HU214908B - Eljárás 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsav és 2,6-diklór-5-fluor-nikotinoil-klorid szintézisére - Google Patents

Eljárás 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsav és 2,6-diklór-5-fluor-nikotinoil-klorid szintézisére Download PDF

Info

Publication number
HU214908B
HU214908B HU9500490A HU9500490A HU214908B HU 214908 B HU214908 B HU 214908B HU 9500490 A HU9500490 A HU 9500490A HU 9500490 A HU9500490 A HU 9500490A HU 214908 B HU214908 B HU 214908B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
lithium
compound
formula
iii
heated
Prior art date
Application number
HU9500490A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT71270A (en
HU9500490D0 (en
Inventor
Rex Allen Jennings
Original Assignee
Warner Lambert Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co. filed Critical Warner Lambert Co.
Publication of HU9500490D0 publication Critical patent/HU9500490D0/hu
Publication of HUT71270A publication Critical patent/HUT71270A/hu
Publication of HU214908B publication Critical patent/HU214908B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás (I) képletű vegyület előállítására. Azeljárás sőrán (a) 1 mólnyi (III) általánős képletű vegyületet – ahől Rjelentése rövid szénláncú alkilcsőpőrt vagy benzilcsőpőrt –feleslegben vett POCl3-dal melegítenek 1–8 ekvivalens lítiűmsójelenlétében, ma d őldószerrel hígítják, szűrik és lepárőlják, és így(II) képletű vegyületet kapnak; és (b) a (II) képletű vegyületetvízben bázissal reagáltatják, majd a kapőtt őldatőt őldószerrelextrahálják és savval semlegesítik, és így (I) képletű vegyülethezjűtnak. ŕ

Description

Szubsztituált piridinszármazékok fontos vegyületek antibakteriális hatású naftiridinszármazékok előállításához. A 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsav és 2,6-diklór-5-fluor-nikotinoil-klorid a 0132,845; 0160,578; 0153,580 számú európai szabadalmi bejelentés és a 4,840,954; 4,649,144 és 4,616,019 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint különösen jelentős, kulcsfontosságú közbenső termékek a mikrobaellenes szerekként használható naftíridinek szintéziséhez.
A 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsav előállítására eljárást írnak le a 0333,020 számú európai szabadalmi bejelentésben. Ez az eljárás azonban számos jelentős hátránnyal jár. Laboratóriumunkban a 2,6-dihidroxi-3ciano-5-fluor-piridinnek 2,6-diklór-3-ciano-5-fluor-piridinné történő átalakítása során foszforil-triklorid és foszfor-pentaklorid jelenlétében melléktermékként
2.4.6- triklór-3-ciano-5-fluor-piridin képződik. Ennek eredményeként a várt 2,6-diklór-3-ciano-5-fluor-piridin hozama alacsony, és különösen hidrolízis után e triklórnitril termékei szennyezik a várt nikotinsav terméket. Ezért további tisztító műveletekre van szükség a triklórnitril melléktermék eltávolítása céljából. Végül további hátrányt jelent, hogy a 2,6-dihidroxi-3-ciano-5-fluor-piridin csak mérsékelt bruttó hozamban (40-50%) alakítható át 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsawá. Ez a 2,6-diklór3-ciano-5-fluor-piridin hidrolízisének velejáró problémája. Oliveto Ε. P. megállapítása szerint „a klór-cianopiridin klór-piridinsavakká történő hidrolízise nem tekinthető általánosan hasznos reakciónak, minthogy a 2és 4-helyzetű halogénatomok könnyen hidrolizálnak” (lásd „The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Pyridine and its Derivatives”, Part III, Weissberg A. (Ed.) Interscience Publishers, New York, New York 1962:244).
Meglepő módon és váratlanul felismertük, hogy
2.6- dihidroxi-5-fluor-nikotinátok foszforil-trikloriddal, lítium-reagens jelenlétében 2,6-diklór-5-fluor-nikotinoil-kloriddá, majd az utóbbi vegyület 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsawá alakítható át.
Találmányunk tárgya eljárás 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsav és 2,6-diklór-5-fluor-nikotinoil-klorid előállítására új szintézisút alkalmazása útján.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai olcsók, az eljárás néhány lépésből áll és nagyobb hozamot eredményez, mint a korábbi eljárások. Ezenfelül eljárásunk feleslegessé teszi a foszfor-pentaklorid használatát a velejáró túlklórozási tendenciákkal együtt (lásd Mosher H. S., in Elderfield’s „Heterocyclic Compounds”, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1950, 1:514) és kiküszöböli annak szükségességét, hogy a hidrolízist drasztikus körülmények között hajtsuk végre az érzékeny funkciós csoportokat tartalmazó szubsztrátumokon.
így a találmány egyik aspektusát az I képletű vegyület előállítására szolgáló eljárás képezi, mely szerint az (a) lépésben 1 mólnyi III képletű vegyületet - ahol R jelentése rövid szénláncú alkil- vagy benzilcsoport feleslegben vett foszforil-trikloriddal melegítjük 1-8 ekvivalens lítiumsó jelenlétében, majd oldószeres hígítás, szűrés és desztillálás után a (II) képletű vegyülethez jutunk; és a (b) lépésben a II képletű vegyületet vízben bázissal reagáltatjuk, a képződött oldatot oldószerrel extraháljuk, savval semlegesítjük és így az I képletű vegyületet kapjuk.
A találmány másik arculatát a II képletű vegyület előállítására szolgáló eljárás jelenti, mely szerint a III általános képletű vegyületet - ahol R jelentése rövid szénláncú alkil- vagy benzilcsoport - foszfor-trikloriddal melegítjük lítium-reagens jelenlétében, majd oldószeres hígítás, szűrés és desztillálás után II képletű vegyületet kapunk.
A találmány szerint „alkilcsoport” alatt egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoportot, mint például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, n-pentil-, n-hexil-csoportot értünk.
Az „alkálifém” a periódusos rendszer 1A csoportjának tagja; ilyen fém például a lítium, nátrium, kálium és hasonlók.
Az „alkáliföldfém” a periódusos rendszer IIA csoportjába tartozó fém, mint például kalcium, bárium, stroncium, magnézium és hasonlók.
A találmány szerinti eljárás új, gazdaságos és kereskedelmileg megvalósítható módszer 2,6-diklór-5-fluornikotinoil-klorid és 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsav előállítására.
A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlat szemléleti. A III általános képletű vegyületet - ahol R jelentése rövid szénláncú alkil- vagy benzilcsoport úgy állítjuk elő, hogy etil-fluor-acetátot etil-formiáttal kezelünk bázis, mint például nátrium-metoxid jelenlétében, mintegy 0 °C-on, majd a keverékhez a IV általános képletű vegyület - ahol R jelentése a fenti - oldószerrel, például metanollal készült oldatát adjuk és a keveréket az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén melegítjük. A kapott keveréket savval, például 37 tömeg% sósavoldattal kezeljük és így III általános képletű vegyülethez jutunk. A reakcióban használt III és IV általános képletű vegyületben R előnyösen metilcsoportot jelent, a bázis nátrium-metoxid, az oldószer metanol, a keveréket visszafolyatási hőmérsékleten hevítjük és a sav 37 tömeg% sósavoldat.
AII képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy III általános képletű vegyületet POC13 feleslegével kezeljük lítium-reagens, mint lítiumsó (LiX, ahol X jelentése acetát, karbonát, klorid, hidroxid, oxid, foszfát, szulfátanion és hasonló), például lítium-acetát, lítiumkarbonát, lítium-klorid, lítium-hidroxid-monohidrát, lítium-oxid, lítium-foszfát, lítium-szulfát és hasonló jelenlétében, légmentesen lezárt rendszerben, például autoklávban, körülbelül 110-250 °C hőmérsékleten, mintegy 1-100 órán át, majd a lehűtött keveréket oldószerrel, például közömbös oldószerrel, mint díklór-metánnal hígítjuk, a kivált szervetlen sókat leszűijük, a terméket lepároljuk és így II képletű vegyületet kapunk. A reakciót előnyösen foszforil-trikloriddal és lítium-foszfáttal mintegy 170 °C-on, 20 óra alatt hajtjuk végre és a kapott keveréket diklór-metánnal hígítjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy a kivált sók kezdeti leszűrése után az anyalúgot savkloriddal, mint például tionil-kloriddal
HU 214 908 Β kezeljük, amely a nagy molekulatömegű lítium-foszfátokat lítium-klorid csapadékká és illékony POCl3-dá alakítja át.
Az I képletű vegyület előállítása céljából a II képletű vegyületet bázissal, például alkálifém-hidroxiddal, alkálifém-karbonáttal, alkálifém-hidrogén-karbonáttal, alkáliföldfém-hidroxiddal, alkálifoldfém-karbonáttal, alkáliföldfém-hidrogén-karbonáttal és hasonlókkal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátriumkarbonáttal, kálium-karbonáttal, nátrium-hidrogén-karbonáttal, kálium-hidrogén-karbonáttal, kalcium-hidroxiddal, kalcium-karbonáttal, kalcium-hidrogén-karbonáttal és hasonlókkal vízben hidrolizáljuk mintegy pH 10-nél, körülbelül 50-60 °C hőmérsékleten, majd az oldatot lehűtjük, oldószerrel, mint például diklór-metánnal extraháljuk, savval, mint 37 tömeg% sósavoldattal pH 1-2-ig semlegesítjük és így I képletű vegyületet kapunk. A reakciót előnyösen 50 tömeg% vizes nátrium-hidroxid-oldattal mintegy pH 10-nél hajtjuk végre, az oldatot diklór-metánnal extraháljuk és 37 tömeg% vizes sósavoldattal semlegesítjük 1-2 pH-értékig.
AIV képletű vegyület ismert, vagy ismert eljárásokkal előállítható [Snyder H. R., Elston C. T., J. Am. Chem. Soc. 76, 3039 (1954) és Paraskewas S, Synthesis 574(1974)].
A 0,132,845; 0,160,578 és 0,153,580 számú európai szabadalmi bejelentésben és a 4,840,954; 4,649,144 és 4,616,019 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsav és 2,6diklór-5-fluor-nikotinoil-klorid felhasználását írják le baktériumellenes naftiridin-származékok előállításához.
A következő példák bemutatják a találmány szerinti eljárást és a kiindulási anyagok előállítását.
1. példa
2,6-Diklór-5-fluor-nikotinoil-klorid
Monel-autoklávba bemérünk metil-2,6-dihidroxi-5fluor-nikotinátot (10 g) (A példa), POCl3-ot (100 ml) és lítium-foszfátot (6 g). Ezután a lezárt autoklávot 170 °C-on 20 órán át melegítjük. Lehűlés után a reakciókeveréket gömblombikban metilén-kloriddal átöblítjük.
A megtisztított Monel-autoklávba ezután ismét bemérünk metil-2,6-dihidroxi-5-fluor-nikotinátot (15 g) (A példa), foszforil-trikloridot (150 ml) és lítium-foszfátot (7 g). Ezután a lezárt autoklávot 170 °C-on 20 órán át melegítjük. Lehűlés után a reakciókeveréket metilén-kloridban (100 ml) szuszpendáljuk és az első műveletben kapott reakciókeverékkel egyesítjük.
Az egyesített keveréket leszűijük, a szilárd anyagot metilén-kloriddal mossuk, és a szűrleteket és mosóoldatokat 50-60 °C-on és 4χ103 Pa nyomáson bepároljuk. A visszamaradt olajat tionil-kloriddal hígítjuk és átszűrjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot metilén-kloriddal mossuk. A szűrleteket és mosóoldatokat egyesítve, majd 50-60 °C-on és 4><103 Pa nyomáson bepárolva a maradékot 6,62 *10-1 2 m hosszú Vigreaux-oszlopon átdesztilláljuk. A 71-75 °C/66,6 Pa forráspontú frakciót összegyűjtve 2,6-diklór-5-fluor-nikotinoil-kloridot (26 g, 85%) kapunk; VPC 97,2%.
2. példa
2,6-Diklór-5-fluor-nikotinsav
Két pyrex csőbe bemérünk metil-2,6-dihidroxi-5-fluor-nikotinátot (5 g) (A példa), foszforil-trikloridot (50 ml) és lítium-kloridot (2,5 g). A lezárt csöveket olajfürdőn 152-158 °C-on 25 órán át melegítjük. Lehűlés után a csövekhez metilén-kloridot (50 ml) adunk. A reakciókeverékeket egyesítjük, szűrjük, a szűrleteket 50 °C-on és 4xl03 Pa nyomáson bepároljuk és „short path” vákuumdesztilláció útján (edény belső hőmérséklete 160 °C) 2,6-diklór-5-fluor-nikotinoil-kloridot (10,3 g) kapunk; forráspont 70-100 °C/133,3-266,6 Pa; VPC 88,3%.
A fenti savklorid egy részét (9,84 g) 60 ml 50-60 °C-os vízben szuszpendáljuk, majd lassan annyi 50% vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, hogy 10 pH-jú homogén oldat képződjék. A lehűlt oldatot kétszer metilén-kloriddal extraháljuk, majd a visszamaradt metilén-kloridot vákuumban eltávolítjuk. Jeges fiirdőn lehűtve pH 1-2 értékig 37 tömeg% sósavoldatot adunk az oldathoz. A kivált csapadékot összegyűjtve, vízzel mosva és vákuumban megszárítva 2,6-diklór-5fluor-nikotinsavat kapunk (7,5 g, 71%); olvadáspont
154,6-154,9 °C (irodalmi olvadáspont 153-155 °C, Cain Μ. H., 0333,020 számú európai szabadalmi bejelentés). HPLC 99,4%.
Kiindulási anyag előállítása
A. példa
Metil-2,6-dihidroxi-5-fluor-nikotinát
Etil-fluor-acetát (34 g) és etil-formiát (28 g) oldatához 0 °C-on nátrium-metoxidot (26 g) adunk. 20 °C-on 3 órán át állni hagyjuk, majd metil-malonamát (40 g) metanollal (350 ml) készült oldatát adjuk hozzá és a keveréket 1/2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A forró keverékhez 37 tömeg% sósavoldat (48 ml) és víz (352 ml) elegyét adjuk. A reakciókeveréket visszafolyatás közben 10 percen át forraljuk. 0 °C-on 18 órán át állni hagyjuk, majd a keveréket átszűrjük. Az összegyűjtött csapadékot vákuumban megszárítva metil-2,6dihidroxi-5-fluor-nikotinátot (36,6 g, 61%) kapunk; olvadáspont 208-213 °C; HPLC 95,4%.

Claims (23)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) 1 mólnyi (III) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport - feleslegben vett POCl3-dal melegítünk 1-8 ekvivalens lítiumsó jelenlétében, majd oldószerrel hígítjuk, szűrjük és lepároljuk és így (II) képletű vegyületet kapunk; és (b) a (II) képletű vegyületet vízben bázissal reagáltatjuk, majd a kapott oldatot oldószerrel extraháljuk és savval semlegesítjük, és így (I) képletű vegyülethez jutunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) műveletben lítium-reagensként lítium-ace3
    HU 214 908 Β tátot, lítium-karbonátot, lítium-kloridot, lítium-hidroxid-monohidrátot, lítium-oxidot, lítium-foszfátot vagy lítium-szulfátot használunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lítium-reagensként lítium-foszfátot alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) műveletben a (III) általános képletü vegyületet a POCl3-dal és lítium-reagenssel együtt 110 °C-250 °C-ig melegítjük.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) műveletben a (III) általános képletü vegyületet a POCl3-dal és lítium-reagenssel együtt 170 °C-on melegítjük.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) műveletben a (ΙΠ) általános képletü vegyületet autoklávban melegítjük.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) műveletben 1 mól (III) általános képletü vegyületet 1-8 ekvivalens lítiumsóval melegítünk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól (III) általános képletü vegyületet 5 ekvivalens lítiumsóval melegítünk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletü vegyületként metil-2,6dihidroxi-5-fluor-nikotinátot vagy etil-2,6-dihidroxi-5fluor-nikotinátot alkalmazunk.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletü vegyületként metildihidroxi-5 -fluor-nikotinátot használunk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) műveletben bázisként alkálifém-hidroxidot, alkálifém-karbonátot, alkálifém-hidrogén-karbonátot, alkáliföldfém-hidroxidot, alkáliföldfém-karbonátot vagy alkáliföldfém-hidrogén-karbonátot alkalmazunk.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) műveletben bázisként alkálifém-hidroxidot használunk.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-hidroxidként nátrium-hidroxidot használunk.
  14. 14. Eljárás a (II) képletü vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletü vegyületet ahol R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport - POCl3-dal melegítünk lítium-reagens jelenlétében, majd oldószerrel hígítjuk, szűrjük és desztilláljuk, és így (II) képletü vegyülethez jutunk.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) műveletben lítium-reagensként lítiumacetátot, lítium-karbonátot, lítium-kloridot, lítium-hidroxid-monohidrátot, lítium-oxidot, lítium-foszfátot vagy lítium-szulfátot alkalmazunk.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lítium-reagensként lítium-foszfátot használunk.
  17. 17. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) műveletben a (III) általános képletü vegyületet a POCl3-dal és lítium-reagenssel 110-250 °C-on melegítjük.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletü vegyületet a POCl3-dal és lítium-reagenssel 170 °C-on melegítjük.
  19. 19. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) műveletben a (III) általános képletü vegyületet autoklávban melegítjük.
  20. 20. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) műveletben 1 mól (III) általános képletü vegyületet 1-8 ekvivalens lítiumsóval melegítünk.
  21. 21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól (III) általános képletü vegyületet 5 mól lítiumsóval melegítünk.
  22. 22. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletü vegyületként metil-2,6dihidroxi-5-fluor-nikotinátot vagy etil-2,6-dihidroxi-5fluor-nikotinátot használunk.
  23. 23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletü vegyületként metil-2,6dihidroxi-5-fluor-nikotinátot alkalmazunk.
HU9500490A 1992-08-20 1993-07-19 Eljárás 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsav és 2,6-diklór-5-fluor-nikotinoil-klorid szintézisére HU214908B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/932,452 US5204478A (en) 1992-08-20 1992-08-20 Process for the synthesis of 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid and 2,6-dichloro-5-fluoronicotinoyl chloride

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9500490D0 HU9500490D0 (en) 1995-04-28
HUT71270A HUT71270A (en) 1995-11-28
HU214908B true HU214908B (hu) 1998-07-28

Family

ID=25462348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500490A HU214908B (hu) 1992-08-20 1993-07-19 Eljárás 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsav és 2,6-diklór-5-fluor-nikotinoil-klorid szintézisére

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5204478A (hu)
EP (1) EP0655998B1 (hu)
JP (1) JP3287845B2 (hu)
KR (1) KR100281313B1 (hu)
AT (1) ATE151754T1 (hu)
AU (1) AU668412B2 (hu)
CA (1) CA2141046C (hu)
CZ (1) CZ286204B6 (hu)
DE (1) DE69309935T2 (hu)
HU (1) HU214908B (hu)
MX (1) MX9305053A (hu)
NZ (1) NZ254628A (hu)
RU (1) RU2114831C1 (hu)
SK (1) SK280982B6 (hu)
WO (1) WO1994004501A1 (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5739342A (en) * 1997-03-03 1998-04-14 Abbott Laboratories Process for the preparation of nicotinic acids
US20030129292A1 (en) * 1998-04-02 2003-07-10 Lipton Tomato paste and sauce and process for preparation
US6987199B2 (en) * 2001-10-15 2006-01-17 Lg Life Sciences Ltd. Process for preparing beta-ketoester compound
US6624307B1 (en) * 2002-03-28 2003-09-23 Isp Investments Inc. Process for producing 2,6-dihydroxy-3,4-dialkylpyridines
EP1626045B1 (en) * 2003-05-09 2010-09-08 Asahi Glass Company, Limited Processes for producing 3-substituted 2-chloro-5-fluoropyridine or salt thereof
CN113735785B (zh) * 2020-05-28 2023-10-13 南京桦冠生物技术有限公司 3,6-二氯吡嗪-2-甲腈的制备方法
CN114181139B (zh) * 2021-12-27 2023-12-08 四川仁安药业有限责任公司 一种5-卤代烟酸的合成方法
CN114591225B (zh) * 2022-03-02 2024-02-06 河南阿尔法医药科技有限公司 一种可规模化生产2,6-二溴-4-甲基吡啶的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE603365A (fr) * 1960-05-04 1961-09-01 Glaxo Lab Ltd Composés analogues à la griséofulvine et leur préparation
DE3574380D1 (en) * 1984-02-17 1989-12-28 Daiichi Seiyaku Co 1,8-naphthyridine derivatives
EP0333020A3 (en) * 1988-03-18 1991-03-20 Abbott Laboratories Process for the preparation of substituted pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
ATE151754T1 (de) 1997-05-15
CZ286204B6 (cs) 2000-02-16
CA2141046C (en) 2004-03-23
JP3287845B2 (ja) 2002-06-04
RU2114831C1 (ru) 1998-07-10
SK280982B6 (sk) 2000-10-09
CA2141046A1 (en) 1994-03-03
CZ38895A3 (en) 1995-12-13
HUT71270A (en) 1995-11-28
EP0655998A1 (en) 1995-06-07
KR950702965A (ko) 1995-08-23
DE69309935D1 (de) 1997-05-22
AU668412B2 (en) 1996-05-02
WO1994004501A1 (en) 1994-03-03
MX9305053A (es) 1994-02-28
KR100281313B1 (ko) 2001-02-01
DE69309935T2 (de) 1997-10-23
US5204478A (en) 1993-04-20
RU95108386A (ru) 1997-03-20
NZ254628A (en) 1996-01-26
EP0655998B1 (en) 1997-04-16
AU4682393A (en) 1994-03-15
JPH08500358A (ja) 1996-01-16
SK23295A3 (en) 1995-07-11
HU9500490D0 (en) 1995-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU215429B (hu) Eljárás ((6,7-helyettesített-8-alkoxi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav)-O3,O4-)bisz(acil-oxi)-borát-származékok előállítására
CA1066711A (en) Thiophene derivatives
US3682917A (en) Method for producing 5-fluorouracil
HU214908B (hu) Eljárás 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsav és 2,6-diklór-5-fluor-nikotinoil-klorid szintézisére
CZ20013658A3 (cs) Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh
KR20000075874A (ko) 니코틴산의 제조방법
US3813406A (en) Process for preparing 1-alkyl-1,8-naphthyridine compounds
CS265228B2 (en) Making of intermediate for norfloxacine production
US2948725A (en) Flow sheet-process
US4121037A (en) Process for producing 5-fluorouracil derivative with a calcium chloride catalyst
US4814458A (en) Process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds
US3644392A (en) 1-substituted-5-nitroimidazole-2-carboximidates
CS265229B2 (en) Making of intermediate for amifloxacine production
EP0066440B1 (en) Chemical process
WO1986002069A1 (en) Biotin intermediates and process therefor
KR860000591B1 (ko) 피리딘 카복실산 유도체의 제조방법
KR890004198B1 (ko) 3-피리딘 프로피온산 유도체의 제조방법
JP2597124B2 (ja) ピリジンカルボン酸エステル類の製法
KR820002153B1 (ko) 질소 함유 복소환 화합물의 제조방법
DK161707B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af penicillansyrederivater
KR890002639B1 (ko) 퀴놀린 유도체의 제조 방법
KR860000586B1 (ko) 트리아진 유도체의 제조방법
NZ278082A (en) Preparation of 6-phenoxymethyl-1-hydroxy-4-methyl-2-pyridone derivatives
KR860000671B1 (ko) 퀴놀린 카르복실산의 피페라지닐 유도체의 제조 방법
KR820000785B1 (ko) 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실의 제조법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees