HU211470A9 - Ointments containing fk-506 or derivatives thereof - Google Patents
Ointments containing fk-506 or derivatives thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU211470A9 HU211470A9 HU95P/P00363P HU9500363P HU211470A9 HU 211470 A9 HU211470 A9 HU 211470A9 HU 9500363 P HU9500363 P HU 9500363P HU 211470 A9 HU211470 A9 HU 211470A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- ointment
- hydrogen
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
- 239000002674 ointment Substances 0.000 title claims abstract description 90
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 title abstract description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 claims abstract description 7
- CFZGEMKIQUVTCC-UHFFFAOYSA-N octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone Chemical compound CCCCCCCCCC=CCC(=O)CCCCCC(=O)CCCCCCC(=O)C(C)=O CFZGEMKIQUVTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- -1 alkylene carbonate Chemical compound 0.000 claims description 91
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical group CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 claims description 23
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 claims description 21
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 claims description 14
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003976 azacycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 239000012169 petroleum derived wax Substances 0.000 claims 2
- 235000019381 petroleum wax Nutrition 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N Unsaturated alcohol Chemical compound CC\C(CO)=C/C ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N 0.000 claims 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 claims 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 abstract description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 21
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 5
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 5
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 4
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940074096 monoolein Drugs 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N Geraniol Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- MMKRHZKQPFCLLS-UHFFFAOYSA-N ethyl myristate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMKRHZKQPFCLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 2
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019300 CLIPPERS Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- VIZORQUEIQEFRT-UHFFFAOYSA-N Diethyl adipate Chemical compound CCOC(=O)CCCCC(=O)OCC VIZORQUEIQEFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDOFJDLLWVCMRU-UHFFFAOYSA-N Diisobutyl adipate Chemical compound CC(C)COC(=O)CCCCC(=O)OCC(C)C RDOFJDLLWVCMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDSFAEKRVUSQDD-UHFFFAOYSA-N Dimethyl adipate Chemical compound COC(=O)CCCCC(=O)OC UDSFAEKRVUSQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005792 Geraniol Substances 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N Geraniol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CO GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241001647839 Streptomyces tsukubensis Species 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 208000021930 chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035617 depilation Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LKKOGZVQGQUVHF-UHFFFAOYSA-N diethyl heptanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCC(=O)OCC LKKOGZVQGQUVHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031769 diisobutyl adipate Drugs 0.000 description 1
- UHGPEWTZABDZCE-UHFFFAOYSA-N dipropyl decanedioate Chemical compound CCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCC UHGPEWTZABDZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002979 fabric softener Substances 0.000 description 1
- 229940085942 formulation r Drugs 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229940113087 geraniol Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003259 immunoinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000006352 iso-propylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(SC([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical class CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical class [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000002306 tributylsilyl group Chemical group C(CCC)[Si](CCCC)(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Iroda, Budapest (54» FK 506 vegyületet vagy származékait tartalmazó kenőcsök
Az átmeneti oltalom az 1-24. igénypontokra vonatkozik.
HU 211 470 A9
A leírás terjedelme: 12 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 211 470 A9
A találmány triciklusos vegyületeket tartalmazó, stabilis és kitűnő felszívódó képességű kenőcsre vonatkozik.
A találmány szerinti kenőcsök gyulladásos és túlburjánzó bőrbetegségek, valamint immunológiailag közvetített bőrön megjelenő betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére használatosak, mint a pikkelysömör, atopikális bőrgyulladás, kontakt bőrgyulladás és további ekcémaszerű bőrgyulladások, faggyútúlképződés által okozott bőrgyulladás, lichen planus, pemphigus, hólyagos pemphigus, hólyagos felhámleválás, csalánkiütés, angioedema, érgyulladás, bőrpír, eosinophil sejtek felszaporodása a vérben, bőrfarkas, kopaszság és hasonlók, továbbá férfiak foltos kopaszodása vagy öregkori kopaszodás, valamint a bőrbetegségek, így a dermatomyositis, leukoderma vulgáris, ichthyosis vulgáris, fényérzékenység, bőr T-sejt nyirokszövet-daganat, szőrtüszőgyalladás vagy hasonlók.
Ismeretes, hogy valamely (I) általános képletű triciklusos vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója kitűnő farmakológiai hatásokkal, így immungátló és baktériumellenes aktivitással rendelkezik, ennélfogva használható szerv- vagy szövetátültetésnél a befogadó szervezet reakciójának az átültetett szövet kivetésével szembeni gátlására, valamint a különböző autoimmun betegségek és fertőző betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére (61/1986/-148181 számú japán közzétételi irat, valamint az EP-A-0323042 számú európai találmányi bejelentés).
Ilyen anyag az (A) képletű, FK 506 jelű vegyület, amely a Streptomyces nemből, különösen a 9993-as számú FERM EP-927) Streptomyces tsukubaensisből állítható elő. Ez a vegyület az (I) általános képletű triciklusos vegyületek körébe tartozó származék, amelynek a kémiai neve:
17-allil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciklohexílj-1 -metil-vinil]-23.25-dimetoxi-13.19,21,27-tetrametil-11,28-dioxo-4-azatriciklo[22.2.1.049]oktakoz-1 8-én-2.3.10,06-tetraon.
Ismeretes, hogy az FK 506 jelű vegyület hatásos gyulladásgátló anyag etanolban oldva (EP-A-315973). A fent említett publikációból ismert, hogy az FK 506 jelű vegyület bevihető öblítőszerbe, gélbe és krémbe. A publikációban azonban nem ismertetik az öblítőszer, a gél és a krém speciális előállítását.
Munkánk során kidolgoztunk egy külső használatra alkalmas készítményt, amely olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amely az FK 506 jelű vegyületet is magába foglalja, emellett stabilis és jól felszívódik a bőrből.
