HU211499A9 - Pyrrolidine derivatives - Google Patents

Pyrrolidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU211499A9
HU211499A9 HU95P/P00373P HU9500373P HU211499A9 HU 211499 A9 HU211499 A9 HU 211499A9 HU 9500373 P HU9500373 P HU 9500373P HU 211499 A9 HU211499 A9 HU 211499A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
lower alkyl
group
compound
carboxy
Prior art date
Application number
HU95P/P00373P
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroyuki Setoi
Akihiko Sawada
Hirokazu Tanaka
Masashi Hashimoto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888825454A external-priority patent/GB8825454D0/en
Priority claimed from GB898908387A external-priority patent/GB8908387D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HU211499A9 publication Critical patent/HU211499A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Devices For Conveying Motion By Means Of Endless Flexible Members (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgyát új pirrolidinszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik.
Közelebbről meghatározva a találmány tárgyát olyan új pirrolidinszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik, amelyek tromboxán A2 (TXA2) antagonista és TXA2 szintetázbénító hatással rendelkeznek és trombózisos betegségek, mint múló agyi isémiás roham, agyvérzés, nem tartós angina, szívizominfarktus, perifériás keringési elégtelenség, perkután transzluminális koszorúér-plasztika utáni trombusképződés, disszeminált éren belüli alvadási szindróma vagy hasonlók; allergiás betegségek, mint asztma vagy hasonló; vesegyulladás; peptikus fekély; migrén; cukorbajban mutatkozó idegbántalom; cukorbajban mutatkozó érbetegség; perkután transzluminális koszorúér-plasztika utáni ismételt sztenózis; felnőttkori légzészavpr szindróma; sokk; májgyulladás; szubaracbnoidális vérzést követő agyérgörcs; magas vérnyomás; érelmeszesedés; daganatos áttét, trombusképződés extrakorporális keringés során; trombusképződés transzplantáció során; és hasonlók kezelésére és/vagy megelőzésére, valamint immunválaszt visszaszorító anyagok, mint veseátültetéskor használt ciklosporin vesepusztító hatásának csökkentésére, továbbá fibrinoldó anyagokkal együtt használva azok fibrinolitikus hatásának fokozására használhatók.
A találmány szerinti pirrolidinszármazékok (I) általános képletűek, ahol
R! alkilcsoportot, adott esetben alkalmas szubsztituens(eke)t viselő aril-(rövidszénláncú alkilj-csoportot, vagy (heterociklusos)-(rövidszénláncú alkil)csoportot,
R2 hidrogénatomot vagy acilcsoportot és
R3 karboxi-(rövidszénláncú alkilj-csoportot, védett karboxi-(rövidszénláncú alkilj-csoportot, karboxiaril- vagy védett karboxi-aril-csoportot jelent.
A találmány szerint az (I) általános képletű új pirrolidinszármazékok az 1-6. eljárások szerint állíthatók elő, amelyekben
R1. R3 és R3 jelentése a fenti,
X halogénatomot,
R3a védett karboxi-(rövidszénláncú alkil)- vagy védett karboxi-aril-csoportot,
R3b karboxi-(rövidszénláncú alkil)- vagy karboxi-arilcsoportot,
R8 hidrogénatomot, 1-14 szénatomos alkil-, adott esetben alkalmas szubsztituens(eke)t hordozó aril-( 1—5 szénatomos alkilj-csoportot, heterociklusos csoportot vagy (heterociklusos)-(l-5 szénatomos alkiljcsoportot,
R2a acilcsoportot,
R'a védett aminocsoportot tartalmazó aril-(rövidszénláncú alkilj-csoportot és
R’b aminocsoportot tartalmazó aril-(rövidszénláncú alkilj-csoportot jelent.
A (II) általános képletű kiindulóanyag az A. vagy
B. eljárással állítható elő, ahol
R2, R2a és R3 jelentése a fenti,
R4 imino-védőcsoportot,
R5 rövidszénláncú alkilcsoportot,
R6 rövidszénláncú alkilcsoportot,
X1 halogénatomot,
M alkálifématomot és
R7 arilcsoportot jelent.
A találmány szerinti eljárás fenti és alábbi leírásában előforduló különböző meghatározásokat megfelelő részletes példákkal illusztráljuk.
A „rövidszénláncú” meghatározás egyéb utalás híján 1-6 szénatomot, előnyösen 1-4 szénatomot jelent.
Az alkalmas „alkilcsoportok” közé egyenes vagy elágazó, 1-15 szénatomos csoportok, mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecilcsoport és más, hasonlók tartoznak.
Alkalmas „rövidszénláncú alkilcsoport” és „rövidszénláncú alkilrész” a „(heterociklusos)-(rövidszénláncú alkilj-csoport”, a „karboxi-(rövidszénláncú alkil)csoport” és a „védett karboxi-(rövidszénláncú alkiljcsoport” meghatározásokban egyenes vagy elágazó, Ιό szénatomos csoportokra, mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, más, hasonlókra, előnyösen 1—4 szénatomos csoportokra vonatkozik.
Alkalmas „rövidszénláncú alkilrész” az „aril-(rövidszénláncú alkilj-csoport” meghatározásban egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomos, fentebb megadott csoport, előnyösen 1-5 szénatomos csoport lehet.
Az alkalmas „arilcsoport” és „arilrész” az „aril-(rövidszénláncú alkilj-csoport”, a „karboxi-aril-csoport”, a „védett karboxi-aril-csoport” és az aril-( 1—5 szénatomos alkilj-csoport” meghatározásokban fenil-, naftilcsoportra és más, hasonlókra vonatkozik.
Az alkalmas „szubsztituens” megjelölés az „adott esetben alkalmas szubsztituens(eke)t viselő aril-(rövidszénláncú alkilj-csoport”, az „adott esetben alkalmas szubsztituens(eke)t viselő arilcsoport”, az „adott esetben alkalmas szubsztituens(eke)t viselő aril-(l-5 szénatomos alkilj-csoport” megnevezésekben például ciano-, hidroxilcsoport, halogénatom (például klór-, bróm-, fluor- és jódatom), rövidszénláncú alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, terc-pentil-, hexil-csoport és más, hasonlók, rövidszénláncú alkoxicsoport (például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi-, terc-pentiloxi-, hexiloxi-csoport és más, hasonlók, arilcsoport (például fenil-, naftilcsoport és más, hasonlók), amino-, di(rövidszénláncú alkil)amino-csoport (például dimetil-amino-, dietil-amino, dipropil-amino-, dibutil-amino-, dipentil-amino-, dihexil-amino-csoport és más, hasonlók, védett aminocsoport és más, hasonló lehet.
Alkalmas „védett aminocsoport” például az acilamino-csoport és más, hasonlók.
Az alkalmas „(1-5 szénatomos alkilrész)”, az „aril(1-5 szénatomos alkilj-csoport” és a „(heterociklusos)(1-5 szénatomos alkilj-csoport” megjelölésekben például egyenes vagy elágazó, 1-5 szénatomos csoport, mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-,
HU 211 499 A9 szek-butil-, terc-butil-, pentil-, terc-pentil-csoport vagy más, hasonló lehet. Alkalmas „1-4 szénatomos alkilcsoport” például az egyenes vagy elágazó, 1-14 szénatomos csoport, mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, tercpentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-csoport és más, hasonlók.
Az alkalmas „heterociklusos csoport” és „heterociklusos rész”, a „(heterociklusos)-(rövidszénláncú alkil)-csoport” és a „(heterociklusos)-(l-5 szénatomos alkil)-csoport” megjelölésben telített vagy telítetlen, legalább egy heteroatomot, mint például oxigén-, kén-, nitrogénatomot vagy más, hasonlót tartalmazó monovagy policiklusos heterociklusos csoportot jelent. Különösen előnyös heterociklusos csoportok az 1-4 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen, 3-8-tagú (előnyösebben 5- vagy 6-tagú) heteromonociklusos csoportok, például a pirrolil-, pirrolinil-, imidazolil-, pirazolil-, piridilcsoport és N-oxidja, pirimidil-, pirazinil-, piridazinil-, triazolilcsoport (például 4H-l,2,4-triazolil-, 1H1.2.3- triazolil-, 2H-l,2,3-triazolil-csoport és más, hasonlók), tetrazolilcsoport (például ΙΗ-tetrazolil-, 2Htetrazolil-csoport és más, hasonlók), dihidro-triazinilcsoport (például 4,5-dihidro-l,2,4-triazinil-, 2,5-dihidro-1,2,4-triazinil-csoport és más, hasonlók), és más hasonlók; az 1-4 nitrogénatomot tartalmazó telített, 3-8tagú (előnyösebben 5- vagy 6-tagú) heteromonociklusos csoport, például pirrolidinil-, imidazolidinil-, piperidino-, piperazinilcsoport és más, hasonlók, az 1-5 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen kondenzált heterociklusos csoport, például indolil-, izoindolil-, indolizinil-, benzimidazolil-, kinolil-, izokinolil-, indazolil-, benzotriazolil-, tetrazolopiridil-, tetrazolopiridazinilcsoport (például tetrazolo[ 1,5-b]piridazinil-csoport és más, hasonlók), dihidrotriazolopiridazinilcsoport és más, hasonlók; az 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen, 3-6-tagú (előnyösebben 5- vagy 6-tagú) heteromonociklusos csoport, például oxazolil-, izoxazolil-, oxadiazolilcsoport (például
1.2.4- oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, 1,2,5-oxadiazolil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók; az 1-2 oxigén- és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telített, 3-8tagú (előnyösebben 5- vagy 6-tagú) heteromonociklusos csoport, például morfolinilcsoport és más, hasonlók, az 1-2 oxigén- és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen kondenzált heterociklusos csoport, például benzoxazolil-, benzoxadiazolilcsoport és más, hasonlók, az 1-2 kén és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen, 3-8-tagú (előnyösebben 5- vagy 6-tagú) heteromonociklusos csoport, például tiazolil-, 1,2-tiazolil-, tiazolinil-, tiadizolilcsoport (például 1,2,4-tiadiazolil-,
1.3.4- tiadiazolil-, 1,2,5-tiadiazolil-, 1,2,3-tiadiazolilcsoport és más, hasonlók), az 1-2 kén- és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telített, 3-8-tagú (előnyösebben
5- vagy 6-tagú) heteromonociklusos csoport, például tiazolidinil-csoport és más, hasonlók, az 1 kénatomot tartalmazó telítetlen, 3-8-tagú (előnyösebben 5- vagy
6- tagú) heteromonociklusos csoport, például tienilcsoport és más, hasonlók, az 1 oxigénatomot tartalmazó heteromonociklusos csoport, például furilcsoport és más, hasonlók, az 1-2 kén-, és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen kondenzált heterociklusos csoport, például benzotiazolil-, benzotiadiazolilcsoport és más, hasonlók.
Az „acil-amino-csoport” megjelölésben alkalmas „acilcsoport” és „acilrész” például a rövidszénláncú alkanoilcsoport (például forrnil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloilcsoport és más, hasonlók), rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentiloxi-karbonil-, terc-pentiloxi-karbonil-, hexiloxi-karbonil-csoport és más, hasonlók), rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport (például metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil-, izopropil-szulfonil-, butil-szulfonil-, terc-butil-szulfonil-, pentil-szulfonil-, terc-pentil-szulfonil-, hexil-szulfonilcsoport és más, hasonlók), aril-szulfonil-csoport (például fenil-szulfonil-, naftil-szulfonil-csoport), aroilcsoport (például benzoil-, naftoilcsoport), aril-(rövidszénláncú alkanoil)-csoport (például fenil-acetil-, fenil-propionil-csoport és más, hasonlók), ciklo-(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkanoil)-csoport (például ciklohexil-acetil-, ciklopentil-acetil-csoport és más, hasonlók), aril-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport (például benzil-oxi-karbonil-, fenetil-oxi-karbonil-csoport és más, hasonlók), aril-karbamoil-csoport (például fenil-karbamoil-, naftil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), heterociklusos szulfonilcsoport, mint heteromonociklusos szulfonilcsoport (például tienil-szulfonil-, furil-szulfonil-, piridil-szulfonil-csoport) és más, hasonlók; és az acilcsoportokat 1-3 alkalmas szubsztituens, mint például halogénatom (például klór-, bróm-, fluor- és jódatom), rövidszénláncú alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, terc-pentil-, hexilcsoport és más, hasonlók), rövidszénláncú alkoxicsoport (például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi, terc-butoxi-, pentiloxi-, terc-pentiloxi-, hexiloxi-csoport és más, hasonlók), nitrocsoport, monohalogén-, dihalogén- vagy trihalogén-(rövidszénláncú)-alkil-csoport (például klór-metil-, bróm-metil-, klór-propil-,
1,2-diklór-etil-, 1,2-dibróm-etil-, 2,2-diklór-etil-, trifluor-metil-, 1,2,2-triklór-etil-csoport és más, hasonlók), vagy más hasonló helyettesítheti.
A „védett karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport” és a „védett karboxi-aril-csoport” megnevezésben alkalmas „védett karboxilrész” például a karbamoilcsoport; acil-karbamoil-, mint rövidszénláncú alkil-szulfonil-karbamoil-csoport (például metil-szulfonil-karbamoil-, etil-szulfonil-karbamoil-, propil-szulfonil-karbamoil-, izopropil-szulfonil-karbamoil-, butil-szulfonilkarbamoil-, terc-butil-szulfonil-karbamoil-, pentilszulfonil-karbamoil-, terc-pentil-szulfonil-karbamoil-, hexil-szulfonil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), aril-szulfonil-karbamoil-csoport (például fenil-szulfonil-karbamoil-, naftil-szulfonil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók; észterezett karboxilcsoport, ahol az észterrész rövidszénláncú alkil-észter (például metil-észter, etil-észter, propil-észter, izopro3
HU 211 499 A9 pil-észter, butil-észter, izobutil-észter, terc-butil-észter, pentil-észter, terc-pentil-észter, benzil-észter és más, hasonlók), rövidszénláncú alkenil-észter (például vinilészter, allil-észter és más, hasonlók), rövidszénláncú alkinil-észter (például etinil-észter, propinil-észter és más, hasonlók), monohalogén-, dihalogén- vagy trihalogén-(rövidszénláncú)-alkil-észter (például 2-jód-etilészter, 2,2,2-triklór-etil-észter és más, hasonlók), rövidszénláncú alkanoil-oxi-(rövidszénláncú)-alkil-észter (például acetoxi-metil-észter, propioniloxi-metil-észter, 1-acetoxi-propil-észter, valeriloxi-metil-észter, pivaloiloxi-metil-észter, hexanoiloxi-metil-észter, 1-acetoxi-etil-észter, 2-propioniloxi-etil-észter, 1-izobutiriloxi-etil-észter és más, hasonlók), rövidszénláncú alkánszulfonil-(rövidszénláncú)-alkil-észter (például mezil-metil-észter, 2-metil-etil-észter és más, hasonlók), aril-(rövidszénláncú)-alkil-észter, például fenil-(rövidszénláncú)-alkil-észter, amelyet egy vagy több alkalmas szubsztituens helyettesíthet (például benzil-észter,
4-metoxi-benzil-észter, 4-nitro-benzil-észter, fenetilészter, tritil-észter, difenil-metil-észter, bisz(metoxi-fenil)-metil-észter, 3,4-dimetoxi-benzil-észter, 4-hidroxi3,5-diterc-butil-benzil-észter és más, hasonlók), rövidszénláncú alkoxi-karboniloxi-(rövidszénláncú)-alkilészter (például metoxi-karboniloxi-metil-észter, etoxikarboniloxi-metil-észter, etoxi-karboniloxi-etil-észter és más, hasonlók), aroil-oxi-(rövidszénláncú)-alkilészter (például benzoiloxi-metil-észter, benzoiloxi-etilészter, toluoiloxi-etil-észter és más, hasonlók), aril-észter, amelyet egy vagy több alkalmas szubsztituens helyettesíthet (például fenil-észter, tolil-észter, terc-butilfenil-észter, xilil-észter, mezitil-észter, kumenil-észter és más, hasonlók), és más, hasonló lehet.
Alkalmas „halogénatom” például a klór, bróm-, fluor- és jódatom.
Alkalmas „imino-védőcsoport” lehet például egy fentebb megadott acilcsoport és más, hasonlók.
Alkalmas „alkálifématom” például a nátrium-, káliumatom és más, hasonlók.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható sói szokványos nem mérgező sók; közéjük tartoznak fémsók, mint alkálifémsók (például nátrium-, káliumsó és más, hasonlók), és alkáli-földfémsók (például kalcium-, magnéziumsók és más, hasonlók), ammóniumsók, szerves bázisokkal képzett sók (például trimetil-amin-só, trietil-amin-só, piridinsó, pikolinsó, diciklohexil-amin-só, N,N'-dibenzil-etilén-diamin-só és más, hasonlók), szerves savak sói (például acetát, maleát, tartarát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, formiát, toluol-szulfonát, trifluoracetát és más, hasonlók), szervetlen savak sói (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát és más, hasonlók), aminosavak (például arginin, aszparaginsav, glutaminsav, lizin) sói és más, hasonlók.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek az alábbiak. R1 telítetlen, 5- vagy 6-tagú (heteromonociklusos)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol a heteromonociklusos csoport 1-4 szénatomot tartalmaz [előnyösebben piridil-(rövidszénláncú alkil)-, pirazinil-(rövidszénláncú alkil)-, pirrolil-(rövidszénláncú alkil)vagy imidazolil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, legelőnyösebben piridil-(l-4 szénatomos alkil)-, pirazinil-( 1—4 szénatomos alkil)-, pírrolil-(l —4 szénatomos alkil)- vagy imidazolil-(l-4 szénatomos alkil)csoport];
telítetlen kondenzált (heterobiciklusos)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol a heterobiciklusos csoport 1-4 nitrogénatomot tartalmaz [előnyösebben kinolil(rövidszénláncú alkil)-csoport, legelőnyösebben kinolil-( 1—4 szénatomos alkil)-csoport];
telítetlen kondenzált (heterobiciklusos)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol a heterobiciklusos csoport 1-2 oxigénatomot és 1-3 hidrogénatomot tartalmaz [előnyösebben benzokxazolil-(rövidszénláncú alkil)-, legelőnyösebben benzoxazolil-(I-4 szénatomos alkil)csoport];
telítetlen, 5- vagy 6-tagú (heteromonociklusos)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol a heteromonociklusos csoport 1-2 kénatomot és 1-3 hidrogénatomot tartalmaz [előnyösebben tiazolil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, legelőnyösebben tiazolil-( 1—4 szénatomos alkil)c söpört];
telítetlen, 5- vagy 6-tagú (heteromonociklusos)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol a heteromonociklusos csoport egy kénatomot tartalmaz [előnyösebben tienil(rövidszénláncú alkil)-csoport, legelőnyösebben tienil(1-4 szénatomos alkil)-csoport];
telítetlen, 5- vagy 6-tagú (heteromonociklusos)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol a heteromonociklusos csoport egy oxigénatomot tartalmaz [előnyösebben furil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, legelőnyösebben furil-(l —4 szénatomos alkil)-csoport];
telítetlen kondenzált (heterobiciklusos)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol a heterobiciklusos csoport 1-2 kénatomot és 1-3 hidrogénatomot tartalmaz [előnyösebben benzotiazoiil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, legelőnyösebben benzotiazolil-(l-4 szénatomos alkil )-csoport];
1-15 szénatomos alkilcsoport [előnyösebben 1-12 szénatomos alkil-csoport];
fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, amely 1-3 szubsztituenst, mint ciano-, hidroxilcsoportot, halogénatomot, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoportot, aril-, amino-, di-(rövidszénláncú alkil)-aminocsoportot és/vagy védett aminocsoportot visel [előnyösebben fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, amely 1-2 szubsztituenst, mint ciano-, hidroxilcsoportot, halogénatomot, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, fenil-, amino-, di-(rövidszénláncú alkil)-amino- és/vagy acil-amino-csoportot visel; legelőnyösebben fenil-(rövidszénláncú alkil)-, ciano-fenil-(rövidszénláncú alkil)-, hidroxi-fenil-(rövidszénláncú alkil)-, mono- (vagy di)halogén-fenil-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-fenil-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi)-fenil-(rövidszénláncú alkil)-, fenil-fenil-(rövidszénláncú alkil)-, difenil-(rövidszénláncú alkil)-, amino-fenil(rövidszénláncú alkil)-, di-(rövidszénláncú alkil)-aminofenil-(rövidszénláncú alkil)-, vagy (rövidszénláncú alkanoil)-amino-fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport], vagy naftil-(rövidszénláncú alkil)-csoport,
HU 211 499 A9
R2 jelentése hidrogénatom, aril-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport [előnyösebben fenil-(rövidszénláncú alkoxij-karbonil-csoport], vagy aril-szulfonil-csoport, amely 1-3 szubsztituenst, mint halogénatomot, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoportot és/vagy monohalogén-, dihalogénvagy trihalogén-(rövidszénláncú alkilj-csoportot tartalmaz [előnyösebben fenil-szulfonil-csoport, amely 1-2 szubsztituenst, mint halogénatomot, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoportot és/vagy monohalogén-, dihalogén- vagy trihalogén(rövidszénláncú alkilj-csoportot visel; legelőnyösebben fenil-szulfonil-csoportot, amelyet halogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy monohalogén-, dihalogén- vagy trihalogén-(rövidszénláncú alkilj-csoport helyettesíthet].
R3 jelentése karboxi-(rövidszénláncú alkilj-csoport, védett karboxi-(rövidszénláncú alkilj-csoport [előnyösebben észterezett karboxi-(rövidszénláncú alkilj-csoport, legelőnyösebben (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkilj-csoport], karboxi-fenil- vagy védett karboxi-fenil-csoport [előnyösebben észterezett karboxi-fenil-csoport, legelőnyösebben (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-fenil-csoport].
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és a (II) általános képletű kiindulóanyagok előállítására szolgáló eljárásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük.
/. eljárás
Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet vagy sóját a (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
A reakciót általában szokványos oldószerben, mint acetonban, dioxánban, kloroformban, metilén-kloridban, etilén-kloridban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy bármely más oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja kedvezőtlenül a reakciót.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót általában szobahőmérsékleten, melegítés vagy hevítés közben hajtjuk végre.
2. eljárás
Az (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az (la) általános képletű vegyületből vagy sójából a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk.
E reakciót szokásos eljárással, mint hidrolízissel, redukcióval vagy hasonlóval hajtjuk végre.
Ha védőcsoportként észtercsoportot alkalmaztunk, az utóbbi hidrolízis útján távolítható el. A hidrolízist előnyösen bázis vagy sav, például Lewis-sav jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként például szervetlen vagy szerves bázist, mint alkálifémet (például nátrium, kálium), alkáliföldfémet (például magnézium, kalcium), ezek hidroxidjait vagy karbonátjait vagy hidrogén-karbonátjait, trialkil-amint (például trimetil-amin, trietilamin) vagy más, hasonlókat alkalmazunk.
Az alkalmas savak közé tartoznak szerves savak (például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav) és szervetlen savak (például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav).
Védőcsoportok, mint 4-nitro-benzil-, 2-jód-etil-,
2,2,2-triklór-etil-csoport és hasonlók például redukció útján távolíthatók el. A redukcióhoz például fém (például cink, cink-amalgám) vagy krómvegyület sója [például króm(II)-klorid, króm(II)-acetát] és valamely szerves vagy szervetlen san (például ecetsav, propionsav, hidrogén-klorid) kombinációját használjuk, vagy szokványos katalitikus redukciót végzünk ismert fémkatalizátor jelenlétében (például palládium-szén).
A redukciót általában oldószerben hajtjuk végre, így vízben, alkoholban (például metanol, etanol), metilénkloridban, tetrahidroftiránban, ezek keverékében vagy a reakciót hátrányosan nem befolyásoló más oldószerben. Oldószerként folyékony bázis vagy sav is használható. A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben hajtjuk végre.
3. eljárás
Az (Ic) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet vagy sóját a (XIV) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
A reakciót redukálószer, mint alkálifém-ciano-bórhidrid (például nátrium-ciano-bór-hidrid), alkálifémbór-hidrid (például nátrium-bór-hidrid), diborán vagy más, hasonló jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót általában oldószerben, mint alkoholban (például metanol, etanol), metilén-kloridban, tetrahidrofuránban, kloroformban, ezek keverékében, vagy más, a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásoló más oldószerben hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben hajtjuk végre.
4. eljárás
Az (le) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az (Id) általános képletű vegyület vagy sójának acilcsoportját eltávolítjuk.
A dezacilezési reakciót szokásos módon, mint hidrolízis, redukció útján hajtjuk végre.
E reakciót a B-2 eljárást bemutató reakcióvázlat szerint hajtjuk végre, ezért a B-2 eljárás reakciókörülményeit alkalmazzuk.
5. eljárás
Az (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az (If) általános képletű vegyület vagy sója amino-védócsoportját eltávolítjuk.
E reakciót szokásos eljárással, mint hidrolízissel, redukcióval vagy hasonlóval hajtjuk végre.
A reakciót a B-2 eljárást bemutató reakcióvázlat szerint hajtjuk végre, ezért a B-2 eljárás reakciókörülményeit alkalmazzuk.
6. eljárás
Az (Id) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy
HU 211 499 A9 állítjuk elő, hogy az (le) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezőszerrel reagáltatjuk.
Acilezőszerként például szerves savat (például R2aCH általános képletű vegyületet, ahol R2, acilcsoportot jelent) vagy annak reakcióképes származékát vagy sóját használunk.
A szerves sav reakcióképes származéka szokványos származék, mint savhalogenid (például savklorid, savbromid), savazid, savanhidrid, aktivált amid, aktivált észter, izocianát [például aril-izocianát (például fenil-izocianát) vagy hasonló] lehet.
Ha acilezőszerként szabad savat alkalmazunk, az acilezési reakciót előnyösen szokásos kondenzálószer, mint Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid vagy hasonló jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót előnyösen szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében hajtjuk végre, például a B-2 eljárásban leírtaknak megfelelően.
E reakcióhoz általában a reakciót nem befolyásoló oldószert, mint metanolt, etanolt, propánok, diklór-metánt, tetrahidrofuránt, kloroformot vagy más, hasonlót használunk.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót hűtés vagy melegítés közben hajtjuk végre.
A-l eljárás
A (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját az (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
A reakciót általában szokványos oldószerben, mint diklór-metánban hajtjuk végre, vagy a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásoló más oldószerben.
A reakciót előnyösen szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében hajtjuk végre, például a B-2 eljárásban leírtak szerint.
A-2 eljárás
A (VIII) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját a (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
A reakciót általában szokásos oldószerben, mint dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre, vagy a reakciót hátrányosan nem befolyásoló más oldószerben.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót általában melegítés vagy hevítés közben hajtjuk végre.
A-3 eljárás
A (IX) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet vagy sóját hidrogénezzük. A reakcióhoz általában katalizátort, mint szénre lecsapott palládiumot vagy hasonlót alkalmazunk.
A reakciót általában szokásos oldószerben, mint alkoholban (például metanol, etanol) hajtjuk végre, vagy a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásoló más oldószerben.
A reakcióhőmérséklel nem kritikus és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben, vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A-4 eljárás
A (Xa) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (IX) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezőszerrel reagáltatjuk.
A reakciót alapvetően a 6. eljárás szerint hajtjuk végre és ezért az ott leírt reakciókörülményeket alkalmazzuk.
Λ-5 eljárás
A (Xla) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (Xa) általános képletű vegyületet vagy sóját redukáltatjuk.
A redukcióhoz általában következő redukálószereket használjuk: di-(rövidszénláncú alkil)-alumíniumhidrid (például diizobutil-ammónium-hidrid), alkálifém-alumínium-hidrid (például lítium-alumínium-hidrid, nátrium-alumínium-hidrid, kálium-alumínium-hidrid) vagy más hasonlók.
A reakciót általában szokványos oldószerben, mint toluolban, tetrahidrofuránban, vagy más, a reakciót hátrányosan nem befolyásoló oldószerben hajtjuk végre.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót szokásosan hűtés közben, vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
B-l eljárás
A (XIII) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (XI) általános képletű vegyületet vagy sóját a (XII) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
A reakciót általában szokványos oldószerben, mint acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, metilén-kloridban, etilén-kloridban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban, vagy más, a reakciót hátrányosan nem befolyásoló oldószerben hajtjuk végre.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus, általában hűtést vagy melegítést alkalmazunk.
B-2 eljárás
A (II) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (XIII) általános képletű vegyületből vagy sójából az imino-védőcsoportot eltávolítjuk.
A védőcsoportot szokásos eljárással, mint hidrolízissel, redukcióval vagy más módon távolítjuk el. A hidrolízishez például savat vagy bázist használhatunk. E módszereket az eltávolítandó védőcsoport természetétől függően választjuk ki.
E módszerek közül a sav használatával járó hidrolízis szokásos és előnyös eljárás védőcsoportok, mint szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkoxi-karbonilcsoport (például terc-pentil-oxi-karbonil-, terc-butoxikarbonil-csoport, alkanoilcsoport (például formilcsoport), cikloalkoxi-karbonil-csoport szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkoxi-karbonil-csoport (például benzil-oxi-karbonil-, helyettesített benzil-oxi-karbonilcsoport) vagy hasonlók eltávolítására.
Az alkalmas savak közé tartoznak szerves és szervetlen savak, például hangyasav, trifluor-ecetsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, hidrogén-klorid és
HU 211 499 A9 hasonlók; előnyös sav például a hangyasav, trifluorecetsav, hidrogén-klorid. A reakcióhoz alkalmazható savat az eltávolítandó védőcsoport minőségétől függően választjuk ki. Ha az eliminációs reakciót savval hajtjuk végre, a reakciót oldószer jelenlétében vagy anélkül hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek a szokásos szerves oldószerek (például metanol, etanol, tetrahidrofurán), víz vagy keverékeik.
Lúgos hidrolízist előnyösen acilcsoport eltávolítására, mint halogén-alkanoil-csoport (például diklór-acetil-, trifluor-acetil-csoport) eltávolításakor alkalmazunk.
Alkalmas bázisok például a szervetlen bázisok, mint alkálifém-hidroxidok (például nátrium-hidroxid, káliumhidroxid), alkáliföldfém-hidroxidok (például magnézium-hidroxid, kalcium-hidroxid), alkálifém-karbonátok (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, céziumkarbonát), alkáliföldfém-karbonátok (például magnézium-karbonát, kalcium-karbonát), alkálifém-hidrogénkarbonátok (például nátrium-hidrogén-karbonát, káliumhidrogén-karbonát), alkálifém-acetátok (például nátrium-acetát, kálium-acetát), alkáliföldfém-foszfátok (például magnézium-foszfát, kalcium-foszfát), alkálifémhidrogén-foszfátok (például dinátrium-hidrogén-foszfát, dikálium-hidrogén-foszfát) vagy hasonlók, és szerves bázisok, mint trialkil-aminok (például trimetil-amin, trietilamin) vagy hasonlók. A lúgos hidrolízist gyakran vízben, vagy szokványos szerves oldószerben vagy ezek keverékében hajtjuk végre. Ha az acilcsoport halogén-szubsztituált alkoxi-karbonil-csoport vagy 8-kinolil-oxi-karbonil-csoport, eltávolításához nehézfémet, mint rezet, cinket vagy hasonlót alkalmazunk.
Bizonyos védőcsoportokat, mint például halogénalkoxi-karbonil-csoportot (például triklór-etoxi-karbonil-csoport), szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkoxi-karbonil-csoportot (például benzil-oxi-karbonil-, helyettesített benzil-oxi-karbonil-csoport) vagy más, hasonlókat redukció útján távolítunk el. Alkalmas redukáló eljárás végezhető például alkálifém-bór-hidrid (például nátrium-bór-hidrid) és hasonló segítségével.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus és az imino-védőcsoport természetétől, valamint a használt eliminációs reakciótól függ; a reakciót előnyösen kíméletes körülmények között, mint hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben hajtjuk végre.
A találmány szerinti (I) általános képletű célvegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sói tromboxán A2 (TXA2) antagonisták és TXA2 szintetáz bénítók.
Az alábbiakban illusztráció céljából az (I) általános képletű célvegyület néhány biológiai adatát ismertetjük.
A következő próbában a használt 9,11-metano-epoxi-PGH2 (U46619) farmakológiailag TXA2-mimotikus szerként jellemezhető, amelyet széles körben alkalmaznak teszt-vegyületek TXA2 antagonizmusának kiértékeléséhez (lásd például J. Pharmacol. Exper. Ther. 234, 435-441).
Teszt-vegyület (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-1 - (3-piridi 1-meti 1 )-pirrol idi n [a következőkben (1) teszt-vegyület].
1. próba
TXA2 szintetáz gátlása (a) Kísérleti módszer:
Aszpirinnal kezelt emberi vérlemezke mikroszómát (APM, Ran Biochem, Israel) használunk TXA2 szintetáz forrásként. Az APM-et 50 mM trisz/100 mM NaCl pufferben (pH 7,5) szuszpendáljuk. A vizsgálandó vegyület oldatából 10 μΙ-t adunk 90 μΐ APM szuszpenzióhoz és 25 ’C-on 3 percig inkubáljuk. Utána 2 μΐ PGH2-t [10 μΙ/ml aceton, Ran Biochem) adtunk hozzá. 3 perc inkubálási idő után a reakciót 10 μ. FeCl2-oldat (25 mM, vízben) hozzáadása útján leállítjuk és a keveréket 15 percen át szobahőmérsékleten, majd jégen állni hagyjuk. A reakcióelegyet 5 percen át 4 *C-on, percenkénti 10 000 fordulattal centrifugáljuk. A felülúszó TXB2 tartalmat radioimmunassay segítségével meghatározzuk. Az IC50 értéket (a TBX2 képződést 50%-kal gátló koncentrációt) grafikus úton határozzuk meg.
(b) Kísérleti eredmény:
Az (1) teszt-vegyület ICyj értéke 4,61 θ'8 (M).
2. próba
Az U46619jelzésű vegyülettel kiváltott humán vérlemezke aggregáció gátlása (a) Kísérleti módszer:
Emberi vért egészséges férfi véradóktól nyerünk és 9:1 arányban elkeverjük 3,8% (tömeg per térfogat) nátrium-citráttal. A citrátos vérből vérlemezkedús plazmát (PRP) állítunk elő, a vért 150 g-vel 15 percen át centrifugálva. A PRP-ben fotometriásan vizsgáljuk a vérlemezke-összetapadást aggregométer (NKK HARMATRACER 1) segítségével. 225 μΐ PRP-hez 25 μΐ tesztvegyület-oldatot adunk, majd percenkénti 1000 fordulattal 2 percen át 37 ’C-on keverjük. Az oldathoz aggregációt fokozó vegyületként 5 μΐ U46619-et (1,0 μΜ végkoncentráció) adunk. Az IC5o értéket (a vérlemezke-összetapadást 50%-kal gátló koncentrációt) grafikusan határozzuk meg.
(b) Kísérleti eredmény:
Az (1) teszt-vegyület IC^ értéke 2.7T0·7 (M).
Az (I) általános képletű vegyület és annak gyógyszerészetileg elfogadható sói emlősöknek - beleértve az embert - általában szokványos gyógyszerkészítmény, mint kapszula, mikrokapszula, tabletta, szemcse, por, pirula, szirup, aeroszol, belélegzendő készítmény, oldat, injekció, szuszpenzió, emulzió, végbélkúp, kenőcs, orrcsepp, szemcsepp és hasonlók formájában alkalmazunk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény gyógyszerészeti célokra szokásosan használt különböző szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazhat, így töltőanyagokat (például szacharóz, keményítő, mannit, szorbit, laktóz, glukóz, cellulóz, talkum, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát), kötőanyagot (például cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, polipropilpirrolidon, zselatin, arabmézga, polietilénglikol, szacharóz, keményítő), szétesést elősegítő anyagot (például keményítő, karboxi-metil-cellulóz, karboximetil-cellulóz kalciumsója, hidroxi-propil-keményítő,
HU 211 499 A9 nátrium-glikol-keményítő, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-foszfát, kalcium-citrát), síkosítószert (például magnézium-sztearát, talkum, nátrium-lauril-szulfát), ízesítőszert (például citromsav, mentol, glicin, narancsporok), tartósítószer (például nátrium-benzoát, nátrium-biszulfit, metil-parabén, propil-parabén), stabilizálószert (például citromsav, nátrium-citrát, ecetsav), szuszpendálószert (például metil-cellulóz, polivinilpirrolidon, alumínium-sztearát), diszpergálószert, vizes hígítót (például víz), viasz alapot (például kakaó vaj, polietilénglikol, fehér vazelin).
A hatóanyag általában 0,01-50 mg/kg egységdózissal napi 1-4 alkalommal alkalmazható. A fenti dózis azonban a beteg korától, testsúlyától, állapotától vagy az alkalmazás módjától függően növelhető vagy csökkenthető.
A következő köztitermék példák és példák kizárólag a találmány részletesebb bemutatására szolgálnak.
1. Köztitermék példa (2S,4R)-l-terc-Butoxi-karbonil-4-hidroxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidin (53,4 g) diklór-metánnal (500 ml) készült oldatához trietil-amint (36 ml) és metánszulfonil-kloridot (19,8 ml) adunk jeges hűtés közben és az elegyet ezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldatot egymás után híg sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva és a maradékot n-hexánból kristályosítva (2S,4R)-1 -terc-butoxi-karbonil-4-metilszulfoniloxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidint (56,2) kapunk színtelen kristályok formájában.
Olvadáspont: 73-75 °C.
Ή-NMR (CDCl,) delta ppm: 1,43 [9x2/3H, s], 1,47 [9xl/3H, s], 2,28 (IH, ddd, J = 5,8, 14 Hz), 2,63 (IH, m), 3,05 (3H, s), 3,7-3,9 (2H, m), 3,77 (3H, s),
4,41 [2/3H, t, J = 8 Hz), 4,48 [1/3H, t, J = 8 Hz),
5,28 (IH, m).
2. Köztitermék példa (2S,4R)-l-terc-Butoxi-karbonil-4-metil-szulfoniloxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidin (32,3 g) és nátriumbenzoát (28,8 g) keverékét dimetil-szulfoxidban (320 ml) 90 °C-on éjszakán át keverjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A keveréket etil-acetáttal hígítjuk (600 ml) és egymás után vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva olajat kapunk, n-hexánból kristályosítva (2S,4S)-4-benzoiloxi-l-terc-butoxi-karbonil-2-metoxi-karbonil-pirrolidin (31,0 g) képződik színtelen kristályok alakjában.
Olvadáspont: 89-90 'C.
Ή-NMR (CDC13) delta ppm: 1,45 [9/2H, s), 1,48 [9/2H, s), 2,4-2,7 (2H, m), 3,68 [3/2H, s), 3,69 [3/2H, s), 3,69 (IH, m), 3,82 (IH, m), 4,48 [1/2H, dd, J = 2, 11 Hz), 4,61 [1/2H, dd J = 4, 11 Hz], 5,53 (IH, m), 7,43 (IH, t, J = 7,5 Hz), 7,57 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,98 (2H, d, J = 7,5 Hz).
3. Köztitermék példa (2S,4S)-4-benzoiloxi-l-terc-butoxi-karbonil-2-metoxi-karbonil-pirrolidin (30,0 g) metanollal (600 ml) oldatához kálium-karbonátot (11,9 g) adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldatot etil-acetáttal (1 liter) hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk. A vizes fázist nátriumkloriddal telítjük, kloroformmal extraháljuk és sóoldattal mossuk. Az egyesített szerves kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt olajat szilikagél (500 g) oszlopon kromatografálva és n-hexán(etil-acetát (1:1) eluenst használva (2S,4S)l-terc-butoxi-karbonil-4-hidroxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidint (20,7 g) kapunk színtelen kristályok alakjában.
Olvadáspont: 59-62 °C.
Ή-NMR (CDC13) delta ppm: 1,45 [9x3/5H, j), 1,47 [9X2/5H, s], 2,10 (IH, m), 2,33 (IH, m), 3,5-3,7 (3H, m), 3,78 [3x3/5, s], 3,80 [3x2/5H, s], 4,35 (IH, m).
4. Köztitermék példa (2S ,4S)-1 -terc-butoxi-karbonil-4-hidroxi-2-metoxikarbonil-pirrolidin (20,0 g) diklór-metánnal (500 ml) készült oldatához keverés és jeges hűtés közben trietilamint (13,5 ml) és metán-szulfonil-kloridot (7,4 ml) adunk és ezen a hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldatot egymást követően híg sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva (2S,4S)-l-terc-butoxikarbonil-4-metil-szulfoniloxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidint (27,7 g) kapunk halványbarna olaj formájában. 'H-NMR (CDCI3) delta ppm: 1,43 [9x3/5H,s], 1,46 [9x2/5H, s], 2,53 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,4-4,6 (IH, m), 5,75 (IH, m).
5. Köztitermék példa (2S,4S)-1 -terc-Butoxi-karbonil-4-metil-szulfonil oxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidin (27,7 g) és nátriumazid (10,6 g) keverékét dimetil-szulfoxidban (350 ml) éjszakán át 90 °C-on keverjük, majd az oldatot etilacetáttal (600 ml) hígítjuk. Az oldatot egymás után vízzel és sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva (2S,4R)-4-azido-l-terc-butoxi-karbonil-2-metoxi-karbonil-pirrolidint (20,0 g) kapunk halványbama olaj alakjában.
Ή-NMR (CDC13) delta ppm: 1,41 [9x2/3H, s], 1,47 (9xl/3H, s), 2,20 (IH, m), 2,32 (IH, m), 3,4-3,7 (3H, m), 3,76 (3H, s), 4,20 (IH, m), 4,36 (IH, m).
6. Köztitermék példa (2S,4R)-4-azido-1 -terc-butoxi-karbonil-2-metoxikarbonil-pinolidin (112 g) metanollal (870 ml) készült oldatát környezeti hőmérsékleten és nyomáson 10% Pd/C jelenlétében (20,2 g) 5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítva és a szűrletet vákuumban bepárolva (2S,4R)-4-amino-l-terc-butoxi-karbonil-2-metoxi-karbonil-pirrolidint (93,8 g) kapunk olaj alakjában.
Ή-NMR (CDCl,) delta ppm: 1,41 [9x2/3H, s], 1,46 [9x1 /3H, s], 1,9-2,2 (2H, m), 3,2-3,4 (IH, m),
3,6-3,8 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,40 (IH, m).
HU 211 499 A9
7. Köztitermék példa (2S, 4R)-4- amino- l-terc-butoxi-karbonil-2-metoxikarbonil-pirrolidin (6,04 g) diklór-metánnal (60 ml) készült oldatához jeges fürdőben trietil-amint (3,44 ml) és p-klór-benzol-szulfonil-kloridot (6,26 g) adunk. Szobahőmérsékleten éjszakán át keveijük, majd az oldatot egymás után híg sósav-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva és a maradékot n-hexánból kristályosítva (2S,4R)-1 -terc-butoxi-karbonil-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-2-metoxi-karbonil-pirrolidint (9,13 g) kapunk halványsárga kristályok alakjában. Ή-NMR (CDC13) delta ppm: 1,37 [9x2/3H, s], 1,40 [9x1/3H, s], 2,0-2,4 (2H, m), 3,20 (IH, m), 3,63 (IH, m), 3,95 (IH, m), 4,30 (IH, m), 5,0-5,2 (IH, m), 7,52 (2H, d, J = 10 Hz), 7,83 (2H, d, J = 10 Hz).
8. Köztitermék példa (2S.4R)-1 -terc-Butoxi-karbonil-4-(4-klór-fenilszulfonil-amino)-2-metoxi-karbonil-pirrolidin (9,01 g) toluollal (70 ml) készült oldatához cseppenként tetrahidrofuránnal (40,8 ml) készült 1,5 mólos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot (61,2 mmol) adunk -78 °C-on. Ezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd telített vizes kálium-nátrium-tartarát-oldatot adunk hozzá és a keveréket Celite-en átszűrjük. A szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk, és az egyesített szerves oldatokat sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva és a maradékot szilikagél oszlopon etil-acetát/n-hexán (1:2-2:1) eleggyel eluálva (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-(4-ldór-fenil-szulfonil -amino)-2-karbonil-pirrolidint (5,51 g) kapunk halványsárga kristályok alakjában.
Olvadáspont: 120-122 ’C.
Ή-NMR (CDC13) delta ppm: 1,43 (9H, s),
2,16(2H, m),3,33 (IH, m), 3,60 (IH, m), 3,85(1H, m), 4,26 (IH, m), 4,87 (IH, m), 7,53 (2H, d, J = 10 Hz), 7,82 (2H, d J = 10 Hz), 9,4-9,6 (IH, m).
9. Köztitermék példa
Trifenil-(4-metoxi-karbonil-benzil)-foszfóniumklorid (88,49 g) és tetrahidrofurán (500 ml) szuszpenziójához részletekben, jeges hűtés közben nátrium-hidridet (4,75 g) adunk és a keveréket jeges fürdőben 1 órán át keveijük.
A képződött sárga szuszpenzióhoz cseppenként (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-2-formil-pirrolidin (70,0 g) tetrahidrofuránnal (200 ml) készült oldatát adjuk jeges hűtés közben és jeges fürdőn 1 órán át keverjük. A keverékhez telített vizes ammónium-klorid-oldatot (50 ml) és etil-acetátot (1,5 liter) adunk és az oldatot egymás után vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva nyers (2S,4R)-1 -terc-butoxi-karbonil-4-(4-klór-fenilszulfonil-amino)-2-[(E és Z)-2-(4-tnetoxi-karbonil-fenil)-vinil]-pirrolidint kapunk. A nyers terméket szilikagél oszlopon (1 kg) tisztítjuk n-hexán/etil-acetát (4:12:1) eluenst használva. (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-2-(4-metoxikarbonil-fenil)-vinil]-pirrolidint (Z izomer, 15,98 g, kevésbé poláris) (fehér por) és (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(E)-2-(4metoxi-karbonil-fenil)-vinil]-pirrolidint (E izomer, 21,94 g, polárisabb) (fehér por) kapunk.
Z izomer
Olvadáspont: 178-179 ’C.
Ή-NMR (CDCI3) delta ppm: 1,29 (9H, s), 1,8-2,3 (2H, m), 3,26 (IH, m), 3,51 (IH, dd, J = 6,11 Hz),
3,89 (IH, m), 3,93 (3H, s), 4,78 (IH, m), 5,10 (IH, m), 5,60 (IH, dd, J = 9, 11,5 Hz), 6,48 (IH, d, J =
11,5 Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,48 (2N, d, J = 8,5 Hz),
7.82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,5 Hz).
E izomer
Olvadáspont: 164-165 °C.
Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,39 (9H, s), 1,9-2,2 (2H,m), 3,24 (IH, dd J = 5, 11 Hz), 3,55 (IH, dd,
J = 6 11,5 Hz), 3,91 (3H, s), 3,8-4,0 (IH, m), 4,49 (IH, m), 4,91 (IH, m), 6,12 (IH, dd, J = 6,5, 15,5
Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,5
Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,5
Hz).
10. Közlitermék példa
A 9. köztitermék példában leírt módon a következő vegyületeket állítjuk elő.
(2S ,4R)-1 -terc-Butoxi-karbonil-4-(4-klór-fenilszulfonil-amino)-2-[(Z)-2-(3-metoxi-karbonil-fenil)vinil]-pirrolidin
Olvadáspont: 154-156’C.
Ή-NMR (CDCI3) delta ppm: 1,28 (9H, s), 1,8-2,1 (2H, m), 3,30 (IH, dd, J = 5, 12 Hz), 3,56 (IH, dd
J = 6, 12 Hz), 3,89 (IH, m), 3,93 (3H, s), 4,79 (IH, m), 4,93 (IH, d J = 7 Hz), 5,58 (IH, dd, J = 9, 12,5 Hz), 6,48 (IH, d, J = 12,5 Hz), 7,3-7,5 (4H, m),
7.83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,92 (2H, m).
(2S,4R)-l-terc-Butoxi-karbonil-4-(4-klór-fenilszulfonil-amino)-2-[(E)-2-(3-metoxi-karbonil-fenil)vinil]-pirrolidin
Olvadáspont: 126-128 ’C.
Ή-NMR (CDC13) delta ppm: 1,40 (9H, s), 1,8-2,1 (2H, m), 3,24 (IH, dd, J = 5,5,11 Hz), 3,57 (IH, dd,
J = 6, 11 Hz), 3,92 (3H, s), 3,97 (IH, m), 4,49 (IH, m), 4,88 (IH, m), 6,09 (IH, dd, J = 6,5, 16 Hz),
6,43 (IH, d, J = 16 Hz), 7,49 (IH, t, J = 7,5 Hz),
7,4-7,6 (3H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,92 (IH, d, J = 7 Hz), 8,03 (IH, s).
11. Köztitermék példa (1) (2S,4R)-1 -terc-Butoxi-karbonil-4-(4-klór-fenilszulfonil-amino)-2-[(Z)-2-(4-metoxi-karbonil-fenil)-vinilj-pírrolidin (15,5 g) 90%-os vizes trifluor-ecetsavval (100 ml) készült oldatát szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot kloroformban (200 ml) szuszpendáljuk és pH-ját telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szántjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva és a szilárd maradékot szűréssel össze9
HU 211 499 A9 gyűjtve (2S,4R)-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)2-(4-metoxi-karbonil-fenil)-vinÍl]-pirrolidint (11,9 g) kapunk fehér por alakjában.
Olvadáspont: 189-190 C.
’H-NMR (CDClj) delta ppm: 1,7-2,2 (2H, m), 2,66 (1H, dd, J = 4,5, 11,5 Hz), 3,18 (1H, ddJ = 6, 11,5
Hz), 3,88 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,08 (1H, m), 5,61 (1H, dd, J = 9,5, 11,5 Hz), 6,52 (1H, d, J = 11,5 Hz),
7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,80 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,5 Hz).
A következő vegyületeket a 11 (1) preparálásában leírt módon állítjuk elő.
(2) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2[(Z)-2-(3-metoxi-karbonil-fenil)-vinil]-pirrolidin Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,75 (1H, dd, J = 7,5, 14
Hz), 1,91 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J = 5, 12 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,90 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,13 (1H, m), 5,62 (1H, dd, J = 9,5,12 Hz), 6,51 (1H, d, J =
Hz), 7,3-7,5 (5H, m), 7,7-8,0 (3H, m).
12. Köztitermék példa (4-Karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromid (13,3
g) tetrahidrofurán (80 ml) és hexametil-foszforsavamid (20 ml) elegy ével készült szuszpenziójához 0 ’C-on lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid tetrahidrofurános oldatát (60 ml, 1 mólos oldat) adjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldatot lehűtjük -25 °C-ra, majd (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-2-formil-pirrolidin (3,89 g) tetrahidrofuránnal (20 ml) készült oldatát csepegtetjük hozzá és az oldatot -20 ’C és -25 ’C közötti hőmérsékleten 30 percig keverjük. Vizet (100 ml) és etil-acetátot (100 ml) adunk hozzá és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes oldat pH-ját 1 normál sósav-oldattal 2-re állítjuk be és etil-acetáttal (200 ml) extraháljuk. A szerves réteget kétszer vízzel, majd sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva és a maradékot szilikagél (150 g) oszlopon kloroform/metanol (30:1) eleggyel eluálva (2S,4R)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-2-[(Z)-5-karboxi-1 penlenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-pirrolidint (2,98 g) kapunk színtelen olaj alakjában.
'H-NMR (CDClj) delta ppm: 1,42 (9H, s), 1,6-1,8 (3H, m), 2,0-2,2 (3H, m), 2,35-2,45 (2H, m), 3,33,45 (2H, m), 3,84 (1H, m), 5,2-5,45 (2H, m), 5,75 (széles, 1H).
13. Köztitermék példa (2S,4R)-l-terc-Butoxi-karbonil-2-[(Z)-5-karboxi-lpentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-pirrolidint (2,90 g) hidrogén-klorid-gázzal telített metanolban (50 ml) oldunk, éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot kloroformban (50 ml) oldjuk és az oldatot egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. A szerves rétegét magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva (2S,4R)-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5metoxi-karbonil-l-pentenil]-pirrolidint (2,28 g) kapunk halványbarna olaj alakjában.
Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,6-1,9 (m, J = 4 Hz), 2,05-2,15 (2H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,72 (1H, dd, J = 4, 12 Hz), 3,23 (1H, dd, J = 6, 12 Hz),
3,69 (3H, s), 3,85 (1H, m), 4,00 (1H, q, J = 7 Hz),
5.3- 5,5 (2H, m), 7,51 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,5 Hz).
7. példa (1) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-pirrolidin (1,00 g),
3-pikolil-klorid-hidroklorid (509 mg) és trietil-amin (0,43 ml) keverékét tetrahidrofuránban (25 ml) 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk és az oldatot kloroformmal (4Ό ml) hígítjuk, majd egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva és a maradékot szilikagél (50 g) oszlopon kromatografálva kloroform/metanol (100:1) eluens segítségével (2S,4R)-4(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(3-pidiril-metil)-pirrolidint (700 mg) kapunk halványbarna olaj formájában.
Ή-NMR (CDCI,) delta ppm: 1,6-1,9 (3H, m), 2,02,15 (3H, m)i 2,32 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,05-3,2 (2H, m), 3,42 (1H, q, J = 7,5 Hz), 3,67 (3H, s), 3,65-3,8 (2H, m), 3,88 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,2-5,4 (2H, m), 5,45 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,47 (2H, d,
J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, m), 7,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,45-8,55 (2H, m).
A következő vegyületeket az 1 (1) példában leírt módon állítjuk elő.
(2) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(2-pidiril-metil)pirrolidin
Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,55-1,70 (2H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 1,9-2,05 (2H, m), 2,22 (2H, t,
J = 7 Hz), 2,34 (1H, dd, J = 5, 10 Hz), 3,23 (1H, dd, J = 6,5, 10 Hz), 3,54 (1H, d, J = 15 Hz), 3,66 (3H, s), 3,67 (1H, m), 3,73 (1H, m), 4,01 (1H, d, J = 15 Hz), 5,27 (1H, t, J = 10 Hz), 5,48 (1H, dt, J = 7,5, 10 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15-7,25 (2H, m),
7.4- 7,8 (5H, m), 8,57 (1H, m).
(3) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(4-pidiril-metil)pirrolidin
Ή-NMR (CDCI,) delta ppm: 1,6-1,9 (4H, m), 2,02,15 (2H, m), 2,31 (2H, t, J = 7 Hz), 3,05-3,15 (2H, m), 3,42 (1H, m), 3,67 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,77 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 14 Hz), 5,2-5,4 (2H, m), 5,51 (1H, dt, J = 7,5, 10,5 Hz), 7,16 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,49 (2H, d, J = 5,5 Hz).
(4) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2[(Z)-2-(4-metoxi-karboniI-fenil)-vinil]-1 -(3-pidiril-metil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,9-2,2 (3H, m), 3,10 (1H, t, J = 8 Hz), 3,14 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,57 (1H, q J = 9 Hz), 3,80 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,82 (1H, m), 3,95 (3H, s), 5,32 (1H, széles), 5,66 (1H, dd, J = 9, 11 Hz), 6,62 (d, J = 11 Hz), 7,1-7,2 (2H,
HU 211 499 A9 d, J = 9 Hz), 7,98 (2H, d J = 8 Hz), 8,35 (1H, m),
8,44 (1H, m).
(5) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-2(3-metoxi-karbonil-fenil-vinil]-l-(3-pidiril-metil)-pirrolidin 'H-NMR (CDClj) delta ppm: 1,9-2,2 (3H, m), 3,0-3,15 (2H, m), 3,56 (1H, q, J = 8 Hz), 3,83 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,86 (1H, m), 3,92 (3H, s), 5,45 (1H, d, J = 8 Hz),
5,62 (1H, dd, J = 9,5, 11 Hz), 6,62 (1H, d, J = 11 Hz),
7,15 (1H, dd, J = 4,5, 7 Hz), 7,3-7,5 (5H, m), 7,7-8,0 (4H, m), 8,37 (1H, m), 8,44 (1H, m).
2. példa (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5
-metoxi-karbonil-1 -pentenil]-1 -(3-pidiril-metil)-pirrolidint (670 mg) metanol (5 ml) és In vizes nátrium-hidroxid-oldat (3 ml) elegyében oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldat pH-ját 10% sósav-oldat segítségével 5-re állítjuk be, kloroformmal extraháljuk és a szerves oldatot sóoldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagél (20 g) oszlopon kromatografáljuk kloroform/metanol (20:1) eluenst használva. (2S,4R)-2-[(Z)5-karboxi-1 -pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)l-(3-pidiril-metil)-pirrolidint (408 mg) kapunk halványsárga amorf anyag alakjában.
'H-NMR (CDClj) delta ppm: 1,6-1,75 (2H, m), 1,8—
1,9 (2H, m), 2,1-2,25 (2H, m), 2,38 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 7,5, 10 Hz), 3,41 (1H, d, J = 13,5 Hz),
3.67 (1H, q, J = 8 Hz), 3,82 (1H, m), 3,94 (1H, d,
J = 13,5 Hz), 5,36 (1H, t, J = 10 Hz), 5,62(lH,dt,J = 10, 11,5 Hz), 7,34 (1H, m), 7,42 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (1H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,458,55 (2H, m).
A következő vegyületeket a 2 (1). példában leírt módon állítjuk elő.
(2) (2S.4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-l-(2-pidiril-metil)-pirrolidin (3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-]-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-l-(4-piridil-metil)-pirrolidin (4) (2S,4R)-2-[(Z)-2-(4-Karboxi-fenil)-vinil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-1 -(3-pidiril-metil)-pirrolidin Ή-NMR (DMSO-d6) delta ppm: 1,80 (2H, t, J = 6,5
Hz), 1,90 (1H, t, J = 8,5 Hz), 2,83 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,12 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,35-3,65 (3H, m),
3.68 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,62 (1H, dd, J = 11,5, 9 Hz), 6,62 (1H, d, 11,5 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 4,5,
7,5 Hz), 7,31 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,44 (1H, d, J =
7.5 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,88 (2H, d, J =
8.5 Hz), 7,94 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,03 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 4,5 Hz).
(5) (2S,4R)-2-[(Z)-2-(3-Karboxi-fenil)-vinil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-1 -(3-pidiril-metil)-pirrolidin Ή-NMR (DMSO-d6) delta ppm: 1,78 (2H, t, J = 6,5
Hz), 1,90 (1H, t, J = 8,5 Hz), 2,72 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,13 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,3-3,6 (2H, m),
3,72 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,60 (1H, dd, J = 11,6, 9 Hz), 6,62 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 4,
7.5 Hz), 7,4-7,6 (3H, m), 7,46 (2H, d, J = 8 Hz),
7,75-7,9 (4H, m), 8,06 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,27 (1H, m), 8,38 (1H, m).
3. példa (1) (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboxi-1 -pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-l-(3-pidiril-metil)-pirrolidin (104 mg) etil-acetáttal (5 ml) készült oldatához etilacetátos 1 normál sósav-oldatot (0,25 ml) adunk. A kivált barna csapadékot összegyűjtve és vákuumban megszárítva (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboxi-l-pentenil]-4(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-1 -(3-pidiril-metil)-pirrolidin-hidroklorídot (100 mg) kapunk barna por alakjában. 'H-NMR (D2O-DC1) delta ppm: 1,5-1,65 (2H, m),
1,95-2,15 (4H, m), 2,24 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,18 (1H, dd J = 5,5, 12,5 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 7,5,
12,5 Hz), 4,02 (1H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 5,33 (1H, t, J = 10 Hz), 5,83 (1H, dt, J = 10, 11,5 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 5,5, 8 Hz), 8,63 (1H, m), 8,82 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,90 (1H, s).
A következő vegyületeket a 3 (1). példában leírt módon állítjuk elő.
(2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-1 -pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-l-(2-pidiril-metil)-pirrolidin-hidroklorid
Ή-NMR (D2O-DC1) delta ppm: 1,4-1,6 (2H, m),
1.85- 2,05 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = Hz), 3,20 (1H, dd, J = 5, 12,5 Hz), 3,94 (1H, m), 4,5-4,65 (3H, m), 5,21 (1H, t, J = 10 Hz), 5,77 (1H, dt, J = 7,5, 10 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,85-7,95 (2H. m), 8,41 (1H, dt, J = 1, 8,5 Hz),
8,70 (lH,m).
(3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-1 -(4-pidiril-metil )-pirrolidin-hidroklorid ‘H-NMR (D2O-DC1) delta ppm: 1,45-1,55 (2H, m),
1.85- 2,0 (4H, m), 2,13 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 5,5, 12 Hz), 3,49 (1H, dd, J = 7,5, 12
Hz), 3,91 (1H, m), 4,4-4,65 (3H, m), 5,23 (1H, t,
J = 10 Hz), 5,75 (1H, dt, J = 10, 7,5 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (2H, d, J = 6,5 Hz), 9,70 (2H, d, J = 6,5 Hz).
14. Közlitermék példa
A következő vegyületeket állítjuk elő a 12. köztitermék példában leírt módon:
(1) (2S,4R)-1 -terc-Butoxi-karbonil-2-[(Z)-4-karboxil-butenil]4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-pirrolidin 'H-NMR (CDClj) delta ppm: 1,40 (H, s), 1,7-1,85 (3H,
m), 2,3-2,5 (4H, m), 3,3-3,45 (2H, m), 3,85 (1H, m),
5.28 (1H, t, J = 10 Hz), 5,42 (1H, dt, J = 10, 7 Hz),
7,50 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,5 Hz).
(2) (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-2-[(Z)-6-karboxi-lpentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-pirrolidin Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,40 (9H, s), 1,6-1,8 (3H, m), 2,05-2,2 (3H, m), 2,38 (2H, t, J = 7 Hz),
3.29 (1H, dd, J = 3, 11 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 5,5, 11
Hz), 3,85 (1H, m), 4,58 (1H, m), 5,2-5,45 (2H, m),
5,77 (1H, d, J = 6 Hz), 7,5-7,65 (3H, m), 8,85-8,95 (2H, m).
HU 211 499 A9
15. Köztitermék példa
A következő vegyületeket a 13. köztitermék példában leírt eljárás segítségével állítjuk elő.
(1) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-4metoxi-karbonil-1 -butenil]-pirrolidin (2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Metoxi-karbonil-l-pentenil]-4-fenil-szulfonil-amino-pirrolidin
Ή-NMR (CDC13) delta ppm: 1,55-1,6 (3H, m), 1,82 (1H, dd, J = 3, 7, 14 Hz), 2,09 (2H, q, J = 7,5 Hz),
2,29 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 11 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 5,5 11 Hz), 3,67 (3H, s), 3,85 (1H, m), 4,02 (1H, q, J = 7,5 Hz), 5,25-5,5 (2H, m), 7,45-7,6 (3H, m), 7,85-7,9 (2H, m).
4. példa
A következő vegyületeket az 1 (1) példában leírt módon állítjuk elő.
(1) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5metoxi-karbonil-1 -pentenil]-1 -(2-kinolil-metil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDC13) delta ppm: 1,5-1,65 (2H, m), 1,82,05 (4H, m), 2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,41 = 1H, dd, J = 4,5, 10,5 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 6, 10,5 Hz),
3,62 (3H, s), 3,6-3,95 (3H, m), 4,17 (1H, d, J = 15 Hz), 5,29 (1H, t, J = 10 Hz), 5,50 (1H, m), 6,34 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,3-7,4 (2H, m), 7,4-7,6 (2H, m), 7,7-7,85 (4H. m), 8,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,21 (1H, d, J=8.5 Hz)· (2) (2S,4R)-l-(2-Benzotiazolil-metil)-4-(4-klór-fenilszulfonil-amino)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-1 -pentenil ]-pirroli din 'H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,59 (2H, m), 1,7-2,0 (4H, m), 2,08 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 4, 10 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 6, 10 Hz), 3,62 (3H, s), 3,92 (2H, m), 4,05 (1H, d, J = 16 Hz), 4,26 (1H, d J = 16 Hz), 5,27 (t, 1H, J = 10 Hz), 5,53 (1H, dt, J = 10, 7 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35-7,55 (4H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,88 (1H. d, J = 8 Hz),
8,17 (1H, d, J = 8 Hz).
(3) (2S.4R)-l-(2-Benzoxazolil-metil)-4-(4-klór-fenilszulfonil-amino)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-pirrolidin ‘H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,60 (2H, m), 1,7-2,0 (4H, m), 2,11 (2H, t, J = 7 Hz), 2,57 (1H, dd, J = 2, 10 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 7, 10 Hz), 3,61 (3H, s),
3,90 (2H, m), 3,99 (1H, d, J = 16 Hz), 4,18 (1H, d, J = 16 Hz), 5,27 (1H, t, J = 10 Hz), 5,53 (1H, dt,
J = 10, 7 Hz), 7,3-7,5 (4H, m), 7,50 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (1H, m).
(4) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Metoxi-karbonil-l-pentenil]-4-fenil-szulfonil-amino-l-(3-piridil-metil)-pirrolidin Ή-NMR (CDC13) delta ppm: 1,65-2,0 (5H, m), 2,08 (2H, q J = 8 Hz), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 3,07 (1H, t, J = 8 Hz), 3,12 (1H, d, J= 13,5 Hz), 3,35 (1H, q, J = 8 Hz), 3,69 (3H, s), 3,77 (1H, m), 3,85 (1H, d, J =
13,5 Hz). 5,18 (1H, d, J = 8 Hz), 5,28 (1H, t, J = 10 Hz), 5,52 (1H, dt, J = 10, 7 Hz), 7,21 (1H, dd, J =
4,5, 7 Hz), 7,45-7,55 (4H, m), 7,8-7,85 (2H, m),
8,42 (1H, m), 8,47 (1H, m).
5. példa (1) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-pirrolidin (356 mg), nikotinaldehid (98,6 mg) és metanol (5 ml) keverékéhez ecetsavat (0,1 ml) és nátrium-ciano-bór-hidridet (58 mg) adunk és szobahőmérségleten 3 órán át keverjük. Az oldathoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (20 ml) adunk és a vizes oldatot kloroformmal (50 ml) extraháljuk. A szerves réteget sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot szilikagél (10 g) oszlopon kromatografáljuk eluensként kloroform/metanol (99:1) elegyet használva. (2S,4R)-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil- 1-pentenil]-1 -(3-piridilmetil)-pirrolidint kapunk (340 mg).
A következő vegyületeket az 5 (1) példában leírt módon állítjuk elő.
(2) (2S,4R)-l-Benzil-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-pirrolidin Ή-NMR (CDC13) delta ppm: 1,5-2,0 (5H, m), 2,07 (2H, q J = 6,5 Hz), 2,31 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,0-3,2 (2H, m), 3,33 (1H, q, J = 8,5 Hz), 3,68 (3H, s), 3,63 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,96 (1H, d, J =
8,5 Hz), 5,31 (1H, dd, J = 9,5, 10,5 Hz), 5,53 (1H, dt, J = 10,5, 7,5 Hz), 7,1-7,3 (5H, m), 7,44 (2H, d,
J = 8,5 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,5 Hz).
(3) (2S,4R)-l-(4-Klór-fenil-metil)-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-pirrolidin 'H-NMR (CDCI3) delta ppm: 1,6-2,0 (5H, m), 2,08 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,04 (2H, m), 3,32 (1H, q, J = 7 Hz), 3,68 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,82 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,29 (1H, t, J = 10 Hz), 5,50 (1H, dt. J = 10, 8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,5 Hz).
(4) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5metoxi-karbonil-1-pentenil]-l-(4-metil-fenil-metil)pinolidin ‘H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,6-1,8 (4H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,1-2,4 (3H, m), 2,34 (3H, s), 2,9-3,1 (2H, m), 3,29 (1H, q, J = 9 Hz),
3,68 (3H. s), 3,10 (1H, m), 3,82 (1H, d, J = 13 Hz),
4,85 (1H, m), 5,32 (1H, d, J = 10 Hz), 5,52 (1H, dt,
J = 11,7 ,5 Hz), 7,0-7,15 (4H, m), 7,54 (1H, d J = 9
Hz), 7,76 (2H, d, J = 9 Hz).
(5) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5metoxi-karbonil-1 -pentenil]-1 -(4-metoxi-fenil-metil)pirrolidin 'H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,6-1,9 (5H, m), 2,052,15 (2H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (1H, d,
J = 13 Hz), 3,06 (1H, dd, J = 10, 7,5 Hz), 3,29 (1H, q, J = 9 Hz), 3,69 (3H, s), 3,7-3,85 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,30 (1H, t, J = 10 Hz), 5,52 (1H, dt, J = 10, 7,5 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9 Hz), 7,09 (2H, d, J = 9 Hz), 7,45 (2H, d, J = 9 Hz),
7,77 (2H, d, J = 9 Hz).
(6) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-1 -(3,4diklór-fenil-metil)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-pirrolidin
HU 211 499 A9 ‘H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,6-2,0 (5H, m), 2,02,15 (2H, m), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 3,04 (1H, d, J = 14 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 7,5, 10 Hz), 3,35 (1H, q,
J = 10 Hz), 3,67 (3H, s), 3,73 (1H, m), 3,80 (1H, d, J = 14 Hz), 4,80 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,27 (1H, d, J = 11 Hz), 5,53 (1H, dt, J = 11, 7,5 Hz), 7,02 (1H, dd,
J = 3, 10 Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,47 (2H, d, J = 9 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9 Hz).
(7) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5metoxi-karbonil-1 -pentenil]-1 -(4-fenil-fenil-metil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDC13) delta ppm: 1,6-1,8 (3H, m), 1,95 (1H, m), 2,08 (2H, m), 2,31 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,11 (1H, d J = 14 Hz), 3,15 (1H, t J = 7 Hz), 3,36 (1H, q, J = 7,5 Hz), 3,71 (1H, s), 3,85 (1H, m), 3,91 (1H, d, J = 14 Hz), 4,80 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,34 (1H, t,
J = 10 Hz), 5,55 (1H, dt, J = 10,7,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9 Hz), 7,3-7,65 (9H, m), 7,83 (2H, d, J = 9 Hz).
(8) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-l-(4-ciano-fenil-metil)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-1 -pentenil]pirrolidin ’H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,55-1,80 (4H, m), 1,92.15 (3H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08 (1H, m),
3.15 (1H, d, J = 14 Hz), 3,38 (1H, q, J = 9 Hz), 3,69 (3H, s), 3,76 (1H, m), 3,92 (1H, d, J = 14 Hz), 5,00 (1H, m), 5,25 (1H, dd, J = 10, 11 Hz), 5,53 (1H, dt, J = 10, 7,5 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz), 7,46 (2H, d, J = 9 Hz), 7,59 (2H, d, J = 9 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9 Hz).
(9) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-1 -(2-hidroxi-fenil-metil)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-1 -pentenil]pirrolidin ’H-NMR (CDClj) delta ppm: 1,6-1,75 (2H, m),
1,87 (2H, m), 2,05 (2H, t, J = 7 Hz), 2,16 (1H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 3,23 (1H, d, J = 13 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 6, 11 Hz), 3,52 (1H, q, J = 7,5 Hz), 3,72 (3H, s),
3,81 (1H, m), 4,17 (1H, d, J = 13 Hz), 5,32 (1H, t, J = 10 Hz), 5,61 (1H, dt, J = 6, 7,5 Hz), 6,77 (2H, d, J = 9 Hz), 6,91 (IN, d, J = 7 Hz), 7,14 (1H, dt, J = 7, 1 Hz), 7,47 (2H, d, J = 9 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9 Hz).
(10) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5metoxi-karbonil-1 -pentenil]-1 -(2-tienil-metil)-pirrolidin ’H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,6-1,9 (4H, m), 2,052.15 (3H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,19 (1H, dd, J = 7,5, 10 Hz), 3,39 (1H, q, J = 7,5 Hz), 3,47 = 1H, d, J = 15 Hz), 3,68 (3H, s), 3,80 (1H, m), 3,96 (1H, d, J= 15 Hz), 4,82 (1H, széles s), 5,30 (1H, t, J= 10 Hz), 5,54 (1H, dt, J = 10,7,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 5 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 5, 3,5 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 1, 5 Hz), 7,56 (2H, d, J = 9 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9 Hz).
(11) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-l-(2-furilmetil)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenilj-pirrolidin ’H-NMR (CDCI,) delta ppm: 1,6-1,95 (5H, m), 2,02,15 (2H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,15-3,4 (3H, m), 3,68 (3H, s), 3,78 (1H, d, J = 15 Hz), 3,81 (1H, m), 4,82 (1H, d, J = 9 Hz), 5,27 (1H, t, J = 10 Hz), 5,52(1H, dt, J= 10,7,5 Hz), 6,11 (1H, s), 6,30 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 9 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9 Hz).
(12) (2S,4R)-4-(4-KIór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)5-metoxi-karbonil-1 -pentenil)-1 -(2-pirazinil-metil)pirrolidin
Ή-NMR (CDC13) delta ppm: 1,6-1,9 (4H, m), 2,05 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,28 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 10, 7,5 Hz), 3,51 (1H, d, J = 14 Hz),
3,53 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,84 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 14 Hz), 5,2-5,35 (2H, m), 5,52 (1H, dt, J = 10, 7 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (2H, d, J =
8,5 Hz), 8,45-8,55 (3H, m).
(13) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-l-hexil2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenilj-pirrolidin ’H-NMR (CDC13) delta ppm: 0,87 (3H, t, J = 7 Hz),
1,2-1,4 (8H, m), 1,6-1,8 (4H, m), 1,9-2,1 (4H, m),
2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 2,59 (1H, dt, J = 7, 13 Hz),
3,17 (1H, q J = 8 Hz), 3,36 (1H, dd, J = 7,5, 10 Hz),
3,70 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,86 (1H, széles), 5,20 (1H, dd, J = 10, 11 Hz), 5,47 (1H, dt, J = 11, 7,5 Hz), 7,50 (2H, d, J = 9 Hz), 7,81 (2H, d, J = 9 Hz).
(14) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5metoxi-karbonil-1 -pentenil]-1 -(2-fenil-etil)-pirrolidi n ’H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,6-1,85 (4H, m), 2,02,1 (3H, m), 2,25-2,4 (3H, m), 2,6-2,75 (2H, m),
2,85 (1H, dd, J = 10, 13 Hz), 3,38 (1H, q, J = 8 Hz),
3,43 (1H, dd, J = 10, 7,5 Hz), 3,65 (3H, s), 3,81 (1H, m), 4,95 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,21 (1H, t, J = 10), 5,48 (1H, dt, J = 10, 7,5 Hz), 7,05-7,35 (5H, m), 7,50 (2H, d, J = 9 Hz), 7,71 (2H, d, J = 9 Hz).
(15) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(3-fenil-propil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDC13) delta ppm: 1,6-1,85 (6H, m), 1,952,1 (4H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,5-2,7 (3H, m), 3,19 (1H, q, J = 9 Hz), 3,37 (1H, J = 10, 7,5 Hz), 3,68 (3H, s), 3,80 (1H, m), 5,20 (1H, t, J = 10 Hz), 5,46 (1H, dd, J = 7,5, 12 Hz), 7,1-7,3 (5H, m), 7,50 (2H, d, J = 9 Hz), 7,80 (2H, d, J = 9 Hz).
(16) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-4metoxi-karbonil-1 -butenil J-1 -(3-piridil-metil)-pirrolidin ’H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,7-1,9 (2H, m), 2,00 (1H, m), 2,3-2,4 (4H, m), 3,08 (1H, dd, J = 6, 10 Hz), 3,13 (1H, d, J = 14 Hz), 3,42 (1H, q, J = 9 Hz),
3,66 (3H, s), 3,78 (1H, m), 3,35 (1H, d, J = 14 Hz),
5,24 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,28 (1H, t, J = 10 Hz),
5,4-5,6 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 5, 7,5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 9 Hz), 7,56 (1H, m), 7,78 (2H, d, J = 9 Hz), 8,4-8,6 (2H, m).
6. példa (2S,4R)-1 -Benzil-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-pirrolidint (320 mg) metanol (5 ml) és 1 normál nátrium-hidroxid-oldat (3 ml) elegyében oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az illékony oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékhoz vizet (20 ml) adunk és a vizes oldat pH-ját 1 normál sósav-oldattal
7-re állítjuk be. A kivált szilárd anyagot szűréssel öszszegyűjtve és vákuumban megszilárdítva (2S,4R)-1benzil-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-pirrolidint kapunk (176 mg).
HU 211 499 A9
Olvadáspont: 87-91’C.
'H-NMR (CDClj) delta ppm: 1,71 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,17 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,46 (IH, dd, J = 5, 11 Hz), 3,10 (IH, dd,J = 6,5, 11 Hz), 3,65 (IH, d, J= 12,5 Hz), 3,9—4,0 (2H, m), 4,11 (lH,m),
5,45 (IH, t, J = 10 Hz), 5,73 (IH, dt, J = 10, 7,5 Hz), 7,23 (5H, s), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,5 Hz).
7. példa
A következő vegyületeket a 2. (1) és a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő.
(1) (2S ,4R)-2- [(Z)-5-karboxi-1 -pentenil] -4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-1 -(2-kinolil-metil)-pirrolidin ‘H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,6-1,75 (2H, m), 2,052,2 (4H, m), 2,3-2,4 (2H, m), 2,92 (IH, m), 3,54 (IH, ml 4,03 (IH, m), 4,12 (IH, d, J = 14 Hz), 4,40 (IH, d, J = 14 Hz), 4,48 (IH, m), 5,5-5,7 (2H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,5-7,85 (6H, m), 8,07 (IH, d, J = 8,5 Hz), 8,18 (IH, d, J = 8,5 Hz).
(2) (2S,4R)-1 -(2-Benzoxazolil-metil)-2-[(Z)-5-karboxi-1 pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-pirrolidin ‘H-NMR (CDCI3) delta ppm: 1,55-1,7 (2H, m), 1,752,05 (4H, m), 2,26 (2H, tm J = 7 Hz), 2,58 (IH, dd, J = 2, 10 Hz), 3,44( IH, dd.J = 7, 10 Hz), 3,85-4,05 (2H, m), 3,97 (IH, d,J= 16 Hz), 4,12 (IH, d, J = 16 Hz), 5,28 (IH, t, J = 10 Hz), 5,53 (IH, dt, J = 10, 7 Hz), 7,3-7,45 (4H, m), 7,52 (IH, m), 7,78 (IH, d,
J = 8,5 Hz), 7,80 (lH,m).
(3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-1 -(2-pirazinil-metil)-pirrolidin Ή-NMR (CDC13) delta ppm: 1,66 (2H, m), 1,87 (2H,
m), 2,10 (2H, m), 2,3-2,4 (3H, m), 3,21 (IH, m),
3,57 (IH, d, J = 14 Hz), 3,68 (IH, m), 3,85 (IH, m), 4,02 (IH, d. J = 14 Hz), 5,30 (IH, t, J = 10 Hz),
5,54 (IH, dt, J = 10, 7 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz),
7,78 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,5-8,55 (2H, m), 8,58 (IH, m).
(4) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-butenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-l-(3-piridil-metil)-pirrolidin Ή-NMR (CDCI3) delta ppm: 1,85 (2H, m), 2,10 (2H,
m), 2,3-2,5 (4H, m), 3,05 (IH, dd, J = 10, 7 Hz), 3,28 (IH, d, J = 13 Hz), 3,65 (IH, q, J = 9 Hz), 3,70 (IH, m), 3,82 (IH, d, J = 13 Hz), 5,30 (IH, t, J = 10 Hz), 5,58 (IH, m), 7,27 (IH, m), 7,41 (2H, d, J = 9 Hz), 7,53 (IH, d, J = 7,5 Hz), = 7,76 (2H, d, J = 9 Hz), 8,35-8,5 (2H, m).
(5) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-1 -pentenil]-4-(fenilszulfonil-amino)-1 -(3-piridil-metil )-pirrolidin Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,54 (2H, m), 1,85 (2H,
m), 1,85 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,2-2,4 (3H, m),
3,12 (IH, dd, J = 7,9 Hz), 3,41 (IH, d, J = 13,5 Hz),
3,68 (IH, m), 3,85 (IH, m), 3,96 (IH, d, J = 13,5 Hz), 5,36 (IH, t, J = 10 Hz), 5,60 (IH, dt, J = 10, 7 Hz), 7,30(lH, dd, J = 5, 7 Hz), 7,4-7,55 (3H, m),
7,7-7,8 (3H, m), 8,4-8,5 (2H, m).
(6) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-1 -(klór-fenilmetil)-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-pirrolidin
Olvadáspont: 84-86 ’C.
Ή-NMR (CDCI3) delta ppm: 1,69 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,28 (2H, m), 2,43 (IH, dd, J = 5, 11 Hz), 3,16 (IH, m), 3,57 (IH, d, J = 12,5 Hz),
3,85-4,1 (3H, m), 5,43 (IH, t, J = 10 Hz), 5,68 (IH, m), 7,15-7,25 (4H, m), 7,42 (2H, d, J = 8,5 Hz),
7,77 (2H, d, J = 8,5 Hz).
(7) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-l-(4 metil-fenil-metilj-pirrolidin ‘H-NMR (CDClj) delta ppm: 1,6-1,8 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,43 (IH, dd, J = 5, 11 Hz), 3,05 (IH, dd, J = 7, 11 Hz), 3,64 (IH, d, J = 13 Hz), 3,93 (IH, d, J = 13 Hz), 3,95 (IH, m), 4,12 (IH, m), 5,45 (IH, t, J = 10 Hz), 5,74 (IH, dt, J = 10, 7,5 Hz), 7,08 (2H, d, J = 7 Hz), 7,15 (2H, d, J = 7 Hz), 7,40 (2H, d, J = 9 Hz), 7 ,75 (2H, d, J = 9 Hz).
(8) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-l-(3-metoxi-fenil-metil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,6-1,8 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,15-2,3 (4H, m), 2,45 (IH, dd, J = 5, 12 Hz), 3,08 (IH, dd, J = 7,5, 12 Hz), 3,59 (IH, d, J =
Hz), 3,78 (3H, s), 3,82 (IH, d, J = 13 Hz), 3,95 (IH, m), 4,06 (IH, q J = 7,5 Hz), 5,42 (IH, t, J = 10 Hz), 5,72 (IH, dt,J = 10, 7,5 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9 Hz), 7,40 (2H, d, J = 9 Hz),
7.77 (2H, d, J = 9 Hz).
(9) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-l-(3,4-diklór-fenil-metil)-pirrolidin ‘H-NMR (CDCl,) delta ppm: 1,6-1,75 (2H, m), 1,92,05 (2H, m), 2,1-2,25 (2H, m), 2,3-2,45 (3H, m),
3,17 (IH, m). 3,42 (IH, m), 3,75—4,0 (3H, m), 5,42 (IH, t, J = 10 Hz), 5,67 (IH, dt, J = 10, 7 Hz), 7,1-7,4 (3H, m), 7,46 (2H, d, J = 9 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9 Hz).
(10) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-I-pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-1 -(4-fenil-fenil-metil)-pirrolidin Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,55-1,8 (2H, m), 1,852,0 (2H, m), 2,15-2,3 (2H, m), 2,3-2,4 (3H, m), 3,11 (IH, dd, J = 7,5, 12 Hz), 3,52 (IH, d, J = 13 Hz), 3,8-4,0 (3H, m), 5,40 (IH, t, J = 12 Hz), 5,69 (IH, dt, J = 12, 7,5 Hz), 7,15 (2H, d, J = 9 Hz),
7,35-7,6 (9H, m), 7,83 (2H, d, J = 9 Hz).
(11) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-1 -(4-ciano-fenil-metil)-pirrolidin ‘H-NMR (CDClj) delta ppm: 1,67 (2H, m), 1,88 (2H,
m), 2,0-2,4 (5H, m), 3,10 (IH, m), 3,36 (IH, d, J =
Hz), 3,37 (IH, m), 3,70 (IH, m), 3,85 (IH, m),
3,95 (IH, d, J = 14 Hz), 5,35 (IH, t, J = 10 Hz),
5,62 (IH, dt, J = 10 7,5 Hz), 7,37 (2H, d, J = 9 Hz),
7,43 (2H, d, J = 9 Hz), 7,56 (2H, d, J = 9 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9 Hz).
(12) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-l-(2-hidroxi-fenil-metil)-pirrolidin ’H-NMR (CDCI3+CD3OD) delta ppm: 1,6-1,75 (2H,
m), 2,0-2,2 (4H, m), 2,33 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,70 (IH, dd, J = 5,5, 11 Hz), 3,41 (IH, dd, J = 6,5, 11 Hz), 3,64 (IH, d, J = 13 Hz), 3,85—4,05 (2H, m),
4.77 (IH. d, J = 13 Hz), 5,47 (IH, t, J = 10 Hz),
5,73 (IH, dt, J = 10, 7,5 Hz), 6,81 (2H, d, J = 7,5
HU 211 499 A9
Hz), 7,10 (1H, dd, J = 7,5, 1 Hz), 7,21 (1H, td, J = 1,
7.5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 9 Hz), 7,78 (1H, d, J = 9 Hz).
(13) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-l-(2-tíenil-metil)-pirrolidin ‘H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,6-1,85 (2H, m), 1,92,05 (2H, m), 2,1-2,25 (2H, m), 2,34 (2H, t, J = 7
Hz), 2,48 (1H, dd, J = 5, 11 Hz), 3,21 (1H, dd, J =
7,5, 11 Hz), 3,85 (1H, d, J = 15 Hz), 3,85-3,95 (2H, m), 4,08 (1H, d, J = 15 Hz), 5,44 (1H, t, J = 10 Hz),
5,70 (1H, dt, J = 10, 7,5 Hz), 6,93 (2H, m), 7,23 (1H, dd, J = 2, 4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 9 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9 Hz).
(14) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-1-pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-l-(2-furil-metil)-pinOlidin Ή-NMR (CDC13) delta ppm: 1,6-1,75 (2H, m), 1,82,95 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m.) 2,25-2,4 (3H, m),
3,20 (1H, dd, J = 11, 7,5 Hz), 3,51 (1H, d, J = 14
Hz), 3,6-4,0 (3H, m), 5,32 (1H, t, J = 10 Hz), 5,65 (1H, dt, J = 10, 7,5 Hz), 6,19 (1H, d, J = 3 Hz), 6,30 (1H, dd, J = 3, 1,5 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,5 Hz),
7,43 (2H, d, J = 9 Hz), 7,80 (2H, d, J = 9 Hz).
(15) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-1 -pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-1-hexil-pirrolidin ‘H-NMR (CDCI,) delta ppm: 0,83 (3H, t, J = 7 Hz),
1,15-1,35 (8H m), 1,5-1,8 (4H, m), 2,05-2,3 (5H, m), 2,73 (1H, m), 3,06 (1H, dd, J = 4, 13 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 7, 10 Hz), 4,09 (1H, m), 4,35 (1H, m),
5,40 (1H, t, J = 10 Hz), 5,79 (1H, dt, J = 10, 7,5 Hz). 7,49 = 1H, d, J = 9 Hz), 7,85 = 1H, d, J = 9 Hz).
(16) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-l-(2-fenil-etil)-pirrolidin 'H-NMR (CDCI,) delta ppm: 1,55-1,8 (2H, m), 2,02,35 (5H, m), 2,48 (1H, m), 2,8-3,1 (4H, m), 3,33.6 (2H, m), 4,15 (1H, m), 4,37 (1H, m), 5,41 (1H, t, J = 10 Hz), 5,72 (1H, dt, J = 10, 7,5 Hz), 7,0-7,3 (5H, m), 7,45 (2H, d, J = 9 Hz), 7,81 (2H, d, J = 9 Hz).
(17) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-l-(3-fenil-propil)-pirrolidin 'H-NMR (CDCI,) delta ppm: 1,5-1,8 (2H, m), 1,9-2,3 (7H, m), 2,55-2,65 (3H, m), 2,91 (2H, m), 3,18 (1H, d, J = 13 Hz), 3,63 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,48 (1H, m), 5,51 (1H, t, J = 10 Hz), 5,79 (1H, dt, J =
10, 7,5 Hz), 7,05-7,3 (5H, m), 7,41 (2H, d, J = 9
Hz), 7,81 = 2H, d, J = 9Hz).
(18) (2S,4R)-l-(2-Benzotiazolil-metil)-2-[(Z)-5-karboxil-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-pirrolidin
8. példa (2S,4R)-l-(2-Benzotiazolil-metil)-2-[(Z)-5-karboxi-1 -pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-pirrolidint 1 normál nátrium-hidroxid-oldatban oldunk és az oldatot „Dision HP 20” oszlopra visszük fel. Az oszlopot vízzel mossuk, és 70% vizes metanollal eluáljuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és az illékony oldószert vákuumban lepároljuk. A képződött vizes oldatot liofilizálva (2S.4R)- l-(2-benzotiazolil-metil)-2-[(Z)-5karboxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)pirrolidin nátriumsót kapunk.
‘H-NMR (D2O) delta ppm: 1,45 (2H, m), 1,70 (2H, t,
J = 7 Hz), 1,9-2,1 (5H, m), 2,81 (1H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,61 (1H, d, 14 Hz), 4,00 (1H, d, J = 14
Hz), 5,15 (1H, t, J = 10 Hz), 5,42 (1H, dt, J = 10,7
Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,45 (2H, m),
7,52 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,5 Hz).
16. Köztitermék példa
A következő vegyületeket a 7. köztitermék példában leírt módon állítjuk elő.
(2S,4R)-4-Benziloxi-karbonil-amino-1 -terc-butoxikarbonil-2-metoxi-karbonil-pirrolidin
Ή-NMR (CDC13) delta ppm: 1,40 (9H, s), 1,94 (2H,
m), 3,32 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,78 = 1H, m),
4,25-4,40 (2H, m), 5,03 (1H, m), 5,10 = 2H, s),
7,33 (5H, m).
17. Köztitermék példa
A következő vegyületet állítjuk elő a 8. köztitermék példában leírtak szerint.
(2S,4R)-4-Benziloxi-karbonil-amino-1 -terc-butoxikarbonil-2-formil-pirrolidin
18. Köztitermék példa
A következő vegyületet állítjuk elő a 12. köztitermék példában leírtak szerint.
(2S,4R)-4-Benziloxi-karbonil-amino-l-terc-butoxikarbonil-[(Z)-5-karboxi-1 -pentenilj-pirrolidin ‘H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,40 (9H, s), 1,60-1,96 (4H, m), 2,13 (2H, m), 2,34 (2H, m), 3,40 (1H, m),
3,62 (1H, m), 4,28 (1H, m), 4,60 (1H, m), 5,15 (3H, m), 5,38 (2H, m), 7,34 (5H, m).
19. Köztitermék példa
A következő vegyületeket állítjuk elő a 13. köztitermék példában leírt módon.
(1) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-6metoxi-karbonil-1 -hexenil]-pirrolidin (2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Metoxi-karbonil-l-pentenil]-4[4-(trifluor-metil)-fenil-szulfonil-amino]-pirrolidin ‘H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,6-1,75 (3H, m), 1,85 (1H, ddd, J = 3,5, 6,5, 10 Hz), 2,08 (2H, q J = 6,5
Hz), 2,31 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 4, 10
Hz), 3,24 (1H, dd, J = 6, UH), 3,68 (3H, s), 3,89 (1H, m), 4,01 (1H, q, J = 7,5 Hz), 5,25-5,5 (2H, m),
7,78 (2H, d, J = 8 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8 Hz).
(3) (2S,4R)-4-Benziloxi-karbonil-amino-2-[(Z)-5-metoxi-1 -pentenilj-pirrolidin
9. példa
A következő vegyületeket állítjuk elő az 5 (1). példa szerint.
(1) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5metoxi-1 -pentenil]-l-(3-kinolil-metil)-pirrolidin Ή-NMR (CDC13) delta ppm: 1,65-1,9 (4H, m), 2,02,2 (3H, m), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 3,15 (1H, dd, J =
7,10 Hz), 3,30 (1H, d,J= 13,5 Hz), 3,43(lH,q,J =
Hz), 3,68 (3H, s), 3,77 (1H, m), 4,05 (1H, d, J =
13,5 Hz), 4,91 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,35 (1H, t, J =
Hz), 5,58 (1H, dt, J = 10, 7,5 Hz), 7,42 (2H, d,
J = 8,5 Hz), 7,55 (1H, m), 7,65-7,8 (4H, m), 7,96
HU 211 499 A9 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,10 (1H, d, J = 8 Hz), 8,81 (lH,d,J= 1,5 Hz).
(2) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5metoxi-karbonil-1 -pentenil]-1 -(1 naftil-metil)-pirrolidin ’H-NMR (CDClj) delta ppm: 1,6-2,0 (4H, m), 2,18 (2H, m), 2,33 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 6, 10 Hz), 3,30 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,44 = 1H, q,
J = 10 Hz), 3,68 (3H, s), 4,40 (1H, d, J = 12,5 Hz),
4,95 (1H, széles s), 5,46 (1H, dd, J = 10,9 Hz), 5,63 (1H, dt, J = 10, 7,5 Hz), 7,1-7,9 (10H, m), 8,15 (lH,m).
(3) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(2-naftil-metil)-pirrolidin ’H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,66-2,03 (4H, m), 2,10 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,30 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 10, 7,5 Hz), 3,21 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,39 (1H, q, J = 7,5 Hz), 3,68 (3H, s), 3,75 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,92 (1H, széles s), 5,36 (1H, dd, J = 10, 11 Hz), 5,56 (1H, dt, J = 11, 7,5 Hz), 7,3-7,5 (5H, m), 7,60 (1H, széles, s), 7,677,90 (5H,m).
(4) (2S,4R)-l-[4-Acetil-amino-fenil)-metil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-lpentenilj-pirrolidin ’H-NMR (CDClj) delta ppm: 1,55-1,95 (4H, m), 2,08 (2H. m), 2,16 (3H, s), 2,30 (2H, t, J = 7,5 Hz),
2.95- 3,10 (2H, m), 3,30 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,68 (3H. s), 3,75 (1H, m), 3,8 (1H, d, J = 12 Hz), 5,30 (1H. m), 5,50 (1H, dt, J = 10, 7,5 Hz), 7,10 (2H, d,
J = 9,5 Hz). 7,41 (2H. d, J = 9,5 Hz), 7,45 (2H, d,
J = 10 Hz), 7,58 (1H, széles s), 7,76 (2H, d, J = 10 Hz).
(5) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-l-[(4hidroxi-fenil)-metil]-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-pirrolidin ’H-NMR (CDCI,) delta ppm: 1,60-2,20 (8H, m), 2,30 (2H, t. J = 7,5 Hz), 3,02 (1H, d, J = 12 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 7,5, 10 Hz), 3,31 (1H, q, J = 7,5 Hz), 3,69 (3H, s), 3,70 = lH,m), 3,80 (1H, d,J= 12 Hz), 5,33 (lH,t, J= 10 Hz), 5,54 (1H, dt, J = 10,7,5 Hz), 6,64 (2H, d,J = 10 Hz), 7,00 (2H, d, J = 10 Hz), 7,44 (2H, d, J = 10 Hz), 7,75 (2H, d,J= 10 Hz).
(6) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-1- [ {4(dimetil-amino)-fenil)-metil]-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-1 -pen teni 1 J-pi rrolidi n ’H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,60-1,95 (4H, m), 2,10 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,30 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,95 (6H, s), 2,90-3,10 (2H, m), 3,27 (1H, q, J = 7,5 Hz),
3,69 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,78 (1H, d, J = 12 Hz), 4,80 (1H, széles s), 5,32 (1H, t, J = 10 Hz), 5,51 (1H, dt, J = 10, 7,5 Hz), 6,60 (2H, d, J = 10 Hz), 7,01 (2H, d, J = 10 Hz), 7,45 (2H, d, J = 10 Hz), 7,75 (2H, d, J = 10 Hz).
(7) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5metoxi-karbonil-1 -pentenil]-1-( 12-pirroli 1-meti 1 )-pirrolidin
Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,60-1,85 (4H, m),
1.95- 2,15 (2H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 7,0 10 Hz), 3,20 (1H, d, J = 12 Hz), 3,32 (1H, q, J = 7,5 Hz), 3,69 (3H, s), 3,33 (1H, m),
3.78 (1H, d, J = 12 Hz), 5,10 (1H, széles s), 5,25 (1H, t, J = 10 Hz), 5,50 (1H, dt, J = 10, 7,0 Hz), 5,92 (1H, m), 6,09 (1H, dd, J = 2,5, 5,0 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 3,0, 5,0 Hz), 7,46 (2H, d, J = 10 Hz),
7.78 (2H, d J = 10 Hz), 8,40 (1H, széles s).
(8) (2S,4R)-l-[(2-Klór-fenil)-metil]-4-(4-klór-fenilszulfonil-amino)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-pirrolidin ’H-NMR (CDClj) delta ppm: 1,60-1,90 (4H, m), 2,10 (3H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,12 (H, dd, J = 10, 7,5 Hz), 3,30 (1H, d, J = 12 Hz), 3,43 (1H, q, J =
7,5 Hz), 3,70 (3H, s), 3,80 (1H, m), 3,88 (1H, d, J = 12 Hz), 4,80 (1H, széles s), 5,33 (1H, t, J = 10 Hz), 5,52 (1H, dt, J = 10, 7,5 Hz), 7,13-7,37 (4H, m),
7,45 (2H, d, J = 10 Hz), 7,76 (2H, d, J = 10 Hz).
(9) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-l-etil-2[(Z)-5-metoxi-karbonil-1 -pentenil]-pirrolidin ’H-NMR (CDClj) delta ppm: 1,00 (3H, t, J = 7,0 Hz),
1,56-1,85 (4H, m), 1,87-1,85 (4H, m), 1,87-2,15 (4H, m), 2,30 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2,71 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,40 (1H, dd, J = 7,5, 10 Hz), 3,69 (3H, s),
3,81 (lHm), 5,20 (1H, t,J= 10 Hz), 5,49 (1H, dt, J= 10, 7,5 Hz), 7,50 (2H, d, J = 10 Hz), 7,81 (2H,d, J= 10 Hz).
(10) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-1 -dodecil-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-pirrolidin ’H-NMR (CDClj) delta ppm: 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz),
1,15-1,40 (20H, m), 1,55-1,80 (4H, m), 1,85-2,15 (4H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,60 (1H, dt, J =
7,5 13 Hz), 3,18 (1H, q, J = 7,5 Hz), 3,37 (1H, dd,
J = 8,0, 10 Hz), 3,70 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,88 (1H, m), 5,20 (1H, t, J = 10 Hz), 5,47 (1H, dt. J = 10, 7,5 Hz), 7,50 (2H, d, J = 10 Hz), 7,82 (2H, d,
J = 10).
(11) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5metoxi-karbonil-1 -pentenil]-l-(5-feníl-pentil)-pirrolidin ’H-NMR (CDClj) delta ppm: 1,20-1,45 (4H, m),
1,50-1,80 (6H, m), 1,85-2,10 (4H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (1H, m), 2,58 (2H, t, J = 8,0 Hz),
3,15 (1H, q, J = 8,0 Hz), 3,36 (1H, dd, J = 7,5, 10 Hz), 3,68 (3H, s), 3,80 (1H, széles s), 4,97 (1H, széles s), 5,18 (1H, t, J = 10 Hz), 5,46 (1H, dt, J = 10, 7,5 Hz), 7,10-7,35 (5H, m), 7,50 (2H, d, J = 10 Hz), 7,82 (2H,d, J= 10 Hz).
(12) (2S,4R)-4-(4-Klór-feníl-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5metoxi-karbonil-1 -pentenil]-1 -(4-fenil-butil)-pirrolidin ’H-NMR (CDCI,) delta ppm: 1,30-1,80 (6H, m),
1,83-2,12 (4H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,502,70 (4H, m), 3,16 (1H, q, J = 7,5 Hz), 3,34 (1H, dd, J = 7,5, 10 Hz), 3,67 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,17 (1H, t, J = 10 Hz), 5,46 (1H, dt, J = 10, 7,5 Hz), 7,10-7,34 (5H, m), 7,49 (2H, d, J = 10 Hz), 7,80 (2H, d, J = 10 Hz).
(13) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-[2-(3-piridil)-etil]-pirrolidin ’H-NMR (CDClj) delta ppm: 1,6-1,9 (4H, m), 2,0-2,2 (3H, m), 2,2-2,4 (3H, m), 2,68 (2H, t, J = 6 Hz),
HU 211 499 A9
2,84 (IH, m), 3,29 (IH, q, J = 8,5 Hz), 3,44 (IH, dd, J = 6,9,5 Hz), 3,63 (3H, s), 3,80 (IH, m), 5,05-5,20 (2H, m), 5,47 (IH, dt, J = 7,5,11 Hz), 7,17 (IH, dd, J = 5, 7,5 Hz), 7,45 (IH, m), 7,48 (2H, d, J = 8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8 Hz), 8,42 (2H, m).
(14) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-l-[2-( 1 imidazolil)-etil]-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-1 -pentenil]pirrolidin
Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,6-1,8 (4H, m), 2,0-2,2 (3H, m), 2,29 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,50 (IH, m), 2,94 (IH, m), 3,25-3,4 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,78 (IH, m), 3,94 (2H, t, J = 6 Hz), 5,07 (IH, t, J = 10 Hz), 5,47 (dt, J = 10, 7,5 Hz), 5,68 (IH, széles d, J = 7 Hz), 6,88 (IH, s), 7,0 (IH, s), 7,49 (2H, d, J = 8 Hz), 7,50 (IH, s), 7,78 (2H, d, J = 8 Hz).
(15) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)6-metoxi-karbonil-1 -hexenil]-1 -(3-piridil-metil)-pirrolidin 'H-NMR (CDClj) delta ppm: 1,3-1,45 (2H, m), 1,55—
1,7 (2H, m), 1,76 (IH, m), 1,85 (IH, m), 1,95-2,1 (3H, m), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 3,08 (IH, m), 3,11 (IH, d, J = 13,5 Hz), 3,36 (IH, q, J = 8,5 Hz), 3,65 (3H, s), 3,75 (IH, m), 3,88 (IH, d, J = 13,5 Hz),
5,24 (IH, t, J = 8 Hz), 5,54 (IH, dt, J = 8, 11 Hz), 7,23 (IH, dd, J = 4,5, 7,5 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8 Hz), 7,54 (IH, m), 7,78 (2H, d, J = 8 Hz), 8,4-8,5 (2H, m).
(16) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Metoxi-karbonil-1 -pentenil]-1 (3-piridil-metil)-4-[4-(triflour-metil)-fenil-szulfonilamino]-pirrolidin 'H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,65-1,90 (4H, m), 2,02,15 (3H, m), 2,32 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,10(IH, m),
3,13 (IH, d, J = 13 Hz), 3,40 (IH, q, J = 8 Hz), 3,69 (3H, s), 3,27 (IH, m), 3,38 (IH, d, J = 13 Hz),
5,2-5,35 (2H, m), 5,55 (IH, dt, J = 11, 7 Hz), 7,22 (IH, dd, J = 4,5, 7,5 Hz), 7,53 (IH, d J = 7,5 Hz),
7,77 (2H, d. J = 8 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8 Hz),
8,4-8,5 (2H, m).
(17) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Metoxi-karbonil-l-pentenil]-lfenil-metil-4-[-(trifluor-metil)-fenil-szulfonil-amino]pirrolidin
Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,65-1,80 (4H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,05 (IH, d, J = 12 Hz), 3,09 (IH, t, J = 8,0 Hz), 3,30 = IH, m), 3,67 (3H, s), 3,75 (IH, m),
3,86 (IH, d, J = 12 Hz), 5,00 (IH, m), 5,30 (IH, t,
J = 10 Hz), 5,53 (IH, dt, J = 10, 7,5 Hz), 7,10 (5H, m), 7,73 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,95 (2H, d, J = 9,0 Hz).
(18) (2S,4R)-4-Benziloxi-karbonil-amino-2-[(Z)-5metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(fenil-metil)-pirrolidin Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,60-1,80 (4H, m),
1,90-2,20 (4H, m), 2,33 (2H, t, J = 8 Hz), 3,12 (IH, d, J = 12,5 Hz), 3,30 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,94 (IH, d, J = 12,5 Hz), 4,18 (IH, m), 4,85 (IH, m), 5,07 (2H, s), 5,30-5,60 (2H, m), 7,20-7,35 (5H, m).
(19) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxil-l-pentenil]-1 -(4-klórfenil-szulfonil-amino)-l-(3-piridil-metil)-pirrolidinhidroklorid
Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,5-1,65 (2H, m), 1,952.15 (4H, m), 2,24 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,18 (IH, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 3,60 (IH, dd, J = 7,5, 12,5 Hz), 4,02 (IH, m), 4,5-4,7 (2H, m), 5,33 (IH, t, J = 10 Hz), 5,83 (IH, dt, J= 10, 11,5 Hz), 7,51 (2H, d,J = 8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz), 8,08 (IH, dd, J = 5,5, 8 Hz), 8,63 (IH, m), 8,82 (IH, d, J = 5,5 Hz), 8,90 (IH, s).
10. példa
A következő vegyületeket állítjuk elő a 2 (1). és 6. példában leírt módon.
(1) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Metoxi-karbonil-1 -pentenil]-4(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-1 -(3-kinolil-metil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDCI3) delta ppm: 1,6-1,8 (2H, m), 1,851,95 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,25-2,4 (3H, m),
3.16 (IH, dd, J = 7,5, 9 Hz), 3,55 (IH, d J = 13,5 Hz), 3,65-3,9 (2H, m), 4,08 (IH, d, J = 13,5 Hz),
5,40 (IH, t, J = 10 Hz), 5,62 (IH, dt, J = 10, 7,5 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (IH, m), 7,6-7,8 (4H, m), 8,05 (IH, d, J = 8,5 Hz), 8,08 (IH, m),
8,81 (IH, d, J= 1,5 Hz).
(2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-l-(4-tiazolil-metil)-pirrolidin Ή-NMR (CDCI3) delta ppm: 1,6-1,8 (2H, m), 1,952,05 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 2,65 (IH, dd, J = 4,5, 11 Hz), 3,34 (IH, dd, J = 6, 11 Hz), 3,85-3,95 (2H, m), 4,05-4,15 (2H, m), 5,45 (IH, t, J = 10 Hz), 5,68 (IH, dt, J = 10, 7,5 Hz), 7,42 (IH, m), 7,43 (2H, d, J = 8 Hz), 7,77 (2H, d,
J = 8 Hz), 8,80 (IH, d, J = 1,5 Hz).
(3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-1 -(5 tiazolil-metil)-pirrolidin Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,65-1,8 (4H, m), 2,12,25 (3H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 3,19 (IH, dd,
J = 7,9 Hz), 3,55 (IH, q, J = 9 Hz), 3,65 (2H, d, J = 14 Hz), 3,81 (lH,m), 4,03 (IH, d, J = 14 Hz), 5,29 (IH, t, J = 10 Hz), 5,58 (IH, dt, J = 10, 7,5 Hz),
7.45 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 (IH, s), 7,77 (IH, s), 8,60 (IH, s).
(4) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxil-1 -pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-l-[2-(3-piridil)-etil)-pirrolidin Ή-NMR (CDCI3) delta ppm: 1,55-1,75 (2H, m), 1,92,0 (2H, m), 2,05-2,2 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 6 Hz), 2,6-2,7 (2H, m), 2,8-3,0 (3H, m), 3,50 (IH, m), 3,8-4,0 (2H, m), 5,31 (IH, t, J = 10 Hz), 5,62 (IH, dt, J = 7,5, 11 Hz), 7,03 (IH, m), 7,45 (2H, d,
J = 8 Hz), 7,55 (IH, m), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz), 8,44 (2H, m).
(5) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxil-1 -pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-1 - [2-( 1 -imidazolil)-etil]-pirrolidin Ή-NMR (CDCl,+CDjOD) delta ppm: 1,5-17 (4H,
m), 2,0-2,15 (3H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,50 (IH, m), 2,92 (IH, m), 3,2-3,4 (2H, m), 3,70 (IH, m), 3,95 (2H, t, J = 6 Hz), 5,10 (IH, t, J = 10 Hz),
5.45 (IH, dt, J = 7,5, 10 Hz), 6,96 (2H, s), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,63 (IH, s), 7,77 (2H, d, J = 8 Hz).
(6) (2S,4R)-2-[(Z)-6-Karboxil-1 -hexenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-l-(3-piridil-metil)-pirrolidin
HU 211 499 A9 ‘H-NMR (CDC13+ CD3OD) delta ppm: 1,35-1,45 (2H, m), 1,6-1,65 (2H, m), 2,0-2,15 (3H, m), 2,30 (2H, t, 8 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 7,5, 10 Hz), 3,13 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,37 (1H, q J = 7,5 Hz), 3,23 (1H, m), 3,90 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,22 (1H, t, J = 8 Hz), 5,58 (1H, dt, J = 10,5, 8 Hz), 7,29 (1H, dd, J =
4.5, 8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8 Hz), 7,63 (1H, dt, J =
7.5, 1,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8 Hz), 8,35-8,45 (2H, m).
(7) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l-(3-piridilmetil)-4-[4-(trifluor-metil)-fenil-szulfonil-amino]-pirrolidin ’H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,6-1,7 (2H, m), 1,8-1,9 (2H, m), 2,1-2,25 (3H, m), 2,3-2,4 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J = 6,5, 10 Hz), 3,32 (1H, d, J = 10 Hz),
3,62 (1H, q, J = 8 Hz), 3,81 (1H, m), 3,92 (1H, d,
J = 13 Hz), 5,30 (1H, t, J = 10 Hz), 5,59 (1H, dt, J = 10, 7,5 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 5,8 Hz), 7,65-7,75 (3H, m), 7,97 (2H, d, J = 8 Hz), 8,45-8,55 (2H, m).
(8) (2S.4R)-2-[(Z)-5-karboxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-1 -(3-piridil-metil)-pirrolidin-hidroklorid ‘H-NMR (D2O-DC1) delta ppm: 1,5-1,65 (2H, m),
1,95-2,15 (4H, m), 2,24 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 7,5,
12,5 Hz), 4,02 (1H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 5,33 (1H, t, J = 10 Hz), 5,83 (1H, dt, J = 10, 11,5 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 5,5, 8 Hz), 8,63 (1H, m), 8,83 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,90 (lH. s).
(9) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-1 -pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-1 -(1 -naftil -metil )-pirrolidin Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,68 (2H, m), 1,90 (2H,
m), 2,15 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 7,5, 10 Hz), 3,59 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,75 (2H, m), 4,60 (1H, d, J =
12.5 Hz). 5,49 (1H, t, J = 10 Hz), 5,68 (1H, dt, J =
10.6 Hz). 7,20-7,55 (6H, m), 7,60-7,90 (4H, m), 8,00-8,15 (1H, m).
(10) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-l-(2-naftil-metil)-pirTolidin ‘H-NMR (CDClj) delta ppm: 1,65 (2H, m), 1,90 (2H,
m), 2,13 (2H, m), 2,28 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J = 9,0, 10 Hz), 3,56 (1H, d, J = 13 Hz), 3,91 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 13 Hz), 5,39 (1H, t, J = 10 Hz),
5,64 (1H, dt, J = 10, 8,0 Hz), 7,20-7,90 (11H, m).
(11) (2S,4R)-1 -[(4-Acetil-amino-fenil)-metil]-2-[(Z)5-karboxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)pirrolidin ‘H-NMR (CDSO-D6) delta ppm: 1,43-1,70 (4H, m), 1,75-2,10 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,19 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,79 (1H, m), 2,96 (1H, d, J = 12 Hz), 3,70 (1H, d, J = 12 Hz), 5,22 (1H, m), 5,48 (1H, m), 7,04 (2H, d, J = 10 Hz), 7,48 (2H, d, J = 10 Hz), 7,63 (2H, d, J = 9 Hz), 7,76 (2H, d, J = 9 Hz), 7,98 (1H, széles s).
(12) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-l-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-pirrolidin 'H-NMR (DMSO-d6) delta ppm: 1,50-1,75 (4H, m),
2,09 (2H, m), 2,20 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,86 (1H, széles s), 5,26 (1H, m), 5,50 (1H, m), 6,67 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,95 (2H, d J = 9,0 Hz), 7,60 (2H, d, J = 10 Hz), 7,78 (2H, d, J = 10 Hz), 7,95 (széles s), 9,22 (1H, széles s).
(13) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-1 -pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-1 -[ {4-(dimetil-amino)-fenil}metil]-pirrolidin
Ή-NMR (DMSO-d6) delta ppm: 1,45-1,77 (4H, m), 2,06 (2H, m), 2,20 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,88 (6H, s), 5,30 (1H, m), 5,53 (1H, m), 6,64 (2H, d, J = 10 Hz),
6,97 (2H, m), 7,65 (2H, d, J = 10 Hz), 7,79 (2H, d, J = 10 Hz).
(14) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-1 -(2-pirrolil-metil )-pirrolidin Ή-NMR (DMSO-d6) delta ppm: 1,37 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,70-3,75 (6H, m), 5,12 (1H, t, J = 10 Hz), 5,35 (1H, dt, J = 10, 7,5 Hz), 5,63 (1H, széles s), 5,75 (1H, széles s), 6,45 (1H, széles s), 7,46 (2H, d, J = 10 Hz), 7,60 (2H, d, J = 10 Hz), 7,93 (1H, széles s).
(15) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-1 -pentenil]-1 -[(2-klórfenil)-metil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-pirrolidin
Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,70 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,16 (2H, m), 2,30 (2H, m), 3,11 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,85 (2H, m), 3,97 (1H, d, J = 12 Hz), 4,78 (1H, s), 5,38 (lH,t, J= 10 Hz), 5,62 (1H, dt, J = 10, 8 Hz), 7,11-7,55 (6H, m), 7,76 (2H, d, J = 10 Hz).
(16) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-1 -pentenil]-4-(4-ldórfenil-szulfonil-amino)-1 -(difenil-metil)-pirrolidin Ή-NMR (CDCI3) delta ppm: 1,4-1,65 (4H, m), 1,92,05 (2H, m), 2,1-2,2 (3H, m), 2,32 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,73 (1H, s), 5,35-5,45 (2H, m), 7,2-7,4 (12H, m), 7,74 (2H, d, J = 8 Hz).
(17) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-1 -pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-1 -etil-pirrolidin
Ή-NMR (DMSO-d6) delta ppm: 1,05 (3H, m), 1,50 (4H, m), 2,00 (4H, m), 2,18 (2H, m), 5,2-5,7 (2H, m), 7,69 (2H, m), 7,85 (2H, m).
(18) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-1 -pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-l-dodecil-pirrolidin Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 0,88 (3H, t, J = 5 Hz),
1,14-1,36 (2ÓH, m), 1,36-1,55 (2H, m), 1,55-1,74 (2H, m), 1,86-2,15 (4H, m), 2,20 (2H, m), 2,56 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,15 (1H, m), 4,03 (1H, m), 5,24 (1H, m), 5,68 (1H, m), 7,47 (2H, d, J = 10 Hz), 7,85 (2H, d, J= 10 Hz).
(19) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-1 -(5-fen i l-pentil)-pirrolidin Ή-NMR (CDCI3) delta ppm: 1,10-1,40 (2H, m),
1,40-1,80 (6H, m), 1,95-2,30 (6H, m), 2,50 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,90 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,70 (1H, m), 4,10 (1H, m), 4,50 (1H, m), 5,15 (1H, t, J = 10 Hz), 5,81 (1H, dt, J = 10, 7,0 Hz), 7,05-7,30 (5H, m), 7,45 (2H, d, J = 10 Hz), 7,86 (2H, d, J = 10 Hz).
(20) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-1 -pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-l-(4-fenil-butil)-pirrolidin Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,4-1,8 (6H, m), 2,08 (4H, m), 2,20 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,78 (2H, m),
HU 211 499 A9
3,05 (1H, m), 3,38 (1H, m), 4,05 (1H, m), 4,33 (1H, m), 5,40 (1H, t, J = 10 Hz), 5,75 (1H, dt, J = 10, 7,5 Hz), 7,00-7,34 (5H, m), 7,45 (2H, d, J = 10 Hz), 7,84 (2H, d, J= 10 Hz).
(21) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-1 -pentenil]-1 -fenil-metil-4-(4-klór-(trifluor-metil)-fenil-szulfonil-amino)-pirrolidin ‘H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,40-1,85 (2H m), 2,102,40 (6H, m), 2,85 (1H, dd, J = 5,0, 11 Hz), 3,103.45 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 12 Hz), 4,05 (1H, m),
4,13 (1H, d, J = 12 Hz), 4,48 (1H, q, J = 7,5 Hz),
5,63 (1H, t, J = 10 Hz), 5,82 (1H, d, J = 10, 7,5 Hz), 7,20-7,40 (5H, m), 7,70 (2H, d, J = 9,0 Hz), = ,96 (2H, d, J = 9,0 Hz).
(22) (2S,4R)-2-[(Z)-6-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfoni!-amino)-l-(fenil-metil)-pirrolidin 'H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,71 (2H, m), 2,07 (2H,
m), 2,20 (2H, m), 2,34 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 2,64 (1H, dd, J = 5,0, 11 Hz), 3,20 (1H, dd, J =
7,5, 10 Hz), 3,78 (1H, d, J = 12 Hz), 4,00 (1H, m), 4,04 (1H, d, J = 12 Hz), 4,25 (1H, dt, J = 7,5, 7,5 Hz), 5,57 (1H, t, J = 10 Hz), 5,78 (1H, dt, J = 10, 7.5 Hz), 7,20-7,40 (7H, m), 7,74 (2H, d, J = 10 Hz).
(23) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi- l-pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-l-(fenil-metil)-pirfolidin ’H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,69 (2H, m), 1,98 (2H,
m), 2,17 (2H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,50 (1H, dd, J = 10 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 7,5, 10 Hz), 3,61 (1H, d,J= 12 Hz), 3,85 (3H, s), 4,00(lH,d,J = 12 Hz), 4,10 (2H, m), 5,49 (1H, t, J = 10 Hz), 5,72 (1H, dt, J = 10, 7,5 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9 Hz), 7,28 (5H, széles s), 7,76 (2H, d, J = 9 Hz).
11. példa
A következő vegyületeket az 1 (1). példában leírtak szerint állítjuk elő.
(1) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5metoxi-1 -karbonil-1 -pentenil]-1 -(4-tiazolil-metil)-pirrolidin ‘H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,6-1,85 (4H, m), 2,02 (2H, q, J = 7 Hz), 2,25 (1H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 6,5, 10 Hz), 3,52 (1H, q, J = 7 Hz), 3,56 (1H, d J = 15 Hz), 3,67 (3H, s), 3,81 (1H, m), 3,99 (1H, d, J = 15 Hz), 5,28 (1H, dd, J = 9,5, 10 Hz), 5,45-5,6 (2H m), 7,07 (1H, d, J = 1,5 Hz),
7.46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,5 Hz),
8,81 (1H, d, J= 1,5 Hz).
(2) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5metoxi-1 -karbonil-1 -pentenil]-1 - (5-tiazol i 1 -me ti l)-pi rrolidin ’H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,6-1,9 (4H, m), 2,052,15 (3H, m), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 3,18 (1H, dd,
J = 7, 10 Hz), 3,40 (1H, q, J = 8 Hz), 3,54 (1H, d,
J = 14,5 Hz), 3,69 (3H, s), 3,78 (1H, m), 3,98 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,07 (1H, d, J = 7 Hz), 5,27 (1H, dd, J = 10, 11 Hz), 5,53 = 1H, dt, J = 10, 7 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, s), 7,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,72 (lH,s).
(3) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-l-difenilmetil-2-[(Z)-5-metoxi-1 -karbonil-1 -pentenil ]-pirrol idin ‘H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,4-1,5 (3H, m), 1,83 (1H, t, J = 6 Hz), 2,0-2,15 (4H, m), 2,81 (1H, dd,
J = 6, 10 Hz), 3,64 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,89 (1H, m), 4,66 (1H, s), 4,78 (1H, d, J = 8 Hz), 5,25-5,35 (2H, m), 7,15-7,3 (m, J = 10 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8 Hz).
72. példa (2S.4R)-1 -[(4-Acetil-amino-fenil)-metil]-2-[(Z)-5karboxi-1 -pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-1 pirrolidint (200 mg) 6 normál sósav-oldatban oldunk és 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket jeges fürdőben lehűtjük és pH-ját 1 normál nátrium-hidroxidoldat segítségével 7-re állítjuk be. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtve (2S,4R)-l-[(4-amino-fenil)metil]-2-[(Z)-5-karboxi-1 -pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-l -pirrolidint kapunk (95 mg).
’H-NMR (DMSO-d6) delta ppm: 1,45 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,11 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,54 (1H, széles s), 3,05 (1H, széles s), 3,30 (1H, széles s), 3,65 (2H, széles s), 3,84 (1H, d, J = 12 Hz), 4,09 (1H széles s), 5,44 (1H, t, J = 10 Hz), 5,61 (1H, dt,
J = 10, 7,5 Hz), 6,40 (2H, d, J = 10 Hz), 6,86 (2H, d, J = 10 Hz), 7,55 (2H, d, J = 10 Hz), 7,71 (2H, d, J = 10 Hz), 8,43 (1H széles s).
13. példa (2S,4R)-4-Benziloxi-karbonil-amino-2-[(Z)-5-me toxi-karbonil-1 -pentenil]-1 -(fenil-metil)-1 -pirrolidint (700 mg) és 300-os hidrogén-bromidot ecetsavban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepárolva (2S,4R)-4-amino-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(fenil-metil)-pirrolidin-hidrobromidot (800 mg) kapunk olaj formájában.
14. példa (2S,4R)-4-amino-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l -pentenil]- l-(fenil-metil)-pirrolidin-hidrobromid (371 mg) diklór-metánnal (4 ml) készült oldatához trietil-amint (0,67 ml) és p-toluol-szulfonil-kloridot (200 mg) adunk 8 ’C-on és ezen hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Az oldatot egymás után vízzel és sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk etil-acetát-hexán (1:2) eluenset használva. (2S,4R)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-4(4-metil-fenil-szulfonil-amino)-1 -(fenil-metil)-pirrolidint kapunk olaj alakjában (249 mg).
’H-NMR (CDCI3) delta ppm: 1,40-2,00 (4H, m), 2,09 (2H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 3,04 (1H, d, J= 12 Hz), 3,08 (1H, t,J = 8Hz), 3,31 (1H, q, J = 7,5 Hz), 3,70 (3H, s), 3,88 (1H, d, J = 12 Hz),
4,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,31 (1H, t, J = 10 Hz), 5,50 (1H, dt, J = 10, 7,5 Hz), 7,14-7,35 (7H, m),
7,70 (2H, d, J = 10 Hz).
15. példa
A következő vegyületeket a 14. példában leírtak szerint állítjuk elő.
HU 211 499 A9 (1) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Metoxi-karbonil-1 -pentenil]-4-(4metoxi-fenil-szulfonil-amino)-1 -(fenil-metil)-pirrolidin ’H-NMR (CDC13) delta ppm: 1,60-1,95 (4H, m), 2,10 (2H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,05 (1H, d, J = 12 Hz), 3,07 (2H, m), 3,30 (1H, q, J = 7,5 Hz), 3,69 (3H, s), 3,71 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,87 (1H, d, J = 12 Hz), 4,72 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,30 (1H, t, J = 10 Hz), 5,50 (1H, dt, J = 10, 7,5 Hz), 6,93 (2H, d, J = 10 Hz), 7,11-7,33 (5H, m), 7,75 (2H, d, J = 10 Hz).
(2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-4-(4klór-fenil-szulfonil-amino)-l-(3-piridil-metil)-pirrolidin-hidroklorid
Ή-NMR (D2O-DC1) delta ppm: 1,5-1,65 (2H, m),
1,95-2,15 (4H, m), 2,24 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 7,5, 12,5 Hz), 4,02 (1H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 5,33 (1H, t, J = 10 Hz), 5,83 (1H, dt, J = 10, 11,5 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 5,5, 8 Hz), 8,63 (1H, m), 8,82 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,90 (lH,s).

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek - ahol
    R' alkilcsoportot, adott esetben alkalmas szubsztituens(eke)t hordozó (rövidszénláncú alkil)-csoportot, vagy (heterociklusos)-(rövidszénláncú alkil)-csoportot,
    R2 hidrogénatomot vagy acilcsoportot és R3 karboxi-(rövidszénláncú alkil)-csoportot, védett karboxi-(rövidszénláncú alkil)-csoportot, karboxiaril- vagy védett karboxi-aril-csoportot jelent - és gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
    R1 jelentése telítetlen 5- vagy 6-tagú (heteromonociklusos)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol aheteromonociklusos csoport 1-4 nitrogénatomot tartalmaz, telítetlen kondenzált (heterociklusos)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol a heterobiciklusos csoport 1-4 nitrogénatomot tartalmaz, telítetlen kondenzált (heterobiciklusos)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol a heterobiciklusos csoport 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, telítetlen 5- vagy 6-tagú (heteromonociklusos)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol a heteromonociklusos csoport 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, telítetlen 5- vagy 6-tagú (heteromonociklusos)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol a heteromonociklusos csoport egy kénatomot tartalmaz telítetlen 5- vagy 6-tagú (heteromonociklusos)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol a heteromonociklusos csoport egy oxigénatomot tartalmaz, telítetlen kondenzált (heterobicíklusos)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol a heterobiciklusos csoport 1-2 kénatomot és 1,3 nitrogénatomot tartalmaz, 1-15 szénatomos alkilcsoport, fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, amely szubsztituensként 1-3 ciano-, hidroxilcsoportot, halogénatomot, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoportot, aril-, amino-, di(rövidszénláncú alkil)amino-csoportot és/vagy védett aminocsoportot viselhet, vagy naftil-(rövidszénláncú alkil)-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, aril-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, vagy aril-szulfonil-csoport, amely szubsztituensként 1-3 halogénatomot, rövidszénláncú alkoxi-csoportot és/vagy monohalogén-, dihalogén- vagy trihalogén-(rövidszénláncú alkil)csoportot tartalmazhat, és
    R3 jelentése karboxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport, védett karboxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport, karboxi-fenil vagy védett karboxi-fenil-csoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol
    R' jelentése piridil-(rövidszénláncú alkil)-, pirazinil(rövidszénláncú alkil)-, pirrolil-(rövidszénláncú alkil)-, imidazolil-(rövidszénláncú alkil)-, kinolil-(rövidszénláncú alkil)-, benzoxazolil-(rövidszénláncú alkil)-, tiazolil-(rövidszénláncú alkil)-, tienil-(rövidszénláncú alkil)-, furil-(rövidszénláncú alkil)-, benzotiazolil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, 1-12 szénatomos alkil-, fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, amely szubsztituensként 1 -2 ciano-, hidroxilcsoportot, halogénatomot, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoportot, fenil-, amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino- és/vagy acil-amino-csoportot tartalmazhat; vagy naftil-(rövidszénláncú alkil)-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, fenil-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, vagy fenil-szulfonil-csoport, amely szubsztituensként 1-12 halogénatomot, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoportot és/vagy monohalogén-, dihalogén, vagy trihalogén(rövidszénláncú alkil)-csoportot hordozhat, és
    R3 jelentése karboxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport, észterezett karboxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport, karboxi-fenil-csoport vagy észterezett karboxi-fenil-csoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol
    R1 jelentése piridil-(l—4 szénatomos alkil)-, pirazinil(1-4 szénatomos alkil)-, pirrolil-(l—4 szénatomos alkil)-, imidazolil-(l-4 szénatomos alkil)-, kinolil(1-4 szénatomos alkil)-, benzoxazolil-(l-4 szénatomos alkil)-, tiazolil-( 1—4 szénatomos alkil)-, tienil-( 1 -4 szénatomos alkil)-, furíl-(l—4 szénatomos alkil)-, benzotiazolil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-12 szénatomos alkil-, fenil-(rövidszénláncú alkil)-, ciano-fenil-(rövidszénláncú alkil)-, hidroxifenil-(rövidszénláncú alkil)-, monohalogén- vagy dihalogén-fenil-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-fenil-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi)-fenil-(rövidszénláncú alkil)-, fenil-fenil-(rövidszénláncú alkil)-, difenil-(rövidszénláncú alkil)-, amino-fenil-(rövidszénláncú alkil)-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-fenil-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkanoil)-amino-fenil(rövidszénláncú alkil)- vagy naftil-(rövidszénláncú alkil)-csoport,
    HU 211 499 A9
    R2 jelentése hidrogénatom, fenil-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport vagy fenil-szulfonil-csoport, amely halogénatomot, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoportot és/vagy monohalogén-, dihalogén- vagy trihalogén-(rövidszénláncú alkil)csoportot viselhet, és
    R3 jelentése karboxi-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkil)csoport, karboxi-fenil-csoport vagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-fenil-csoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol
    R1 jelentése piridil-(l-4 szénatomos alkil)-, pirazinil(1-4 szénatomos alkil)-, pirrolil-(l—4 szénatomos alkil)-, imidazolil-(l-4 szénatomos alkil)-, kinolil(1-4 szénatomos alkil)-, benzoxazolil-(l-4 szénatomos alkil)-, tiazolil-(l-4 szénatomos alkil)-, tienil-(l—4 szénatomos alkil)-, furil-(l—4 szénatomos alkil)-, benzotiazolil-(l-4 szénatomos alkil-, 1-12 szénatomos alkil-, fenil-( 1-5 szénatomos alkil)-, ciano-fenil-(l-5 szénatomos alkil)-, hidroxi-fenil-(l5 szénatomos alkil)-, mono- vagy dihalogén-fenil(1-5 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)-fenil-( 1—5 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-(l— 5 szénatomos alkil)-, fenil-fenil-( 1—5 szénatomos alkil)-, difenil-(l-5 szénatomos alkil)-, amino-fenil-(l-5 szénatomos alkil)-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-fenil)-(l-5 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkanoil-amino-fenil)-(l-5 szénatomos alkil)- vagy naftil-(l-5 szénatomos alkil)csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, feniI-( 1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy fenil-szulfonil-csoport, amely halogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot és/vagy mono-, di- vagy trihalogén-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot viselhet, és
    R3 jelentése karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-, karboxi-fenil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-fenil-csoport.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol
    R1 jelentése piridil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport,
    R2 jelentése fenil-szulfonil-csoport, amely halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot és/vagy mono- vagy di- vagy trihalogén-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot viselhet, és
    R3 jelentése karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyület, mégpedig a (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenilszulfonil-amino)-1 -(3-piridil-metiI )-pirrolidin vagy hidrokloridsója.
  8. 8. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek - ahol
    R1 alkilcsoportot, adott esetben alkalmas szubsztituens(eke)t hordozó aril-(rövidszénláncú alkil)-csoportot vagy (heterociklusos)-(rövidszénláncú alkil)csoport,
    R2 hidrogénatomot vagy acilcsoportot és
    R3 karboxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport, védett karboxi-(rövidszénláncú alkil)-csoportot, karboxi-arilvagy védett karboxi-aril-csoportot jelent vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R2 és R3 jelentése a fenti, vagy e vegyület sóját egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol R1 jelentése a fenti és X halogénatomot jelentvagy e vegyület sójával reagáltatjuk és így az (I) általános képletű vegyülethez, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti, vagy ennek sójához jutunk; vagy (2) egy (la) általános képletű vegyületből - ahol R1 és R2 jelentése a fenti, és
    R3a védett karboxi-(rövidszénláncú alkil)- vagy védett karboxi-arilcsoportot jelent vagy e vegyület sójából a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk és így az (Ib) általános képletű vegyülethez vagy ennek sójához jutunk, ahol R1 és R2 jelentése a fenti és
    R3b karboxi-(rövidszénláncú alkil)- vagy karboxi-arilcsoportot jelent; vagy (3) egy (Π) általános képletű vegyületet - ahol
    R2 és R3 jelentése a fenti vagy e vegyület sóját egy redukálószer jelenlétében a (XIV) általános képletű vegyülettel - ahol R® jelentése hidrogénatom, 1-14 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, amely alkalmas szubsztituens(eke)t viselhet, aril-(l—5 szénatomos alkil)-csoport, amely alkalmas szubsztituenseket viselhet, heterociklusos csoport vagy (heterociklusos)-! 1-5 szénatomos alkil)-csoport vagy ennek sójával reagáltatjuk és így az (Ic) általános képletű vegyülethez - ahol R2, R3 és R8 jelentése a fenti vagy ennek sójához jutunk; vagy (4) valamely (Id) általános képletű vegyületből ahol
    R1 és R3 jelentése a fenti és
    R2a acilcsoportot jelent vagy e vegyület sójából az acilcsoportot eltávolítjuk és így az (le) általános képletű vegyülethez - ahol R1 és R3 jelentése a fenti vagy ennek sójához jutunk; vagy (5) egy (If) általános képletű vegyületből - ahol R2 és R3 jelentése a fenti és
    R’a védett aminocsoportot tartalmazó aril-(rövidszénláncú alkil)-csoportot jelent vagy ennek sójából az amino-védőcsoportot eltávolítjuk és így az (lg) általános képletű vegyülethez ahol
    R2 és R3 jelentése a fenti és
    R’b aminocsoportot tartalmazó aril-(rövidszénláncú alkil)-csoportot jelent vagy ennek sójához jutunk; vagy (6) egy (le) általános képletű vegyületet - ahol
    R1 és R3 jelentése a fenti vagy e vegyület sóját acilezőszerrel reagáltatjuk és így az (Id) általános képletű vegyülethez - ahol R1, R2, és R3 jelentése a fenti vagy ennek sójához jutunk.
    HU 211 499 A9
  9. 9. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol R1, R2 és R3 az 1. igénypont szerinti - tartalmazza, a gyógyszertechnológiában szokásos vivóanyagok kíséretében.
  10. 10. Eljárás trombózisos betegségek, asztma vagy vesegyulladás kezelésére és/vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy egy embernek vagy állatnak valamely, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját adjuk be.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű 5 vegyületek, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás ezek előállítására, valamint gyógyászati kezelésekhez való felhasználásukra, lényegében a fentiekben, a példákban leírva.
HU95P/P00373P 1988-10-31 1995-06-22 Pyrrolidine derivatives HU211499A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888825454A GB8825454D0 (en) 1988-10-31 1988-10-31 Pyrrolidine derivatives
GB898908387A GB8908387D0 (en) 1989-04-13 1989-04-13 Pyrrolidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211499A9 true HU211499A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=26294569

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895612A HU204033B (en) 1988-10-31 1989-10-30 Process for producing pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU95P/P00373P HU211499A9 (en) 1988-10-31 1995-06-22 Pyrrolidine derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895612A HU204033B (en) 1988-10-31 1989-10-30 Process for producing pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5130323A (hu)
EP (1) EP0367130B1 (hu)
JP (1) JPH0720928B2 (hu)
KR (1) KR900006282A (hu)
CN (1) CN1024791C (hu)
AT (1) ATE143658T1 (hu)
AU (1) AU628406B2 (hu)
CA (1) CA2001750C (hu)
DE (1) DE68927286T2 (hu)
DK (1) DK540589A (hu)
ES (1) ES2092470T3 (hu)
FI (1) FI89594C (hu)
GR (1) GR3021529T3 (hu)
HU (2) HU204033B (hu)
IL (1) IL92010A (hu)
NO (1) NO174886C (hu)
PT (1) PT92147B (hu)
RU (1) RU1819261C (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH24950A (en) * 1987-05-01 1990-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5264453A (en) * 1988-10-31 1993-11-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives
FR2685325B1 (fr) * 1991-12-20 1994-02-04 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2687146B1 (fr) * 1992-02-12 1994-04-01 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
RU94046180A (ru) * 1992-07-02 1996-10-27 Фудзисава Фармасьютикал Ко. Способ получения производного пирролидина и его соли, исходный продукт и способ его получения

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3433801A (en) * 1966-03-22 1969-03-18 Robins Co Inc A H 1-aryl-3-(n-lower alkyl amino) pyrrolidines
US3509171A (en) * 1967-09-14 1970-04-28 Robins Co Inc A H 3-amino-1-carbamyl and thiocarbamyl pyrrolidines
US4210660A (en) * 1978-12-20 1980-07-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
US4785119A (en) * 1985-10-11 1988-11-15 Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. 3-aminopyrrolidine compound and process for preparation thereof
GB2205255B (en) * 1987-04-29 1991-07-24 Pilot Ink Co Ltd Color changing toy
PH24950A (en) * 1987-05-01 1990-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
IL92010A0 (en) 1990-07-12
FI89594C (fi) 1993-10-25
NO894325D0 (no) 1989-10-30
CN1042355A (zh) 1990-05-23
JPH02152960A (ja) 1990-06-12
FI895139A0 (fi) 1989-10-30
HUT52044A (en) 1990-06-28
CN1024791C (zh) 1994-06-01
AU4375389A (en) 1990-05-03
DK540589A (da) 1990-05-01
JPH0720928B2 (ja) 1995-03-08
AU628406B2 (en) 1992-09-17
DE68927286D1 (de) 1996-11-07
EP0367130A3 (en) 1991-03-13
IL92010A (en) 1993-06-10
DK540589D0 (da) 1989-10-30
NO174886C (no) 1994-07-27
EP0367130A2 (en) 1990-05-09
ATE143658T1 (de) 1996-10-15
PT92147B (pt) 1995-06-30
DE68927286T2 (de) 1997-03-06
RU1819261C (ru) 1993-05-30
GR3021529T3 (en) 1997-01-31
NO894325L (no) 1990-05-02
CA2001750A1 (en) 1990-04-30
EP0367130B1 (en) 1996-10-02
PT92147A (pt) 1990-05-31
HU895612D0 (en) 1990-01-28
HU204033B (en) 1991-11-28
CA2001750C (en) 1998-09-15
NO174886B (no) 1994-04-18
ES2092470T3 (es) 1996-12-01
KR900006282A (ko) 1990-05-07
FI89594B (fi) 1993-07-15
US5130323A (en) 1992-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3315463B2 (ja) 環状イミノ誘導体、それらの調製法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
US7534887B2 (en) Thiazoline derivative and use of the same
CA2074685A1 (en) 5-membered heterocyclic compounds, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
JP3810097B2 (ja) ピロリジン−２−イルカルボニル複素環式化合物誘導体
AU2001276605A1 (en) Substituted imidazoles as tafia inhibitors
US20040073025A1 (en) Thrombin inhibitors
HU211499A9 (en) Pyrrolidine derivatives
JPH0625159A (ja) 環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
JPH08119936A (ja) 複素環式誘導体
WO2004032834A2 (en) Thrombin inhibitors
US5264453A (en) Pyrrolidine derivatives
JPH02290836A (ja) アミノ酸誘導体
US4916152A (en) Pyrrolidine derivatives as antiasthmatics
CA2472238A1 (en) 3-(imidazolyl)-2-alkoxypropanoic acids as tafia inhibitors
CA2236303A1 (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
RU2095346C1 (ru) Производные пирролидина и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция
CZ74795A3 (en) N-(hydroxyethyl) butanediamide derivatives, process of their preparation, their use for the preparation of pharmaceuticals and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised
US5543525A (en) Process for producing pyrrolidine derivative and salt thereof
JP2006527732A (ja) Ｘａ因子の阻害剤としての３−スルホニルアミノ−ピロリジン−２−オン誘導体
JP2008512365A (ja) 第Ｘａ因子阻害物質として使用する、Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル）−スルホンアミド誘導体
AU2002240389A1 (en) Thrombin inhibitors