HU218570B

HU218570B - Imidazolidinonszármazékok, előállításuk, valamint ezeket tartalmazó, időskori demencia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények

Info

Publication number: HU218570B
Application number: HU9700621A
Authority: HU
Inventors: Takashi Hirayama; Kei Okazaki; Masanori Takadoi; Yasuo Takano; Atsuhiro Yamanishi
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 1993-09-17
Filing date: 1994-09-12
Publication date: 2000-10-28
Also published as: EP0719773B1; JPH07233162A; KR960704877A; AU679115B2; HUT75647A; CN1043990C; ATE209197T1; DE69429185D1; AU7624494A; EP0719773A4; CN1135215A; HU9600621D0; KR100364340B1; EP0719773A1; US5789425A; CA2172163A1; WO1995007906A1; JP3916092B2

Abstract

A találmány tárgyát az (1) általános képletű imidazolidinonszármazékokés gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik képezik, amelyvegyületek kolinerg aktivitással (muszkarin M1 aktivitással) bírnak,és időskori demencia kezelésében hatásosak. A találmány szerintivegyületek (1) általános képletében R jelentése adott esetbenhalogénatommal helyettesített 1–6 szénatomos alkilcsoport, 3–7szénatomos cikloalkil- csoport, fenil- vagy naftilcsoport, amelyutóbbi kettő adott esetben halogénatommal, 1–6 szénatomos alkil-,halogénezett 1–6 szénatomos alkil-, 1–4 szénatomos alkoxi-, 1–4szénatomos alkil-tio-, nitro-, ciano- és/vagy aminocsoporttallegfeljebb háromszorosan vagy egy fenil- vagy egy 1 vagy 2 szénatomosalkilén-dioxi-csoporttal helyettesített; R3 jelentése hidrogénatom,HC?CCH2– vagy R4–(CH2)q– vagy R4–(CH2)q–C(O)– általános képletűcsoport, ahol R4 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített1–6 szénatomos alkilcsoport, piridilcsoport vagy adott esetbenhelyettesített 3–7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoport,amelyek helyettesítői legfeljebb három halogénatom, 1–6 szénatomosalkilcsoport, halogénezett 1–6 szénatomos alkilcsoport, 1–4 szénatomosalkoxi-, nitro-, amino- és/vagy cianocsoport vagy egy (1–6 szénatomosalkil)-karbonil-amino-csoport; m értéke 0, 1, 2 vagy 3, n értéke 0vagy 1, p értéke 1 vagy 2, q értéke 0 vagy 1, X jelentése oxigén- vagykénatom, valamint a fenti vegyületek savaddíciós sói. A találmánytárgyát képezik továbbá a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazógyógyászati készítmények, valamint az (1a), (6b) és (6c) általánosképletű vegyületek előállítása is – a képletekben a helyettesítőkjelentése az előzőekben megadott, továbbá R8 jelentése megegyezik R3jelentésével és R3a jelentése –(CH2)q–R4 általános képletű csoport,amelyben q és R4 jelentése az előzőekben megadott. ŕ

Description

A találmány tárgyát képezik továbbá a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint az (la), (6b) és (6c) általános képletű vegyületek előállítása is - a képletekben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott, továbbá R⁸ jelentése megegyezik R³ jelentésével és R^3a jelentése -(CH₂)_q-R⁴általános képletű csoport, amelyben q és R⁴ jelentése az előzőekben megadott.

A találmány tárgyát kolinerg aktivitású (muszkarin M, aktivitású) imidazolidinonszármazékok és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik, ezek előállítása és ezeket hatóanyagként tartalmazó, időskori demencia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények képezik.

Az utóbbi években, minthogy az átlagos élettartam hosszúvá vált, az időskori demencia, például az Alzheimer típusú időskori demencia mind gyógyászati, mind társadalmi szempontból jelentős problémává vált.

A demenciában szenvedő betegek olyan tüneteket mutatnak, mint az intellektuális képesség elvesztése, memóriazavarok, az elvont gondolkodás zavarai, beszédzavar, képzetzavaros beszédhiba, tájékozódási zavar stb., és az alapfunkciók rendellenessége a memóriaképződés zavarában és a megőrzött memória kifejezésére való képesség zavarában áll. Napjainkig szinte egyáltalán nem volt gyógyszer ennek az állapotnak a hatékony kezelésére, ezért kívánatos az ilyen célú terápiás hatóanyagok azonnali kifejlesztése.

A demenciában (különösen időskori demenciában és Alzheimer típusú időskori demenciában) szenvedő betegek tanulási és memóriazavarait különösen a központi kolinerg funkció csökkenésével hozzák kapcsolatba. Ezért az olyan vegyületek, amelyek erre a központi kolinerg funkcióra, azaz az ideg transzmitter acetil-kolin funkció aktivitására hatnak, használhatók demenciában szenvedő betegek kezelésére [Science, 217, 408 (1982): R. 1. Bartus és munkatársai].

Úgy tartják, hogy a csökkent központi kolinerg funkció folytán fennálló degeneratív idegmegbetegedések között a fő tünetek, különösen a memória és a felismerés stb. zavaraira vonatkozó tünetek a központi kolinerg ideg csökkent funkciója következményei, és szokásosan ezen fő tünetek kezelésére acetil-kolinészteráz inhibitorok, például fizostigmin, acetil-kolin prekurzorok, például kolin és lecitin, a kolinerg receptorokra ható hatóanyagok, például arekolin és hasonlók adagolását kísérelték meg [lásd például a Dementia, 1, 188 (1987) szakirodalmi helyen]. Ezen kísérletek mindegyikével kapcsolatban azonban számos probléma merült fel, a terápiában nem hatékonyak, vagy ha kevés hatást ki is fejtenek, káros hatásaik erősek vagy terápiás tartományuk szűk, és hasonló problémák jelentkeztek.

A találmány célja időskori demencia kezelésére alkalmas olyan hatóanyag biztosítása, amely a demenciában (főként időskori demenciában és Alzheimer típusú időskori demenciában) szenvedő beteg központi kolinerg funkcióját aktiválja, és amely alkalmas a memóriazavarok kezelésére, és az előzőekben említett demenciában szenvedő betegek jelenlegi státusát figyelembe véve igen biztonságos.

A következőkben a találmányt részleteiben ismertetjük.

Az időskori demencia kezelésére alkalmas új hatóanyagok kifejlesztése, különösen a demencia különböző tünetei közül a memóriazavarok kezelésére alkalmas hatóanyag kutatása közben arra a felismerésre jutottunk, hogy bizonyos imidazolinonszármazékok és savaddíciós sóik kiváló kolinerg aktivitással (muszkarin M, aktivitással) bírnak.

Nevezetesen, a találmány tárgyát az (1) általános képletű imidazolidinonszármazékok képezik - a képletben

R jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil- vagy naftilcsoport, amely utóbbi kettő adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, nitro-, ciano- és/vagy aminocsoporttal legfeljebb háromszorosan vagy egy fenil- vagy egy 1 vagy 2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal helyettesített;

R³ és R⁸ jelentése hidrogénatom, HC=CCH2- vagy R⁴-(CH2)_q- vagy R⁴-(CH₂)_q-C(O)- általános képletű csoport, ahol

R⁴ jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, piridilcsoport vagy adott esetben helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoport, amelyek helyettesítői legfeljebb három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino- és/vagy cianocsoport vagy egy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport;

m értéke 0, 1, 2 vagy 3, n értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2, q értéke 0 vagy 1,

R^3ajelentése R⁴-(CH₂)_q- általános képletű csoport, ahol R⁴ jelentése és q értéke az előzőekben megadott, és

X jelentése oxigén- vagy kénatom, valamint a fenti vegyületek savaddíciós sói, amely vegyületek kiváló kolinfunkciós aktivitással (muszkarin M] aktivitással) bírnak, és amellett antiamnéziás hatásúak.

HU 218 570 Β

Az (1) általános képletü vegyületek, azaz a tetrahidropiridingyűrűvel helyettesített imidazolidinongyűrűszármazékok szerkezetüket tekintve új vegyületek. Továbbá, ezek a vegyületek kiváló hatásúak és alacsony toxicitásúak.

A találmány szerinti (1) általános képletben „cikloalkilcsoport” megjelölésen 3-7 szénatomos csoportokat, például ciklopropil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot értünk, a „rövid szénláncú alkilcsoport” megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos csoportokat, például metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoportot értünk.

A „halogénatom” megjelölésen fluor-, klór-, brómés jódatomot értünk, a „rövid szénláncú alkoxi” megjelölés egyenes vagy elágazó láncú 1 -4 szénatomos csoportokat, például metoxi-, etoxi- és propoxicsoportot jelöl.

A „kilépőcsoport” megjelölésen például halogénatomokat, rövid szénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoportot, aril-szulfonil-oxi-csoportot stb. értünk.

A „savaddíciós só” megjelölésen gyógyászati szempontból elfogadható sókat értünk, például hidrogénkloriddal, citromsavval, borostyánkősavval, fumársavval vagy maleinsavval alkotott sókat.

Az (1) általános képletü találmány szerinti vegyületek előállíthatók például két eljárással, amelyeket az alábbiakban A és B eljárásként jelölünk.

[A] Az (1) általános képletü vegyületek előállíthatók egy (2) általános képletü vegyület - ahol R, X, m, n és p jelentése az előzőekben megadott - egy (3) általános képletü vegyülettel - ahol Y jelentése kilépőcsoport, R⁴ jelentése és q értéke az előzőekben megadott -, vagy egy (4) általános képletü vegyülettel

- ahol R⁴ és Y jelentése és q értéke az előzőekben megadott - vagy egy (5) általános képletü vegyülettel

- ahol Y jelentése az előzőekben megadott -1-7 órán át, 25-80 °C hőmérsékleten, megfelelő oldószerben, például tetrahidofuránban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, benzolban vagy acetonitrilben egy megfelelő bázis, például nátrium-hidrid vagy Ν,Ν-dimetil-amino-piridin alkalmazásával végzett reagáltatásával.

[B] Az (1) általános képletü vegyületek vagy (2) általános képletü vegyületek előállíthatók egy (6) általános képletü vegyület - a képletben R⁸ jelentése hidrogénatom vagy

O

II

R⁴(CH2)q, R⁴-(CH2)_q-C- vagy H-OCCH₂általános képletü csoport, ahol R⁴ jelentése és q értéke az előzőekben megadott, továbbá X jelentése, n és p értéke az előzőekben megadott - egy (7) általános képletű vegyülettel - ahol R, Y jelentése és m értéke az előzőekben megadott - 2-10 órán át, 25-80 °C hőmérsékleten megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, benzolban vagy acetonitrilben való reagáltatásával, így a (8) általános képletü vegyületeket nyerjük

- a képletben Z jelentése halogénatom, és R, R⁸, X jelentése, m, n és p értéke az előzőekben megadott -, és a kapott (8) általános képletü vegyületet 2-10 órán át 0-20 °C hőmérsékleten megfelelő oldószerben, például metanolban, etanolban vagy vízben, vagy ezek elegyében egy redukálószer, például nátrium-bór-hidrid jelenlétében reagáltatjuk.

A (6) általános képletü vegyületek ismertek, előállíthatók például a Hei 2-49725 számú japán Kokai szerint, vagy a Chem. Pharm. Bull., 38(9), 2467 (1990) szakirodalmi helyen leírt eljárással, de előállíthatók az alábbiakban leírt eljárással is.

Azok a (6) általános képletü vegyületek, amelyekben R⁸ helyén az R³ helyettesítő áll, amelynek jelentése

O

II

R⁴-(CH2)q-, R⁴-(CH2)_q-C- vagy H-C^CCH₂általános képletü csoport, ahol R⁴ jelentése, és n értéke az előzőekben megadott, azaz a (6b) általános képletü vegyületek - előállíthatók egy (6a) általános képletü vegyület - ahol X jelentése és n és p értéke az előzőekben megadott - egy (3) általános képletü vegyülettel

- ahol R⁴ és Y jelentése, és q értéke az előzőekben megadott -, vagy egy (4) általános képletü vegyülettel

- ahol Y jelentése az előzőekben megadott - való reagáltatásával az (A) eljárásban leírtak szerint.

Továbbá, azok a (6) általános képletü vegyületek, amelyekben R⁸ helyén az R^3a helyettesítő áll, amelynek jelentése

R⁴-(CH₂)_qáltalános képletü csoport - ahol R⁴ jelentése és q értéke az előzőekben megadott, azaz a (6c) általános képletű vegyületek - előállíthatók egy (9) általános képletü vegyület - ahol R^3a jelentése

R⁴-(CH₂)_qáltalános képletü csoport, ahol R⁴ jelentése és q értéke az előzőekben megadott, az R⁹ és R¹⁰ helyettesítők bármelyike hidrogénatom, és a másik egy

R‘i

-COOR¹¹ vagy-CONC

RH általános képletü csoport, ahol az R¹¹ helyettesítők azonosak vagy különbözőek, jelentésük hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és X jelentése, n és p értéke az előzőekben megadott - 1-3 órán át 150-250 °C hőmérsékleten megfelelő oldószerben, például toluolban, difenil-éterben vagy N-metil-piperidonban vagy oldószer nélkül való reagáltatásával.

Továbbá, azok a (6) általános képletü vegyületek, amelyekben X jelentése, n és p értéke az előzőekben megadott R⁸ helyén az R^3a helyettesítő áll, amelynek jelentése

R⁴-(CH₂)_qáltalános képletü csoport, ahol R⁴ jelentése és q értéke az előzőekben megadott, azaz a (6a) általános képletü vegyületek előállíthatók egy (10) általános képletü vegyület - a képletben R>² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil(l-6 szénatomos alkilcsoport és R^3a és X jelentése, n és p értéke az előzőekben megadott - 2-5 órán át 90-155 °C hőmérsékleten való reagáltatásával egy savban, például hidrogén-bromidban vagy hidrogén-kloridban vagy egy halogénezőszerben, például tionil-kloridban vagy foszfor-tribromidban.

HU 218 570 Β

A (9) általános képleté vegyületek előállíthatók például az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon, a reakcióvázlat képleteiben s értéke 0, 1 vagy 2, R^3a, R⁹, R¹⁰jelentése, n és p értéke az előzőekben megadott.

Nevezetesen úgy szintetizálhatók, hogy a megfelelő aminszármazékokat és megfelelő karbonsavszármazékokat, azaz egy (11) általános képleté vegyületet, ahol R⁹ jelentése és n értéke a fenti, és egy (12) általános képleté vegyületet, ahol R^3a és R¹⁰ jelentése a fenti, s értéke 0, 1 vagy 2, vagy egy (14) és egy (15) általános képleté vegyületet, ahol R^3a, R⁹, R¹⁰ jelentése, n és p értéke a fenti 2-5 órán át -10 és 20 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, benzolban, diklór-metánban vagy kloroformban egy kondenzálószer, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid (DCC), foszforil-cianid (DEPC), l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilkarbodiimid-hidrogén-klorid (EDC1) vagy klór-hangyasav-észter jelenlétében, így egy (13) vagy egy (16) általános képleté amidot, a képletekben R^3a, R⁹, R¹⁰ jelentése, n, p és s értéke a fenti, nyerünk, amelyet azután 2-6 órán át 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, éterben, dioxánban vagy benzolban reagáltatunk egy oldószer, például boránkomplex (borán-tetrahidrofurán komplex vagy borán-dimetil-szulfid komplex) jelenlétében.

Továbbá a (10) általános képleté vegyületek előállíthatók például a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon. A 2. reakcióvázlat képleteiben Y¹ jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom, és R^3a, R¹², X jelentése, n, s és p értéke az előzőekben megadott.

Nevezetesen, a szintézist úgy végezhetjük, hogy a megfelelő (11a) általános képleté amint és a megfelelő (17) általános képleté karbonsavat, a képletekben R¹² jelentése, n és s értéke a fenti, vagy halogenidjét 2-5 órán át 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, benzolban, diklór-metánban vagy kloroformban egy kondenzálószer, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid (DCC), dietil-foszforil-cianid (DEPC) vagy l-(3-dimetil-aminopropil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-klorid (EDC1) jelenlétében (alkalmazhatunk savanhidrid eljárást is klórhangyasav-észter használatával), vagy egy megfelelő bázis, például trietil-amin vagy piridin alkalmazásával, és az így kapott (18) általános képleté amidot 2-6 órán át 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, éterben, dioxánban vagy benzolban reagáltatjuk egy redukálószer, például boránkomplex (borán-tetrahidrofurán komplex vagy borán-dimetil-szulfid komplex) jelenlétében, majd az így kapott (19) általános képleté amint, a képletben R¹² jelentése, n és p értéke a fenti, megfelelő (20) általános képleté izociánsav-észterrel vagy izotiociánsav-észterrel, a képletben R^3a és X jelentése a fenti, reagáltatjuk 2-6 órán át 0-150 °C hőmérsékleten, megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, benzolban, diklór-metánban, kloroformban vagy N,N’-dimetilformamidban vagy oldószer nélkül, megfelelő bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében.

A (19) általános képleté vegyületeket, a képletben R¹² jelentése, n és p értéke a fenti, előállíthatjuk úgy is, hogy egy (21) általános képleté aldehidet, ahol n értéke a fenti és egy (22) általános képleté amino-alkoholt, ahol R¹² jelentése és p értéke a fenti, reagáltatunk 2-10 órán át 20 °C, és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten megfelelő oldószerben, például toluolban vagy xilolban, egy redukálószer, például nátriumbór-hidrid vagy nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében, vagy katalitikus redukálást végzünk alkoholban, például etanolban vagy metanolban, hidrogénező katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében.

Ha az (1) általános képleté vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit kívánjuk, ezeket előállíthatjuk az előzőek szerint szintetizált imidazolidinonszármazékok, például szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, vagy szerves savakkal, például maleinsavval való reagáltatásával.

A következő példákban a találmányt részleteiben ismertetjük a korlátozás szándéka nélkül.

A találmány legjobb megvalósítási módja

1. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-2imidazolidinon [(23) képletü vegyület]

5,00 g 30,6 mmol l-(3-piridil)-2-imidazolidinon ml acetonitrilben készült oldatához 100 ml-es gömblombikban szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,64 ml, 1 ekvivalens benzil-bromidot, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 8 órán át forraljuk. Az elegyet ezután egy éjszakán át állni hagyjuk, és a kivált kristályokat szűrjük, majd etil-acetáttal mossuk.

A kapott szilárd anyagot 100 ml etanolban szuszpendáljuk, és 2,32 g, 2 ekvivalens nátrium-bór-hidridet adunk hozzá 0 °C hőmérsékleten, keverés mellett, részletekben, majd a kapott elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, vizet adunk hozzá, és az oldószert vákuumban kidesztilláljuk belőle. A visszamaradó anyaghoz 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, és az elegyet ötször extraháljuk 30 ml metilén-kloriddal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk róla. A visszamaradó anyagot kristályosítva 32%-os hozammal 2,53 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 120-122 °C (acetonitrilből), színtelen por.

Elemzési eredmények a C₁₅H₁₉N₃O képlet alapján: számított: C%=70,01; H%=7,44; N%=16,33; talált: C%=69,72; H%=7,40; N%=16,42.

2. példa l-[4-(l -/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-2imidazolidinon [(24) képletü vegyület] l-(3-Piridil)-2-imidazolidinon helyett l-(4-piridil)2-imidazolidinon alkalmazásával az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 153-154 °C (etil-acetátból), sárga lemezek.

HU 218 570 Β

Elemzési eredmények a C_I5H₁₉N₃0 0,1H₂0 képlet alapján:

számított: C%=69,52; H%=7,47; N%=16,22; talált: C%=69,67; H%=7,23; N%=16,24.

3. példa l-[4-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)] 2(lH)-tetrahidropirimidinon [(25) képletű vegyület] l-(3-Piridil)-2-imidazolidinon helyett l-(4-piridil)2-(lH)-tetrahidropirimidinon alkalmazásával az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 147—148 °C (etil-acetátból), színtelen tűkristályok.

Elemzési eredmények a C₁₆H₂₁N₃O képlet alapján: számított: C%=70,82; H%=7,80; N%=15,48; talált: C%=70,54; H%=7,65; N%=15,55.

4. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(4-nitro-fenil)-2-imidazolidinon [(26) képletű vegyület]

0,30 g 1,17 mmol, az 1. példa szerinti l-[3-(l-/fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-2-imidazolidinon 10 ml desztillált Ν,Ν-dimetil-formamidos oldatához 50 ml-es háromnyakú lombikban 46,6 g, 1 ekvivalens nátrium-hidridet adunk szobahőmérsékleten, keverés mellett. Az elegyet 30 percig argongáz-atmoszférában keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 1,24 μΐ, 1 ekvivalens 4-fluor-nitro-benzolt, és az elegyet mintegy 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük.

Az elegyet 10 ml jeges vízbe öntjük. A kiváló kristályokat szűrjük, és átkristályosítjuk, így 58%-os hozammal 260 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 167-168 °C (n-hexán és etil-acetát elegyéből), sárga lemezek.

Elemzési eredmények a C₂₁H₂₂N₄O₃ -0,2H₂O képlet alapján:

számított: C%=66,02; H%=5,91; N%=14,67; talált: C%=66,14; H%=5,78; N%=14,67.

5-12. példák

A 4. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő az 1. példa szerinti l-[3-(l/fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-2-imidazolidinon, a 2. példa szerinti l-[4-(l/fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-2-imidazolidinon és a 3. példa szerinti l-[4-(l-/fenil-metil/-l,2,5,6tetrahidropiridil)] -2(1 H)-tetrahidropirimidinon alkalmazásával az 1. táblázatban bemutatott 5-12. vegyületeket, ahol az 5-6. vegyület a (27) általános képletnek, a 7-12. vegyület a (28) általános képletnek megfelelő.

1. táblázat

A példa száma	R	R¹ R²	R³	m	n	P	Olvadáspont (átkristályosító oldószer)	Elemzési eredmények (%) számított/talált
5.	Ph	H	4-klór-benzil	1	0	1	92-94 °C (i-Pr₂O)	C₂₂H₂₄C1N₃O C: 69,19 H: 6,33 N: 11,00 C: 69,14 H: 6,31 N: 10,99
6.	Ph	H	-(CH₂)₃CH₃	1	0	1	52-53 °C (n-hexán)	C₁₉H₂₇N₃O C: 72,81 H: 8,68N: 13,41 C: 72,80 H: 8,75 N: 13,22
7.	Ph	H	4-nitro-fenil	1	0	1	178-179° (n-hexán: AcOEt)	C2iH₂₂N₄O₃ C: 66,65 H: 5,86 N: 14,81 C: 66,33 H: 5,82 N: 14,71
8.	Ph	H	4-klór-benzil	1	0	1	154-155 °C (n-hexán: AcOEt)	C₂₂H₂₄C1N₃O C: 69,19 H: 6,33 N: 11,00 C: 69,14 H: 6,32 N: 10,98
9.	Ph	H	2-klór-4-nitro-fenil	1	0	1	107-108 °C (n-hexán: AcOEt)	c₂,h₂₁cin₄o₃ C: 61,09 H: 5,13 N: 13,57 C: 61,15 H: 5,08 N: 13,42
10.	Ph	H	2-fluor-4-nitro-fenil	1	0	1	169-170 °C (n-hexán: AcOEt)	C₂₁H₂₁FN₄O₃0,2H₂O C: 63,05 H: 5,29 N: 14,01 C: 63,29 H: 5,30 N: 14,01
11.	Ph	H	2-nitro-5-fluor-fenil	1	0	1	198-199 °C (n-hexán: AcOEt)	C₂₁H₂₁FN₄O₃ C: 63,63 H: 5,34 N: 14,13 C: 63,44 H: 5,33 N: 13,98
12.	Ph	H	4-nitro-fenil	1	0	2	126-127 °C (n-hexán: AcOEt)	C₂₂H₂₄N₄O₃ C: 67,33 H: 6,16 N: 14,28 C: 67,02 H: 6,22 N: 14,18

HU 218 570 Β

13. példa l-[3-(l-Metil-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3-(4-nitrofenil)-2-imidazolidinon [(29) képletű vegyület]

1,00 g, 3,52 mmol l-(4-nitro-fenil)-3-(3-piridil)-2imidazolidinon 60 ml acetonitriles oldatához 0,22 ml, 1 ekvivalens metil-jodidot adunk, és az elegyet 50 ml-es lezárt csőben 4 órán át visszafolyatás alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd vákuumban desztilláljuk, és a visszamaradó anyagot n-hexánnal mossuk és dekantáljuk. így 1,51 g szilárd anyagot nyerünk tűkristályok formájában.

A kapott kristályok olvadáspontja 281-283 °C.

A kapott anyagot 500 ml-es gömblombikban

100 ml metanolban, 15 ml etanolban és 60 ml vízben oldjuk. Az elegyhez részletekben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,38 g 2 ekvivalens nátrium-bór-hidridet, majd az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, és további 7 órán át keveqük, majd vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, és ötször 40 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot átkristályosítva 78%-os hozammal 0,83 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 153-155 °C (acetonitrilből), sárga tűkristályok.

Elemzési eredmények a C₁₅H₁₈N₄O₃ képlet alapján: számított: C%=59,59; H%=6,00; N%=18,53; talált: C%=59,39; H%=5,92; N%=18,56.

Az eljárás kiindulási anyagául szolgáló l-(4-nitrofenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont a következő módon állítjuk elő:

1. referenciapélda l-(4-Nitro-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon

10,0 g, 61,3 mmol l-(3-piridil)-2-imidazolidinon 300 ml szárított Ν,Ν-dimetil-formamidos oldatához 1 1-es háromnyakú gömblombikban szobahőmérsékleten, argongáz-atmoszférában részletekben hozzáadunk 2,45 g, 1 ekvivalens 60%-os nátrium-hidridet, majd az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez cseppenként hozzáadunk 6,50 ml, 1 ekvivalens 4-fluor-nitro-benzolt, és 2 órán át keverjük, majd 3 liter jeges vízbe öntjük. További 2 órás keverés után a kristályokat szűrjük.

A kristályokat levegőn szárítjuk, majd 100 °C hőmérsékleten vákuumban folytatjuk a szárítást. A kapott kristályokat átkristályosítva 43%-os hozammal 7,45 g l-(4nitro-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont nyerünk.

Olvadáspont: 229-231 °C (acetonitrilből), sárga tűkristályok.

Elemzési eredmények a C₁₄H₁₂N₄O₃ képlet alapján: számított: C%=59,15; H%=4,25; N%= 19,72; talált: C%=59,31; H%=4,47; N%= 19,56.

14. példa l-[3-(l-Izopropil-l,2,5,6-tetrahidropiridd)]-3-(4-nitro-fenil)-2-imidazolidinon [(30) képletű vegyület]

Metil-jodid helyett izopropil-jodid alkalmazásával a 13. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Olvadáspont : 138-140 °C (acetonitrilből), sárga tűkristályok.

Elemzési eredmények a C₁₇H₂₂N₄O₃ képlet alapján: számított: C%=61,80; H%=6,71; N% = 16,96; talált: C%=61,89; H%=6,76; N%=17,19.

75. példa

-[3-(l-/4-Fluor-fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)J-3-(4-nitro-fenil)-2-imidazolidinon [(31) képletű vegyület]

Metil-jodid helyett 4-fluor-benzil-klorid alkalmazásával a 13. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 132-134 °C (acetonitrilből), narancsszínű lemezek.

Elemzési eredmények a C₂₁H₂iFN₄O₃ képlet alapján: számított: C%=63,63; H%=5,34; N%=14,13;

talált: C%=63,62; H%=5,41; N%= 14,03.

16. példa l-[3-(l-Fenil-metil-l, 2,5,6-tetrahidropiridil)]-3-(4/acetil-amino/-fenil)-2-imidazolidinon [(32) képletű vegyület]

Kiindulási anyagként l-(4-/acetil-amino/-fenil)-3(3-piridil)-2-imidazolidinont és metil-jodid helyett benzil-bromidot alkalmazva a 13. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 87-89 °C (acetonitril), halványbama por.

Elemzési eredmények a C₂₃H₂₆N₄O₂· 1,9H₂O képlet alapján:

számított: C%=65,04; H%=7,07; N% = 13,19; talált: C%=65,14; H%=7,14; N% = 12,98.

A fenti eljárás kiindulási anyagául szolgáló l-(4/acetil-amino/-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont az alábbi módon állítjuk elő:

2. referenciapélda l-(4-/Acetil-amino/-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon (A) l-(4-amino-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon ml-es gömblombikban 1,96 g, 5 ekvivalens vasporhoz 18 ml ecetsavat adunk, az elegyet 20 percig keveqük, majd 2,00 g, 7,04 mmol l-(4-nitro-fenil)-3-(3-piridil)-2imidazolidinont adunk hozzá. Az elegyet 4 órán át 60 °C hőmérsékleten keveqük, majd vákuumban desztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és a vasport szűréssel eltávolítjuk belőle. A szűrletet vizes káliumhidroxid-oldattal pH 12-re vagy e fölé állítjuk be, majd 8 χ 10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban eltávolítjuk róla az oldószert. így 32%-os hozammal 0,57 g l-(4-amino-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont nyerünk halványbama por formájában.

•Η-NMR (TMS, d₆-DMSO, 90 MHz) δ 3,91 (4H, széles s); 4,96 (2H, széles s); 6,57 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,22 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,33-7,55 (1H,

HU 218 570 Β

m), 7,95-8,08 (1H, m), 8,17 (1H, dd, J=4,4, 3,1 Hz), 8,81 (1H, d, J=2,0 Hz).

(B) l-(4-/Acetil-amino/-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon

0,57 g, 2,24 mmol l-(4-amino-fenil)-3-(3-piridil)2-imidazolidinon 10 ml száraz metilén-kloridos oldatához 100 ml-es gömblombikban 0,34 ml, 1,1 ekvivalens trietil-amint adunk, az elegyet 15 percig keverjük, majd jéghűtés mellett cseppenként 0,17 ml, 1,1 ekvivalens acetil-kloridot adunk hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk róla az oldószert. így 24%-os hozammal 0,16 g l-(4-acetil-amino-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont nyerünk.

•H-NMR (TMS, d₆-DMSO, 90 MHz) δ 2,04 (3H, s), 3,28-3,52 (4H, m), 7,12-7,68 (5H,

m), 7,92-8,08 (1H, m), 8,12-8,24 (1H, m), 8,76 (1H, széles s), 9,92 (1H, széles s).

17. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(4-klór-fenil)-2-imidazolidinon [(33) képletű vegyület] (A) l-(4-Klór-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon

4,54 g, 14,8 mmol N-(4-klór-fenil)-N-(metoxi-karbonil)-N’-(3-piridil)-etilén-diamin 10 ml toluolos oldatát 100 ml-es gömblombikban fokozatosan felmelegítjük, és a toluol ledesztillálása közben 1,5 órán át 190-210 °C hőmérsékleten tartjuk. Az amorf reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és metilén-klorid hozzáadásával oldjuk. Az oldatot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen, etil-acetát és n-hexán 5:1 arányú elegyének eluensként való alkalmazásával tisztítjuk, így 56%-os hozammal 2,28 g l-(4-klór-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont nyerünk barna kristályok formájában.

MS: C₁₄H_I2C1N₃O:

m/e 273 (M+, bázis), 139, 125, 111, 92, 78.

(B) l-[3-(l-/Fenil-metil/-1,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3-(4-klór-fenil)-2-imidazolidinon

1,10 g, 4,02 mmol l-(4-klór-fenil)-3-(3-piridil)-2imidazolidinon 30 ml acetonitriles oldatához 100 ml-es gömblombikban 0,48 ml, 1 ekvivalens benzil-bromidot adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtést követően a reakcióelegyet vákuumban desztilláljuk, a visszamaradó anyagot 3x20 ml n-hexánnal mossuk, és dekantáljuk. A kapott szilárd anyagot 200 ml metanol és 70 ml víz hozzáadásával oldjuk, az oldathoz 0,30 g, 2 ekvivalens nátrium-bór-hidridet adunk részletekben, szobahőmérsékleten, majd az elegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverés mellett reagáltatjuk. Az elegyet ezután egy éjszakán át állni hagyjuk, majd vákuumban besűrítjük, vizet adunk hozzá, és 3 χ 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatról vákuumban ledesztilláljuk az oldószert, és a visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon, etil-acetát eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk, majd átkristályosítjuk. így 43%-os hozammal 0,63 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 123-124 °C (2-propanolból), színtelen tűkristályok.

Elemzési eredmények a C₂iH₂₂C1N₃O képlet alapján: számított: C%=68,56; H%=6,03; N% = 11,42; talált: C%=68,49; H%=6,09; N%= 11,46.

A fenti eljárás kiindulási anyagául szolgáló N-(4klór-fenil)-N-(metoxi-karbonil)-N’-(3-piridil)-etiléndiamint az alábbiak szerint állítjuk elő:

3. referenciapélda

N-(4-Klór-fenil)-N-(metoxi-karbonil)-N’-(3-piridil)-etilén-diamin (A) 2-[N-(4-klór-fenil)-N-(metoxi-karbonil)-aminoN’-(3-piridil)-acetamid

1,25 g, 1,01 ekvivalens N-(metoxi-karbonil)-N-4klór-fenil-glicin 15 ml desztillált metilén-kloridos oldatához 100 ml-es gömblombikban 1,08 g, 1,10 ekvivalens EDCl-t [l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid hidrogén-klorid] adunk részletekben, szobahőmérsékleten. Ezután az elegyhez részletekben hozzáadunk 0,48 g, 5,10 mmol 3-amino-piridint, és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az elegyhez vizet adunk, a szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 2x30 ml metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumokat és az előzőekben elválasztott szerves fázist egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot alumínium-dioxid-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként először etil-acetát és n-hexán 5:2 arányú elegyét, majd metilén-klorid és metanol 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 63%-os hozammal 1,03 g 2-[N-(4-klór-fenil)-N-(metoxi-karbonil)-amino]-N’-(3piridil)-acetamidot nyerünk barna olajként.

MS: C₁₅H₁₄C1N₃O₃:

m/e 319 (M+), 287, 198,139, 78 (bázis).

(B) N-(4-klór-fenil)-N-(metoxi-karbonil)-N’-(3-piridil)-etilén-diamin

14,5 ml, 4,5 ekvivalens 1 mol/l-es borán-tetrahidrofurán komplex oldathoz 100 ml-es gömblombikban jéghűtés mellett, argongáz-atmoszférában lassan, cseppenként hozzáadjuk 1,08 g, 3,22 mmol 2-[N-(4-klórfenil)-N-(metoxi-karbonil)-amino]-N’-(3-piridil)-acetamid 20 ml desztillált tetrahidrofurános oldatát. Ezután az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és óvatosan hozzáadjuk 300 ml-es gömblombikban lévő, szobahőmérsékletű 40 ml 6 n hidrogén-kloridhoz, majd a kapott elegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezután vákuumban besűrítjük, és vizet adunk hozzá. Az elegyet etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist ismét extraháljuk 50 ml 1 n hidrogén-kloriddal. Az extraktumokat egyesítjük az előbbi vizes fázissal, és jéghűtés mellett kálium-hidroxiddal pH = 12-re vagy ennél magasabb értékre állítjuk be. A lúgos vizes fázist 3x200 ml etil-acetáttal, majd 2x100 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves

HU 218 570 Β fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással alumínium-dioxid-oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetát és n-hexán 1:1 arányú elegyének alkalmazásával. így 85%-os hozammal 0,84 g N-(4-klór-fenil)N-/metoxi-karbonil/-N’-(3-piridil)-etilén-diamint nyerünk halványbama olajként.

MS: C_i5H|₆C1N₃O₂:

m/e: 305 (M⁺), 193, 107 (bázis).

18. példa l-[3-(l-Metil-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3-(4-klórfenil)-2-imidazolidinon [(34) képletű vegyület] Benzil-bromid helyett metil-jodid alkalmazásával a

17(B) példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 117-118 °C (acetonitrilből), színtelen prizmák.

Elemzési eredmények a C₁₅H₁₉N₃O képlet alapján: számított: C%=61,75; H%=6,22; N%= 14,40; talált: C%=61,65; H%=6,38; N%=14,44;

19. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil-metil)]-3-(4-klór-fenil)-2-imidazolidinon-hidrogén-klorid [(35) képletű vegyület] (A) l-(4-Klór-fenil)-3-(3-piridil-metil)-2-imidazolidinon

5,81 g, 14,7 mmol N-(4-klór-fenil)-N’-(3-piridil-metil)-N’-[2-(benzil-oxi)-etil]-karbamidhoz 100 ml-es gömblombikban 65 ml 48 tömeg%-os hidrogén-bromidot adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet fokozatosan felmelegítjük, majd 4 órán át 95-100 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 20 ml vizet adunk hozzá, majd 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 30 ml 6 n hidrogénkloriddal extraháljuk, az extraktumot az előbbi vizes fázissal egyesítjük. Az egyesített vizes fázis pH-ját jéghűtés mellett 12-re vagy magasabb értékre állítjuk kálium-hidroxiddal, majd az elegyet 3x100 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így 54%-os hozammal 2,28 g l-(4-klór-fenil)-3-(3-piridil-metil)-2-imidazolidinont nyerünk barna kristályok formájában.

•H-NMR (TMS, CDClj, 90 MHz) δ 3,28-3,47 (2H, m), 3,71-3,89 (2H, m), 4,48 (2H, m), 7,22-7,75 (8H, m), 8,52-8,57 (2H, m).

(B) l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridilmetil)]-3-(4-klór-fenil)-2-imidazolidinon hidrogénklorid

A 17(B) példában leírthoz hasonló módon, l-(4klór-fenil)-3-(3-piridil-metil)-2-imidazolidinon alkalmazásával 1 -[3-( 1 -/fenil-metil/-1,2,5,6-tetrahidropiridilmetil)]-3-(4-klór-fenil)-2-imidazolidinont nyerünk barna, olajos termék formájában. A visszamaradó anyagot telített éteres hidrogén-kloriddal kezeljük etil-acetátban, és átkristályosítjuk. így a 17(B) példában leírthoz hasonló módon barna, olajos terméket nyerünk. Ezt a terméket telített éteres hidrogén-kloriddal etil-acetátban kezeljük, és átkristályosítjuk, 17%-os hozammal 0,18 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 235-237 °C (etanolból) halványbarna prizmák.

Elemzési eredmények a C₂₂H₂₄C1N₃OHC1 képlet alapján:

számított: C%=63,16; H%=6,02; N%=10,04; talált: C%=63,04; H%=6,09; N%=9,84.

A fenti eljárás kiindulási anyagául szolgáló N-(4klór-fenil)-N’-(3-piridil-metil)-N’-[2-(benzil-oxi)-etil]karbamidot az alábbiak szerint állítjuk elő:

4. referenciapélda

N-(4-klór-fenil)-N’-(3-piridil-metil)-N’-[2-(benziloxi)-etil]-karbamid (A) 3-[N-2-(benzil-oxi)-etil]-piridil-metánamin

3,50 g, 32,7 mmol piridin-3-aldehid 70 ml metanolos oldatához 200 ml-es gömblombikban szobahőmérsékleten 4,94 g, 1 ekvivalens O-benzil-etanol-amint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután 2,47 g, 2 ekvivalens nátrium-bór-hidridet adunk fokozatosan hozzá, és az elegyet további 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután vákuumban desztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, 3 χ 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk, így 96%-os hozammal 7,59 g 3-[N-2-(benzil-oxi)-etil]piridil-metánamint nyerünk halványsárga olaj formájában. Ezt az olajat a következő reakciólépésben tisztítás nélkül használjuk.

(B) N-(4-Klór-fenil)-N'-(3-piridil-metil)-N’-[2-(benzil-oxi)-etil]-karbamid

2,35 g, 9,70 mmol 3-[N-2-(benzil-oxi)-etil]-piridilmetánamin 30 ml tetrahidrofúrános oldatához 100 ml-es gömblombikban szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 1,24 ml, 1 ekvivalens 4-klór-fenil-izocianátot, és az elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk róla, és a visszamaradó anyaghoz vizet adunk. Az elegyet ezután kálium-hidroxiddal pH = 12-re vagy ennél lúgosabbra állítjuk be, és 3 χ 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk róla. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, eluensként n-hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 76%-os hozammal 2,93 g N(4-klór-fenil)-N ’ -(3 -p iri dil-meti 1)-N ’ -[2-(benzil-oxi)etilj-karbamidot nyerünk sötétbarna olajként.

MS: C₂₂H₂₂C1N₃O₂ m/e: 395 (M⁺), 304, 153, 121 (bázis).

20. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(4-nitro-fenil)-2-imidazolidinon-maleát

0,20 g a 4. példa szerint előállított l-[3-(l-fenilmetil-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3-(4-nitro-fenil)-2-imid1

HU 218 570 Β azolidinon 5 ml metanolos oldatához 61,5 mg maleinsavat adunk melegítés mellett, és az elegyet további 10 percig melegítjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a képződött kristályokat szűrjük és átkristályosítjuk. így 65%-os hozammal 0,17 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 168-169 °C (metanol és víz elegyéből), halványsárga por.

Elemzési eredmények a C₂₁H₂₂N₄O₃C₄H₄O₄ képlet alapján:

számított: C%=60,72; H%=5,30; N%=11,33; talált: C%=60,52; H%=5,26; N%=11,36.

21. példa l-[3-(l-/Feml-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(4-klör-fenil)-2-imidazolidinon-maleát

A 17. példa szerint előállított 1 -[3-(l-/fenil-metil/l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3-(4-klór-fenil)-2-imidazolidinon alkalmazásával a 20. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 154-155 °C (metanolból), színtelen prizmák.

Elemzési eredmények a

C₂₁H₂₂ClN₃O-C₄H₄O₄-0,2H₂O képlet alapján: számított: C%=61,59; H%=5,46; N%=8,62; talált: C%=61,65; H%=5,34; N%=8,68.

22. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(4-klór-fenil)-2-imidazolidinon-foszfát

3,00 g, 8,15 mmol, a 17. példa szerint előállított 1[3-(l-/fenil-metil/-1,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3-(4-klórfenil)-2-imidazolidinon 170 ml acetonitriles oldatához szobahőmérsékleten, keverés mellett cseppenként hozzáadjuk 0,95 g, 1,0 ekvivalens 85 tömeg%-os foszforsav 5 ml acetonitriles oldatát, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott csapadékot szűrjük, 100 ml etanolban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kristályokat szűrjük, majd szárítjuk. így 90%-os hozammal 3,43 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 145-147 °C, halványbama por. Elemzési eredmények a C₂₁H₂₂C1N3OH₃PO₄ képlet alapján:

számított: C%=54,14; H%=5,41; N%=9,02; talált: C%=54,12; H%=5,39; N%=9,13.

23-43. példák

Kiindulási anyagként a 17(A) példa szerinti l-(4klór-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont és a megfelelő aralkil-halogenideket alkalmazva a 17(B) példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a 3., 4. és 5. táblázatokban bemutatott (36) általános képletű vegyületeket.

3. táblázat

A példa száma	R	R¹ R²	m	n	P	Olvadáspont (átkristályosító oldószer)	Elemzési eredmények (%) számított/talált
23.	4-bróm-fenil	H	1	0	1	136-137 °C (CHjCN)	C_2lH₂,BrClN₃O C: 56,46 H: 4,77 N: 9,41 C: 56,66 H: 4,60 N: 9,46
24.	4-ciano-fenil	H	1	0	1	170-171 °C (CHjCN)	C₂₂H₂₁C1N₄O C: 67,26 H: 5,39 N: 14,26 C: 67,16 H: 5,47 N: 14,50
25.	4-etoxi-fenil	H	1	0	1	173-174 °C (CH₃CN)	C₂₃H₂₆C1N₃O₂ C: 67,06 H: 6,36 N: 10,20 C: 67,12 H: 6,26 N: 10,36
26.	4-izopropil-fenil	H	1	0	1	153-154 °C (CHjCN)	C₂₄H₂₈C1N₃O C: 70,32H: 6,88N: 10,25 C: 70,11 H: 6,84 N: 10,30
27.	2-naftil	H	1	0	1	142-143 °C (CHjCN)	C₂₅H₂₄C1N₃O C: 71,85 H: 5,79N: 10,05 C: 71,93 H: 5,81 N: 10,16
28.	fenil	H	3	0	1	104-105 °C (CH₃CN)	C₂₃H₂₆C1N₃O C: 69,77 H: 6,62 N: 10,61 C: 70,01 H: 6,61 N: 10,65
29.	4-(trifluor-metil)- fenil	H	1	0	1	159-160°C (CHjCN)	C₂₂H₂₁C1F₃N₃O C: 60,62 H: 4,86 N: 9,64 C: 60,80 H: 4,92 N: 9,70

4. táblázat

A példa száma	R	R¹ R2	m	n	P	Olvadáspont (átkristályosító oldószer)	Elemzési eredmények (%) számított/talál
30.	4-metil-fenil	H	1	0	1	159-160 °C (CH₃CN)	C₂₂H₂₄C1N₃O C: 69,19 H: 6,33 N: 11,00 C: 69,18H: 6,33N: 11,11

HU 218 570 Β

4. táblázat (folytatás)

A példa száma	R	R¹ R²	m	n	P	Olvadáspont (átkristályosító oldószer)	Elemzési eredmények (%) számított/talál
31.	4-metoxi-fenil	H	1	0	1	153-154 °C (CHjCN)	C₂₂H₂₄C1N₃O₂ C: 66,41 H: 6,08 N: 10,56 C: 66,32 N: 6,10 N: 10,67
32.	3-metil-fenil	H	1	0	1	135-136 °C (CH,CN)	C₂₂H₂₄C1N₃O C: 69,19 H: 6,33 N: 11,00 C: 69,15 H: 6,43 N: 11,16
33.	4-(terc-butil)- fenil	H	1	0	1	180-181 °C (CH₃CN)	C₂₅H₃₀ClN₃O C: 70,82 H: 7,13 N: 9,91 C: 70,83 H: 7,23 N: 9,24
34.	4-fluor-fenil	H	1	0	1	130-132 °C (CHjCN)	C_2IH_2IC1FN₃O C: 65,37 H: 5,49 N: 10,89 C: 65,31 H: 5,57N: 10,88
35.	2-fluor-fenil	H	1	0	1	115-118 °C (CH₃CN)	C₂₁H_2IC1FN₃O C: 65,37 H: 5,49 N: 10,89 C: 65,47 H: 5,55 N: 10,85
36.	3-fluor-fenil	H	1	0	1	111-114 °C (ciklohexán)	C₂₁H2iClFN₃O C: 65,37H: 5,49N: 10,89 C: 65,10H: 5,37N: 10,83

5. táblázat

A példa száma	R	R¹ R²	m	n	P	Olvadáspont (Átkristályosító oldószer)	Elemzési eredmények (%) számított/talált
37.	3,4-OCH₂O-fenil	H	1	0	1	173-175 °C (CH₃CN)	C₂₂H₂₂C1N₃O₃ C: 64,15 H: 5,38 N: 10,20 C: 64,14 H: 5,42 N: 10,41
38.	4-(metil-tio)-fenil	H	1	0	1	128-131 °C (CH₃CN)	C₂₂H₂₄C1N₃OS C: 63,83 H: 5,84 N: 10,15 C: 63,62 H: 5,92 N: 10,16
39.	4-nitro-fenil	H	1	0	1	138-141 °C (2-propanol)	C₂₁H₂₁C1N₄O₃ C: 61,09 H: 5,13 N: 13,57 C: 60,97 N: 5,03 N: 13,50
40.	4-klór-fenil	H	1	0	1	117-119°C (CH₃CN)	C_2iH₂₁C1₂N₃O C: 62,69 H: 5,26 N: 10,44 C: 62,46 N: 5,13 N: 10,47
41.	4-etil-fenil	H	1	0	1	127-129 °C (CH₃CN)	C₂₃H₂₆C1N₃O C: 69,77 H: 6,62 N: 10,61 C: 69,86 H: 6,62 N: 10,62
42.	4-bifenilil	H	1	0	1	195-197 °C (CH₂C1₂)	C₂₇H₂₆C1N₃O C: 73,04 H: 5,90 N: 9,46 C: 72,90 H: 5,92 N: 9,46
43.	ciklohexil	H	1	0	1	150-151°C (CH₃CN)	C_2IH₂₈C1N₃O C: 67,45 H: 7,55 N: 11,24 C: 67,73N: 7,49N: 11,17

44-48. példák

Kiindulási anyagul 4-fluor-nitro-benzol helyett a megfelelő halogenideket stb. és az 1. példa szerinti 1[3-/fenil-metil/-l,2,3,6-tetrahidropiridil)]-2-imidazoli- 60 dinont alkalmazva a 4. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 6. táblázatban bemutatott (37) általános képletű vegyületeket.

HU 218 570 Β

6. táblázat

A példa száma	R³	R* R²	m	n	P	Olvadáspont (átkristályosító oldószer)	Elemzési eredmények (%) számított/talált
44.	4-ciano-fenil	H	1	0	1	146-149 °C (CH₃CN)	c₂₂h₂₂n₄o C: 73,72 H: 6,19 N: 15,63 C: 73,55 N: 6,23 N: 15,64
45.	(38) képletű csoport	H	1	0	1	205-207 °C (CHjCN)	C₂₂H₂₂C1N₃O₂ C: 66,75 H: 5,60 N: 10,61 C: 66,65 H: 5,60 N: 10,61
46.	(39) képletű csoport	H	1	0	1	94-96 °C (2-propanol)	c₂₃h₂₄ cin₃o₂ C: 67,39 H: 5,90 N: 10,25 C: 67,15 H: 5,85 N: 10,24
47.	(40) képletű csoport	H	1	0	1	93-95 °C (n-hexán)	C₂₂H₃₁N₃O C: 74,75 H: 8,84N: 11,89 C: 74.56H: 8,90N: 11,77
48.	(41) képletű csoport	H	1	0	1	104-107 °C (CHjCN)	C₂₆H₂₇N₃O C: 78,56 H: 6,85 N: 10,57 C: 78,46 H: 6,91 N: 10,73

49. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l ,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(3-piridil-metil)-2-imidazolidinon [(42) képletű vegyület]

4-Fluor-nitro-benzol helyett 3-(klór-metil)-piridinhidrogén-kloridot alkalmazva a 4. példában leírthoz hasonló módon állítjuk eló a cím szerinti vegyületet, amelyet barna olaj formájában nyerünk.

Ή-NMR (TMS, CDClj, 400 MHz) δ 2,23 (2H, széles s), 2,53 (2H, t, J=5,9 Hz);

3,24 (1H, d, J=9,8 Hz), 3,26 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,50 (1H, d, J=8,8 Hz); 3,52 (1H, d, J=9,8 Hz); 3,67 (2H, s), 3,68 (2H, s), 4,37 (2H, s), 4,97 (1H, széles s), 7,27-7,39 (6H, m), 6,63 (1H, d, J = 7,8 Hz); 8,51-8,55 (2H, m).

MS: a C₂iH₂₄N₄O képlet alapján:

számított: m/z: 348,1950, talált: m/z: 348,1919.

50. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(2-klór-fenil)-2-imidazolidinon [(43) képletű vegyület]

5,00 g, 18,3 mmol l-(2-klór-fenil)-3-(3-piridil)-2imidazolidinon 70 ml acetonitriles oldatához 300 ml-es gömblombikban 2,18 g, 1 ekvivalens benzil-bromidot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk. Lehűtés után az elegyet vákuumban desztilláljuk, a visszamaradó anyagot 3 χ 50 ml n-hexánnal mossuk dekantálással. A kapott szilárd anyagot 200 ml metanolban oldjuk, 1,39 g, 2 ekvivalens nátrium-bór-hidridet adunk hozzá részletekben, keverés és jéghűtés mellett, majd az elegyet 2 órán át keverés mellett szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd 0,7 g, 1 ekvivalens nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután vákuumban desztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és 4x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk, majd a kapott anyagot átkristályosítjuk. így 66%-os hozammal 4,43 cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 98-101 °C (ciklohexánból), halványbarna por.

Elemzési eredmények a C₂₁H₂₂C1N₃O képlet alapján:

számított: C%=68,56; H%=6,03; N%=11,42; talált: C%=68,46; H%=6,03; N%=ll,40.

Az l-(2-klór-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont N-metoxi-karbonil-N-2-klór-fenil-glicinből állítjuk elő a 3(A) és (B) referenciapélda és a 17(A) példa szerinti módon.

51. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)] 3(3-klór-fenil)-2-imidazolidinon [(44) képletű vegyü40 let]

Kiindulási anyagul l-(2-klór-fenil)-3-(3-piridil)-2imidazolidinon helyett l-(3-klór-fenil)-3-(3-piridil)-2imidazolidinon alkalmazásával az 50. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 110-112 °C (2-propanolból), halványsárga por

Elemzési eredmények a C₂₁H₂₂C1N₃O képlet alapján: számított: C%=68,56; H%=6,03; N%=11,42; talált: C%=68,67; H%=6,11; N%=11,45.

A kiindulási anyagul szolgáló l-(3-klór-fenil)-3-(3piridil)-2-imidazolidinont N-(metoxi-karbonil)-N-(3-klórfenil)-glicinből állítjuk elő a 3(A) és (B) referenciapéldákban és a 17(A) példában leírthoz hasonló módon.

52. példa l-(3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(4-fluor-fenil)-2-imidazolidinon [(45) képletű vegyület]

-(2-klór-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon he60 lyett kiindulási anyagul l-(4-fluor-fenil)-3-(3-piridil)-211

HU 218 570 Β imidazolidinon alkalmazásával, az 50. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 97-98 °C (diizopropil-éterből), halványsárga prizmák.

Elemzési eredmények a C_2]H₂₂FN₃O képlet alapján: számított: C%=71,77; H%=6,31; N%=11,96; talált: C%=71,93; H%=6,49; N%=11,89.

A kiindulási anyagul szolgáló l-(4-fluor-fenil)-3(3-piridil)-2-imidazolidinont N-(metoxi-karbonil)-N(4-fluor-fenil)-glicinből állítjuk elő a 3(A) és (B) referenciapéldában és a 17(A) példában leírthoz hasonló módon.

53. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(4-/trifluor-metil/-fenil]-2-imidazolidinon [(46) képletéi vegyület]

Kiindulási anyagul l-(2-klór-fenil)-3-(3-piridil)-2imidazolidinon helyett l-(4-/trifluor-metil/-fenil)-3-(3piridil)-2-imidazolidinont alkalmazva az 50. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 113-114 °C (2-propanolból); színtelen tűkristályok

Elemzési eredmények a C₂₂H₂₂F₃N₃O képlet alapján: számított: C%=65,82; H%=5,52; N%= 10,47; talált: C%=65,68; H%=5,56; N%= 10,62.

Az 1 -(4-/trifluor-metil/-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon kiindulási anyagot N-(metoxi-karbonil)-N-(4-/trifluor-metil/-fenil)-glicinből szintetizáljuk a 3(A) és (B) referenciapéldában és a 17(A) példában leírt módon.

54. példa l-[4-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(2-propinil)-2-imidazolidinon [(47) képletű vegyület] l-(2-klór-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon helyett l-(2-propinil)-3-(4-piridil)-2-imidazolidinon alkalmazásával az 50. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 83-84 °C (diizopropil-éter), színtelen tűkristályok.

Elemzési eredmények a C₎₈H₂₁N₃O képlet alapján: számított: C%=73,19; H%=7,17; N%= 14,23; talált: C%=73,23; H%=7,13; N%=14,21.

Az l-(2-propinil)-3-(4-piridil)-2-imidazolidinont az

1. referenciapéldában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 4-fluor-nitro-benzol helyett 3-bróm-propin alkalmazásával és l-(4-piridil)-2-imidazolidinon kiindulási anyag felhasználásával.

55. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(2-propinil)-2-imidazolidinon [(48) képletű vegyület] l-(2-Klór-fenil)-3-(3-piridil-2-imidazolidinon helyett l-(2-propinil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon alkalmazásával az 50. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Halványsárga olaj formájában nyerjük a terméket.

•H-NMR (TMS, CDC1₃, 400 MHz) δ 2,12-2,16 (3H, m), 3,43 (2H, t, J = 6,0 Hz);

3,36 (1H, d, J=9,8 Hz); 3,38 (1H, d, J = 7,8 Hz);

3,45 (1H, d, J = 7,8 Hz); 3,47 (1H, d, J = 9,8 Hz);

3,57 (4H, s), 3,93 (2H, d, J=3,9 Hz); 4,90 (1H, t,

J=3,9 Hz); 7,15-7,30 (5H, m), 7,63 (1H, d, J=7,8 Hz); 8,51-8,55 (2H, m).

H. R. MS A C₁₈H₂₁N₃O képlet alapján: számított: m/z: 295,1685; talált: m/z: 295,1709. Az l-(2-propinil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon kiindulási anyagot az 1. referenciapéldában leírthoz hasonló módon állítjuk elő l-(3-piridil)-2-imidazolidinon kiindulási anyag alkalmazásával, és 4-fluor-nitro-benzol helyett 3-bróm-propin felhasználásával.

56. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(4-metoxi-fenil-metil)-2-imidazolidinon [(49) képletű vegyület] l-(4-Metoxi-fenil-metil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon kiindulási anyag alkalmazásával az l-(2-klórfenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon helyett az 50. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, amelyet színtelen olaj formájában nyerünk. •H-NMR (TMS, CDC1₃, 400 MHz) δ 2,20-2,33 (2H, m), 3,50 (2H, t, J = 5,9 Hz); 3,19 (1H, d, J = 9,8 Hz); 3,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,45 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,47 (1H, d, J=9,8 Hz); 3,66 (2H, s), 3,71 (2H, d, J=l,5 Hz); 2,80 (3H, s), 4,29 (2H, s), 4,92 (1H, széles s), 6,85 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,25-7,39 (5H, m).

H. R. MS a C₂₃H₂jN₃O₂ képlet alapján: számított: m/z: 377,2103; talált: m/z: 377,2904.

Az l-(4-metoxi-fenil-metil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon kiindulási anyagot az 1. referenciapéldában leírthoz hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként l-(3-piridil)-2-imidazolidinont alkalmazunk, és 4fluor-nitro-benzol helyett 4-metoxi-fenil-metil-kloridot használunk.

I. vizsgálati példa

In vitro biokémiai teszt

1) Radioligandum kötődési vizsgálat M_} típusú muszkarin kolinerg receptorhoz

Eljárás:

Teljes patkányagyból (a kisagy és az agytörzs kivételével) készült nyers szinaptoszóma membrán mintához [³H]-pirenzepint ([³H]-PZ, végkoncentráció: 1 nmol/1) és a vizsgálandó vegyületet adjuk, és az elegyet 60 percig 25 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A reakciót szívatással való szűréssel leállítjuk, és a szűrőn maradt radioaktivitást folyadékszcintillációs számlálóval mérjük. A [³H]pirenzepin fajlagos kötődésének szintjét úgy határozzuk meg, hogy az össz-kötődésiszintből levonjuk az 1 pmol/l atropin jelenlétében mért nem fajlagos kötődési szintet. A vizsgálandó vegyület távollétében mért [³H]-pirenzepin-kötődést 100-nak tekintve a vegyületnek azt a koncentrációját, amely az Mj muszkarin receptorhoz való kötődést 50%-kal csökkenti (IC₅₀) tekintjük a kötődési aktivitás indexének [hivatkozunk a J. A. D. M. Toner és

HU 218 570 Β munkatársai, Life Science, 40, 1981-1987 (1987) szakirodalmi helyre],

2) Radioligandum kötődési vizsgálat M₂ típusú muszkarin kolinerg receptorhoz

Eljárás: 5

Az eljárást az előzőekben az Mj receptorhoz való affinitás vizsgálatához hasonlóan folytatjuk le, azzal az eltéréssel, hogy nyers szinaptoszóma membrán mintát készítünk patkány agytörzséből (medulla oblongata-pons) és radioaktív ligandumként [³H]-kinuklidin-benzoátot 10 ([³H]-QNB, 0,1 nmol/1) alkalmazunk.

3) Az Mj receptor iránti szelektivitás

A szelektivitást a vizsgált vegyületnek az M! és M₂muszkarin receptorokhoz való kötődési vizsgálatában kapott IC₅₀ értékek arányából határozzuk meg az alábbi 15 képlet szerint:

Receptorszelektivitás=

IC₅q([³H]-QNB)

IC₅₀([³H]-PZ)

7. példa

A vegyület száma	IC₅₀ pmol/l	[³H]-QNB (M₂) IC₅₀ pmol/l	IC₅₀ (M₂)/ IC_5o(M,)
4. példa	0,53	>6,00	>11,3
17. példa	0,37	>6,00	>16,2

Eredmények: a 7. táblázatból láthatók a vizsgált vegyületek M, és M₂ receptorokhoz való affinitásai és sze- 30 lektivitásuk. A [³H]-PZ IC50 jelöli az M, receptor iránti affinitást, a [³H]-QNB IC50 jelöli az M₂ receptor iránti affinitást. Minél nagyobb az M₂/M, arány, annál nagyobb az M[ receptor iránti szelektivitás.

Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány sze- 35 rinti vegyületek hatásosak, és jelentős fajlagosságot mutatnak a központi M) muszkarin receptorok iránt.

2. Vizsgálati példa

In vivő farmakológiai vizsgálat

Pirenzepin által kiváltott amnézia vizsgálata

A vizsgálatokhoz kísérleti állatként Std:ddy törzsbe tartozó hím, 24-33 g testtömegű (5 hetes) egereket (Nippon SLC) használunk. Eszközként egy átlépéses típusú passzív elkerülő berendezést alkalmazunk (az Ohara Medical Co. Ltd. gyártmánya), amely egy sötét és egy világos térből áll. Az ismeretszerzési próbánál az egereket a világos térbe helyezzük, és 10 s elteltével egy megosztó guillotine-kaput nyitunk ki. Amint az egerek a sötét térbe távoznak, a guillotine-kaput zárjuk, és az egereknek a talajban lévő fémrács rúdjain át 1 s időtartamon át 43-44 V-os elektromos sokkot adunk. Az emlékezési próbát ezt követően 24 óra múlva végezzük. Az emlékezési próbában az egereket ismét a világos térbe helyezzük, és mérjük azt az időtartamot, amíg a sötét térbe távoznak, a mérést maximum 300 s időtartamig végezzük, az ezt meghaladó reakciólatenciával bíró egereknél 300 s időtartamot jegyzünk fel. Az amnéziát úgy váltjuk ki, hogy az egereket hason fekvő helyzetben rögzítjük anesztetizálás nélkül 20 perccel a tanulásos ismeretszerzési próba előtt, és pirenzepint injektálunk mindkét oldali agykamrába (10 pg/2 μΐ/egér), mikrofecskendő alkalmazásával. Továbbá, a csoportok egyikének nem adunk pirenzepint az ismeretszerzési próba előtt (nem amnéziás összehasonlító csoport). A vizsgált vegyületet orálisan adjuk az állatoknak az ismeretszerzési próbát megelőzően 60 perccel. A javulás mértékét az alábbi egyenlet szerint számítjuk, és az eredményeket a 8. táblázatban ismertetjük [hivatkozunk az Μ. P. Callfield és munkatársai, J. Pharm. Pharmacol., 35, 131-132, (1983) szakirodalmi helyre].

Az amnéziás, találmány szerinti vegyülettel kezelt csoport latenciája-a pirenzepinnel kezelt csoport látenciája Javulási arány=-χ 100 a nem amnéziás összehasonlító csoport latenciája-a pirenzepinnel kezelt csoport látenciája

8. táblázat

Vegyület	Dózis (mg/kg)	A vizsgálatba vont egerek száma	Rcakciólatencia ÁtlagiS. E.	Javulás aránya (%)
Kezeletlen	-	8	149,5±44,10
Pirenzepinnel kezelt	-	8	10,4 ±2,0
A 4. példa szerinti vegyülettel kezelt	3	8	71,1 ±30,2#	43,6
Kezeletlen	-	13	221,6±27,9
Pirenzepinnel kezelt	-	13	37,9±18,3
A 17. példa szerinti	1	13	189,9±52,8##	82,7
vegyülettel kezelt	3	13	164,2±37,5##	68,8

# p<0,05; ##: p<0,01. Szignifikáns különbség mutatkozik a pirenzepinnel kezelt egerekhez viszonyítva.

HU 218 570 Β

Eredmények:

A 8. táblázatból látható a találmány szerinti vegyületek javító hatása a pirenzepinnel kiváltott amnézia esetén.

A pirenzepinnel kezelt egerek reakciólatenciájának csökkenése a kezeletlen egerekéhez képest azt jelzi, hogy az elektromos sokk következtében csökkent a tanulási hatás, azaz amnézia következett be. A találmány szerinti vegyületnek a reakciólatenciát meghosszabbító hatása ezért az amnézia javítását jelenti.

Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek igen kiváló hatással bírnak a központi kolinerg idegek zavarának folytán létrejött amnézia javulásában.

Ipari alkalmazhatóság

Amint azt az előzőekben ismertettük, a találmány szerinti imidazolidinonszármazékok kiváló funkciós kolinerg aktivitásúak, ennek folytán hatásosak a memóriazavarok kezelésében, és hasznosak terápiás szerekként időskori demencia kezelésében, emellett igen biztonságosak.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Imidazolinonszármazékok, amelyek (1) általános képletében

R jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil- vagy naftilcsoport, amely utóbbi kettő adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, nitro-, cianoés/vagy aminocsoporttal legfeljebb háromszorosan vagy egy fenil- vagy egy 1 vagy 2 szénatomos alkilén-dioxicsoporttal helyettesített;

R³ jelentése hidrogénatom, HC=CCH2- vagy R⁴-(CH2)_q- vagy R⁴-(CH₂)_q-C(O)- általános képletű csoport, ahol

R⁴ jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, piridilcsoport vagy adott esetben helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoport, amelyek helyettesítői legfeljebb három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino- és/vagy cianocsoport vagy egy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport;

m értéke 0,1, 2 vagy 3, n értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2, q értéke 0 vagy 1, és

X jelentése oxigén- vagy kénatom, valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból megfelelő savaddíciós sói.
2. Eljárás (1) általános képletű imidazolidinonszármazékok és savaddíciós sóik előállítására - a képletben

R jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, továbbá fenil- vagy naftilcsoport, amely utóbbi kettő adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, 1 -4 szénatomos alkiltio-, nitro-, ciano- és/vagy aminocsoporttal legfeljebb háromszorosan vagy egy fenil- vagy egy 1 vagy 2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal helyettesített;

R³ jelentése

O

II

R⁴-(CH2)q-, R⁴-(CH2)_q-C- vagy HC=CCH₂általános képletű csoport, ahol R⁴ jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, piridilcsoport vagy adott esetben az 1. igénypontban megjelölt módon helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoport, q értéke 0 vagy 1, m értéke 0,1,2 vagy 3, n értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2 és X jelentése oxigén- vagy kénatom, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű vegyületet - ahol R és X jelentése és m, n és p értéke a tárgyi körben megadott - egy (3) általános képletű vegyülettel vagy egy (4) általános képletű vegyülettel vagy egy (5) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben Y jelentése kilépőcsoport, R⁴ jelentése és q értéke a tárgyi körben megadott, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
3. A (2) általános képletű imidazolidinonszármazékok - a képletben

R jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, továbbá fenil- vagy naftilcsoport, amely utóbbi kettő adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, nitro-, ciano- és/vagy aminocsoporttal legfeljebb háromszorosan vagy egy fenil- vagy egy 1 vagy 2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal helyettesített; m értéke 0,1, 2 vagy 3, n értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2 és X jelentése oxigén- vagy kénatom, valamint a fenti vegyületek savaddíciós sói.
4. Eljárás (la) általános képletű imidazolidinonszármazékok és savaddíciós sóik előállítására - a képletben

R jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, továbbá fenil- vagy naftilcsoport, amely utóbbi két csoport adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, nitro-, ciano- és/vagy aminocsoporttal legfeljebb háromszorosan vagy egy fenil- vagy egy 1 vagy 2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal helyettesített;

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy O II

R⁴-(CH2)q-, R⁴-(CH2)_q-C- vagy HC=CCH₂általános képletű csoport, ahol R⁴ jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; továbbá adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, amelyek helyettesítői legfeljebb három halogénatom,

HU 218 570 Β

1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino- és/vagy cianocsoport vagy egy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport; q értéke 0 vagy 1, m értéke 0-3, n értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2 és X jelentése oxigén- vagy kénatom, azzal jellemezve, hogy egy (6) általános képletű vegyületet - a képletben R⁸ és X jelentése és n és p értéke a tárgyi körben megadott - egy (7) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Y jelentése kilépőcsoport, R jelentése és m értéke a tárgyi körben megadott -, és a kapott (8) általános képletű vegyületet - ahol Z jelentése halogénatom és R, R⁸ és X jelentése és m, n és p értéke a tárgyi körben megadott - a piridingyűrű szelektív redukálásának tesszük ki, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
5. Demenciaellenes gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több (1) általános képletű imidazolidinonszármazékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóját tartalmazza - a képletben

R jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil- vagy naftilcsoport, amely utóbbi kettő adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, nitro-, cianoés/vagy aminocsoporttal legfeljebb háromszorosan vagy egy fenil- vagy egy 1 vagy 2 szénatomos alkilén-dioxicsoporttal helyettesített;

R³ jelentése hidrogénatom, HC=CCH2- vagy R⁴-(CH2)_q- vagy R⁴-(CH₂)_q-C(O)- általános képletű csoport, ahol

R⁴ jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, piridilcsoport vagy adott esetben helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoport, amelyek helyettesítői legfeljebb három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino- és/vagy cianocsoport vagy egy (1-6 szénatomos alkilj-karbonil-aminocsoport;

m értéke 0,1, 2 vagy 3, n értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2, q értéke 0 vagy 1, és X jelentése oxigén- vagy kénatom.
6. Eljárás (6b) általános képletű imidazolidinonszármazékok és savaddíciós sóik előállítására - a képletben

R³ jelentése hidrogénatom, HC=CCH2- vagy R⁴-(CH2)_q- vagy R⁴-(CH₂)_q-C(O)- általános képletű csoport, ahol

R⁴ jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, piridilcsoport vagy adott esetben helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoport, amelyek helyettesítői legfeljebb három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino- és/vagy cianocsoport vagy egy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-aminocsoport;

m értéke 0, 1, 2 vagy 3, n értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2, q értéke 0 vagy 1, és X jelentése oxigén- vagy kénatom, azzal jellemezve, hogy egy (6a) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése és n és p értéke a tárgyi körben megadott - egy (3) általános képletű vegyülettel vagy egy (4) általános képletű vegyülettel vagy egy (5) általános képletű vegyülettel 1-7 órán át 25-80 °C hőmérsékleten megfelelő oldószerben, mint tetrahidrofuránban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, benzolban vagy acetonitrilben, megfelelő bázis, mint nátrium-hidrid vagy Ν,Ν-dimetil-amino-piridin jelenlétében reagáltatunk - a képletekben Y jelentése kilépőcsoport, R⁴ jelentése és q értéke a tárgyi körben megadott -, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
7. Eljárás (6c) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására - a képletben R^3a jelentése R⁴-(CH₂)_q- általános képletű csoport, ahol R⁴ jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, továbbá adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, amelyek helyettesítői legfeljebb három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino- és/vagy cianocsoport vagy egy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport; vagy piridilcsoport, és q értéke 0 vagy 1, n értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2 és X jelentése oxigén- vagy kénatom azzal jellemezve, hogy egy (9) általános képletű vegyületen - ahol az R⁹ és R¹⁰ helyettesítők egyike hidrogénatom, és a másik ^egy

RH

-COORH vagy -CON<

RH általános képletű csoport, ahol R¹¹ azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport - R^3a jelentése, n és p értéke a tárgyi körben megadott - 1-3 órán át 150-250 °C hőmérsékleten megfelelő oldószerben, mint toluolban, difeniléterben vagy N-metil-piperidonban vagy oldószer nélkül gyűrűzárást hajtunk végre, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
8. Eljárás (6c) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására - a képletben R^3a jelentése R⁴-(CH₂)_q- általános képletű csoport, ahol R⁴ jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, továbbá adott esetben helyettesített fenilvagy naftilcsoport, amelyek helyettesítői legfeljebb három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino- és/vagy cianocsoport vagy egy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport; vagy piridilcsoport, és q értéke 0 vagy 1, n értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2 és X jelentése oxigén- vagy

HU 218 570 Β kénatom - azzal jellemezve, hogy egy (10) általános képletű vegyületen 2-5 órán át 90-150 °C hőmérsékleten savban, mint hidrogén-bromidban vagy hidrogén-kloridban, vagy halogénezőszerben, mint tionilkloridban vagy foszfor-tribromidban gyűrűzárást haj- 5 tünk végre - a képletben R¹² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, és R^3a és X jelentése és n és p értéke a tárgyi körben megadott -, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.