A találmány tárgya olyan kenőcs, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű triciklusos vegyületet tartalmaz, ebben a képletben
R1 és R2. R 1 és R4 vagy R5 és R6 szomszédos szubsztituens pár mindegyike egymástól függetlenül (a) két szomszédos hidrogénatomot jelent vagy (b) egymással kötést létesíthet azok között a szénatomok között, amelyekhez kapcsolódnak, és továbbá R2 valamely alkilcsoport,
R7 hidrogénatom, hidroxicsoport, védett hidroxicsoport vagy egy védett alkoxicsoport vagy R2-gyel együtt egy oxocsoport,
R8 és R9 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy hidroxicsoport,
R10hidrogénatom, alkilcsoport vagy egy vagy több hidroxicsoporttal helyettesített alkilcsoport, alkenilcsoport, egy vagy több hidroxicsoporttal helyettesített alkenilcsoport vagy egy oxocsoporttal helyettesített alkilcsoport,
X1 hidrogénatom vagy hidroxicsoport,
X2 hidrogénatom vagy
X1 és X2 együtt oxocsoportot vagy -CH2O- csoportot képvisel
Y* hidrogénatom vagy hidroxicsoport,
Y2 hidrogénatom vagy
Y1 és Y2együtt oxocsoportot, =N-NRR12 vagy =NOR13 általános képletű csoportot alkot, rii R!2 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport vagy tozilcsoport, R13, R14, R15. R16, R17, R18, R19, R22 és R23 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R20 és R21 mindegyike oxocsoport vagy egymástól függetlenül (R20a és egy hidrogénatom) vagy (R2la és egy hidrogénatom, amelyekben R20a és R2la mindegyike hidroxicsoport, alkoxicsoport vagy egy -OCH2OCH2CH2OCH3 csoport vagy R21 a védett hidroxicsoport, vagy R20a és R2la együtt egy oxigénatomot képvisel az epoxidgyűrűben, n értéke I, 2 vagy 3.
ezenkívül az Y1, Y2, R10 és R23 négy helyettesítő azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódik, 5- vagy
6-tagú, telített vagy telítetlen, kén- és/vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkothat C, amely egy vagy több csoporttal van adott esetben helyettesítve és a helyettesítők alkilcsoportok, hidroxicsoport, egy vagy több hidroxicsoporttal helyettesített alkilcsoportok. alkoxicsoport, benzilcsoport és egy -CH2Se(C6Hs) képletű csoport közül kerülnek ki, vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói. R készítmény tartalmaz ezenkívül valamely szolubilizáló és/vagy abszorpciót elősegítő szert elegendő mennyiségben ahhoz, hogy a triciklusos vegyületet vagy sóját feloldja és valamely kenőcsalapot foglal magába.
Az (I) általános képletben a meghatározások a következők: A „rövidszénláncú” megjelölés a találmány esetében, amennyiben másként nem adjuk meg, 1-6 szénatomos csoportot képvisel.
Előnyös „alkilcsoportok” például az egyenes vagy elágazó láncú alifás szénhidrogénmaradékok, így valamely rövidszénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, neopentil-, hexil-csoport és hasonló csonortok.
Előnyös „alkenilcsoportok” például az egyenes vagy elágazó szénláncú olyan alifás szénhidrogéncsoportok, amelyek egy kettőskötést tartalmaznak, így valamely rövidszénláncú alkenilcsoport, például a vinil-, propenil-, butenil-. metil-propenil-, pentenil-, hexenilcsoport és hasonló csoportok.
HU 211 470 A9 „Arilcsoportok például a fenil-, tolil-, xilil-, kumenil-, mezitil- és naftilcsoport és hasonló csoportok lehetnek.
Előnyös védőcsoportok a „védett hidroxicsoportok”-ban például az l-(rövidszénláncú alkiltio)-(rövidszénláncú)-alkil-csoportok, így valamely rövidszénláncú alkil-tiometil-csoport, például a metil-tiometil-csoport, etil-tiometil-csoport, propil-tiometil-csoport, izopropil-tiometil-csoport, butil-tiometil-csoport, izobutiltiometil-csoport, hexil-tiometil-csoport és hasonlók, különösen előnyösek az 1-4 szénatomos alkil-tiometilcsoportok, elsősorban pedig a metil-tiometil-csoport; a triszubsztituált szililcsoportok, így valamely tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-csoport, például a trimetil-szililcsoport, trietil-szilil-csoport, tributil-szilil-csoport, terc-butil-dimetil-szilil-csoport, tri-terc-butil-szilil-csoport, stb. vagy rövidszénláncú alkil-diaril-szilil-csoport, például metil-difenil-szilil-csoport, etil-difenilszilil-csoport, propil-difenil-szilil-csoport, terc-butildifenil-szilil-csoport és hasonlók, különösen pedig a tri(l—4 szénatomos)-alkil-szilil-csoportok és az 1—4 szénatomos alkil-difenil-szilil-csoportok, elsősorban a terc-butil-dimetil-szilil-csoport és a terc-butil-difenilszilil-csoport; vagy valamely acilcsoport, így egy alifás vagy aromás acilcsoport, amely karbonsavból, szulfonsavból és karbaminsavból származik, vagy egy aromás csoporttal helyettesített alifás acilcsoport.
Alifás acilcsoportok például a rövidszénláncú alkanoilcsoportok. amelyek adott esetben egy vagy több megfelelő helyettesítőt. így karboxicsoportot tartalmaznak, például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexánod-, karboxi-acetil-. karboxi-propionil-, karboxi-butiril-, karboxi-hexanoil-csoport és hasonló csoportok; ciklo(rövidszénláncú)-alkoxi-(rövidszénláncú)-alkanoilcsoportok, amelyek adott esetben egy vagy több megfelelő helyettesítőt, így rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmaznak, például ciklopropil-oxi-acetil-, ciklobutil-oxi-propionil-, cikloheptil-oxi-butiril-, mentil-oxiacetil-, mentil-oxi-propionil-, mentil-oxi-butiril-, mentil-oxi-pentanoil-, metil-oxi-hexanoil-csoport és hasonló csoportok; kámfor-szulfonil-csoportok vagy rövidszénláncú alkil-karbamoil-csoportok, amelyek egy vagy több helyettesítőt, így karboxicsoportot vagy védett karboxicsoportot tartalmaznak, például karboxi(rövidszénláncú)-alkil-karbamoil-csoportok, így karboxi-metil-karbamoil-, -karboxi-etil-karbamoil-, karboxi-propil-karbamoil-, karboxi-butil-karbamoil-, karboxi-pentil-karbamoil-, karboxi-hexil-karbamoil-csoport és hasonló csoportok, védett karboxi(rövidszénláncú)-alkíl-karbamoil-csoportok, így tri(rövidszénláncú)-alkil-szilil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)-alkil-karbamoil-csoportok, például a trimetil-szilil-metoxi-karbonil-etil-karbamoil-, trimetil-szilil-etoxi-karbonil-propil-karbamoil-, trimetíl-szilil-etoxi-karbonil-propil-karbamoil-, terc-butil-dimetil-szililetoxi-karbonil-propil-karbamoil- és a trimetil-szililpropoxi-karbonil-butil-karbamoil-csoport, valamint hasonló csoportok.
Aromás acilcsoportok például az aroilcsoportok, amelyek adott esetben egy vagy több megfelelő helyettesítőt, így nitrocsoportot tartalmaznak, például benzoil-, toluoil-, xiloil-, naftoil-, nitrobenzoil-, dinitrobenzoil-, valamint nitronaftoil-csoportok és hasonlók; vagy arén-szulfonil-csoportok, melyek adott esetben megfelelő szubsztituenseket, így halogénatomot tartalmaznak, például a benzoil-szulfonil-, toluoil-szulfonil, xilol-szulfonil-, naftalin-szulfonil-, fluor-benzoil-szulfonil-, klór-benzol-szulfonil-, bróm-benzol-szulfonilés jód-benzol-szulfonil-csoportok és hasonlók.
Alifás acilcsoportok, amelyek aromás csoporttal vannak helyettesítve, az olyan ar(rövidszénláncú)-alkanoil-csoportok, amelyek adott esetben egy vagy több helyettesítőt tartalmaznak, így rövidszénláncú alkoxivagy trihalogén(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, például fenil-acetil-, fenil-propionil-, fenil-butiril-, 2-trifluor-metil-2-metoxi-2-fenil-acetil-, 2-etil-2-trifluormetil-2-fenil-acetil-, 2-trifluor-metil-2-propoxi-2-fenilacetil-csoport és hasonlók.
Előnyösebb acilcsopotok a fent megadott acilcsoportok közül azok az 1—4 szénatomos alkanoilcsoportok, amelyek adott esetben karboxicsoportot tartalmaznak, a ciklo(5-6 szénatomos)-alkoxi-(l-4 szénatomos)alkanoil-csoportok, amelyek két (1-4 szénatomos)-alkilcsoportot tartalmaznak a cikloalkil-részben, a kámfor-szulfonil-csoport, a karboxi-(l—4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport, a tri(l-4 szénatomos)-alkil-szilil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos)alkil-karbamoilcsoport, az olyan benzoilcsoport, amely adott esetben egy vagy két nitrocsoportot tartalmaz, olyan benzol-szulfonil-csoport, amely halogénatomot tartalmaz vagy olyan fenil-( 1—4 szénatomosj-alkanoilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkoxicsoportot és trihalogén-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot foglal magában. Ezek közül a legelőnyösebbek az acetil-, karboxipropionil-, metiloxi-acetil, kámfor-szulfonil-, benzoil-, nitrobenzoil-, dinitrobenzoil-, jód-benzol-szulfonil- és a 2-trifluor-metil-2-metoxi-2-fenil-acetil-csoportok.
A „heterociklusos csoportok” például a telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagú nitrogén-, kén- és/vagy oxigéntartalmú gyűrűben a pirrolilcsoport vagy a tetrahidrofuranilcsonort.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói a hagyományos, nem-toxikus és gyógyszerészetileg elfogadható sók. Ilyenek a szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sók, mégpedig az alkálifémsók, így a nátrium- vagy káliumsó, valamely alkáliföldfémsó, így a kalcium- vagy magnéziumsó, valamely ammóniumsó vagy aminsó, így a trietilaminsó vagy az N-benzil-N-metil-aminsó.
Az FK 506 jelű anyag a legelőnyösebb vegyület az (I) általános képletű vegyületek körében. Más előnyös vegyületeket a következőkben adunk meg.
1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciklohexil)-1 -metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,17,21,17-pentametil-11,28-dioxo-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakoz-l 8én-2,3,10,16-tetraon, 12-[2-(4-acetoxi-3-metoxi-ciklohexil)-l-metil-vinil]-17-allil-l,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxo-azatriciklo[22.3. 1.04,9)-oktakoz-18-én-2,3,10,16-tetraon
17-allil-1.14-dirzidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,273
HU 211 470 A9 tetrametil-12-[2-{4-(3,5-dinitrobenzoil-oxi)-3-metoxiciklohexil} -1 -metil-vini 1 ] -11,28-dioxo-4-azatriciklo[22.3.1.04,9)oktakoz-18-én-2,3,10,16-tetraon,
17-allil-12-[2-(4-[(-)-2-trifluor-metil-2-metoxi-2-fenil-acetoxi)-3-metoxi-ciklohexil)-1 -metil-vinil)-1,14dihidroxi-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28dioxo-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakoz-18-én-2,3,10,16tetraon, és
17-etil-1,14-dihiároxi- 12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciklohexil)-1 -metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1 .OVjoktakoz18-én-2,3,10,16-tetraon (amelyre a továbbiakban, mint 900520 jelű anyagra hivatkozunk).
Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik a kenőcsben 0,01-10 tömeg%-ban, előnyösen 0,01-5 tömeg%-ban, különösen 0,1-3 tömeg%-ban vannak jelen. A találmány szerinti készítmények az (I) általános képletű vegyületüket vagy sóikat szolubilizáló és/vagy abszorpciót segítő szerben oldva tartalmazzák.
A találmány szerinti készítményekben használt szolubilizáló és/vagy abszorpciót segítő anyagok olyan szerek, amelyek képesek szolubilizálni az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket vagy sóikat annyira, hogy koncentrációjuk legalább 0.1 tömeg%/tömeg vagy ennél több legyen, továbbá fokozzák az (I) általános képletű vegyületeknek vagy sóiknak a bőr által történőfelvételét abszorpció útján akkor, ha az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját kenőcs formában alkalmazzuk. Más szavakkal a szolubilizáló és az abszorpciót segítő szerek szolubilizációs és abszorpciós képességet kölcsönöznek az (!) általános képletű vegyületeknek és sóiknak. A találmány szerinti készítményekben alkalmazott szolubilizáló és/vagy abszorpciót segítő szerek szolubilizációs vagy abszorpciós képességek valamelyikével rendelkeznek. A fenti két képességgel bíró szerekkel kapcsolatban végzett tanulmányok azt mutatják, hogy a következőkben ismertetésre kerülő szolubilizáló és/vagy abszorpciót segítő szerek használhatók előnyösen:
rövidszénláncú alkándiolok, így az etilén-glikol, propilén-glikol, butilén-glikol és hasonlók;
rövidszénláncú alkilén-karbonátok, így a propilénkarbonát, etilén-karbonát és hasonlók;
alkán-dikarbonsav-észlerek, így a dímetil-adipát. dietil-adipát. diizobutil-adipát, dietil-pimelát, dietilszebacál, dipropil-szebacát és hasonlók;
nagyobb szénatomszámú alkán-karbonsav-glicerinészterek, így a mololaurin, dilaurin, trilaurin és hasonlók;
nagyobb szénatomszámú alkán-karbonsav-glicerinészterek, így a monoolein, dióiéin, trióiéin és hasonlók;
nagyobb szénatomszámú alkán-karbonsav-alkilészterek, így az izopropil-mirisztát, etil-mirisztát és hasonlók;
nagyobb szénatomszámú telítetlen alkoholok, így a geraniol. oleil-alkohol és hasonlók; valamint azacikloalkánok. így az 1-dodecil-azacikloheptán2-on és hasonlók.
Az említett szerek közül előnyösek a rövidszénláncú alkándiolok, rövidszénláncú alkilén-karbonátok és az alkán-dikarbonsav-észterek. Előnyösebb anyagok a propilén-karbonát, propilén-glikol és a diizopropil-adipát.
A szolubilizáló és/vagy abszorpciót elősegítő szereket legalább olyan mennyiségben használjuk, amely elegendő az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek vagy sóik oldásához, így 1-300 tömegrészt előnyösebben 2-200 tömegrészt alkalmazunk 1 tömegrész (I) általános képletű vegyületre számítva. A használt szerek mennyiségének felső határa olyan mennyiség, amely nem rontja a kenőcs kívánt jellemzőit. A találmánynak megfelelően a szolubilizáló és/vagy abszorpciót segítő szerek mennyisége legalább annyi, amennyi szükséges az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek feloldásához vagy egy kissé ennél több, tekintettel az abszorpcióképességre. így például a propilénkarbonátot vagy a propilén-glikolt előnyösen 1-100 rész, előnyösebben 2-50 rész mennyiségben alkalmazzuk 1 rész (I) általános képletű vegyületre számítva. A diizopropil-adipátot előnyösen 5-300, előnyösebben
10-200 rész mennyiségben használjuk 1 rész (I) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. A szolubilizáló és/vagy abszorpciót segítő anyagot a kenőcs 1-30 tömegbe, előnyösen 1-20 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
A szolubilizáló és/vagy abszorpciót elősegítő szereket egymagukban vagy kombinációban használhatjuk.
A találmány szerint az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet vagy sóját (a szolubilizáló és/vagy abszorpciót elősegítő szerben) valamely kenőcsalappal ismert módon recepturáljuk.
A kenőcsalapok például olajok és zsírok, így természetes viaszok (fehér méhviasz, karnaubavíasz, tisztított lanolin, vízmentes lanonin és hasonlók), ásványolajeredetű viaszok (szilárd paraffin, mikrokristályos viasz és hasonlók), nagy szénatomszámú alifás sav, glicerin észterek, előnyösen mono-(nagyobb szénatomszámú)-alifás-glicerin-észterek (például a monosztearin és hasonlók) vagy szénhidrogének (folyékony paraffin, fehér petrolátum, sárga petrolátum és hasonlók).
A találmány szerinti kenőcsök a kenőcsalapanyag mellett a kenőcsöknél szokásosan használt egyéb adalékokat tartalmazhatnak, így illatosító anyagokat, színező anyagokat, tartósító szereket vagy abszorpciót fokozó anyagokat, így nagyobb szénatomszámú alkénkarbonsavakat (például olajsavat) vagy egyéb olyan gyógyszereket, amelyek bőrbetegségek ellen hatásosak.
A találmány szerinti eljárás kenőcsök előállítására abban áll, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet vagy a vegyület sóját feloldjuk valamely szolubilizáló és/vagy abszorpciót elősegítő szerben, a keletkező oldatot összekeverjük valamely kenőcsanyaggal, a kapott oldatot melegítés közben keverjük és a keletkező oldatot lehűtve egy kenőcsöt állítunk elő. Az előállítási eljárás során egy vagy több adalékanyagot - adott esetben - valamely további mennyiségű szolubilizáló és/vagy abszorpciót elősegítő szenei együtt, amely azonos vagy különböző lehet az (I) általános képletű vegyület vagy sója oldására használttal,
HU 211 470 A9 általában a kenőcs alapanyaggal együtt dolgozhatunk be a kenőcsbe.
A találmány szerinti kenőcsök olyan kenőcsöket is magukba foglalnak, amelyek az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet vagy sóját részben kristályokként tartalmazzák.
A találmány szerinti kenőcsök naponta 1-4 alkalommal alkalmazhatók a bőr megtámadott részére.
Kenőcsöt akkor is kaphatunk, ha az alábbi irodalmi helyeken felsorolt vegyületeket használjuk az (I) általános képletű vegyület vagy sója helyett. A hivatkozott irodalmi helyek a következők: EP-A-353678 számú európai, a HEI 2/1990/-74330 számú japán, a PCT/GB90/01262 számú brit, az EP-A-413532 Számú európai, a PCT/JP90/00314 számú japán, a 9012963.6 számú brit, a 9014136.7 számú brit, a 9014681.2 számú brit, a 9014880.0 számú brit, a 9014881.8 Számú brit, a 9015098.8 számú brit, a 9016115.9 számú brit, a 9016693.5 Számú brit, az EP-A-323865 számú, az EP-A-349051 számú, az EP-A-385588 számú, az EPA-364031 számú, az EP-A-364032 számú, az EP-A378317 számú, az EP-A-378320 számú, az EP-A378321 számú, az EP-A-388153 számú, az EP-A95399 számú, az EP-A-396400 számú, az EP-A399579 számú, az EP-A-403242 számú, az EP-A428365 számú, az EP-A-356399 számú európai, a GB 2225576 A számú brit, az EP-A-402931 számú és az EP-A-427680 számú európai találmányi bejelentések és szabadalmi leírások.
A találmányt a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk.
/. példa g FK 506 jelű vegyületet feloldunk 20 g propilénkarbonátban 70 °C-on. A kapott oldat az (I) oldat. Ezután 26,8 g fehér méhviasz, 57,5 g folyékony paraffin és 291,6 g fehér petrolánum elegyét 70-75 °C-ra melegítjük oldat készítése céljából és hozzáadjuk az (I) jelű oldatot. A kapott oldatot egy homogenizáló keveróben (TK homomixer, amely a Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd. Japán terméke) kb. 70 °C-on 7000 ford./perc sebességgel 10 percig, utána pedig 5000 ford./perc sebességgel még körülbelül 30 percig keverjük szobahőmérsékleten 50 °C-ra történő hűtés végett. A keletkező oldatot ezután még lassan tovább keverjük egy lapátos keverő segítségével szobahőmérsékleten körülbelül 40 ”C-ra való hűtés céljából, ily módon olyan kenőcsöt állítunk elő, amely 1% FK 506 jelű anyagot tartalmaz.
2. példa
0,4 g FK 506 jelű vegyületet feloldunk 8 g propilén-karbonátban melegítés közben. Ezután 32 g fehér méhviasz, 68 g folyékony paraffin és 291,6 g fehér petrolátum elegyét melegítjük oldat előállítása céljából, amelyhez hozzáadjuk az elkészített oldatot. A keletkező oldatot ugyanolyan módon keverjük, ahogy az 1. példában megadtuk és így olyan kenőcsöt kapunk, amely 0.1 FK 506 jelű vegyületet és 2% propilén-karbonátot tartalmaz.
3. példa g FK 506 jelű vegyületet melegítés közben feloldunk 20 g propilén-glikolban az 1. példában leírt módon olyan kenőcsöt állítunk elő, amely 1% FK 506 jelű anyagot és 5% propilén-glikolt tartalmaz.
4. példa
0,4 g FK 506 jelű vegyületet feloldunk 20 g propilénkarbonátban melegítés közben. Ezután 12 g szilárd paraffin, 47,6 g folyékony paraffin és 320 g fehér petrolátum elegyét melegítjük oldat készítése céljából, amelyhez hozzáadjuk a kapott oldatot. A keletkező oldatot ugyanolyan módon keveijük, ahogy az 1. példában megadtuk és így olyan kenőcsöt kapunk, amely 0,1% FK 506 jelű anyagot és 5% propilén-karbonátot tartalmaz.
5. példa
0,1 g FK 506 jelű anyagot feloldunk 20 g dietil-szebacátban melegítés közben. Ezután 3,5 g fehér méhviaszt, 3 g szilárd paraffin és 73,4 g fehér petrolátum elegyét melegítjük oldat készítése céljából, amelyhez hozzáadjuk a fenti oldatot. A keletkező oldatot ugyanolyan módon keveijük, ahogy az 1. példában megadtuk és így olyan kenőcsöt állítunk elő, amely 0,1% FK 506 jelű vegyületet és 20% dietil-szebacátot tartalmaz.
6. példa
0,1 g FK 506 jelű vegyületet feloldunk 20 g diizopropil-adipátban melegítés közben. Ezután 6 g mikrokristályos viasz és 73,9 g fehér petrolátum elegyét melegítjük oldat készítése céljából, amelyhez hozzáadjuk a kapott oldatot. A keletkező oldatot ugyanolyan módon keverjük, ahogy az 1. példában megadtuk és így olyan kenőcsöt állítunk elő, amely 0,1% FK 505 jelű vegyületet és 20% diizopropil-adipátot tartalmaz.
7. példa
0,1 g FK 506 jelű vegyületet feloldunk 10 g monolaurinban melegítés közben. Ezután 3,5 g fehér méhviasz, 3 g szilárd paraffin és 83,4 g fehér petrolátum elegyét melegítjük oldat készítése céljából, amelyhez hozzáadjuk az előbb készített oldatot. Az keletkező oldatot ugyanolyan módon keverjük, ahogy az 1. példában megadtuk és így olyan kenőcshöz jutunk, amely 0,1% FK 505 jelű vegyületet és 10% monolaurint tartalmaz.
8. példa
0,1% FK 506 jelű vegyületet és 10 % oleilalkoholt tartalmazó kenőcsöt készítünk a 7. példában leírt módon azzal az eltéréssel, hogy oleilalkoholt használunk monolaurin helyett ugyancsak 10 g mennyiségben.
9. példa
0,1% FK 506 jelű vegyületet és 10% monooleint tartalmazó kenőcsöt állítunk elő a 7. példában leírt módon azzal az eltéréssel, hogy 10 g monooleint használunk monolaurin helyett.
10. példa
0,1% FK 506 jelű vegyületet és 10% AzoneR-t
HU 211 470 A9 tartalmazó kenőcsöt állítunk elő a 7. példában leírt módon azzal az eltéréssel, hogy 1-dodecil-azacikloheptán-2-ont (AzoneR, a Nelson Research and Development cég terméke).
/. referencia példa (kontroll)
0,1 FK 506 jelű vegyületet, 8,6 g fehér méhviaszt, 18,4 g folyékony paraffint és 72,9 g fehér petrolátumot mozsárban körülbelül 30 percig alaposan kevertünk, így 0,1 FK 505 jelű vegyületet tartalmazó kenőcsöt állítottunk elő.
11. példa g FK 506 jelű vegyületet feloldunk 20 g propilénkarbonátban 70 °C-on. A kapott oldat az (I) oldat. Ezután 27,6 g fehér méhviasz, 57,6 g folyékony paraffin és 290,8 g fehér petrolátum elegyét 70-75 °C-on melegítjük oldat előállítása céljából, amelyhez hozzáadjuk az (I) jelű oldatot. A kapott oldatot egy homogenizáló keverőben (TK homomixer, amely a Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd. Japán terméke) 70 °C-on 7000 ford./perc sebességgel 10 percig, utána pedig 5000 ford./perc sebességgel még körülbelül 30 percig keverjük szobahőmérsékleten 50 °C-ra történő hűtés végett. A keletkező oldatot ezután még lassan tovább keverjük egy lapátos keverő segítségéve] szobahőmérsékleten körülbelül 40 °C-ra való hűtés céljából. Ily módon olyan kenőcsöt állítunk elő, amely 1FK 506 jelű anyagot tartalmaz.
12. példa g FK 506 jelű vegyületet feloldunk 20 g propilénglikolban melegítés közben és a 11. példában leírt módon olyan kenőcsöt állítunk elő, amely 1% FK 506 jelű vegyületet és 5% propilén-glikolt tartalmaz.
13. példa
0,4 g FK 506 jelű vegyületet feloldunk 8 g propilén-glikolban melegítés közben. Ezután 32 g fehér méhviasz, 68 g folyékony paraffin és 291,6 g fehér petrolátum elegyét melegítjük oldal készítése céljából, amelyhez hozzáadjuk a fent kapott oldatot. A keletkező oldatot a 11. példában leírt módon keverjük és így olyan kenőcsöt állítunk elő, amely 0,1% FK 506 jelű vegyületet és 2% propilén-glikolt tartalmaz.
14. példa g FK 506 jelű vegyületet feloldunk 20 g propilénkarbonátban 70 °C-on. A keletkező oldat az (I) oldat. Ezután 20 g monolarurin, 26,8 g fehér méhviasz, 37,6 g folyékony paraffin és 291,6 g fehér petrolátum elegyét melegítjük 70-75 °C-on oldat készítése céljából, amelyhez hozzáadjuk az (I) jelű oldatot. A kapott oldatot egy homogenizáló keverőben 70 °C-on 7000 ford./perc sebességgel 10 percig, utána pedig 5000 ford./perc sebességgel körülbelül 30 percig keverjük szobahőmérsékleten 50 °C-a történő hűtés végett. A keletkező oldatot ezután még lassan tovább keverjük egy lapátos keverő segítségével szobahőmérsékleten 40 °C-ra való hűtés céljából. Ily módon olyan kenőcsöt állítunk elő, amely 1% FK 506 jelű vegyületet tartalmaz.
15. példa
1% FK 506 jelű vegyületet és 5% oleilalkoholt tartalmazó kenőcsöt állítunk elő a 145. példában leírt módon azzal az eltéréssel, hogy 20 g oleilalkoholt használunk monolaurin helyett.
16. példa
1% FK 506 jelű vegyületet és 5% olajsavat tartalmazó kenőcsöt állítunk elő a 14 példában leírt módon azzal az eltéréssel, hogy 20 g olajsavat használunk monolaurin helyett.
17. példa g FK 506 jelű vegyületet feloldunk 40 g propilénkarbonátban melegítés közben. Ezután 25,2 g fehér méhviasz, 35,2 g folyékony paraffin és 291,6 g fehér petrolátum elegyét melegítjük oldat készítése céljából, amelyhez hozzáadjuk a fent kapott oldatot. A keletkező oldatot az 1. példában megadott módon kevetjük és így olyan kenőcsöt kapunk, amely 2% FK 506 jelű vegyületet tartalmaz.
18. példa
0,1 g FK 506 jelű vegyületet feloldunk 2 g propilén-glikolban melegítés közben. Ezután 10 g izopropilmerisztát, 3,5 g fehér méhviasz, 5 g folyékony paraffin, 3 g szilárd paraffin és 76,4 g fehér petrolátum elegyét melegítjük oldat készítése céljából, amelyhez hozzáadjuk a kapott oldatot. A keletkező oldatot az 1. példában megadott módon keverjük és így olyan kenőcsöt készítünk. amely 0.1 % FK 506 jelű vegyületet foglal magába.
19. példa
0,4 g FK 505 jelű vegyületet feloldunk 20 g propilén-karbonátban melegítés közben. Ezután 28 g fehér méhviasz, 60 g folyékony paraffin és 291,6 g fehér petrolátum elegyét melegítjük oldat készítése céljából, amelyhez hozzáadjuk a fent kapott oldatot. A keletkező oldatot az 1. példában megadott módon keverjük és így olyan kenőcsöt készítünk, amely 0,1 FK 506 jelű vegyületet és 5 propilén-karbonátot tartalmaz.
20. példa g F 506 jelű vegyületet feloldunk 5 g propilénkarbonátban melegítés közben. Ezután 10 g diizopropil-adipát, 6.7 g fehér méhviasz, 5 g folyékony paraffin, 1 g mikrokristályos viasz és 72,3 g fehér petrolátum elegyét melegítjük oldat készítés céljából, amelyhez hozzáadjuk a fent kapott oldatot. A keletkező oldatot az 1. példában megadott módon keverjük és így olyan kenőcsöt állítunk elő, amely 1FK 506 jelű vegyületet tartalmaz.
21. példa g FK 506 jelű vegyületet feloldunk 5 g propilénkarbonátban melegítés közben. Ezután 10 g diizopropil-adipát, 3,5 g fehér méhviasz, 1 g szilárd paraffin és 76,5 g fehér petrolátum elegyét melegítjük oldat készítése céljából, amelyhez hozzáadjuk a fent kapott olda6
HU 211 470 A9 tót. A keletkező oldatot az 1. példában megadott módon keverjük és így olyan kenőcsöt kapunk, amely 1% FK 506 jelű vegyületet tartalmaz.
22. példa
0,3 g FK 506 jelű vegyületet feloldunk 5 g propilénkarbonátban melegítés közben. Ezután 10 g diizopropiladipát, 3,5 g fehér méhviasz, 1 g folyékony paraffin, 3 g szilárd paraffin és 77,2 g fehér petrolátum elegyét melegítjük oldat készítése céljából, amelyhez hozzáadjuk a fent kapott oldatot. A keletkező oldatot az 1. példában megadott módon keverjük és így olyan kenőcsöt állítunk elő, amely 0,3% FK S06 jelű vegyületet tartalmaz.
23. példa
0,1 g FK 506 jelű vegyületet feloldunk 5 g propilén-karbonátban melegítés közben. Ezután 10 g diizopropil-adipát, 3,5 g fehér méhviasz, 1 g folyékony paraffin, 3 g szilárd paraffin és 77,4 g fehér petrolátum elegyét melegítjük oldat készítése céljából, amelyhez hozzáadjuk a fent kapott oldatot. A keletkező oldatot az
1. példában megadott módon keverjük és ily módon olyan kenőcsöt állítunk elő, amely 0,1% FK 506 jelű vegyületet tartalmaz.
24. példa g FR 900520 jelű vegyületet feloldunk 5 g propilén-karbonátban melegítés közben. Ezután 10 g diizopropil-adipát, 6,7 g fehér méhviasz, 5 g folyékony paraffin. 1 g mikrokristályos viasz és 72,3 g fehér petrolátum elegyét melegítjük oldat készítése céljából, amelyhez hozzáadjuk a fent kapott oldatot. A keletkező oldatot az 1. példában megadott módon keverjük és ily módon olyan kenőcsöt állítunk elő, amely 1% FR 900520 jelű vegyületet tartalmaz.
25. példa
0,3 g FR 900520 jelű vegyületet feloldunk 5 g propilén-karbonátban melegítés közben. Ezután 10 g diizopropil-adipál, 3,5 g fehér méhviasz, 1 g folyékony paraffin, 3 g szilárd paraffin és 77,2 g fehér petrolátum elegyét melegítjük oldat készítése céljából, amelyhez hozzáadjuk a fent kapott oldatot. A keletkező oldatot az
1. példában megadott módon keverjük és ily módon olyan kenőcsöt állítunk elő, amely 0,3% FR 900520 jelű vegyületet tartalmaz.
26. példa
2.5 g FK 506 jelű vegyületet feloldunk 12,5 g propilén-karbonátban melegítés közben. Ezután 25 g diizopropil-adipát, 2,5 g folyékony paraffin, 11,25 g szilárd paraffin, 5 g tisztított lanolin és 191,25 g fehér petrolátum elegyét melegítjük oldat készítése céljából, amelyhez hozzáadjuk a fent kapott oldatot. A keletkező oldatot az 1. példában megadott módon keverjük és ily módon olyan kenőcsöt állítunk elő, amely 1 % FK 506 jelű vegyületet tartalmaz.
27. példa
2.5 g 506 jelű vegyületet feloldunk 12,5 g propilénkarbonátban melegítés közben. Ezután 25 g diizopropil-adipát, 2,5 g folyékony paraffin, 5 g szilárd paraffin, 2,5 g glicerin-monosztearát és 200 g fehér petrolátum elegyét melegítjük oldat készítése céljából, amelyhez hozzáadjuk a fent kapott oldatot. A keletkező oldatot az 1. példában megadott módon keverjük és ily módon olyan kenőcsöt kapunk, amely 1% FK 506 jelű vegyületet tartalmaz.
28. példa
2,5 g FK 506 jelű vegyületet feloldunk 12,5 g propilén-kabonátban melegítés közben. Ezután 25 g diizopropil-adipát, 2,5 g folyékony paraffin, 7,5 g szilárd paraffin, 1,25 g fehér méhviasz és 198,75 g fehér petrolátum elegyét melegítjük oldat készítése céljából, amelyhez hozzáadjuk a fent kapott oldatot. A keletkező oldatot az 1. példában megadott módon keverjük és ily módon olyan kenőcsöt állítunk elő, amely 1% FK 506 jelű vegyületet tartalmaz
A következőkben bemutatunk néhány, a találmány szerinti kenőcsökre vonatkozó gyógyszerészeti és stabilitási vizsgálatot.
1. vizsgálat
In vivő bőrabszorpciós vizsgálat
Hím patkányok (SD patkányok, 7 hetesek) hasi részét szőrtelenítjük elektromos hajnyíróval és szőrtelenítő krémmel egy nappal a vizsgálat előtt. A vizsgálat napján a patkányokat háti helyzetben rögzítjük egy-egy szilárd állványon és a vizsgálandó kenőcsmintát körülbelül 100 mg mennyiségben mikrospatula segítségével rávisszük a szőrtelenített bőr 10 cm2-nyi (4 cm x 2,5 cm) felületre. Közvetlenül ezután és 8 órával az alkalmazás után a bőrön maradt kenőcsmintát lekapaijuk amikrospatulával. A bőr felületét letöröljük négy darab etanollal megnedvesített abszorbeáló pamutgézzel. Az összegyűjtött anyagot egy centrifugacsőbe visszük, amelybe beadagolunk 20 ml 1:1 arányú n-hexán/etanol-elegyet. A csövet rázzuk és a kivont felülúszó anyagot HPLC-re visszük az FK 506 jelű vegyület mennyiségének a meghatározása végett. A mérést háromszor megismételjük.
