HU214980B - Eljárás nukleozidok anomerizálására - Google Patents

Eljárás nukleozidok anomerizálására Download PDF

Info

Publication number
HU214980B
HU214980B HU9302452A HU9302452A HU214980B HU 214980 B HU214980 B HU 214980B HU 9302452 A HU9302452 A HU 9302452A HU 9302452 A HU9302452 A HU 9302452A HU 214980 B HU214980 B HU 214980B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxide
fluoro
hydroxy
azide
alpha
Prior art date
Application number
HU9302452A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302452D0 (en
HUT65137A (en
Inventor
Thomas Charles Britton
Michael Edward Le Tourneau
Original Assignee
Eli Lilly And Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co. filed Critical Eli Lilly And Co.
Publication of HU9302452D0 publication Critical patent/HU9302452D0/hu
Publication of HUT65137A publication Critical patent/HUT65137A/hu
Publication of HU214980B publication Critical patent/HU214980B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/048—Pyridine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány szerinti eljárás a gyógyszerészeti és a szerves kémia tárgykörébe tartozik, és nukleozidok anomerizációs eljárására vonatkozik. Ilyen nukleozidokat ismertet például a 4,808,614 sz. USA-beli szabadalmi leírás.
A nukleozidok előállítása során igen gyakran alfaés béta-nukleozid anomerek keveréke keletkezik. Ezek a nukleozid anomerek általában fizikai eljárásokkal választhatók el egymástól, amely fizikai eljárások kristályosítás vagy kromatográfia lehetnek. Leggyakrabban a nukleozidok kívánt biológiai aktivitása zömében egyetlen anomerben jelenik meg az anomerkeveréken belül. Azonban az anomerkeverékből kinyert, adott nukleozid anomer mennyisége a fent leírt elválasztási eljárások segítségével gyakran sokkal kisebb, mint az a mennyiség, amely eredetileg az anomerkeverékben jelen van. Az ilyen visszanyerési eljárások általában szembekerülnek azzal a ténnyel, hogy egyre növekvő mennyiségű, nem kívánt anomer van jelen az elválasztási eljárásban. A béta-nukleozid anomerek alkalmazhatók és nagy jelentőséggel bírnak a gyógyszerészetileg aktív vegyületek körében. Az anomerizációs eljárás lehetővé teszi, hogy a kívánt nukleozid anomer mennyiségét megnöveljük ahhoz képest, amely mennyiségben ez az anomer a keverékben jelen volt. Amennyiben ezt az anomerizációs eljárást alkalmazzuk a fent leírt elválasztási eljárással kombinációban, akkor ez egy jelentősen megnövelt, kívánt nukleozidanomer-kinyerést eredményezhet.
A nukleozid anomerizációt például fotokémiai besugárzással, vízben hajtották végre (R. A. Sanchez és munkatársai, J. Mól. Bioi., 47, 531-543. (1970); továbbá bróm segítségével végezték [H. Quelo és munkatársai, C. R. Acad. Sci., Ser. C, 275, 1137-1140. (1972)].
J. Cadet és munkatársai leírtak egy nukleozid anomerizációs eljárást a Nucleic Acid Hydrolysis I. Isomerization and Anomerization of Pyrimidic Deoxyribonucleosides in an Acidic Médium (J. Amer. Chem. Soc., 96:20, 6517-6519. (1974)) című közleményükben, amelynek során timidin és 2’-dezoxi-uridin nukleozidokat reagáltattak 2 m HC1O4 vegyülettel 90 °C hőmérsékleten, és így alfa- és béta-furanozid és piranozid-anomereket állítottak elő.
Yamaguchi és munkatársai: „Synthetic Nucleosides and Nucleotides. XXI. On the Synthesis and Biological Evaluations of 2’-Deoxy-alpha-D-ribofuranosyl Nucleosides and Nucleotides [Chem. Pharm. Bull., 32 (4), 1441-1450. (1984)] című közleményükben leírtak egy eljárást, amelynek során a béta-3’,5’-di-0-p-toluoil2’-dezoxi-timidint és a béta-N4-benzoil-2-dezoxicitidint anomerizálták bisz(trimetil-szilil)-acetamid és trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonát segítségével száraz acetonitrilben, 70 °C hőmérsékleten.
A nukleozid anomerizáció céljára protonsavakat vagy Lewis-savakat széles körben alkalmaztak, például: 2 m HCl alkalmazása [F. Seela és H. D. Winkler, Carbohydrate Research, 118, 29-53. (1983)];, 1 m HBr alkalmazása [J. Cadet, Tetrahedron Lett., 867-870. (1974)]; és NaI/HOAc alkalmazása [J. Matulic-Adamic és munkatársai, J. Chem. Soc., 2681-2686. (1988)].
Báziskatalizált anomerizációs eljárást is leírtak. Például Armstrong, V. W. és munkatársai: The Base Catalyzed Anomerization of béta-5-Formyluridine; Crystal and Molecular Structure of alfa-5-Formyluridine, Nucleic Acid Rés., 3, 1791. (1976) közleményükben leírták a béta-5-formil-uridin reakcióját 1:14 n vizes NaOH:MeOH eleggyel szobahőmérsékleten, amely egy anomerkeverék terméket eredményez. Azonban az uridin és az 5-bróm-uridin ezzel az eljárással nem anomerizálható, mivel ezekben nem található meg az 5-formil-csoport a nukleozid-vegyületen.
I. Hideo és munkatársai: Synthesis of 5-Alkyl and 5-Acyl-uridines via 6-Mercaptouiridine (Nucleosides and Nucleotides XVII), Heterocycles, 8, 427-432. (1977) közleményükben leírták a 2’,3’-0-izopropilidén5-acetil-alfa-uridin anomerizációs eljárását 2 n nátriumhidroxid segítségével. Mint látható, a báziskatalizált anomerizálási eljárás limitált a pirimidin nukleozidok esetére, amelyek elektronszívó szubsztituenseket tartalmaznak (amely szubsztituensek például lehetnek formil- vagy acetilcsoport) a heterociklusos csoport C5 helyzetében a nukleozidban.
A találmány tárgya eljárás nukleozidok anomerizálására báziskatalizált folyamat segítségével.
A találmány tárgya továbbá eljárás 2-dezoxi-2’,2’difluor-nukleozidok báziskatalizált anomerizációs eljárására.
A találmány tárgya továbbá eljárás alfa-anomer-gazdag nukleozidok anomerizációjára katalizátor alkalmazásával, amelyek nem rendelkeznek a korábbi szakirodalomban leírt hátrányokkal, illetve limitáló tényezőkkel.
A találmány tárgya továbbá báziskatalizált eljárás béta-anomer-gazdag nukleozidok báziskatalizált anomerizálására, amely nem rendelkezik a korábbi szakirodalomban leírt eljárások hátrányaival illetve limitáló feltételeivel.
A találmány tárgya ezek szerint eljárás az I általános képletű béta-anomer-nukleozid mennyiségének megnövelésére, ahol
R[ jelentése hidrogénatom, kis szénatomos alkilcsoport, fluoratom, azidcsoport, hidroxilcsoport vagy -OB általános képletű csoport, ahol B jelentése kis szénatomos alkilcsoport vagy bázissal szemben stabil hidroxilcsoport védőcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, azidcsoport, kis szénatomos alkilcsoport, fluoratom, hidroxilcsoport (azzal a feltétellel, hogy R3 jelentése nem lehet fluoratom, azidcsoport vagy hidroxilcsoport), vagy -OB általános képletű csoport, ahol
B jelentése a fenti;
R3 jelentése hidrogénatom, azidcsoport, kis szénatomos alkilcsoport, fluoratom, hidroxilcsoport (azzal a feltétellel, hogy R2 jelentése nem lehet fluoratom, azidcsoport vagy hidroxilcsoport), vagy -OB általános képletű csoport, ahol
B jelentése a fenti;
R4 jelentése hidrogénatom, azidcsoport, kis szénatomos alkilcsoport, fluoratom, hidroxilcsoport (azzal a feltétellel, hogy R5 jelentése nem lehet fluoratom,
HU 214 980 Β azidcsoport vagy hidroxilcsoport), vagy -OB általános képletű csoport, ahol B jelentése a fenti;
R5 jelentése hidrogénatom, azidcsoport, kis szénatomos alkilcsoport, fluoratom, hidroxilcsoport (azzal a feltétellel, hogy R4 jelentése nem lehet fluoratom, azidcsoport vagy hidroxilcsoport), vagy -OB általános képletű csoport, ahol
B jelentése a fenti; és
Z jelentése a II általános képletű nukleozid-bázis, ahol X jelentése nitrogénatom vagy CR8 általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése aminocsoport, kis szénatomos alkil-aminocsoport, di(kis szénatomos)-alkil-amino-csoport, acil-amino-csoport és N-acil-(kis szénatomos)-alkilamino-csoport, ahol „acil” A-CO általános képletű csoport, és A aril- vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és
R7 jelentése hidrogénatom, kis szénatomos alkilcsoport, fluoratom vagy kis szénatomos alkenilcsoport; egy, az eredetileg jelenlevő mértéknél alfa-anomerben gazdagabb nukleozid esetében, melynek során az I általános képletű, alfa-anomerben gazdag nukleozidot egy hidroxid-bázissal valamely szerves oldószerben reagáltatjuk.
A leírás során a hőmérséklet értékeit Celsius-fokban, az arányokat, százalékokat és hasonló koncentrációkat tömegegységekben adjuk meg. Az oldószerek keverékeit térfogategységekben adjuk meg, hacsak ezt másképp nem jelezzük. Az anomerelegyek összetételét tömeg/tömegarányban fejezzük ki. Az „anomerben gazdag” elnevezés alatt - önmagában vagy kombinációban - olyan anomerelegyet értünk, amely az egyensúlyi anomeraránytól eltérő, és lényegében a tiszta anomereket is beleértjük ebbe az elnevezésbe. A „kis szénatomos alkilcsoport” elnevezés alatt önmagában vagy kombinációban - egyenes, ciklusos vagy elágazó szénláncú alifás szénhidrogén-csoportokat értünk, amelyek előnyösen maximálisan 7 szénatomot tartalmaznak, mint például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil-, n-pentil-, η-hexil-, 3-metil-pentil-csoport és hasonlók. Az „arilcsoport” elnevezés alatt - önmagában vagy kombinációban - karbociklusos vagy heterociklusos csoportokat értünk, amelyek lehetnek például fenil-, naftil-, tienilcsoport és ezek szubsztituált származéka. Az „acilcsoport” elnevezés alatt — önmagában vagy kombinációban általában az ACO általános képletű csoportot értjük, ahol A jelentése kis szénatomos alkilvagy arilcsoport. A „kis szénatomos alkenilcsoport” elnevezés alatt telítetlen szénhidrogéncsoportot értünk, amely maximálisan 7 szénatomot tartalmaz, és egy vagy két szén-szén kettőskötés-tartalmú. A „bázissal szemben stabil hidroxilcsoport védőcsoport” elnevezés alatt olyan hidroxilcsoport védőcsoportokat értünk, amelyek bázisos körülmények között stabilak, és amelyeket a Protective Groups in Organic Chemistry, McOmie Ed., Plenum Press, New York (1973) és Protective Groups in Organic Synthesis, Green, John, J.
Wiley and Sons, New York (1981) közleményeinek sorrendben 3. illetve 2. fejezetében leírtak, és ezek lehetnek például benziloxi-metil-csoport, metoxi-metilcsoport, 2-tetrahidro-piranil-csoport, benzilcsoport, pmetoxi-benzil-csoport és tritilcsoport; és amennyiben a nukleozid cisz-2’,3’-diol-származékot tartalmaz, a bázissal szemben stabil hidroxilcsoport védőcsoport lehet például acetonidcsoport, benzilidéncsoport és p-metoxi-benzilidén-csoport.
A találmány szerinti eljárást egy alfa-anomerben gazdag I általános képletű nukleozidon hajtjuk végre valamely hidroxid-bázis segítségével, valamely szerves oldószerben. Az eljárás javítja a nukleozidok sztereokonverzióját úgy, hogy a C-l ’ nukleozid-helyzet abszolút konfigurációját invertálja. Nem kívánunk elméletet felállítani, de valószínűleg ez az inverzió a hidroxid-bázis hatására a hidroxid-bázis koncentráció, az oldószer és a reakció-hőmérséklet hatására jön létre.
A találmány tárgya szerinti eljárás megnöveli a bétaanomer nukleozid mennyiségét az anomerelegyben nem védőcsoporttal ellátott nukleozid esetében, illetve olyan nukleozidok esetében, amelyek jellemzően savkatalizált anomerizációs eljárásokban nem anomerizálódnak.
A találmány szerinti előnyös eljárás szerint olyan alfa-anomerben gazdag nukleozid-keveréket alkalmazunk, amelyben az anomerarány legalább 10:90 alfa/béta egészen tiszta, körülbelül 100:0 alfa-anomerarányig; előnyösebben az alfa/béta anomerarány körülbelül 50:50, egészen a tiszta alfa-anomer határértékig.
A találmány szerinti különösen előnyös eljárásban az 2’,2’-difluor-2’-dezoxi-béta-anomer-nukleozid arányát növeljük egy anomerelegyben, amely esetben egy alfa-anomerben gazdag 2’,2’-difluor-2’-dezoxi-nukleozidot alkalmazunk kiindulási anyagként, ahol az anomerarány legalább 75:25 alfa/béta - lényegében tiszta alfa-anomer közötti.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható hidroxid-bázisok alkálifém-hidroxidok, mint például lítiumhidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és céziumhidroxid-monohidrát; kvatemer ammónium-hidroxid bázisok, mint például benzil-trimetil-ammónium-hidroxid és tetrametil-ammónium-hidroxid; továbbá alkáliföldfém-hidroxidok; legelőnyösebben alkalmazhatók az alkálifém-hidroxidok, mint például a kálium-hidroxid és a cézium-hidroxid-monohidrát. Az alkalmazott hidroxid-bázis mennyisége az eljárásban célszerűen 2 mólekvivalens—40 mólekvivalens közötti, azonban előnyösen alkalmazható a 2,5 mólekvivalens—5 mólekvivalens közötti érték.
Azt találtuk, hogy az anomerizáció sebességi egyenlete harmadrendű fuggvényű a hidroxidbázis-koncentráció függvényében. Ennélfogva a hidroxidbázis-koncentrációja előnyösen 0,5 mol-5 mól, előnyösebben 2 mol^t mól ekvivalens mennyiségű.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható oldószerek az 1-7 szénatomos alkoholok, mint például a metanol, etanol, 2-metoxi-etanol és ezek keverékei. Előnyösen alkalmazható oldószer a metanol.
A reakció időtartama a nukleozid reaktivitásának függvénye. Függ az alkalmazott hidroxid-bázis minősé3
HU 214 980 Β gétől, a hidroxid-bázis koncentrációjától, valamint a reakció hőmérsékletétől. A találmány szerinti eljárást előnyösen szobahőmérséklet - 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösebben 40 °C - 120 °C közötti hőmérsékleten, és legelőnyösebben 40 °C-80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárást 1/2 óra-5 nap alatt hajthatjuk végre.
A találmány szerinti eljárással az egyik anomerben gazdag nukleozid anomerarányát egyensúlyi anomerarányának irányába tolhatjuk el. Az egyensúlyi anomerarány minden egyes nukleozid esetében változik, azonban például az l-(2’-dezoxi-2’,2’-diíluor-ribofuranozil)-4-amino-pirimidin-2-on esetében az anomerkeverék egyensúlyi aránya körülbelül 60(béta):40(alfa). Megjegyzendő, hogy a reakció sebessége jelentősen csökken az egyensúlyi anomerarány elérésének közelében. Ennélfogva a jelen találmány szerinti eljárást szakaszos, félfolyamatos vagy folytonos módon hajtjuk végre abból a célból, hogy ezt leállíthassuk még azelőtt, mielőtt az egyensúlyi anomerarányt eléljük, és így csökkentsük a kompetitív reakciók, például a hidrolízis miatt létrejövő termelés csökkenését.
Amennyiben a találmány szerinti eljárást víz jelenlétében hajtjuk végre, a hidrolízis-termékek képződése, például a citozin nukleozid-bázis uracil nukleozid-bázissá történő átalakulása megnövekszik. Azonban a találmány szerinti eljárást lényegében vízmentes körülmények között, vízmentes, szerves oldószerekben hajtjuk végre, és így a hidrolízis reakcióját csökkentjük, és sokkal nagyobb anomerizációs termékhozamot érhetünk el. Ennélfogva a találmány szerinti eljárásban alkalmazott víz mennyisége lényegében nulla.
A találmány szerinti eljárás előrehaladását úgy követhetjük, hogy különféle időpontokban mintákat veszünk a reakció során, majd a mintákban a reakciót sav hozzáadásával leállítjuk, ezután a mintákat megfelelő térfogatú vízzel hígítjuk, majd a mintákat nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis (HPLC) segítségével tisztítjuk, és így a jelenlevő nukleozidok anomerarányát meghatározzuk.
Amikor a kívánt anomerarányt eléljük, a kapott oldatot megsavanyítjuk, például sav hozzáadásával, amely lehet például sósav; vagy semlegesítjük: attól függően, hogy milyen nukleozidot alkalmazunk.
A találmány szerinti kívánt nukleozidanomert standard elválasztási eljárásokkal, mint például kristályosítással vagy kromatográfia segítségével választhatjuk el.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa l-(2 ’-Dezoxi-2 ’,2 ’-difluor-alfa-D-ribofuranozil)4-amino-pirimidin-2-on (1) anomerizálása
I-(2 '-dezoxi-2 ’,2 ’-difluor-béta-D-ribofuranozil)4-amino-pirimidin-2-on-vegyületté (2) vízmentes lítium-hidroxid segítségével metanolban
1,50 g (5,70 mmol) (1) vegyületet 6,0 ml vízmentes metanolban oldunk, majd az oldathoz 410 mg (17,1 mmol; 3,0 ekvivalens) vízmentes lítium-hidroxidot adagolunk, és a reakcióelegyet száraz nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióból 0,100 ml (1,40% mennyiség az összes mennyiségre vonatkoztatva) alikvot mintákat veszünk az alább megadott időpontokban. Ezeket a mintákat 5 ml 1 n HC1 hozzáadásával a reakció előmenetele szempontjából leállítjuk, majd a mintákat 100,0 ml vízzel hígítjuk, és nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis segítségével (HPLC) analizáljuk (A-eljárás). Az (1) és (2) vegyületek kitermelését, illetve az (1:2) anomerarányt az alábbiakban adjuk meg:
Alikvot minta Eltelt idő (óra) Kitermelés (%) 1 Kitermelés (%) 2 Arány 1:2
1. 0,33 99,6 0,4 100: 0
2. 24,50 64 18 79:21
3. 51,25 42 24 64:36
4. 71,50 34 24 58:42
5. 94,75 27 24 53:47
A-eljárás:
oszlop: 25 cmx4,6 mm Zorbax RX reverz fázisú, áramlási sebesség: l,2ml/perc,
A-oldószer: metanol,
B-oldószer: 0,1 m, pH = 3, foszfátpuffer, gradiens program: 0-8,0 percen át izokratikus
3/97 A/B;
8,0-13,0 percen át lineáris gradiens 3/97 A/B értékről az 50/50 A/B értékig;
13,0-18,0 perc izokratikus 50/50 A/B érték; 18,0-23,0 perc lineáris gradiens az 50/50 A/B értékről a 3/97 A/B értékre.
Az (1) csúcsterületek (μ = 4,9 perc) és a (2) (q = 7,2 perc) csúcsértékeket összehasonlítjuk egy külső standard mintával, amely ismert mennyiségű autentikus mintát tartalmaz, és így meghatározzuk az egyes komponensek hozamát.
2. példa l-(2 ’-Dezoxi-2 ’,2 ’-difluor-alfa-D-ribofuranozil)4-amino-pirimidin-2-on (l) anomerizálása l-(2 ’-dezoxi-2 ’,2 ’-difluor-béta-D-ribofuranozil)4-amino-pirimidin-2-on-vegyületté (2) vízmentes nátrium-hidroxid segítségével metanolban Vízmentes nátrium-hidroxid-oldatot állítunk elő metanolban úgy, hogy 393 mg (17,1 mmol; 3,0 ekvivalens) nátrium-fémhez 25 °C hőmérsékleten keverés közben, száraz nitrogénatmoszférában 6,0 ml vízmentes metanolt adagolunk. A fém feloldódása után az elegyhez 306 μΐ (17,0 mmol; 3,0 ekvivalens) vizet adunk. A fenti oldathoz ezt követően 1,50 g (5,70 mmol) (1) vegyületet adagolunk, majd a keveréket visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióból 0,100 ml (1,40% mennyiség az összes mennyiségre vonatkoztatva) mintákat veszünk az alább megadott időpontokban, majd a mintákat 5 ml 1 n HC1 segítségével megbontjuk, és ezt követően 100,0 ml vízzel hígítjuk. Ezután a mintákat nagynyomású folyadék-kromatográ4
HU 214 980 Β fiás analízis segítségével (HPLC) analizáljuk (A-eljárás). Az (1) és (2) vegyületek kitermelését, illetve az (1:2) anomerarányt az alábbiakban adjuk meg:
Alikvot minta Eltelt idő (óra) Kitermelés (%) 1 Kitermelés (%)2 Arány 1:2
1. 0,33 99 0,7 >99: 1
2. 1,50 92 6 94: 6
3. 18,50 40 30 57:43
4. 23,00 34 30 53:47
5. 25,75 31 30 51:49
6. 90,75 13 18 43:57
3. példa l-(2 ’-Dezoxi-2 ’,2’-difluor-alfa-D-ribofuranozil)4-amino-pirimidin-2-on (1) anomerizálása l-(2 ’-dezoxi-2 ’,2 ’-difluor-béta-D-ribofuranozil)4-amino-pirimidin-2-on-vegyületté (2) kálium-hidroxid segítségével etanolban
1,50 g (5,70 mmol) (1) vegyület 6,0 ml száraz etanolban készült oldatához 1,10 g (17,1 mmol; 3,0 ekvivalens) 86%-os kálium-hidroxidot adagolunk, majd a kapott reakcióelegyet száraz nitrogénatmoszférában, 76 °C-77 °C hőmérsékletre melegítjük.
A reakcióelegyből 0,100 ml (1,26 % mennyiség az összes mennyiségre vonatkoztatva) alikvot mintákat veszünk az alább megadott időpontokban, majd a mintákat 5 ml 1 n HCI oldattal hígítjuk, majd 100,0 ml vízzel hígítjuk. Ezután a mintákat nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis segítségével (HPLC) analizáljuk (A-eljárás). Az (1) és (2) vegyületek kitermelését, illetve az (1:2) anomerarányt az alábbiakban adjuk meg:
Alikvot minta Eltelt idő (óra) Kitermelés (%) 1 Kitermelés (%)2 Arány 1:2
1. 0,33 93 5 95: 5
2. 2,00 49 22 69:31
3. 4,50 24 23 51:49
4. 6,50 17 21 49:55
5. 24,33 4 6 39:61
6. 29,00 3 5 39:61
4. példa l-(2 ’-Dezoxi-2 ’,2 ’-difluor-alfa-D-ribofuranozil)4-amino-pirimidin-2-on (1) anomerizálása l-(2 ’-dezoxi-2 ’,2 ’-difluor-béta-D-ribofuranozil)4-amino-pirimidin-2-on-vegyületté (2) vízmentes bárium-hidroxid segítségével metanolban
0,6 g (2,28 mmol; 1,0 ekvivalens) (1) 0,62 g (3,42 mmol; 1,5 ekvivalens) 95%-s bárium-hidroxid és 4,4 ml vízmentes metanol elegyét keverés közben 28 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A kapott elegyet ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, a reakciót 5,6 ml 1 n sósav adagolásával leállítjuk, majd az elegyet 250 ml vízzel hígítjuk. A kapott oldatból 1,50 g (5,70 mmol) (1,40 % mennyiség az összes mennyiségre vonatkoztatva) mintákat veszünk az alább megadott időpontokban, majd a mintákat 5 ml 1 n HCI segítségével megbontjuk, és ezt követően 100,0 ml vízzel hígítjuk. Ezután a mintákat nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis segítségével (HPLC) analizáljuk (Αεί] árás). Az (1) és (2) vegyületek kitermelését, illetve az (1:2) anomerarányt az alábbiakban adjuk meg:
Alikvot minta Eltelt idő (óra) Kitermelés (%) 1 Kitermelés (%)2 Arány 1:2
1. 0,33 99 0,7 >99: 1
2. 1,50 92 6 94: 6
3. 18,50 40 30 57:43
4. 23,00 34 30 53:47
5. 25,75 31 30 51:49
6. 90,75 13 18 43:57
5. példa l-(2 '-Dezoxi-2 ’,2 ’-difluor-alfa-D-ribofuranozil)4-amino-pirimidin-2-on (1) anomerizálása l-(2’ -dezoxi-2 ’,2 ’-difluor-béta-D-ribofuranozil)-4-amino -pirimidin-2-on-vegyületté (2) cézium-hidroxidmonohidrát segítségével metanolban 1,23 g (4,68 mmol) (1) 2,36 g (14,05 mmol; 3,0 ekvivalens) cézium-hidroxid-monohidrát és 4,93 ml vízmentes metanol elegyét száraz nitrogén atmoszférában visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyből 100 ml (az összes térfogat 1,59 %-a) mintákat veszünk az alább megadott időpontokban, majd a mintákat 5 ml 1 n HCI oldattal, ezt követően 100,0 ml vízzel hígítjuk. Ezután a mintákat nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis segítségével (HPLC) analizáljuk (A-eljárás). Az (1) és (2) vegyületek kitermelését, illetve az (1:2) anomerarányt az alábbiakban adjuk meg:
Alikvot minta Eltelt idő (óra) Kitermelés (%) 1 Kitermelés (%)2 Arány 1:2
1. 0,33 97 3 97: 3
2. 2,50 73 21 78:22
3. 4,50 58 31 65:35
4. 7,00 48 37 56:44
5. 24,00 23 32 41:59
6. példa l-(2 ’-Dezoxi-2 ’,2 ’-difluor-alfa-D-ribofuranozil)4-amino-pirimidin-2-on (1) anomerizálása l-(2 '-dezoxi-2 ’,2 ’-difluor-béta-D-ribofuranozil)4-amino-pirimidin-2-on-vegyületté (2) kálium-hidroxid-2-metoxi-metanol segítségével 1, 50 g (5, 70 mmol (1) 1, 10 g (16, 9 mmol; 3,0 ekvivalens) 86%-os kálium-hidroxid és 6,0 ml 2-metoxietanol elegyét száraz nitrogén atmoszférában 76 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyből az alább megadott időpontokban 100,0 ml mintákat veszünk. A mintákat 5 ml 1 n HPLC-oldattal elegyítjük, majd
HU 214 980 Β
100 ml vízzel hígítjuk, és végül nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis segítségével analizáljuk (HPLC) (A-eljárás). Az (1) és (2) vegyületek kitermelését, illetve az (1:2) anomerarányt az alábbiakban adjuk meg:
Alikvot minta Eltelt idő (óra) Kitermelés (%) 1 Kitermelés (%)2 Arány 1:2
1. 0,42 93 4 96: 4
2. 2,08 62 17 78:22
3. 4,58 38 23 62:38
4. 6,58 29 24 54:46
5. 24,50 6 12 36:64
6. 29,08 5 10 35:65
7. példa l-(2 ’-Dezoxi-2 ’,2 ’-difluor-alfa-D-ribofuranozil)4-amino-pirimidin-2-on (I) anomerizálása l-(2 ’-dezoxi-2 ’,2 ’-difluor-béta-D-ribofuranozil)4-amino-pirimidin-2-on-vegyületté (2) kálium-hidroxid segítségével metanolban
750 g (2,85 mmol) (1) vegyület 558 mg (8,55 mmol; 3,0 ekvivalens) 86%-os kálium-hidroxid és 3,4 ml vízmentes metanol elegyét száraz nitrogénatmoszférában visszafolyatás forráshőmérsékletére melegítjük. A reakcióelegyből 0,100 ml (2,58% mennyiség az összes mennyiségre vonatkoztatva) mintákat veszünk az alább megadott időpontokban, majd a mintákat 5 ml 1 n sósavval, ezt követően 100,0 ml vízzel hígítjuk. Ezután a mintákat nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis segítségével (HPLC) analizáljuk (A-eljárás). Az (1) és (2) vegyületek kitermelését, illetve az (1:2) anomerarányt az alábbiakban adjuk meg:
Alikvot minta Eltelt idő (óra) Kitermelés (%) 1 Kitermelés (%)2 Arány 1:2
1. 0,33 99 1 99: 1
2. 2,17 88 12 88:12
3. 3,50 78 18 81:19
4. 4,92 70 22 76:24
5. 24,00 29 34 46:54
6. 29,00 27 34 44:56
7. 47,25 21 29 42:58
8. példa l-(2 ’-Dezoxi-2 ’,2 ’-difluor-alfa-D-ribofuranozil)4-amino-pirimidin-2-on (1) anomerizálása l-(2 ’-dezoxi-2 ’,2 ’-difluor-béta-D-ribofuranozil)4-amino-pirimidin-2-on-vegyületté (2) kálium-hidroxid segítségével metanolban
1,50 g (5,70 mmol) (1), 1,10 g (16,9 mmol; 3,0 ekvivalens) 86%-os kálium-hidroxid és 4,4 ml vízmentes metanol elegyét száraz nitrogénatmoszférában 55 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyből 0,100 ml (1,72% mennyiség az összes mennyiségre vonatkoztatva) mintákat veszünk az alább megadott időpontokban, majd a mintákat 5 ml 1 n sósavval elegyítjük, ezt követően 100,0 ml vízzel hígítjuk. Ezután a mintákat nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis segítségével (HPLC) analizáljuk (A-eljárás). Az (1) és (2) vegyületek kitermelését, illetve az (1:2) anomerarányt az alábbiakban adjuk meg:
Alikvot minta Eltelt idő (óra) Kitermelés (%) 1 Kitermelés (%)2 Arány 1:2
1. 0,33 99 1 99: 1
2. 4,17 87 11 89:11
3. 24,50 52 35 60:40
4. 27,58 49 35 58:42
5. 45,25 37 38 50:50
9. példa l-(2 ’-Dezoxi-2 ’,2 ’-difluor-alfa-D-ribofuranozil)4-amino-pirimidin-2-on (1) anomerizálása l-(2 ’-dezoxi-2 ’,2 ’-difluor-béta-D-ribofuranozil)4-amino-pirimidin-2-on-vegyületté (2) benzil-trimetil-ammómum-hidroxid segítségével metanolban
Három azonos, 250 mg (0,95 mmol) (1) és 1,3 ml (2,85 mmol; 3,0 ekvivalens) N-benzil-trimetil-ammónium-hidroxid (40 tömeg% metanolos oldat) elegyét száraz nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett forralunk az alább megadott időtartamon át. A kapott (1-3) oldatokat ezután 25 °C hőmérsékletre hűtjük, majd mindegyik reakciót 10 ml 1,0 n HCI hozzáadásával leállítjuk, és ezt követően az elegyet 11 vízzel hígítjuk. A keveréket nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis segítségével (HPLC) analizáljuk (A-eljárás). Az (1) és (2) vegyületek kitermelését, illetve az (1:2) anomerarányt az alábbiakban adjuk meg:
Oldat A visszafolyafolyatá s melletti forralás időtartama (óra) Kitermelés (%) 1 Kiter- melés (%)2 Arány 1:2
1. 3,0 65 15 81:19
2. 5,5 52 22 71:29
3. 8,0 35 24 59:41
10. (összehasonlító) példa l-(2 '-Dezoxi-2 ’,2 ’-difluor-alfa-D-ribofuranozil)4-amino-pirimidin-2-on-hidroklorid vegyületet anomerizáljuk l-(2 ’-dezoxi-2 ',2 ’-difluor-bétaD-ribofuranozil)-4-amino-pirimidin-2-on-vegyületté (2) vízmentes nátrium-hidroxid segítségével
E példában bemutatjuk a víz hatását, amely a nukleozidanomer-termelést befolyásolja. 160 mg (0,53 mmol; 1,0 ekvivalens) (1-HC1) 40 ml 2,0 a vizes nátrium-hidroxidban (80 mmol; 150 ekvivalens) készült oldatát 60 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyből 4,00 ml (10,0 összes térfogat%) mintákat veszünk az alább megadott időpontokban, majd a mintákat 10 ml 1 n sósav segítségével megbontjuk, és ezt követően 50 ml vízzel hígítjuk. A hígított elegyet nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis segítségével
HU 214 980 Β (HPLC) analizáljuk (A-eljárás). Az (1) és (2) vegyületek kitermelését, illetve az (1:2) anomerarányt az alábbiakban adjuk meg:
Alikvot minta Eltelt idő (óra) Kitermelés (%) 1 Kitermelés (%)2 Arány 1:2
1. 1,0 68 10 87:13
2. 3,0 35 13 73:27
3. 6,0 12 8 62:38
4. 24,0 0 0 -
11. példa
Egy 81:19 arányú, nyers l-(2’-dezoxi-2’,2’difluor-alfa-D-ribofuranozil)-4-amino-pirimidin2-on (1) és l-(2 ’-dezoxi-2’,2’-difluor-bétaD-ribofuranozil)-4-atnino-pirimidin-2-on (2) vegyület-keveréket anomerizálunk kálium-hidroxid segítségével metanolban
A (2) vegyület szelektív kristályosítása egy nyers (1) és (2) tartalmú elegyből, amelyben az anomerarány (1:2) 65:35 volt, olyan anyalúgot szolgáltat, amelyben az anomerarány 81:19. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk, és 36,14 g maradékot nyerünk, amely nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis alapján az (1) és (2) nukleozid összes mennyiségére vonatkozóan 18,32 g (0,070 mól) nukleozidot tartalmaz. A fenti maradék oldatát 13,7 g (0,210 mól; 3,0 ekvivalens) 86%-os káliumhidroxidot és 120 ml metanolt száraz nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett forralunk. 8,25 óra elteltével további 2,3 g (0,035 mól) 86%-os kálium-hidroxidot adagolunk 10 perc időtartam alatt az elegyhez. Ezután a reakcióelegyből 0,100 ml (0,0645% mennyiség az összes mennyiségre vonatkoztatva) mintákat veszünk az alább megadott időpontokban, majd a mintákat 5 ml 1 n sósavval elegyítjük, ezt követően 100,0 ml vízzel hígítjuk. Ezután a mintákat nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis segítségével (HPLC) analizáljuk (A-eljárás). Az (1) és (2) vegyületek kitermelését, illetve az (1:2) anomerarányt az alábbiakban adjuk meg:
Alikvot minta Eltelt idő (óra) Kitermelés (%) 1 Kitermelés (%)2 Arány 1:2
1. 0,42 81 19 81:19
2. 7,50 70 24 75:25
3. 8,25 70 25 74:26
4. 27,50 49 36 58:42
12. példa l-(2 '-Dezoxi-2 ’,2 ’-difluor-alfa-D-ribofuranozil)4-amino-pirimidin-2-on-hidroklorid (1) anomerizálása l-(2 ’-dezoxi-2 ’,2 ’-difluor-bétaD-ribofuranozil)-4-amino-pirimidin-2-on (2) vegyületté kálium-hidroxid segítségével metanolban
1,60 g (5,34 mmol) 1-HC1 vegyület, 1,40 g (21,50 mmol; 4,0 ekvivalens) 86%-os kálium-hidroxid és 7,5 ml vízmentes metanol elegyét száraz nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyből 0,135 ml (1,47% mennyiség az összes mennyiségre vonatkoztatva) alikvot mintákat veszünk az alább megadott időpontokban, majd a mintákat 5 ml 1 n HCl-oldattal elegyítjük, ezt követően 100,0 ml vízzel hígítjuk. Ezután a mintákat nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis segítségével (HPLC) analizáljuk (A-eljárás). Az (1) és (2) vegyületek kitermelését, illetve az (1:2) anomerarányt az alábbiakban adjuk meg:
Alikvot minta Eltelt idő (óra) Kitermelés (%) 1 Kitermelés (%) 2 Arány 1:2
1. 1,08 95 4 96: 4
2. 4,33 82 14 85:15
3. 7,08 73 21 77:23
4. 23,08 45 38 55:45
5. 29,58 39 40 50:50
Miután a reakcióelegyet 30 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, az elegyet jeges fürdő segítségével lehűtjük, majd 1,5 ml tömény HCl-oldat becsepegtetésével megsavanyítjuk. A kapott elegyet leszűijük, és így a csapadéksókat eltávolítjuk, majd a szűrőlepényt háromszor 5 ml részlet metanollal mossuk. A szűrletet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 7 ml vízben oldjuk. A vizes oldat pH-értékét vizes kálium-hidroxid segítségével 7-re állítjuk, majd az oldatot vákuumban olyan mértékre pároljuk be, hogy kristályosodás történjen. 16 órán át az elegyet 5-10 °C hőmérsékletre hűtjük, és ily módon 328 mg (levegőn történő szárítás után) megtört, fehér csapadékot kapunk. A csapadék 1 H-NMR-spektroszkópia és HPLC analízis szerint (A-eljárás) 83,9% (2) anyagot tartalmaz, és 1% összes, nem illékony szennyezést, a 21% izolált (2) vegyület mennyiségére vonatkoztatva.
13. példa l-(2 ’-Dezoxi-alfa-D-ribofuranozil)-4-aminopirimidin-2-on (5) anomerizálása l-(2’-dezoxibéta-D-ribofuranozil)-4-amino-pirimidin-2-on (6) vegyületté kálium-hidroxid segítségével metanolban
1,14 g (5,0 mmol) (5) vegyület, 7,5 ml metanol és 990 mg (15,0 mmol; 3,0 ekvivalens) 85%-os káliumhidroxid elegyét visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyből 80 μΐ térfogatú (0,929% mennyiség az összes mennyiségre vonatkoztatva) mintákat veszünk az alább megadott időpontokban, majd a mintákat 25 ml 0,05 m, pH = 3 foszfátpufferral hígítjuk, ezt követően a kapott elegyet 100,0 ml vízzel hígítjuk. Ezután a mintákat nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis segítségével (HPLC) analizáljuk (C-eljárás). Az (5) és (6) termékek kitermelését, illetve az (5:6) anomerarányt az alábbiakban adjuk meg:
HU 214 980 Β
Alikvot minta Eltelt idő (óra) Kitermelés (%) 1 Kitermelés (%)2 Arány 1:2
1. 0,5 99,5 0,5 99,5:0,5
2. 5,0 92,8 4,6 95:5
3. 22,0 76,1 15,2 83:17
4. 28,0 72,0 17,8 80:20
5. 46,0 61,2 22,5 73:27
6. 52,5 59,1 23,8 71:29
7. 71,5 50,7 24,7 67:33
8. 101,5 43,2 24,7 64:36
9. 124,0 40,9 24,9 62:38
C-eljárás:
oszlop: 25 cm*4,6 mm Apex ODS 5 μ, áramlási sebesség: 0,8 ml/perc,
A-oldószer: metanol,
B-oldószer: 0,05 m, pH = 3, foszfátpuffer, gradiens program: 0-10 percen át izokratikus 100% B; 10-15 percen át lineáris gradiens 100% B értékről az 50/50% A/B eléréséig;
15-19 perc izokratikus 50/50 A/B elegy;
19-23 perc lineáris gradiens az 50/50 A/B értékről a 100% B értékig.
Az (5) csúcsterületek (tr = 6,6 perc) és a (6) (tr =
8,1 perc) csúcsértékeket összehasonlítjuk egy külső standard mintával, amely ismert mennyiségű autentikus mintát tartalmaz, és így meghatározzuk az egyes komponensek hozamát.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű béta-anomer nukleozid mennyiségének megnövelésére, ahol az általános képletben
    R] jelentése hidrogénatom, kis szénatomos alkilcsoport, fluoratom, azidcsoport, hidroxilcsoport vagy -OB általános képletű csoport, ahol B jelentése kis szénatomos alkilcsoport, vagy bázissal szemben stabil hidroxilcsoport védőcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, azidcsoport, kis szénatomos alkilcsoport, fluoratom, hidroxilcsoport (azzal a feltétellel, hogy R3 jelentése nem lehet fluoratom, azidcsoport vagy hidroxilcsoport) vagy -OB általános képletű csoport, ahol
    B jelentése a fenti;
    R3 jelentése hidrogénatom, azidcsoport, kis szénatomos alkilcsoport, fluoratom, hidroxilcsoport (azzal a feltétellel, hogy R2 jelentése nem lehet fluoratom, azidcsoport vagy hidroxilcsoport), vagy -OB általános képletű csoport, ahol
    B jelentése a fenti;
    R4 jelentése hidrogénatom, azidcsoport, kis szénatomos alkilcsoport, fluoratom, hidroxilcsoport (azzal a feltétellel, hogy R5 jelentése nem lehet fluoratom, azidcsoport vagy hidroxilcsoport), vagy -OB általános képletű csoport, ahol
    B jelentése a fenti;
    R5 jelentése hidrogénatom, azidcsoport, kis szénatomos alkilcsoport, fluoratom, hidroxilcsoport (azzal a feltétellel, hogy R4 jelentése nem lehet fluoratom, azidcsoport vagy hidroxilcsoport), vagy -OB általános képletű csoport, ahol
    B jelentése a fenti; és
    Z jelentése a (II) általános képletű nukleozid-bázis, ahol
    X jelentése nitrogénatom vagy CRg általános képletű csoport, ahol
    Rg jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomos alkilcsoport;
    R<, jelentése aminocsoport, kis szénatomos alkil-aminocsoport, di(kis szénatomos)-alkil-amino-csoport, acil-amino-csoport és N-acil-(kis szénatomos)-alkilamino-csoport, ahol „acil” jelentése A-CO általános képletű csoport, ahol A 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport; és
    R7 jelentése hidrogénatom, kis szénatomos alkilcsoport, fluoratom vagy kis szénatomos alkenilcsoport; egy, alfa-anomerben gazdag nukleozid keverékben;
    azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű, alfaanomerben gazdag nukleozidot egy alkálifém-hidroxiddal, alkáli-földfém-hidroxiddal vagy kvatemer ammónium-hidroxiddal valamely szerves oldószerben reagáltatjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként alkálifém-hidroxidot alkalmazunk, amely lehet lítium-hidroxid, kálium-hidroxid, céziumhidroxid-monohidrát vagy kálium-hidroxid, vagy alkáli-földfém-hidroxidot alkalmazunk, amely lehet bárium-hidroxid.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-hidroxidként kálium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot vagy cézium-hidroxid-monohidrátot alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidroxid-bázis alkalmazott mennyisége 2 mólekvivalens es 40 mólekvivalens közötti.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidroxid-bázist 0,5 mol-5 mól közötti koncentrációban alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként metanolt, etanolt, 2-metoxi-etanolt, illetve ezek keverékét alkalmazzuk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként lényegében vízmentes oldószert alkalmazunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alfa-anomer aránya az alkalmazott anyagban 10:90 alfa/béta és 100:0 alfa/béta közötti.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy azt szobahőmérséklet és 120 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
HU9302452A 1992-09-01 1993-08-30 Eljárás nukleozidok anomerizálására HU214980B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93879192A 1992-09-01 1992-09-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9302452D0 HU9302452D0 (en) 1993-11-29
HUT65137A HUT65137A (en) 1994-04-28
HU214980B true HU214980B (hu) 1998-08-28

Family

ID=25471966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302452A HU214980B (hu) 1992-09-01 1993-08-30 Eljárás nukleozidok anomerizálására

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5420266A (hu)
EP (1) EP0587364B1 (hu)
JP (1) JP3462893B2 (hu)
KR (1) KR100252451B1 (hu)
AT (1) ATE138929T1 (hu)
BR (1) BR9303658A (hu)
CA (1) CA2105112C (hu)
DE (1) DE69302977T2 (hu)
DK (1) DK0587364T3 (hu)
ES (1) ES2090880T3 (hu)
GR (1) GR3020426T3 (hu)
HU (1) HU214980B (hu)
IL (1) IL106840A (hu)
MX (1) MX9305301A (hu)
TW (1) TW356472B (hu)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
US5637688A (en) 1994-12-13 1997-06-10 Eli Lilly And Company Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
CA2171518A1 (en) * 1995-03-24 1996-09-25 Douglas Patton Kjell Process for the preparation of 2,2'-anhydro- and 2' -keto-1-(3', 5'-di-o-protected-.beta.-d-arabinofuranosyl) nucleosides
US5633367A (en) * 1995-03-24 1997-05-27 Eli Lilly And Company Process for the preparation of a 2-substituted 3,3-difluorofuran
US6013790A (en) * 1996-09-25 2000-01-11 Board Of Regents University Of Nebraska-Lincoln Heavily fluorinated sugar analogs
US6248878B1 (en) * 1996-12-24 2001-06-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside analogs
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
NZ547204A (en) 2000-05-26 2008-01-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
KR100467016B1 (ko) * 2002-05-30 2005-01-24 삼성전자주식회사 반도체기판의 세정방법
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
JP2005533824A (ja) 2002-06-28 2005-11-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルス科感染の治療のための２’−ｃ−メチル−３’−ｏ−ｌ−バリンエステルリボフラノシルシチジン
WO2004046331A2 (en) 2002-11-15 2004-06-03 Idenix (Cayman) Limited 2’-branched nucleosides and flaviviridae mutation
WO2005003147A2 (en) 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
EP1809301B1 (en) 2004-09-14 2019-11-06 Gilead Pharmasset LLC 2-fluoro-2-alkyl-substituted d-ribonolactone intermediates
JP2008531680A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 ダブール・ファーマ・リミテッド βアノマーが富化された２１−デオキシ−２１，２１−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシルヌクレオシドの調製のための中間体と方法
US7781576B2 (en) 2005-12-23 2010-08-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8173621B2 (en) * 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
US8716263B2 (en) 2008-12-23 2014-05-06 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
US8551973B2 (en) * 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
EP3222628A1 (en) * 2008-12-23 2017-09-27 Gilead Pharmasset LLC Nucleoside phosphoramidates
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
PT3290428T (pt) 2010-03-31 2021-12-27 Gilead Pharmasset Llc Comprimido compreendendo 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)¿4¿fluoro¿3¿hidroxi¿4¿metiltetrahidrofuran¿2¿il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropil cristalino
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
AU2011336632B2 (en) 2010-11-30 2015-09-03 Gilead Pharmasset Llc Compounds
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CN102603838B (zh) * 2012-02-14 2015-02-18 江苏八巨药业有限公司 一种制备吉西他滨盐酸盐的方法
EP4005560A1 (en) 2013-08-27 2022-06-01 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
EP3820879A4 (en) 2018-06-29 2022-04-13 Shanghai Changchengyiyaokeji Company Limited GEMCITABINE PHOSPHORUS-CONTAINING PRODRUGS

Also Published As

Publication number Publication date
EP0587364B1 (en) 1996-06-05
DE69302977T2 (de) 1996-10-31
TW356472B (en) 1999-04-21
JPH06157571A (ja) 1994-06-03
KR100252451B1 (ko) 2000-04-15
IL106840A0 (en) 1993-12-08
IL106840A (en) 1998-09-24
ES2090880T3 (es) 1996-10-16
BR9303658A (pt) 1994-03-22
DK0587364T3 (da) 1996-07-01
US5420266A (en) 1995-05-30
CA2105112A1 (en) 1994-03-02
EP0587364A1 (en) 1994-03-16
DE69302977D1 (de) 1996-07-11
ATE138929T1 (de) 1996-06-15
GR3020426T3 (en) 1996-10-31
KR940007053A (ko) 1994-04-26
CA2105112C (en) 2005-08-02
HU9302452D0 (en) 1993-11-29
JP3462893B2 (ja) 2003-11-05
HUT65137A (en) 1994-04-28
MX9305301A (es) 1994-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU214980B (hu) Eljárás nukleozidok anomerizálására
US5426183A (en) Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2&#39;-deoxy-2&#39;,2&#39;-difluoronucleosides and 2&#39;-deoxy-2&#39;-fluoronucleosides
US5401838A (en) Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2&#39;-deoxy-2&#39;,2&#39;-difluoronucleosides and 2&#39;-deoxy-2&#39;-fluoronucleosides
US5606048A (en) Stereoselective glycosylation process for preparing 2&#39;-Deoxy-2&#39;, 2&#39;-difluoronucleosides and 2&#39;-deoxy-2&#39;-fluoronucleosides
US5371210A (en) Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2&#39;-deoxy-2&#39;,2&#39;-difluoronucleosides and 2&#39;-deoxy-2&#39;-fluoronucleosides
US7781576B2 (en) Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
Chou et al. Stereospecific synthesis of 2-deoxy-2, 2-difluororibonolactone and its use in the preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-D-ribofuranosyl pyrimidine nucleosides: the key role of selective crystallization
IL106071A (en) Stereoselective glycosylation process for the preparation of nucleosides of 2&#39;-deoxy-2&#39;-fluoro (and 2 &#39;, 2&#39;-difluoro) -ribopuranosil enriched in beta numerator
US4625020A (en) Nucleoside process
US5821357A (en) Stereoselective glycosylation process for preparing 2&#39;-deoxy-2&#39;,2&#39;-difluoropurine and triazole nucleosides
US5648473A (en) 2&#39;-deoxy-2&#39;, 2&#39;-difluoropyrimidine nucleosides and 2&#39;-deoxy-2&#39;-fluoropyrimidine nucleosides and intermediates
US5744597A (en) Stereoselective anion glycosylation process for preparing 2&#39;-deoxy-2&#39;,2&#39;-difluoronucleosides and 2&#39;-deoxy-2&#39;-fluoronucleosides
US4689404A (en) Production of cytosine nucleosides
JPS6247196B2 (hu)
EP0638586B1 (en) Nucleoside derivatives and methods for producing them
CA2130618C (en) Stereoselective process for preparing .beta.-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonate intermediates
US20040019198A1 (en) Method of forming glycosidic bonds from thioglycosides using an N,N-dialkylsulfinamide
EP0350292B1 (en) Process for preparing 2&#39;-deoxy-beta-adenosine
US6620921B1 (en) Glucofuranoses
CA1269660A (en) Process for the preparation of glycosyl fluorides protected on the oxygen
DE69719673T2 (de) D-pentofuranose-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPH0656864A (ja) ベータ−アノマーに富む２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ｄ−リボフラノシル−アリールスルホネートの製造法
US5246922A (en) N6,N6 -disubstituted-cyclic adenosine-3&#39;,5&#39;-monophosphates and pharmacutical compositions
JPH06135988A (ja) ヌクレオシド誘導体
RU2131880C1 (ru) Способ получения обогащенных бета-аномером нуклеозидов

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee