HU212419B - Process for producing biologically active amino-steroids with androstane-and estrane-structure and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Abstract

Η εφεύρεση αφορά νέα, θεραπευτικώς δραστικά 21 - αμινοστεροειδή του τύπουωThe invention relates to novel, therapeutically active 21 - aminosteroid derivatives of the formula

Description

A találmány tárgyát új (I) általános képletű androsztánés ösztránvázas amino-szteroid-származékok - ahol az A gyűrű vagy aromásán telítetlen, és ekkor R⁴ hidrogénatomot vagy az A gyűrű telített, és ekkor R⁴ hidrogénatomot vagy egy 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent, a gyűrűrendszer 5-6, és/vagy 9-11 helyzetében egyes vagy kettős kötés van és a gyűrűrendszerThe present invention relates to novel androstane and estrane backbone amino steroid derivatives of formula (I) wherein the ring A is aromatically unsaturated and R ^{4 is} hydrogen or the ring A is saturated and then R ^{4 is} hydrogen or a C 2 -C 6 alkanoyloxy. represents a single or double bond in the 5-6 and / or 9-11 positions of the ring system and the ring system

10-es helyzetében egy β-helyzetű metil-csoport áll,At position 10 there is a β-methyl group,

X, Y és Z közül kettő egy-egy nitrogénatomot, a harmadik pedig egy metilcsoportot jelent,Two of X, Y and Z represent one nitrogen atom and the third represents a methyl group,

R' és R² jelentése azonos vagy különböző, és egy 1-6 szénatomos alkil-amino-, vagy egy pirrolidino-, piperdino- vagy adamantil-amino-csoportot jelenthet,R 1 and R ² are the same or different and represent a C 1-6 alkylamino group or a pyrrolidino, piperidino or adamantylamino group,

R³ hidrogénatomot vagy egy 1-6 szénatomos alkanoiloxi- vagy benzil-oxi-csoportot képvisel, és n jelentése 1 vagy 2 -, és ezek savakkal képzett savaddíciós sói, valamint az ezen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi.R ^{3 represents a} hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkanoyloxy or benzyloxy group and n represents 1 or 2 - and the acid addition salts thereof and a process for the preparation of pharmaceutical compositions containing these compounds as active ingredient.

Az (I) általános képletű vegyületek jelentős antioxidáns (lipidperoxidáció gátló) hatással rendelkeznek és mint ilyenek a gyógyászatban kerülnek alkalmazásra. Az ebbe a szerkezeti és hatástani csoportba tartozó készítményekről alapos okkal feltételezhető, hogy azok hatóanyaga beépül a neuronok vagy a gliasejtek membránjába és itt elhelyezkedve ellensúlyozza a sejtpusztulással járó sériiléses körfolyamatokban kardinális jelentőségűnek tekintett reaktív oxigén szabadgyök képződéssel, illetve következményes lipid-peroxidációval kapcsolatos patomechanizmusokat. Miután az említett mechanizmusok szerepe olyannyira széleskörűen elteijedt és szinte általánosnak tekinthető a molekuláris patalógia, illetve kórélettan csaknem valamennyi részterületén, így nyilvánvaló módon a lipidperoxidációt gátló vegyületekre jellemző gyógyszerhatástani profillal rendelkező vegyületeknek a potenciális terápiás hasznosíthatósága szükségszerűen a tünetegyüttesek, kórképek és betegségcsoportok különlegesen kiteijedt és változatos spektrumával kell, hogy összefüggésbe legyen hozható.The compounds of the formula I have significant antioxidant (lipid peroxidation inhibitory) activity and are used as such in medicine. Formulations in this structural and pharmacological group are well thought to have been incorporated into the membrane of neurons or glial cells and located therein to counteract the cardiac significance of reactive oxygenation-free lipid formation, which is considered to be cardinally important. Since the role of these mechanisms is so widespread and almost universal in almost all areas of molecular pathology and pathophysiology, it is clear that the potential therapeutic utility of compounds with a pharmacological profile specific to lipid peroxidation inhibitors is highly variable and need to be correlated.

Ezért tehát a lipidperoxidációt gátló vegyületek nem csupán a központi idegrendszer heveny sérüléseiben (agyrázkódás, agyzúzódás, ceráblis maceráció, agykompresszió), illetve az agyi keringés akut katasztrófáiban (artériás és vénás trombózis, agyi embóliák, szubarachnoideális vérzés, intracerebrális vérzés) bírhatnak terápiásán jótékony hatással, hanem számos egyéb központi idegrendszeri, vagy akár egyéb szervrendszereket érintő kóros elváltozásban illetve állapotban. A potenciális indikációs terület felölelhet olyan neuropszichiátriai kórképeket, mint az Alzheimer-kór és az Alzheimer-típusú demenciák, az alkoholos demencia és az alkoholizmussal kapcsolatos egyéb központi idegrendszeri károsodások, a schizoffénia bizonyos, ún. „negatív” tünetei, a Parkinson-kór és a Parkinson-szindróma, az amiotrófiás laterálszklerózis, a szklerózis multiplex, a cluster-fejfájás, illetve az agy neopláziás elváltozásaihoz társuló szövődmények.Therefore, compounds that inhibit lipid peroxidation are not limited to acute injuries to the central nervous system (concussion, concussion, cerebral maceration, brain compression) or acute cerebrovascular accidents (arterial and venous thrombosis, cerebral embolism, but also in many other abnormalities and conditions affecting the central nervous system or even other organ systems. The potential indication area may include neuropsychiatric disorders such as Alzheimer's and Alzheimer's dementias, alcoholic dementia, and other central nervous system-related disorders associated with alcoholism, schizophrenia. 'Negative' symptoms, Parkinson's disease and Parkinson's syndrome, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, cluster headache, and complications associated with neoplastic changes in the brain.

A nem központi idegrendszeri kórképek sorában a lipidperoxidáció gátló hatású vegyületek alkalmazásának feltételezett javallatai közé tartozhatnak a sugárkárosodás különböző súlyossági fokú formái, a szeptikus vagy az endotoxin sokk, a hemorrhágiás sokk, a traumás sokk, a nagyobb sérülések következtében fellépő stressz-ulkusz, az égési sokk, kiteijedt sebészeti műtétek utáni állapotok, a kardiopulmonális újjáélesztést követő állapotok, a szervátültetést követő reperfuzió, a koraszülöttek oxigénterápiájával kapcsolatos retrolentális fíbroplázia prevenciója, az adriamycin-kaidiotoxicitás kivédése, a heveny szívizom infarktus szövődményeképpen fellépő reperfuziós károsodás (pl. trombolítikus kezelés után) megelőzése, bizonyos allergiás reakciók, rovarcsípés, a kültakaró gyulladásos folyamatai (pl. pszoriázis, ekcéma), a nefrózis szindróma (immunológiai eredetű), a reumatoid artritisz, a szisztémás lupusz eritematózusz, az endogén uveitiszek, az asztma bronchiále, az emfizéma, valamint az erek ateroszklerózisa.Among the non-CNS disorders, presumptive indications for the use of compounds that inhibit lipid peroxidation may include various forms of radiation damage, septic or endotoxin shock, hemorrhagic shock, traumatic shock, stress injury due to major injury, , post-surgical conditions, cardiopulmonary resuscitation conditions, reperfusion after organ transplantation, prevention of retrolental fibroplasia associated with oxygen therapy in preterm infants, prevention of cardiomyopathy, adriamycin cytotoxicity, allergic reactions, insect bites, inflammatory processes of the outer covering (eg, psoriasis, eczema), nephrosis syndrome (of immunological origin), rheumatoid arthritis, rheumatoid lupus erythematosus, endogenous uveitis, bronchial asthma, emphysema, and atherosclerosis of blood vessels.

Az ilyen, lipidperoxidációt gátló hatású vegyületek fontosságát a legújabb szakirodalmi adatok (a találmányi bejelentések, valamint tudományos közlemények) nagy száma is bizonyítja.The importance of such lipid peroxidation inhibitory compounds is confirmed by the large amount of recent literature (inventions and scientific publications).

A WO 87/01706 számon közrebocsátott PCT bejelentésében elsősorban olyan amino-szteroidok előállítását írják le, ahol a 17-es szénatomnhoz kapcsolódó oldallánc terminális szénatomjához „aminocsoport” kapcsolódik. A szteránváz A-gyűrűjében a 4-es, vagy az 1,4-helyzetben kettős kötés, a 3-as pozícióban oxo- hidroxil-, a 6os helyzetben a vagy β térállású hidroxilcsoport, a 16-os helyzetben a vagy β térállású metilcsoport, a 9(ll)-es pozícióban kettős kötés található. A szteránváz A-gyűrűje telített, vagy aromás is lehet. Néhány olyan 21-aminoszteroidot is ismertetnek, amelyben a kettős kötés a 17(20)-as helyzetben található. Az anterioritás szerinti vegyületekben a 21-es helyzetben a legtöbb esetben piperazinil-csoporton keresztül kapcsolódik a diszubsztituált pirimidin-, triazin- vagy piridingyűrű. A leírt vegyületek közül a 16a-metil-21-{4-[2,4-bisz(pirrolidino)-6-pirimidinil]-1 -piperaziniiy-pregna-1,4,9( 11 )-trién-3,20-dionmetánszulfonát (trilazad-mezilát) már a klinikai vizsgálatok második fázisában van.PCT Publication No. WO 87/01706 discloses in particular the preparation of amino steroids having a "amino group" attached to the terminal carbon atom of the side chain attached to carbon 17. The A-ring of the sterane backbone has a double bond at the 4 or 1,4 position, the oxo-hydroxy at the 3-position, the hydroxy at the 6-position or the methyl at the 16-position, position 9 (II) contains a double bond. The A-ring of the sterane backbone may be saturated or aromatic. Some 21-amino steroids in which the double bond is in position 17 (20) are also disclosed. In the anterior compounds, the disubstituted pyrimidine, triazine or pyridine ring is in most cases linked via a piperazinyl group at position 21. Among the compounds described, 16α-methyl-21- {4- [2,4-bis (pyrrolidino) -6-pyrimidinyl] -1-piperazinyl-pregna-1,4,9 (11) -triene-3,20- dionmethanesulfonate (trilazad mesylate) is already in the second phase of clinical trials.

Ugyancsak szteránvázas lipidperoxidáció gátló vegyületek szintézisét írják le a WO 87/07895 számon közrebocsátott PCT bejelentésben. Elsősorban androsztánvázas „amino-észterek” és „kortikoid-amino-észterek”, legfőképpen „ 17-aminoészterek”, 11,17-bisz(amino)észterek”, ,3,17-bisz(amino)-észterek”, „11-amino-észterek és ,3-amino-észterek” szintézisét ismertetik. Ezek hatásosak lehetnek a leírás szerint gerinc-, fej- és egyéb sérülések következtében fellépő lipidperoxidáció inhibitoraként. Az aminszubsztituensek hasonló szerkezetűek az előző anterioritásban leírtakhoz.The synthesis of steroidal lipid peroxidation inhibiting compounds is also described in PCT Publication No. WO 87/07895. Primarily androstane-based "amino esters" and "corticoid amino esters", in particular "17-amino esters", 11,17-bis (amino) esters ", 3,17-bis (amino) esters", "11- amino-esters and 3-amino-esters. They may be effective as inhibitors of lipid peroxidation due to spinal, head and other injuries as described herein. The amine substituents are similar in structure to those described in the previous anteriority.

A WO 88/07527 számon közrebocsátott PCT bejelentésben új „amino-9,10-szekoszteroidok” előállítását írják le. Az aminszubsztituens a szekoszteroid 17-es szénatomján lévő oldallánc terminális szénatomjához kapcsolódik. Az aminszubsztituensek azonosak az előző irodalmi helyeken leírtakkal.PCT application WO 88/07527 describes the preparation of novel "amino-9,10-secosteroids". The amine substituent is attached to the terminal carbon atom of the side chain on the secosteroid carbon 17. The amine substituents are the same as those described in the previous literature.

Lipidperoxidációt gátló vegyületek szintézisét Írják le a 0 389 368, a 0 389 369 és a 0 389 370 számú közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésekben is.The synthesis of lipid peroxidation inhibiting compounds is also described in European Patent Application Nos. 0 389 368, 0 389 369 and 0 389 370.

HU 212 419 ΒHU 212 419 Β

A 0,389,368 számú bejelentés koritkoid típusú „21amino-amino-szteroidok” előállítását adja meg. A 21es szénatomhoz például 4-[2,5-bisz(dietil-amino)-6-piridinil]-piperazinil-csoport kapcsolódhat. A szteránváz az A-gyűrűben egy vagy két kettős kötést tartalmaz, míg a 6-os, 9-es, 11-es, 16-os és 17-es pozíciókban a kortikoidokra jellemző szubsztituenseket tartalmazhatja. A 9(1 l)-es pozícióban is lehet kettős kötés.Application 0,389,368 discloses the preparation of "21 amino-amino steroids" of the coritoid type. For example, the carbon atom 21 may be linked to a 4- [2,5-bis (diethylamino) -6-pyridinyl] piperazinyl group. The sterane backbone contains one or two double bonds in the A-ring, while it may contain at the 6, 9, 11, 16 and 17 positions the corticoid-specific substituents. A double bond may also be present at position 9 (1 l).

A 0 389 370 számú bejelentésben 3-oxo-19-norszteroidok „aminszármazékainak” szintézisét írják le. Előállított vegyületekként a 17J}-hidroxi-l l|i-[4-(dimetil-amino)-fenil]-17a-{3-[4-(2,6-bisz<pirrolidino>-4pirimidinil)-1 -piperazí nil ]-1 -propinil} -ösztra-4,9-dién -3-ont, a 17P-hidroxi-llp-[4-(dimetil-amino)-fenil]17a-{ 3-(4-(5,6-bisz<dietil-amino>-2-piridil)-l-piperazinil]-1 -propinil }-ösztra-4,9-dién-3-ont, a 17P-hidroxi11 p-[4-(dimetil-amino)-fenil]-17a- {3-(4-(3,6-bisz<dietil-amino>-2-piridil)-1 -piperazinil]-1 -propinil]-ösztra-4,9-dién-3-ont, a 17P-hidroxi-llp-[4-(dimetil-amino)-fenil]- 17a- {3-(4-(2,6-bisz<pirrolidino>-4-pirimidinil)-1 -piperazinil]-1 -propenil} -ösztra-4,9-dién-3-ont, és a 17|í-hidroxi-llf}-[4-(dimetil-amino)-fenil]-17a{3-(4-(2,6-bisz<pirrolidino>-4-pirimidinil)-1 -piperazinil]- l-propil]-ösztra-4,9-dién-3-ont nevezik meg.The application No. 0 389 370 describes the synthesis of "amine derivatives" of 3-oxo-19-norsteroids. 17J} -hydroxy-11 '- [4- (dimethylamino) phenyl] -17α- {3- [4- (2,6-bis-pyrrolidino] -4-pyrimidinyl) -1-piperazinyl was prepared. ] -1-propynyl} -estra-4,9-diene-3-one, 17β-hydroxy-11β- [4- (dimethylamino) phenyl] 17α- {3- (4- (5,6- bis (diethylamino) -2-pyridyl) -1-piperazinyl] -1-propynyl} -estra-4,9-dien-3-one, 17β-hydroxy-11β- [4- (dimethylamino) phenyl ] -17α- {3- (4- (3,6-Bis-diethylamino-2-pyridyl) -1-piperazinyl] -1-propynyl] -estra-4,9-dien-3-one, 17β-Hydroxy-11β- [4- (dimethylamino) phenyl] 17α- {3- (4- (2,6-bis-pyrrolidino> -4-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] -1-propenyl} -estra-4,9-dien-3-one, and 17β-hydroxy-11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -17α {3- (4- (2,6-bis < pyrrolidino-4-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] -1-propyl] -estra-4,9-dien-3-one.

A 0 389 369 számú bejelentésben androsztánvázas aminoszteroid-származékok szintézisét írják le, amelyek ugyancsak lipidperoxidációt gátló hatással rendelkeznek. Ilyen vegyületek például a 11β,17β-ΰί1ιΐ<ΐΓθχΐ17a-{ 3-(4-(2,6-bisz<pirroIidino>-4-pirimidinil)- 1-piperazinil]-1 -propinil} -androszta-4,6-dién-3-on, a β, 17β-ΰϊ1ιΐΰΓθχϊ-6-πιεΰ1-17α- {3-(4-(2,6-bisz<pirrol idino>-4-pirimidinil)-1 -piperazinil]-1 -propinil} -androszta-1,4,6-trién-3-on, a 11 β, 17β-ΰί1ιίΰΓθχί-6-ιηεΙϊ117α-{ 3-[(4-<5,6-bisz/dietil-amino/-2-piridil>- 1-piperazinil]-l-propinil]-androsztal,4,6-trién-3-on és a 11 β, 17β-ΰϋιϊώΌχί-6-πΐ6ύ1-17α- {3-(4-(3,6-bisz<dietilamino>-2-piridil)- 1-piperazinil]- 1-propinil }-androsztal,4,6-trién-3-on.US-A-0 389 369 discloses the synthesis of androstane skeletal amino steroid derivatives which also have lipid peroxidation inhibitory activity. Examples of such compounds are 11β, 17β-1ί1ιΐ <ΐΓθχΐ17α- {3- (4- (2,6-bis-pyrrolidinino) -4-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] -1-propynyl} -androst-4,6-diene. -3-one, a β, 17β-ΰϊ1ιΐΰΓθχϊ-6-πιεΰ1-17α- {3- (4- (2,6-bis <pyrrolidino> -4-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] -1-propynyl} - androsta-1,4,6-trien-3-one, 11β, 17β-1ί1ιίΰΓθχί-6-ιηεΙϊ117α- {3 - [(4- <5,6-bis (diethylamino) -2-pyridyl) - 1-piperazinyl] -1-propynyl] -androstal, 4,6-trien-3-one, and 11β, 17β-ΰϋιϊώΌχί-6-πΐ6ύ1-17α- {3- (4- (3,6-bis <diethylamino) > -2-pyridyl) -1-piperazinyl] -1-propynyl} -androstal, 4,6-trien-3-one.

A 0 156 643 számú közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésben elsősorban olyan vízoldékony kortikoszteroid-származékok szintézisét írják le, amelyek fő jellemzője, hogy a 11-es helyzetben a hidroxilcsoport vagy annak észter-származéka a térállású, vagy a 9(ll)-es pozícióban kettős kötés van. Az ismertetett vegyületek küzül a (17a-hidroxi-lla-(2,2-dimetíl-propil-karbonil-oxi)-pregna-1,4-dién-3,20-dion-21 -il]-nát rium-szukcinátot jelölték meg, mint leghatásosabb lipid peroxidáció gátló vegyületet.European Patent Application 0 156 643 discloses, in particular, the synthesis of water-soluble corticosteroid derivatives which are characterized in that the hydroxyl group or its ester derivative at the 11-position is a spaced or 9 (II) double bond. it is. The compounds disclosed herein include (17α-hydroxy-11α-2,2-dimethylpropylcarbonyloxy) pregna-1,4-diene-3,20-dion-21-yl] sodium succinate. as the most potent lipid peroxidation inhibitor.

A WO 90/11453 számon közrebocsátott PCT bejelentés olyan, az 5-ös helyzetben oxigén funkciót is tartalmazó bisz(„amino”)-pirimidinil-piperazinil-származékot ír le, amelyekben a piperazin 1-es helyzetű nitrogénjéhez sztroid molekula, vagy a 3,4-dihidro-6hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2-il-metil -csoport, illetve annak származéka kapcsolódhat. A leírásban ismertetik az alkilcsoporttal szubsztituált 5-hidroxi-pirimidin-származékokat is.PCT application WO 90/11453 describes a bis ("amino") -pyrimidinylpiperazinyl derivative having an oxygen function at the 5-position, wherein the piperazine at the 1-position has a steroid molecule or a 3 A 4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-ylmethyl group or a derivative thereof may be attached. Also disclosed are alkyl substituted 5-hydroxypyrimidine derivatives.

A lipidperoxidációt gátló vegyületek előállítása értelemszerűen kiterjedt a nem szteránvázas amin-származékok vizsgálatára is. Úgy például a WO 88/08424 számon közrebocsátott PCT bejelentésben olyan új aromás és alifás biciklusos amin-, cikloalkil-amin-, kinon-amin-, amino-éter- és biciklusos amino-éter-származékok előállítását adják meg, amelyek például fejés gerincsérülések gyógyítására lehetnek alkalmasak. Az ismertetett származékok közül a 2-((4-<2,6-bisz/l pirrolidinil/-4-pirimidinil>-l-piperazinil)-metil]-3,4dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol-dihidrogén-kloridot vizsgálták részletesebben.Obviously, the preparation of compounds that inhibit lipid peroxidation also included the examination of non-sterane skeletal amine derivatives. For example, PCT application WO 88/08424 discloses the preparation of novel aromatic and aliphatic bicyclic amines, cycloalkyl amines, quinone amines, amino ethers and bicyclic amino ether derivatives, for example for the treatment of milking spinal cord injuries. may be suitable. Among the disclosed derivatives, 2 - ((4- <2,6-bis (1-pyrrolidinyl) -4-pyrimidinyl> -1-piperazinyl) methyl] -3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H. -1-benzopyran-6-ol dihydrochloride has been studied in more detail.

Célul tűztük ki olyan új vegyületek előállítását, amelyek az ismertekhez képest nagyobb biológiai hatáserősséget mutatnak és/vagy kisebb a toxicitásuk. A jelzett tulajdonságok ugyanis az ismert hatóanyagokhoz képest előnyösebb gyógyászati alkalmazhatóságot eredményeznek.It is an object of the present invention to provide new compounds which exhibit higher biological potency and / or lower toxicity than those known in the art. Namely, the indicated properties lead to a more advantageous pharmaceutical application than the known active substances.

Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű androsztán- és ösztránvázas amino-szteroidszármazékok rendelkeznek a célul kitűzött kimagasló lipidperoxidáció gátló hatással.Surprisingly, it has been found that the androstane and estrane backbone amino steroid derivatives of formula (I) have the targeted superior lipid peroxidation inhibitory activity.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogyAccording to the present invention, the compounds of formula I are prepared by:

a) egy (Hl) általános képletű oximino-származékota) an oximino derivative represented by the general formula (HI)

- ahol az A, B és C gyűrű telítetlensége, valamint R³ és R⁴ jelentése a fenti egy (V) általános képletű l-(karboxi-metil)-4-(diamino-pirimidinil)-piperazin-származékkal - ahol X, Y, Z, R¹ és R² és n jelentése a fenti, és R hidrogénatomot jelent - reagáltatunk, vagy- wherein the unsaturation of rings A, B and C, and R ³ and R ⁴ are as defined above with a 1- (carboxymethyl) -4- (diaminopyrimidinyl) piperazine derivative of formula (V) - wherein X, Y , Z, R ¹ and R ² and n are as defined above and R is hydrogen - or

b) egy (ΙΠ) általános képletű oximino-származékot,b) an oximino derivative of formula (ΙΠ),

- ahol az A, B és C gyűrű telítetlensége, valamint R³ és R⁴ jelentése a fenti - egy CI-OC-CH₂Hal általános képletű halogénecetsav-klorid-származékkal - ahol Hal klór- vagy brómatomot jelent - reagáltatunk, majd a kapott (Π) általános képletű acilezett oximinoszármazékot - ahol az A, B és C gyűrű telítetlensége, valamint R³, R⁴ és Hal jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű l-(diamino-pirimidinil)-piperazinszármazékkal - ahol X, Y, Z, R¹, R² és n jelentése a fenti - reagáltatjuk, vagywherein the unsaturation of the A, B and C rings, and R ³ and R ⁴ are as defined above, with a haloacetic acid chloride derivative of the formula CI-OC-CH ₂ Hal, wherein Hal represents a chlorine or bromine atom, and then An acylated oximino derivative of formula (Π) wherein A, B and C are unsaturated and R ³ , R ⁴ and Hal are as defined above with a 1- (diaminopyrimidinyl) piperazine derivative of formula IV wherein X, Y , Z, R ¹ , R ² and n are as defined above, or

c) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol X, Y, Z, R¹, R² és n jelentése a fenti, és R hidrogénatomot jelent - egy 1-4 szénatomos alkil-klór-formiáttal reagáltatunk, majd a kapott, R helyén 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyes anhidridet - ahol X, Y, Z, R¹, R² és n jelentése a fenti elkülönítés nélkül egy (III) általános képletű oximinoszármazékkal, - ahol az A, B és C gyűrű telítetlensége, valamint R³ és R⁴ jelentése a fenti - reagáltatjuk, majd egy, az a), b) vagy c) eljárás szerint kapott (I) általános képletű androsztán- vagy ösztránvázas amino-szteroidot - ahol az A, B és C gyűrű telítetlensége, valamint X, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴ és n jelentése a fenti kívánt esetben savakkal reagáltatva sóvá alakítunk, és/vagy egy só formájában kapott (I) általános képletű androsztán- vagy ösztránvázas aminos-szteroidot ahol az A, B és C gyűrű telítetlensége, valamint X, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴ és n jelentése a fenti - kívánt esetben bázissal reagáltatva sójából felszabadítunk.c) reacting a compound of formula V wherein X, Y, Z, R ¹ , R ² and n are as defined above and R is hydrogen, with a C 1 -C 4 alkyl chloroformate; a mixed anhydride of formula (V) wherein C 1 -C 4 alkoxycarbonyl is represented by the formula: - wherein X, Y, Z, R ¹ , R ² and n are as defined above, with an oximino derivative of formula (III) - wherein A, B and unsaturation of ring C and C and R ³ and R ⁴ are as defined above, then reacting an androstane or estrane backbone amino steroid of formula (I) according to a), b) or c) wherein A, B and unsaturation of ring C and X, Y, Z, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and n are optionally reacted with acids, if desired, and / or an orrostane or estrane backbone amino steroid where ring A, B and C are unsaturated ge, and X, Y, Z, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and n are as defined above, optionally reacted with a base to liberate its salt.

Az a) eljárás során (III) általános képletű oximinoszármazékokat reagáltatunk egy (V) általános képletű l-karboxi-4-(diamino-pirimidinil)-piperazin-származékkal. A reakciót valamely éter karakterű oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban vagy dioxánban hajtjuk végre úgy, hogy a (ΙΠ) általános képletű oximino-származékot abban feloldjuk, majd egy tercier amin-bázis, előnyösen 4-(dimetil-amino)-piridin-, valamint diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, egy (V) általános képletű vegyületet, például l-(karboxi-metil)4-[2,6-bisz(pirrolidino)-4-pirimidinil]-piperazint adunk hozzá szobahőmérsékleten. A reakció teljessé válása után, amit vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel ellenőrizhetünk, a melléktermékként keletkező diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, tetrahidrofuránnal jól átmossuk, majd a szűrlet a mosófolyadékokkal egyesítjük, és az oldószert kidesztilláljuk belőle. A nyersterméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztíthatjuk, szükség esetén átkristályosíthatjuk.In process (a), an oximino derivative (III) is reacted with a 1-carboxy-4- (diaminopyrimidinyl) piperazine derivative (V). The reaction is carried out in an ethereal solvent, preferably tetrahydrofuran or dioxane, by dissolving the oximino derivative (ΙΠ) therein, followed by a tertiary amine base, preferably 4- (dimethylamino) pyridine and dicyclohexyl. in the presence of carbodiimide, a compound of formula V, such as 1- (carboxymethyl) 4- [2,6-bis (pyrrolidino) -4-pyrimidinyl] piperazine, is added at room temperature. After completion of the reaction, which can be monitored by TLC, the by-product dicyclohexylurea is filtered off, rinsed well with tetrahydrofuran, and the filtrate is combined with the washings and the solvent is distilled off. The crude product can be purified by column chromatography and recrystallized if necessary.

A b) eljárás első lépésében egy (III) általános képletű oximino-származékot valamely tercier amin-bázis jelenlétében egy Cl-OC-CH₂Hal általános képletű halogénecetsav-klorid-származékkal, előnyösen brómacetil-kloriddal reagáltatunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (ΠΙ) általános képletű oximino-származékokat egy halogénezett oldószerben, előnyösen diklór-metánban feloldjuk, majd egy tercier amin-bázis, előnyösen trietil-amin, vagy például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében 20 C alatti hőmérsékleten reagáltatjuk a bróm-acetil-kloriddal. A reakció teljessé válása után, ez szobahőmérsékleten mintegy harminc percet vesz igénybe, a feleslegben alkalmazott sav-kloridot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elbontjuk, majd a fázisok elválasztása után a szerves fázist további vizes mosással semlegesítjük. A diklór-metános oldatot szárítás után bepároljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk.In the first step of process b), an oximino derivative of formula III is reacted with a haloacetic acid chloride of formula Cl-OC-CH ₂ Hal in the presence of a tertiary amine base, preferably bromoacetyl chloride. Preferably, the oximino derivatives of formula (ΠΙ) are dissolved in a halogenated solvent, preferably dichloromethane, and then in the presence of a tertiary amine base, preferably triethylamine or, for example, 4- (dimethylamino) pyridine. At a temperature below C, the reaction is carried out with bromoacetyl chloride. After completion of the reaction, which takes about 30 minutes at room temperature, the excess acid chloride was quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and after separation of the phases, the organic phase was neutralized by further aqueous washing. After drying, the dichloromethane solution is evaporated and the residue is purified by chromatography on a silica gel column.

A második lépésben a kapott (U) általános képletű acilezett oximino-származékokat (IV) általános képletű bisz(alkil-amino)-pirimidinil-piperazin-származékokkal regáltatjuk. Ezt előnyösen úgy végezzük, hogy a kapott (II) általános képletű acilezett oximino-származékokat acetonitrilben feloldjuk, majd egy savmegkötőszer, előnyösen kálium-kaibonát jelenlétében reagáltatjuk (IV) általános képletű bisz(alkil-amino)-pirimidinil-piperazin-származékokkal. Ezek előnyös képviselője például a 2-(2,2-dimetil-propil-amino)-4-(lpiperazinil)-6-pirrolidino-pirimidin. A reakció egy órás forralás után teljessé válik. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot megoszlatjuk kloroform és víz között, majd a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, és szárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a terméket oszlopkromatográfiás módszerrel és átkristályosítással tisztítjuk.In the second step, the acylated oximino derivatives (U) obtained are reacted with the bis (alkylamino) pyrimidinylpiperazine derivatives (IV). This is preferably accomplished by dissolving the acylated oximino derivatives of formula II in acetonitrile and reacting with the bis (alkylamino) pyrimidinyl piperazine derivatives of formula IV in the presence of an acid scavenger, preferably potassium carbonate. Preferred examples are, for example, 2- (2,2-dimethylpropylamino) -4- (1-piperazinyl) -6-pyrrolidinopyrimidine. The reaction is complete after refluxing for one hour. After distilling off the solvent, the residue was partitioned between chloroform and water, and the organic phase was washed with water to neutral and dried. The solvent was distilled off and the product was purified by column chromatography and recrystallization.

A találmány szerint c) eljárás szerint egy (V) általános képletű R, helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk egyAccording to the present invention, process (c) comprises reacting a compound of formula (V) wherein R is hydrogen in the presence of an acid scavenger.

1-4 szénatomos alkil-klór-formiáttal, majd a kapott, R helyén 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyes anhidridet savmegkötőszer jelenlétében egy (III) általános képletű oximino-származékkal visszük reakcióba.C 1- 1-4 alkyl chloroformate and the resulting mixed anhydride of formula V, wherein R R is a C 1-4 alk alkoxycarbonyl group, in the presence of an acid acceptor, with an oximino derivative of formula III.

Az első lépésben előnyösen úgy járunk el, hogy az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületet egy klórozott szénhidrogén oldószerben, előnyösen diklór-metánban oldjuk, majd hűtés közben erőteljes keverés közben kis részletekben adagoljuk hozzá az 1-4 szénatomos alkil-klór-formiátot. A reakció lezajlása után a keletkezett, R helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (V) általános képletű acilezett vegyületet nem különítjük el, hanem az azt tartalmazó reakcióelegybe adagoljuk bele, előnyösen szintén valamely klórozott szénhidrogén oldószerrel készített oldat formájában a megfelelő (III) általános képletű oximino-származékokat.In the first step, the compound of formula (V) wherein R is hydrogen is preferably dissolved in a chlorinated hydrocarbon solvent, preferably dichloromethane, and the C 1 -C 4 alkyl chloro is then added in small portions with vigorous stirring. formate. After completion of the reaction, the resulting acylated compound of formula V wherein R is an alkoxycarbonyl group is not isolated but added to the reaction mixture containing it, preferably also in the form of a solution of the corresponding oximino compound of formula III in a chlorinated hydrocarbon solvent. derivative.

Az aromás A gyűrűt tartalmazó (III) általános képletű oximino-származékokat a szakirodalomból ismert 3 p-hidroxi-5a-androszt-5-én-17-on [53-43-0], 3β-1ιίόroxi-5a-androsztán-17-on [481-29-8], 3β-1ιϊ0Γοχί-5αandroszt-9(ll)-én-17-on [15375-18-5], 33,6a-hidroxi5a-androsztán-17-on [14895-71-7] és 5a-androsztán17-on [963-74-6], a többi (III) általános képletű oximino-származékot pedig a szakirodalomból ugyancsak ismert 3-hidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on [53-16-7] és 3-(benzil-oxi)-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on [858-980] kiindulási anyagként való felhasználásával állítjuk elő a szakirodalomból ismert eljárások szerint a következőképpen. [A szögletes zárójelben megadott szám az illető vegyület Chemical Abstracts-beli regisztrációs száma.]The oximino derivatives of formula (III) containing the aromatic ring A are known in the art from 3? -Hydroxy-5? -Androst-5-en-17-one [53-43-0], 3? -1-hydroxy-5? -Androstane-17-. on [481-29-8], 3β-1ιϊ0Γοχί-5α-androst-9 (II) -en-17-one [15375-18-5], 33,6a-hydroxy-5α-androstan-17-one [14895-71-7 ] and 5α-androstane-17-one [963-74-6], and the other oximino derivatives of formula (III) also known in the art are 3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -triene-17-one. [53-16-7] and 3- (benzyloxy) -estra-1,3,5 (10) -triene-17-one [858-980] were prepared as described in the literature according to the following procedures: . [The number in square brackets is the Chemical Abstracts Registration Number for that compound.]

A fenti hidroxi-szteroidokat első lépésben egy halogénezett oldószerben, előnyösen diklór-metánban vagy kloroformban feloldjuk, majd egy tercier amin-bázis, előnyösen trietil-amin jelenlétében szobahőmérsékleten a megfelelő alkán-karbonsav-kloriddal reagáltatjuk. A reakció teljessé válása után a feleslegben alkalmazott alkán-karbonsav-kloridot vízzel elbontjuk, majd a szerves fázist vizes nátrium-hidroxid-oldattal savmentesre, és vízzel semlegesre mossuk, és szárítjuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kristályosítással tisztítjuk.The above hydroxy steroids are first dissolved in a halogenated solvent, preferably dichloromethane or chloroform, and then reacted with the appropriate alkanecarboxylic acid chloride at room temperature in the presence of a tertiary amine base, preferably triethylamine. After the reaction was complete, the excess alkane carboxylic acid chloride was quenched with water, and the organic layer was washed with an aqueous sodium hydroxide solution to be acid-free and water-neutral and dried. The solvent was then distilled off and the residue was purified by crystallization.

A (ΙΠ) általános képletű oximino-származékok előállításához a fenti észter-, illetve éter-származékokat etanolban feloldjuk, majd nátrium-acetát jelenlétében hidroxil-amin-hidrokloriddal egy órán át forraljuk. A reakció teljessé válása után az oldatot vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, szükség esetén átkrítályosftjuk.To prepare the oximino derivatives of formula (előállítás), the above ester or ether derivatives are dissolved in ethanol and refluxed with hydroxylamine hydrochloride in the presence of sodium acetate for one hour. After the reaction is complete, the solution is diluted with water, the precipitate is filtered off, washed with water to neutral, dried and, if necessary, recrystallized.

A (IV) általános képletű vegyületeket a 2,4,6-triklór-pirimidinből [Bér., 33, 3666. (1900) és 37, 3657. (1904)] kiindulva állítjuk elő. A 2,4,6-triklór-pirimidint a reakció első lépésében mólonként egy mól primer, vagy szekunder aminnal reagáltatjuk, majd a keletkezett 2-(akü-amino)-4,6-diklór-pirimidinből és 4-(alkilamino)-2,6-diklór-pirimidinből álló izomer-keveréket az egyes izomerekre szétválasztjuk, és az egyes izomereket mólonként újra egy mól azonos vagy különböző primer vagy szekunder aminnal reagáltatjuk. Ezt követően a 4-(alkil-amino)-2,6-diklór-pirimidinből keletkező bisz(alkil-amino)-klór-piriinidin izomerek keverékét az egyes izomerekre szétválasztjuk. A 2-(alkil-amino)-4,6-diklór-pirimidinből keletkező 2,4-bisz(alkil4Compounds of formula (IV) are prepared starting from 2,4,6-trichloropyrimidine (Bér., 33, 3666 (1900) and 37, 3657 (1904)). In the first step of the reaction, 2,4,6-trichloropyrimidine is reacted with one mole of primary or secondary amine, followed by the formation of 2- (acylamino) -4,6-dichloropyrimidine and 4- (alkylamino) -2 A mixture of isomers of 6-dichloropyrimidine is separated into the individual isomers and reacted again with one mole of the same or different primary or secondary amines per mole. The mixture of bis (alkylamino) -chloropyrimidine formed from 4- (alkylamino) -2,6-dichloropyrimidine is then separated into the individual isomers. The 2,4-bis (alkyl 4) formed from 2- (alkylamino) -4,6-dichloropyrimidine

HU 212 419 Β amino)-6-klór-pirimidint kinyerjük. Az így kapott bisz(alkil-amino)-klór-pirimidineket reagáltatjuk azután piperazinnal, vagy homopiperazinnal, amikor a (IV) általános képletű bisz(alkil-amino)-pirimidinil-piperazin-származékokat kapjuk. A reakciókat az alábbiak szerint hajtjuk végre.The amino-6-chloropyrimidine is recovered. The bis (alkylamino) chloropyrimidines thus obtained are then reacted with piperazine or homopiperazine to give the bis (alkylamino) pyrimidinylpiperazine derivatives of formula (IV). The reactions are carried out as follows.

A 2,4,6-triklór-pirimidin reakciója primer vagy szekunder aminokkal az amin reaktivitásától függően -20 és +40 *C közötti hőmérsékleten 30 perctől több napig tartó reakcióidővel valósítható meg. A sztérikusan gátolt 2,2,4,4-tetrametil-piperidinnel - amit oldószerként is alkalmazhatunk - a reakció teljessé tételéhez a reakcióelegy forráspontján 50 óra szükséges. A reakcióelegy feldolgozását, valamint a termék kinyerését előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a reakció teljessé válása után az oldószert, vagy az oldószerként is használt amint ledesztilláljuk, a maradékot egy halogénezett oldószerben, előnyösen kloroformban feloldjuk, majd vizes nátrium-hidroxid-oldattal, ezt követően vízzel kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, a kloroformot ledesztilláljuk, majd a reakcióban képződött két (alkil-amino)-diklór-pirimidin izomert szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon elválasztjuk, és a tiszta izomereket kristályosítással tisztítjuk.The reaction of 2,4,6-trichloropyrimidine with primary or secondary amines can be carried out at a temperature of -20 to +40 ° C for 30 minutes to several days, depending on the amine reactivity. The sterically hindered 2,2,4,4-tetramethylpiperidine, which may also be used as a solvent, requires 50 hours at reflux to complete the reaction. Processing of the reaction mixture and recovery of the product is preferably carried out by distilling off the solvent or the amine used as the solvent when the reaction is complete, then dissolving the residue in a halogenated solvent, preferably chloroform, followed by aqueous sodium hydroxide solution, followed by shake with water. The organic layer was separated, dried, chloroform was distilled off, and the two (alkylamino) -dichloropyrimidine isomers formed in the reaction were separated on a silica gel chromatography column and the pure isomers were purified by crystallization.

A kapott (alkil-amino)-diklór-pirimidin izomereket azonos vagy különböző aminokkal újra reagáltatjuk. A reakció paramétereit elsősorban a reaktánsként alkalmazott aminok reaktivitása határozza meg. így például, ha aminként pirrolidint alkalmazunk, úgy a reakció már szobahőmérsékleten kivitelezhető, míg az 1 -amino- 1,1 -dimetil-etánnal való reagáltatáshoz 130 °C-on 15 óra szükséges. Enyhébb reakciókörülmények között valósítható meg az l-amino-2,2-dimetil-propán az (alkil-amino)-diklór-pirimidin-származékok reagáltatása. A reakció izopropil-alkoholban való forralással 20 óra alatt teljessé tehető. A kevésbé reaktív 5-amino-4,4-dimetil-1-pentén csak magasabb hőmérsékleten reagál. A nagy térkitöltésű 1-amino-adamantán reagáltatása nbutanolban 7 órás forralással valósítható meg. A reakcióelegyekből az izomerek kinyerése az előzőekben leírt módszerrel valósítható meg.The resulting (alkylamino) -dichloropyrimidine isomers are reacted with the same or different amines. The reaction parameters are primarily determined by the reactivity of the amines used as the reactant. For example, when pyrrolidine is used as the amine, the reaction can be carried out at room temperature, whereas reaction with 1-amino-1,1-dimethylethane at 130 ° C requires 15 hours. Under milder reaction conditions, the reaction of 1-amino-2,2-dimethylpropane with alkylamino-dichloropyrimidine derivatives is possible. The reaction can be completed by boiling in isopropyl alcohol over 20 hours. The less reactive 5-amino-4,4-dimethyl-1-pentene reacts only at higher temperatures. The reaction of the bulky 1-aminoadamantane in n-butanol is accomplished by refluxing for 7 hours. The recovery of the isomers from the reaction mixtures can be carried out as described above.

A (IV) általános képletű bisz(alkil-amino)-pirimidinil-piperazin-származékok előállítását az előző lépésben kapott bisz(alkil-amino)-klór-pirimidin-származékokból kiindulva valósítjuk meg. A bisz(alkil-amino)klór-pirimidin-származékokat valamely tercier aminban, előnyösen 4-etil-morfolinban feloldjuk, majd nitrogénatmoszférában piperazin vagy homopiperazin feleslegével mintegy 25 órán át forraljuk. A reakció teljessé válása után az oldószerként alkalmazott 4-etilmorfolint és a piperazin nagy részét ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, amit szintén ledesztillálunk. A maradékot kloroformban feloldjuk, majd vizes nátrium-hidroxid-oldattal, ezt követően vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, a kloroformot ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, adott esetben átkristályosítjuk.The preparation of the bis (alkylamino) pyrimidinylpiperazine derivatives of formula (IV) is carried out starting from the bis (alkylamino) chloropyrimidine derivatives obtained in the previous step. The bis (alkylamino) chloropyrimidine derivatives are dissolved in a tertiary amine, preferably 4-ethylmorpholine, and refluxed under nitrogen with excess piperazine or homopiperazine for about 25 hours. After the reaction was complete, the solvent, 4-ethylmorpholine and most of the piperazine, was distilled off, water was added to the residue, which was also distilled off. The residue was dissolved in chloroform and washed with aqueous sodium hydroxide solution followed by water. The organic phase is separated off, dried, the chloroform is distilled off and the residue is chromatographed on a silica gel column, optionally recrystallized.

Az (V) általános képletű l-alkoxi-karbonil-4-(diamino-pirimidinil)-piperazin-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely, a fentiek szerint előállított bisz(alkil-amino)-klórpirimidin-származékot egy l-(alkoxi-karbonil-metil)-piperazin-származékkal reagáltatunk. Például úgy járhatunk el, hogy bisz(pirrolidino)klór-pirimidint egy tercier amin-bázisban, előnyösenThe 1-alkoxycarbonyl-4- (diaminopyrimidinyl) piperazine derivatives of formula (V) may be prepared by treating a bis (alkylamino) chloropyrimidine derivative prepared as described above with a 1- (alkoxy) with carbonylmethyl) piperazine. For example, bis (pyrrolidino) chloropyrimidine can be prepared in a tertiary amine base, preferably

4-etil-morfolinban feloldunk, majd l-(etoxi-karbonilmetil)-piperazint adunk az oldathoz, melyet mintegy 20 órán át forralunk. A reakció teljessé válása után az oldószerként és savmegkötőszerként alkalmazott 4etil-morfolint ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, amelyet újra ledesztillálunk. Az amin-bázis mentesített maradékot kloroformban feloldjuk, vízzel többször mossuk, majd a kloroformos oldat elválasztása és szárítása után az oldószert ledesztilláljuk. A terméket kromatográfiás módszerrel nyerhetjük ki. Az (V) általános képletű karboxi-származékot a megfelelő észter-származék lúgos hidrolízisével kapjuk.After dissolving in 4-ethylmorpholine, 1- (ethoxycarbonylmethyl) piperazine is added and the solution is heated to reflux for about 20 hours. After completion of the reaction, the 4-ethylmorpholine used as solvent and acid scavenger is distilled off and water is added to the residue which is redistilled. The deprotected residue of the amine base is dissolved in chloroform, washed several times with water, and after separation and drying of the chloroform solution, the solvent is distilled off. The product can be recovered by chromatography. The carboxy derivative of formula (V) is obtained by alkaline hydrolysis of the corresponding ester derivative.

A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű androsztán- és ösztránvázas amino-szteroidok farmakológiai vizsgálat egy ismert [J. Neurosurg., 62, 882. (1980)] experimentális koponyatrauma modell általunk módosított változatának segítségével végeztük nem anesztetizált egéren. A vizsgálat során az adott vegyületek iv. dózisainak feltételezett cerebroprotektív hatásait tanulmányoztuk.The pharmacological assay of the androstane and estrane backbone amino steroids of the formula I according to the invention is known in the art [J. Neurosurg., 62, 882 (1980)] was performed using a modified version of the experimental cranial trauma model in anesthetized mice. In the assay, the compounds were administered iv. doses of cerebroprotective doses were studied.

A kísérleti állatok koponyatetői felületének meghatározott részére adott magasságból a gravitációs erő hatására leeső, adott tömegű fémtagló által okozott zárt fejsérülést követő 5. percen belül a vizsgálati alanyok egyik farokvénájába fecskendeztük a vizsgálandó anyag megfelelő dózisát, majd a kraniális traumát követő 60. percben kiértékeltük az állatok neurológiai státusát. Ezen értékelés folyamán egy egyszerű kapaszkodásos teszt (simple grip test) alkalmazásával vizsgáltuk mind a mellső, mind pedig a hátulsó végtag motoros funkcióinak épségét vagy érintettségét. Ezen túlmenőleg regisztráltuk az egyes kezelési csoportokban létrejött, előre meghatározott kritériumok alapján „enyhe” illetve „súlyos” sérült megjelöléssel ellátható esetek előfordulási gyakoriságát, valamint a paraparézisparaplégia jelenségével sújtott állatok részarányát. Az esetlegesen fellépő központi idegrendszeri hiánytünetek alakulását egyrészt az aktív szenei kezelt egyedek, másrészt pedig a csupán vivőanyag adásában részesült kontroll csoportba tartozók neurológiai állapotának összehasonlítása alapján számszerűsítettük.Within 5 minutes of a closed head injury due to gravity applied to a specific portion of the cranial surface of the test animals, an appropriate dose of the test substance was injected into a tail vein of the test subjects and evaluated at 60 minutes after cranial trauma. neurological status. During this evaluation, we examined the integrity or involvement of motor functions of both the forelimb and hind limb using a simple grip test. In addition, the incidence of 'mild' or 'severe' lesions according to predetermined criteria in each treatment group and the proportion of animals affected with paraparesis paraplegia were recorded. Possible CNS depression was quantified by comparing the neurological status of the treated subjects, on the one hand, and those of the control group receiving vehicle alone, on the other hand.

A 3P-(2,2-diemtil-propil-karbonil-oxi)-17E-[<4(2,6-bisz(pirrolidino)-4-pirimidinil)-1 -piperazinil>-ac etoxiimino]-androszt-5-én-dimetánszulfonát 10 mg/kg-os dózisban 31%-kal csökkentette a fejsérülés következményeképpen kialakult neurológiai deficit tünetek alapján súlyos minősítést kapott esetek számát. Ugyanezen dózis alkalmazása esetében a 33-(2,2-dimetil-propil-karbonil-oxi)-17E-[<4-(2,6-bisz/pirrolidino/-4-pirimidinil)-l-piperazinil>-acetoxi-imino]-5a-androsztándimetánszulfonát a vizsgált különböző paraméterek tekintetében egyenletesen jótékony hatásról tett tanúbizonyságot: 20%-kal csökkentette a súlyos, 19%-kal növelte az enyhe, és 21%-kal csökkentette a paraplégiás esetek előfordulását. A használt referencia anyag, a3β- (2,2-Dimethylpropylcarbonyloxy) -17E - [<4- (2,6-bis (pyrrolidino) -4-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] -ac ethoxyimino] -androst-5- me-dimethanesulfonate at a dose of 10 mg / kg reduced the number of severely classified cases based on neurological deficits resulting from head injury. At the same dose, 33- (2,2-dimethylpropylcarbonyloxy) -17E - [<4- (2,6-bis (pyrrolidino) -4-pyrimidinyl) -1-piperazinyl> acetoxyimino ] -5α-Androstanedimethanesulfonate showed consistently beneficial effects on the various parameters tested: 20% reduced severe, 19% increased mild, and 21% reduced cases of paraplegia. The reference material used is the

HU 212 419 Β tirilazad méréseink alapján legjobbnak bizonyult dózisát, azaz 0,3 mg/kg-ot alkalmazva ez utóbbi vegyület a súlyos esetek előfordulását mindössze 10%-kal, míg a paraplégiásokét 20%-kal szorította vissza.Using the highest dose of 0.3 mg / kg, the latter compound reduced the occurrence of severe cases by only 10%, while that of paraplegia by 20%.

Az adatokból látható, hogy a vizsgált vegyületek igen erős antioxidáns (lipidperoxidáció gátló) aktivitással rendelkeznek.From the data it can be seen that the tested compounds have very strong antioxidant (lipid peroxidation) activity.

Az (I) általános képletű androsztán- és ösztránvázas amino-szteroid-származékokat önmagukban vagy sóik alakjában, célszerűen a gyógyászatban szokásos kikészítési formákban alkalmazzuk. Ezek a kikészítési formák (gyógyszerek) szilárd, folyékony vagy félfolyékony halmazállapotúak lehetnek és előállításuknál az ilyen készítmények előállításánál szokásos töltő, hígító, stabilitás-fokozó, pH- és ozmózisnyomás-befolyásoló, íz és illat-adó, valamint a formulázást megkönnyítő, illetve lehetővé tevő adalék- és segédanyagokat használhatjuk fel.The androstane and estrane skeletal amino steroid derivatives of formula (I) are used alone or in the form of their salts, preferably in the conventional pharmaceutical formulations. These formulations may be solid, liquid or semi-liquid and may be formulated with the usual excipients such as fillers, diluents, stability enhancers, pH and osmotic pressure, taste and odor, and formulation to facilitate or facilitate formulation. additives and excipients may be used.

A szilárd gyógyászati készítmények például tabletták, drazsék, kapszulák, ostyázott porkészítmények, vagy injekciók előállítására szolgáló, porampullázott készítmények lehetnek. A folyékony készítmények az injekciós, infúziós készítmények, a kanalas orvosságok, borogató folyadékok és cseppek. Félfolyékonyak a kenőcsök, balzsamok, krémek, rázókeverékek, kúp készítmények.Solid pharmaceutical compositions include tablets, dragees, capsules, cachets of powder, or powdered formulations for injection. Liquid formulations include injection, infusion formulations, spoonfuls, lotions and drops. Ointments, balms, creams, shakes, suppositories are semi-liquid.

A gyógyászati készítményből a betegnek olyan mennyiséget adunk be, amely a hatóanyag kívánt hatás eléréséhez szükséges dózisát tartalmazza. Ez a dózis a betegség fokától, a befolyásolni kívánt kórkép súlyosságától, a beteg testtömegétől és a hatóanyaggal szembeni érzékenységétől, a beadás módjától és a napi kezelések számától függ. A mindenkor alkalmazandó hatóanyagdózist a kezelőorvos a kezelendő beteg ismeretében szakismeretei alapján biztonsággal meg tudja határozni.The pharmaceutical composition is administered to the patient in an amount that contains the dose of active ingredient required to achieve the desired effect. This dose will depend on the degree of the disease, the severity of the disease to be controlled, the patient's weight and sensitivity to the active ingredient, the route of administration and the number of daily treatments. The dose of active substance to be used at any given time can be determined by the attending physician, in the light of the knowledge of the patient to be treated, and based on his / her expert knowledge.

Az egyszerű beadás ételekében célszerű, ha a gyógyászati készítmények olyan dózisegységekből állnak, amelyek az egyszerre beadandó hatóanyagmennyiséget, vagy annak kis számú többszörösét, illetve felét, harmadát, negyedét tartalmazzák. Ilyen dózisegységek például a tabletták, amelyeket a szükséges hatóanyagmennyiség kimérése érdekében a tabletta felezését, negyedelését megkönnyítő osztőbarázdával is elláthatunk.For simple administration to meals, it is preferable for the pharmaceutical compositions to be comprised of dosage units containing a single or multiple, or half, third, or quarter, of the active ingredient to be administered simultaneously. Such dosage units are, for example, tablets, which may be provided with a score line that facilitates the halving or quartering of the tablet to measure the amount of active ingredient required.

A tablettákat annak érdekében, hogy hatőanyagtartalmukat a gyomor után adják le bevonhatjuk savas közegben nem oldódó rétegggel is, így enteroszolvenssé téve azokat. Hasonló hatás érhető el a hatóanyag kapszulázásával is.In order to release the active ingredient after the stomach, the tablets may also be coated with an insoluble layer in an acidic medium to render them enteric. A similar effect can be achieved by encapsulating the active ingredient.

A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények általában 1 és 100 mg közötti hatóanyagmennyiséget tartalmaznak dózisegységenként. Természetesen arra is van lehetőség, hogy az egyes készítményekben a hatóanyag mennyisége a fent megadott határt akár lefelé, akár felfelé átlépje.Pharmaceutical formulations containing the active ingredient of the present invention generally contain from 1 to 100 mg of active ingredient per unit dose. It is, of course, also possible for the amount of active ingredient in each formulation to go above or below the limit stated above.

A találmány szerinti eljárás további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány tárgyának korlátozása nélkül.Further details of the process of the invention are illustrated by the following non-limiting examples.

1. példaExample 1

3$-(2,2-Dimetil-propil-karbonil-oxi)-andmszt-5én-17-on$ 3 - (2,2-Dimethyl-propylamino-carbonyl) -andmszt-5-en-17-one

5,00 g (17,33 mmól) 3P-hidroxi-androszt-5-én-17ont feloldunk 100 ml diklór-metánban, 4,82 ml (34,67 mmól) trietil-amint és hűtés közben, szohahőmérsékleten 4,83 ml (34,67 mmól) 2,2-dimetil-propanoil-kloridot adunk hozzá. 45 perc keverés után a reakcióelegyhez 20 ml vizet adunk, és 30 percen át keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 10 ml 0 ’C-ra hűtött 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 4 x 30 ml vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A nyersterméket metanolból kristályosítjuk. 5,70 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk; o.p.: 144-148 ’C.3P-Hydroxyandrost-5-en-17-one (5.00 g, 17.33 mmol) was dissolved in dichloromethane (100 mL), triethylamine (4.82 mL, 34.67 mmol) and cooled at room temperature to 4.83 mL. 2,2-Dimethylpropanoyl chloride (34.67 mmol) was added. After stirring for 45 minutes, water (20 mL) was added to the reaction mixture, which was stirred for 30 minutes, and the layers were separated. The organic layer was washed with 10 ml of 10% sodium hydroxide solution cooled to 0 ° C and 4 x 30 ml of water, dried and evaporated. The crude product was crystallized from methanol. 5.70 g (85%) of the title compound are obtained; mp: 144-148 ° C.

2. példaExample 2

3β-(2,2-Dimetil-propil-karbonil-oxi)-17-oximinoandroszt-5-én3β- (2,2-Dimethyl-propylamino-carbonyl) -17-oximinoandroszt-5-ene

5,00 g (12,93 mmól) 3β-(2,2-όίπΐ6ΐί1-ρΓορίΙΛ3Λοnil-oxi)-androszt-5-én-17-ont feloldunk 100 ml etanolban, 1,35 g (19,4 mmól) hidroxil-amin-hidrokloridot és5.00 g (12.93 mmol) of 3β- (2,2-ΐίπΐ6ΐί1-ρΓορίΙΛ3-unnyloxy) -androst-5-en-17-one are dissolved in 100 ml of ethanol, 1.35 g (19.4 mmol) of hydroxyl- amine hydrochloride and

1,59 g (19,4 mmól) nátrium-acetátot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet egy órán át forraljuk, majd 100 ml vizet adunk hozzá és szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 5,08 g (97,3%) cím szerinti terméket kapunk; o.p.: 178-180 ’C.Sodium acetate (1.59 g, 19.4 mmol) was added. The reaction mixture was refluxed for 1 hour, water (100 mL) was added and the mixture was cooled to room temperature. The precipitated crystalline material is filtered off, washed with water and dried. 5.08 g (97.3%) of the title product are obtained; m.p .: 178-180 'C.

3. példaExample 3

4.6- Diklór-2-pirrolidino-pirimidin és 2,4-diklór-6pirrolidino-pirimidin4.6-Dichloro-2-pyrrolidinopyrimidine and 2,4-dichloro-6-pyrrolidinopyrimidine

25,0 g (136,3 mmól) 2,4,6-triklór-pirimidin és 200 ml tetrahidrofurán elegyéhez 23,7 ml (286,6 mmól) pirrolidint csepegtetünk -20 ’C hőmérsékleten mintegy 30 perc alatt. Ezután a hűtést megszüntetjük és még 30 percen át kevetjük, majd bepároljuk a reakcióelegyet. A maradékot megoszlatjuk 500 ml kloroform és 50 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist elválasztás után 4x150 ml vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluensként hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva. 19:1 arányú eleggyel eluálva a 4,6-diklór-2-pirrolidino-pirimidint kapjuk, amit hexánból kristályosítunk; termelés: 7,51 g (25,27%); o.p.: 95-98 ’C.To a mixture of 25.0 g (136.3 mmol) of 2,4,6-trichloropyrimidine and 200 mL of tetrahydrofuran was added dropwise 23.7 mL (286.6 mmol) of pyrrolidine at -20 ° C for about 30 minutes. The cooling was then stopped and stirred for a further 30 minutes and the reaction mixture was evaporated. The residue was partitioned between 500 ml of chloroform and 50 ml of 10% sodium hydroxide solution. After separation, the organic layer was washed with water (4 x 150 mL), dried and evaporated. The residue was chromatographed on a silica gel column using hexane / ethyl acetate as eluent. Elution with 19: 1 gives 4,6-dichloro-2-pyrrolidinopyrimidine which is crystallized from hexane; yield: 7.51 g (25.27%); m.p .: 95-98 'C.

’H-NMR (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 6,51 (s, 1H, 5-H).1 H-NMR (60 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 6.51 (s, 1H, 5-H).

4:1 arányú eleggyel folytatva az eluálást a polárosabb 2,4-diklór-6-pirrolidino-pirimidint kapjuk, amit szintén hexánból kristályosítunk; termelés: 20,22 g (68,03%); o.p.: 100,5-103,5 ’C.Elution with 4: 1 gave the more polar 2,4-dichloro-6-pyrrolidinopyrimidine, which was also crystallized from hexane; yield: 20.22 g (68.03%); m.p .: 100.5-103.5 'C.

’H-NMR (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 6,18 (s, 1H, 5-H).1 H-NMR (60 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 6.18 (s, 1H, 5-H).

4. példaExample 4

2-Klór-4,6-biszi(pirrolidino)-pirimidin és 4-klór2.6- bisz(pirmlidino)-pirimidin g 2,4-diklór-6-pirrolidino-pirimidint hűtés és keverés közben, 10 ’C alatti hőmérsékleten kis részletekben hozzáadunk 40 ml pirrolidinhez. Beadagolás után a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot megoszlatjuk 150 ml kloroform és 30 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist elválasztás után 4 x 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk, bepárolj uk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon, eluensként hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva kromatografáljuk. 19:1 arányú elegy62-Chloro-4,6-bis (pyrrolidino) pyrimidine and 4-chloro-2,6-bis (pyrrolidino) pyrimidine g 2,4-dichloro-6-pyrrolidinopyrimidine under cooling and stirring at temperatures below 10 ° C is added portionwise to 40 ml of pyrrolidine. After addition, the reaction mixture was stirred at room temperature for one hour and then concentrated. The residue was partitioned between 150 ml of chloroform and 30 ml of 10% sodium hydroxide solution. After separation, the organic layer was washed with water (4 x 50 mL), dried and evaporated. The residue was chromatographed on a silica gel column eluting with hexane / ethyl acetate. 19: 1 mixture6

HU 212 419 Β gyei eluálva a 4-klór-2,6-bisz(pirrolidino)-pirimidint kapjuk, amit hexánból kristályosítunk; termelés: 11,07 g (83,74%); o.p.: 78-81 ’C.Elution with HU 212 419 Β yields 4-chloro-2,6-bis (pyrrolidino) pyrimidine which is crystallized from hexane; yield: 11.07 g (83.74%); pp. 78-81 'C.

’H-NMR (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 5,67 (s, 1H, 5-H).1 H-NMR (60 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 5.67 (s, 1H, 5-H).

9:1 arányú eleggyel folytatva az eluálást a polárosabb 2-klór-4,6-bisz(pirrolidino)-pirimidint kapjuk, amit szintén hexánból kristályosítunk; termelés: 1,38 g (10,46%); o.p.: 92-94 ’C.Further elution with 9: 1 gave the more polar 2-chloro-4,6-bis (pyrrolidino) pyrimidine which was also crystallized from hexane; yield: 1.38 g (10.46%); m.p. 92-94 'C.

’H-NMR (60 MHz, CDClj) δ ppm: 4,91 (s, 1H, 5-H).1 H-NMR (60 MHz, CDCl 3) δ ppm: 4.91 (s, 1H, 5-H).

5. példa l-(Etoxi-karbonil-metil)-4-[2,6-bisz(pirrolidino)-4pirimidinilj-piperazinExample 5 1- (Ethoxycarbonylmethyl) -4- [2,6-bis (pyrrolidino) -4-pyrimidinyl] piperazine

13,2 g (52,2 mmól) 4-klór-2,6-bisz(pirrolidino)-pirimidin, 3,00 g (15,18 mmól) l-(etoxi-karbonil-metil)piperazin és 60 ml 4-etil-morfolin elegyét nitrogénatmoszférában 20 órán át forraljuk, majd az oldószert atmoszférikus nyomáson ledesztilláljuk. Ezután a maradékhoz 50 ml vizet adunk és vizet desztillálunk le addig, amíg a fejhőmérséklet el nem éri a 100 ’C-ot. A maradékot lehűtés után megoszlatjuk 150 ml kloroform és 20 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist elválasztás után 4 x 10 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon, eluensként kloroform és metanol (99:1 > 95:5) elegyét alkalmazva kromatografáljuk. Éterből történő kristályosítással 4,50 g (76,2%) cím szerinti vegyületet kapunk o.p.: 109-110 ’C.13.2 g (52.2 mmol) of 4-chloro-2,6-bis (pyrrolidino) pyrimidine, 3.00 g (15.18 mmol) of 1- (ethoxycarbonylmethyl) piperazine and 60 mL of 4 The mixture of ethyl morpholine was refluxed under nitrogen for 20 hours and then the solvent was distilled off at atmospheric pressure. Then, 50 ml of water are added to the residue and the water is distilled until the head temperature reaches 100 ° C. After cooling, the residue was partitioned between 150 ml of chloroform and 20 ml of 5% sodium hydroxide solution. The organic layer was separated, washed with water (4 x 10 mL), dried and evaporated. The residue was chromatographed on a silica gel column eluting with chloroform: methanol (99: 1> 95: 5). Crystallization from ether gave 4.50 g (76.2%) of the title compound, m.p. 109-110 ° C.

’H-NMR (60 MHz, CDClj) δ ppm: (s, 1H, 5-H).1 H-NMR (60 MHz, CDCl 3) δ ppm: (s, 1H, 5-H).

6. példaExample 6

-(Karboxi-metil)-4-[ 2,6-bisz(pirmlidino )-4-pirimidinilj-piperazin- (Carboxymethyl) -4- [2,6-bis (pyridino) -4-pyrimidinyl] piperazine

4,00 g (10,3 mmól) l-(etoxi-karbonil-metil)-4-[2,6bisz(pirrolidino)-4-pirimidinil]-piperazint feloldunk 250 ml etanol és 150 ml benzol elegyében, majd 0,82 g nátrium-hidroxidot és 5,0 ml vizet adunk hozzá és 30 percen át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet aktív szénnel derítjük, szüljük, bepároljuk. A maradékot 20 ml ionmentes vízben oldjuk, majd 1,18 ml ecetsavat csepegtetünk hozzá keverés közben. A kivált kristályos terméket szűrjük, vízzel mossuk. Úgy 3,33 g (89,6%) cím szerinti vegyületet kapunk; o.p.: 275-279 ’C.1- (Ethoxycarbonylmethyl) -4- [2,6-bis (pyrrolidino) -4-pyrimidinyl] piperazine (4.00 g, 10.3 mmol) was dissolved in a mixture of ethanol (250 ml) and benzene (150 ml) and Sodium hydroxide (g) and water (5.0 ml) were added and refluxed for 30 minutes. The reaction mixture was then clarified with charcoal, filtered, and concentrated. The residue was dissolved in deionized water (20 mL) and acetic acid (1.18 mL) was added dropwise with stirring. The precipitated crystalline product is filtered off and washed with water. This gave 3.33 g (89.6%) of the title compound; pp. 275-279 'C.

7. példaExample 7

3β-(2,2-Dimetil-propil-karbonil-oxi)-17E-[<4(2,6-bisz/pirrolidino/-4-pirimidinil)-I-piperazinil>acetoxi-imino ]-androszt-5-én3β- (2,2-Dimethylpropylcarbonyloxy) -17E - [<4- (2,6-bis (pyrrolidino) -4-pyrimidinyl) -1-piperazinyl> acetoxyimino] -androst-5-ene

1,00 g (2,48 mmól) 3P-(2,2-dimetil-propil-karbonil-oxi)-17-oximino-androszt-5-ént 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd 0,89 g (2,48 mmól) l-(karboxi-metil)-4-[2,6-bisz(pirrolidino)-4-pirimidinil]-piperazint, 0,67 g (3,22 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és 0,30 g (2,48 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd a kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet és a mosóoldatot egyesítés után bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon, 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva kromatografáljuk. A nyers terméket éterből kristályosítjuk; kitermelés: 1,26 g (65,4%); o.p.: 178-180’C.3.00 g (2.48 mmol) of 3β- (2,2-dimethylpropylcarbonyloxy) -17-oximino-androst-5-ene are dissolved in 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran and then 0.89 g (2.48 g) of 1- (carboxymethyl) -4- [2,6-bis (pyrrolidino) -4-pyrimidinyl] piperazine, 0.67 g (3.22 mmol) dicyclohexylcarbodiimide and 0.30 g (2 mmol). 48 mmol) 4- (dimethylamino) pyridine was added. After stirring for 24 hours at room temperature, the precipitated dicyclohexylurea was filtered off and washed with tetrahydrofuran. The filtrate and wash were combined after concentration. The residue was chromatographed on a silica gel column, eluting with 1% methanol in chloroform. The crude product is crystallized from ether; Yield: 1.26 g (65.4%); mp 178-180'C.

’H-NMR (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,06 (s, 15H, 18CH₃, 19-CH₃, C(CH₃)₃), 2,16 (s, 2H, OCCH₂),1 H-NMR (60 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 1.06 (s, 15H, 18CH ₃ , 19-CH ₃ , C (CH ₃ ) ₃ ), 2.16 (s, 2H, OCCH ₂ ),

4,91 (s, 1H, pirimidin 5-H), 5,51 (m, 1H, 5-H).4.91 (s, 1H, pyrimidine 5-H), 5.51 (m, 1H, 5-H).

8. példaExample 8

2-(l-Piperazinil)-4,6-bisz(pirrolidino)-pirimidin2- (l-piperazinyl) -4,6-bis (pyrrolidino) pyrimidine

10,0 g (34,7 mmól) 2-klór-4,6-bisz(pirrolidino)-pirimidint, 11,95 g (138,8 mmól) piperazin és 150 ml10.0 g (34.7 mmol) of 2-chloro-4,6-bis (pyrrolidino) pyrimidine, 11.95 g (138.8 mmol) of piperazine and 150 mL of

4-etil-morfolin elegyét nitrogénatmoszférában 25 órán át forraljuk, majd az oldószert és a piperazint atmoszférikus nyomáson ledesztilláljuk. Ezután a maradékhoz vizet adunk, és vizet desztillálunk le róla addig, amíg a fejhőmérséklet el nem éri a 100 ’C-ot. A maradékot lehűtés után megoszlatjuk 200 ml kloroform és 30 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist elválasztás után 4 x 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluensként kloroform/etanol 9:1 arányú elegyét alkalmazva. A nyers termék hexánból történő kristályosításával 8,54 g (81,4%) cím szerinti vegyületet kapunk; o.p.: 152-160 ’C.The mixture of 4-ethylmorpholine was refluxed under nitrogen for 25 hours and then the solvent and piperazine were distilled off at atmospheric pressure. Water is then added to the residue and water is distilled off until the head temperature reaches 100 ° C. After cooling, the residue was partitioned between 200 ml of chloroform and 30 ml of 10% sodium hydroxide solution. After separation, the organic layer was washed with water (4 x 50 mL), dried and evaporated. The residue was chromatographed on a silica gel column using chloroform / ethanol 9: 1 as eluent. Crystallization of the crude product from hexane gave 8.54 g (81.4%) of the title compound; mp: 152-160 ° C.

’H-NMR (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 4,83 (s, 1H, 5-H).1 H-NMR (60 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 4.83 (s, 1H, 5-H).

9. példaExample 9

-(Etoxi-karbonil-metil)-4-[4,6-bisz(pirrolidino)-2pirimidinil] -piperazin- (Ethoxycarbonylmethyl) -4- [4,6-bis (pyrrolidino) -2-pyrimidinyl] piperazine

5,00 g (16,55 mmól) 2-(l-piperazinil)-4,6-bisz(pirrolidinoj-pirimidint oldunk 50 ml acetonban, majd2.00 g (16.55 mmol) of 2- (1-piperazinyl) -4,6-bis (pyrrolidinoylpyrimidine) are dissolved in 50 ml of acetone and then

2,12 ml (19,85 mmól) etil-(klór-acetát)-ot adunk hozzá és 30 percen át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot megoszlatjuk 50 ml kloroform és 10 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist vízzel többször mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet a nyers tennék éterből történő kristályosításával kapjuk. Termelés: 5,93 g (92,3%);Ethyl chloroacetate (2.12 mL, 19.85 mmol) was added and refluxed for 30 min. The reaction mixture was evaporated and the residue partitioned between chloroform (50 mL) and 10% sodium hydroxide solution (10 mL). The organic layer was washed several times with water, dried and evaporated. The title compound is obtained by crystallization of the crude product from ether. Yield: 5.93 g (92.3%);

o.p.: 104-105 ’C.mp: 104-105 'C.

10. példaExample 10

-(Kamxi-metil)-4-[4,6-bisz(pirrolidino)-2-pirimidinil ]-piperazin l-(etoxi-karbonil-metil)-4-[4,6-bisz(pirrolidino)-2pirimidinilj-piperazinból kiindulva a 6. példa szerint járunk el. A cím szerinti vegyületet 86,5%-os termeléssel kapjuk; o.p.: 267-270 ’C.- (Camxymethyl) -4- [4,6-bis (pyrrolidino) -2-pyrimidinyl] piperazine from 1- (ethoxycarbonylmethyl) -4- [4,6-bis (pyrrolidino) -2-pyrimidinyl] piperazine starting from Example 6. The title compound was obtained in 86.5% yield; m.p .: 267-270 'C.

11. példaExample 11

3$-(2,2-Dimetil-propil-karbonil-oxi)-17E-[<4(4,6-bisz/pirrolidino/-2-pirimidinil)-l-piperazinil>acetoxi-imino ]-androszt-5-én$ 3 - (2,2-Dimethylpropylcarbonyloxy) -17E - [<4- (4,6-bis (pyrrolidino) -2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl> acetoxyimino] -androst-5 I

0,89 g (2,48 mmól) l-(karboxi-metil)-4-[4,6-bisz(pirrolidino)-2-pirimidinil]-piperazint feloldunk 20 ml diklór-metánban, majd 0 ’C hőmérsékleten keverés közben 0,24 ml (2,48 mmól) etil-(klór-formiát)-ot csepegtettünk hozzá. 30 percen át tartó, 0 ’C-on történő keverés után 1,00 g (2,48 mmól) 3|3-(2,2-dimetil-propil-karbonil-oxi)17-oximino-androszt-5-én 20 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá 0 ’C hőmérsékleten, majd a hűtést megszüntetve szobahőmérsékleten 4 órán át ke71- (Carboxymethyl) -4- [4,6-bis (pyrrolidino) -2-pyrimidinyl] -piperazine (0.89 g, 2.48 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL) and stirred at 0 ° C. Ethyl chloroformate (0.24 mL, 2.48 mmol) was added dropwise. After stirring for 30 minutes at 0 ° C, 1.00 g (2.48 mmol) of 3- [3- (2,2-dimethylpropylcarbonyloxy) 17-oximino-androst-5-ene are added. of dichloromethane solution was added dropwise at 0 ° C, then quenched at room temperature for 4 hours.

HU 212 419 Β verjük a reakcióelegyet. A reakció teljessé válása után a reakcióelegyet 10 ml 2%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd 4 x 20 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluensként kloroform/metanol 99:1 arányú elegyét alkalmazva. A nyers termék éterből történő átkristályosításával 1,20 g (62,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk; o.p.: 172-175 ’C.Stir the reaction mixture. After completion of the reaction, the reaction mixture was washed with 2% sodium hydroxide solution (10 mL), water (4 x 20 mL), dried and evaporated. The residue was chromatographed on a silica gel column using chloroform / methanol (99: 1) as eluent. Recrystallization of the crude product from ether gave 1.20 g (62.3%) of the title compound; m.p .: 172-175 'C.

‘H-NMR (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,04 (S, 15H,1 H-NMR (60 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 1.04 (S, 15H,

18-CH₃, 19-CH₃, C(CH₃)₃), 2,16 (s, 2H, OCCH₂),18-CH ₃ , 19-CH ₃ , C (CH ₃ ) ₃ ), 2.16 (s, 2H, OCCH ₂ ),

4,7 (s, IH, pirimidin 5-H), 5,51 (m, IH, 5-H).4.7 (s, 1H, pyrimidine 5-H), 5.51 (m, 1H, 5-H).

12. példaExample 12

3β-( 2,2-Dimetil -propil-karbonil-oxi)-5a-androsztán-17-on3β- (2,2-Dimethylpropylcarbonyloxy) -5α-androstan-17-one

3|i-hidroxi-5a-androsztán-17-onból kiindulva az 1. példa szerint járunk el. Termelés: 77,7%; o.p.: 132— 134 ’C.Starting from 3? -Hydroxy-5? -Androstan-17-one, proceed as in Example 1. Yield: 77.7%; pp. 132-134 'C.

13. példaExample 13

3β-(2,2-Dimetil-propil-karbonil-oxi)-17-oximino5a-androsztán3β- (2,2-Dimethyl-propylamino-carbonyloxy) -17-androstane-oximino5a

3β-(2,2-dimetil-propil-karbonil-oxi)-5α-androsztán-17-onból kiindulva a 2. példa szerint járunk el. Termelés: 95,4%; o.p.: 205-208 ’C.Starting from 3β- (2,2-dimethylpropylcarbonyloxy) -5α-androstan-17-one, proceed as in Example 2. Yield: 95.4%; m.p .: 205-208 'C.

14. példa β- (2,2-Dimetil-propil-karbonil ]-oxi)-17E-[<4(2,6-bisz/pirrolidino/-4-pirimidinil)-l-piperazinil>acetoxi-imino]-5a-androsztán β-(2,2-dimetil-propil-karbonil-oxi)-17-oximino-5aExample 14 β- (2,2-Dimethylpropylcarbonyl) oxy) -17E - [<4- (2,6-bis (pyrrolidino) -4-pyrimidinyl) -1-piperazinyl> acetoxyimino] -5a -androstane β- (2,2-dimethylpropylcarbonyloxy) -17-oximino-5a

-androsztánt l-(karboxi-metil)-4-[2,6-bisz(pirrolidino)4-pirimidinil]-piperazinnal reagáltatunk a 7. példában leírt módon. Termelés: 63,2%; o.p.: 154-157 ’C. ‘H-NMR (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 0,86 (5, 3H, 19CH₃), 0,99 (s, 3H, 18-CH₃), 1,05 (s, 9H, C(CH₃)₃),-androstane is reacted with 1- (carboxymethyl) -4- [2,6-bis (pyrrolidino) 4-pyrimidinyl] -piperazine as described in Example 7. Yield: 63.2%; op: 154-157 ° C. 1 H-NMR (60 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 0.86 (5, 3H, 19CH ₃ ), 0.99 (s, 3H, 18-CH ₃ ), 1.05 (s, 9H, C ( CH ₃ ) ₃ ),

2,16 (s, 2H, OCCH^, 4,9 (s, IH, pirimidin 5-H).2.16 (s, 2H, OCCH 2, 4.9 (s, 1H, pyrimidine 5-H).

75. példaExample 75

3β,6α-Β isz( 2,2-dimetil-propil-karbonil-oxi )-5aandrosztán-17-on3β, 6α-Βis (2,2-Dimethylpropylcarbonyloxy) -5α-androstan-17-one

3β,6α-dihidΓOxi-5α-androsztán-17-onból kiindulva az 1. példa szerint járunk el. Termelés: 75,6%; o.p.: 213-216’C.Starting from 3β, 6α-dihydroxy-5α-androstan-17-one, proceed as in Example 1. Yield: 75.6%; mp: 213-216'C.

16. példaExample 16

5β, 6a-Bisz( 2,2-dimetil-propil-karbonil-oxi )-17oximino-5a-androsztán5β, 6α-Bis (2,2-dimethylpropylcarbonyloxy) -17oximino-5α-androstane

3β,6<χ-6ί5ζ(2,2-ύίπιεπ1-ρΓορί1^3Γ0οηί1-οχί)-5αandrosztán-17-onból kiindulva a 2. példa szerint járunk el. Termelés: 97,1%; o.p.: 157-162 ’C.3β, 6 <χ-6ί5ζ (2,2-ύίπιεπ1-ρΓορί1 ^ 3Γ0οηί1-οχί) -5α-androstan-17-one proceeds as in Example 2. Yield: 97.1%; m.p .: 157-162 'C.

17. példaExample 17

3$,6a.-bisz(2,2-dimetil-propil-karbonil-oxi)-17E[<4-(2,6-bisz/pirmlidino/-4-pirimidinil)-l-piperazinil>-acetoxi-imino]-5a-andmsztán 3p,6a-bisz(2,2-dimetil-propil-karbonil-oxi)-17-oximino-5a-androsztánt l-(karboxi-metil)-4-[2,6-bisz(pirrolidino)-4-pirimidinil]-piperazinnal reagáltatunk all. példában leírt módon. Termelés: 67,4%; o.p.: 130-141 ’C.$ 3, 6A-bis (2,2-dimethyl-propylamino carbonyl) -17E [<4- (2,6-bis / pirmlidino / -4-pyrimidinyl) -l-piperazinyl> acetoxy-imino] -5α-adstanstane 3β, 6α-bis (2,2-dimethylpropylcarbonyloxy) -17-oximino-5α-androstane 1- (carboxymethyl) -4- [2,6-bis (pyrrolidino) - 4-Pyrimidinyl] -piperazine is reacted. as described in Example. Yield: 67.4%; pp. 130-141 'C.

18. példaExample 18

3$-(2,2-dimetil-propil-karbonil-oxi)-5a-androszt9(11 )-én-l 7-on$ 3 - (2,2-Dimethylpropylcarbonyloxy) -5α-androst9 (11) -en-17-one

3β-hidroxi-5α-androszt-9(l l)-én-17-onból kiindulva az 1. példa szerint járunk el. Termelés: 86,3%; o.p.: 92-96 ’C.Starting from 3β-hydroxy-5α-androst-9 (11) -en-17-one, proceed as in Example 1. Yield: 86.3%; m.p .: 92-96 'C.

19. példaExample 19

3β-(2,2-dimetil-propil-karbonil-oxi)-17-oximino5a-andmszt-9( ll)-én3β- (2,2-Dimethylpropylcarbonyloxy) -17-oximino-5α-data-9 (II) -en

3β-(2_>2-dimetil-proρil-karbonil-oxi)-5α-androszt9(ll)-én-17-onból kiindulva a 2. példa szerint járunk el. Termelés: 91,5%; o.p.: 196-200 ’C.3β- _(2> 2-dimethyl-proρil-carbonyl) -5α-androszt9 (II) starting -en-17-one The procedure of Example 2. Yield: 91.5%; op: 196-200 'C.

20. példaExample 20

3$-(2,2-Dimetil-propil-karbonil-oxi)-17E-[<4(2,6-bisz/pirrolidino/-4-pirimidinil)-l-piperazinil>acetoxi-imino ]-5a-androszt-9( 11 )-én 3β-(2,2-£ϋΓη€ϋ1-ρΓορϋ-1ί3Γΐχ>ηΠ-οχϊ)-17-οχΐηιϊηο-5α$ 3 - (2,2-Dimethylpropylcarbonyloxy) -17E - [<4- (2,6-bis (pyrrolidino) -4-pyrimidinyl) -1-piperazinyl> acetoxyimino] -5α-androst- 9 (11) -en 3β- (2,2- £ ϋΓη € ϋ1-ρΓορϋ-1ί3Γΐχ> ηΠ-οχϊ) -17-οχΐηιϊηο-5α

-androszt-9( 11 )-ént 1 -(karboxi-metil)-4-[2,6-bisz(pirrolidino)-4-pirimidinil]-piperazinnal reagáltatunk a 7. példában leírt módon.-androst-9 (11) -ene is reacted with 1- (carboxymethyl) -4- [2,6-bis (pyrrolidino) -4-pyrimidinyl] -piperazine as described in Example 7.

Termelés: 63%; o.p.: 100-110 ’C.Yield: 63%; mp: 100-110 ° C.

21. példaExample 21

17-Oximino-5a.-androsztán17-oximino-5a-androstane

5a-androsztán-17-onból kiindulva a 2. példa, szerint járunk el. Termelés: 92,6%; o.p.: 169-172 ‘C.Starting from 5α-androstan-17-one, proceed as in Example 2. Yield: 92.6%; m.p. 169-172 'C.

22. példaExample 22

17E-[<4-(2,6-bisz/pirrolidino/-4-pirimidinil)-l-piperazinil>-aeetoxi-imino]-5u-androsztán 17-oximino-5a-androsztánt l-(karboxi-metil)-4[2,6-bisz(pirrolidino)-4-pirimidinil]-piperazinnal reagáltatunk a 7. példában leírt módon. Termelés: 66,8%; o.p.: 135-137 ’C.17E - [<4- (2,6-bis (pyrrolidino) -4-pyrimidinyl) -1-piperazinyl> -aethoxyimino] -5u-androstane 17-oximino-5a-androstane 1- (carboxymethyl) -4 [2,6-Bis (pyrrolidino) -4-pyrimidinyl] -piperazine is reacted as described in Example 7. Yield: 66.8%; pp. 135-137 'C.

‘H-NMR (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 0,80 (s, 3H, 19CH₃), 0,97 (s, 3H, 18-CH₃), 4,85 (s, IH, pirimidin1 H-NMR (60 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 0.80 (s, 3H, 19CH ₃ ), 0.97 (s, 3H, 18-CH ₃ ), 4.85 (s, 1H, pyrimidine)

5-H).5-H).

23. példaExample 23

3-(2,2-Dimetil-propil-karbonil-oxi)-ösztra1,3,5( 10)-trién-J7-on3- (2,2-Dimethylpropylcarbonyloxy) estra-1,3,5 (10) -triene-J7-one

3-hidroxi-ösztra-1,3,5( 10)-trién- 17-onból kiindulva az 1. példa szerint járunk el. Termelés: 88%; o.p.: 144-146 ’C.Starting from 3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one, proceed as in Example 1. Yield: 88%; pp. 144-146 'C.

24. példaExample 24

3-(2,2-Dimetil-pmpil-karbonii-oxi)-17-oximinoösztra-1,3,5(10)-trién3- (2,2-Dimethyl-propylindol-carbonyl) -17-oximinoösztra-1,3,5 (10) -triene

3-(2,2-dimetil-propil-karbonil-oxi)-ösztra-l,3,5(10)trién-17-onból kiindulva a 2. példa szerint járunk el. Termelés: 91%; o.p.: 186-188 *C.Starting from 3- (2,2-dimethylpropylcarbonyloxy) -estra-1,3,5 (10) trien-17-one, proceed as in Example 2. Yield: 91%; mp: 186-188 ° C.

25. példaExample 25

3-(2,2-Dimetil-pmpil-karbonil-oxi)-17E-[<4-(2,6bisz/pirrOlidino/-4-pirimidinil)-l-piperazinil-acetoxi-imino J-ösztra-1,3,5( I0)-trién3- (2,2-Dimethylpimethylcarbonyloxy) -17E - [<4- (2,6-bis (pyrrolidino) -4-pyrimidinyl) -1-piperazinylacetoxyimino] J-estra-1,3, 5 (I0) -triene

3-(2,2-dimetil-propil-karbonil-oxi)-17-oximinoösztra-1,3,5(10)-triént l-(karboxi-metil)-4-[2,683- (2,2-Dimethylpropylcarbonyloxy) -17-oximino-estra-1,3,5 (10) -triene 1- (carboxymethyl) -4- [2,68]

HU 212 419 Β bisz(pirrolidino)-4-pirimidinil]-piperazinnal reagáltatunk a 7. példában leírt módon. Termelés: 65,5%; o.p.: 150-160’C.The reaction was performed with bis (pyrrolidino) -4-pyrimidinyl] -piperazine as described in Example 7. Yield: 65.5%; mp: 150-160'C.

26. példaExample 26

3-(Benzil-oxi)-l7-oximino-ösztra-l ,3,5( 10)-trién3- (Benzyloxy) -1,7-oximino-estra-1,3,5 (10) -triene

3-(benzil-oxi)-ösztra-1,3,5(10)-trién-17-onból kiindulva a 2. példa szerint járunk el. Termelés: 95%; o.p.: 160-164’C.Starting from 3-benzyloxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one, proceed as in Example 2. Yield: 95%; mp: 160-164'C.

27. példaExample 27

3-(Benzil-oxi)-17E-[ <4-(2,6-bisz/pi rrolidino/-4-pirimidinil)-l-piperazinil>-acetoxi-imino]-ösztral,3,5(10)-trién3- (Benzyloxy) -17E- [<4- (2,6-bis-pyrrolidino / -4-pyrimidinyl) -1-piperazinyl> -acetoxyimino] -estral, 3,5 (10) -triene

3- (benzil-oxi)-17-oximino-ösztra-1,3,5( 10)-triént3- (benzyloxy) -17-oximino-estra-1,3,5 (10) -triene

1- (karboxi-metil)-4-[2,6-bisz(pirrolidino)-4-pirimidinil]-piperazinnal reagáltatunk a 7. példában leírt módon. Termelés: 60%; o.p.: 160-164 ’C.1- (Carboxymethyl) -4- [2,6-bis (pyrrolidino) -4-pyrimidinyl] -piperazine was reacted as described in Example 7. Yield: 60%; m.p .: 160-164 'C.

'H-NMR (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,01 (s, 3H, 18CH₃), 5,04 (s, 2H, OCH₂Ph), 4,88 (s, 1H, pirimidin1 H-NMR (60 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 1.01 (s, 3H, 18CH ₃ Ph), 5.04 (s, 2H, OCH ₂ Ph), 4.88 (s, 1H, pyrimidine)

5-H).5-H).

28. példaExample 28

2,6-Diklór-4-( 2,2-dimetil-propil-amino )-pirimidin és 4,6-diklór-2- (2,2-dimetil-pmpil-amino)-pirimidin2,6-Dichloro-4- (2,2-dimethyl-propylamino) -pyrimidine and 4,6-dichloro-2- (2,2-dimethyl-pylamino) -pyrimidine

23,84 g (273,5 mmól) l-amino-2,2-dimetil-propán és 200 ml tetrahidrofurán elegyéhez hűtés és keverés közben, 10 és 15 ’C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 25 g (136,3 mmól) 2,4,6-triklór-pirimidint. Ezután a reakcióelegyet még 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot megoszlatjuk 300 ml kloroform és 50 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist elválasztás után 4 x 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon, eluensként hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva kromatografáljuk. 19:1 arányú eleggyel eluálva a 4,6-diklór2- (2,2-dimetil-propil-amino)-pirimidint kapjuk, amit éter-hexán elegyből kristályosítunk; termelés: 13,60 g (42,6%); o.p.: 63-66 ’C.To a mixture of l-amino-2,2-dimethylpropane (23.84 g, 273.5 mmol) and tetrahydrofuran (200 mL) was added dropwise 25 g (136.3 mmol) 2 with cooling and stirring at 10 to 15 ° C, 4,6-trichloropyrimidine. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at room temperature and then concentrated. The residue was partitioned between 300 ml of chloroform and 50 ml of 10% sodium hydroxide solution. After separation, the organic layer was washed with water (4 x 100 mL), dried and evaporated. The residue was chromatographed on a silica gel column eluting with hexane / ethyl acetate. Elution with 19: 1 gave 4,6-dichloro-2- (2,2-dimethylpropylamino) -pyrimidine which was crystallized from ether-hexane; yield: 13.60 g (42.6%); m.p .: 63-66 'C.

'H-NMR (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 6,60 (s, 1H, 5-H).1 H-NMR (60 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 6.60 (s, 1H, 5-H).

6:1 arányú eleggyel folytatva az eluálást, a polárosabb 2,6-diklór-4-(2,2-dimetil-propil-amino)-pirimidint kapjuk. Ezt is éter-hexán elegyből kristályosítjuk; termelés: 14,24 g (44,6%); o.p.: 77-79 ’C.Continued elution with 6: 1 gave the more polar 2,6-dichloro-4- (2,2-dimethylpropylamino) pyrimidine. This is also crystallized from ether-hexane; yield: 14.24 g (44.6%); m.p .: 77-79 'C.

'H-NMR (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 6,33 (s, 1H, 5-H).1 H-NMR (60 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 6.33 (s, 1H, 5-H).

29. példaExample 29

4- Klór-2-( 2,2-dimetil-propil-amino)-6-pirmlidinopirimidin g (42,7 mmól) 4,6-Diklór-2-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidint hűtés és keverés közben 10 ’C alatti hőmérsékleten kis részletekben hozzáadunk 40 ml pirrolidinhez. Beadagolás után a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot megoszlatjuk 150 ml kloroform és 30 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist elválasztás után 4 x 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A cím szerinti terméket a maradék etil-acetátból történő kristályosításával nyerjük. Termelés:Cooling and stirring of 4-chloro-2- (2,2-dimethylpropylamino) -6-pyrrolidinopyrimidine g (42.7 mmol) 4,6-dichloro-2- (2,2-dimethylpropylamino) pyrimidine while being added in small portions to 40 ml of pyrrolidine at a temperature below 10 ° C. After addition, the reaction mixture was stirred at room temperature for one hour and then concentrated. The residue was partitioned between 150 ml of chloroform and 30 ml of 10% sodium hydroxide solution. After separation, the organic layer was washed with water (4 x 50 mL), dried and evaporated. The title product is obtained by crystallization of the residue from ethyl acetate. Production:

11,11 g (96,7%); o.p.: 145’C.11.11 g (96.7%); mp: 145'C.

'H-NMR (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 5,67 (s, 1H, 5-H).1 H-NMR (60 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 5.67 (s, 1H, 5-H).

30. példaExample 30

2-(2,2-Dimetil-pmpil-amino)-4-( l -piperazinil)-6pirrolidino-pirimidin2- (2,2-Dimethyl-pylamino) -4- (1-piperazinyl) -6-pyrrolidinopyrimidine

4-klór-2-(2,2-dimetil-propil-amino)-6-pírrolidinopirimidint piperazinnal reagáltatunk a 8. példában leírt módon. A cím szerinti terméket 76%-os termeléssel kapjuk; o.p.: 118-120’C.4-Chloro-2- (2,2-dimethylpropylamino) -6-pyrrolidinopyrimidine is reacted with piperazine as described in Example 8. The title product was obtained in 76% yield; mp: 118-120'C.

'H-NMR (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 4,83 (s, 1H, 5-H).1 H-NMR (60 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 4.83 (s, 1H, 5-H).

31. példa ]7-(Bróm-acetoxi-imino)-3$-(2,2-dimetil-propilkarbonil-oxi )-andnoszt-5-énExample 31] 7- (Bromoacetoxyimino) -3- (2,2-dimethylpropylcarbonyloxy) -andnos-5-ene

4,00 g (9,91 mmól) 3f)-(2,2-dimetil-propil-karboniloxi)-17-oximino-androszt-5-ént 120 ml diklór-metánban oldunk és 4,13 ml (29,73 mmól) trietil-amint adunk hozzá. Ezután hűtés közben 15 ’C alatti hőmérsékleten 3,30 ml (39,64 mmól) bróm-acetilkloridot csepegtetünk az oldathoz. Egy óra keverés után a reakcióelegyhez 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és 30 percen át keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel többször mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon, eluensként étert alkalmazva kromatografáljuk. A nyers terméket metanolból kristályosítjuk. 3,80 g (73%) cím szerinti terméket kapunk; o.p.: 130-135 ’C.3.00 g of (3f) - (2,2-dimethylpropylcarbonyloxy) -17-oximino-androst-5-ene (4.00 g, 9.91 mmol) were dissolved in dichloromethane (120 mL) and 4.13 mL (29.73 mmol). triethylamine is added. Bromoacetyl chloride (3.30 mL, 39.64 mmol) was then added dropwise to the solution under cooling to below 15 ° C. After stirring for one hour, 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution are added to the reaction mixture, which is stirred for 30 minutes and the phases are separated. The organic layer was washed several times with water, dried and evaporated. The residue was chromatographed on a silica gel column eluting with ether. The crude product was crystallized from methanol. 3.80 g (73%) of the title compound are obtained; m.p .: 130-135 'C.

'H-NMR (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,03 (s, 15H,1 H-NMR (60 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 1.03 (s, 15H,

18-CH₃, 19-CH₃, C(CH₃)₃), 2,16 (s, 2H, OCCH₂),18-CH ₃ , 19-CH ₃ , C (CH ₃ ) ₃ ), 2.16 (s, 2H, OCCH ₂ ),

3,93 és 4,18 (s, s, Σ:2Η, E/Z= 3:1, NO-COCH₂Br).3.93 and 4.18 (s, s, Σ: 2Η, E / Z = 3: 1, NO-COCH ₂ Br).

32. példaExample 32

17E-[(4-<2-(2,2-Dimetil-propil-amino)-6-(pirrolidino)-4-pirimidinil>-l-piperazinil)-acetoxi-imino]3β-(2,2-dimetil-propil-karbonil-oxi)-andmszt-5-én 2,00 g (3,81 mmól) 17-(bróm-acetoxi-imino)-33(2,2-dimetil-propil-karbonil-oxi)-androszt-5-ént 60 ml acetonitrilben oldunk, 0,79 g kálium-karbonátot és 1,82 g (5,72 mmól) 2-(2,2-dimetil-propil-amino)-4-(lpiperazinil)-6-(pirrolidino)-pirimidint andunk hozzá és egy órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, 100 ml kloroform és 30 ml víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel többször mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon, eluensként kloroform/metanol 99:1 arányú elegyét alkalmazva horomatografáljuk. A nyers termék éterből történő kristályosításával 2,00 g (69,1%) cím szerinti vegyületet kapunk; o.p.: 103-108 C.17E - [(4- <2- (2,2-Dimethyl-propylamino) -6- (pyrrolidino) -4-pyrimidinyl> piperazinyl) acetoxy-imino] 3β- (2,2-dimethyl- propylcarbonyloxy) -andm-5-ene 2.00 g (3.81 mmol) of 17- (bromoacetoxyimino) -33 (2,2-dimethylpropylcarbonyloxy) -androst-5 is dissolved in 60 ml of acetonitrile, 0.79 g of potassium carbonate and 1.82 g (5.72 mmol) of 2- (2,2-dimethylpropylamino) -4- (piperazinyl) -6- (pyrrolidino) pyrimidine was added and refluxed for one hour. The reaction mixture was evaporated and partitioned between chloroform (100 mL) and water (30 mL). The organic layer was washed several times with water, dried and evaporated. The residue was chromatographed on a silica gel column eluting with chloroform / methanol (99: 1). Crystallization of the crude product from ether gave 2.00 g (69.1%) of the title compound; m.p .: 103-108 C.

33. példaExample 33

4.6- Diklór-2-( 1 -adamantil-amino )-pirimidin és4.6- Dichloro-2- (1-adamantylamino) pyrimidine and

2.6- diklór-4-(l-adamantil-amino)-pirimidin2.6-dichloro-4- (1-adamantylamino) pyrimidine

70,3 g (465,6 mmól) 1-amino-adamantánt oldunk 650 ml tetrahidrofuránban, majd 40,6 g (225,6 mmól)1-Amino-adamantane (70.3 g, 465.6 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (650 mL) followed by 40.6 g (225.6 mmol)

2,4,6-triklór-pirimidint adunk bozzá és 24 órán át keverjük a reakcióelegyet. Ezután a kristályosán kivált 1-amino-adamantin-hidrokloridot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon, elu92,4,6-Trichloropyrimidine was added and the reaction mixture was stirred for 24 hours. The crystalline precipitated 1-aminoadamantine hydrochloride is then filtered off and the filtrate is evaporated. The residue was subjected to silica gel column elution

HU 212 419 Β ensként hexán/aceton elegyet alkalmazva kromatografáljuk. 49:1 arányú eleggyel eluálva a 4,6-diklór-2-(l-adamantil-amino)-pirimidint kapjuk, amit hexánból kristályosítunk; termelés: 28,74 g (43,5%); o.p.: 151-155 *C. 'H-NMR (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 6,55 (s, IH, 5-H).Chromatography was performed using hexane / acetone. Elution with 49: 1 gives 4,6-dichloro-2- (1-adamantylamino) pyrimidine which is crystallized from hexane; yield: 28.74 g (43.5%); mp: 151-155 ° C. 1 H-NMR (60 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 6.55 (s, 1H, 5-H).

24:1 arányú eleggyel folytatva az eluálást, a polárosabb 2,6-diklór-4-(l-adamantil-amino)-pirimidint kapjuk. Ezt is hexánból kristályosítjuk; termelés: 35,56 g (53,8%); o.p.: 193-196 ’C.Continued elution with 24: 1 gave the more polar 2,6-dichloro-4- (1-adamantylamino) pyrimidine. This is also crystallized from hexane; yield: 35.56 g (53.8%); pp. 193-196 'C.

'H-NMR (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 6,33 (s, IH, 5-H).1 H-NMR (60 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 6.33 (s, 1H, 5-H).

34. példaExample 34

2.4- Bisz(l-adamantil-amino)-6-klór-pirimidin2.4-Bis (1-adamantylamino) -6-chloropyrimidine

26,0 g (87,25 mmól) 4,6-diklór-2-(l-adamantilamino)-pirimidint és 39,5 g (261,6 mmól) 1-aminoadamantánt oldunk 200 ml n-butanolban, majd 75 órán át forraljuk a reakcióelegyet, amit ezután bepárolunk. A maradékot 400 ml éterben szuszpendáljuk, és szűrjük. A kiszűrt anyagot szántás után szilikagéllel töltött oszlopon eluensként kloroformot alkalmazva kromatografáljuk. A nyers terméket éterből kristályosítva a cím szerinti vegyületet nyerjük. Termelés: 23,94 g (66,44 g); o.p.: 232-236 ’C.26.6 g (87.25 mmol) of 4,6-dichloro-2- (1-adamantylamino) pyrimidine and 39.5 g (261.6 mmol) of 1-aminoadamantane are dissolved in 200 ml of n-butanol and then for 75 hours. the reaction mixture is refluxed and then evaporated. The residue was suspended in 400 ml of ether and filtered. After filtration, the material is chromatographed on a silica gel column using chloroform as the eluent. The crude product is crystallized from ether to give the title compound. Yield: 23.94 g (66.44 g); m.p .: 232-236 'C.

'H-NMR (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 5,64 (s, IH, 5-H).1 H-NMR (60 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 5.64 (s, 1H, 5-H).

35. példaExample 35

2.4- Bisz( 1-adamantil-amino)-6-( l-piperazinil)-pirimidin2.4- Bis (1-adamantylamino) -6- (1-piperazinyl) pyrimidine

2.4- bisz( 1 -adamantil-amino)-6-klór-pirimidint piperazinnal reagáltatunk a 8. példában leírt módon. A cím szerinti vegyületet 83,36%-os termeléssel kapjuk; o.p.: 168-175 ’C.2.4-Bis (1-adamantylamino) -6-chloropyrimidine is reacted with piperazine as described in Example 8. Yield 83.36%; m.p .: 168-175 'C.

'H-NMR (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 4,97 (s, IH, 5-H).1 H-NMR (60 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 4.97 (s, 1H, 5-H).

36. példaExample 36

17E-[(4-(2,4-bisz< 1 -adamantil-amino>-6-pirimidinil)-l-piperazinil)-acetoxi-iminol-3$-(2,2-dimetil-pmpil-karbonil-oxi)-androszí-5-én17E - [(4- (2,4-Bis <1 -adamantylamino> -6-pyrimidinyl) -1-piperazinyl) -acetoxyimino-3 - [(2,2-dimethyl-pmylcarbonyloxy)] androst-5-ene

17- (brám-acetoxi-imino)-3P-(2,2-dimetil-propilkarbonil-oxi)-androszt-5-ént 2,4-bisz( 1 -adamantilamino)-6-(l-piperazinil)-pirimidinnel reagáltatunk a 32. példában leírt módon.17- (Bramoacetoxyimino) -3P- (2,2-dimethylpropylcarbonyloxy) -androst-5-ene is reacted with 2,4-bis (1-adamantylamino) -6- (1-piperazinyl) pyrimidine as described in Example 32.

'H-NMR (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,04 (s, 15H,1 H-NMR (60 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 1.04 (s, 15H,

18- CH₃, 19-CH₃, C(CH₃)₃), 2,16 (s, 2H, OCCH₂),18-CH ₃ , 19-CH ₃ , C (CH ₃ ) ₃ ), 2.16 (s, 2H, OCCH ₂ ),

4,96 (s, IH, pirimidin 5-H), 5,51 (m, IH, 5-H).4.96 (s, 1H, pyrimidine 5-H), 5.51 (m, 1H, 5-H).

37. példa l-[2,4-Bisz(pirrolidino)-6-pirimidinil]-hexahidrolH-l,4-diazepinExample 37 1- [2,4-Bis (pyrrolidino) -6-pyrimidinyl] -hexahydrolH-1,4-diazepine

4-klór-2,6-bisz(pirrolidino)-pirimidint reagáltatunk hexahidro-lH-l,4-diazepiIlel a 8. példában leírt módon. A cím szerinti vegyületet 55,3%-os termeléssel kapjuk; o.p.: 170-175 ’C.4-Chloro-2,6-bis (pyrrolidino) pyrimidine was reacted with hexahydro-1H-1,4-diazepil as described in Example 8. Yield: 55.3%; m.p .: 170-175 'C.

'H-NMR (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 4,85 (s, IH, 5-H).1 H-NMR (60 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 4.85 (s, 1H, 5-H).

38. példaExample 38

17E-[(4-(2,4-BiszIpirrolidino)-6-pirimidinil]-hexahidro-lH-I,4-diazepin-l-il)-acetoxi-imino]-3$(2,2-dimetil-propil-karbonil-oxi)-androszt-5-én 17-(bróm-acetoxi-imino]-3P-(2,2-dimetil-propilkarbonil-oxi)-androszt-5-ént 1 -[2,4-bisz(pirrolidino)6-pirimidinil]-hexahidro-1 Η-1,4-diazepinnel reagáltatunk a 32. példában leírt módon.17E - [(4- (2,4-BiszIpirrolidino) -6-pyrimidinyl] hexahydro-lH-I, 4-diazepine-l-yl) acetoxy-imino] -3 $ (2,2-dimethylpropyl carbonyloxy-androst-5-ene 17- (bromoacetoxyimino) -3P- (2,2-dimethylpropylcarbonyloxy) androst-5-ene 1- [2,4-bis (pyrrolidino) 6-Pyrimidinyl] -hexahydro-1 H -1,4-diazepine was reacted as described in Example 32.

'H-NMR (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,04 (s, 15H, 18-CH₃, 19-CH₃, C(CH₃)₃), 2,16 (s, 2H, OCCH₂), 4,86 (s, IH, pirimidin 5-H), 5,51 (m, IH, 5-H).1 H-NMR (60 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 1.04 (s, 15H, 18-CH ₃ , 19-CH ₃ , C (CH ₃ ) ₃ ), 2.16 (s, 2H, OCCH _2). ), 4.86 (s, 1H, pyrimidine 5-H), 5.51 (m, 1H, 5-H).

39. példaExample 39

3$-(2,2-Dimetil-propil-karbonil-oxi)-17E-[<4(2,6-bisz/pirrolidino/-4-pirimidinil)-I-piperazinil>acetoxi-imino]-androszt-5-én-dimetánszulfonát 1,0 g (1,29 mmól) 3P-(2,2-dimetil-propil-karboniloxi)-17E-[<4-(2,6-bisz/pirrolidino/-4-pirimidinil)-l-piperazinil>-acetoxi-imino]-androszt-5-ént 50 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk, majd keverés közben 248 mg (2,58 mmól) metán szulfonsavat adunk hozzá. Oldódás után az oldatot megszűrjük, és szárazra pároljuk. A kapott habszerű maradékot éterben szuszpendáljuk, és újból szűrjük. 1,23 g (98,6%) cím szerinti vegyületet kapunk.$ 3 - (2,2-Dimethyl-propylamino-carbonyl) -17E - [<4 (2,6-bis / pyrrolidino / -4-pyrimidinyl) -I-piperazinyl> acetoxyimino] androst-5- ene-dimethanesulfonate 1.0 g (1.29 mmol) of 3β- (2,2-dimethylpropylcarbonyloxy) -17E - [<4- (2,6-bis (pyrrolidino) -4-pyrimidinyl) -1- piperazinyl> -acetoxyimino] -androst-5-ene is suspended in 50 ml of anhydrous ethanol and then methane sulfonic acid (248 mg, 2.58 mmol) is added with stirring. After dissolution, the solution is filtered and evaporated to dryness. The resulting foam-like residue was slurried in ether and filtered again. 1.23 g (98.6%) of the title compound are obtained.

40. példaExample 40

Injekciós oldat készítésePreparation of solution for injection

Injekció készítésére alkalmas, oxigénmentesített vízben 0,05 t% nátrium-piroszulfitot oldunk, majd feloldjuk benne a hatóanyagot. Injekció készítésére alkalmas, oxigénmentesített vízben 0,11% kálium-szorbátot oldunk, és feloldjuk benne az izotonizáláshoz szükséges nennyiségű nátrium-kloridot. A két oldatot összeöntjük, injekció készítésére alkalmas, oxigénmentesített vízzel feltöltjük, a kívánt végtérfogatra, végül 0,2 pm átlagos pórusátmérőjű membránszűrőn baktérium és idegentest mentesre szűrjük. A szűrt oldatot nitrogénatmoszféra alatt ampullákba töltjük.Sodium pyrosulfite (0.05% w / w) is dissolved in deoxygenated water for injection and the active ingredient is dissolved therein. Dissolve 0.11% potassium sorbate in deoxygenated water for injection and dissolve in a sufficient quantity of sodium chloride for isotonization. The two solutions were combined, filled with deoxygenated water for injection, filtered to the desired final volume, and finally filtered through a membrane filter with an average pore diameter of 0.2 µm, free of bacteria and foreign matter. The filtered solution is filled into ampoules under a nitrogen atmosphere.

Egy előnyös összetétel 1 ml injekció térfogatra: hatóanyag 10 mg, nátrium-piroszulfit 5 mg, nátrium-klorid 7 mg, injekció készítésére alkalmas víz 1 ml térfogatig.A preferred composition is 1 ml of injection volume: 10 mg of active ingredient, 5 mg of sodium pyrosulphite, 7 mg of sodium chloride, water for injections up to 1 ml.

Claims (6)

1. Eljárás új (I) általános képletű androsztán- és ösztránvázas amino-szteroid-származékok - ahol az A gyűrű vagy aromásán telítetlen, és ekkor R⁴ hidrogénatomot jelent, vagy az A gyűrű telített, és ekkor R⁴ hidrogénatomot vagy egy 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent, a gyűrű-rendszer 5-6, és/vagy 9-11 helyzetében egyes vagy kettős kötés van és a gyűrűrendszerA process for the preparation of a novel androstane and estrane skeletal amino steroid derivative of the Formula I wherein Ring A is aromatic or unsaturated and R ^{4 is} hydrogen or Ring A is saturated and R ^{4 is} hydrogen or a 2-6 carbon atom. is a alkanoyloxy group containing carbon atoms, the ring system having 5-6 and / or 9-11 positions has a single or double bond and the ring system 10-es helyzetében egy β-helyzetű metil-csoport áll,At position 10 there is a β-methyl group, X, Y és Z közül kettő egy-egy nitrogénatomot, a harmadik pedig egy metincsoportot jelent,Two of X, Y and Z represent one nitrogen atom and the third represents a methine group, R' és R² jelentése azonos vagy különböző, és egy 1-6 szénatomos alkil-amino-, vagy egy pirrolidino-, piperidino- vagy adamantil-amino-csoportot jetenthet,R 1 and R ² are the same or different and may represent a C 1-6 alkylamino group or a pyrrolidino, piperidino or adamantylamino group, R³ hidrogénatomot vagy egy 1-6 szénatomos alkanoiloxi vagy benzil-oxi-csoportot képvisel, ésR ^{3 represents a} hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkanoyloxy or benzyloxy group, and HU 212 419 Β n jelentése 1 vagy 2 és ezek savakkal képzett savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogyN is 1 or 2 and the acid addition salts thereof with an acid, wherein a) egy (III) általános kápletű oximíno-származékota) an oximino derivative of general formula (III) - ahol az A, B és C gyűrű telítetlensége, valamint R³ és R⁴ jelentése a fenti - egy (V) általános képletű l-(karboxi-metil)-4-(diamino-pirimidinil)-piperazin-származékkal - ahol X, Y, Z, R¹, R² és n jelentése a fenti, és R hidrogénatomot jelent - reagáltatunk, vagy- where the unsaturation of rings A, B and C, and R ³ and R ⁴ are as defined above, with a 1-carboxymethyl-4-diaminopyrimidinyl-piperazine derivative of formula V - wherein X, Y, Z, R ¹ , R ² and n are as defined above and R is hydrogen - or b) egy (ΠΙ) általános képletű oximino-származékotb) an oximino derivative of formula (ΠΙ) - ahol az A, B és C gyűrű telítetlensége, valamint R³ és R⁴ jelentése a fenti - egy Cl-OC-CH₂Hal általános képletű halogénecetsav-klorid-származékkal - ahol Hal klór- vagy brómatomot jelent - reagáltatunk, majd a kapott (II) általános képletű acilezett oximinoszármazékot - ahol az A, B és C gyűrű telítetlensége, valamint R³, R⁴ és Hal jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű 1 -(diamino-pirimidinil)-piperazinszármazékkal - ahol X, Y, Z, R¹, R² és n jelentése a fenti - reagáltatjuk, vagywherein the unsaturation of the A, B and C rings, and R ³ and R ⁴ are as defined above, with a haloacetic acid chloride derivative of Cl-OC-CH ₂ Hal, wherein Hal represents a chlorine or bromine atom, and then An acylated oximino derivative of formula II wherein A, B and C are unsaturated and R ³ , R ⁴ and Hal are as defined above with a 1- (diaminopyrimidinyl) piperazine derivative of formula IV wherein X, Y , Z, R ¹ , R ² and n are as defined above, or c) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol X, Y, Z, R¹, R² és n jelentése a fenti, és R hidrogénatomot jelent - egy 1-4 szénatomos alkil-klór-formiáttal reagáltatunk, majd a kapott, R helyén 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyes anhidridet - ahol X, Y, Z, R¹, R² és n jelentése a fenti elkülönítés nélkül egy (III) általános képletű oximinoszármazékkal - ahol az A, B és C gyűrű telítetlensége, valamint R³ és R⁴ jelentése a fenti - reagáltatjuk, majd egy, az a), b) vagy c) eljárás szerint kapott (I) általános képletű androsztán- vagy ösztránvázas amino-szteroidot - ahol az A, B és C gyűrű telítetlensége, valamint X, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴ és n jelentése a fenti kívánt esetben savval reagáltatva sóvá alakítunk, és/vagy egy só formájában kapott (I) általános képletű androsztán- vagy ösztránvázas amino-szteroidot - ahol az A, B és C gyűrű telítetlensége, valamint X, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴ és n jelentése a fenti - kívánt esetben bázissal reagáltatva sójából felszabadítunk.c) reacting a compound of formula V wherein X, Y, Z, R ¹ , R ² and n are as defined above and R is hydrogen, with a C 1 -C 4 alkyl chloroformate; a mixed anhydride of formula (V) wherein R ¹ , R ² and n are C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, wherein X, Y, Z, R ¹ , R ² and n are each, without isolation, an oxime derivative of formula (III) Ring C unsaturation, and R ³ and R ⁴ are as defined above, followed by reacting an androstane or estrane skeletal amino steroid of formula (I) according to a), b) or c) wherein A, B and Ring C unsaturation, and X, Y, Z, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and n are optionally reacted, if desired, with an acid and / or a salt of an androstane or estrane skeleton of formula (I) amino steroid - where the A, B and C rings are unsaturated and X, Y, Z, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and n are as defined above, optionally reacted with a base to liberate its salt. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (ΙΠ) általános képletű oximinoszármazék ahol az A, B és C gyűrű telítetlensége, valamint R³ és R⁴ jelentése a fenti - és az (V) általános képletű l-(karboxi-metil)-4-(diamino-pirimidinil)-piperazin-származék - ahol X, Y, Z, R’, R² és n jelentése a fenti, és R hidrogénatomot jelent - reagáltatását valamely éter karakterű oldószerben, valamely tercier amin-bázis, valamint egy dialkil-karbodiimid jelenlétében végezzük.Process a) according to claim 1, characterized in that the oximino derivative of the formula (ΙΠ) wherein the unsaturation of the rings A, B and C, and R ³ and R ⁴ are as defined above, and the compounds of formula (V) reacting a carboxymethyl-4-diaminopyrimidinylpiperazine derivative wherein X, Y, Z, R ', R ² and n are as defined above and R represents a hydrogen atom in an ethereal solvent, in a tertiary solvent; amine base and a dialkylcarbodiimide. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű acilezett oximinoszármazék - ahol az A, B és C gyűrű telítetlensége, valamint R³, R⁴ és Hal jelentése a fenti - és a (IV) általános képletű l-(diamino-pirimidinil)-piperazinszármazék - ahol X, Y, Z, R¹, R² és n jelentése a fenti reagáltatását valamely aprotikus oldószerben, előnyösen acetonitrilben vagy acetonban, egy szerves vagy szervetlen savmegkötő szer jelenlétében,Process b) according to claim 1, characterized in that the acylated oximino derivative of formula II, wherein the unsaturation of rings A, B and C, and R ³ , R ⁴ and Hal are as defined above, and 1- (diaminopyrimidinyl) piperazine derivative of the general formula wherein X, Y, Z, R ¹ , R ² and n are as defined above in an aprotic solvent, preferably acetonitrile or acetone in the presence of an organic or inorganic acid acceptor, 45-80 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre.At 45-80 ° C. 4. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű, R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület - ahol X, Y, Z, R¹, R² és n jelentése a fenti - és az 1-4 szénatomos alkil-klór-formiát reagáltatását valamely halogénezett oldószerben, -50 és +20 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.Process c) according to Claim 1, characterized in that the compound of formula (V) wherein R is hydrogen, wherein X, Y, Z, R ¹ , R ² and n are as defined above, and the 1- The reaction of C 4 alkyl chloroformate in a halogenated solvent is carried out at a temperature of -50 to + 20 ° C. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű androsztán- vagy ösztránvázas amino-szteroid - ahol az A, B és C gyűrű telítetlensége, valamint X, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴ és n jelentése a fenti - izolálását és tisztítását kromatográfiás módszerrel, majd azt követően átkristályosítással végezzük.5. A process according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the androstane or estrane skeletal amino steroid of formula (I) - wherein the unsaturation of rings A, B and C, and X, Y, Z, R ¹ , R ² , R ³ , R ^The isolation and purification of ⁴ and n are as described above by chromatography followed by recrystallization. 6. Eljárás lípidperoxidációt gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű androsztán- és/vagy ösztránvázas aminoszteroid-származékot - ahol az A, B és C gyűrű telítetlensége, valamint X, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴ és n jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy ezen vegyületek savaddíciós sóit a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-, hígító-, stabilizáló-, pH- és ozmózis nyomás beállító, és/vagy formulálást megkönnyítő egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.6. A process for the preparation of a pharmaceutical composition having an inhibitory effect on lipid peroxidation, characterized in that one or more androstane and / or estrane skeletal aminosteroid derivatives of the formula I according to claim 1, wherein ring A, B and C are unsaturated; X, Y, Z, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and n are as defined in claim 1, or the acid addition salts of these compounds are conventionally used in the preparation of pharmaceutical compositions, fillers, diluents, stabilizers, pH and osmosis. mixed with other pressure-adjusting and / or other formulation auxiliaries to form a pharmaceutical composition.