HU213524B - Reductive amination of an amino acid or its derivative by means of an alpha-ketoic acid or its derivative - Google Patents

Reductive amination of an amino acid or its derivative by means of an alpha-ketoic acid or its derivative Download PDF

Info

Publication number
HU213524B
HU213524B HU9202295A HU9202295A HU213524B HU 213524 B HU213524 B HU 213524B HU 9202295 A HU9202295 A HU 9202295A HU 9202295 A HU9202295 A HU 9202295A HU 213524 B HU213524 B HU 213524B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
amino acid
reductive amination
alkyl
Prior art date
Application number
HU9202295A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT63634A (en
HU9202295D0 (en
Inventor
Karlheinz Drauz
Horst Harr
Matthias Kottenhahn
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of HU9202295D0 publication Critical patent/HU9202295D0/hu
Publication of HUT63634A publication Critical patent/HUT63634A/hu
Publication of HU213524B publication Critical patent/HU213524B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás aminosav vagy aminosav-származék reduktív aminálására α-ketosavval vagy a-ketosav-származékkal inért oldószerben, valamely hidrogénező katalizátor és hidrogénezőszer jelenlétében, valamint adott esetben víz eltávolítása mellett, és különösen eljárás az (I) vagy (II) általános képletű - mely képletekben
R1 jelentése metil-, vagy etilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1^4 szénatomos alkil-, benzil-, 4'-hidroxi-benzil-, tri-fluor-acetil-amino(1-5 szénatomos alkil)-, acetil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil- vagy formil-, (terc-butil-oxi)-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy egy észter-védőcsoport,
R5 jelentése trimetilén- vagy 2-hidroxi-trimetilén-csoport, n értéke 0, 1 vagy 2 vegyületek előállítására; éspedig (I) általános képletű vegyület előállítására (III) általános képletű vegyületet (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése és n értéke a fenti, vagy (II) általános képletű vegyületek előállítására (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, mely képletekben R1, R2, R3, R4, R5 jelentése és n értéke a fenti, inért oldószer és hidrogénező katalizátor, továbbá hidrogénező szer jelenlétében és adott esetben vízelvonó mellett.
Az N-szubsztituált α-aminosavak (mint az (I) általános képletű vegyületek) és az ezeket tartalmazó dipeptidek (mint a (II) általános képletű vegyületek) a vérnyomás-szabályozóként nagy jelentőségű Angiotenzin Konvertáló Enzimek (ACE) inhibitorai előállításának értékes közbenső termékei. Néhány ilyen Nszubsztituált dipeptid máris kereskedelmi forgalomban vagy engedélyezési eljárás alatt van, így például az Enalapril [N“-[(S)]-l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-alanil-L-prolin], a Lisinopril [N“-[S]-l-karboxi-3-fenil-propil]-L-lizil-L-prolin] vagy a Ramipril [2-N“-[(S)-1 -etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-alanil]-(lS, 3S, 5S)-2-azabiciklo[3,3,0]oktán-3karbonsav].
Ilyen eljárást ír le a J. Org. Chem. 53. köt., 836-844. old. (1988) a (II) általános képletű vegyületek előállítására. Inért oldószerként abszolút etanol szolgál, vízelvonószerként valamely molekulaszita, és hidrogénező katalizátorként Raney-nikkel. Az így képződő termékeket a szakirodalom szerint 42-80%-os kitermeléssel kapjuk meg. Ezek a kitermelési adatok azonban nehezen reprodukálhatók, és emellett a termékek többnyire jelentős mennyiségű melléktermékeket tartalmaznak, melyek megnehezítik a gyógyszerészetileg felhasználható termékekké történő feldolgozást.
A J. Med. Chem. 28., köt., 1596-1602. oldalai (1985) egy aminosav-észter piroszőlősawal végzett reduktív aminálását írják le. Az aminosav-észtert hidrokloridjaként használják fel. Az oldószerben egy kevés nátrium-hidroxiot oldanak fel, ami az amin aminosav-észter-hidrokloridból történő felszabadítására és a piroszőlősav részleges semlegesítésére szolgál. A reakcióelegyben a piroszőlősav által meghatározott savfelesleg van jelen.
A 4 474 692 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, különösen annak 2., 7-14. és 21. példáiból dipeptidek α-ketosavakkal végzett reduktív aminálása ismeretes. A reakcióelegyben egy nátrium-acetátból és ecetsavból álló puffer van jelen, amely körülbelül kétszeres moláris feleslegben tartalmaz ecetsavat.
A találmány feladata az ismert eljárás olyan értelmű módosítása volt, hogy nagy kitermelést eredményezzen kevés melléktermék mellett, nagy költség-többlet nélkül. Emellett a reakciónak - ha ez kívánatos - a diasztereomerek képződése tekintetében befolyásolhatónak kell lennie.
Ezt a feladatot a találmány szerinti eljárásnál úgy oldottuk meg, hogy a hidrogenolitikus átalakítást valamely szerves vagy szervetlen bázis bázis-feleslegének jelenlétében végezzük.
Bázis-felesleg akkor adott, ha a felhasznált eduktumokat izoelektromos pontjukra állítjuk be, és akkor a rendszerben még egy vagy több olyan vegyület van jelen, amely(ek) a vízben a víz hidrogénion-koncentrációját csökkenti(k), illetve a vízmolekulákból protonokat vesznek fel és ezzel hidroxilionok képződését idézik elő, vagy abban az esetben, ha a felhasznált eduktumok (izoelektromos pontja) 7 alatt van, akkor a víz pH-ját az eduktumok pH-értéke fölé növelik.
A rendszer (megfelelő vizes koncentrációjú oldathoz viszonyított) pH-ja előnyösen legalább 5,0; még előnyösebben legalább 6,0. Különösen előnyösek a 6,2 és ennél magasabb értékek, ahol is a 11, és különösen a 10 feletti érték a felső határ.
Ezzel a felesleggel a reakció kitermelése meglepetésszerűenjavul, noha a reakció első lépése, az imin-képződés [Roberts, J. D. Caserio, M. C. Basic Principals of Organic Chemistry, 2., kiad., W. A. Benjámin Inc. Philippines, (1977), 697., 1154. old.] savkatalízissel megy végbe. Különösen alkalmasak gyenge bázisok, például szerves bázisok, mint a mono-, di- vagy trietanol-amin, trimetil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, tributil-amin vagy N-metil-morfolin.
Alkalmas szervetlen bázisok például a gyenge savak sói, mint a nátrium-acetát, kálium-karbonát, kálium-hidro-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogénkarbonát és különösen előnyösen a bázikus alumínium-oxid.
Erős bázisok, különösen igen híg koncentrációban szintén elősegíthetik a reakciót.
A reakciórendszer (elméleti) pH-értékét a bázisfelesleg előnyösen csak kevéssé növeli az eduktumok pK-értéke fölé, a szokásos növelés 0,1-3, előnyösen 0,3-2 pHegység.
A bázist célszerűen, a (III) vagy (IV) általános képletű vegyületre számított, 0,01-5 mólekvivalens, előnyösen 0,5-2 mólekvivalensnyi mennyiségben adjuk hozzá.
HU 213 524 Β (V) általános képletű vegyületként előnyösen a 2-οχο-4-fenil-vajsav-etilésztert használjuk. Az (V) általános képletű vegyületeket a mindenkori (III) vagy (IV) általános képletű vegyületekhez képest célszerűen 0,05-1 molos feleslegben alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitelezése során az (V) és a (III) vagy (IV) általános képletű vegyületeket inért oldószerben oldjuk, illetve szuszpendáljuk. Molekulaszita vagy alumínium-oxid, mint vízmegkötőszer esetleges hozzáadása után még (amennyiben ez szükséges), szerves vagy szervetlen bázist adunk a reakcióelegyhez. Ezután a reakcióelegyet célszerűen előkeverjük, hogy az esetlegesen bennelévő vizet a molekulaszitán vagy az alumínium-oxidon megkössük. Ilyenkor a Schiff-féle bázis is képződik, mimellett a képződő víz szintén megkötődik. Ezután az előaktiválás után hozzáadjuk a reakcióelegyhez az előzetesen vízmentesített hidrogénező katalizátort, és elvégezzük hidrogén-atmoszféra alatt a hidrogenolitikus reakciót. Ennek folyamán különösen 1-8 bar közötti hidrogén-nyomás alkalmazása előnyös.
A találmány szerinti eljárás alkalmazása különösen olyan reduktív aminálásoknál előnyös, amelyek savas katalízis (savfelesleg jelenlétében végzett), vagy az eduktumok izoelektromos pontján (pK) végzett reduktív aminálásoknál nem, vagy csak kis kitermeléssel mennek végbe.
Az alábbiakban következő példák a találmány szerinti eljárást közelebbről szemléltetik.
1. példa i\m-[(S)-l-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-L-alanil-L-prolin mmol (9,3 g) Ala-Pro-t 100 ml etanolban szuszpendáltunk, 10 mmol (1 g) trietil-amint, 75 mmol (15,5 g) 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilésztert és 18 g 3A molekulaszitát adtunk hozzá, és a reakcióelegyet 2 órán át víz kizárása mellett kevertük. Ezután a reakcióelegyhez egy teáskanálnyi Raney-nikkelt és 15 g 3A molekulaszitát adtunk, kis ideig kevertük, majd 22 órán át 4 bar H2 atmoszféra nyomáson hidrogéneztük. A reakcióelegyet leszűrtük és bepároltuk. A felhasznált Ala-Pro-ra számított kitermelés (nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer szerint 95,6%; termék-kitermelés (nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer szerint): 95,0%. A maradékot 250 ml etanolban oldottuk, és az oldat pH-ját koncentrált sósavval 2,45-re állítottuk be (e célból aliquot-mintát vettünk ki, azt vízzel hígítottuk, és pH-ját beállítottuk, majd ezt az értéket a teljes mennyiségre számítottuk át). Az oldatot csökkentett nyomáson 40 °C-on 50 g-ra bepároltuk, Celite-en szűrtük, és etil-acetáttal 100 ml össztérfogatra hígítottuk. Etil-acetát és etanol 1:1 arányú elegyében oldott 5,2 g maleinsavat adtunk hozzá, és az oldatot aenalapril-maleáttal ojtottuk be. A képződött kristályos terméket elválasztottuk és megszárítottuk.
Kitermelés: 20,9 g, az elméleti értéknek 85%-a.
>99% SSS-diasztereomer; olvadáspont: 145-146 °C: [a]25 = 42° (C = 1, metanolban).
D
Összehasonlító kísérlet:
IN-[(S)-l-(Etoxi-karboml)-3-fenil-propil]-L-alanil-L-prolin mmol (9,3 g) Ala-Pro-t 100 ml etanolban szuszpendáltunk, hozzáadtunk 75 mmol (15,5 g) 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilésztert és 18 g 3A molekulaszitát, és a reakcióelegyet 2 órán át, víz kizárása mellett kevertük. Ezután teáskanálnyi víztelenített Raney-nikkelt és 15 g 3A molekulaszitát adtunk hozzá, kis ideig kevertük, majd 22 órán át 4 bar hidrogénatmoszféra nyomáson hidrogéneztük. A reakcióelegyet leszűrtük és bepároltuk. A felhasznált Ala-Pro-ra számított kitermelés: 76,7%, termék-kitermelés (nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer szerint): 35%. A maradékot 250 ml etanolban oldottuk, és pH-ját 4,25-re állítottuk be (e célból aliquot mintát vettünk ki, azt vízzel hígítottuk, és pH-ját - az összmennyiségre számítva - beállítottuk. Az oldatot csökkentett nyomáson 40 °C hőmérsékleten 50 g-ra bepároltuk, Celite-en szűrtük, és etil-acetáttal 100 ml össztérfogatra hígítottuk. Etil-acetát és etanol 1:1 arányú elegyében oldott 5,2 maleinsavat adtunk hozzá, és enalapril-maleáttal ojtottuk be. A képződött kristályos anyagot elválasztottuk és megszárítottuk.
Kitermelés: 7,4 g (az elméleti érték 30%-a), 99% SSS-diasztereomer; olvadáspont: 145-146 °C;
[a]1 2 * *D5=42° c = 1, MeOH-ban).
2. példa
Nn-[(S)-l-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-L-alanil-L-prolin
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, de bázisként trietil-amin helyett 0,8 mólekvivalens etanol-amint használtunk. Az Ala-Pro-ra számított (nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel mért) kitermelés 85%. A nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározott termék-kitermelés: 85%. A kristályosítás előtti diasztereomer-arány: SSS:RSS izomer; 88:12.
3. példa ^-[(Sj-l-fEtoxi-karbomlj-S-fenil-propilJ-bP-trifluor-acetil-L-lizil-L-prolin
150 mmol (50,9 g) H-N£-TFA-Lys-Pro-OH-t 120 ml n-butanolban vettünk fel, és vákuumban kb. 50 ml n-butanolt erről ledesztilláltunk. Az oldatot 660 ml etanollal hígítottuk. A reakcióelegyhez 22,5 g 3A molekulaszitát, 34 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilésztert és 30 mmol (4,2 ml) trietil-amint adtunk, és az elegyet 2 órán át víz kizárása mellett kevertük. Ezután 3 teáskanálnyi víztelenített Raney-nikkelt adtunk a reakcióelegyhez, és azt 4 órán át 4 bar hidrogén-atmoszféra nyomáson kevertük. Ezután további 12,4 g 2-x-4-fenil-vajsav-etil-észtert adtunk hozzá és az elegyet még 2 órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyet 4 bar hidrogénnyomás alá helyeztük, és ezen a
HU 213 524 Β
Szerves bázisok használata esetén a sztöchiometrikus mennyiségnél kisebb, különösen 0,08-0,6 mólekvivalens mennyiség előnyös.
A felhasznált aminosavak vagy aminosav-származékok amino-funkciójának a reakció folyamán legalább részben primer amin alakjában kell jelen lennie. Ez a találmány szerinti eljárásnál szintén adott, ha ezt a vegyületet belső só vagy különösen mint só, például hidroklorid alakjában használjuk.
Az aminosav-származék előnyösen az aminosav valamely észtere vagy a savfunkció valamely amidja, mimellett az amidkötés előnyösen egy további aminosavval vagy aminosav-származékkal jön létre, úgy, hogy az aminosav-származék di- vagy oligopeptid. Összegezve α-aminosavak, illetve ezek származékainak felhasználása előnyös.
α-ketosavakként vagy ezek származékaiként különösen az (V) általános képletű vegyületek előnyösek, amelyeknek legegyszerűbb képviselője a piroszőlősav.
A reakció többnyire a képződő víz eltávolítását követeli meg, a használt vízmegkötőszer előnyösen inért vagy bázikus.
Alkalmas vízmegkötőszerek például a molekulasziták és az alumínium-oxidok. A vízelvonás különösen a ketocsoportnak az aminnal imincsoporttá történő reagáltatása során előnyös, és azt mindenekelőtt a-ketoészterek felhasználása esetében javasoltuk, mert különben bizonyos körülmények között mellékreakcióként a ketocsoport redukciója is fokozottabban bekövetkezik.
A szerves bázis hozzáadása gyakran teszi lehetővé a vízmegkötőszerként felhasznált molekulaszita mennyiségének jelentős csökkentését, bázikus alumínium-oxid hozzáadása a molekulaszitát adott esetben teljesen mellőzhetővé teszi, mert egyidejűleg önmaga is vízmegkötőszerként szolgál. Ez költségmegtakarítás mellett mindenekelőtt kevesebb szennyező termék képződéséhez vezet.
Ha adalékanyagként szervetlen bázist, például bázisos alumínium-oxidot használunk, akkor ezt célszerűen 50 g/mol-500 g/mol mennyiségben alkalmazzuk, a (III) vagy (IV) általános képletű vegyületre számítva akkor, ha ezzel a bázissal egyidejűleg a reakcióban képződött vizet is meg kell kötni. Egyébként 2—400 g/mol szervetlen bázist használunk.
A használt oldószereknek előnyösen vízmenteseknek kell lenniük. A találmány szerinti eljárás céljára alkalmas oldószerek alkoholok, így a metanol, etanol, propanol vagy a butanol; éterek, így az etilén-glikol-dimetil-éter, dietilén-glikol-dimetil-éter vagy a tetrahidrofurán és a karbonsav-dialkil-amidok, mint a dimetil-formamid vagy a dimetil-acetamid. Ilyen oldószerek elegyei is felhasználhatók. Előnyösen legalább egy protikus oldószert használunk.
Hidrogénező katalizátorként és hidrogénezőszerként előnyösen Raney-nikkelt, palládiumot vagy aktív szénre felvitt palládiumot vagy platinát vagy aktív szénre felvitt palládiumot vagy platinát vagy aktív szénre felhordott platinát, valamint hidrogént használunk. Ha nem kívánunk sztereoszelektivitást elérni, akkor hidrogénező katalizátorként és hidrogénező szerként hidridek is használhatók. A Raney-nikkel különösen előnyös, mert ennek diasztereoszelektivitása a legjobb.
A reakcióban képződő diasztereomerek közül többnyire az S-konfigurációjú termék előnyös. Az enantiomer előnyös előállításához szükséges reakció diasztereoszelektivitás még valamely királis szerves bázis használatával számos esetben még növelhető. Ilyen bázisok például az L- vagy D-prolinol, az L- vagy D-valinol, a (-) vagy (+)-efedrin, és a (-) vagy (+)-norefedrin, melyek a reakcióban résztvevő vegyületek minősége szerint gyakran elősegítik valamely enantiomer képződését.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során (III) általános képletű vegyületekként előnyösen a természetben előforduló α-aminosavakat vagy ezek optikai antipódjait használjuk fel, adott esetben védett formában. Ilyenek például az alanin, valin, metionin, risztéin, szerin, triptofán, aszparagin, glutamin, aszparaginsav, glutaminsav, fenil-alanin, tirozin, leucin, izoleucin vagy glicin, és ezek észterei például a benzil-, terc-butil- vagy etilészterei (észter-védőcsoportok). Abban az esetben, ha (III) általános képletű vegyületként lizint vagy omitint használunk, akkor az amino-végcsoportot védenünk kell, például trifluor-acetil-, karbobenzoxi- vagy terc-butil-oxi-karbonil-csoporttal.
A (III) általános képletű vegyületek valamely (V) általános képletű vegyülettel végzett reagáltatása során előnyös lehet, ha e vegyületeket előbb egymással hozzuk össze, és egy alkalmas vízeltávolító oldószerrel, például ciklohexánnal, metil-terc-butil-éterrel vagy toluollal vízleválasztás mellett melegítjük, és így azeotróp módon víztelenítjük. Ilyenkor mind a (III) általános képletű, mind a (II) általános képletű vegyületek adott esetben sóik alakjában, például paratoluol-szulfonátjaik vagy hidrokloridjaik alakjában is felhasználhatók, abban az esetben, ha R4 jelentése nem hidrogénatom. A sók szabad aminjaikká történő átalakítása során már az azeotróp vízeltávolításnál a bázisnak 100 mol%-ig terjedő mennyiségben kell jelen lennie. E célra előnyösen a gyenge bázisok, mint az N-metil-morfolin használandók. Ennél az eljárási változatnál arra kell ügyelni, hogy laktonok vagy az (V) általános képletű vegyületek dimerizálódási termékeinek képződését elkerüljük, ennek megfelelően a magas (különösen 100 °C feletti) hőmérsékletek kerülendők. Ezt követően adott esetben az oldószert kicseréljük és hidrogenolitikusan reagáltatunk, vagyis a reakcióelegyhez hozzáadjuk a bázist és a hidrogénező kalatizátort.
A (II) általános képletű vegyületek előállításánál (IV) általános képletű vegyületekként előnyösen valamely természetben előforduló α-aminosavból vagy ezek antipódjaiból - amely oldalláncban lévő funkcionális csoportjai adott esetben az N-végcsoport-helyzetben védettek - és egy C-végcsoport helyzettel rendelkező ciklusos α-aminosavból álló dipeptidet alkalmazunk.
Ilyenek például az alanil-prolin, az NMrifluor-acetil-lizil-prolin, az NE-karbobenzoxi-lizil-prolin, az NMerc-butoxi-karbonil-lizil-prolin, az Ns-trifluor-acetil-ornitil-prolin, az N5-karbobenzoxi-omitil-prolin vagy az Ns-terc-butoxi-karbonil-omitil-prolin.
HU 213 524 Β nyomáson további 4 órán át hidrogéneztük. A katalizátort elválasztottuk (az ismét felhasználható), és az oldatot bepároltuk. Az NE-TFA-Lys-Pro-ra számított (nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel mért) kitermelés: kb. 95%.
Termék-kitermelés (nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer szerint): 90%. Diasztereomer-arány: SSS-RSS-izomer=95:5. A maradékot 450 ml vízben és 450 ml 1,1,1 -triklór-etánban 5°C szuszpendáltuk, a vizes fázisban 50%-os nátrium-hidroxiddal 9,6-os pH-értéket állítottunk be, és a fázisokat jól összekevertük. A szerves fázist elválasztottuk, és a vizes termék-fázist 100 ml 1,1,1-triklór-etánnal ismét extraháltuk. 5 °C-on ezután a vizes fázis pH-ját 4,6-ra állítottuk be, és azt kétszer 400 ml 1,1,1 -triklór-etánnal extraháltuk. A szerves fázist bepároltuk és 250 ml metil-terc-butil-éterben oldottuk. Az oldatot 0 °C-ra hűtöttük és beojtottuk. Kitermelés: 48 g (az elméleti érték 60%-a); SSS-diasztereomer-tartalom: >99%, [a] p—25,5 °C [(C=l, MeOH-ban], 1 n HC1 (1:1)].
4. példa
Wl-[(S)-l-(Etoxi-karboml)-3-fenil-propil]-N;--trifluor-acetil-L-lizil-L-prolin
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, de bázisként trietil-amin helyett 0,2 mólekvivalens tributil-amint használtunk.
A nagynyomású folyadékkromatográfiás mérési eredmények szerint az Ne-TFA-Lys-Pro-ra számított kitermelés: 85%; a termék-kitermelés (nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint) 75% volt.
A kristályosítás előtti diasztereomer arány: SSS:RSS diasztereomer = 96,4:3,6.
5. példa bF-f(S)-l-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-p>-opil]-Ní-trifluor-acetil-L-lizil-L-prolin
A 4. példában leírtak szerint jártunk el, de bázisként trietil-amin helyett 0,8 mólekvivalens etanol-amint használtunk. Kitermelés (nagynyomású folyadékkromatográfiás mérés szerint NE-TFA-Lys-Pro-ra vonatkoztatva: 75%.
Termék-kitermelés (nagynyomású folyadékkromatográfiás mérés szerint) 65%.
Kristályosítás előtti diasztereomer-arány: SSS:RSS diasztereomer = 93:7.
6. példa
Na-[(S)-l-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-trifluor-acetil-L-lizil-L-prolin
A 4. példában leírtak szerint jártunk el, de bázisként trietil-amin helyett 0,2 mólekvivalens L-prolinolt használtunk.
Kitermelés (nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint) Ne-TFA-Lys-Pro-ra vonatkoztatva: 85%.
Termék-kitermelés (nagynyomású folyadékkromatográfiás mérés szerint) 65%. Kristályosítás előtt diasztereomer-arány: SSS-RSS-diasztereomer = 95:5.
7. példa
Na--[(S)-l-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-Nz-trifluor-acetil-L-lizil-L-prolin
A 4. példában leírtak szerint jártunk el, de bázisként trietil-amin helyett 0,2 mólekvivalens (ÍR, 2S)-(-)-efedrint használtunk. A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint az N£-TFA-Lys-PRo-ra számított kitermelés 84%, a termék-kitermelés (nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint) 70% volt. A kristályosítás előtti diasztereomer-arány: SSS-RSS-diasztereomer = 96,7:3,3.
8. példa
Na-[(s)-(Etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-EE-trifluoracetil-L-lizil-L-prolin
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, de bázisként 0,1 mólekvivalens trietil-amint használtunk.
Az Ne-TFA-Lys-Pro-ra számított kitermelés (nagynyomású folyadékkromatográfiás mérés alapján: 75%. Termék-kitermelés (nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer szerint): 60%, diasztereomer-arány kristályosítás előtt: SSS:RSS-diasztereomer = 97,7:2,3.
9. példa
Nz-[(S)-!-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-Nz-trifluor-acetil-L-lizil-L-prolin
A 4. példában leírt eljárás szerint jártunk el, de molekulaszita és bázis helyett 25 g bázikusan aktivált alumínium-oxidot használtunk.
Az Ne-TFA-Lys-Pro-ra számított kitermelés (nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel: 95%, termék-kitermelés (nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel): 80%. Diasztereomer-arány kristályosítás előtt: SSS:RSS-diasztereomer = 95,5:4,5.
10. példa
Ν°·-[(Sj-lfEtoxi-karbonill-S-fenil-propilJ-bE-trifluor-acetil-L-lizil-L-prolin
A 4. példában leírt eljárást ismételtük meg, de katalizátorként Raney-nikkel helyett 1% palládiumot tartalmazó palládiumszenet használtunk.
Kitermelés (nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint): 90%, termék-kitermelés (nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer szerint): 80%.
Diasztereomer-arány kristályosítás előtt: SSS:RSSdiasztereomer = 62:38.
11. példa
Na--[(S)-l-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-L-alanin
250 mmol L-alanin-benzilészter-p-toluolszulfonsavsót (88 g) és 312,5 mmol 2-oxo-4-fenil-vajsav-etil-észtert (65 g) 500 ml ciklohexánban szuszpendáltunk. 250 mmol N-metil-morfolin (25,3 g) hozzáadása után
HU 213 524 Β vízkiválás mellett a reakció befejeződéséig azeotróp desztilláltuk. Lehűlés után a reakcióelegyet a sókról leszűrtük, bepároltuk és 400 ml vízmentes metanolban vettük fel. 25 mmol N-metil-morfolin (1 g) és 3 teáskanálnyi vízmentesített Raney-nikkel hozzáadása után 4 bar hidrogén-túlnyomáson és szobahőmérsékleten a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogéneztük. A katalizátortól leszűrtük, meleg metanollal mostuk és bepároltuk. A maradékot 5 °C-on és pH=9,6-on vízzel és 1,1,1-triklór-etánnal ráztuk ki. A vizes fázist ezután pH=3-nál és 5 °C-on 1,1,1-triklór-etánnal extraháltuk és a szerves fázist bepároltuk. A maradékot etanolból vagy acetontól hűtés alatt kristályosítottuk.
Kitermelés: 1. frakció: 35 g.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás aminosav vagy aminosav-származék a-ketosavval vagy α-ketosav-származékkal inért oldószerben hidrogénező katalizátor és hidrogénezöszer jelenlétében, adott esetben vízeltávolítás mellett végzett reduktív aminálására, mimellett a reduktív aminálás az iminképzés és az aminná való redukció lépéseit is magába foglalja, azzal jellemezve, hogy a reduktív aminálást az iminképzés során és az aminná való redukciót a teljes rendszer karbonsavcsoportjának mennyiségére vonatkoztatott bázisfelesleg jelenlétében végezzük, mimellett bázisként előnyösen mono-, di- vagy trietanol-amint, trimetil-amint, trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, N-metil-morfolint, L- vagy D-prolinolt, L- vagy D-valinolt (-)- vagy (+)-efedrint, (-)- vagy (+)-norefedrint, vagy kálium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátrium-acetátot, nátriumhidrogén-karbonátot vagy bázisos alumínium-oxidot használunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti reduktív aminálás, azzal jellemezve, hogy aminosavként valamely a-aminosavat használunk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti reduktív aminálás, azzal jellemezve, hogy aminosav-származékként valamely észtert használunk.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti reduktív aminálás azzal jellemezve, hogy aminosav-származékként valamely amidot használunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti reduktív animálás, azzaljellemezve, hogy amidként valamilyen peptidet használunk.
  6. 6. A 3. vagy 5. igénypont szerinti reduktív aminálás, azzal jellemezve, hogy valamely (I) vagy (II) általános képletű vegyületet - amely képletekben
    R1 jelentése metil-, vagy etilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy fenil-(l—4 szénatomos alkiij-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1^4 szénatomos alkil-, benzil-, 4'-hidroxi-benzil-, trifluor-acetilamino-(l-5 szénatomos alkil)-, acetil-, metoxikarbonil-, etoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil- vagy formil-, (terc-butil-oxi)-karbonil-, vagy benziloxi-karbonil-csoport,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy egy észter-védőcsoport,
    R5 jelentése trimetilén- vagy 2-hidroxi-trimetiléncsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2 hidrogenolitikus reakcióval állítunk elő, éspedig (I) általános képletű vegyület előállítására (III) általános képletű vegyületet (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése és n értéke a fenti, vagy (II) általános képletű vegyületek előállítására (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, mely képletekben R1, R2, R3, R4, R5 jelentése és n értéke a fenti.
  7. 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázist a mindenkor felhasznált (III) vagy (IV) általános képletű vegyületre számítva 0,01-5, előnyösen 0,05-2, és különösen szerves bázisok esetében különösen előnyösen 0,08-0,6 molekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázisos alumínium-oxidot a felhasznált (III) vagy (IV) általános képletű vegyületre számított 2 g/moltól 400 g/molig terjedő mennyiségben alkalmazzuk.
  9. 9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizeltávolításra vízmegkötőszerként bázisos alumínium-oxidot használunk.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a bázisos alumínium-oxidot a felhasznált (III) vagy (IV) általános képletű vegyületre számítva 50 g/moltól 500 g/molig terjedő mennyiségben alkalmazzuk.
HU9202295A 1991-07-13 1992-07-10 Reductive amination of an amino acid or its derivative by means of an alpha-ketoic acid or its derivative HU213524B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4123248A DE4123248C2 (de) 1991-07-13 1991-07-13 Verfahren zur Herstellung von N-substituierten alpha-Aminosäuren und alpha-Aminosäure-Derivaten

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9202295D0 HU9202295D0 (en) 1992-10-28
HUT63634A HUT63634A (en) 1993-09-28
HU213524B true HU213524B (en) 1997-07-28

Family

ID=6436071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202295A HU213524B (en) 1991-07-13 1992-07-10 Reductive amination of an amino acid or its derivative by means of an alpha-ketoic acid or its derivative

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5387696A (hu)
EP (1) EP0523449B1 (hu)
JP (1) JP3224422B2 (hu)
AT (1) ATE138075T1 (hu)
CZ (1) CZ286877B6 (hu)
DE (2) DE4123248C2 (hu)
DK (1) DK0523449T3 (hu)
ES (1) ES2052492T3 (hu)
GR (1) GR3020061T3 (hu)
HK (1) HK1000209A1 (hu)
HU (1) HU213524B (hu)
IE (1) IE73437B1 (hu)
SG (1) SG48736A1 (hu)
SK (1) SK283042B6 (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994015957A1 (en) * 1993-01-08 1994-07-21 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Method of crystallizing n2-((s)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-n6-trifluoroacetyl-l-lysyl-l-proline
US5319098A (en) * 1993-05-18 1994-06-07 Celgene Corporation Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline
DE4331540A1 (de) * 1993-09-17 1995-03-23 Degussa Verfahren zur Reinigung von 1-[N·2·-((S)-Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N·6·-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolin (Lisinopril(Tfa)ethylester)
IT1271687B (it) * 1994-08-04 1997-06-04 Flamma Spa Sali organici idrosolubili della creatina
CA2231043A1 (en) * 1995-09-15 1997-03-20 Xue-Zhi Qin Method for analyzing isomers of enalapril and enalaprilat
US5907044A (en) 1997-07-30 1999-05-25 Degussa Aktiengellschaft Method of isolating 1- N2 -((S)-ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N6 -trifluoroacetyl!-L-lysyl-L-proline (lisinopril (TFA) ethyl ester, LPE)
AR021803A1 (es) * 1998-09-23 2002-08-07 Merck & Co Inc Proceso estereoselectivo perfeccionado para enalapril.
US20030225124A1 (en) * 1999-08-31 2003-12-04 Spiridon Spireas Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof
US20040157911A1 (en) * 1999-08-31 2004-08-12 Spiridon Spireas Storage-stable and bio-stable formulations of ace inhibitors, and methods for preparation thereof
US6555551B1 (en) 1999-08-31 2003-04-29 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof
AR033048A1 (es) 2001-03-19 2003-12-03 Kaneka Corp Metodo para la purificacion de la n-(1(s)-etoxicarbonil-3-fenilpropil) -l-alanina
US7074959B2 (en) 2002-08-01 2006-07-11 New Mexico Highlands University Methods and systems for remediating hydrazine-contaminated equipment and/or surfaces
US20080103202A1 (en) * 2004-11-08 2008-05-01 Chris Ferguson Method of preparing creatine ester salts and uses thereof.
WO2008132759A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Matrix Laboratories Ltd Industrially advantageous process for the production of lisinopril dihydrate
BR112015005428A2 (pt) 2012-09-14 2017-07-04 Bioamber Inc vias alternativas para adipatos e ácido adípico por métodos de fermentação e catalíticos combinados

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU543804B2 (en) * 1980-10-31 1985-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Amides having bicyclic substituents on nitrogen

Also Published As

Publication number Publication date
EP0523449A3 (en) 1993-09-29
DE4123248A1 (de) 1993-01-14
HUT63634A (en) 1993-09-28
GR3020061T3 (en) 1996-08-31
CZ216692A3 (en) 1993-02-17
IE922274A1 (en) 1993-01-13
HU9202295D0 (en) 1992-10-28
JPH05201882A (ja) 1993-08-10
EP0523449B1 (de) 1996-05-15
CZ286877B6 (cs) 2000-07-12
ES2052492T1 (es) 1994-07-16
ATE138075T1 (de) 1996-06-15
DE4123248C2 (de) 1996-03-07
IE73437B1 (en) 1997-06-04
ES2052492T3 (es) 1996-07-16
HK1000209A1 (en) 1998-02-06
EP0523449A2 (de) 1993-01-20
US5387696A (en) 1995-02-07
SK216692A3 (en) 1994-12-07
SK283042B6 (sk) 2003-02-04
DK0523449T3 (da) 1996-07-08
JP3224422B2 (ja) 2001-10-29
DE59206279D1 (de) 1996-06-20
SG48736A1 (en) 1998-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU213524B (en) Reductive amination of an amino acid or its derivative by means of an alpha-ketoic acid or its derivative
EP0375040B1 (en) Process for the preparation of retro-inverso peptides and new intermediates thereof
WO1998032767A1 (en) Method for preparing and purifying an n-alkylated aspartame derivative
EP0260118A1 (en) Selective amidination of diamines
FI79329C (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av pentapeptiden h-arg-x-asp-y-tyr-r och vid foerfarandet anvaenda mellanprodukter.
US20220089522A1 (en) Method of preparing a don prodrug from l-glutamic acid
US6184345B1 (en) Branched building units for synthesizing cyclic peptides
AU2009301209B2 (en) Pseudoproline dipeptides
US5114927A (en) Analog of peptidase substrates
Czajgucki et al. Structure activity relationship studies on the antimicrobial activity of novel edeine A and D analogues
JP5292289B2 (ja) シュードプロリンジペプチド
US4018912A (en) Tripeptide derivatives with central nervous system activity and preparation thereof
US5322931A (en) Process for synthesizing peptides - fragment condensation
JPH08119916A (ja) Ｎ−保護グルタミン酸γ−誘導体の選択的製造法
PL211506B1 (pl) Sposób otrzymywania związków kwasu (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-alanilo]-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego i ich zastosowanie w syntezie perindoprilu oraz związek przejściowy
Wagatsuma et al. Amino acids and peptides. VI. Novel peptide bond formation catalyzed by metal ions. IV. Formation of optically active amino acid amides and peptide amides
FR2616784A1 (fr) Composes guanidiniques comprenant un ion tetraphenylborate, procede d'obtention de ces composes et utilisation des composes lors de la synthese peptidique
KR0144864B1 (ko) 신규한 펩티다제 기질 유사체
WO2007097254A1 (ja) 新規イソジペプチド
US6639075B2 (en) Lactam-aldehyde compound and process of preparing same
JP3586710B2 (ja) ラクトンイミン化合物及びそれらの製造方法
JP3554399B2 (ja) ペプチド誘導体
JPH085812B2 (ja) 酸アミド化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: DEGUSSA AG, DE

GB9A Succession in title

Owner name: EVONIK DEGUSSA GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): DEGUSSA AG., DE; DEGUSSA AG, DE

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees