HU215830B

HU215830B - Tropán-2-aldoxim-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint e vegyületek előállítása és alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására

Info

Publication number: HU215830B
Application number: HU9602707A
Authority: HU
Inventors: Peter Moldt; Jorgen Scheel-Krüger; Frank Wätjen
Original assignee: Neurosearch A/S
Priority date: 1994-04-19
Filing date: 1995-04-12
Publication date: 2001-05-28
Also published as: BR9507489A; CN1148854A; FI965074A; DE69527839T2; CA2187309C; UA49801C2; MX9604966A; EE9600132A; US5736556A; AU690257B2; CA2187309A1; WO1995028401A1; NO964180L; HUT75865A; CN1043763C; CZ298296A3; JPH09505607A; EE03877B1; NZ284075A; AU2257595A

Abstract

A találmány szerinti (Ia), (Ib), (Ic) vagy (Id) általános képletűvegyületek, elegyeik vagy gyógyászatilag elfogadható sóik képletében Rjelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R3 jelentése –CH=NOR’általános képletű csoport, amely képletben R’ jelentése hidrogénatom,vagy adott esetben helyettesített alkenil-, alkinil-, cikloalkil-,cikloalkil-alkil-, alkil-, fenil-alkil- vagy fenilcsoport, és R4jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, benzil- vagynaftilcsoport. A találmány tárgyköréhez tartoznak továbbá a fentivegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, e vegyületekalkalmazása gyógyászati készítmény előállítására, valamint avegyületek előállítása. ŕ

Description

A találmány új tropán-2-aldoxim-származékokra vonatkozik, amelyek monoamin neurotranszmitter, így dopamin, szerotonin és noradrenalin újrafelvételét gátló anyagok. A találmány közelebbről olyan új tropán-2aldoxim-származékokra vonatkozik, amelyek hatásosan gátolják a dopamin újrafelvételét, és így Parkinsonkór, depresszió, elhízás, narkolepszia és kábítószer-függőség ellen kifejezetten hatásosak, és ugyanakkor csekély nem kívánt mellékhatással járnak. A találmány ezen új tropán-2-aldoxim-származékok előállítására, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre is vonatkozik.

A posztszinapszisos dopaminergiás receptorok stimulálására dopamin jut be a szinapszisos nyílásokba. A dopamin szokásosan a preszinapszisos terminálok újrafelvételi mechanizmusa útján fogy el. E felvétel gátlásával a fiziológiás dopaminergiás aktivitás fokozódik. A dopamin újrafelvételét gátló vegyületeket hasznosnak tartják a Parkinson-kór, depresszió, kokainfüggőség, elhízás és narkolepszia kezelésében.

Erős dopaminleadó és a dopamin újrafelvételét hatásosan gátló anyagként ismert a kokain. A kokainnak számos farmakológiai hatása van, ezek között is elsődleges az erős CNS-stimuláló és helyi fájdalomcsillapító hatás. Ezeket a hatásokat nagy toxikusság és függőségre való hajlam kíséri [R. L. Clarké és munkatársai: Journal of Medicinái Chemistry 16, (11), 1261-1267 (1973)]. A függőségre való hajlamot összefüggésbe hozzák a kokain erős stimuláló jellegének, rövid idejű hatásának, a hatás gyors fellépésének és erős dopaminleadó jellegének együttes jelentkezésével. Úgy vélik, hogy dopamin újrafelvételét hosszú időn keresztül szelektív módon gátló és dopaminleadó tulajdonságoktól mentes vegyületek rendkívül hasznosak lesznek a Parkinson-kór, depreszszió, elhízás és narkolepszia elleni új típusú hatóanyagokként. Ezenkívül az ilyen vegyületek rendkívül hasznosak lesznek kábítószer-függőség, különösen kokainfüggőség vagy kokainnal való visszaélés kezelésében.

Az utóbbi években számos kísérletet tettek a kokain tulajdonságainak optimalizálására. A kokain számos származékát és izomerét szintetizálták [R. L. Clarké és munkatársai: Journal of Medicinái Chemistry 16, (11), 1261-1267 (1973); F. Ivy Caroll és munkatársai: Journal of Medicinái Chemistry 34, 883-886 (1991)]. Számos ilyen származék és valószínűleg leginkább a Clarké és munkatársai által publikált származékok nagyon hatásos stimulálóvegyületek, amelyek a dopamin újrafelvételét nagyon erősen gátolják. Az eddig szintetizált kokainszármazékok révén azonban nem sikerült elkerülni a nem kívánt mellékhatásokat. Ezért még mindig nagy igény mutatkozik dopamin újrafelvételét gátló új vegyületek iránt.

Az ilyen irányú kutatások során előállított bizonyos vegyületek a dopamin újrafelvételét gátló hatás mellett a szerotonin (5-hidroxi-triptamin, 5-HT) újrafelvételét is erősen gátolják.

A depresszió kezelésében jelenleg használt gyógyászati készítmények noradrenalin újrafelvételét gátló anyagok (dezipramin, nortriptilin és protriptilin) vagy szerotonin és noradrenalin újrafelvételét gátló vegyes hatóanyagok (imipramin és amitriptilin). Ezeknek hátránya a hatás késői (több hét múlva bekövetkező) fellépése. Feltételezik, hogy szerotonin és dopamin újrafelvételét gátló anyagok gyorsan ható, kitűnő depresszióellenes szerek lehetnek.

A fentiek alapján a találmány feladata Parkinsonkór, depresszió, elhízás, narkolepszia és kábítószer-függőség ellen hatásos, új tropán-2-aldoxim-származékok kidolgozása.

A találmány feladata továbbá új gyógyászati készítmények kidolgozása, amelyek a Parkinson-kór, depreszszió, elhízás, narkolepszia és kábítószer-függőség kezelésében hasznos, új tropán-2-aldoxim-származékokat tartalmazzák.

A leírásból a találmány további feladatai szakember számára kitűnnek.

A fentiek alapján a találmány (la), (lb), (Ic) vagy (ld) általános képletű vegyületek, elegyeik vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, amely képletekben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R³ jelentése -CH=NOR’ általános képletű csoport, amely képletben R’ jelentése hidrogénatom vagy

2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, fenilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely csoportok helyettesítettek lehetnek COOH, COO-(l-6 szénatomos)alkil- vagy COO-(3-7 szénatomos)cikloalkil-csoporttal, vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

R⁴ jelentése fenilcsoport, amely halogénatom, CF₃vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport közül választott helyettesítővel egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet;

benzilcsoport; vagy naftilcsoport.

A találmány szerinti előnyös vegyületek többek között:

3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-aldoxim,

3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metil-aldoxim,

3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-benzil-aldoxim,

3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-etoxi-karbonil-metil-aldoxim,

3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metoxi-karbonil-metil-aldoxim,

3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-( 1 -etoxi-karbonil-1,1dimetil-metil)-aldoxim,

3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-karboxi-metil-aldoxim,

N-normetil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metil-aldoxim vagy

N-normetil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-benzil-aldoxim vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sója.

A találmány szerinti további előnyös vegyületekre példák:

(lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-aldoxim, (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metil-aldoxim, (1 R,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-benzil-aldoxim,

HU 215 830 Β (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-etoxi-karbonil-metil-aldoxim, (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metoxi-karbonil-metil-aldoxim, (1 R,2R,3 S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-( 1 -etoxikarbonil-1,1 -dimetil-metil)-aldoxim, (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-karboximetil-aldoxim, (1 R,2R,3 S)-N-normetil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2O-metil-aldoxim vagy (1 R,2R,3 S)-N-normetil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2O-benzil-aldoxim vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sója.

Különösen előnyös találmány szerinti vegyület az (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metil-aldoxim vagy gyógyászatilag elfogadható sója, (1R,2R,3S)3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metil-aldoxim antiizomere, (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metil-aldoxim szin-izomere, ezek elegye vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

A találmány továbbá gyógyászati készítmény, amely a találmány szerinti valamely vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyag mellett.

A találmány ezenkívül a fenti vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására élő állati vagy emberi test monoamin neurotranszmitter központiidegrendszer-beli felvételének gátlásával kapcsolatos rendellenességének vagy betegségének, dopamin központiidegrendszer-beli felvételének gátlásával kapcsolatos rendellenességének vagy betegségének, illetve Parkinson-kór, depresszió, elhízás, narkolepszia, kábítószer szedése és/vagy kábítószer-függőség kezeléséhez.

A találmány továbbá a fenti vegyületek előállítására szolgál. Az eljárás során egy (II) általános képletű vegyületet, annak enantiomerét vagy azok elegyét - amely képletben

R¹² karbonsav-észtert jelent, vagy

R¹² jelentése megegyezik az R³ helyettesítőre a fentiekben megadott jelentésekkel egy (III) általános képletű vegyülettel

R⁴-A (III)

Michael-típusú 1,4-addíciós reakcióban reagáltatjuk amely képletben R⁴ jelentése a fenti, és

A jelentése ellenionként karbanion képzésére alkalmas reakcióképes funkciós csoport, így Li vagy MgX általános képletű vegyület - ahol X halogénatomot jelent - vagy CuLi-, és ha R¹² jelentése karbonsav-észter, a kapott vegyületet ismert eljárásokkal (la), (Ib), (Ic) vagy (Id) általános képletű vegyületté alakítjuk.

Gyógyászatilag elfogadható addíciós sókra példák szervetlen és szerves savakkal képzett savaddíciós sók, így a hidroklorid, hidrobromid, foszfát, nitrát, perklorát, szulfát, citrát, laktát, tartarát, maleát, fumarát, mandelát, benzoát, aszkorbát, cinnamát, benzolszulfonát, metánszulfonát, sztearát, szukcinát, glutamát, glikolát, toluol-p-szulfonát, formiát, malonát, naftalin-2-szulfonát, szalicilát és acetát. Az ilyen sók előállíthatók ismert eljárásokkal.

Egyéb savak, így az oxálsav - ha gyógyászatilag maguk nem elfogadhatók is - köztitermékként hasznosak lehetnek a találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítása során alkalmazható sók előállítása során.

Halogénatomon a leírásban fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.

Alkilcsoporton 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk. Ezekre nem korlátozó jellegű példák a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil- és hexilcsoport; előnyösek a metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport.

Cikloalkilcsoporton 3-7 szénatomos ciklusos alkilcsoportot értünk, amelyekre többek között példa a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport.

Alkenilcsoporton 2-6 szénatomos, legalább egy kettős kötést tartalmazó csoportot értünk. Ilyen csoportokra többek között példa az etenil-, 1,2- vagy 2,3-propenil-, 1,2-, 2,3- vagy 3,4-butenilcsoport.

Alkinilcsoporton 2-6 szénatomos, legalább egy hármas kötést tartalmazó csoportot értünk, amelyekre példa többek között az etinil-, 2,3-propinil-, 2,3- vagy 3,4butinilcsoport.

Cikloalkil-alkil-csoporton a fentiek szerinti cikloalkilcsoport és alkilcsoport összekapcsolásával kapott csoportokat értjük, amelyekre példa a ciklopropil-metilcsoport.

Ip. jelentése intraperitoneális, ami ismert beadási mód.

Po. az ismert perorális beadási módot jelenti.

A találmány szerinti vegyületek lehetnek szolvatálatlan állapotban, valamint gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel, így vízzel, etanollal és hasonlókkal alkotott szolvatált alakban. A szolvatált alakokat a találmány célja szempontjából általában egyenértékűnek tekintjük a nem szolvatált alakokkal.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek több királis centrumot tartalmaznak, és így e vegyületek izomerek (többek között enantiomerek) alakjában fordulnak elő. A találmány magában foglalja az összes ilyen izomert és azok elegyeit, beleértve a racém elegyeket.

A találmány szerinti bizonyos vegyületek (+)- és (-) alakban, valamint racém alakban fordulnak elő. A racém alakok ismert eljárásokkal az optikai antipódokká rezolválhatók, így e vegyületek diasztereomer sóit elválaszthatjuk optikailag aktív savval, majd lúggal lefolytatott kezelés útján felszabadíthatjuk az optikailag aktív amint. Racemátok optikai antipódokká való rezolválásának egy másik módszere optikailag aktív mátrixon lefolytatott kromatográfiás eljáráson alapszik. A találmány szerinti racém vegyületek így optikai antipódjaikká rezolválhatók többek között d- vagy 1(tartarát-, mandelát- vagy kámforszulfonát)-sók frakcionált kristályosítása útján. Az (R,S)-(+/+)-2-metoxi-karbonil-3-tropinon enantiomerjeit ismert eljárással választottuk el, D-borkősavval lefolytatott ffakcionált kristályosítással [J. Med. Chem., 34, 883-886 (1991)]. A ta3

HU 215 830 Β lálmány szerinti vegyületek rezolválhatók diasztereomer amidok képzése útján is oly módon, hogy a találmány szerinti vegyületeket optikailag aktív karbonsavval, így (+)- vagy (-)-fenil-alaninból, (+)- vagy (-)fenil-glicinből, (+)- vagy (-)-kamfánsavból származó karbonsavval reagáltatjuk, vagy diasztereomer karbamátokat képezhetünk a találmány szerinti vegyületek optikailag aktív klór-szénsav-észterrel vagy hasonló vegyülettel lefolytatott reakciója útján.

Optikai izomerek rezolválásának további eljárásai a szakember számára ismertek, ilyen eljárásokat a szakirodalom is tárgyal (J. Jacques, A. Collet és S. Wilen: Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York, 1981).

A találmány szerinti vegyületek tropán-2-aldoximok, amelyek két alakban, a szin és anti alakban fordulhatnak elő attól függően, hogy a helyettesítők a -C=N- kettős kötéshez viszonyítva hogyan helyezkednek el. A találmány magában foglalja mind a szin és anti alakú vegyületeket, mind pedig azok elegyeit. Savak katalitikusán hatnak az anti-szin izomerizálódásra.

A találmány szerinti vegyületeket számos módon előállíthatjuk. A találmány szerinti vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható származékai így előállíthatok analóg szerkezetű vegyületek előállítására a technika állásából ismert bármilyen eljárással, amint azt a következő szemléltető példákban bemutatjuk.

Az A) reakcióvázlat a találmány szerinti vegyületek egyik lehetséges előállítási módját szemlélteti. Az A) reakcióvázlatban

A jelentése ellenionként karbanion képzésére alkalmas, reakcióképes funkciós csoport, így Li, MgX általános képletű vegyület - ahol X halogénatomot jelent - vagy CuLi Michael-típusú 1,4-addíciós reakcióban,

R¹² jelentése karbonsav-észter, így COO-Me, COO-Et vagy COO-iPro, vagy

R¹² jelentése megegyezik R³ fenti jelentésével, és R és R⁴ jelentése a fenti.

A fenti, egy (II) általános képletű vegyület és egy (III) általános képletű vegyület között lefolytatott reakcióval előállíthatunk mind cisz alakú, mind transz alakú vegyületet vagy azok alkotta elegyet, azonban majdnem mindig kizárólag olyan vegyületeket kapunk, amelyekben az R⁴ helyettesítő ekvatoriális irányban van.

A cisz-izomer transz-izomerré alakításához az izomerizálást lefolytathatjuk erős bázisban, így alkoholátban.

A fenti reakcióvázlat cisz- és transz-vegyületeinek enantiomerjeit kaphatjuk ugyanazon eljárással és kiindulási anyagként a (II) általános képletű vegyület (IV) általános képletű enantiomerét használva.

A cisz-, illetve transz-vegyületek racém elegyeit kaphatjuk kiindulási anyagként a (II) és (IV) általános képletű vegyületek elegyét használva.

A fenti eljárással kapott olyan vegyületeket, ahol R¹² jelentése karbonsav-észter, ismert eljárásokkal találmány szerinti vegyületekké alakíthatjuk. Ilyen eljárás többek között a 2-karbonsav-észter 2-hidroxi-metil-származékká alakítása, majd a megfelelő 2-aldehidszármazékká oxidálása. A találmány szerinti tropán-2-aldoximokat ezután úgy kaphatjuk, hogy a 2-aldehidszármazékot NH₂-OR’ általános képletű hidroxil-amin-származékkal reagáltatjuk, amely képletben R’ jelentése a fenti. Ezt a reakciómat a B) reakcióvázlat szemlélteti.

A találmány szerinti vegyületeket ismert eljárásokat használva egymásba átalakíthatjuk.

A leírásban ismertetett eljárások kiindulási anyagai ismert vegyületek, vagy kereskedelemben hozzáférhető anyagokból ismert eljárásokkal előállíthatok.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok, amely képletben R¹² jelentése karbonsav-észterből származtatott csoport, előállíthatok kokainból ismert eljárásokat használva, amint azt a következő példákban ismertetjük.

(II) általános képletű kiindulási anyagok, amely képletben R¹² jelentése tropán-2-aldoximból származtatott csoport, előállíthatok a találmány szerinti tropán-2aldoximok előállítására ismertetett fenti eljárásokkal és az EP-A2-316 718 dokumentumban ismertetett eljárással.

A leírásban ismertetett reakciótermékeket szokásos módon, így extrakció, kristályosítás, desztillálás, kromatográfiás és hasonló eljárás útján izoláljuk. Az extrakciót követően a szerves fázis szárításához vízmentes magnézium-szulfátot használunk.

Biológiai vizsgálatok

A találmány szerinti vegyületeket dopamintranszporterhez kötődési képességükre ³H-WIN 35428 in vitro és in vivő gátlásának vizsgálatával tanulmányoztuk.

³H- WIN35428 kötődésének in vitro gátlása

Az idegvégződéseken a dopamintranszporterek és· a felvevőhelyek vélhetően úgy működnek, hogy a szinapr szisos nyílásból dopamin eltávolításával megszűnik az idegsejti jeladás. A dopamintranszporter teljes proteinje aktivitását vagy jelenlétét in vitro mérhetjük ³H-dopamin szinaptoszomális felvétele kapcsán vagy a transzporterhez ismeretesen kötődő ³H-ligandumokkal lefolytatott membránkötődési vizsgálatokkal.

Kokain in vitro kötődési vizsgálatai azt mutatták, hogy az kötődik a dopamintranszporterhez, és gátolja ³H-dopamin felvételét. Számos különböző szerkezeti típusú ligandumról ismertették, hogy kötődnek a dopaminfelvétel helyén, az azonban kérdéses, hogy kötődési helyük azonos-e a kokainéval. A kokain egyik szerkezeti analógja, a ³H-WIN 35428 szelektív módon és nagy affinitással kötődik a dopamintranszporter-komplexhez.

Szövetminta-készítés: egyéb utalás hiányában 0-4 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Wistar-típusú (150-200 g testtömegű) hím patkányokból származó Corpus striatum mintát 5-10 s időtartamig 10 ml (50 mmol koncentrációjú, 7,4 pH-jú) NaH₂PO₄-oldatban homogenizálunk Ultra-Turrax típusú homogenizálóberendezésben. A szuszpenziót 15 percig 27 000 g mellett centrifugáljuk. A felülúszót eldobjuk, és a pelletet (1000 ml/g eredeti szövetmennyiségű) 50 mmol/1 koncentrációjú, 7,4 pH-jú NaH₂PO₄-oldatban újraszuszpendáltatjuk, és a kötődési vizsgálatokhoz használjuk fel.

Vizsgálat: a szövetminta 0,5 ml térfogatú alikvot részleteit 25 ml vizsgálati oldathoz és (1 nmol/1 végső koncentráció elérésére) 25 ml ³H-W1N 35428-oldat4

HU 215 830 Β hoz adjuk, összekeverjük, és 60 percen át 2 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A nemspecifikus kötődést (30 mmol/1 végső koncentrációjú) kokaint használva határozzuk meg. Inkubálás után a mintákhoz jéggel hűtött 5 ml puffért adunk, és szívás közben közvetlenül Whatman GF/C típusú üvegszálszűrőre öntjük, majd közvetlenül jéggel hűtött, 5 ml pufferrel mossuk. A szűrőn lévő radioaktivitást hagyományos folyadékszcintillációs számlálóval határozzuk meg. A specifikus kötődés az összes kötődés és a nemspecifikus kötődés különbsége.

1C_5O értékének számításához 25-75%-os specifikus kötődésre van szükség. A vizsgálati eredményt IC₅₀alakjában adjuk meg (ez a vizsgálati anyagnak az a pmol/l egységben megadott koncentrációja, amely ³H-WIN 35428 specifikus kötődését 50%-kal gátolja).

³H- WIN 35428 kötődésének in vivő gátlása ³H-WIN 35428 egerekben lefolytatott in vivő receptorjelzéses vizsgálatokhoz is használható. ³H-WIN 35428 az agynak elsődlegesen azokban a tartományaiban dúsul, amelyek dopaminergiás idegvégződéseket tartalmaznak. A legnagyobb dopaminkoncentrációjú striatumban van a legnagyobb mértékű ³H-WIN 35428-dúsulás. A striatumban a specifikus kötődés ³H-WIN 35428 iv. injektálását követően 30 perc múlva éri el maximumát, és ez a maximum további 30 percen át fennmarad. ³H-WIN 35428 ezen specifikus kötődését részben vagy teljesen meggátolhatjuk olyan hatóanyagok egyidejű vagy előzetes beadásával, amelyek ismeretesen gátolják a dopamintranszportot és ligandum kötődését a dopamintranszporter-komplexhez. Ilyen anyagok többek között a GBR 12909, a kokain és a nomifenszin [Scheffel és munkatársai: J. Pharm. Exp. Ther. 257, 954-958 (1991)].

Valamennyi vizsgált anyagot 10%-os TWEEN 80 közegben készített oldatként vagy szuszpenzióként használjuk. Három NMRI típusú (25 g testtömegű) nőstény egérből álló csoportokat alkalmazunk a kísérletekhez, ennek során a vizsgált anyagokat ip. injektáljuk. Közvetlenül ezen injektálás után az egerek farokvénájába iv. 0,2 ml sóoldatban 2,0 mCi ³H-WIN 35428-at injektálunk. 45 perccel ³H-WIN 35428 injektálása után az egereket lefejezéssel megöljük, és a striatumot jégen gyorsan boncoljuk. A szövetek tömegét lemérjük, és 36 órán át 1 ml 2%-os nátrium-lauril-szulfáttal oldjuk. A szolubilizált szövetet ezután 2 ml szcintillációs elegyhez adjuk. Kontrollként kezeletlen egerek csoportjai szolgálnak. A nemspecifikus kötődés meghatározására egerek csoportjaiba a ³H-WIN 35428 injektálás időpontjában ip. 2,5 mg/kg WIN 35428-at injektálunk. A specifikus kötődés értéke a kontrollállatokban bekövetkező kötődés és a WIN 35428 útján kezelt egerekben fellépő kötődés különbsége.

ED₅₀ értékét a dózisokra adott válasz görbéiből határozzuk meg. Ha a vizsgált anyagnak csak 1 dózisát adjuk be, ED₅₀ értékét a következők szerint számítjuk, feltéve, hogy a specifikus kötődés gátlása a 25-75% tartományban van:

ED₅₀ = (beadott dózis, mg/kg) χ 1/(CJC_X-1), ahol C„ a kontrollállatokban bekövetkezett specifikus kötődést jelenti, és C_x a vizsgált anyaggal kezelt egerekben fellépő specifikus kötődést jelenti.

A találmány szerinti vegyületekkel lefolytatott vizsgálatok eredményeit az 1, táblázat mutatja.

1. táblázat

Vizsgált vegyület	in vivő ED_S0 (mg/kg)	in vitro IC₅₀ (mmol)
(lR,2R,3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán-2-0-metil-aldoxim-H₂S0₄	0,90	0,0030
(lR,2R,3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán-2-aldoxim	3,80	0,0034
(ÍR,2R,3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán-2-O-benzil-aldoxim HCI	>10,00	0,0760
(lR,2R,3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán-2-O-etoxi-karbonilmetil-aldoxim · HCI	>10,00	0,024
(lR,2R,3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán-2-aldoxim	0,56	0,0020
(lR,2R,3S)-N-Normetil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metil- aldoxim-HCl	1,4	0,006
(lR,2R,3S)-3-(4-Klór-fenil)-tropán-2-aldoxim	1,05	0,013
(lR,2R,3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán-2-0-(2-propinil)-aldoxim · HCI	-	0,019
(lR,2R,3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán-2-O-(2-propenil)-aldoxim-HCl	-	0,022
(lR,2R,3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán-2-O-(2-metil-propil)- aldoxim-HCl		0,056
(lR,2R,3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán-2-O-ciklopropil-metil- aldoxim-HCl		0,02
(lR,2R,3S)-3-(4-Metil-fenil)-tropán-2-0-metil-aldoxim · HCI	-	0,042
(lR,2R,3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán-2-O-metil-aldoxim	0,37	0,0018
(lR,2R,3S)-3-(4-Klór-fenil)-tropán-2-0-metil-aldoxinrHCl	1,0	0,048

HU 215 830 Β

A közölt vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek a dopamintranszporterkomplexhez in vitro és in vivő egyaránt nagy affinitással kötődnek.

A találmány szerinti vegyületeket megvizsgáltuk abból a szempontból is, milyen mértékben képesek gátolni dopamin (DA), noradrenalin (NA) és szerotonin (5-HT) újrafelvételét szinaptoszómákban.

Az idegvégződéseken a specifikus neurotranszmitter transzporterek és a felvevőhelyek vélhetően úgy működnek, hogy a dopamin, noradrenalin, illetve szerotonin neurotranszmitterek szinapszisos nyílásból eltávolításával megszűnik az idegsejti jeladás. A transzporter teljes proteinje aktivitását in vitro mérhetjük ³H-dopamin, ³H-noradrenalin, illetve ³H-szerotonin szinaptoszomális felvétele útján.

³H-dopamin (³H-DA) striatumszinaptoszömákban történő felvételének in vitro gátlása

Szövetminta-készítés: egyéb utalás hiányában 0-4 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Wistar-típusú (150-200 g testtömegű) hím patkányokból származó Corpi striati mintát 5-10 s időtartamig 100-szoros térfogatú, 1 mmol/1 pargilint tartalmazó, jéggel hűtött 0,32 mol/1 koncentrációjú szacharózoldatban homogenizálunk Ultra-Turrax típusú homogenizálóberendezésben. A monoamin-oxidáz aktivitása pargilin jelenlétében gátlást szenved. A homogenizált mintát 10 percen át lOOOxg mellett centrifugáljuk. A kapott felülúszót ezután 50 percen át 27 000 xg mellett centrifugáljuk, majd a felülúszót eldobjuk. A (P₂) pelletet újraszuszpendáltatjuk oxigénezett (96 térfogat% oxigént és 4 térfogati) szén-dioxidot tartalmazó atmoszférával legalább 30 percen át egyensúlyban lévő) 7,2 pH-jú (8000 ml/g eredeti szövetmennyiségű) Krebs-Ringer inkubációs pufferoldatban, amely a következő anyagokat tartalmazza: 122 mmol/1 NaCl, 0,16 mmol/1 EDTA, 4,8 mmol/1 KC1, 12,7 mmol/1 Na₂HPO₄, 3,0 mmol/1 NaH₂PO₄, 1,2 mmol/1 MgSO₄,1 mmol/1 CaCl₂,10 mmol/1 glükóz és 1 mmol/1 aszkorbinsav.

Vizsgálat: a szövetszuszpenzió 4,0 ml térfogatú alikvot részleteit 100 μΐ vizsgálati oldathoz és (1 nmol/1 végső koncentráció elérésére) 100 μΐ ³H-DA-oldathoz adjuk, összekeveijük és 25 percen át 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A nemspecifikus felvételt (10 μπιοί végső koncentrációjú) benztropint használva határozzuk meg. Inkubálás után a mintákat szívás közben közvetlenül Whatman GF/C típusú üvegszálszűrőre öntjük. A szűrőt ezután 3 alkalommal jéggel hűtött 5 ml 0,9 tömeg%-os NaCl-oldattal mossuk. A szűrőn lévő radioaktivitást hagyományos folyadékszcintillációs számlálóval határozzuk meg. A specifikus felvételt az összes felvétel és a nemspecifikus felvétel különbségeként határozzuk meg.

1C_5O értékének számításához 25-75%-os specifikus kötődésre van szükség.

A vizsgálati eredményt IC₅₀ alakjában adjuk meg (ez a vizsgálati anyagnak az a pmol/l egységben megadott koncentrációja, amely ³H-DA specifikus kötődését 50%-kal gátolja).

³H—noradrenalin (³H-NA) hippokampalis-szinaptoszómákban történő felvételének in vitro gátlása

Szövetminta-készítés: egyéb utalás hiányában 0-4 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Wistar-típusú (150-200 g testtömegű) hím patkányokból származó Hippocampus mintát 5-10 s időtartamig 100-szoros térfogatú, 1 mmol/1 pargilint tartalmazó, jéggel hűtött 0,32 mol/1 koncentrációjú szacharózoldatban homogenizálunk Ultra-Turrax típusú homogenizálóberendezésben. A monoamin-oxidáz aktivitása pargilin jelenlétében gátlást szenved. A homogenizált mintát 10 percen át 1000xg mellett centrifugáljuk. A kapott felülúszót ezután 50 percen át 27 000xg mellett centrifugáljuk, majd a felülúszót eldobjuk. A (P₂) pelletet újraszuszpendáltatjuk oxigénezett (96 térfogat% oxigént és 4 térfogat% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférával legalább 30 percen át egyensúlyban lévő) 7,2 pH-jú (2000 ml/g eredeti szövetmennyiségű) Krebs-Ringer inkubációs pufferoldatban, amely a következő anyagokat tartalmazza: 122 mmol/1 NaCl, 0,16 mmol/1 EDTA, 4,8 mmol/1 KC1, 12,7 mmol/1 Na₂HPO₄, 3,0 mmol/1 NaH₂PO₄, 1,2 mmol/1 MgSO₄, 0,97 mmol/1 CaCl₂,10 mmol/1 glükóz és 1 mmol/1 aszkorbinsav.

Vizsgálat: a szövetszuszpenzió 4,0 ml térfogatú alikvot részleteit 100 μΐ vizsgálati oldathoz és (1 nmol/1 végső koncentráció elérésére) 100 μΐ ³H-NA-oldathoz adjuk, összekeveijük és 90 percen át 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A nemspecifikus felvételt (1 pmol végső koncentrációjú) dezipramint használva határozzuk meg; Inkubálás után a mintákat szívás közben közvetlenül Whatman GF/C típusú üvegszál szűrőre öntjük. A szűrőt ezután 3 alkalommal jéggel hűtött, 5 ml 0,9 tömeg%-os NaCl-oldattal mossuk. A szűrőn lévő radioaktivitást hagyományos folyadékszcintillációs számlálóval határozzuk meg. A specifikus felvételt az összes felvétel és a nemspecifikus felvétel különbségeként határozzuk meg.

IC₅₀ értékének számításához 25-75%-os specifikus kötődésre van szükség.

A vizsgálati eredményt IC₅₀ alakjában adjuk meg (ez a vizsgálati anyagnak az a pmol/l egységben megadott koncentrációja, amely ³H-NA specifikus kötődését 50%-kal gátolja).

³H-5-hidroxi-triptamin (³H-5-HT, szerotonin) agykéreg-szinaptoszómákban történő felvételének in vitro gátlása

Szövetminta-készítés: egyéb utalás hiányában 0-4 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Wistar-típusú (150-200 g testtömegű) hím patkányokból származó agykéregmintát 5-10 s időtartamig 100-szoros térfogatú, 1 mmol/1 pargilint tartalmazó, jéggel hűtött 0,32 mol/1 koncentrációjú szacharózoldatban homogenizálunk Ultra-Turrax típusú homogenizálóberendezésben. A monoamin-oxidáz aktivitása pargilin jelenlétében gátlást szenved. A homogenizált mintát 10 percen át lOOOxg mellett centrifugáljuk. A kapott felülúszót ezután 50 percen át 27 000 x g mellett centrifugáljuk, majd a felülúszót eldobjuk. A (P₂) pelletet újraszuszpendáltatjuk oxigénezett (96 térfogat% oxigént és 4 térfogat% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférával legalább 30 percen át egyensúlyban lévő) 7,2 pH-jú (1000 ml/g eredeti szövetmennyiségű) Krebs-Ringer inkubációs

HU 215 830 Β pufferoldatban, amely a következő anyagokat tartalmazza: 122 mmol/1 NaCl, 0,16 mmol/1 EDTA, 4,8 mmol/1 K.C1, 12,7 mmol/1 Na₂HPO₄, 3,0 mmol/1 NaH₂PO₄,

1,2 mmol/1 MgSO₄,1 mmol/1 CaCl₂,10 mmol/1 glükóz és 1 mmol/1 aszkorbinsav.

Vizsgálat: a szövetszuszpenzió 4,0 ml térfogatú alikvot részleteit 100 μΐ vizsgálati oldathoz és (1 nmol/1 végső koncentráció elérésére) 100 μΐ ³H-5-HT-oldathoz adjuk, összekeveqük, és 30 percen át 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A nemspecifikus felvételt (1 pmol végső 10 koncentrációjú) citalopramot használva határozzuk meg. Inkubálás után a mintákat szívás közben közvetlenül

Whatman GF/C típusú üvegszálszűrőre öntjük. A szűrőt ezután 3 alkalommal jéggel hűtött, 5 ml 0,9 tömeg%-os NaCl-oldattal mossuk. A szűrőn lévő radioaktivitást hagyományos folyadékszcintillációs számlálóval határoz5 zuk meg. A specifikus felvételt az összes felvétel és a nemspecifikus felvétel különbségeként határozzuk meg.

A vizsgálati eredményt IC₅₀ alakjában adjuk meg (ez a vizsgálati anyagnak az a pmol/l egységben megadott koncentrációja, amely ³H-5-HT specifikus kötődését 50%-kal gátolja).

2. táblázat

Vizsgált vegyület	DA-felvétel 1C_5O (gmol/l)	NA-felvétel IC₅₀ (pmol/l)	5-HT-felvétel IC₅o (μπιοΐ/l)
(lR,2R,3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán-2-O-metil-aldoxim-H₂SO₄	0,003	0,0013	0,013
(lR,2R,3S)-N-Normetil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-etoximetil-aldoxim · HC1	0,002	0,0013	0,0017
(lR,2R,3S)-3-(3,4-Diklór-fenÍl)-tropán-2-0-metil-aldoxim szinizomere	0,0034	0,0015	-

A fenti 2. táblázat foglalja össze a találmány szerinti vegyületek közül kiválasztott hatóanyagokkal lefolytatott vizsgálatok eredményeit.

A fenti vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált vegyületek hatásosan gátolják dopamin, adrenalin és szerotonin újrafelvételét szinaptoszómákban.

A találmány szerinti vegyületeket a következő állatkísérletekben a Parkinson-kór ellen is megvizsgáltuk.

Marmoset majmokban MTPT által indukált Parkinson-kór antagonizmusa

MTPT (1 -metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid) beadása majmoknak az agy dopaminergiás rendszerének károsodását okozza, és a Parkinson-kór tüneteit idézi elő. A vizsgált vegyületek ezt követő beadása útján vizsgálható a vegyületek Parkinson-kórt enyhítő képessége.

Az alkalmazott eljárás

A vizsgálathoz közönséges (350-400 g testtömegű, 3-5 éves, vegyesen hím és nőstény) marmoset majmokat használtunk. Az állatokat szokásos körülmények között, elkülönítve tartottuk 25-27 °C hőmérsékletű és 50%-os relatív nedvességtartalmú térben ciklikusan változó 12 órás világos és sötét időtartamok mellett. Az állatok szabadon hozzájutottak táplálékhoz és vízhez.

A helyzetváltoztatás és viselkedés vizsgálata előtt néhány hónappal steril 0,9 tömeg%-os sóoldatban oldott MPTP szubkután beadott 2 mg/kg napi dózisával 5 napon keresztül vagy egyértelmű Parkinson-kóros állapot kifejlődéséig kezeltünk állatokat. A beadott kumulatív dózis 8-12 mg/kg volt. Az MPTP-vei végzett kezelés alatt és az azt követő 2-3 héten keresztül az állatokat kézből etettük mindaddig, amíg képesek voltak egyedül táplálkozni. A viselkedés vizsgálatát megelőzően valamennyi állatnál kifejezett csökkenés következett be az alapvető helyváltoztatási aktivitás, a mozgás koordináltsága, a fej ellenőrző mozgása és a gerinc, valamint különösen a végtagok normális tartása terén.

A vizsgált vegyületeket 100% TWEEN 80 közegben oldottuk 40-50 °C hőmérsékletre történő melegítés közben, majd az oldatot vízzel hígítottuk. A vizsgált vegyületeket táplálékkal együtt adtuk be orális úton 2 ml/kg mennyiségben. Ezenkívül a vizsgált vegyület hordozóanyagát mindegyik kísérleti napon beadtuk a hatóanyaggal végzett kezelésekkel történő összehasonlítás céljára. Mindegyik állatot hordozóanyaggal vagy a vizsgálati vegyület három dózisának egyikével kezeltük a következő hetekben, ahol az egyes kezelések között egyhetes gyógyulási periódust iktattunk be.

Az állatok gyengélkedését a következő jellemzők bevonásával pontoztuk: éberség (szokásos: 0, aluszékony: 2); ingerre adott válasz (szokásos: 0, csökkent: 1, lassú: 2, hiányzik: 3); mozgások ellenőrzése (fellelhető: 0, csökkent: 1, hiányzik: 2); figyelmesség és szemmozgás (szokásos: 0, szokásostól eltérő: 1); testtartás (szokásos: 0, szokásostól eltérő törzs: 1, szokásostól eltérő végtagok: 1, szokásostól eltérő farok: 1, vagy a szokásostól jelentős mértékben eltérő: 4); egyensúly/koordináció (szokásos: 0, gátolt: 1, instabil: 2, spontán esések: 3); hangképzés (szokásos: 0, csökkent: 1, hiányzik: 2).

A helyzetváltoztatási aktivitás mérése

A helyzetváltoztatási aktivitást egyidejűleg 4 állaton mértük, amelyek egyenként 50 cm széles és 70 cm magas, átlátszó műanyag ajtóval ellátott (50 cm széles, 60 cm hosszú és 70 cm magas) fémketrecben voltak elhelyezve. Ezek a ketrecek hasonlók a majmok tartására szokásos ketrecekhez azzal az eltéréssel, hogy nyolc vízszintes elhelyezésű infravörös fotocellával vannak felszerelve. Ezek fénysugarai a padló szintjén voltak elhelyezve a ketrecben keresztirányban, és egy-egy továb7

HU 215 830 Β bi sugár a két ülőrúd mentén. További fénysugarak a ketrec elejétől a hátfalhoz irányultak a padló szintjén és az ülőrudak felett. Helyzetváltoztatási eseményt (beütést) a fénysugár megszakításaként regisztráltunk, ami akkor fordult elő, ha az állatok elmozdultak felette. Ezeket a beütéseket 30 perces időtartamokban összegeztük, és a vizsgálat 10 óra időtartamára feljegyeztük.

Az egyes kezelt csoportokra vonatkozóan kiszámítottuk a helyváltoztatás összesített beütéseinek és az időtartamoknak vagy a viselkedés pontszámainak átlagértékét.

A találmány szerinti (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)tropán-2-O-metil-aldoxim (NS 2214) vizsgálatával kapott eredményeket az 1. és 2. ábrán tüntettük fel. Az ábrázolt adatokból látható, hogy a találmány szerinti vegyület 0,1-2,5 mg/kg dózisokban - a dózis nagyságától függően - növeli a helyváltoztatási aktivitást és csökkenti a gyengélkedést.

A találmány szerinti vegyületeket a depresszióellenes hatás szempontjából is megvizsgáltuk az alábbiak szerint.

Vizsgálat farkuknál fogva felfüggesztett egereken

A mozdulatlanság időtartamának csökkenése tapasztalható farkuknál fogva felfüggesztett egereken a központi idegrendszert stimuláló anyagok és depresszióellenes hatású szerek szisztémás beadását követően [Steru, L., Chermat, R., Thierry, B. és Simon, P.: Psychopharmacology 85, 367-370 (1985)].

A vizsgálathoz a (12 órás ciklikussággal változó világos/sötét) helyiséghez legalább 16 órán át szoktatott (20-25 g testtömegű) nőstény NMRI-egereket használtunk. Ketrecenként 25 állat volt elhelyezve. Az egereket ragasztószalaggal farkuknál fogva egy rúdhoz rögzítettük a laboratóriumi asztal lapja felett 30 cm magasságban hordozóanyag vagy hatóanyag orális beadása után 30 perccel. A következő 6 percen át feljegyeztük a mozdulatlanság összesített időtartamát, amelyet a test vagy végtatok mozdulatlanságaként definiáltunk (a fej mozgását azonban nem tekintettük mozgásnak). Dózisonként 6 egeret használtunk.

Sóoldattal vagy hordozóanyaggal kezelt egerek mozdulatlansági ideje átlagosan 160-180 s. Legalább 3 dózis eredményéből grafikus interpolációval ED₅₀értéket határoztunk meg a mozdulatlanságot 100 s időtartamra csökkentő dózisként.

A 3. táblázatban a találmány szerinti számos vegyülettel kapott vizsgálati eredményeket mutatjuk be.

3. táblázat

Vizsgált vegyület	ED₅₀ (mg/kg)
(lR,2R,3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán- 2-aldoxim	0,41
(lR,2R,3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán2-O-metil-aldoxim · H₂SO₄	0,1
(1 R,2R,3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán2-O-benzil-aldoxim.HCl	2
(lR,2R,3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán- 2-O-metoxi-karbonil-metil-aldoxim	0,25

Vizsgált vegyület	ED_S0 (mg/kg)
(lR,2S,3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán- 2-aldoxim	0,27
(lR,2R,3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán- 2-0-(2-propenil)-aldoxim	0,23
(lR,2R,3S)-N-Normetil-3-(3,4-diklórfenil)-tropán-2-O-metil-aldoxim - HCl	0,95
(1 R,2S,3 S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán2-O-metil-aldoxim	0,4
(lR,2S,3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán2-O-benzil-aldoxim · HCl	0,94
(1 R,2R,3 S)-3-(4-Klór-fenil)-tropán-2aldoxim	0,19
(1 R,2R,3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán2-O-(2-propinil)-aldoxim	0,04
(lR,2R,3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán- 2-O-ciklopropil-metil-aldoxim	0,7
(1R,2R,3 S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán2-O-(2-metil-propil)-aldoxim	0,8
(lR,2R,3S)-3-(4-Klór-fenil)-tropán-2-Ometil-aldoxim - HCl	0,43

A fenti táblázatban közölt adatok a találmány szerinti vegyületek nagy antidepressziós hatásosságára engednek következtetni.

A találmány szerinti vegyületek mellékhatásai

A kokain és a központi idegrendszert stimuláló amfetaminszármazékok mellékhatásai állatokban - beleértve a főemlősöket - többek között a központi idegrendszer izgatása és stimulálása. Ezek a hatások embereken is megfigyelhetők. A kokain és az amfetaminszármazékok egyik komoly mellékhatása magában foglalja olyan toxikus pszichotikus szimptómák kiváltását is, amelyek nagyon hasonlítanak a skizofréniás elmebetegséghez, amelynek tünetei közé tartoznak a hallucináció, paranoia, valamint az abnormális bizarr, ismétlődő agyműködés és sztereotípia.

Jelenlegi ismereteink kifejezetten arra utalnak és azt sugallják, hogy főemlősökben és emberekben ezek a szindrómák dopamin striatumkomplex-beli túlzott és hatékony leadásának következménye, különös tekintettel a mezolimbiás dopaminrendszerre, amely a végtagokat - beleértve az accumbens magot - idegekkel behálózza.

A sztereotípiás abnormális viselkedés kiváltása rágcsálókban ennélfogva a skizofrénia egyik leggyakrabban használatos állatmodellje antipszichotikus neuroleptikus gyógyszerek (így haloperidol és klórpromazin) vizsgálatához.

A toxikus abnormális sztereotípiás amfetaminszindróma alábbiakban ismertetett kiváltása lehetővé teszi dopaminleadást kiváltó vegyületek toxikus, a központi idegrendszert stimuláló mellékhatásának előrejelzését embereken.

Az abnormális sztereotípiás viselkedés osztályozása

Amfetamin és kokain típusú, a központi idegrendszert stimuláló gyógyszerek beadását követően fellépő

HU 215 830 Β abnormális sztereotípiás viselkedés általában „alacsony” és „nagy” pontszámokkal jellemzett intenzitású sztereotípiás viselkedésre osztályozható. Az alacsony pontszámú sztereotípia helyváltoztatás, ágaskodás és szaglászás abnormális és állandó ismétlődését foglalja magában, és ezek a szindrómák általában csak a központi idegrendszert stimuláló dopaminergiás gyógyszerek kisebb dózisai után láthatók, vagy a nagyobb dózisok előzetes és utófázisai alatt léphetnek fel. Az alacsony intenzitású viselkedési hatásokat itt a helyváltoztatás és ágaskodás tünetegyüttesében foglaljuk össze. A nagy intenzitású sztereotípia szindrómája akkor áll fenn, ha a patkány viselkedésének skálája erősen korlátozott, egy vagy néhány viselkedés folytonos ismétlődéséből áll.

A sztereotípiás szaglászási szindróma folyamatosan a ketrecnek csak egy kis részére korlátozódik. Ez a tevékenység szokásosan a fal felső részén kezdődik, és a hatóanyag nagyobb dózisainak hatására fokozódó intenzitással a ketrec alsó részén a fal vagy a huzalokból kiképzett padló szaglászásában nyilvánul meg. A nagy intenzitású sztereotípia eme szakaszában valamennyi normális viselkedési tünet, így az evés, ivás, tisztálkodás és a környezetben szokásos tájékozódás hiányzik. Patkányokban a stimulálóanyag még nagyobb dózisainak hatására a nagy intenzitású szaglászás a ketrec huzalfonatának nyaldosásával és/vagy harapdálásával kombinált szaglászásába megy át. Ilyenkor a patkányok általában jellegzetes lekuporodó testhelyzetben ülnek a ketrec egyik sarkában. Esetenként megfigyelhető hátrafelé irányuló mozgás.

Ha a viselkedési szindróma a fentiekben ismertetett, a nagy intenzitású sztereotípiát a következő pontozási skálán értékeljük ki:

+ csak sztereotípiás szaglászás;

+ + sztereotípiás szaglászás és mellékes nyaldosás;

+ + + állandó nyaldosás és/vagy harapdálás.

A 4. táblázatban feltüntetett 15 mg/kg a megadott cselekvés kiváltásához szükséges legkisebb dózis.

4. táblázat

Vizsgált vegyület	Dózis (po.)	Cselekvés
(lR,2R,3S)-3-(3,4-Diklór- fenil)-tropán-O-metil-al- doxim	05 mg/kg	+ + +

Gyógyászati készítmények

Bár a találmány szerinti vegyületek a terápiás használat során az előállított vegyszer alakjában is beadhatók, előnyösebb a hatóanyag gyógyászati készítménnyé formálása.

A találmány ezért gyógyászati készítményeket is magában foglal, amelyek találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy származékát tartalmazzák egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó vagy adott esetben egyéb gyógyászati és/vagy profilaktikus alkotórész mellett. A hordozódnak elfogadhatódnak kell lenni(ük) abban az értelemben, hogy a formálás egyéb alkotórészeivel összeférhető(k), és nem hat(nak) károsan a készítményt befogadó tartályra.

A gyógyászati készítmények magukban foglalják az orális, rektális, nazális, helyi (beleértve a szájbeli és nyelv alatti), vaginális vagy parenterális (így intramuszkuláris, szubkután és intravénás) beadásra alkalmas vagy inhalálás vagy befuvás általi beadásra alkalmas készítményeket.

A találmány szerinti vegyületek hagyományos ízjavító anyaggal, hordozóval vagy hígítóval együtt így gyógyászati készítmény és annak egységadagja alakjára hozhatók, és ilyen alakban alkalmazhatók szilárd anyagként, amely lehet tabletta vagy töltött kapszula, vagy folyadékként, így oldat, szuszpenzió, emulzió, elixír vagy ezekkel töltött kapszula alakjában, amelyek mindegyike alkalmas orális használatra, kúpok alakjában rektális beadásra, vagy pedig steril injektálható oldatok alakjában parenterális (többek között szubkután) használatra. Az ilyen gyógyászati készítmények és azok egységadagjai szokásos arányokban tartalmazhatnak hagyományos alkotórészeket további hatóanyagokkal együtt vagy azok nélkül. Ezek az egységadagok a hatóanyag bármely alkalmas hatásos mennyiségét tartalmazhatják, amely az alkalmazandó napi adagolási tartománnyal összemérhető. 10 mg hatóanyagot tartalmazó vagy - szélesebb értelemben - tablettánként 0,1-100 mg hatóanyagot tartalmazó formálások alkalmas adagolási egységet jelentenek.

A találmány szerinti vegyületeket orális és parenterális adagolási formák széles választékában beadhatjuk. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a következő adagolási formák hatóanyagként tartalmazhatnak vagy találmány szerinti vegyületet, vagy pedig abból képzett, gyógyászatilag elfogadható sót.

A találmány szerinti vegyületekből gyógyászati készítmények előállítása során alkalmazott, gyógyászatilag elfogadható hordozók lehetnek szilárd anyagok vagy folyadékok. Szilárd állapotú készítmények többek között porok, tabletták, pirulák, kapszulák, ostyák, kúpok és diszpergálható granulátumok. Szilárd hordozó lehet egy vagy több anyag, amely(ek) egyúttal lehet(nek) hígítószer, illatosítóadalék, szolubilizálóanyag, csúsztatószer, szuszpendálószer, kötőanyag, konzerválószer, tabletta szétesését fokozó anyag vagy kapszulázószer.

Porokban a hordozó finom eloszlású szilárd anyag, amely a finom eloszlású hatóanyaggal keveréket alkot.

Tablettákban a hatóanyag alkalmas arányban el van keverve a szükséges kötőképességű hordozóval, és a kívánt alakra és méretre van sajtolva.

A porok és tabletták a hatóanyagot előnyösen 5% vagy 10% és 70% közötti mennyiségben tartalmazzák. Alkalmas hordozók többek között a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragantmézga, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz és kakaóvaj. A „készítmény” kifejezés a leírásban magában foglalja a hatóanyag olyan kapszula alakú formálását, amelyben a kapszulázóanyag hordozóként szolgál, ahol a - hordozómentes vagy hordozót tartalmazó - hatóanyagot hordozóanyag veszi körül,

HU 215 830 Β amellyel az így össze van kapcsolva. A készítmény kifejezés hasonlóképpen magában foglalja az ostyákat és gyógycukorkákat. Orális beadásra alkalmas szilárd készítményként használhatók tabletták, porok, kapszulák, pirulák, ostyák és gyógycukorkák.

Kúpok előállítására alacsony olvadáspontú viaszt, így zsírsav-gliceridek elegyét vagy kakaó vajat először megolvasztunk, majd a hatóanyagot keveréssel homogén módon diszpergáltatjuk abban. A megolvasztott homogén elegyet ezután alkalmas méretű formákba öntjük, hagyjuk lehűlni és ezáltal megszilárdulni.

Vaginális beadásra alkalmas készítmények lehetnek a hatóanyagon kívül a technika állásából ismert alkalmas hordozókat tartalmazó pesszárium, tampon, krém, gél, paszta, hab vagy permet.

Folyékony alakban lévő készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók és emulziók, így vizes vagy víz és propilénglikol elegyében lévő oldatok. Parenterálisan injektálható folyékony készítmények előállíthatók vizes polietilénglikol-oldatban képzett oldatként.

A találmány szerinti vegyületeket így formálhatjuk parenterális beadáshoz (többek között injekció, így boluszinjekció vagy folyamatos infúzió számára), amelyek lehetnek egységadag alakjában ampullában, előre töltött injekciós tűben, kis térfogatú infúzió vagy hozzáadott konzerválószert tartalmazó többdózisos tartály alakjában. A készítmények lehetnek szuszpenzió, oldat vagy olajos vagy vizes hordozóban lévő emulzió formájában, és tartalmazhatnak formálószereket, így szuszpendáló, stabilizáló- és/vagy diszpergálóhatású szereket. A hatóanyag lehet azonban por alakjában is, amelyet steril, szilárd anyag aszeptikus izolálása vagy oldatból liofilizálás útján kaptunk, és amelyet használat előtt alkalmas hordozóval, így steril, pirogénmentes vízzel visszaalakítunk.

Orális használatra alkalmas vizes oldatokat előállíthatunk úgy, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk, majd szükség szerint alkalmas színezékeket, illatosítóanyagokat, stabilizáló- és sűrítőszereket adunk hozzá.

Orális használatra alkalmas vizes szuszpenziókat előállíthatunk oly módon, hogy vízben finoman eloszlatott hatóanyagot viszkózus anyagban, így természetes vagy szintetizált mézgában, gyantában, metil-cellulózban, nátrium-karboxi-metil-cellulózban vagy egyéb, jól ismert szuszpendálószerben diszpergáltatunk.

A készítmények magukban foglalnak olyan szilárd állapotú készítményeket is, amelyeket közvetlenül a felhasználás előtt orális beadásra alkalmas folyékony készítménnyé alakítunk. Az ilyen folyékony készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók és emulziók. A hatóanyagon kívül ezek a készítmények tartalmazhatnak színezékeket, illatosítóanyagokat, stabilizálószereket, pufferolóanyagokat, mesterséges és természetes édesítőszereket, diszpergálószereket, sűrítőszereket és szolubilizálóanyagokat.

A felhámra történő helyi alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületeket formálhatjuk kenőcsök, krémek vagy lemosókészítmények vagy transzdermális tapaszok alakjában. Kenőcsök és krémek többek között formálhatók alkalmas sűrítőszerek és/vagy gélképző anyagok hozzáadása mellett vizes vagy olajos alapanyaggal.

Lemosószereket formálhatunk vizes vagy olajos alapon, az ilyen készítmények általában tartalmaznak egy vagy több emulgeálószert, stabilizálószert, diszpergálóanyagot, szuszpendálószert, sűrítőszert vagy színezéket.

A szájban való helyi használatra alkalmas készítmények többek között a hatóanyagot illatosított alapanyagban, szokásosan szacharózban és akácmézgában vagy tragantmézgában tartalmazó gyógycukorkák; a hatóanyagot inért alapanyagban, így zselatinban és glicerinben vagy szacharózban és akácmézgában tartalmazó pasztillák; továbbá a hatóanyagot alkalmas folyékony hordozóban tartalmazó szájöblítő szerek.

Oldatokat vagy szuszpenziókat az orrüregben közvetlenül alkalmazhatunk hagyományos eszközökkel, így cseppentővei, pipettával vagy porlasztóval. A készítmények lehetnek egyetlen dózist vagy több dózist tartalmazó alakban. Az utóbbi esetben a beteg az oldat vagy szuszpenzió megfelelő, előre meghatározott térfogatát használhatja. Permet esetén ezt adagoló porlasztószivattyú útján érhetjük el.

Készítmény beadását a légutakba elérhetjük aeroszolformulálás segítségével, amelyben a hatóanyag alkalmas vivőgázzal, így klórozott és fluorozott szénhidrogénnel (CFC), többek között diklór-difluor-metánnal, triklór-fluor-metánnal vagy diklór-tetrafluor-etánnal, továbbá szén-dioxiddal vagy egyéb alkalmas gázzal túlnyomás alatti kiszerelésben van. Az aeroszol kedvezően felületaktív anyagot, így lecitint is tartalmazhat. A hatóanyag dózisát adagolószeleppel szabályozhatjuk.

Egy további lehetőségként a hatóanyag lehet száraz por alakjában, így a vegyületnek alkalmas por alakú alapanyagban, így laktózban, keményítőben, keményítőszármazékokban, így hidroxi-propil-metil-cellulózban vagy poli(vinil-pirrolidon)-ban (PVP) lévő por keveréke alakjában. A por alakú hordozó kedvezően gélt képez az orrüregben. A por alakú készítmény lehet egységadag alakjában, így többek között zselatinból készített kapszulákban vagy tokokban vagy buborékcsomagolásban, amelyből a port inhalálóberendezéssel adhatjuk be.

A légutakba való beadásra szánt készítményekben, beleértve az intranazális készítményeket is, a vegyület általában kis szemcsenagyságú, mérete lehet 5 pm nagyságrendű vagy annál kisebb. Ilyen szemcseméret elérhető a technika állásából ismert eljárásokkal, így mikronizálással.

Kívánt esetben alkalmazhatunk olyan formálást, amely a hatóanyagot késleltetve adja le.

A gyógyászati készítmények előnyösen egyedi dózisok alakjában vannak. Ilyen alakban a készítmény a hatóanyag alkalmas mennyiségeit tartalmazó egységdózisokra van felosztva. Az egységdózis alakja csomagolt készítmény, ahol a csomagolás a készítmény diszkrét mennyiségeit tartalmazza, ez többek között lehet csomagolt tabletta, kapszula és fiolában vagy ampullában lévő por. Az egységdózis lehet kapszula, tabletta, ostya vagy gyógycukorka maga vagy ezek megfelelő számú darabja csomagolt formában.

Az előnyös készítmények orális beadásra szánt tabletták vagy kapszulák és intravénás beadásra szolgáló folyadékok.

HU 215 830 Β

A találmány szerinti vegyületek dopaminfelvételt gátló hatásosságuk és csekély mértékű nemkívánatos mellékhatásaik következtében rendkívül hasznosak Parkinson-kór, depresszió, elhízás, narkolepszia és kábítószertől való függőség kezelésére. Ezek a tulajdonságok a találmány szerinti vegyületeket rendkívül hasznossá teszik Parkinson-kór, depresszió, elhízás, narkolepszia és kábítószertől való függőség, valamint egyéb rendellenességek kezelésében, amelyek érzékenyek a találmány szerinti vegyületek dopaminfelvételt gátló aktivitásával szemben. A találmány szerinti vegyületek ennek megfelelően élő állatnak vagy embernek beadhatók olyan indikáció kezelése, csökkentése vagy megszüntetése szükségességének esetén, amely dopamin felvételét gátló aktivitással van összefüggésben, vagy az váltja ki. Ilyen indikációk többek között a Parkinson-kór, depresszió, elhízás, narkolepszia és kábítószertől való függőség. Az alkalmas adagolási tartomány 0,1-500 mg/nap, különösen 10-70 mg, a beadás pontos módjától függően naponta egy vagy két alkalommal beadva, ami szokásosan a beadás pontos módjától, a beadott készítmény formálásától, a kezelendő indikációtól, a kezelt betegtől vagy állattól és annak testtömegétől, továbbá a kezelőorvos vagy állatorvos javaslatától és gyakorlatától függ.

A következőkben a találmányt nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük.

1. példa (-)-Anhidroekgonin-metil-észter előállítása (1. reakcióvázlat)

100 g (0,29 mól) (lR,2R,3S)-2-metoxi-karbonil-3benzoil-oxi-tropán-hidrokloridot 1000 ml 1 mol/1 koncentrációjú sósavban 18 órán át visszacsepegő hűtő alatt forralunk, majd az oldatot jéggel hűtjük. A benzoesavat szűréssel összegyűjtjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot etanollal eldörzsölve és szűrve fehér, kristályos vegyület alakjában (1R,2R,3S)3-hidroxi-tropán-2-karboxilát-hidrokloridot kapunk, amit további tisztítás nélkül szárítunk, és 50 ml foszforoxi-kloridban 2 órán át visszacsepegő hűtő alatt forralunk. Az oldatot vákuumban betöményítjük, és jéggel végzett hűtés közben lassan 150 ml abszolút metanolt adunk hozzá. Az oldatot környezeti hőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot jéggel hűtjük, majd (közelítőleg 100 ml 10 mol/1 koncentrációjú) nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, és dietil-éterrel öt alkalommal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, és vákuumban betöményítve olajat kapunk, amelyet vákuumban (1 mbar nyomáson és 70-74 °C hőmérsékleten) desztillálva átlátszó olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk.

2. példa (lR,2S,3S)-2-Metoxi-karbonil-3-(4-fluor-fenil)-tropán és (lR,2R,3S)-2-metoxi-karbonil-3-(4-fluor-fenil)tropán előállítása (2. reakcióvázlat)

Mechanikai keverővei, hatásos kondenzálóedénynyel és nyomáskiegyenlítő tölcsérrel ellátott háromnyakú lombikban Grignard-reagenst állítunk elő 250 ml abszolút dietil-éterben 27,5 ml (250 mmol) 4-bróm-fluorbenzolt és 6,3 g (260 mmol) magnéziumforgácsot használva. A Grignard-reagens oldatát -20 °C hőmérsékletre hűtjük, és 0,5 óra alatt 21,7 g (120 mmol) (-)-anhidroekgonin-metil-észter 100 ml abszolút dietil-éterben lévő oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át -20 °C hőmérsékleten keverjük, majd a reakciót a következő módszerek egyikével befagyasztjuk.

1. A reakcióelegyet 250 ml darabos jéghez öntjük, és a vizes fázist 100 ml 4 mol/1 koncentrációjú sósavoldat hozzáadásával megsavanyítjuk. A szerves fázist elöntjük, és a vizes fázist 100 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist 25 tömeg%-os ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, nátrium-kloriddal telítjük, majd végül dietil-éterrel három alkalommal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat megszárítva és vákuumban betöményítve olajat kapunk, amelyet vákuumban (2 mbar nyomáson és 150-160 °C hőmérsékleten) desztillálunk. Ily módon a két sztereoizomer (2S/2R 1:3 arányú) elegyét kapjuk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással választunk el eluálószerként dietil-éter és pentán (1:1 térfogatarányú) 1% trietil-amint tartalmazó elegyét használva. Az elválasztás során minden esetben előbb a szin-izomer, majd az antiizomer távozik az oszlopról. A nyerstermékeket pentánban eldörzsölve fehér kristályok alakjában 91-92 °C olvadáspontú (lR,2S,3S)-2metoxi-karbonil-3-(4-fluor-fenil)-tropánt és fehér kristályok alakjában 65-66 °C olvadáspontú (lR,2R,3S)-2metoxi-karbonil-3-(4-fluor-fenil)-tropánt kapunk.

2. A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és 10 perc alatt 20 ml (250 mmol) trifluor-ecetsav 50 ml dietil-éterben lévő oldatát adjuk hozzá. A hűtést szolgáló fürdőt eltávolítjuk, és amikor a hőmérséklet eléri a 0 °C-ot, az elegyet 700 ml vízhez keveijük. A vizes fázis pH-értékét tömény sósav hozzáadásával 1-re állítjuk be, majd a fentiekben ismertetett módon vizes feldolgozást és tisztítást folytatunk le. Ezzel az eljárással a két sztereoizomer (2S/2R 2:1 arányú) elegyét kapjuk.

A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő: (lR,2R,3S)-metoxi-karbonil-3-benzil-tropán és (lR,2S,3S)-metoxi-karbonil-3-benzil-tropán; a 2. módszerrel csak (lR,2S,3S)-metoxi-karbonil-3-benzil-tropánt kapunk a másik izomertől mentesen, olaj alakjában, ami állás közben kristályosodik, olvadáspont: 53-54 °C. (lR,2R,3S)-metoxi-karbonil-3-benzil-tropánt kapunk az elegy izomerizálása útján a 3. példában ismertetett módon.

(1 R,2R,3 S)-2 -Metoxi-karbonil-3 -(4-klór-fenil)-tropán és (lR,2S,3S)-2-metoxi-karbonil-3-(4-klór-fenil)tropán elegyét kapjuk a 2. eljárással. A két izomert nem választjuk el, azonban az elegyet a 3. példában ismertetett módon izomerizáljuk.

(lR,2R,3S)-2-Metoxi-karbonil-3-(4-klór-fenil)-tropán, (1 R,2S,3 S)-2-metoxi-karbonil-3-(4-klór-fenil)-tropán, (1 S,2S,3R)-2-metoxi-karbonil-3-(4-klór-fenil)-tropán és (1 S,2R,3R)-2-metoxi-karbonil-3-(4-klór-fenil)-tropán elegyét kapjuk a 2. eljárással. Az enantiomerpárok két sorozatát nem választjuk el, azonban az elegyet a 3. példában ismertetett módon izomerizáljuk.

HU 215 830 Β (lR,2R,3S)-2-Metoxi-karbonil-3-(4-metil-fenil)-tropán és (lR,2S,3S)-2-metoxi-karbonil-3-(4-metil-fenil)tropán elegyét kapjuk a 2. eljárással. A két izomert nem választjuk el, azonban az elegyet a 3. példában ismertetett módon izomerizáljuk.

(lR,2S,3S)-2-Metoxi-karbonil-3-(2-naftil)-tropán és (lR,2R,3S)-2-metoxi-karbonil-3-(2-naftil)-tropán elegyét kapjuk a 2. eljárással. Grignard-reagenst úgy állítunk elő, hogy 2-bróm-naftalin és 1,2-dibróm-etán ekvivalensének dietil-éterben lévő elegyét 2 ekvivalens magnézium forrásban lévő szuszpenziójához adjuk. Mindkét tennék fehér, kristályos vegyület, olvadáspont: 79-80 °C, illetve 86-87 °C.

(1 R,2R,3 S)-2-Metoxi-karbonil-3-( 1 -naftil)-tropán és (lR,2S,3S)-2-metoxi-karbonil-3-(l-naftil)-tropán · hidroklorid elegyét kapjuk a 2. eljárással. Grignard-reagenst úgy állítunk elő, hogy 1-bróm-naftalin és 1,2-dibróm-etán 1 ekvivalensének dietil-éterben lévő elegyét ekvivalens magnézium fonásban lévő szuszpenziójához adjuk. A cím szerinti vegyületeket fehér színű, 133-135 °C olvadáspontú, kristályos termékként, illetve amorf termékként izoláljuk.

(lR,2S,3S)-2-Metoxi-karbonil-3-(3,4-diklór-fenil)tropán és (lR,2R,3S)-2-metoxi-karbonil-3-(3,4-diklórfenilj-tropán elegyét kapjuk a 2. eljárással. Mindkét termék fehér, kristályos vegyület, olvadáspont: 69-70 °C, illetve 61-63 °C.

(1 R,2R,3 S)-2-Metoxi-karbonil-3-(3,4-diklór-fenil)tropán és (lS,2S,3R)-2-metoxi-karbonil-3-(3,4-diklórfenil)-tropán enantiomere racém elegyét állítjuk elő kiindulási anyagként (+)-anhidroekgonin-metil-észtert használva a 2. eljárással, majd azt követően a 3. példában ismertetett módon lefolytatott izomerizálással.

(lS,2S,3R)-2-Metoxi-karbonil-3-(3,4-diklór-fenil)tropánt állítunk elő a 2. eljárást használva. A vegyületet nem izoláljuk, azonban a 3. példában ismertetett módon izomerizáljuk.

(lR,2S,3S)-2-Metoxi-karbonil-3-(4-fenil-fenil)-tropán és (lR,2R,3S)-2-metoxi-karbonil-3-(4-fenil-fenil)tropán elegyét kapjuk a 2. eljárással. Mindkét tennék fehér, kristályos vegyület, olvadáspont: 130-132 °C, illetve 95-86 °C.

(lR,2S,3S)-2-Metoxi-karbonil-3-(4-terc-butil-fenil)-tropán és (lR,2R,3S)-2-metoxi-karbonil-3-(4-tercbutil-fenil)-tropán elegyét kapjuk a 2. eljárással. Mindkét termék fehér, kristályos vegyület, olvadáspont: 84-85 °C, illetve 83-84 °C.

3. példa (ÍR, 2R, 3S)-2-Metoxi-karbonil-3-benzil-tropán-hidroklorid előállítása (3. reakcióvázlat)

5,6 g (20,5 mmol) (lR,2S,3S)-2-metoxi-karbonil-3benzil-tropán 100 ml abszolút metanolban lévő oldatához nátrium-metanolát metanolban lévő 2 ml 2 mol/1 koncentrációjú oldatát adjuk, és az elegyet 16 órán át visszacsepegő hűtő alatt fonaljuk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a maradékot dietil-éterben oldjuk, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és pentán 1:1 térfogatarányú, 1% trietil-amint tartalmazó elegyét használva. Ennek során olajként (lR,2R,3S)-2-metoxi-karbonil-3-benzil-tropánt kapunk. Ezt a terméket dietil-éterben oldva, majd sósav dietil-éterben lévő oldatát hozzáadva a cím szerinti vegyületet fehér kristályok alakjában kapjuk (olvadáspont: 188-190 °C).

4. példa

2-Metoxi-karbonil-3-tropanon előállítása (4. reakcióvázlat)

3,2 g (107 mmol 80%-os, előzőleg ciklohexánban mosott) nátrium-hidrid és 9,13 ml (108 mmol) dimetilkarbonát abszolút ciklohexánban lévő, refluxhőmérsékletre melegített szuszpenziójához 15 perc alatt 6,9 g (50 mmol) (-1—)-3-tropanon 50 ml abszolút ciklohexánban lévő oldatát adjuk. Hidrogénfejlődés nem figyelhető meg, így 0,2 ml metanolt adunk az elegyhez. A reakcióelegyet éjszakán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd környezeti hőmérsékletre hűtést követően óvatosan 75 ml vizet adunk az elegyhez. A vizes fázishoz 40 g ammónium-kloridot adunk, és a kapott elegyet 8 alkalommal metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos szerves fázisokat szárítjuk, vákuumban betöményítjük, majd a nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálószerként metilén-kloridot használunk, amely (10%-ig) növekvő mennyiségű metanolt tartalmaz. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban betöményítjük, és a kapott olajat Kugelrohr-desztillációval (1 mbar nyomáson, 120 °C hőmérsékleten) kezelve narancsszínű kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk (olvadáspont: 104-107 °C).

5. példa

2-Metoxi-karbonil-3-hidroxi-tropán-hidroklorid előállítása (5. reakcióvázlat)

A 4. példa szerint előállított 17 g (85 mmol) 2metoxi-karbonil-3-tropanon 750 ml metanolban készített, -35 °C hőmérsékletre hűtött oldatához 17 g (450 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát(III)]-ot adunk, és az elegyet 4 órán át keverjük. A hűtött oldatban a reakciót (40 ml) tömény sósav lassú hozzáadásával befagyasztjuk, majd az elegyet vákuumban betöményítjük. A maradékhoz 400 ml vizet adunk, és a pH-értékét tömény sósav hozzáadásával 3-ra állítjuk be. A vizes fázist dietil-éterrel 3 alkalommal mossuk, a pH-értékét tömény ammónium-hidroxid-oldattal 11-re állítjuk be, majd a vizes fázist metilén-kloriddal három alkalommal extraháljuk. Vákuumban végzett betöményítés után olajat kapunk, amelyet etanolban oldunk, tömény sósavat adunk hozzá, majd vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot kifagyasztással szárítva a cím szerinti vegyületet amorf termék alakjában kapjuk.

(lS)-Metoxi-karbonil-3-hidroxi-tropánt amorf, szilárd anyag alakjában hasonló módon állítunk elő kiindulási anyagként a 4. példában előállított vegyület ismert módon végzett felbontásával kapott (lS)-2-metoxikarbonil-3-tropanont használva [J. Med. Chem., 37, 2007 (1994)].

HU 215 830 Β

6. példa (IRS)-Anhidroekgonin-metil-észter előállítása (6. reakcióvázlat)

Az 5. példában kapott 0,5 g (2,1 mmol) 2-metoxi-karbonil-3-hidroxi-tropán-hidroklorid és 0,4 ml (5,3 mmol) tionil-klorid elegyét 60 °C hőmérsékleten 2 órán át keverve tiszta oldatot kapunk. Az oldathoz szobahőmérsékletre való hűtés után darabos jeget adunk, majd a pH-értékét tömény ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával 11-re állítjuk be. Az elegyet metilén-kloriddal két alkalommal extraháljuk, és az oldószert vákuumban eltávolítva a cím szerinti vegyületet olaj alakjában kapjuk, amelyet 1 mbar nyomáson 70-85 °C hőmérsékleten desztillálunk.

(lS)-Anhidroekgonin-metil-észtert olaj alakjában hasonló módon állítunk elő kiindulási anyagként az 5. példában kapott (lS)-metoxi-karbonil-3-hidroxi-tropánt használva.

7. példa (lR,2R,3S)-N-Normetil-2-metoxi-karbonil-3-(3,4diklór-fenil)-tropán előállítása (7. reakcióvázlat)

8,7 g (27 mmol) (lR,2R,3S)-2-metoxi-karbonil-3(3,4-diklór-fenil)-tropán és 14,6 ml (106 mmol) 2,2,2triklór-etil-klór-szénsav-észter 100 ml száraz toluolban lévő elegyét 18 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a maradékhoz metilén-kloridot adunk, majd ezt követően vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot ecetsav 60 ml 75%-os vizes oldatában oldjuk, 8,7 g cinkport adunk hozzá, majd környezeti hőmérsékleten 18 órán át keveijük. Az elegyhez tömény ammónium-hidroxid-oldatot adunk (pH >7), és az elegyet dietil-éterrel két alkalommal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítva és vákuumban betöményítve a cím szerinti vegyületet olaj alakjában kapjuk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

8. példa (lR,2R,3S)-N-Normetil-N-(terc-butoxi-karbonil)-2metoxi-karbonil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán előállítása (8. reakcióvázlat) g (22,3 mmol) (lR,2R,3S)-N-normetil-2-metoxi-karbonil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán és 7,7 ml (33,6 mmol) di-terc-butil-dikarbonát 50 ml száraz tetrahidrofuránban lévő oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakciót 100 ml jég hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet dietil-éterrel két alkalommal extraháljuk. Az extrahálószerrel kapott fázist szárítva és vákuumban betöményítve a cím szerinti vegyületet olajként kapjuk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

9. példa (ÍR, 2S, 3S)-2-Hidroxi-metil-3-(4-fluor-fenil)-tropán előállítása (9. reakcióvázlat)

0,8 g (21 mmol) lítium-alumínium-hidrid 30 ml dietil-éterben lévő szuszpenziójához szobahőmérsékleten lassan 5 g (18 mmol) (lR,2S,3S)-2-metoxi-karbonil-3(4-fluor-fenil)-tropán 100 ml dietil-éterben lévő oldatát adjuk. A reakció 10 perc időtartamú keverés után befejeződik, azt 0,8 ml víz, 0,8 ml 15%-os nátrium-hidroxid és 2 ml víz hozzáadásával befagyasztjuk. Az alumíniumsókat szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatva olajat kapunk. A cím szerinti vegyület pentánnal eldörzsölve fehér kristályok alakjában csapódik ki (olvadáspont: 79-80 °C).

A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő:

- (lR,2R,3S)-2-hidroxi-metil-3-(4-fluor-fenil)-tropán, fehér színű kristályok, olvadáspont: 169-170 °C;

- (lR,2R,3S)-2-hidroxi-metil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán, fehér színű kristályok, olvadáspont: 145-150 °C;

- (lR,2R,3S)-N-normetil-N-(terc-butoxi-karbonil)-2hidroxi-metil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán, olaj;

- (1 R,2S,3S)-2-hidroxi-metil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán, fehér színű kristályok, olvadáspont: 83-89 °C;

- (lR,2R,3S)-2-hidroxi-metil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán és (lR,2S,3R)-2-hidroxi-metil-3-(3,4-diklórfenil)-tropán enantiomerének racém elegye, olvadáspont: 186-187°C;

- (lS,2S,3R)-2-hidroxi-metil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán, olvadáspont: 179-184 °C és

- (lR,2R,3S)-2-hidroxi-metil-3-(4-klór-fenil)-tropán, fehér színű kristályok, olvadáspont: 200-202 °C.

10. példa (lR,2R,3S)-2-Formil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán előállítása (10. reakcióvázlat)

2,3 ml oxalil-klorid 60 ml abszolút metilén-kloridban lévő oldatához -60 °C hőmérsékleten 4 ml dimetil-szulfoxid 10 ml abszolút metilén-kloridban lévő oldatát adjuk 10 perc alatt. Az elegyet 10 percen át keverjük, és 15 perc alatt 7 g (23,3 mmol) (lR,2R,3S)-2hidroxi-metil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán 400 ml abszolút metilén-kloridban lévő szuszpenzióját adjuk hozzá. A kapott elegyet 10 percen át keverjük, majd 17 ml (0,12 mól) trietil-amint adunk hozzá, és az elegyet további 10 percen át keveijük. A reakcióelegyet hagyjuk környezeti hőmérsékletre melegedni, majd a reakciót 200 ml víz hozzáadásával befagyasztjuk. A szerves fázist vízzel két alkalommal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban betöményítve a cím szerinti vegyületet fehér színű kristályok alakjában kapjuk, olvadáspontja: 131-135°C.

A következő vegyületeket hasonló módon kapjuk:

- (lR,2R,3S)-2-formil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán és (lS,2S,3R)-2-formil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán enantiomerének racém elegye, amelyet további tisztítás nélkül használunk;

- (lS,2S,3R)-2-formil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán, amelyet további tisztítás nélkül használunk;

- (lR,2R,3S)-2-formil-3-(4-klór-fenil)-tropán, amelyet további tisztítás nélkül használunk, és

- (1 R,2R,3 S)-N-normetil-N-(terc-butoxi-karbonil)-2formil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán, amely olaj, és további tisztítás nélkül használjuk.

A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, az aldehid köztiterméket azonban nem izoláljuk annak veszélye miatt, hogy az (lR,2S,3S)-izomer az

HU 215 830 Β (lR,2R,3S)-izomerré alakul. A reakcióelegy környezeti hőmérsékletre melegítése és a reakciónak a reakcióelegyhez víz hozzáadása útján való befagyasztása helyett feleslegben (3 ekvivalens mennyiségű) megfelelő hidroxil-ammónium-sót adunk a reakcióelegyhez, amelyet hagyunk környezeti hőmérsékletre melegedni, majd 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízzel két alkalommal mossuk, és a szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük.

Az (1 R,2S,3 S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-aldoximot a reakcióelegyböl szűrés útján izoláljuk a szin/anti izomerek 20:80 arányú elegyeként (az NMR-adatok szerint) a két izomer további azonosítása nélkül. A fehér színű, 248-251 °C olvadáspontú kristályok alakjában lévő terméket tovább nem tisztítjuk.

(lR,2S,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metilaldoxim. A metilén-kloridos fázist betöményítve olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással kezelünk, eluálószerként metilén-klorid, aceton és metanol (4+1 + 1 térfogatrész) elegyét használva. Az eljárás során a cím szerinti vegyületet fehér színű, 98-100 °C olvadáspontú kristályok alakjában kapjuk.

(1 R,2S,3 S)-3 -(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-0-benzilaldoxim-hidroklorid. A metilén-kloridos fázis betöményítése útján olajat kapunk, amelynek oszlopkromatográfiás kezelése eluálószerként etil-acetátot használva szintén olajat eredményez. Ezt az olajat végül kis térfogatú dietil-éterben oldva és sósav dietil-éterben lévő oldatát hozzáadva a cím szerinti vegyületet fehér színű, 196-197 °C olvadáspontú kristályok alakjában kapjuk.

11. példa (lR,2R,3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán-2-aldoxim előállítása (11. reakcióvázlat)

6,9 g (23 mmol) (lR,2R,3S)-2-formil-3-(3,4-diklórfenil)-tropán 100 ml metanolban lévő oldatához 4 g nátrium-karbonátot és 2,6 g (37 mmol) hidroxil-ammónium-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A nyersterméket szűrés útján izoláljuk, és előbb etanol és víz (1:1 térfogatarányú) elegyéből, majd 99%-os etanolból átkristályosítva fehér színű, 230-235 °C olvadáspontú kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk (a szin/anti izomerek közelítőleg 1:2 arányú elegyeként).

A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő:

- (lR,2R,3S)-3-(4-klór-fenil)-tropán-2-aldoxim, fehér színű, 220-222 °C olvadáspontú kristályok;

- (lR,2R,3S)-3-(4-klór-fenil)-tropán-2-O-metilaldoxim-hidroklorid, fehér színű, 90-93 °C olvadáspontú kristályok;

- (1 R,2R,3 S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metilaldoxim, olaj;

- (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metilaldoxim és (lS,2S,3R)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán2-O-metil-aldoxim enantiomerének racém elegye, olvadáspont: 172-178 °C;

- (lS,2S,3R)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metil-aldoxim, olvadáspont: 123-130 °C;

- (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-benzilaldoxim, fehér színű kristályok, olvadáspont: 161-163 °C;

- (1 R,2R,3 S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-fenil-aldoxim-H₂SO₄, olvadáspont: 100-102 °C;

- (lR,2R,3S)-N-normetií-N-(terc-butoxi-karbonil)-3(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metil-aldoxim, olaj, amelyet a 13. példa cím szerinti vegyületének előállításához további tisztítás nélkül használunk;

- (lR,2R,3S)-N-normetil-N-(terc-butoxi-karbonil)-3(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-benzil-aldoxim, olaj, amelyet további tisztítás nélkül használunk a 13. példában ismertetett benzilszubsztituenst tartalmazó, 70-72 °C olvadáspontú vegyület előállításához;

- (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-(2-propinil)-aldoxim-hidroklorid, olvadáspont <100 °C;

- (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-(2-propenil)-aldoxim-hidroklorid, fehér színű kristályok, olvadáspont: 131-133 °C;

- (1 R,2R,3 S)-3 -(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-(2-metil-propil)-aldoxim-hidroklorid, fehér színű kristályok, olvadáspont: 161-163 °C;

- (1 R,2R,3 S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-ciklopropil-metil-aldoxim-hidroklorid, fehér színű kristályok, olvadáspont: 173-175 °C;

- (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-0-etil-aldoxim-hidroklorid, fehér színű kristályok, olvadáspont <110 °C;

- (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-(l,l-dimetil-etil)-aldoxim-hidroklorid, fehér színű kristályok, olvadáspont: 213-215 °C;

- (1 R,2R,3S)-3-(4-metil-fenil)-tropán-2-O-metil-aldoxim-hidroklorid, fehér színű kristályok, olvadáspont <95 °C (higroszkópos).

(1 R,2R,3 S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metilaldoxim sóit az alább ismertetett módon állítjuk elő.

g (3,0 mmol) (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metil-aldoxim 5 ml 96%-os etanolban lévő oldatához 3,25 mmol sav oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Ha 18 óra múlva nem figyelünk meg csapadékot, az elegyet vákuumban betöményítjük, és a betöményített elegyet hűtőszekrényben tartva hagyjuk a terméket kikristályosodni. A kristályos terméket szűréssel izoláljuk, majd kis mennyiségű jéghideg, 96%-os etanollal mossuk. A sót vízből vagy izopropanolból átkristályosítjuk.

Az (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metil-aldoxim következő sóit állítottuk elő: maleát: fehér színű kristályok (H₂O), olvadáspont:

140-142 °C;

citrát: fehér színű kristályok (izopropanol), olvadáspont: 143-144 °C;

malonát: fehér színű kristályok (izopropanol), olvadáspont: 116-118 °C;

fumarát: fehér színű kristályok (H₂O), olvadáspont: 158-159 °C;

H₂SO₄-só: fehér színű kristályok (H₂O), olvadáspont: 84-87 °C;

H₂O-közegből végzett átkristályosítás során a diszulfátsót kapjuk, amely kevés hidrogén14

HU 215 830 Β szulfátot tartalmaz, míg a sót izopropanolból kicsapatva a hidrogén-szulfátot kapjuk, amelynek olvadáspontja: 161-163 °C, és

HCl-só: fehér színű kristályok (H₂O), olvadáspont: 74-75 °C.

12. példa (lR,2R,3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-tropán-2-O-etoxikarbonil-metil-aldoxim-hidroklorid előállítása (12. reakcióvázlat) g (lR,2R,3S)-2-formil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán, 0,5 g O-(2-acetoxi)-hidroxil-ammónium-klorid és tömény sósav 1 ml etanolban lévő oldatát 5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban betöményítjük, és a maradékot izopropanollal eldörzsöljük. A cím szerinti vegyületet szűréssel izoláljuk fehér színű, 220-222 °C olvadáspontú kristályok alakjában.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

- (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metoxikarbonil-metil-aldoxim-hidroklorid, fehér színű kristályok, olvadáspont: 193-195 °C;

- (1 R,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-( 1 -etoxikarbonil-l,l-dimetil-metil)-aldoxim-hidroklorid, fehér színű kristályok, olvadáspont: 214-215 °C;

- (lR,2R,3S)-3-(4-klór-fenil)-tropán-2-O-metoxikarbonil-metil-aldoxim-hidroklorid, fehér színű kristályok, olvadáspont: 202-203 °C;

- (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-karboximetil-aldoxim-hidroklorid. 1 óra időtartamú, visszacsepegő hűtő alatt végzett forralást követően (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metoxikarbonil-metil-aldoxim-hidrokloriddal együtt kapjuk fehér színű kristályok alakjában, olvadáspont: 158-160 °C.

13. példa (lR,2R,3S)-N-Normetil-3-(3,4-diklőr-fenil)-tropán2-O-metil-aldoxim-hidroklorid előállítása (13. reakcióvázlat)

1,3 g (3,1 mmol) (lR,2R,3S)-N-normetil-N-(terc-butoxi-karbonil)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metil-aldoxim és 10 ml trifluor-ecetsav 10 ml abszolút metilénkloridban lévő elegyét 1 órán át keveijük. Az elegyhez jeget és 50 ml metilén-kloridot adunk, és az elegy pHját 4 mol/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal 10re állítjuk be. A szerves fázist szárítva és vákuumban betöményítve olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással kezelünk metilén-klorid, metanol és 25%-os ammónium-hidroxid-oldat (90:10:1 arányú) elegyével. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban betöményítjük, a kapott olajat kis mennyiségű dietil-éterben oldjuk, majd sósav dietil-éterben készített oldatát adjuk hozzá. A cím szerinti vegyületet fehér színű kristályok alakjában izoláljuk, olvadáspont: 226-230 °C.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

- (lR,2R,3S)-N-normetil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán2-O-benzil-aldoxim-hidroklorid, olvadáspont:

70-72 °C;

- (lR,2R,3S)-N-normetil-3-(4-klór-fenil)-tropán-2-aldoxim-malonát, olvadáspont: 70-75 °C.

14. példa (1R,2R,3S)- és (lS,2S,3R)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropánO-metil-aldoxim szín- és antiizomerének előállítása (1R,2R,3S)- vagy (lS,2S,3R)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-O-metil-aldoxim előállítása a megfelelő 2-formilvegyület és metoxi-ammónium-klorid 12. példában ismertetett reakciója útján szín- és antiizomerének elegyét eredményezi, ami a kinetikai termékellenőrzés és a kezdetben képződött elegy izomerizálódásának eredménye. A kinetikai elegy az antiizomemek kedvez (>90%), míg az egyensúlyi elegy az anti/szin izomereket 7:3 arányban tartalmazza. A szín- és antiizomer egyensúlyára savak katalitikusán hatnak. Egyensúlyi elegyet könynyen kaphatunk oly módon, hogy az anyag vizes oldatát 100 °C hőmérsékleten és pH=4 mellett 3 órán át melegítjük. Az egyensúlyi elegyet oszlopkromatográfiás eljárással kezelve, eluálószerként toluol és etil-acetát 2:1 arányú, 2% trietil-amint tartalmazó elegyét használva a színizomert olaj alakjában kapjuk, amelyet Kugelrohr-desztilláció útján izomerizálódás nélkül kezelhetünk.

A kromatográfiás oszlopot a szín-izomert követően hagyja el az antiizomer, amelyet a fentiek szerinti desztilláció útján dolgozunk fel.

Claims

1. (la), (Ib), (Ic) vagy (Id) általános képletű vegyületek, elegyeik vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, amely képletekben

R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-(l — 6 szénatomos)alkil-csoport, fenilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely csoportok helyettesítettek lehetnek COOH, COO-(l-6 szénatomos)alkil- vagy COO-(3-7 szénatomos)cikloalkil-csoporttal, vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

R⁴ jelentése fenilcsoport, amely halogénatom, CF₃ vagy

1-6 szénatomos alkilcsoport közül választott helyettesitővel egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet;

benzilcsoport; vagy naftilcsoport.

(Elsőbbsége: 1994. 11.24.)

2. Az 1. igénypont szerinti 3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-aldoxim, 3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metil-aldoxim, 3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-benzil-aldoxim, 3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-etoxi-karbonil-metilaldoxim,

HU 215 830 Β

3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-0-metoxi-karbonil-metil-aldoxim,

3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-karboxi-metil-aldoxim,

N-normetil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metil-aldoxim vagy

N-normetil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-benzil-aldoxim vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sója. (Elsőbbsége: 1994. 04. 19.)

3. Az 1. igénypont szerinti (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-aldoxim, (1 R,2R,3 S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-benzil-aldoxim, (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-etoxi-karbonil-metil-aldoxim, (1 R,2R,3 S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metoxi-karbonil-metil-aldoxim, (1 R,2R,3 S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-(l -etoxikarbonil-1,1 -dimetil-metil)-aldoxim, (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-karboximetil-aldoxim, (1 R,2R,3 S)-N-normetil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2O-metil-aldoxim vagy (lR,2R,3S)-N-normetil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2O-benzil-aldoxim vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sója. (Elsőbbsége: 1994. 04.19.)

4. Az 1. igénypont szerinti (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metil-aldoxim vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

(Elsőbbsége: 1994. 04. 19.)

5. A 4. igénypont szerinti (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklórfenil)-tropán-2-O-metil-aldoxim antiizomere, az (lR,2R,3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán-2-O-metil-aldoxim szín izomere, ezek elegye vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

(Elsőbbsége: 1994. 04. 19.)

6. Gyógyászati készítmény, amely az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy higítóanyag mellett.

(Elsőbbsége: 1994. 11.24.)

7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására élő, állati vagy emberi test monoamin neurotranszmitter központiidegrendszer-beli felvételének gátlásával kapcsolatos rendellenességének vagy betegségének kezeléséhez.

(Elsőbbsége: 1994. 11. 24.)

8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására élő, állati vagy emberi test dopamin központiidegrendszer-beli felvételének gátlásával kapcsolatos rendellenességének vagy betegségének kezeléséhez. (Elsőbbsége: 1994.11.24.)

9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására Parkinson-kór, depresszió, elhízás, narkolepszia, kábítószer szedése és/vagy kábítószer-függőség kezeléséhez. (Elsőbbsége: 1994. 11.24.)

10. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, annak enantiomerét vagy azok elegyét amely képletben

R¹² karbonsav-észtert jelent, vagy

R¹² jelentése megegyezik az 1. igénypontban az R³ helyettesítőre megadott jelentésekkel egy (III) általános képletű vegyülettel

R⁴-A (III)

Michael-típusú 1,4-addiciós reakcióban reagáltatjuk amely képletben

R⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott, és A jelentése ellenionként kaibanion képzésére alkalmas reakcióképes funkciós csoport, így Li vagy MgX általános képletű vegyület - ahol X halogénatomot jelent - vagy CuLi;

és ha R¹² jelentése karbonsav-észter, a kapott vegyületet ismert eljárásokkal 1. igénypont szerinti (la), (Ib), (Ic) vagy (Id) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott.