HU223469B1 - D-vitamin amin- és amidszármazékai, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Abstract

A találmány szerinti (I) általános képletű D-vitamin amin- ésamidszármazékok – a képletben R jelentése hidrogénatom, 1–6 szénatomosalkilcsoport, 1–6 szénatomos alkanoilcsoport vagy 7–11 szénatomoskarbo- ciklusos aroilcsoport; R1 és R2 jelentése azonosan 1–6szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése ?- vagy ?-konfigurációban lévőmetilcsoport; Y jelentése legfeljebb 7 szénatomos alkiléncsoport vagyalkiniléncsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vanszubsztituálva; és A? jelentése (A–2) vagy (A–3) általános képletűcsoport, ahol R4 és R5 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatomvagy tri(1–6 szénatomos)alkil-szilil-csoport – sejtmodulálóaktivitással rendelkeznek, és bizonyos esetekben akalciummetabolizmust is befolyásolják, fenti hatásuk következtébengyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazhatók különfélebetegségek kezelésére és/vagy megelőzésére. ŕ

Description

HU 223 469 B1

A leírás terjedelme 24 oldal (ezen belül 4 lap ábra)

HU 223 469 Β1

A találmány új D-vitamin-analógokra, közelebbről lahidroxi-D₃-vitamin-analógokra, amelyek 17-es helyzetben módosított oldallánccal rendelkeznek, továbbá ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.

Az (A) képletű D₃-vitamin ismert módon létfontosságú szerepet játszik a kalciummetabolizmusban, a kalcium és foszfor bélből való felszívódásának elősegítésében, a kalcium és foszfor adekvát szérumszintjének fenntartásában, és a kalcium a csontfolyadék-kompartmentből való mobilizációjának serkentésében a mellékpajzsmirigy-hormon jelenlétében.

Több mint 20 évvel ezelőtt kimutatták, hogy a Dvitaminok in vivő hidroxilezésen mennek keresztül, a 25-helyzet hidroxilezése a májban, és az Ια-helyzet hidroxilezése a vesében megy végbe, és az így kapott la,25-dihidroxi-metabolit a biológiailag hatásos anyag. Ez a felfedezés számos D-vitamin-analóg szintéziséhez vezetett, amelyeknek kiértékelése azt mutatta, hogy az Ια-helyzetű és a 24R- vagy 25-helyzetű hidroxilcsoportok jelenléte esszenciális a vegyület vagy metabolitja számára ahhoz, hogy lényeges hatást fejtsen ki a kalciummetabolizmusra. Noha - amint azt már említettük - a hidroxilcsoportok rendszerint utólag kerülnek be in vivő a molekulába, a 24R- vagy 25-helyzet hidroxilezése gyorsabban végbemegy, mint az lahelyzeté, ezért a már eleve Ια-hidroxilezett D-vitaminanalógok alkalmazása alapvetően előnyösebbnek bizonyult nagyobb affinitásuk és gyorsabb hatásuk, és ezt követően a szervezetből való gyorsabb eliminációjuk miatt. Magától értetődő, hogy az Ια-hidroxilezett Dvitamin-származékok különösen előnyösek a veseelégtelenségben szenvedő betegek számára.

A jelenleg alkalmazott hidroxilezett D-vitaminanalógok közé tartozik a természetes metabolit la,25dihidroxi-D₃-vitamin és la-hidroxi-D₃-vitamin (amely in vivő könnyen 25-hidroxileződik). Az egyéb, szakirodalom szerint ígéretes vegyületek közé tartozik az la24R-dihidroxi-D₃-vitamin, a fenti vegyületek D₂analógjai, a 24-, 26- és/vagy 27-helyzetben fluoratomot tartalmazó la,25-dihidroxi-analógok [De Luca és Schnoes, Ann. Rév. Biochem., 52, 411-439 (1983) és De Luca és munkatársai, Top. Curr. Chem., 83, 1-65 (1979)].

Legújabban azt is közölték, hogy a természetes metabolit la-25-dihidroxi-D₃-vitamin a sejt-metabolizmusra is hatást gyakorol. A fenti sejtmoduláló hatások közé tartozik a sejtérés és differenciálódás serkentése [Tanaka és munkatársai, Biochem. J., 204, 713-719 (1982); Amento és munkatársai, J. Clin. Invest., 73, 731-739 (1984); Colston és munkatársai, Endocrinology, 108, 1083-1086 (1981); Abe és munkatársai, Proc. Nat. Acad. Sci., 78, 4990-4994 (1981)] és az immunszupresszív hatások (például az interleukin II termelődés gátlása) [Rigby, Immunology Today, 9, 54-58 (1988)].

Újabban kimutatták az la,25-dihidroxi-D₃-vitamin immunpotencírozó hatását is, azt tapasztalták, hogy a vegyület serkenti a baktericid oxigénmetabolitok termelődését és a leukociták kemotaktikus válaszát [lásd például Cohen és munkatársai, J. Immunoi., 136,

1049-1053 (1986)]. Jól ismert, hogy a leukociták fontos szerepet játszanak a szervezet különféle fertőzések elleni védekezésében [lásd például Roitt, Brostoff és Male, Immunology, 2. kiadás (1989), C. V. Mosby, St. Louis, 16.10-16.13 és 17.4-17.5 fejezet], például oly módon, hogy hozzátapadnak a behatoló organizmusokhoz és elnyelik azokat (kemotaktikus válasz) és/vagy szuperoxidokat és/vagy egyéb toxikus oxigénmetabolitokat termelnek. Ismert az is, hogy ezt a választ is lehet mitogénekkel, például kokarcinogén forbol-észterekkel és γ-interferonnal stimulálni, amelyek szerkezetileg teljesen eltérnek a D-vitamin-analógoktól.

A sejtmetabolizmusra kifejtett fenti hatásoknak köszönhetően az 1 a,25-dihidroxi-D₃-vitamin elvileg terápiás hatást fejthet ki olyan egészen eltérő területeken is, mint például a psoriasis, a gyulladásos és autoimmunbetegségek, a kóros szövetképződés és sejtburjánzás kezelése, a fertőzések kemoterápiájának (többek között a bakteriális, virális és fúngális kemoterápia) kiegészítőjeként, és egyéb terápiás alkalmazásokban, amelyekben mononukleális fagociták szerepet játszanak. Javasolták az la,25-dihidroxi-D₃-vitamin és la-hidroxiD₃-vitamin alkalmazását magas vérnyomás [Lind és munkatársai, Acta Med. Scand., 222, 423-427 (1987)] és cukorbetegség [Inomata és munkatársai, Boné Mineral, 1, 187-192 (1986)] kezelésére is. Ezenkívül említették azt is, hogy az la,25-dihidroxi-D₃-vitamin elősegítheti a hajnövekedést (Láncét, 478. oldal, 1989. március 4.), és alkalmas lehet az akné kezelésére (Malloy és munkatársai, Tricontinental Meeting fór Investigative Dermatology, Washington, 1989).

Az la,25-dihidroxi-D₃-vitamin és az la-hidroxiD₃-vitamin kalciummetabolizmusra kifejtett erős hatása azonban rendszerint eleve kizáqa az ilyen alkalmazásokat, mivel a kívánt sejtmoduláló, immunszupresszív vagy immunpotencírozó hatás kiváltásához szükséges dózisokban való alkalmazás nemkívánatos hiperkalcémiához vezethet. Ezért megkíséreltek olyan új analógokat előállítani, amelyek kisebb hatást fejtenek ki a kalciummetabolizmusra, de ugyanakkor a sejtmetabolizmusra a kívánt hatást fejtik ki.

Már leírtak olyan új analógokat, amelyekben - legalábbis kismértékben - az aktivitások a kívánt módon elkülönülnek. így például leírták, hogy az MC-903 vegyület (kalcipotriol) - egy 22,23-telítetlen la,24Rdihidroxi-D₃-vitamin-analóg, amely 24-helyzetben ciklopropilcsoportot tartalmaz a kolesztánoldallánc szokásos C₂₅-C₂₇ konfigurációja helyett, és amelyet jelenleg a psoriasis kezelésére alkalmaznak - nagyságrendileg az la,25-dihidroxi-D₃-vitaminéval összemérhető hatást fejt ki a sejtérésre, ugyanakkor kisebb hiperkalcémiás hatással rendelkezik [Calverley, Tetrahedron, 43, 4609-4619 (1987); és Holick, Arch. Dermatol., 125, 1692-1696 (1989)}. Hasonló igényt támasztottak az la,25-dihidroxi-D₃-vitamin-analógokkal, például a 22-oxa- [Abe és munkatársai, Endocrinology, 124, 2645-2647 (1989)], a 24- és 26-homo- [Ostrem és munkatársai, J. Bioi. Chem., 262, 14 164-14 171, (1987)], a 16-dehidro-23,24-etinil- [Zhou és munkatársai, Blood, 74, 82-93 (1989)] és a 19-nor-l 0-dihidro- [Perlman és

HU 223 469 Β1 munkatársai, Tetrahedron Lett., 1823-1824 (1990)] analógokkal szemben is.

Az la,25-dihidroxi-D₃-vitamin további analógjai - amelyeket a differenciálódást indukáló aktivitás és a hiperkalcémiás hatás nagyobb mértékű elkülönítése céljából tanulmányoztak - közé tartoznak a 23-oxa-, 23tia- és 23-aza-származékok [Kubodera és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 39, 3221-3224 (1991)], a különböző méretű oldalláncokat tartalmazó 22-oxaanalógok [Kubodera és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 40, 1494-1499 (1992)], és a 20-epi-analógok [Binderup és munkatársai, Biochemical Pharmacology, 42, 1569-1575(1991)].

A fenti közlemények ismeretében sem lehetett azonban előre látni azokat a vegyületeket, amelyek sejtmoduláló aktivitással (vagy bármely hasonló aktivitással) rendelkeznek, vagy meghatározni olyan faktorokat, amelyek a sejtmoduláló és kalciummetabolizmusaktivitások szétválását eredményezik. így például megfigyelték azt, hogy nincsen szoros összefüggés a differenciálódást indukáló aktivitás és az oldallánc hossza, vagy a hidrofilitás között.

Az eredmények többsége azt sugallja, hogy egy hidroxilcsoport jelenléte a kolesztán típusú oldallánc vagy annak homológja végén szükséges ahhoz, hogy a vegyület jelentős sejtmoduláló aktivitással rendelkezzen. Azonban Ostrem és munkatársai fent idézett munkája arra utal, hogy azok az analógok, amelyek csak egy rövid, szubsztituálatlan 17-helyzetű oldallánccal rendelkeznek (például izopropil- vagy szek-butil-oldallánccal, mint például a homo- vagy bisz-homo-pregnánokban) már jelentős mértékű differenciálódást indukáló aktivitást mutatnak, és hatásosabbak, mint azok a megfelelő rövid oldalláncú vegyületek, amelyek az oldalláncban hidroxilcsoportot tartalmaznak.

Úgy tűnik, hogy a javasolt analógok egy része az la,25-dihidroxi-D₃-vitaminnal azonos szintű sejtmoduláló aktivitást mutat, de az is látszik, hogy ezek még mindig jelentős hatást fejtenek ki a kalciummetabolizmusra, ez az aktivitás legfeljebb két nagyságrenddel kisebb, mint az 1 a,25-dihidroxi-D₃-vitamin aktivitása. Ezenkívül az esetek többségében - ha nem is minden esetben - úgy tűnik, hogy a fenti új analógok - amelyeket olyan analógokként írtak le, mint amelyekben a kalcium - és a sejtmetabolikus hatások elkülönülnek, és amelyek közé az MC-903 is tartozik - a gyengébb kalcium-metabolikus hatás pusztán a vitamin gyorsabb metabolizmusának következménye, aminek következtében a keringésben lévő hatóanyag mennyisége csökken [lásd például Bouillon és munkatársai, J. Boné Miner. Rés., 6, 1051 (1991) és Dusso és munkatársai, Endocrinology, 128, 1687 (1991)]. Ez hasonlóképpen a sejtmoduláló hatást is csökkentheti in vivő, ezért nagyobb szisztémás dózisokra lehet szükség, mint amelyek az in vitro vizsgálati eredményekből következnének.

Az ilyen analógok alkalmazása ezért kumulatív toxicitási problémákat okozhat, ha a vegyületeket hosszú távú terápiában alkalmazzák, különösen, ahol szisztémás alkalmazás szükséges, például a gyulladásos és autoimmunbetegségek, a kóros szövetképződés és sejtbuijánzás kezelésére, valamint orális terápiában psoriasis kezelésére, és így még mindig szükség van olyan D-vitaminszerű vegyületekre, amelyek jelentős sejtmoduláló aktivitást fejtenek ki, és ugyanakkor kalciummetabolizmusra kifejtett hatásuk kisebb mértékű.

Bizonyos körülmények között szükség lehet a sejtmoduláló aktivitás és a kalciummetabolizáló tulajdonságok különleges egyensúlyára. Ez lehet az eset például a csontritkulás kezelése esetén.

A találmány azon a felismerésen alapul, hogy az olyan Ια-hidroxi-D-vitamin-származékok, amelyekben a 17-es helyzetű oldallánc bizonyos amin vagy amid funkciós csoportokat tartalmaz, hasznos biológiai aktivitással rendelkezhetnek; ebben az a legmeglepőbb, hogy a találmány szerinti vegyületek közé tartoznak olyan vegyületek is, amelyekből hiányzik az oldalláncban lévő hidroxilcsoport; ez idáig azt gondolták, hogy e csoport jelenléte kívánatos a kalcémiás és/vagy sejtmoduláló aktivitás kifejtéséhez. Ezenkívül úgy tűnik amint azt Kudobera és munkatársai (fent idézett munkájuk, 1991) megjegyezték hogy az Ια-25-dihidroxiD₃-vitamin 17-es helyzetű oldalláncában egy metiléncsoport helyettesítése nitrogénatommal dezaktiválja a differenciálódást indukáló aktivitást. Ezért várható lett volna, hogy egy D-vitamin-analógban az aktivitást elősegítő, oldalláncban lévő hidroxilcsoport cseréje amin vagy amid funkciós csoportra még sokkal inkább dezaktiváló hatású lesz, különösen azért, mivel az amincsoportok sokkal inkább bázikus jellegűek, mint az oxigén fünkciós csoportok, például hidroxilcsoportok, és fiziológiás pH-η protonéivá vannak.

Ezenkívül - amint azt alább részletesen kifejtjük azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek 17-es helyzetű oldalláncának megfelelő megválasztásával, például a szénlánc méretének alkalmas megválasztásával befolyásolni tudjuk azok aktivitását oly módon, hogy vagy a sejtmoduláló tulajdonságokat fokozzuk, vagy a kalciummetabolizmus és csontkalcium-mobilizációs aktivitást, ezáltal olyan vegyületeket tudunk előállítani, amelyek az adott terápiás alkalmazáshoz megfelelő különleges aktivitási profillal rendelkeznek.

Ennek megfelelően a találmány egyrészt az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, a képletben R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy

7-11 szénatomos karbociklusos aroilcsoport;

R¹ és R² jelentése azonosan 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése a- vagy β-konfigurációban lévő metilcsoport;

Y jelentése legfeljebb 7 szénatomos alkiléncsoport vagy alkiniléncsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal van szubsztituálva; és

A= jelentése (A-2) vagy (A-3) általános képletű csoport, ahol R⁴ és R⁵ jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy tri(l — 6 szénatomos)alkil-szililcsoport.

Az R> és R² jelentésére megadott 1-6 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport lehet.

HU 223 469 Bl

Abban az esetben, ha R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, ez például egy, az R¹ és R² jelentésére fent említett ilyen csoport lehet. Ha R jelentése acilcsoport, ez rövid szénláncú (1-6 szénatomosjalkanoilcsoport, például formil-, acetil- vagy propionilcsoport; vagy 7-11 szénatomos karbociklusos aroilcsoport, azaz benzoilcsoport vagy naftoilcsoport lehet.

Az Y jelentésére megadott rövid szénláncú alkilénvagy alkiniléncsoportok például legfeljebb 7 szénatomot és legfeljebb 3 többszörös kötést tartalmaznak. Y előnyösen egyenes láncú csoportot jelent, például 3-6 szénatomos csoportot, ilyen például a trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametilén-, propinilén-, bút-1-miién- vagy but-2-inilén-csoport.

Ha az Y jelentésére megadott csoport hidroxilcsoporttal vagy éterezett hidroxilcsoporttal van szubsztituálva, ez a szubsztituens előnyösen α-, β- vagy γ-helyzetben van a -C(R')(R²).NHR csoporthoz viszonyítva, vagy α-helyzetben van az Y jelentésére megadott csoportban lévő valamely hármas kötéshez viszonyítva. Az adott esetben jelen lévő éterezett hidroxilcsoport rövid szénláncú (1-6 szénatomos) alkiloxicsoport lehet (például metoxicsoport). Magától értetődően előnyösen olyan éterező csoportokat választunk, amelyek metabolikusan labilisak in vivő.

Ha az (I) általános képletben R³ jelentése a-konfigurációjú metilcsoport, a vegyületek a természetes Dvitaminokra jellemző 20R-konfigurációval rendelkeznek; ha R¹ jelentése β-konfigurációjú metilcsoport, a vegyületek az epi-D-vitamin-származékok 20S-konfigurációjával rendelkeznek. Magától értetődően a találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak a két izomer elegyei is.

Az A= jelentésére megadott ciklohexilidéngyűrű rendszerint hidroxilcsoportokat vagy azok védett származékait tartalmazza la- és 3β-1ΐ6^ζεΛεη. A= jelentése ennek megfelelően (A-2) vagy (A-3) általános képletű csoport, ahol

R⁴ és R⁵ jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy O-védőcsoportként tri(l —6 szénatomos)alkil-szilil-csoport.

Ha R⁴ és R⁵ jelentése O-védőcsoport, ez lehasítható

O-védőcsoport lehet, amely a szakirodalomból jól ismert. Megfelelő csoportok például az éterező csoportok, így például a szililcsoportok [például tri(rövid szénláncú)alkil-szilil-csoportok, mint a trimetil-szilil-, trietil-szilil-, triizopropil-szilil- vagy (terc-butil)-dimetilszilil-csoport; tri(aril)-szilil-csoportok, például trifenilszilil-csoport; és a vegyes alkil-aril-szilil-csoportokj; rövid szénláncú (például 1-6 szénatomos) alkilcsoportok, amelyek szénlánca adott esetben oxigénatomot tartalmazhat, ilyenek például a metil-, metoxi-metil- vagy metoxi-etoxi-metil-csoport; a ciklusos csoportok, például a tetrahidro-piranil-csoport. Észterező O-védőcsoportok közé tartoznak a rövid szénláncú (például 1-6 szénatomos) alkanoilcsoportok, például az acetil-, propionil-, izobutiril- vagy pivaloilcsoport; az aroilcsoportok (például a 7-15 szénatomot tartalmazó csoportok), például a benzoil- vagy 4-fenil-azo-benzoil-csoport; a rövid szénláncú alkánszulfonilcsoportok, például (adott esetben halogénezett) metánszulfonilcsoport; az aromás szulfonilcsoportok, például p-toluolszulfonil-csoport.

Az O-védett származékok általában a biológiailag aktív (I) általános képletű la^-diolok (ahol R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom) előállításának köztitermékeként alkalmazhatók. Ezenkívül abban az esetben, ha az O-védőcsoportok metabolikusan labilisak in vivő, mint például az (I) általános képletű vegyületek tri(l - 6 szénatomos)alkil-szilil-éterei, közvetlenül is alkalmazhatók gyógyászati célokra.

Magától értetődően azok a vegyületek, amelyek (A-2) és (A-3) csoportokat tartalmaznak, a Dvitamin-analógok 5,6-cisz- (azaz 5Z) vagy 5,6-transz(azaz 5E) izomerjei.

A találmány szerinti 5,6-transz-izomerek különösen érdekesek, mint köztitermékek a megfelelő 5,6-ciszizomerek előállításában, például az alább részletesen ismertetett módon. Azonban azok az 5,6-transzizomerek, amelyekben R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy metabolikusan labilis csoport, gyakran körülbelül egy nagyságrenddel kisebb sejtmoduláló aktivitást mutatnak, mint a megfelelő 5,6-cisz-izomerek, így bizonyos gyógyászati célokra alkalmazhatók.

Az (I) általános képletű hatóanyagok, amelyekben Y jelentése például legfeljebb 3 szénatomot tartalmazó csoport, például trimetiléncsoport, és R¹ és R² jelentése például rövid szénláncú alkilcsoport, például metilvagy etilcsoport, hasonló aktivitást mutatnak, mint az ismert Ια-hidroxi-D-vitamin-származékok, például az la,25-dihidroxi-D₃-vitamin. Ezek a vegyületek például jelentős hatást fejtenek ki a kalciummetabolizmusra, például az intesztinális kalciumtranszport, a csontkalcium-mobilizáció és a csontképződés stimulálásával. Ezek a vegyületek ezért például különféle betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmazhatók, ilyen betegségek például az angolkór és csontlágyulás, csontritkulás, mellékpajzsmirigy-elégtelenség, csökkent vérfoszfátszint, alacsony vérkalciumszint és/vagy az ezzel kapcsolatos csontbetegség, hipokalcémiás tetánia, veseelégtelenség és különféle rendellenességek, például renális rachitis, biliáris cirrhosis és zsírszéklet, és szekunder hipokalcémia és/vagy csontbetegség, amely a máj, vese vagy gasztrointesztinális rendszer rossz működéséből származik, vagy a dilantinnal, barbiturátokkal, például fenil-barbitonnal vagy hasonló gyógyszerekkel végzett kezelésből ered; a találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak lehetnek olyan rendellenességek kezelésében, amelyek a természetes vegyületekkel, például D₃-vitaminnal nehezen gyógyíthatók.

Egy aminocsoport jelenléte azokban az (I) általános képletű vegyületekben, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, növelheti a vegyületek biológiai hozzáférhetőségét az oldalláncban hidroxilcsoportot tartalmazó D-vitamin-származékokhoz viszonyítva, például azáltal, hogy korlátozza a liposzómákban való elszigetelődést, ezenkívül lehetővé teszi a vegyületek könnyű formálhatóságát vizes készítményekké, ami nagyon előnyös tulajdonság a szokásosan olajban oldódó D-vitamin-származékokhoz képest.

HU 223 469 Β1

A fent ismertetett (I) általános képletű vegyületek sejtmoduláló aktivitással is rendelkeznek, amelyet például a sejtdifferenciálódás és -érés elősegítése, a proliferáció gátlása és/vagy a monociták aktiválása (például Styrt és munkatársai módszerével [Blood 67, 334-342 (1986)] meghatározva) bizonyít, de kalcémiás hatásaik túlságosan erősek lehetnek ahhoz, hogy megengedjék például a közepes vagy hosszú távú alkalmazásukat sejtmetabolikus hatásaik vonatkozásában. A fenti vegyületek magasabb homológjai azonban - például azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y 4-7 szénatomot tartalmaz és/vagy R* és/vagy R² mindegyike 2 vagy több szénatomot tartalmaz - hajlamosak kisebb hatást kifejteni a kalciummetabolizmusra (amelyet például a szérum kalcium- és foszforszintjére kifejtett kis hatásuk bizonyít patkányokban) és ennek megfelelően előnyösebb sejtmoduláló aktivitás/kalcémiás aktivitás terápiás aránnyal rendelkeznek.

A találmány szerinti ilyen hatóanyagok sejtmoduláló aktivitása a kalcémiás hatás alapvető hiányával kombinálva alkalmassá teszi ezeket a vegyületeket (önmagukban vagy más vegyületekkel együtt) rákos betegségek, különösen csontvelői leukémiák kezelésére. Ezek a vegyületek önmagukban vagy más vegyületekkel együtt fertőzések kemoterápiájában is, valamint minden olyan gyógyászati eljárásban alkalmazhatók, amelyben mononukleális fagociták részt vesznek, például csontbetegségek (például csontritkulás, osteopenia és csontképzési zavarok, például angolkór vagy renális rachitis), autoimmunbetegségek, gazda-transzplantátum reakció, transzplantátumkilökődés, gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos reakciók módosítását), kóros szövetképződések és szövetburjánzások, izombántalom, bélbántalom és csigolyagyulladásos szívbetegség kezelésére és megelőzésére. A találmány szerinti hatóanyagok sebgyógyulás elősegítésére, a mellékpajzsmirigyhormon szupresszálására (például a szérumkalcium homeostasisban), bőrbetegségek (például akné, kopaszság, ekcéma, viszketés, psoriasis) és bőröregedés (beleértve a fény általi öregedést is), magas vérnyomás, reumás ízületi gyulladás, psoriasisos ízületi gyulladás, szekunder mellékpajzsmirigy-túlműködés, asztma, felismerési zavarok, és szenilis elmebaj (például Alzheimerbetegség) kezelésére és termékenység szabályozására alkalmazhatók mind emberben, mind állatban, továbbá a véralvadással kapcsolatos rendellenességek gyógyítására, például a már kialakult vérrögök oldására és/vagy a véralvadás meggátlására alkalmazhatók. A találmány a fenti vegyületek alkalmazására is vonatkozik a fenti betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításában.

Véleményünk szerint az (I) általános képletű vegyületek aktív 20R izomeijei előnyösek lehetnek a fertőzések kezelésére, például kombinációs terápiában, míg az aktív 20S epi-izomerek előnyösek lehetnek olyan alkalmazásokban, amelyekben az immunszupresszív hatás szerepet játszik, így például autoimmun és gyulladásos betegségek, reumás ízületi gyulladás, asztma stb. kezelésére. Ezt az elképzelést alátámasztják például Binderup és munkatársai 20-epi-D₃-vitamin-analógokkal végzett munkái is [Biochemical Pharmacology, 42 (8). 1569-1575(1991)].

Magától értetődő, hogy például a kalciummetabolizmus hiányosságainak kezelésére előnyösen az (I) általános képletű vegyületek közül az alacsonyabb homológokat választjuk, míg például a hiperpláziák, így például psoriasis kezelésére sejtmoduláló aktivitásuk miatt a magasabb homológokat választjuk. Azonban mindkét fajta aktivitás hasznos lehet például a csontbetegség kezelésére, és Y, R¹ és R² megfelelő jelentéseinek megválasztásával előállíthatunk olyan homológokat, amelyekben az aktivitások a kívánt egyensúlyban vannak az ilyen célokra.

Ismert az is [Neef és munkatársai, 9* Workshop on Vitamin D (1994)], hogy a szokásosan terminálisán hidroxilezett 17-helyzetű oldalláncokat (beleértve a 23helyzetben heteroatomot tartalmazó oldalláncokat is) tartalmazó D-vitamin-vegyületek esetén, a 20,20-dimetil-, 20-metilén- vagy 20-spirociklopropilcsoportot tartalmazó analógok olyan biológiailag hasznos aktivitással rendelkezhetnek, amely inkább a megfelelő 20Rmetilcsoporttal szubsztituált izomerre emlékeztet inkább, mint a megfelelő 20S-epi-izomerre.

A találmány szerinti hatóanyagokat bármely szokásos adagolási formává átalakíthatjuk, például orálisan (beleértve a szublinguális adagolást is), parenterálisan, rektálisan, helyileg vagy inhalálással adagolható formákká; az így előállított gyógyászati készítmények szintén a találmány tárgykörébe tartoznak.

Az orálisan adagolható készítmények kívánt esetben egy vagy több fiziológiásán elfogadható hordozóanyagot és/vagy segédanyagot tartalmazhatnak, és szilárdak vagy cseppfolyósak lehetnek. A készítmények formája lehet például tabletta, bevonatos tabletta, kapszula, pasztilla, vizes vagy olajos szuszpenzió, emulzió, szirup, elixír vagy száraz termék, amely vízzel vagy egyéb megfelelő cseppfolyós hordozóanyaggal alkalmazás előtt rekonstituálható. A készítményeket előnyösen dózisegység formában állítjuk elő. A találmány szerinti tabletták és kapszulák kívánt esetben szokásos komponenseket, például kötőanyagokat, így például szirupot, akácmézgát, zselatint, szorbitot, tragantgyantát vagy poli(vinil-pirrolidon)-t; töltőanyagokat, például laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicint; csúsztatóanyagokat, például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilénglikolt vagy szilícium-dioxidot; dezintegrálószereket, például burgonyakeményítőt; vagy elfogadható nedvesítőszereket, például nátrium-lauril-szulfátot tartalmazhatnak. A tablettákat ismert módon bevonattal is elláthatjuk.

A cseppfolyós készítmények szokásos adalékanyagokat, például szuszpendálószereket, így például szorbitszirupot, metil-cellulózt, glükózt vagy cukorszirupot, zselatint, hidroxi-metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, alumínium-sztearát-gélt vagy hidrogénezett, emészthető zsírokat; emulgeálószereket, például lecitint, szorbitánmonooleátot vagy akácmézgát; nemvizes hordozóanyagokat, például emészthető olajokat, így például növényi olajokat, mint például földimogyoró-olajat, mandulaolajat, frakcionált kókuszolajat, halmájolajokat, olajos ész5

HU 223 469 Β1 tereket, például poliszorbát 80-at, propilénglikolt vagy etil-alkoholt; és konzerválószereket, például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátokat vagy szorbinsavat tartalmazhatnak. A cseppfolyós készítményeket szokásos módon kapszulázhatjuk is, például zselatinban, dózisegységformák előállítása céljából.

A parenterális adagolásra alkalmas készítményeket injektálható cseppfolyós hordozóanyagokkal, például steril, pirogénmentes vízzel, steril, peroxidmentes etiloleáttal, dehidratált alkohollal vagy propilénglikollal, vagy dehidratált alkohol/propilénglikol eleggyel formálhatjuk, és intravénásán, intraperitoneálisan vagy intramuszkulárisan injektálhatjuk.

A rektális adagolásra alkalmas készítményeket szokásos kúpalapanyagokkal, például kakaóvajjal vagy más gliceriddel formálhatjuk.

A helyi adagolásra alkalmas készítmények közé tartoznak a kenőcsök, krémek, gélek, lemosószerek, samponok, festékek, porok (beleértve a spray-porokat is), pesszáriumok, tamponok, spray-k, mártófürdők, aeroszolok, ráöntéses készítmények és cseppek. A hatóanyagot hidrofil vagy hidrofób alappal formálhatjuk.

Az inhalálással adagolható készítményeket célszerűen például mért dózisok kibocsátására alkalmas önhajtós adagolási formákká alakíthatjuk, például egy hajtóanyaggal, például halogénezett szénhidrogénnel szuszpenziókká, amelyeket adagolószeleppel ellátott aeroszoltartályba töltünk.

A találmány szerinti készítmények tárolási élettartamát fokozhatjuk, ha azokba előnyösen egy antioxidánst, például aszkorbinsavat, butilezett hidroxi-anizolt vagy hidrokinont is keverünk.

Ha a fenti készítményeket dózisegység formában állítjuk elő, ezek például 0,1-500 pg, például 0,2-100 pg hatóanyagot tartalmazhatnak egységdózisformánként. A készítmények tartalmazhatnak kívánt esetben egy vagy több egyéb hatóanyagot is.

A találmány szerinti hatóanyag megfelelő napi dózisa például 0,2-1000 pg, például 0,4-200 pg/nap, különféle faktoroktól, például a kezelendő betegség súlyosságától és a kezelendő alany korától, testtömegétől és állapotától függően.

A találmány szerinti vegyületeket bármely célszerű eljárással előállíthatjuk, például az alábbiak egyikével:

A) Az (I) általános képletű 5,6-cisz-vegyületeket a megfelelő 5,6-transz-vegyületek izomerizálásával, majd szükséges és/vagy kívánt esetben az O-védőcsoportok eltávolításával állíthatjuk elő. Az izomerizálást például jóddal, egy diszulfiddal vagy diszeleniddel végzett kezeléssel, vagy ultraibolya fénnyel történő besugárzással végezhetjük, előnyösen egy triplettszenzibilizátor jelenlétében.

B) Az (I) általános képletű 5,6-transz-vegyületeket a megfelelő, 1-es helyzetben szubsztituálatlan 5,6-transzvegyületek - például egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben A= jelentése (A-9) általános képletű csoport, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom vagy Ovédőcsoport - hidroxilezésével állíthatjuk elő. A hidroxilezést egy szelenit-észter alkalmazásával hajthatjuk végre (amelyet in situ állíthatunk elő oly módon, hogy szelén-dioxidot vagy szelénessavat és egy alkoholt reagáltatunk), például a GB-A-2038834 szabadalmi leírásban ismertetett módon, vagy szelénessav alkalmazásával 3 és 9 közötti pH-tartományban, például a GB-A-2108506 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon. Az 1-es helyzetben szubsztituálatlan 5,6transz-vegyületet kívánt esetben a megfelelő 5,6-ciszvitamin izomerizálásával állíthatjuk elő in situ, a hidroxilezési reakció körülményei között, amelyet izomerizálás és/vagy az O-védőcsoportok eltávolítása követhet szükséges és/vagy kívánt esetben.

C) A kívánt 17-helyzetű oldallánc prekurzorát tartalmazó vegyületet egy vagy több lépésben, egy vagy több olyan reaktánssal reagáltatjuk, amellyel a kívánt oldallánc kialakítható, majd kívánt és/vagy szükséges esetben elvégezzük az izomerizálást és/vagy az Ovédőcsoport eltávolítását.

így például olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹ és R² jelentése azonos, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R³, Y és A= jelentése a fent megadott,

A= jelentése előnyösen az (A-2) vagy (A-3) általános képletű csoportok valamelyike O-védett formában - egy szerves cériumreagenssel - például egy cérium(II)-kloridból és egy megfelelő szerves fémvegyületből, például egy R'Li általános képletű alkilvagy cikloalkil-lítium-vegyületből (amelyben R* jelentése a fent megadott) in situ előállított szerves cériumvegyülettel - reagáltatunk például Ciganek módszere szerint [J. Org. Chem., 57, 4521-4527 (1992)].

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése rövid szénláncú alkanoilcsoport vagy karbociklusos aroilcsoport, acilezéssel állíthatjuk elő a megfelelő (I) általános képletű vegyületekből, amelyekben R jelentése hidrogénatom. Az acilezést például megfelelő sav-halogeniddel vagy savanhidriddel, vagy egy megfelelő savval végezhetjük kapcsolószer, például Ν,Ν’-karbonil-diimidazol vagy diciklohexilkarbodiimid jelenlétében. Magától értetődően a molekulában bárhol jelen lévő hidroxilcsoportoknak - például az A= vagy Y csoportok szubsztituenseként jelen lévő hidroxilcsoportoknak - célszerűen O-védett formában kell lenniük az acilezési reakció során.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a megfelelő (I) általános képletű vegyületek redukálásával állíthatjuk elő, amelyekben R jelentése rövid szénláncú alkanoilcsoport, a redukálást például fém-hidrid redukálószerrel, így például lítium-alumínium-hidriddel végezhetjük. Alternatív módon az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése hidrogénatom, direkt alkilezésnek vethetjük alá, például egy alkil-halogeniddel reagáltathatjuk, vagy reduktívan animálhatjuk, például egy megfelelő aldehiddel és egy redukálószerrel, például nátrium-ciano-bór-hidriddel.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése alkiniléncsoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet a képletben

HU 223 469 Β1

R³ és A= jelentése a fent megadott,

Y^a jelentése alkiléncsoport, amely például 1 -4 szénatomot tartalmaz, és

L jelentése kilépőcsoport, például szulfonát-észtercsoport, így például rövid szénláncú alkil-szulfoniloxi-csoport (például mezil-oxi-csoport), rövid szénláncú fluor-alkil-szulfonil-oxi-csoport (például trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport), vagy aril-szulfonil-oxi-csoport (például tozil-oxi-csoport), vagy halogénatom (például klór-, bróm- vagy jódatom) egy (VI) általános képletű alkinvegyület metallált származékával - például lítioszármazékával - reagáltatunk, az utóbbi képletben

R, R¹ és R² jelentése a fent megadott, és n értéke 0, vagy egy egész szám, például 1 -3.

Az így kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben

Y jelentése (Y-1) általános képletű csoport - ahol Y^a és n jelentése a fent megadott kívánt esetben hidrogénezhetjük, hogy a hármas kötést egyes kötéssé redukáljuk (például nemesfém-katalizátor, például platina, palládium vagy homogén rádium, vagy ruténium alkalmazásával). Az ilyen hidrogénezés során az (I) általános képletű vegyület 5,7-dién vagy 5,7,10(19)-trién-rendszerét előnyösen egy Diels-Alderadduktum képzésével védjük, egy dienofillel történő reagáltatással, például a GB-A-2114570 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon (amelynek tartalmát leírásunkba referenciaként beépítettük); előnyös dienofilek például a diacil-azo-vegyületek, például a ftalazindionok és a fenil-triazolin-dionok. A Diels-Alder-adduktumot például ozonolízissel vagy egyéb oxidatív eljárással távolíthatjuk el a hidrogénezés után.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése alkiniléncsoport, amely a hármas kötéshez képest α-helyzetben egy hidroxilcsoportot tartalmaz, például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet - amelyben

R³ és A= jelentése a fent megadott, és

Y^b jelentése vegyértékkötés vagy alkiléncsoport, amely például 1-4 szénatomot tartalmaz egy (VI) általános képletű alkinvegyület metallált származékával reagáltatunk, a reakció termékeként olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben

Y jelentése (Y-2) általános képletű csoport, amelyben Y^b és n jelentése a fent megadott.

A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet amelyben n, R¹ és R² jelentése a fent megadott Ritter-reakcióban egy R^aCN általános képletű vegyülettel - a képletben

R^a jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, vagy 7-11 szénatomos aroilcsoport reagáltatunk erős sav, például egy ásványi sav, így például kénsav jelenlétében, ilyen (VI) általános képletű vegyület alkalmazása esetén a reakció termékeként olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R jelentése R^a.CO- általános képletű csoport. Ezt a csoportot hidrolízissel eltávolítva olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R jelentése hidrogénatom. Alternatív módon a tercier karbinol hidroxilcsoportját azidocsoporttal helyettesíthetjük, például oly módon, hogy hidrazonsawal reagáltatjuk erős sav jelenlétében, és az azidocsoportot redukálva olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R jelentése hidrogénatom. A belső alkint ezután izomerizálással terminális helyzetbe vihetjük az 1,3-propán-diamin káliumsójával végzett kezeléssel, 1,3-propán-diamin-oldószerben („acetilén-cipper”).

A (II) általános képletű vegyületeket magukat például úgy állíthatjuk elő, hogy egy fent definiált (V) általános képletű vegyületet a célnak megfelelően

i) egy cianidion-forrással (például alkálifém-cianiddal, így például nátrium- vagy kálium-cianiddal) vagy ii) metallált acetonitrilszármazékkal (például litioszármazékkal), vagy iii) ha L jelentése jódatom, előnyösen akrilnitrillel {például ultrahanggal indukált, krómmediált konjugát addícióval Mourino és munkatársai módszere szerint [J. Org. Chem., 58, 118-123 (1993)]} reagáltatunk.

Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben a 17-es helyzetű oldallánc egy -CHrCH.CN csoporttal végződik, például úgy állíthatjuk elő, hogy egy fent definiált (VI) általános képletű aldehidet Wittig-reakcióban egy (R⁹)₃P:CH.CN általános képletű ifiddel - ahol

R⁹ jelentése szerves csoport, például karbociklusos arilcsoport, így például fenilcsoport vagy egy megfelelő foszfonáttal vagy ekvivalens szililvegyülettel reagáltatunk.

A (II) általános képletű vegyületeket (X) általános képletű vegyületekből - a képletben R³, Y és A= jelentése a fent megadott - és azok észtereiből is előállíthatjuk oly módon, hogy ammóniával vagy annak metallált származékával, például egy alkálifém-amiddal, így például lítium-amiddal reagáltatjuk, és a kapott megfelelő karboxamidot azután (II) általános képletű nitrillé alakítjuk kíméletes körülmények között végzett dehidratálással, például tozil-klorid, foszfor-oxi-klorid alkalmazásával egy bázis, például piridin jelenlétében, vagy difluor-ecetsavanhidriddel egy bázis, például piridin feleslegének jelenlétében.

Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben az Y jelentésére megadott csoport a-helyzetben egy hidroxilcsoporttal van szubsztituálva, célszerűen ciánhidrinképzéssel állítjuk elő, például úgy, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet hidrogén-cianiddal reagáltatunk. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben az Y jelentésére megadott csoport β-helyzetben egy hidroxilcsoporttal van szubsztituálva, közvetlenül úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet az acetonitril egy metallált (például lítiált) származékával reagáltatjuk; ezeket közvetett módon is elő lehet állítani oly módon, hogy a reagáltatást egy ecetsav-észter metallált származékával végezzük, majd az észtercsoportot karboxamidocsoporttá és ezután nitrilcsoporttá alakítjuk a fent megadott módon.

Általában azokat az (I) általános képletű vegyületeket, és kiindulási anyagaikat, amelyekben az Y jelentésé7

HU 223 469 Β1 re megadott csoport hidroxilcsoporttal van szubsztituálva, ismert eljárásokkal megfelelő éter- és észter-származékokká alakíthatjuk. így például az éterezést egy megfelelő szerves halogeniddel (például alkil-jodiddal) végzett reakcióval hajthatjuk végre megfelelő bázis (például alkálifém-alkoxid, így például káliumterc-butoxid) jelenlétében, előnyösen egy korona-éter, például 18-korona6 jelenlétében. Az észterezést megfelelő acilezőszerekkel, például acil-halogenidekkel, savanhidridekkel és hasonlókkal végzett reakcióval hajthatjuk végre.

A fenti (V), (VII) és (X) általános képletű vegyületek kiindulási anyagai például a (XI) általános képletű vegyületek - a képletben

R⁴ és R⁵ jelentése a fent megadott és/vagy ezek 5,6-transz-izomerjei, és a megfelelő 1-dezoxivegyületek; ezeket a vegyületeket a 22,23-helyzetben kettős kötést tartalmazó D₂-vitamin vagy az lahidroxi-D₂-vitamin, vagy ezek O-védett származékai oxidatív hasításával (például ozonolízisével) állíthatjuk elő, amelyeket előnyösen egy Diels-Alder dienofiladduktum, például egy kén-dioxiddal vagy egy diazaciklovegyülettel képezett adduktum kialakításával stabilizálunk, például a GB-A-2114570 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon.

A fenti (XI) általános képletű 20(S)-vegyületeket előnyösen még dienofiladduktumuk formájukban - például enyhe bázissal, például egy szervetlen bázissal, így nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy egy tercier szerves bázissal, például l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánnal (DABCO), vagy l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel (DBU) végzett kezeléssel izomerizálhatjuk. Az izomerizáció eredményeként 20R- és 20S-izomerek elegyét kapjuk, amelyekből a tiszta 20R-epi-izomer kromatográfiásan izolálható; alternatív módon a kívánt epiizomer elválasztása elhalasztható a szintézis egy későbbi fázisáig, egészen az utolsó lépésig.

A (XI) általános képletű vegyület vagy a megfelelő epi-izomer aldehidcsoportjának redukálása például egy fém-hidrid redukálószer, például nátrium-bór-hidrid alkalmazásával a megfelelő hidroxi-metil-vegyületet eredményezi, azaz olyan (V) általános képletű vegyületet, amelyben Y^a jelentése CH₂ és L jelentése OH. Ezt a vegyületet olyan (V) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelyben L jelentése kilépőcsoport, például szulfonát-észterré, (például toziláttá), majd kívánt esetben a szulfonátcsoportot nukleofilszubsztitúcióban egy halogenidsóval (például alkálifém-bromiddal) reagáltathatjuk.

Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben

A= jelentése (A-9) általános képletű csoport,

Y^a jelentése a fent megadott, és L jelentése O-védett hidroxilcsoport (például egy rövid szénláncú alkanoilcsoporttal, például acetilcsoporttal észterezett hidroxilcsoport),

Ια-helyzetben hidroxilezhetjük a fenti B) eljárásban ismertetett módon, így olyan (V) általános képletű képletű vegyületeket kapunk, amelyekben

A= jelentése (A-2) vagy (A-3) általános képletű csoport, ahol

R⁵ jelentése hidrogénatom.

Az ilyen vegyületeket, vagy ezek védett származékait - például amelyekben R⁵ jelentése trimetil-szililcsoport - hidrogénezhetjük (például egy nemesfém-katalizátor, például trisz-trifenil-foszfin-ródium-klorid jelenlétében), így olyan megfelelő vegyületeket kapunk, amelyekben A= jelentése (A-4) vagy (A-5) általános képletű csoport; vagy ciklopropánozhatjuk (például metilén-jodiddal reagáltatva cink/réz jelenlétében), így olyan vegyületeket kapunk, amelyekben A= jelentése (A-6) vagy (A-7) általános képletű csoport. Kívánt esetben az így kapott vegyületeket (például szililezéssel) olyan vegyületekké alakíthatjuk, amelyekben R⁵ jelentése O-védőcsoport, és hidrolizálhatjuk (például bázissal, így például kálium-hidroxiddal vagy káliumkarbonáttal), vagy redukálhatjuk (például lítium-alumínium-hidriddel), hogy az oldallánc észtercsoportját eltávolítsuk, és így olyan (V) általános képletű kiindulási anyagot kapunk, amelyben L jelentése hidroxilcsoport.

Azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y^a jelentése például etilén- vagy trimetiléncsoport például úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (V) általános képletű vegyületet, amelyben Y^a jelentése metiléncsoport (i) egy szénatomos fragmens bevezetésére szolgáló reagenssel (például fém-cianiddal) reagáltatunk, és az így bevitt csoportot -CH₂L általános képletű csoporttá alakítjuk, például a cianocsoportot karboxilcsoporttá hidrolizáljuk, vagy a cianocsoportot karbaldehiddé redukáljuk (fém-hidrid redukálószer, például diizobutil-alumínium-hidrid alkalmazásával), és a karboxil- vagy karbaldehidcsoportot hidroxi-metil-csoporttá redukáljuk (például nátriumbór-hidrid vagy lítium- alumínium-hidrid alkalmazásával), amelyet viszont tozilezhetünk kívánt esetben nukleofilhelyettesítéssel halogén-metil-csoporttá alakíthatunk; vagy (ii) egy ecetsav-észter vagy -tioészter valamely metallált származékával, egy, az ecetsavval ekvivalens karbaniont tartalmazó származékkal (például egy metallált acetonitrilszármazékkal) vagy egy metallált malon-észterrel reagáltatjuk (mely utóbbi esetben a reakcióterméket részlegesen monoészterré hidrolizáljuk, amelyet melegítéssel dekarboxilezhetünk karboxilát-észter képződése közben), a kapott észter- vagy tioészterterméket alkohollá redukáljuk (például lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával), és a kapott hidroxilcsoportot kilépőcsoporttá, például tozilátcsoporttá vagy halogénatommá alakítjuk, például a fent ismertetett módon. Magától értetődően a fenti (i) és/vagy (ii) eljárásokat szükség szerint megismételve olyan (V) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben Y^a jelentése 3-7 szénatomos alkiléncsoport.

A fenti C) pontba foglalt eljárások bármely lépésében általában vagy 5,6-cisz- vagy 5,6-transz-izomerek vehetnek részt, általában előnyös, ha a fenti la-hidroxilezési és 22,23-kettős kötés oxidatív hasítási reakciókban

5,6-transz-izomereket alkalmazunk. Az 5,6-transz-izomerek konverzióját 5,6-cisz-izomerekké legelőnyösebben az Ια-hidroxilcsoport bevezetése után hajtjuk végre.

HU 223 469 Β1

Magától értetődően a fenti reakciósorok többségét megfelelő szteroid-5,7-diének (vagy ilyen diénekké alakítható szteroid-5-ének) alkalmazásával is lejátszathatjuk, majd a kapott szteroidtermékeket a kívánt D-vitamin-analógokká alakíthatjuk, például ultraibolya fénnyel végzett besugárzással.

Általában az la- és/vagy 3P-helyzetben lévő Ovédőcsoportokat szokásos eljárásokkal távolíthatjuk el, amelyek a szakirodalomban jól dokumentáltak. így az észterező acilcsoportokat lúgos hidrolízissel (például alkálifém-alkoxidok alkalmazásával alkanolban) távolíthatjuk el. Az éterező csoportokat, például szililcsoportot savas hidrolízissel vagy fluoridsóval (például tetraalkil-ammónium-fluoriddal) végzett kezeléssel távolíthatjuk el. Ilyen savlabilis vagy bázisstabil védőcsoportok alkalmazása különösen előnyös lehet a kívánt oldallánc felépítését célzó homologizálási lépések során, tekintettel az ilyen reakciókban normális esetben alkalmazott erősen bázikus körülményekre.

A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. Az összes hőmérsékleteket °C-ban adtuk meg.

1. referenciapélda

a) 20a-(Acetoxi-metil)-la.-hidroxi-3$-(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7-dién [(V) általános képletben: A=(A-5), R³=a.-CH3, R^i-PrjjSi, R⁵=H, L=O-CO-CH}, Y^a=CHJ

450 mg trisz-(trifenil-foszfin)-ródium-klorid ml benzollal (vagy benzol és etanol 1:1 arányú elegyével) készült oldatát hidrogénatmoszférában a hidrogénfelvétel befejeződéséig keverjük. Hozzáadjuk 500 mg 20a-(acetoxi-metil)-la-hidroxi-3p-(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(V) általános képletben: A=(A-3), R³=a-CH3, R^iPrjjSi, R⁵=H, L=O-CO-CH3, Y^a=CH₂, alternatív megoldásként a megfelelő la-(trimetil-szilil)-éter is alkalmazható] 30 ml benzollal készült oldatát, és az elegyet hidrogénatmoszférában 1 ekvivalens hidrogéngáz (körülbelül 21 ml) felvételéig keverjük. A cím szerinti vegyületet kromatográfiásan tisztítjuk [a 10(R)- és 10(S)-izomereket adott esetben ebben a szakaszban rezolválhatjuk].

UV X_max körülbelül 243, 251, illetve 261 nm (ε=körülbelül 35 000,40 000, illetve 27 000).

b) la,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20a-(hidroxi-metil)-9,10-szekopregna-5(E),7-dién [(V) általános képletben: A=(A-5), R³=a-CH3, R<=R³=(i-Pr)3Si, L=OH, Y°=CHJ

Körülbelül 500 mg fenti a) lépésben kapott diént ml diklór-metánban 250 mg klór-triizopropil-szilánnal és 350 mg imidazollal kezelünk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveijük. A feldolgozás után a nyers bisz(szilil-éter)-t 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 100 mg lítium-alumínium-hidriddel kezeljük, és szobahőmérsékleten 1-2 órán keresztül keverjük. A lítium-alumínium-hidrid feleslegének lebontása után (telített, vizes nátrium-szulfát-oldat óvatos hozzáadásával) a reakcióelegyet feldolgozva cím szerinti alkoholt kapunk.

2. referenciapélda la.,3$-Bisz(trUzopropil-szilil-oxi)-20a.-(hidroxi-metil)-9,10-szekopregna-5(Z),7-dién [(V) általános képletben: A=(A-4), R³=tt-CH₃,

R4=R³=(i-Pr)₃Si, L=OH, Y^CHJ

Az 1. referenciapélda a) lépésének 5(E)-trién kiindulási anyagát benzolban, fenazin jelenlétében, besugárzással 1 óra alatt fotoizomerizáljuk, így kapjuk a megfelelő 5(Z)-triént. Ezt a terméket az 1. referenciapélda a) lépésében leírtak szerint hidrogénezzük, és az 1. referenciapélda b) lépésében leírtak szerint szililezzük és dezacetilezzük. Cím szerinti vegyületet kapunk.

UV X_max körülbelül 243, 251 és 261 nm (e=körülbelül 35 000,40 000, illetve 27 000).

Az 1. és 2. referenciapélda szerint előállított vegyületeknek megfelelő epi [azaz 20P-(hidroxi-metil)]-vegyületeket azonos eljárásokkal állítjuk elő, a 20-epivegyületből, 20P-(acetoxi-metil)-1 a-hidroxi-3p-(triizopropil-szilil-oxí)-9,10-szekopregna-5(E),7,10( 19)-triénből [(V) általános képletben: A=(A-3), R³=P~CH3, R4=(i-Pr)3Si, R⁵=H, L=O-CO-CH3, Y^a=CH,] kiindulva. A kiindulási vegyületet magát úgy állítjuk elő, hogy a D₂-vitamin kén-dioxiddal képezett adduktumának ozonolízisével kapott 20-aldehidet izomerizáljuk, majd a 20-epi-aldehidet redukáljuk, és Ια-helyzetben hidroxilezzük.

3. referenciapélda

a) 20a-(Acetoxi-metil)-ld-hidroxi-3^-(triizopropil-szilil-oxi)-10-spirociklopropil-9,10-szekopregna5(E),7-dién [(V) általános képletben: A=(A—7), R³=a-CH3, R⁴=(i-Pr) }Si, R³=H, L=OH, Y°=CHJ 1,08 g cink/réz kapcsoló és 0,9 ml dijód-metán elegyét 6 ml dietil-éterben keveijük és közben 40 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hozzáadjuk körülbelül 500 mg 20a-(acetoxi-metil)-la-hidroxi-3p(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)trién [(V) általános képletben: A=(A-3), R³=a-CH3, RMi-PrhSi, R⁵=H, L=O-CO-CH3, Y^a=-CH₂], vagy a megfelelő la-(trimetil-szilil)-éter 9 ml dietil-éterrel készült oldatát, és az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt addig forraljuk, amíg a kiindulási anyag elfogy [TLC-kontroll: rendszerint körülbelül 4 óra az 1 a-(trimetil-szilil)-éter esetén, és kevesebb az la-hidroxivegyület esetén]. A reakcióelegyet szűrjük, az oldószert eltávolítjuk, és a terméket kromatografáljuk a maradék dijód-metán eltávolítása céljából. Cím szerinti vegyületet kapunk. UV körülbelül 246, 253 és 263 nm (e=körülbelül 29 000, 36 000 és 25 000).

b) lo.,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20(i-(hidroxi-metil)-10-spirociklopropil-9,10-szekopregna-5(E), 7dién [(V) általános képletben: A=(A-7), R³=a-CH3, R⁴=R³=(i-Pr)3Si, L=OH, Y^a=CHJ Körülbelül 500 mg fenti a) lépésben kapott diént ml diklór-metánban 250 mg klór-triizopropil-szilánnal és 350 mg imidazollal kezelünk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A feldolgozás után a nyers bisz(szilil-éter)-t 10 ml tetrahidrofiiránban oldjuk, 100 mg lítium-alumínium-hidriddel kezeljük, és szobahőmérsékleten 1-2 órán keresztül ke9

HU 223 469 Β1 verjük. A lítium-alumínium-hidrid feleslegének lebontása után (telített, vizes nátrium-szulfát-oldat óvatos hozzáadásával) a reakcióelegyet feldolgozva cím szerinti alkoholt kapunk.

4. referenciapélda la.,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20a.-(hidroxi-metil)-10-spirociklopropil-9,10-szekopregna-5(Z), 7dién [(V) általános képletben: A=(A-6J, R³=a-CH₃, R4=R$=(i-Pr)₃Si, L=OH, Y^CHJ A 3. referenciapélda a) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a megfelelő 5(Z)-triént alkalmazzuk, amelyet az 5(E)-triénből a 2. referenciapélda szerinti fotoizomerizációval állítunk elő; az 5(Z)-trién reakciója valamivel lassabb, mint az 5(E)triéné. A 3. referenciapélda b) lépésében leírtak szerint szililezve és dezacetilezve cím szerinti vegyületet kapunk.

UV X_max körülbelül 246, 253 és 263 nm (ε=körülbelül 29 000,36 000 és 25 000).

5. referenciapélda la.,3$-Bisz[(terc-butil)-dimetil-szilil-oxil-20$-(hidroxi-metil)-19-nor-9,10-szekopregna-5(E),7-dién [(V) általános képletben: A=(A-8), R³=fi-CH3, R⁴=R³=t-Bu(Me)fSi, L=OH, Y°=CHJ Körülbelül 1,5 g la,3p-bisz[(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi]-20a-formil-19-nor-9,10-szekopregna-5,7-diént [(VII) általános képletben: A=(A-8), R³=a-CH3, R⁴=R⁵=t-Bu(Me)₂Si, Y^vegyértékkötés] - amelyet a Tetrahedron Lett., 33, 2937 (1992) irodalmi helyen leírtak szerint állítunk elő - 15 ml benzolban és 15 ml metanolban oldunk, és 400 μΐ DBU-val 0 °C-on, egy éjszakán keresztül tárolva izomerizáljuk. A normál-(20a-formil)- és epi-(20p-formil)-aldehidek elegyét kromatográfiásan rezolválhatjuk (szilikagélen, 15% benzolt tartalmazó hexánnal eluálva) az aldehidek redukálása előtt vagy után. A redukálást úgy végezzük, hogy körülbelül 1 g aldehidhez 30 ml benzolban cseppenként hozzáadunk 400 mg nátrium-bór-hidridet 15 ml etanolban 0 °C-on, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 0,5 órán keresztül tovább keveijük. A reakcióelegy feldolgozása után a terméket kromatográfiásan rezolváljuk (szilikagélen, az eluálást benzollal vagy dietil-éter/hexán eleggyel végezve): Cím szerinti vegyületet kapunk.

6. referenciapélda

a) la.,3$-Bisz(triizopropil-szili]-oxi)-23-nor-9,10szekokola-5-(E),7,10(19)-triénsav-nitril (20normál- és 20-epi-izomerek elegye) [(II) általános képletben: A=(A-3), R³=a.-, és $-CH3, R⁴=R³=(i-Pr)3Si, Y^CHJ g la,3p-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20(a,P)-(tozil-oxi-metil)-9,10-szekopregna-5(E),7,10( 19)-trién [(V) általános képletben: A=(A-3), R³=a,p-CH3, R⁴=R⁵=(i-Pr)3Si, L=O-tozil, Y^a=CH₂] 390 mg káliumcianidot tartalmazó 5 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 90 °C-on 2 órán keresztül melegítjük, és a terméket dietil-éterrel extraháljuk, mossuk, és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 748 mg cím szerinti nitrilt kapunk.

UV (Et₂O) 267, λ^. 229 nm;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 5,38-6,13 (ABq, 6,7-H),

4,83 (széles s, 19-H), 4,13-4,46 (m, 1,3-H), 0,53 (s, 18-H).

b) la,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-23-nor-9,10szekokola-5-(E), 7,10(19)-trién-karbaldehid (20normál- és 20-epi-izomerek elegye) [(V) általános képletben: A-(A-3), R³=a- és β-Ο/₃,

R⁴=R³=(i-Pr)₃Si, L=CH0, Y^a=CHJ

480 mg fenti a) lépésben előállított nitrilt 3 ml hexánban -78 °C-on 1,4 ml 1 mol/1 koncentrációjú, heptános diizobutil-alumínium-hidrid-oldattal kezelünk. Az elegyet 0 °C-on 1 órán keresztül keverjük, dietil-éterrel és telített ammónium-klorid-oldattal kezeljük, és a terméket dietil-éterrel extrahálva izoláljuk. A nyerstermék fizikai állandói az alábbiak:

UV (Et₂O) λ,»». 270, λ,™,. 229 nm;

IR-spektrum (CC1₄) v_max : 1731 cm-·;

NMR-spektrum (CCl₄) δ: 10,6 (széles s, CHO),

5,53-6,23 (ABq, 6,7-H), 4,76 (széles s, 19-H),

4,16-4,43 (m, 1,3-H), 0,56 (s, 18-H).

c) la.,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20(a, fi)-(2-hidroxi-etil)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(V) általános képletben: A=(A-3), R³=a- és $-CH3, R⁴=R⁵=(i-Pr)3Si, L=OH, Y^CHflJ

440 mg fenti b) lépésben kapott aldehidet 10 ml benzolban, 0 °C-on 105 mg nátrium-bór-hidrid 10 ml etanollal készült oldatával kezelünk, majd szobahőmérsékleten 45 percen keresztül keveijük. A reakcióelegy feldolgozása után a terméket kromatográfiásan tisztítjuk. 380 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) λ^. 269, λ™,, 228 nm;

IR-spektrum (CC1₄) v_max : 3500-3700 cm¹; NMR-spektrum (CC1₄) δ: 5,53-6,3 (ABq, 6,7-H),

4,73 (széles s, 19-H), 4,16-4,43 (m, 1,3-H), 0,56 (s, 18-H).

Az izomereket (C-20-helyzetben) kromatográfiásan rezolváljuk oly módon, hogy 1,2 g elegyet szilikagélen kromatografálunk, a kifejlesztést 30% benzolt tartalmazó hexánnal végezzük. Először 145 mg kevésbé poláros 20β (epi)-izomert eluálunk, majd az izomerek elegyét, és ezután 360 mg 20a-(normál)-izomert.

d) 1 a,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20a.-(2bróm-etil)-9, lO-szekopregna-S(E), 7,10(19)-trién [(V) általános képletben: A=(A-3), R³=a-CH3, R⁴=R³=(i-Pr)3Si, L=Br, Y^CHflJ

200 mg fenti c) lépésben kapott normálalkoholt

110 mg p-toluolszulfonil-kloridot és 243 μΐ piridint tartalmazó 5 ml diklór-metánban, szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverünk. Hozzáadunk 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, és az elegyet további 2 órán keresztül keverjük, majd feldolgozzuk. A nyerstozilátot 6,6 ml acetonitrilben és 6,6 ml diklórmetánban oldjuk, amely 317 mg lítium-bromidot és 40 mg l,8-bisz-(dimetil-amino)-naftalint (protonbefogót) tartalmaz, és a reakcióelegyet 80 °C-on 30 percen keresztül melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és feldolgozzuk. 261 mg kromatográfiásan tisztított cím szerinti bromidot kapunk.

UV (Et₂O) X_max 267, 228 nm;

HU 223 469 Bl

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 5,43-6,16 (ABq, 6,7-H),

4,76 (széles s, 19-H), 4,14-4,45 (M, 1,3-H), 3,16 (m, C//₂-Br), 0,5 (s, 18-H).

7. referenciapélda

a) la.,3$-Bisz(trHzopropil-szilil-oxi)-20a.-(bróm-metil)-9,10-szekopregna-5(E),7-dién [(V) általános képletben: A=(A-5), R³=a-CH₃, R4=R’=(i-Pr) ₃Si, L=Br, Y^a=CHJ

Ezt a vegyületet az 1. referenciapélda szerint előállított termékből állítjuk elő a 6. referenciapélda d) lépésében ismertetett eljárással.

b) la,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20a-(bróm-metil)-9,10-szekopregna-5(Z),7-dién [(V) általános képletben: A=(A-4), R³=a-CH3, R⁴=R³=(i-Pr)3Si, L=Br, Y^a=CHJ

Ezt a vegyületet a 2. referenciapélda szerint előállított termékből állítjuk elő a 6. referenciapélda d) lépésében ismertetett eljárással.

c) la,3ft-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20a.-(bróm-metil)-l 0-spirociklopropil-9,10-szekopregna-5(E), 7dién [(V) általános képletben: A=(A-7), R³=a-CH3, R4=R⁵=(i-Pr)}Si, L=Br, Y^CHJ

Ezt a vegyületet a 3. referenciapélda szerint előállított termékből állítjuk elő a 6. referenciapélda d) lépésében ismertetett eljárással.

d) la.,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20o.-(bróm-metil)-10-spirociklopropil-9,10-szekopregna-5(Z), 7dién [(V) általános képletben: A=(A-6), R³=a-CH3, R⁴=R⁵=(i-Pr)3Si, L=Br, Y^CHJ

Ezt a vegyületet a 4. referenciapélda szerint előállított termékből állítjuk elő a 6. referenciapélda d) lépésében ismertetett eljárással.

e) la,3$-Bisz[(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi]-20fi(bróm-metil)-19-nor-9, lO-szekopregna-S(E), 7-dién [(V) általános képletben: A=(A-8), R³=$-CH₃,

R4=R³=(i-Pr)₃Si, L=Br, Y^a=CHJ

Ezt a vegyületet az 5. referenciapélda szerint előállított termékből állítjuk elő a 6. referenciapélda d) lépésében ismertetett eljárással.

8. referenciapélda

a) la,3fi-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20a-(bróm-etil)9. lO-szekopregna-S(E), 7-dién [(V) általános képletben: A=(A-5), R³=a-CH3, R⁴=R³=(i-Pr)3Si, L=Br, Y^CHJJ

A cím szerinti vegyületet a 7. referenciapélda a) lépésében előállított termékből állítjuk elő a 6. referenciapélda a)-d) lépésében ismertetett eljárással.

b) la.,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20a.-(bróm-etil)9,10-szekopregna-5(Z), 7-dién [(V) általános képletben: A=(A-4), R³=a-CH3, R⁴=R³=(i-Pr)3Si, L=Br, Y“=(CH2)J

A cím szerinti vegyületet a 7. referenciapélda b) lépésében előállított termékből állítjuk elő a 6. referenciapélda a)-d) lépésében ismertetett eljárással.

c) la.,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20a.-(bróm-etil)10-spirociklopropil-9,10-szekopregna-5(E), 7-dién [(V) általános képletben: A=(A-7), R³=<x-CH₃,

R⁴=R⁵=(i-Pr)₃Si, L=Br, Y^fCHJJ

A cím szerinti vegyületet a 7. referenciapélda c) lépésében előállított termékből állítjuk elő a 6. referenciapélda a)-d) lépésében ismertetett eljárással.

d) la.,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20a-(bróm-etil)10-spirociklopropil-9,10-szekopregna-5(Z), 7-dién [(V) általános képletben: A-(A-6), R³=a.-CH_},

R4=R³=(i—P_r)₃Si, L=Br, Y^CHJJ

A cím szerinti vegyületet a 7. referenciapélda d) lépésében előállított termékből állítjuk elő a 6. referenciapélda a)-d) lépésében ismertetett eljárással.

e) la.,3$-Bisz[(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi]-20$(bróm-etil)-19-nor-9,10-szekopregna-5,7-dién [(V) általános képletben: A=(A-8), R³=$-CH₃, R4=R5=(i-p_r)₃Si, L=Br, Y^CHJJ

A cím szerinti vegyületet a 7. referenciapélda e) lépésében előállított termékből állítjuk elő a 6. referenciapélda a)-d) lépésében ismertetett eljárással.

9. referenciapélda

a) la.,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-24-karbamoil-24homo-9,10-szekokola-5(E),7,10(19),22(E),24(E)pentaén [(X) általános képletű sav: - ahol A=(A-3), R³=a-CH3, R⁴=R³=(i-Pr)3Si,

Y=CH=CH-CH-CH- amidja] ml 1 mol/1 koncentrációjú, dietil-éterrel készült lítium-alumínium-hidrid-oldatot szobahőmérsékleten, ammóniaatmoszférában 30 percen keresztül keverünk. A kapott szuszpenziót 250 mg la,3p-bisz(triizopropil-szililoxi)-24-(etoxi-karbonil)-24-homo-9,10-szeko-kola5(E),7,10(19),22(E),24(E)-pentaénnel [(X) általános képletű sav: A=(A-3), R³=a-CH3, R⁴=R5=(i-Pr)3Si, Y=CH=CH-CH=CH etil-észtere] kezelünk 1 ml dietil-éterben, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután 0 °C-ra hűtjük, óvatosan 3 ml 70%-os vizes etanollal kezeljük, dietil-éterrel hígítjuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás után 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV^O)^ 260 nm;

IR-spektrum (CDC1₃) v_max: 3520-3000, 1670, 1630,

1580 cm-';

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 0,63 (s, 18-H), 3,8-4,7 (m, 1,3-H), 4,7-5,0 (széles s, 19-H), 5,3-7,3 (m,

6,7,22,23,24,24a-H).

b) la.,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-24-ciano-24homo-9,10-szekokola-5(E), 7,10(19),22(E),24(E)-pentaén [(II) általános képletben: A=(A-3), R³=a-CH3, R4=R³=(i-Pr)3Si, Y=CH=CH-CH=CH] Fenti a) lépésben kapott amid 540 pl vízmentes dioxánnal készült, 150 pl piridint tartalmazó, kevert és jéggel hűtött oldatába cseppenként 54 pl trifluor-ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, dietil-éterrel hígítjuk, egymás után vízzel, vizes sósavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a terméket kromatográfiásan izoláljuk. 115 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) X_max 260 nm;

IR-spektrum (CDC1₄) v_max : 2100, 1630 cm->;

HU 223 469 Bl

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 0,56 (s, 18-H), 3,8-4,6 (m, 1,3-H), 4,6-5,0 (széles s, 19-H), 5,3-7,3 (m,

6,7,22,23,24,24a-H).

1. példa

a) la,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekokola5(E),7,10(19)-trién-24-karbonitril [(II) általános képletben: A=(A-3), R³=a-CH3, R4=R³=(i-Pr)3Si,

480 mg la,3p-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-24-(tozil-oxi)-9,10-szekokola-5(E),7,10(19)-trién [amelyet a megfelelő 24-ol in situ tozilezésével állítunk elő a WO 93/09093 számon közzétett szabadalmi leírás 2 (c) példájában leírt módon] 2,5 ml dimetil-szulfoxiddal készült, 220 mg kálium-cianidot tartalmazó oldatát 90 °C-on 50 percen keresztül melegítjük, majd lehűtjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az így kapott terméket oszlopkromatográfiásan tisztítva 320 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV(Et₂O) ^.267,^. 236 nm;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 5,53-6,3 (ABq, 6,7-H), 4,8 (s, 19-H), 0,50 (s, 18-H).

b) 25-Amino-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekokoleszta-S(E), 7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A=(A-3), R=H, R>=R²=CH3, R³=a-CH3, R4=RS=(i-Pr)₃Si,

639 mg cérium(III)-kloridhoz 0 °C-on 2 ml tetrahidrofúránt adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük, -70 °C-ra hűtjük, 1,85 ml 1,6 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofúrános metil-lítium-oldattal kezeljük, és -70 °C-on rövid ideig keverjük. Az így előállított alkil-cérium-reagenshez -70 °C-on hozzáadunk 320 mg fenti a) lépés szerint előállított nitrilt 2,5 ml tetrahidrofuránban, és a reakcióelegyet -70 °C-on 1 órán keresztül keverjük, gyorsan szobahőmérsékletre melegítjük, -70 °C-ra hűtjük, 2 ml tömény vizes ammóniaoldattal hígítjuk, és celiten átszűrjük, majd tetrahidrofúránnal és dietil-éterrel mossuk. A terméket az egyesített szerves fázisokból izoláljuk, és alumínium-oxidon kromatografálva tisztítjuk. 235 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) 268, λ^. 228 nm;

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 5,58-6,3 (ABq, 6,7-H),

4,83 (s, 19-H), 0,53 (s, 18-H).

c) 25-Amino-la,3§-bisz(trHzopropil-szilil-oxi)-9,10szekokoleszta-5(Z),7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A=(A-2), R=H, Ri=R²=CH3, R³=a-CH3, R4=RS=(i-Pr)₃Si, Y^CHflJ

188 mg fenti b) lépés szerint előállított 5(E)vegyület 25 ml benzollal készült, 98 mg fenazint tartalmazó oldatát 50 percen keresztül besugározzuk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket TLC-vel tisztítjuk. 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) ^.260,^. 222 nm;

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 5,66-6,2 (ABq, 6,7-H),

4,7-5,03 (d, 19-H), 0,50 (s, 18-H).

d) 25-Amino-la,3$-dihidroxi-9,10-szekokoleszta5(Z),7,10(19)-trién [(I) általános képletben:

A=(A-2), R=H, R^!=R²=CH3, R³=a-CH3, R4=R³=H, mg fenti c) lépésben előállított bisz-szilil-étert

0,556 μΐ tetrahidrofuránban 0,556 μΐ 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofúrános tetrabutil-ammónium-fluoridoldattal 3 órán keresztül kezelve deszililezünk. A terméket kloroformmal extraháljuk, majd kétszer mossuk vízzel, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott terméket TLC-vel egymás után kétszer tisztítva 10,6 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (EtOH) X_max 264, λ™,_η 228 nm;

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 5,66-6,23 (ABq, 6,7-H),

4,8-5,13 (d, 19-H), 1,1-1,2 (d, 26,27-H), 0,50 (s,

18-H);

IR-spektrum (CDC1₃) v_max 3600-3350 cm^-1 (OH, NH).

2. példa

a) la,3$-Bisz(trUzopropil-szilil-oxi)-22,23bisznor-9,10-szekokola-5(E), 7,10(19)-trién-24karbonitril, 20R- és 20S-izomerek elegye [(II) általános képletben: A=(A-3), R³=a- és $-CH3 (-1:1), R4=R³=(i-Pr)3Si, Y=CHJ 1 g la,3p-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20(a,P)-(tozil-oxi-metil)-9,10-szekopregna-5(E),7,10( 19)-trién [(V) általános képletben: A=(A-3), R³=a- és β-ΟΗ3, R⁴=R⁵=(i-Pr)3Si, Y^a=CH₂, L=tozil-oxi] 5 ml dimetilszulfoxiddal készült, 390 mg kálium-cianidot tartalmazó oldatát 90 °C-on 2 órán keresztül melegítjük. A terméket dietil-éterrel extraháljuk, mossuk, és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 748 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV(Et₂O)X_max 267, λ^. 229 nm;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 5,36-6,13 (ABq, 6,7-H),

4,83 (széles s, 19-H), 4,13-4,46 (m, 1,3-H), 0,53 (s, 18-H).

b) 25-Amino-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-23,24bisznor-9,10-szekokoleszta-5(E),7,10(19)-trién, 20R- és 20S-izomerek elegye [(I) általános képletben: A=(A-3), R=H, R’=R²=CH3, R³=a- és fi-CH3 (~1:1), R4=R³=(i-Pr)₃Si, Y^HJ

492 mg (2 mmol) cérium(III)-klorid 2,5 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, -78 °C-ra hűtjük, 2 mmol metil-lítiummal kezeljük hexánban, és -78 °C-on további 30 percen keresztül keverjük. 262 mg fenti a) lépésben kapott termék 1,5 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát hozzáadjuk, és a reakcióelegyet -78 °C-on 1,5 órán keresztül keverjük, 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, újra -78 °C-ra hűtjük, és az 1. példa b) lépésében leírtak szerint feldolgozzuk. 170 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) X_max 269 nm;

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 5,53-6,33 (ABq, 6,7-H),

4,76 (s, 19-H), 0,53 (s, 18-H).

c) 25-Amino-la,3ft-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-23,24bisznor-9,10-szekokoleszta-5(Z), 7,10(19)-trién, 20Rés 20S-izomerek elegye [(I) általános képletben: A=(A-2), R=H, R>=R²=CH₃, R³=a- és $-CH3 (-1:1), R4=R³=(i-Pr)3Si, Y^HJ

170 mg fenti b) lépés szerint előállított termék ml benzollal készült, 80 mg fenazint tartalmazó ol12

HU 223 469 Β1 datát fotoizomerizáljuk, és az 1. példa c) lépésében leírtak szerint feldolgozzuk. 90 mg cím szerinti terméket kapunk.

UV(Et₂O)X_max.262nrn;

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 5,63-6,06 (ABq, 6,7-H),

4.9- 5,2 (mindegyik s, 19-H), 1,4 (s, gém CH₃),

0,50 (s, 18-H).

d) 25-Amino-la,3fí-dihidroxi-23,24-bisznor-9,10szekokoleszta-5(Z),7,10(19)-trién, 20R- és 20Sizomerek elegye [(1) általános képletben: A=(A-2), R=H, R'=R²=CH3, R³=a- és $-CH3 (~1:1), R4=R5=H, Y^HJ mg fenti c) lépés szerint előállított termék 0,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0,38 ml 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofúránnal készült tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal egy éjszakán keresztül keveijük. A reakció lefolyását TLC-vel követjük, és azt tapasztaljuk, hogy a reakcióelegyben változatlan kiindulási anyag maradt, ezért az elegyet további 0,65 ml tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal kezeljük, és 3 órán keresztül tovább keveijük. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket izoláljuk, és alumínium-oxidon kétszer oszlopkromatografálva tisztítjuk. Cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (EtOH) Z_max 263 nm;

IR-spektrum (CDC1₃) v_max 3600-3340 cm-¹ (OH,

NH);

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 5,56-6,23 (ABq, 6,7-H),

4.9- 5,23 (mindegyik s, 19-H), 1,03,1,23, 1,36 (m,

21-CH₃, gém CH₃), 0,56 (s, 18-H).

3. példa

a) 25-Acetamido-l<i,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)9.10- szekokoleszta-5(Z), 7,10(19)-trién [(1) általános képletben: A=(A-2), R=CH_}CO, R>=R²=CH₃, R³=a-CH3, R⁴=R⁵=(i-Pr)3Si, Y^CHJJ mg 1. példa c) lépése szerint előállított termék 1 ml metilén-kloriddal készült oldatát 290 μΐ ecetsavanhidriddel és 290 μΐ piridinnel kezeljük, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán keresztül keverjük, majd vizes ammónium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, további 2 óra elteltével a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket TLC-vel izoláljuk. 42 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (£120)^.261,^. 225 nm;

IR-spektrum (CC1₄) v_max 3420, 3300 (NH), 1670 (C=0)cm-!;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 5,96-6,1 (ABq, 6,7-H),

4,76, 5,06 (mindegyik s, 19-H), 1,76 (s, COCH₃),

1,23 (s, gém CH₃), 0,58 (s, 18-H).

b) 25-Acetamido-la,3$-dihidroxi-9,10-szekokoleszta5(Z),7,10(19)-trién [(I) általános képletben:

A=(A-2), R=CH₃CO, R'=R²=CH3, R³=a-CH3,

R4=R5=H, Y^CHM mg fenti a) lépés szerint előállított bisz-szilil-éter 0,37 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0,36 ml 1 mol/1 koncentrációjú tetrahidrofúrános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal kezeljük. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd további 0,1 ml tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal kezeljük, 3 órán keresztül keverjük, és feldolgozzuk. A terméket TLC-vel izoláljuk. 20,2 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (EtOH) 263, λ^. 225 nm;

IR-spektrum (CDC1₃) v_max 3420, 3600 (NH, OH),

1660 (C=O) cm-¹;

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 5,7-6,3 (ABq, 6,7-H),

4,8, 5,06 (mindegyik s, 19-H), 1,83 (s, COCH₃),

1,23 (s, gém CH₃), 0,83, 0,9 (d, 21-H), 0,58 (s,

18- H).

4. példa

a) la.,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20-epi-9,10szekokola-S(E), 7,10(19)-trién-24-karbonitril [(II) általános képletben: A=(A-3), R³=$-CH₃, R4=RS=(i-Pr)₃Si, Y^CHflJ

3,75 ml 1,6 mol/1 koncentrációjú, hexános butil-lítium-oldat és 4 ml tetrahidrofúrán oldatához -78 °C-on cseppenként 0,32 ml acetonitrilt adunk 2 ml tetrahidrofúránban. 50 percen keresztüli tárolás után -78 °C-on az összesen feltehetően 6 mmol-t tartalmazó oldatot 0,38 mmol-nyi rész kivételével eltávolítjuk, és a visszamaradó részt 100 mg la,3p-bisz(triizopropil-szilil-oxi)20P-(bróm-etil)-9,10-szekopregna-5(E),7,10( 19)-trién [(V) általános képletben: A=(A-3), R³=P-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, L=Br, Y=(CH₂)₂] 2,05 ml tetrahidrofúránnal készült oldatával kezeljük. 1,5 órán keresztüli tárolás után -78 °C-on (kiindulási anyag TLC szerint már nincs jelen) a reakcióelegyet vizes ammónium-klorid-oldattal kezeljük, és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. A nyersterméket egy második sarzsból származó nyerstermékkel (amelyet 172 mg bromidból nyertünk a fentiek szerint) egyesítjük, és a terméket kromatográfiásan tisztítjuk. 193 mg cím szerinti vegyületet kapunk. UV (Et₂O) ^.269,^. 228 nm;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 0,53 (s, 18-H), 4,8 (s,

19- H), 5,56-6,3 (ABq, 6,7-H).

b) 25-Amino-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20epi-9,10-szekokoleszta-5(E),7,10(19)-trién [(1) általános képletben: A=(A-3), R=H, R^I=R²=CH3, R³=$-CH3, R⁴=R³=(i-Pr)₃Si,

Cérium(III)-klorid tetrahidrofúránnal készült oldatát 0 °C-on megfelelő mennyiségű metil-lítiummal (1,8 ml 1,6 mol/1 koncentrációjú hexános oldat) kezeljük, amíg az oldat sárga színe állandósul. Az oldatot -78 °C-ra hűtjük, újabb 1,35 ml metil-lítiumot adunk hozzá, és az elegyet 40 percen keresztül -78 °C-on tartva teljessé tesszük a szerves cérium-reagens képződését. -78 °C-on hozzáadjuk a fenti a) lépés szerint előállított 196 mg nitrilt 3 ml tetrahidrofuránban, és a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 60 percen keresztül tovább keverjük, -40 °C-ra melegítjük, -78 °C-ra hűtjük, és ammónium-hidroxiddal kezeljük. A nyersterméket celiten átszűrjük (metilén-klorid/dietil-éter) és kromatográfiásan tisztítjuk. 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) X_max 269, λ^, 228 nm;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 0,53 (s, 18-H), 4,13-4,66 (széles m, 1,3-H), 4,9 (s, 19-H), 5,66-6,46 (ABq,

6, 7-H), 6,46 (széles s, NH, kicserélődés D₂O-dal).

HU 223 469 Β1

c) 25-Amino-la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20-epi9-szekokoleszta-5(Z),7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A=(A-2), R=H, R>=R²=CH₃, R^-CHj, R4=RS=(i-Pr)₃Si, Y=(CH₂)_iJ mg fenti b) lépés szerint előállított amint 10,6 ml benzolban oldva, 42 mg fenazin jelenlétében 40 percen keresztül besugározva fotoizomerizálunk. Kromatográfiás tisztítás után 50 mg cím szerinti vegyületet kapunk. UV (Et₂O) Xmax 263, X_min 226 nm;

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 0,50 (s, 18-H), 4,06-4,6 (széles m, 1,3-H), 4,6, 4,76 (mindegyik s, 19-H),

5,53-6,2 (ABq, 6,7-H), 6,2 (széles s, NH, kicserélődés D₂O-dal).

d) 25-Amino-la.,3$-dihidroxi-20-epi-9,10-szekokoleszta-5(Z),7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A=(A-2), R=H, R'=R²=CH3, R³=$-CH3, R<=R³=H, mg fenti c) lépés szerint előállított szilil-étert

350 pl tetrabutil-ammónium-fluoriddal, 350 μΐ tetrahidrofúránban, szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül végzett kezeléssel deszililezünk. Kromatográfiás tisztítás után 8,7 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (EtOH) Z_max 263-264, 225-226 nm;

IR-spektrum (CHC1₃) v_max 3400, 3600 cm-* (OH,

NH);

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 0,53 (s, 18-H), 0,86, 0,76 (d, 21-H), 2,03 (széles s, NH, kicserélődés D₂Oval), 4,06-4,46 (széles m, 1,3-H), 4,9, 5,23 (mindegyik s, 19-H), 5,76-6,4 (ABq, 6, 7-H).

A fenti a)-d) lépésekben leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 25-amino-la.,3$-dihidroxi-9,10-szekokoleszta-5(Z),7,10(19)-triént [(1) általános képletben: A=(A-2), R=H, R‘=R²=CH3, R³=a-CH3, R4=R³=H, Y^ICH^J a 6. referenciapélda d) lépése szerint előállított termékből.

5. példa

a) lv.,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-24-homo-9,10szekokola-5(E), 7,10(19)-trién-24-karbonitril [(II) általános képletben: A=(A-3), R³=a—CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, Y=(CH2)J

3,75 ml 1,6 mol/1 koncentrációjú, hexános butil-lítium-oldathoz és 4 ml tetrahidrofurán elegyéhez -78 °C-on, cseppenként hozzáadunk 0,32 ml acetonitrilt 2 ml tetrahidrofúránban. A reakcióelegyet -78 °Con tartjuk 50 percen keresztül, majd a feltételezetten összesen 6 mmol-t tartalmazó oldatot 0,7 mmol-nyi rész kivételével eltávolítjuk, és a visszamaradó részt 190 mg la,3P-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-24-bróm9,10-szekokola-5(E),7,10(19)-triénnel [(V) általános képletben: A=(A-3), R³=a-CH3, R⁴=R5=(i-Pr)3Si, L=Br, Y=(CH₂)₃] kezeljük 3,05 ml tetrahidrofúránban. Az elegyet -78 °C-on tartjuk 40 percen keresztül, majd -30 °C-ra hagyjuk melegedni, 60 percen keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk (TLC szerint kiindulási anyag már nincs jelen), ezután -78 °C-ra hűtjük. Ezután a reakcióelegyet vizes ammónium-klorid-oldattal kezeljük, és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítva 156 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (EtOH) X_max 267-268, λ^. 228 nm; NMR-spektrum (CC1₄) δ: 0,53 (s, 18-H), 4,96, (s,

19-H), 5,53-6,26 (ABq, 6, 7-H).

b) 25-Amino-la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-24homo-9,10-szekokoleszta-5(E),7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A=(A-3), R=H, R³=R²=CH3, R³=a-CH3, R⁴=R⁵=(i—Pr) _}Si, Y^CHJJ

381 mg cérium (Ill)-klorid 3 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát 0 °C-on megfelelő mennyiségű metil-lítiummal (1,2 ml 1,6 mol/1 koncentrációjú hexános oldat), amíg az oldat sárga színe állandósul. Az oldatot -78 °C-ra hűtjük, további 1,4 ml metil-lítiumot adunk hozzá, és az elegyet 30 percen keresztül -78 °C-on tartva teljessé tesszük a szerves cériumreagens képződését. -78 °C-on hozzáadunk 180 mg fenti a) lépés szerint előállított nitrilt 2,05 ml tetrahidrofúránban, és a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 60 percen keresztül tovább keverjük, -30 °C-ra melegítjük, -78 °C-ra hűtjük, és vizes ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük. A nyersterméket celiten átszűrjük (metilén-klorid/dietil-éter), és kromatográfiásan tisztítjuk. 125 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) X_max 267-268, 227-228 nm;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 0,53 (s, 18-H), 4,8 (s,

19-H), 5,53-6,26 (ABq, 6, 7-H).

c) 25-Amino-la.,3fi-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-24homo-9,I0-szekokoleszta-5(Z),7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A=(A-2), R=H, R^I=R²=CH₃, R³=a-CH3, R⁴=R³=(i-Pr)3Si, Y^CHJJ

125 mg fenti b) lépés szerint előállított amint 18 ml benzollal készült, 61 mg fenazint tartalmazó oldatban 40 percen keresztül besurágozva fotoizomerizálunk. Kromatográfiás tisztítás után 88 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) X_max 263, X_min 226-227 nm;

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 0,53 (s, 18-H), 4,73, 5,0 (mindegyik s, 19-H), 5,6-6,1 (ABq, 6, 7-H).

d) 25-Amino-la,3$-dihidroxi-24-homo-9,10-szekokoleszta-5(Z),7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A=(A-2), R=H, R‘=R²=CH3, R³=a-CH3, R4=R³=H, Y^CHJJ mg fenti c) lépés szerint előállított szilil-étert

320 μΐ tetrabutil-ammónium-fluoriddal 320 μΐ tetrahidrofúránban szobahőmérsékleten 3 órán keresztül kezelve deszililezünk. Kromatográfiás tisztítás után 8,7 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (EtOH) X_max 263, X_min 226-227 nm;

IR-spektrum (CHC1₃) v_max 3200-3300, 3600 cm~* (OH, NH);

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 0,53 (s, 18-H), 4,9, 5,2 (mindegyik s, 19-H), 5,8-6,33 (ABq, 6, 7-H).

e) 25-Amino-la,3fi-dihidroxi-24,26,27-triszhomo9,10-szekokoleszta-5(Z),7,10(19)-trién [(1) általános képletben: A=(A-2), R=H, R'=R²=CH3CH2, R³=a-CH3, R⁴=R⁵=H, Y^CHJJ

A fenti b) lépésben metil-lítium helyett etil-lítiumot alkalmazva, majd az eljárás további részét megismételve állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

f) 25-Amino-la,3$-dihidroxi-24,26,26,26,27,27,27heptakiszhomo-9,10-szekokoleszta-5(Z), 7,10(19)14

HU 223 469 Β1 trién [(I) általános képletben: A=(A—2), R=H, Ri=R²=CH3(CH2)3, R³=a-CH3, R⁴=R⁵=H,

A fenti b) lépésben metil-lítium helyett butil-lítiumot alkalmazva, majd az eljárás további részét megismételve állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

g) 25-Amino-la.,3$,23-trihidroxi-9,10-szekokoleszta5(Z),7,10(19)-trién [(I) általános képletben:

A=(A-2), R=H, R‘=R2=CH₃, R³=a-CH₃,

R4=R5=H, Y^CEfCHOHCHJ

A fenti a) lépésben a bróm-etil-vegyület helyett la,3P-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-23-nor-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién-24-karbaldehidet [(VII) általános képletben: A=(A-3), R³=a-CH3, R⁴=R⁵=(i-Pr)3Si, YM3HJ alkalmazva, majd az eljárás további részét megismételve állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

6. példa

25-Acetamido-lti,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)24-homo-9,10-szekokoleszta-5(Z), 7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A=(A-2), R=CH₃CO,

Ri=R2=CH₃, R³=a-CH3, R<=R³=(i-Pr)}Si,

Y^CHJJ mg 5. példa c) lépése szerint előállított 25-aminovegyületet 0,026 ml ecetsavanhidriddel kezelünk 0,26 ml piridinben és 0,8 ml metilén-kloridban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül, majd lehűtjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, 2 órán keresztül kevetjük, majd etil-acetáttal extraháljuk a terméket. Kromatográfiás tisztítás után 24 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) λ^. 262-263, λ^. 225 nm;

IR-spektrum (CC1₄) v_max 3350, 3220 (NH), 1680 cm^-1 (CONH);

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 0,53 (s, 18-H), 1,8 (s,

OCCH₃), 4,1-4,46 (széles m, 1,3-H), 4,73, 5,06,

5,23 (mindegyik s, 19-H), N-H), 5,66-6,36 (ABq, 6, 7-H).

b) 25-Acetamido-la.,3$-dihidroxi-24-homo-9,10szekokoleszta-5(Z), 7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A=(A-2), R=CH₃CO, Ri=RZ=CH₃, R³=a-CH₃, R⁴=R⁵=H, Y^CHflJ mg fenti a) lépés szerint előállított szilil-étert

0,030 ml tetrabutil-ammónium-fluoriddal 0,030 ml tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten 4,5 órán keresztül kezelve deszililezünk. Kromatográfiás tisztítás után 22 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (EtOH) 263, X_min. 225-226 nm;

IR-spektrum (CHC1₃) v_max 3420, 3600 (NH, OH),

1670 cm-' (CONH);

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 0,56 (s, 18-H), 0,86, 0,93 (d, 21-H), 1,3 (d, CH₃), 1,8 (s, OCCH₃), 4,03-4,4 (széles m, 1,3-H), 4,9, 5,1, 5,23 (mindegyik s, 19-H, N-H), 5,8-6,36 (ABq, 6, 7-H).

A fenti a) lépésben ismertetett eljárás kismértékű módosításával (Schotten-Baumann), és benzoil-klorid alkalmazásával állítjuk elő a 25-benzamido-la.,3$bisz(triizopropil-szilil-oxi)-24-homo-9,10-szekokoleszta5(Z),7,10(19)-triént [(I) általános képletben: A=(A--2), R^C&CO, R‘=R2=CH₃, R³=a-CH3, R⁴=R³=(i-Pr)3Si,

Y^CHflJ, amelyből deszililezéssel 25-benzamidola,3fi-dihidroxi-24-homo-9,10-szekokoleszta5(Z),7,10(19)-triént [(1) általános képletben: A=(A-2), R^^CO, R‘=R²=CH3, R³=<x-CH3, R⁴=R⁵=H, Y=(CH2)J kapunk.

IR-spektrum (CHC1₃) v_max 3300-3660, 1665 cm¹;

UV (EtOH) X_max 261 nm, 251 nm;

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 0,57 (s, 18-H), 0,90 (d,

21-H), 1,40 (s, 26,27-H), 3,8-4,5 (bm, 1,3-H), 4,81 (d, 19-H), 5,2 (széles s, NH), 5,65-6,45 (ABq, 6,7-H), 7,0-7,6 (m, aril H).

7. példa

a) 25-Amino-la,3fi-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-26,27biszhomo-9,10-szekokoleszta-5(E),7,10(19)-trién23-in [(1) általános képletben: A=(A-3), R=H, R!=R²=CH₃CH₂, R³=a-CH3, R⁴=R³=(i-Pr)3Si, Y=CH₂-C=C]

1,05 ml 3-amino-3-etil-l-pentin [(VI) általános képletben: R=H, R'=R²=CH3CH2, n=0] 10,5 ml hexánnal készült, 0,9 ml hexametil-foszforamidot tartalmazó oldatát 0 °C-on 4,5 ml 1,4 mol/1 koncentrációjú, hexános butil-lítium-oldattal kezeljük, majd az elegyet 20 °C-on 30 percen keresztül, majd szobahőmérsékleten 1,25 órán keresztül tovább keverjük. A valószínűleg 6 mmol acetilid-aniont tartalmazó oldatot 2,5 mmol-nyi rész kivételével eltávolítjuk. A visszamaradó 2,5 mmol aniont 200 mg la,3P-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20a-(bróm-metil)9,10-szekopregna5(E),7,10(19)-triénnel [(V) általános képletben: A=(A-3), R3=a-CH3, R⁴=R5=(i-Pr)3Si, L=Br, Y^a=CH₂] kezeljük, és a kapott elegyet 35 °C-on 21 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vizes ammónium-klorid-oldattal kezeljük, és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. Kromatográfiás tisztítás után 68 mg cím szerinti vegyületet kapunk. UVÍE^O)^. 267, λ™,. 226 nm;

NMR-spektrum (CDC1₄) δ: 0,5 (s, 18-H), 4,83 (s,

19-H), 5,6-6,36 (ABq, 6, 7-H).

b) 25-Amino-la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-26,27biszhomo-9,10-szekokoleszta-5(Z), 7,10(19)-trién23-in [(I) általános képletben: A=(A-2), R=H, Ri=R2=CH₃CH₂, R³=a-CH3, R⁴=R³=(i—Pr)3Si, Y=CH₂-C=C] mg fenti a) lépés szerint előállított terméket ml benzollal készült oldatban, 50 mg fenazin jelenlétében 30 percen keresztül besugározva fotoizomerizálunk. Kromatográfiás tisztítással 66,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) X_max 260-261,^ 226 nm;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 0,50 (s, 18-H), 4,1-4,43 (széles m, 1,3-H), 4,73, 5,03 (mindegyik s, 19-H), 5,9-6,23 (ABq, 6, 7-H).

c) 25-Amino-la,3^-dihidroxi-26,27-biszhomo-9,10szekokoleszta-5(Z),7,10(19)-trién-23-in [(I) általános képletben: A=(A-2), R=H, R‘=R2=CH₃CH₂, R³=a-CH3, R⁴=R³=H, Y=CH2-C=C] mg fenti b) lépés szerint előállított szilil-étert

0,5 ml 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofúrános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal 0,5 ml tetrahidrofurán15

HU 223 469 Β1 bán, szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül kezelve deszililezünk. A terméket kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, és kromatográfiásan tisztítjuk. 29 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (EtOH) 262-263, λ^. 225 nm;

IR-spektrum (CHC1₃) v_max 3200-3500, 3600 cm(OH, NH);

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 0,53 (s, 18-H), 0,86-1,23 (m, 21-H és Me-H of Et), 1,9 (m, N-H, kicserélődés D₂O-dal), 1,36-1,56 (m, Et-H), 4,03-4,4 (széles m, 1,3-H), 4,86, 5,2 (mindegyik s, 19-H), 5,76-6,33 (ABq, 6, 7-H).

A fenti a) lépésben a szteroid kiindulási anyag helyett 1 a,3 p-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20P-(bróm-etil)9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-triént [(V) általános képletben: A=(A-3), R³=p-CH3, R⁴=R³=(i-Pr)3Si, L=Br, Y=(CH₂)₂] alkalmazva, majd az eljárást tovább folytatva állíthatjuk elő az 25-amino-la.,3$-dihidroxi20-epi-24,26,2 7-triszhomo-9,10-szekokoleszta5(Z),7,10(19)-trién-24(24a)-int [(I) általános képletben: A=(A-2), R=H, R’=R²=CH3CH2, R³=$-CH3, R4=R5=H, Y=(CH2)₂-C=C].

A fenti a) lépésben az alkinvegyületet 2-amino-2-metil-4-penténnel [(VI) általános képletben: R=H, R^I=R²=CH3, n=l] helyettesítve, majd az eljárást az ott leírtak szerint tovább folytatva kapjuk a 25-amino1 a, 3$-dihidroxi-2 4-homo-9,10-szekokoleszta5(Z),7,10(19)-trién-24(24a)-int [(1) általános képletben: A=(A-2), R=H, R‘=R²=CH}, R³=a-CH3, R4=R⁵=H, Y=CH2-C=C-CHJ.

8. példa

Alkinilén-oldallánc konverziója alkiléncsoporttá

A 7. példa szerint előállított, előnyösen 5(E)-konfigurációjú bármelyik szteroid alkin triénrendszerét védjük a hidrogénezéstől egy diazo-dienofillel (előnyösen ftalazin-dionnal) történő reakcióval, amelynek eredményeként egy Diels-Alder-adduktum keletkezik (a 6-os és 19-es helyzet között) (GB-A-2114570). A kapott körülbelül 100 mg adduktumot 5 ml etanol és 5 ml benzol elegyében, amely 100 mg 5% fémet tartalmazó szénhordozós platinakatalizátort és 50 mg nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz, hidrogénatmoszférában tartjuk addig, amíg 2 mólekvivalens hidrogén elfogy (körülbelül 20 óra). Az elegyet celiten átszűrjük, majd az oldószerek eltávolításával lényegében tiszta terméket kapunk. A ftalazincsoportot ezután a fent említett brit szabadalmi leírásban ismertetett módon eltávolítjuk, és a kapott 5(E)-vitamint fotoizomerizálhatjuk, és a szililcsoportokat eltávolíthatjuk a 7. példában ismertetett módon. Ily módon állíthatjuk elő a 25-amino-la,3$-dihidroxi-20-epi24,26,27-triszhomo-9,10-szekokoleszta-5(Z), 7,10(19)triént [(1) általános képletben: A=(A-2), R-H, R‘=R2=CH₃CH₂, R³=p-CH₃, R⁴=RS=H, Y^CHJJ a 7. példa a) lépése szerint előállított termékből.

9. példa

a) 25-Amino-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-22-hidroxi-26,2 7-biszhomo-9,10-szekokoleszta5(E),7,10(19)-trién-23-in [(I) általános képletben:

A=(A-3), R=H, R>=R2=CH₃CH₂, R³=a-CH₃, R4=Rü=(i-Pr)₃Si, Y=CH(0H)-C=C]

0,78 ml 3-amino-3-etil-l-pentin [(VI) általános képletben: R=H, Ri=R²=CH₃CH₂, n=0] 6,5 ml hexánnal készült, 0,6 ml hexametil-foszforamidot tartalmazó oldatát 5 °C-on 3 ml, 1,4 mol/1 koncentrációjú hexános butil-lítium-oldattal kezeljük, majd az elegyet 5 °C-on 30 percen keresztül, ezután szobahőmérsékleten 1,25 órán keresztül tovább keverjük. Az oldat egy részéhez (1/5-éhez, amely feltehetően körülbelül 0,75 mmol acetilid-aniont tartalmaz) -78 °C-on 100 mg 1α,3βbisz(triizopropil-szilil-oxi)-20a-fonnil-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-triént [(VII) általános képletben: A=(A-3), R³=a-CH3, R⁴=R⁵=(i-Pr)3Si, Y^vegyértékkötés] adunk, és a kapott elegyet keverjük, miközben a hőmérsékletet lassan 20 °C-ra hagyjuk emelkedni (ezalatt az idő alatt az aldehid elfogy). A reakcióelegyet ezután -78 °C-ra hűtjük, vizes ammónium-kloridoldattal kezeljük, és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. Kromatográfiás tisztítással 94 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) X_max 268-269, λ^. 227 nm;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 0,55 (s, 18-H), 4,23-4,56 (széles m, 1,3-H), 4,83 (s, 19-H), 5,6-6,33 (ABq, 6, 7-H).

b) 25-Amino-la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-22-hidroxi-26,27-biszhomo-9,10-szekokoleszta5(Z),7,10(19)-trién-23-in [(I) általános képletben: A=(A-2), R=H, Ri=R2=CH₃CH₂, R³=a-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, Y=CH(OH)-C=C] mg fenti a) lépés szerint előállított terméket ml benzollal készült, 40 mg fenazint tartalmazó 40 percen keresztül besugározva fotoizomerizálunk. Kromatográfiás tisztítással 68 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) 261-262, λ^,,. 225 nm;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 0,53 (s, 18-H), 4,16-4,5 (széles m, 1,3-H), 4,73, 5,1 (mindegyik s, 19-H), 5,73 -6,06 (ABq, 6, 7-H).

c) 25-Amino-la,3$,22-trihidroxi-26,27-biszhomo9,10-szekokoleszta-5(Z),7,10(19)-trién-23-in [(I) általános képletben: A=(A-2), R=H, R^R^CHfiH^ R³=a-CH₃, R⁴=R⁵=H, Y=CH(OH)-C=C] mg fenti b) lépés szerint előállított szilil-étert

0,5 ml, 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal 0,5 ml tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten 16 órán keresztül kezelve deszililezünk. TLC szerint még van kiindulási anyag jelen, ezért újabb 0,4 ml tetrabutil-ammónium-fluorid hozzáadása után a reakciót további 2 órán keresztül folytatjuk. A terméket kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, és kétszer kromatografálva izoláljuk, majd metilén-klorid és víz között megosztjuk. 18 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (EtOH) X_max 263-264, λ^,,. 225-226 nm; IR-spektrum (CDC1₃) v_max 3250-3450, 3600 cm(OH, NH);

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 0,53 (s, 18-H), 0,83-1,23 (m, 21-H és Me-H of Et), 1,83 (m, N-H), 1,36-1,56 (m, Et-H), 4,1-4,5 (széles m, 1,3-H),

HU 223 469 Β1

4,9, 5,23 (mindegyik s, 19-H), 5,83-6,36 (ABq, 6,

7-H).

A fenti a) lépésben (VII) általános képletű vegyületként 1 a,3 p-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-23-nor-9,10szekopregna-5(E),7,10( 19)-trién-24-karbaldehidet [(VII) általános képletben: A=(A-3), R³=a-CH3, R'tR^i-Pr^Si, Y^b=CH2} alkalmazva, majd az eljárást az ott leírtak szerint folytatva állíthatjuk elő a 25amino-la,3ft,23-trihidroxi-24,26,27-triszhomo-9,10szekokoleszta-5(Z),7,10(19)-trién-24(24a)-int [(I) általános képletben: A=(A-2), R=H, R^!=R²=CH3CH2, R³=a-CH3, R4=R³=H, Y=CH₂CH(OH)-C=Cj.

A fenti a) lépésben az amino-alkin helyett 1,1-dimetil-propargil-amint [(VI) általános képletben: R=H, Ri=R2=CH₃, n=0] alkalmazva, és az eljárást az ott leírtak szerint folytatva állíthatjuk elő a 25-aminola,3fi,22-trihidroxi-9,10-szekokoleszta-5(Z),7,10(19)trién-23-int [(1) általános képletben: A=(A-2), R=H, R‘=R²=CH3, R³=a-CH3, R⁴=R^=H, Y=CH(0H)-C=C].

10. példa

a) N-Etil-25-amino-la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)24-homo-9,1O-szekokoleszta-S(Z), 7,10(19)-trién [(1) általános képletben: A=(A-2), R=CH₃CH₂,

Ri=R2=CH₃, R³=a-CH3, R⁴=R³=(i-Pr)3Si,

Y^CHJJ

A 6. példa a) lépése szerint előállított 44 mg 25-acetamido-1 a,3 P-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-24-homo9,10-szekokoleszta-5(Z),7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A=(A-2), R=CH₃CO, R'=R²=CH₃, R³=a-CH3, R⁴=R⁵=(i-Pr)3Si, Y=(CH₂)₄] 1,5 ml tetrahidrofiiránnal készült, 35 mg lítium-alumínium-hidridet tartalmazó oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk addig, amíg a kiindulási anyag elfogy (körülbelül 2,5 óra TLC-analízis szerint), majd az elegyet lehűtjük, és néhány csepp vízzel kezeljük. A reakcióelegyet nátrium-szulfáttal kezeljük, dietil-éterrel hígítjuk, és az éteres fázist dekantáljuk. Az oldószer elpárologtatósa után cím szerinti vegyületet kapunk.

b) N-Etil-25-amino-l<x,3$-dihidroxi-24-homo-9,10szekokoleszta-5(Z), 7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A=(A-2), R=CH₃CH₂. Ri=R2=CH₃, R³=a-CH₃, R⁴=R⁵=H, Y^CHJJ

A fenti a) lépés szerint előállított terméket az 1. példa d) lépésében leírtak szerint deszililezve kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Fenti a) lépésben 25-propionamido-la,3Pbisz(triizopropil-szilil-oxi)-24-homo-9,10-szekokoleszta-5(Z),7,10(19)-triént [(I) általános képletben: A=(A-2), R=CH₃CH₂CO, R'=R²=CH₃, R³=a-CH3, R⁴=R5=(i-Pr)3Si, Y=(CH₂)₄] alkalmazva (amelyet a 6. példában leírtak szerint állítunk elő, propionil-klorid alkalmazásával, és a reakcióidőt 4 órára növelve), és az eljárás további részét megismételve állítjuk elő az N-propil-25-amino-la.,3$-dihidroxi-24-homo9,10-szekokoleszta-5(Z),7,10(19)-triént [(I) általános képletben: A=(A-2), R=CH₃CH₂CH₂, R>=R²=CH3, R³=a-CH3, R⁴=R⁵=H, Y^CHJJ.

11. példa

Találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságai

A találmány szerinti vegyületek sejtproliferációt gátló hatását MCF-7 sejteken (mellráksejtvonal) vizsgáltuk standard szövettenyésztési módszerekkel [Cell Culture Methods fór Molecular and Cell Biology, D. W. Bames, D. H. Sirbasky, and G. H. Sato szerk., Alán R. Liss (1984); Cell Biology (A Laboratory Handbook), Julio C. Celis szerk., Academic Press, London (1998) 3-43 és 313-319 oldal; Binderup et al, Biochem. Pharmacol., 37, 889 (1989) és ibid. 42, 1569-1575 (1991)].

A sejteket 6 rezervoáros lemezeken tenyésztettük, a

4. napon a tápközeget tiszta tápközegre cseréltük, és hozzáadtuk a tesztvegyületet. A 7. napon a sejteket tripszinnel összegyűjtöttük, tripánkékkel megfestettük, és az élő sejtszámot rácsos mikroszkópfeltéttel meghatároztuk.

A szérumkalciumszintet csökkentő hatást patkányon vizsgáltuk, a méréseket rutinszerűen, Technicon automata analizátorral végeztük. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.

Az eredményekből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek az ismert la,25-dihidroxi-D₃-vitaminnal összemérhető antiproliferatív aktivitással rendelkeznek, ugyanakkor kalcémiás hatásuk lényegesen kisebb. Ennek megfelelően a leírásban fentebb tárgyalt sejtmoduláló aktivitás és kalcémiás aktivitás előnyös terápiás arányát mutatják.

A táblázattal kapcsolatos megjegyzések:

1. Az összes adat olyan (I) általános képletű vegyületre vonatkozik, amelyben A=(A-2) általános képletű csoport, ahol R⁴=R⁵=H;

2. MR-40 jelű vegyület fizikai állandói:

UV(EtOH) λ,,,». 262, X_min 225 nm.;

IR (CHC1₃) 1630, 3000-3620 cm->;

NMR (CDClj): δ 0,53 (s, C₁₈-H), 3,2-4,0 (m,

N-C-H), 4,0-4,6 (m, 1,3,22-H), 4,6-5,4 (2xs,

19-H), 5,4-6,4 (Abq, 6,7-H).

3. MR-42 jelű vegyület fizikai állandói:

IR (CHC1₃) 1620, 3000-3620 cm ';

NMR (CDClj): δ 0,53 (s, C₁₈-H), 3,3 (s, N-Me),

3,6-4,7 (m, N-C-H, 1,3,22-H), 4,7-5,3 (2xs,

19-H), 5,5-6,4 (Abq, 6,7-H).

4. Az IC₅₀-értékek a proliferáció 50%-os gátlását okozó koncentrációt jelentik mol/l-ben;

5. 1,25-DHCC jelentése la,25-dihidroxikolekalciferol, azaz la,25-dihidroxi-D₃-vitamin.

HU 223 469 Β1

Vegyület jele (előállítási példa száma)	R	R1	R2	R3	Y	Antiproliferativ hatás (IC50 MCF-7 sejteken - 1,25-DHCC-vel kapott érték zárójelben)	Szérumkalciumszintre kifejtett hatás 1,25-DHCC-hez viszonyítva (patkány)
MR-9 (ld)	H	CHj	CHj	a-CHj	(CH2)3	9,9x10-8 (9x10-8)	«0,02
MR-15 (3b)	COCHj	CHj	CHj	a-CHj	(CH2)j	7,6x10-’ (5,6xl0-10)	<0,01
MR-22 (5d)	H	CHj	CHj	a-CHj	(CH2)<	8,7 xlO-7 (9x10-8)	«0,02
MR-23 (6b)	COCHj	CHj	CHj	a-CHj	(CH2)4	1,9χ10-7 (5,9x10-8)	<0,005
MR-32 (4d)	H	CHj	CHj	β-CHj	(CH2)j	(6,1x10-’)
MR-24 (7c)	H	c2h5	c2h5	a-CHj	ch2c=c	3,8 xlO-6 (5,7x10-8)	0,03
MR-25 (9c)	H	c2h5	c2h5	a-CHj	CH(OH)C=C	1,2χ10-7 (5,7x10-8)
MR-37 (7c+3 vágyó)	COCHj	c2h5	c2h5	a-CHj	CH2C=C	4,1x10-8 (2,2x10-8)	<0,001
MR-39 (9c+3 vágyó)	COCH3	c2h5	c2h5	a-CHj	CH(OH)C=C	1,6χ10-7 (2,2x10-8)	<0,004
MR-40 (9c+10)	C2H5	c2h5	c2h5	a-CHj	CH(OH)C=C	6,3x10-8 (3,2x10-8)	<0,02
MR-42 (9c+CH3I)	CHj	c2h5	c2h5	a-CHj	CH(OH)C=C	1,3 xlO-7 (3,2x10-8)	<0,011
S-181 (6)	coc6h5	CHj	CHj	a-CHj	(CH2)4	2,59x10-* (3,47x10-8)
S-187 (6)	COCH(CH 3)2	CHj	CHj	a-CH3	(CH2)4	2,47x10-8 (3,89x10-’)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (10)

1. (I) általános képletű vegyületek, a képletben

R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy 7-11 szénatomos karbociklusos aroilcsoport;

R¹ és R² jelentése azonosan 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése a- vagy β-konfigurációban lévő metilcsoport;

Y jelentése legfeljebb 7 szénatomos alkiléncsoport vagy alkiniléncsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal van szubsztituálva; és 50

A= jelentése (A—2) vagy (A-3) általános képletű csoport, ahol R⁴ és R⁵ jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy tri(l — 6 szénatomos)alkil-szililcsoport.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben 55

R¹ és R² jelentése metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport.

3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

Y 3-6 szénatomot tartalmazó, egyenes szénláncú megadott csoportot jelent. 60

4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Y jelentése trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-,

40 hexametilén-, propinilén-, but-l-inilén- vagy but-2inilén-csoport.

5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben az Y jelentésére megadott csoport egy hidroxilcsoportot tartalmaz a C(R’)(R²).NHR csoporthoz képest α-,

45 β- vagy γ-helyzetben, vagy az Y jelentésére megadott csoportban jelen lévő hármas kötéshez viszonyítva ahelyzetben.

6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom.

7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az alábbiak:

25-amino-1 a,3 β-ΰί1ιί0Γθχΐ-9,10-szekokoleszta5(Z),7,10(19)-trién;

25-amino-1 a,3 β-0Πιί0Γθχϊ-23,24-Μ8ζηοΓ-9,10szekokoleszta-5(Z),7,10( 19)-trién;

25-acetamido-1 a,3 β-άι1ιί0Γθχι-9,10-szekokoleszta5(Z),7,10(19)-trién;

25-amino-1 a,3 β-0ώί0Γθχϊ-20-ερί-9,10-szekokoleszta-5(Z),7,10( 19)-trién;

HU 223 469 BI

25-amino-1 a,3p-dihidroxi-24-homo-9,10-szekokoleszta-5(Z),7,10( 19)-trién;

25-amino-1 a,3 p-dihidroxi-24,26,27-triszhomo9,10-szekokoleszta-5(Z),7,10( 19)-trién;

25-amino-la,3P-dihidroxi-24,26,26,26,27,27,27heptakiszhomo-9,10-szekokoleszta-5(Z),7,10( 19)-trién;

25-acetamido-1 a,3 P-dihidroxi-24-homo-9,10szekokoleszta-5(Z),7,10(19)-trién;

25-amino-1 a,3 p-dihidroxi-26,27-biszhomo-9,10szekokoleszta-5(Z),7,10(19)-trién-23-in;

25-amino-la,3P-dihidroxi-20-epi-24,26,27-trisz-homo-9,10-szekokoleszta-5(Z),7,10( 19)-trién-24(24a)-in;

25-amino-1 a,3p-dihidroxi-24-homo-9,10-szekokoleszta-5(Z),7,10(19)-trién-24(24a)-in;

25-amino-1 a,3 β-0ΐ0ΐ0Γθχί-20-βρί-24,26,27-ΐΓί8ζhomo-9,10-szekokoleszta-5(Z),7,10( 19)-trién;

25-amino-1 a,3 p-trihidroxi-26,27-biszhomo-9,10szekokoleszta-5(Z),7,10( 19)-trién-23-in;

25-amino-1 a,3 P,23-trihidroxi-24,26,27-trisz-homo9,10-szekokoleszta-5(Z),7,10( 19)-trién-24(24a)-in;

25-amino-1 a,3 p,22-trihidroxi-9,10-szekokoleszta5(Z),7,10(19)-trién-23-in;

N-etil-25-amino-1 a,3 p-dihidroxi-24-homo-9,10szekokoleszta-5(Z),7,10( 19)-trién; és

25-benzamido-1 a,3p-dihidroxi-24-homo-9,10szekokoleszta-5(Z),7,10( 19)-trién.

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti biológiailag hatásos vegyületek az angolkór, csontlágyulás, csontritkulás, mellékpajzsmirigy-elégtelenség, csökkent vérfoszfátszint, alacsony vérkalciumszint és/vagy az ezzel kapcsolatos csontbetegség, hipokalcémiás tetánia, veseelégtelenség, renális rachitis, biliáris cirrhosis, zsírszéklet, és szekunder hipokalcémia és/vagy az ezzel társult csontbetegség kezelésében és/vagy megelőzésében, a sebgyógyulásban, a termékenység szabályozásában, a mellékpajzsmirigy-hormon szupressziójában, a véralvadással járó rendellenességek kezelésében, vagy a daganatos betegségek, fertőzések, csontbetegség, autoimmunbetegség, gazda-implantátum reakció, transzplantátumkilökődés, gyulladásos betegség, kóros szövetképződések és szövetbuijánzások, izombántalom, bélbántalom, csigolyagyulladásos szívbetegség, bőrbetegség, magas vérnyomás, reumás ízületi gyulladás, psoriasisos ízületi gyulladás, szekunder mellékpajzsmirigy-túlműködés, asztma, felismerési zavarok és szenilis elmebaj kezelésében vagy megelőzésében történő alkalmazásra emberben vagy állatban.

9. Az 1 -7. igénypontok bármelyike szerinti biológiailag hatásos vegyületek alkalmazása angolkór, csontlágyulás, csontritkulás, mellékpajzsmirigy-elégtelenség, csökkent vérfoszfátszint, alacsony vérkalciumszint és/vagy az ezzel kapcsolatos csontbetegség, hipokalcémiás tetánia, veseelégtelenség, renális rachitis, biliáris cirrhosis, zsírszéklet és szekunder hipokalcémia és/vagy az ezzel társult csontbetegség kezelésére és/vagy megelőzésére, a sebgyógyulás elősegítésére, a termékenység szabályozására, a mellékpajzsmirigyhormon szupressziójára, a véralvadással járó rendellenességek kezelésére, vagy a daganatos betegségek, fertőzések, csontbetegség, autoimmunbetegség, gazdaimplantátum reakció, transzplantátumkilökődés, gyulladásos betegség, kóros szövetképződések és szövetburjánzások, izombántalom, bélbántalom, csigolyagyulladásos szívbetegség, bőrbetegség, magas vérnyomás, reumás ízületi gyulladás, psoriasisos ízületi gyulladás, szekunder mellékpajzsmirigy-túlműködés, asztma, felismerési zavarok és szenilis elmebaj emberben vagy állatban történő kezelésére, vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállítására.

10. Gyógyászati készítmények, amelyek egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti biológiai hatásos vegyületet tartalmaznak egy vagy több fiziológiásán elfogadható hordozóval vagy egyéb segédanyaggal összekeverve.