HU221814B1 - Pezsgőgranulátum és eljárás előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya gyógyászati készítmények készítésénél használhatópezsgőgranulátum, amely kalcium-karbonátot és citromsavat tartalmaz,ahol a kalcium-karbonáttal reagáló össz-savmennyiségnek 5–20tömegrésznyi mennyiségét almasav, glükonsav, tejsav, valamint –előnyösen savas – sói közül legalább egy helyettesíti. A citromsavatés a kal- cium-karbonátot részleges reagáltatással granulálják, acitromsavat részben helyettesítő vegyületnek minden esetben legalábbegy részét szilárd, porított formában a citromsavval és a kalcium-karbonáttal együtt granulálják és/vagy a granulálófolyadékban, illetvepufferoldatban oldják. ŕ

Description

A találmány tárgya gyógyászati készítmények előállítására szolgáló pezsgőgranulátum, amely citromsavat és kalcium-karbonátot tartalmaz, valamint eljárás ennek előállítására. Az ilyen termékek előállítását például az FR-A-2 552 308 számú és az US-A-4 867 942 számú szabadalmi leírásokban ismertetik. A nagy dózisú kalcium pezsgőtabletták, amelyek 2,5 g kalcium-karbonátot (ami 1000 mg kalciumnak felel meg) és 4-4,5 g citromsavat tartalmaznak, azt mutatják, hogy a 150 vagy 200 ml vízben feloldott nagyobb kalciumionkoncentrációjú pezsgőitalok hajlamosak arra, hogy hosszabb állás után oldhatatlan trikalcium-citrátcsapadék képződjön bennük. A trikalcium-citrátok kicsapódásához szükséges időtartam és a csapadék mennyisége a kalciumionok és citromsav fogyasztásra kész oldatban való koncentrációjától függ. Ha azonban a fogyasztó egy tablettát csak legfeljebb 100-150 ml vízben old fel, és gyakran az oldatot nem azonnal issza meg, ez a jelenség mindig kritikus ponttá válik, annál inkább, mivel még a csak 500 mg kalciumion-tartalmú tabletták is mutatnak, bár csak ritkán lényeges, azaz mintegy 1 órán belül jelentkező késleltetett kicsapódást, ha 150 ml vízben vannak oldva.

A WO 94/00107 közzétételi számú PCT szabadalmi leírásban már javasolták azt, hogy ezt a nem kívánt hatást a citromsav egy jelentős részének (25-73%-ának) almasavval, valamint adott esetben ennek különböző sóival való helyettesítésével lehet megakadályozni. Ezek nyilvánvalóan részben a kalcium-karbonátok megkötésével, valamint tejsavsók képzésével megzavarják a tiszta kalcium-tricitrát képződését, így lényegesen tovább tart, míg a tömeghatástörvény érvényre jut.

Az így felhasznált nagy mennyiségű almasav viszont jelentősen megdrágítja a terméket, és felhasználását lényegében porkeverékekben való alkalmazásra korlátozza, mivel a por csak különleges intézkedések mellett préselhető tablettává. Az anyag granulációs jellemzői ugyanis a jelentős adalék folytán romlanak, az anyag igen nyúlóssá válik. Ezenkívül az ilyen tabletták túlságosan lassan oldódnak, és oldódásuk során üledékképződés jelentkezik, mivel az oldódás előrehaladtával az átalakulás például kalcium-maláttá túl lassan következik be, ezáltal a reagálatlan kalcium-karbonát üledéket képez.

Az FR-A-2 552 308 számú szabadalmi leírásban (4. példa) glükonsav-delta-laktonok adalékként való alkalmazását javasolják, ez a találmány szerinti hatást csak igen gyengén mutatja, mivel a glükonsav csak nagyobb mennyiségű víz jelenlétében válik szabaddá, így a pezsgőgranulátum előállításánál (lásd alább) megkívánt előnyök nem adottak.

Ezt a problémát nem várt módon azáltal oldottuk meg, hogy a citromsavnak 5-20, előnyösen 10-15 tömeg%-át legalább egy idegen savval helyettesítjük, amely almasav, glükonsav vagy tejsav lehet. Egyéb savak kevésbé előnyösek, mivel a borkősav oldhatatlan kalcium-tartarátot képez, az adipinsav és aszkorbinsav nem adják vagy csak gyengén adják a kívánt hatást, és az adipinsav önmaga is csak gyengén oldható. Másrészt, fontosak a megadott alsó határértékek is, mivel a felhasznált savak 5 tömeg% alatti mennyiségben alkalmazva nem adják a kívánt hatást vagy csak túl gyengén adják azt.

A probléma elhárítására irányuló számos kísérlet azt mutatta, hogy 1000 mg kalciumot tartalmazó pezsgőtabletta 100 mg citromsavjának almasavval való helyettesítése 125 ml vízben már meghosszabbítja a kicsapódási időt, egy kicsapódásra igen erősen hajlamos tétel kicsapódási ideje az eredeti 7 percről 30%-kal, 9,5 percre nőtt, 200 mg adagolás esetén 50%-kal, 11 percre javult. A zavarosságot fotometriásan, 480 nm-nél adott azonos abszorpciós értéken mérjük, hogy objektív paramétert nyeljünk.

A citromsavnak csak 5-15 tömeg%-át almasavval helyettesítve a kicsapódási idő már majdnem kétszeresére, de legalább 50%-kal nő (lásd az 1. ábrán) anélkül, hogy az oldat pH-értéke megváltozna. Az tapasztalható továbbá, hogy az idegen savak azonos módon hatnak függetlenül attól, hogy granulátumba vagy száraz keverékbe bevive alkalmazzuk-e ezeket, jóllehet - nem utolsó sorban eljárástechnikai szempontból - a granulátum előnyös. További, előnyösnek bizonyult savak a glükonsav és a tejsav, amely utóbbi egyidejűleg granulálóoldatként is alkalmas.

A pezsgőgranulátumok előállításánál a kicsapódás tekintetében egy második sav adagolása jótékony hatásúnak bizonyult. A pezsgőgranulátumoknak kalciumkarbonátból és adott esetben alkálifém-karbonátokból és hidrogén-karbonátokból citromsavval való előállításakor nagy mennyiségű oldatok szükségesek ahhoz, hogy a kalcium-karbonát és a citromsav reagáljanak, ennek folytán a granulálásnál vagy a szárításnál emelt hőmérsékletet is alkalmaznak, részben ebből adódóan már a granulátumok előállításánál kisebb mennyiségű trikalcium-citrát képződik, amely a granulátumok vagy a tabletta feloldásánál azonnal oldhatatlan üledékként mutatkozik meg a pohárban.

Ennélfogva az idegen savak granulálásnál és szárításnál való adagolása előnyös, mivel ezáltal a granulálás és szárítás során a trikalcium-citrát-képződés meggátlódik, és az ilyen pezsgőtabletta felépítése lényegesen egyszerűbb, különös elővigyázatossági intézkedések nélkül elvégezhető.

Emellett a granulátum előállítása idegen savak jelenlétében annyival jobb, hogy az oldatok nedvesítésekor a citromsav és az idegen sav, például almasav kölcsönösen feloldódnak, mimellett mindkét savnál olvadáspont-csökkenés lép fel, amely rendkívül jó segítséget jelent a préselésnél. Ez lehetővé teszi a termék egyszerűbb előállítását is, úgy, hogy a szemcseszerkezettől függetlenül járhatunk el, és porított citromsavat vagy kristályos citromsav és porított almasav elegyét használhatjuk anélkül, hogy a kalcium-karbonátnak a citromsavval való fokozott érintkezésbejutása folytán már a granulálási reakciónál trikalcium-citrát képződne. Az előzőekben említett olvadáspont-csökkenés és az oldatoknak egymásba való kölcsönös behatolása folytán rendkívül elasztikus és préseléshez kedvező granulátumot nyerhetünk.

A granulálási végezhetjük poláris oldószerekkel és poláris oldószerelegyekkel, ennek során magától értető2

HU 221 814 Β1 dően pufferoldatok alkalmazása előnyös, hogy a túlságosan erős reakciót megakadályozzuk.

Továbbá, amint azt az előzőekben említettük, alkalmazhatjuk például almasav vagy tejsav poláris oldószerekben készült oldatát is a granulálásnál, a jobb granulálási viszonyok hatása, az előállítási eljárás során a trikalcium-citrát-képződés gátlása és a pohárban való kicsapódás késleltetése változatlan marad.

Ezekhez a granulátumokhoz vagy ezekbe a granulátumokba beépítve adagolhatunk az oszteoporózis terápiájában felhasznált fluorvegyületeket, például nátriumfluoridot, nátrium-monofluor-foszfátot, cink-fluor-foszfátot stb. is. Beépíthetünk fluor-apatitot is, ebben az esetben az apatitot rossz oldhatósága miatt őrölt állapotban szuszpendáljuk a kapott oldatban, és lebegésben tartjuk.

1. példa (1. ábra 20/5 tétel)

Az össz-savnak 14%-át almasavporral helyettesítjük, a granulálási víz és etanol elegyével végezzük, a citromsavat kizárólag porított formában alkalmazzuk.

2500 tömegrész kalcium-karbonátot, 3700 tömegrész porított citromsavat és 600 tömegrész porított almasavat elegyítünk, és 45 °C hőmérsékleten 200 tömegrész 70%-os etanollal 10 percen át reagáltatás mellett granuláljuk. Végül az anyagot vákuumban 60 °C hőmérsékleten szárítjuk és tablettákká préseljük.

A tabletták feloldásától a trikalcium-citrát-képződés folytán fellépő zavarosodás kezdetéig 35 perc telik el, ez majdnem kétszerese annak, mint az almasav nélküli összehasonlító tablettánál mért érték.

2. példa (1. ábra 20/1 tétel)

Az össz-sav 19%-át almasavval helyettesítjük, a citromsavat kristályos és porított formában alkalmazzuk, granuláláshoz vizet alkalmazunk.

2500 tömegrész kalcium-karbonátot, 2700 tömegrész kristályos citromsavat, 800 tömegrész porított citromsavat és 800 tömegrész almasavat elegyítünk, °C hőmérsékletre melegítjük, 120 tömegrész vízzel granuláljuk, végül szárítjuk. A granulátum még éppen jól préselhető.

A kicsapódási idő 30 perc, míg az almasav nélküli terméké 15 perc, így a kicsapódásig eltelő idő 100%-os meghosszabbodását éljük el.

3. példa (1. ábra 20/4 tétel)

Az össz-sav mennyiségének 9%-át almasavval helyettesítjük. A 2. példában leírthoz hasonló módon járunk el, az össz-savnak csak 400 tömegrésznyi mennyiségét helyettesítjük almasavval; az elegyet ezután 2 lépésben egy pufferoldattal granuláljuk (például egy a 4 867 942 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplőnek megfelelő előreagáltató oldattal), a következő módon járunk el: 130 tömegrész citromsavat és 27 tömegrész kalciumkarbonátot 180 tömegrész vízben oldunk. Az 1. ábrán bemutatott 20/4 számú termék a 2,1-es abszorpcióértéknél az almasav nélküli termékhez (20/2 tétel) hasonlítva annak 18 perces kicsapódási idejével szemben majdnem 30 perces kicsapódási idővel bír.

4. példa (1. ábra 20/3 tétel)

Eljárhatunk a 3. példában leírt módon, a 400 tömegrész almasavat feloldjuk a pufferoldatként működő 300 tömegrész 1:1 arányú etanol-víz elegy granulálófolyadékban. A végtermék a trikalcium-citrát-képződés megkezdődéséig eltelő idő tekintetében hasonló módon viselkedik, mint a 3. példa terméke.

5. példa

A 4. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy pufferoldatként almasav helyett 250 tömegrész glükonsavból vagy tejsavból (száraz anyagra számítva) 100 ml vízzel való hígítással készítünk puffért. A végtermék a trikalcium-citrátok képződésének kezdete tekintetében a 4. példa termékéhez hasonlóan viselkedik.

Claims (5)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Gyógyászati készítmény előállítására alkalmas pezsgőgranulátum, amely kalcium-karbonátot és citromsavat, valamint egy további szilárd, ehető szerves savat és/vagy sóját tartalmazza, azzal jellemezve, hogy a kalcium-karbonáttal való reakcióhoz szükséges mennyiségű össz-szerves savnak, illetve sójának 5-20 tömeg%-át, előnyösen 10-15 tömeg%-át az almasav, glükonsav, tejsav, valamint ezen savak sói közül legalább egy helyettesíti.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti pezsgőgranulátum, azzal jellemezve, hogy a szerves savakat a kalcium-karbonát legalább egy része bevonja, valamint ezek a reagensek egymással részlegesen reagáltak és granuláltak.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti pezsgőgranulátum, azzal jellemezve, hogy gyógyászati szempontból hatásos és megengedhető mennyiségben legalább egy fluorvegyületet tartalmaz.
4. 4. Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti pezsgőgranulátum előállítására, citromsav és kalcium-karbonát részleges reakciója melletti granulálással, azzal jellemezve, hogy a citromsavnak legalább egy részét helyettesítő vegyületet szilárd, porított formában a citromsavval és a kalcium-karbonáttal elegyítjük, és nedvesítés mellett együtt granuláljuk.
5. 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti pezsgőgranulátum előállítására citromsav és kalcium-karbonát részleges reagálása melletti granulálással, azzal jellemezve, hogy a citromsavat részben helyettesítő vegyületnek legalább egy részét a granulálófolyadékban, előnyösen egy pufferoldatban oldjuk.