnem homogén, vízben oldhatatlan film keletkezik. A pelletet olyan film veszi körül, amely a magban lévő hatóanyag számára diffúziós gátat képez, és késlelteti a hatóanyag felszabadulását.

Az „lloprost oral”-t két alapvető lépésben állítják elő. Az első lépésben egy extrúziós/szferonizációs (gömbölyítő) művelettel előállítják a hatóanyagot tartalmazó nyerspelleteket. A nyerspellet segédanyagként 90% laktózt és 10% Avicel PH 101-et és hatóanyagként iloproszt-p-ciklodextrin-klatrátot tartalmaz. Az iloproszttartalom 0,05 mg, illetve 0,1 mg a 65 mg, illetve 130 mg tömegű pelletben (a hatóanyag-tartalom kb. 0,08 tömeg/tömeg%). A második lépésben a nyerspelletekre örvényrétegező készülékben olyan bevonószuszpenziót visznek fel, amely Eudragit® NE 30-at és adalékokat tartalmaz.

A fejlesztés kezdetén a nyerspelletekre laboratóriumi léptékben örvényrétegező berendezésben (Wirbelschichtgerát, WSG) - GPCG-3 típus (gyártó: Glatt) vagy Strea típus (gyártó: Aeromatic) (mindkettő felső permetezésű) - lényegében a ma is alkalmazottal azonos mennyiségű bevonószuszpenziót porlasztottak. A felvitt lakk szükséges mennyiségét a kialakítandó hatóanyag-felszabadulási profil határozta meg (a felszabadult hatóanyag mennyiségét például 1,2 és 3 óra eltelte után meghatározva), amelyet az USP 1 (kosaras) berendezéssel végzett kioldódási tesztben vizsgáltak. Az előállított pelleteket használták fel az első kinetikai és klinikai tanulmányokhoz. Kezdettől fogva problémát okozott az a tény, hogy ebben a kikészítésben a hatóanyag felszabadulása a tárolási idő alatt valamilyen mértékben lelassult. Az első nagyobb tételeket (ipari méretben) WSG Aeromatic MP4-ben (gyártó: Aeromatic) látták el bevonattal. Akárcsak a kisebb méretű laboratóriumi készülékekben, a porlasztásos bevonást itt is ellenáramú eljárással (felső permetezés) végezték. Ennek során egy porlasztófúvókából fentről, a belépőlevegő-árammal ellentétes irányból porlasztottak rá az örvényrétegben lévő pelletekre. Az Aeromatic MP 4-ben végül minden esetben 75 kg nyerspelletet

16,5 kg lakkal vontak be.

A laboratóriumi méretekről az Aeromatic MP 4-re való áttérés során vették észre a továbbiakban, hogy a tárolási idő alatt a hatóanyag felszabadulása lelassult, és emiatt az először nagyobb lakkmennyiségekkel, például 16,5 kg lakkal előállított sarzsok hamarosan már

HU 226 066 Β1 nem feleltek meg a specifikációnak. Az ennél a kikészítésnél tapasztalt jelenséget T. C. Wagner és S. Keitel poszterelőadásban írta le („The effect of dispersion concentration and curing temperature on drug release of Pellets coated with Eudragit NE 30 D, Proc. First World Meeting, APGI/APV, Budapest, 1995. május 9-11). Ezzel kapcsolatban azt vizsgálták először, hogy milyen hatása van egy utólagos hőkezelésnek (temperálás) a hatóanyag felszabadulására. Ipari méretekben azonban általában mégsem alkalmazták a temperálást, mert nem álltak rendelkezésre szárítószekrények, továbbá, mert ennek a probléma valódi nagysága még nem volt ismert, valamint azért, mert a hatóanyag termikus instabilitása komoly aggályokat okozott. Ebből adódóan olyan lakkmennyiséget kellett felvinni az előállítás során, amely az előállított termék specifikáción kívül eső hatóanyag-felszabadulási profiljához vezetett. Kb. 4 hetes, szobahőmérsékleten való tárolás után a felszabadulás lelassult, és a hatóanyag-felszabadulási profil (Wirkstofffreisetzung, WSF) a specifikáció felső egyharmadába esett. A tárolás során azonban további lassulás következett be.

F. W. Goodhardt és munkatársai közleményükben („An evaluation of aqueous filmforming dispersions of controlled release”, Pharmaceutical Technology, p. 65-71, 1984] olyan módszereket ismertetnek, amelyeknél a temperálást tudományos célokból végezték, tekintettel arra, hogy a jelenség megmagyarázására irányuló törekvésnek van értelme és célja. Olyan hatást, amelynek eredményeként a stabilitás növekedett volna, nem említenek.

Shun Por Li és munkatársai közleményükben [„Preparation and in vitro evaluation of a controlled release drug delivery system of Theophylline using an aqueous acrylic resin dispersion”, Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 15(8), p. 1231-1242, 1989] olyan temperálást írnak le, amelynél a teofillin-hatóanyagot poli(mer)akrilsav-észterrel vonják be. A temperálást 40 °C-on 24 órán át végzik. E hatóanyag esetében a temperálás növeli a stabilitást.

A megoldandó feladat tehát, eljárás kidolgozása bevonat előállítására prosztánszármazékokat tartalmazó gömbölyű granulátumszemcsékhez, amely bevonattal hosszabb tárolási idő után is a specifikáción belül maradó hatóanyag-felszabadulási profil érhető el.

A feladat megoldását egy bevont, gömbölyű granulátumszemcsék (pelletek) előállítására irányuló eljárás jelenti, amely a következő lépésekből áll:

i) örvényágyban vagy folyóágyban nyerspelletekre, amelyek legalább egy gyógyászati hatóanyagot és adott esetben gyógyászatilag elfogadható segéd- és/vagy hordozóanyagokat tartalmaznak, adalékokat is tartalmazó polimerdiszperziót poriasztunk, amely polimerként etil-cellulózt és/vagy poli(met)akrilsav-észtert tartalmaz, ii) a polimerdiszperziót olyan vastagságban visszük fel, amely a teljes tömeg 1-5 tömeg/tömeg%-át képezi, ahol az összetétel teljes tömege a bevont pellettömeget jelenti, iii) a polimerrel bevont pelleteket 45 °C és 65 °C közötti hőmérsékleten temperáljuk, iv) a polimerrel bevont pelletek temperálását legalább 24 órán át végezzük, és

v) gyógyászati hatóanyagként egy prosztánszármazékot alkalmazunk.

Előnyös az olyan örvényágy vagy folyóágy, amelyben a pelletek porlasztásos bevonása egyenáramú eljárással történik. Különösen előnyös az olyan egyenáramú eljárás, amely szerint a polimerdiszperziót (és a hozzáadott adalék anyagokat) legalább 1 vagy 2, előnyösen 12 porlasztófúvókából porlasztjuk a forgóágyba vagy folyóágyba.

Előnyös, ha a polimerdiszperzió etil-cellulózt vagy egy poli(met)akrilsavésztert tartalmaz polimerként.

Előnyös továbbá, ha a felhordott polimer réteg egyenletes vastagságban oszlik el a pelleteken. A polimer réteg vastagságtűrése előnyösen max. ±30%, még előnyösebben ±20% és különösen előnyösen ±10%.

Előnyös a találmány szerinti eljárásnak az a megvalósítási módja, amelynek során a bevont pelleteket tablettába vagy retard kapszulába, például keményzselatin-kapszulába visszük be. Előnyben részesítjük a kapszulákba való töltést. A bevont pelletek más töltetet is tartalmazhatnak, illetve más tartályokba is helyezhetők. Ilyen tartályok alkalmazhatók lUD-kben is, amelyekből ott egy szteroid, késleltetetten, szabadul fel. A töltetek, könnyen oldódó présmasszával, tablettaként is alkalmazhatók. A tartályok továbbá implantátum alakban is kivitelezhetők.

Előnyös továbbá a találmány szerinti eljárásnak az a megvalósítási módja, amelynek esetében a pelletek hatóanyagként prosztánszármazékokat és gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy adalék anyagokat tartalmaznak. Leginkább előnyös hatóanyagként az 5-(E)-(1S,5S,6R)-7-hidroxi-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi4-metil-1-oktén-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktén-3-ilidén-pentánsav és adalék anyagként legalább ciklodextrin alkalmazása.

A találmány szerinti temperálás paramétereit optimalizálási eljárási fázisokban határoztuk meg. Az 50 ’C-on 48 órán át végzett temperálás alkalmas arra, hogy ebben a kikészítésben a hatóanyag felszabadulása reprodukálhatóan stabilizálható, és a tárolási idő alatt állandó értéken tartható legyen.

A találmány szerinti eljárás és a Shun Por Li és munkatársai által ismertetett eljárás (Drug Development and Industrial Pharmacy Vol. 15(8), p. 1231-1242, 1989) abban különbözik, hogy a prosztánszármazékok a teofillinnel ellentétben nem stabilizálódnak a 40 ’C-on 24 órán át végzett temperálás hatására. Ezért ebben a publikációban olyan módszert írnak le, amelynél anyagspecifikus temperálás a következmény. A fenti közleményben ismertetett módszer prosztánszármazékokra nem vihető át, és prosztánszármazékoknál nem vezet a kívánt eredményre.

Az etil-cellulóz ismertetése megtalálható a Römpp Kémiai Lexikonban [9. kiadás/(1990), J. FALBE és M. REGITZ, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (ISBN 3-13-734709-2), p. 1254]/.

Előnyös polimer a poli(met)akrilsav-észter, amely az Európai Gyógyszerkönyvben (3. kiadás, 1997,

HU 226 066 Β1

Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart, Eschborn) az 1516-1517. oldalon, a 733. pontban van leírva.

A legelőnyösebb polimer az Eudragit NE 30 D, amelyet a következő publikációkban írtak le:

K. LEHMANN-D. DREHER: „Coating small particles with acrylic resins”, Pharmaceutical Technology, Vol (3), 1979;

K. LEHMANN: „Formulation of controlled release tablets with acrylic resins, Acta Pharm. Fenn., Vol. 93, p. 55, 1984;

K. LEHMANN: „Acrylic latices from redispersable powders fór peroral and transdermal drug formulations, Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 12(3), p. 265, 1986;

K. LEHMANN-D. DREHER: „Mischbarkeit wápriger poly(meth)akrylatDispersionen für Arzneimittelüberzüge”, Pharm. Ind., Vol. 48, p. 1182, 1986;

K. LEHMANN-H. U. PETEREIT: „Verwendung wápriger PolymethakrylatDispersionen für die Herstellung von Matrixtabletten, Acta Pharma. Tech., Vol. 34(4), p. 189,1988; valamint

K. LEHMANN et al.: Praktikum des Lackdragierens. 1989.

A pelletek nyers formában a gyógyászati hatóanyagot, továbbá gyógyászatilag elfogadható hordozót és segédanyagokat is tartalmaznak. Ilyen gyógyászati hordozókat és segédanyagokat a „Remington’s Pharmaceutical Science” [15. kiadás, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1980)] c. kézikönyv ismertet.

Különösen előnyös hordozó a ciklodextrin. A ciklodextrin a keményítő Bacillus maceranssal vagy Bacillus circulanssal történő lebontásával, ciklodextrin glikoziltranszferáz közreműködésével keletkezik. A ciklodextrin 6, 7 vagy 8 glükózegységből áll, amelyek alfa1,4-helyzetben kapcsolódnak (α-, β- és γ-ciklodextrin). A ciklohexa-, ciklohepta-, ciklooktaamilózok a ciklodextrin kristályrácsában úgy rétegződnek egymásra, hogy a molekulán belül átjárható csatornákat képeznek, amelyek hidrofób molekulákat, változó mennyiségben, tudnak bezárni. [Irodalom: Adv. Carbohydrate Chem., Vol. 12, p. 189, 1987; Angew. Chem., Vol. 92, p. 343,1980; Bender és Komiyama „Cyclodextrin Chemistry, Berlin, Springer, 1978; Naturwissenschaften, Vol. 154, p. 625, 1967.

A gyógyászati hatóanyag (I) vagy (II) általános képletű prosztánszármazék; a képletekben X! jelentése -CH₂-CH₂-, transz-CH=CH- vagy

- C=C- csoport,

X₂ jelentése egyenes vagy elágazó láncú telített

1-6 szénatomos alkiléncsoport,

X₃ jelentése -0- vagy -CH₂- csoport,

X₄ jelentése -CH^ vagy -(CH₂)₃- csoport,

X₅ jelentése hidrogénatom vagy -C=C-R₂ általános képletű csoport,

R! jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport,

R₂ jelentése egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R₃ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos acilcsoport vagy benzoilcsoport és

R₄ jelentése hidrogénatom vagy -CH₃ csoport, ahol az -O-R₃ általános képletű csoport a- vagy β-állású, és ha R₃ jelentése hidrogénatom, akkor e vegyületek fiziológiailag elfogadható bázisokkal képezett sói.

Az EP 011591, EP 055 208, EP 099 538, EP 119 949, EP 084 856 és az EP 686 036 számú európai szabadalmi leírások ismertetik a prosztánszármazékokat, ezek előállítását és alkalmazását.

A szabad savakkal való sóképzéshez szerves vagy szervetlen bázisok alkalmasak; a fiziológiailag elfogadható sók előállításához alkalmazható bázisok a szakember számára ismertek. Példaként az alkáli-hidroxidokat, így a nátrium- és kálium-hidroxidot, az alkáliföldfém-hidroxidokat, így a kalcium-hidroxidot, az ammóniát, az aminokat, így az etanol-amint, dietanol-amint, trietanol-amint, az N-metil-glukamint, a morfolint és a trisz(hidroxi-metil)-metil-amint említhetjük. A β-ciklodextrin-klatrátot az EP 259 468 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő.

A találmány szerinti prosztánszármazékok közül előnyösen az olyan (I) általános képletű vegyületek és ha Rí jelentése hidrogénatom, e vegyületek fiziológiailag elfogadható bázisokkal képezett sói - alkalmazhatók, amelyekben

Xj jelentése transz-CH=CH- csoport,

X₂ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 2-4 szénatomos telített alkiléncsoport,

X₃ jelentése -CH₂- csoport,

X₄ jelentése -CH₂- csoport,

X₅ jelentése -CH=CH-R₂ általános képletű csoport,

Rí jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,

R₂ jelentése egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 2 szénatomos acilcsoport, és

R₄ jelentése hidrogénatom, ahol az -O-R₃ általános képletű csoport a- vagy β-állású.

A legelőnyösebb az „iloproszt” nevű prosztánszármazék alkalmazása, amelynek kémiai neve: 5-(E)(1S,5S,6R)-7-hidroxi-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4-metil1-oktén-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktén-3-ilidén-pentánsav.

A hatóanyag fogalom magában foglalja továbbá a cicaproszt, eptaloproszt, ciprosztén és/vagy beraproszt elnevezésű vegyületeket és ezek sóit is.

A gyógyászati hatóanyagok kis dózisban is adagolhatok; ezen az 1 tömeg% vagy annál kisebb hatóanyag-tartalmat értjük a hatóanyag, a hordozó és a segédanyagok összes tömegére vonatkoztatva. Előnyös a 0,3% vagy annál kisebb hatóanyag-tartalom, és előnyösebb a 0,1% vagy annál kisebb hatóanyag-tartalom.

A polimer réteg vastagsága előnyösen 1,5-4 tömeg%, előnyösebben 1,75-3 tömeg%, és leginkább előnyösen 2,1 ±10 tömeg% (2,0-2,2%) az összes tömegre vonatkoztatva.

HU 226 066 Β1

A temperálásnál előnyös az a hőmérséklet-tartomány, amelynek alsó hőmérsékleti határa előnyösen 45 °C, előnyösebben 47 °C, még előnyösebben 48 °C és legelőnyösebben 50 °C.

A temperálásnál előnyös az a hőmérséklet-tartomány is, amelynek felső hőmérsékleti határa 65 °C, előnyösebben 60 °C, még előnyösebben 47 °C és legelőnyösebben 53 °C.

A temperálás időtartama legalább 24 óra. Hosszabb temperálással relatíve jobb eredményeket lehet elérni. A rövidebb temperálási idő rosszabb hatóanyag-felszabadulási profil adatokat eredményez. A magasabb hőmérséklet általában befolyásolja a termék stabilitását. Ezért kívánatos a temperálást a lehető legrövidebb ideig és kíméletes körülmények között végezni. A legelőnyösebb, ha a temperálás időtartama 48±5 óra.

Példák

1. példa (Ismert eljárás, felső permetezés, ipari méret, temperálás nélkül)

i) A hatóanyagot tartalmazó nyerspelleteket extrúziós/szferonizációs eljárással állítottuk elő. Ehhez a hatóanyagot tartalmazó hatóanyag/segédanyag előkeveréket (90% tömeg% laktóz, 90% <0,1 mm, 10% tömeg% Avicel PH 101 és iloproszt β-ciklodextrin-klatrát) keverőberendezésben vízzel granuláltuk. A második lépésben a nedves porkeveréket egy extruder perforált lemezén átvezetve pálca alakú granulátummá formáltuk, amelyet a szferonizációs cellában gömbölyű granulátumszemcsékké (pelletekké) alakítottunk. Ezután a nyerspelleteket egy örvényrétegező szárítóban szárítottuk.

ii) 75 kg, a hatóanyagot tartalmazó nyerspelletre (hatóanyag-tartalom: 0,08 tömeg/tömeg% iloproszt) felső permetezőeljárással, Aeromatic MP 4 bevonóberendezésben 16,5 kg, alábbi összetételű bevonószuszpenziót porlasztottunk:

7,063 kg Eudragit NE® 30 D 0,090 kg magnézium-sztearát 0,066 kg titán-dioxid 0,040 kg Polyethylenglykol 6000 0,048 kg Polysorbat 80 9,195 kg víz

16,500 kg bevonószuszpenzió A porlasztási művelethez a következő paramétereket állítottuk be:

A bevezetett levegő hőmérséklete: 35 °C. Porlasztási sebesség: 235 g/perc. Porlasztófúvóka: kétanyagos fúvóka, átmérő

1,8 mm.

A porlasztólevegő nyomása: 4Ί0⁵ Pa.

Az így előállított retard pelletek összetétele a következő:

0,050 mg iloproszt 0,330 mg β-ciklodextrin 56,260 mg laktóz, 90% <0,1 mm

6,250 mg Avicel PH 101 1,777 mg Eudragit® NE 0,075 mg magnézium-sztearát 0,055 mg titán-dioxid 0,034 mg Polyethylenglykol 6000 0,039 mg Polysorbat 80 0,134 mg szilícium-dioxid

65,000 mg retard pellet

Egy rész dózis in vitro hatóanyag-leadásának a kioldódási tesztben, az USP 1 (kosaras) készülékben, pH 7,4 foszfátpufferoldatban végzett vizsgálatakor a következő eredményeket kaptuk:

A vizsgálat időpontja	Felszabadulás 1 óra eltelte után	Felszabadulás 2 óra eltelte után	Felszabadulás 3 óra eltelte után
Kezdet	64,3%	86,8%	95,8%
4 heti tárolás után	48,7%	75,7%	86,5%
3 hónapos tárolás után	42,4%	70,9%	85,9%
24 hónapos tárolás után	32,4%	58,3%	75,9%

A tárolás szobahőmérsékleten történt. A felszabadulási aránynak a tárolási idő alatt bekövetkezett csökkenése arra mutat, hogy a termék nem stabil.

2. példa (Ismert eljárás, felső permetezés, laboratóriumi méret, temperálás nélkül, illetve 50 °C-on 4 órán át temperálva)

i) A hatóanyagot tartalmazó nyerspelleteket az 1. példa i) pontja szerint állítottuk elő.

ii) 750 g, hatóanyagot tartalmazó nyerspelletre (hatóanyag: 0,08 tömeg/tömeg% iloproszt) felső permetezőeljárással, Aeromatic Strea 1 coater készülékben 240 g alábbi összetételű bevonószuszpenziót porlasztottunk:

178,5 g Eudragit® NE 30 D

2,3 g magnézium-sztearát 1,7 g titán-dioxid 1,0 g Polyethylenglykol 6000 1,2 g Polysorbat 80

232,2 g víz

416,9 g bevonószuszpenzió A porlasztási művelethez a következő paramétereket állítottuk be:

A bevezetett levegő hőmérséklete: 28-32 °C. Porlasztási sebesség: 4 g/perc.

Porlasztófúvóka: kétanyagos fúvóka, 1,0 mm átmérő. A porlasztólevegő nyomása: 10⁵ Pa.

A bevonási művelet után a retard pelletek egy részét 50 °C-on levegőcirkulációs szárítószekrényben 4 órán át temperáltuk.

Az így kapott retard pelletek összetétele a következő: 0,050 mg iloproszt 0,330 mg β-ciklodextrin

HU 226 066 Β1

54,632 mg laktóz, 90% <0,1 mm

6,113 mg Avicel PH 101 2,549 mg Eudragit® NE 0,110 mg magnézium-sztearát 0,979 mg titán-dioxid 0,048 mg Polyethylenglykol 6000 0,057 mg Polysorbat 80 0,132 mg szilícium-dioxid

65,000 mg retard pellet

Egy rész dózis in vitro hatóanyag-leadásának a kioldódási tesztben [USP 1 (kosaras) készülékben, pH

7,4 foszfátpufferoldatban] végzett vizsgálatakor a következő eredményeket kaptuk:

A vizsgálat időpontja	Felsza- badulás 1 óra eltelte után	Felsza- badulás 2 óra eltelte után	Felsza- badulás 3 óra eltelte után
Kezdetben (temperálás nélkül)	79,8%	97,3%	101,1%
4 heti tárolás után (temperálás nélkül)	63,4%	88,2%	100,4%
Kezdetben (temperálás 50 ’C, 4 óra)	58,7	85,9	96,7
4 heti tárolás után (temperálás 50 ’C, 4 óra)	49,8	79,2	94,3

A tárolás szobahőmérsékleten történt. 4 hét tárolási idő alatt a nem temperált és az 50 °C-on 4 órán át temperált termék egyaránt, a felszabadulási arányok csökkenése miatt, nem bizonyul stabilnak.

3. példa (Módosított, új eljárás, alsó permetezés, ipari méret, temperálás 50 °C-on 4 órán át)

I) A hatóanyagot tartalmazó nyerspelleteket az 1. i) példa szerint állítottuk elő.

ii) 45 kg, hatóanyagot tartalmazó nyerspelletre (hatóanyag: 0,08 tömeg/tömeg% iloproszt), alsó permetezési eljárással Hüttlin HKC 50 bevonóberendezésben 7,7 kg alábbi összetételű bevonószuszpenziót poríasztottunk:

3,297 kg Eudragit® NE 30 D

0,042 kg magnézium-sztearát

0,031 kg titán-dioxid

0,019 kg Polyethylenglykol 6000

0,021 kg Polysorbat 80

4,290 kg víz

7,700 kg bevonószuszpenzió A porlasztási művelethez a következő paramétereket állítottuk be:

A bevezetett levegő hőmérséklete: 32 °C. Porlasztási sebesség: 200 g/ perc.

Porlasztófúvóka: 12 háromanyagos fúvóka, átmérő

0,8 mm.

A porlasztólevegő nyomása: 1,5-10⁵ Pa.

Az így kapott retard pelletek összetétele a következő:

0,050 mg iloproszt 0,330 mg β-ciklodextrin 56,606 mg laktóz, 90% <0,1 mm 6,332 mg Avicel PH 101 1,392 mg Eudragit® NE 0,059 mg magnézium-sztearát 0,044 mg titán-dioxid 0,027 mg Polyethylenglykol 6000 0,030 mg Polysorbat 80 0,130 mg szilícium-dioxid

65,000 mg retard pellet

Egy rész dózis in vitro hatóanyag-leadásának a kioldódási tesztben, USP 1 (kosaras) készülékben, pH

7,4 foszfátpufferoldatban végzett vizsgálatakor a következő eredményeket kaptuk:

A vizsgálat időpontja	Felszabadulás 1 óra után	Felszabadulás 2 óra után
Kezdetben (temperálva, 50 °C, 4 óra)	51,2%	78,1%
4 heti tárolás után (temperálva, 50 °C, 4 óra)	46,3%	75,4%

A tárolás szobahőmérsékleten történt. Akárcsak a

3. példa szerinti termék esetében, a temperált termék felszabadulási arányai 4 heti tárolás után csökkentek. Ez a termék szintén nem stabil.

4. példa (Új/végső eljárás, alsó permetezés, ipari méret, temperálás nélkül és 50 °C-on 48 órán át temperálva)

ii) 45 kg, hatóanyagot tartalmazó nyerspelletre (hatóanyag: 0,08 tömeg/tömeg% iloproszt) alsó permetezési eljárással Hüttlin HKC 50 bevonóberendezésben 7,6 kg, alábbi összetételű bevonószuszpenziót poríasztottunk:

3,253 kg Eudragit® NE 30 D

0,041 kg magnézium-sztearát

0,030 kg titán-dioxid

0,018 kg Polyethylenglykol 6000

0,021 kg Polysorbat 80

4,237 kg víz

7,600 kg bevonószuszpenzió A porlasztási művelethez az alábbi paramétereket állítottuk be:

A bevezetett levegő hőmérséklete: 32 °C. Porlasztási sebesség: 200 g/perc.

Porlasztófúvóka: 12 háromanyagos porlasztófúvóka, átmérő 0,8 m.

A porlasztólevegő nyomása: 1,5-10® Pa.

HU 226 066 Β1

A bevonási művelet után a retard pelleteket levegőcirkulációs szárítószekrényben 50 °C-on 48 órán át temperáltuk.

Az így kapott retard pelletek összetétele a következő:

0,050 mg iloproszt

0,330 mg β-ciklodextrin

56,628 mg laktóz, 90% <0,1 mm

6,334 mg Avicel PH 101

1,374 mg Eudragit® NE 0,058 mg magnézium-sztearát 0,042 mg titán-dioxid 0,025 mg Polyethylenglykol 6000 0,030 mg Polysorbat 80 0,129 mg szilícium-dioxid

65,000 mg retard pellet

A vizsgálat időpontja	Felsza- badulás 1 óra eltelte után	Felsza- badulás 2 óra eltelte után	Felsza- badulás 3 óra eltelte után
Kezdetben (temperálás: 50 °C, 48 óra)	49,8%	74,8%	86,5%
4 heti tárolás után (temperálás: 50 °C, 48 óra)	49,3	75,1	87,2
9 hónapi tárolás után (temperálás: 50 ’C, 48 óra)	49,4	71,4	84,2

A tárolás szobahőmérsékleten történt. Az 50 °C-on 48 órán át temperált termék még hosszabb tárolási idő, azaz 9 hónapi tárolás után is stabil.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás bevont, gömbölyű granulátumszemcsék (pelletek) előállítására, azzal jellemezve, hogy

i) örvényágyban vagy folyóágyban hatóanyagot tartalmazó nyerspelletekre, amelyek legalább egy gyógyászati hatóanyagot és adott esetben gyógyászatilag elfogadható segéd- és/vagy hordozóanyagokat foglalnak magukban, adalékokat tartalmazó polimerdiszperziót poriasztunk, amely polimerként etil-cellulózt és/vagy poli(met)akrilsav-észtert tartalmaz, ii) a polimerdiszperziót olyan vastagságban visszük fel, amely a teljes tömeg 1-5 tömeg/tömeg%-át képezi, ahol a teljes tömeg a bevont pellet összetételének felel meg, iii) a polimerrel bevont pelleteket 45 °C és 65 °C közötti hőmérsékleten temperáljuk, iv) a polimerrel bevont pelletek temperálását legalább 24 órán át végezzük, és

v) gyógyászati hatóanyagként egy prosztánszármazék klatrátját alkalmazzuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a pelletekre porlasztást egyenáramú eljárással végezzük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy legalább 1 vagy 2 fúvókával porlasztjuk az örvényágyba vagy folyóágyba az adott esetben adalékokat is tartalmazó polimerdiszperziót.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bevont pelleteket tabletta vagy retard kapszula alakban készítjük ki.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy klatrátként egy prosztánszármazék ciklodextrin-klatrátját alkalmazzuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy prosztánszármazékként az 5-(E)-(1S,5S,6R)-7hidroxi-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4-metil-1-oktén-6inil]-biciklo[3.3.0]oktén-3-ilidén-pentánsavat alkalmazzuk.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati hatóanyagot kis dózisban adagolandó hatóanyagként alkalmazzuk.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a polimert a teljes tömeg 1,5-4 tömeg/tömeg%-ának megfelelő vastagságban alkalmazzuk.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a temperálást 45 °C és 62 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a temperálást legalább 48±5 órán át végezzük.