HPLC körülmények
Oszlop: TSK-gél CH-12025 cm x 4,6 mm 0
Mozgó fázis: 4:1 arányú n-hexán/vízmentes etanol elegye
Detektor: UV 214 nm
Eredmények vizsgálati készítmény bőrabszorpció (%)
13. példa 17,3
2. példa 8,5 összehasonlító példa 0,8
2. vizsgálat
Gyulladásgátló vizsgálat μΐ 3%-os krotonolaj-dietil-éter oldatot ráviszünk egy egér mindkét fülének a hátulsó részére a reakció előidézése végett. Emellett 20 μΐ dietil-étert alkalmazunk spontán kialakítására. Hat óra elteltével megmérjük mindegyik fül vastagságát. Adagadás mértékét úgy kapjuk, hogy kivonjuk mindegyik fül reakció előtti
HU 211 470 A9 vastagságát, annak reakció utáni vastagságából. Azután 20 μΐ vizsgálandó készítményt viszünk rá az egér mindkét fülének a hátulsó felére a krotonolaj alkalmazása előtt három órával. Az alkalmazásra kerülő készítményt 70%-os etanollal közvetlenül a krotonolaj alkalmazása előtt távolítjuk el a felületről.
A kapott eredmények a következők: vizsgálati készítmény gátlás mértéke (%)
11. példa 66,8
12. példa 54,7 %-os FK 506 jelű vegyület etanolos oldata (összehasonlítás) 14,4
3. vizsgálat Stabilitás vizsgálat g 19. példa szerint készített kenőcsöt betöltünk egy fenolbevonatú csőbe és 40 °C-on ott tartjuk előre meghatározott ideig. Ezután megmérjük az FK 506 jelű vegyület megmaradt hányadát.
Az eredmények a következők:
megmaradt hányad (%) hónap után 97,4 hónap után 96,7 hónap után 94,0
Bőrirritáló vizsgálatokat végzünk oly módon, hogy az 1-3. példák szerint készített kenőcsöket viszünk rá tengeri malacok bőrére. Az eredmények nem mutatnak elváltozást a bőrön.
A találmány szerint egy szolubilizáló és/vagy abszorpciót elősegítő szer használata olyan stabilis kenőcsöt eredményez, amely hatásos készítmények abszorpcióképessége szempontjából kitűnő. A találmánz szerinti kenőcs sikeresen alkalmazható különböző bőrbetegségek kezelésére és megelőzésére.
Claims (24)
1. Kenőcs, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (I) általános képletű triciklusos vegyületet tartalmaz, mely képletben az
R1 és R2, R3 és R4 vagy R5 és R6 szomszédos szubsztituens pár mindegyikének jelentése egymástól függetlenül (a) két szomszédos hidrogénatom vagy (b) egymással egy másik kötést létesíthet azok között a szénatomok között, amelyekhez kapcsolódnak, és továbbá
R2 valamely alkilcsoport
R7 hidrogénatom, hidroxicsoport, védett hidroxicsoport vagy alkoxicsoport vagy R’-gyel együtt egy oxocsoport képez
R8 és R9 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxicsoport,
Rl0hidrogénatom, alkilcsoport vagy egy vagy több hidroxicsoporttal helyettesített alkilcsoport. alkenilcsoport. egy vagy több hidroxicsoporttal helyettesített alkenilcsoport vagy egy oxocsoporttal helyettesített alkilcsoport.
X1 hidrogénatom vagy hidroxicsoport
X2 hidrogénatom vagy
X1 és X2 együtt oxocsoportot vagy -CH2O- csoportot képezhet,
Y1 hidrogénatom vagy hidroxicsoport
Y2 hidrogénatom vagy
Y1 és Y2 együtt oxocsoportot, =N-NR”R12 vagy =NOR13 általános képletű csoportot képezhet,
R11 ésR12 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport vagy tozilcsoport R13, R14, R'5, R16, R’7, R18, R19, R22 és R23mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R20 ésR2’mindegyike oxocsoport vagy egymástól függetlenül (R20a és egy hidrogénatom) vagy (R21a és egy hidrogénatom), amelyekben R^a és R21a mindegyike hidroxicsoport, alkoxicsoport vagy egy OCH2OCH2CH2OCH csoport vagy R21 a védett hidroxicsoport, vagy R20a és R21a együtt egy oxigénatomot képvisel az epoxidgyűrűben, n értéke 1, 2 vagy 3 szám, a fenti meghatározásokon túlmenően, az Y', Y2, R10 és R23 négy szubsztituens azzal a szénatommal amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú, telített vagy telítetlen nitrogén-, kén- és/vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkothat, amely adott esetben egy vagy több csoporttal, mint alkil-, hidroxi-, egy vagy több hidroxicsoporttal helyettesített alkil-, alkoxi-, benzil- vagy -CH2Se(C5H5)- csoporttal van helyettesítve, vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit, és/vagy a nevezett triciklusos vegyületet vagy annak sója feloldásához legalábbis szükséges mennyiségű szolubilizáló és/vagy abszorpciót elősegítő szert, így rövidszénláncú alkándiolt, rövidszénláncú alkilén-karbonátot, alkándikarbonsav-észtert, hosszúláncú alkénkarbansav-glicerinésztert, hosszúláncú alkánkarbansav-alkilésztert, hosszúláncú telítetlen alkoholt vagy azacikloalkánt. és olaj- vagy zsíralapú kenőcs-alapanyagot tartalmaznak, ahol az (I) általános képletű triciklusos vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója a készítményben 0,01-10 t/t% mennyiségben, és a szolubilizáló és/vagy abszorpciót elősegítő szer 1-30 t/t% mennyiségben van jelen, és ezenkívül a készítményben adott esetben színezékek, konzerválószerek és hosszúláncú alkénkarbonsavak közül egy vagy több van jelen.
2. Az 1. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve, hogy a szolubilizáló és/vagy abszorpciót segítő szer rövidszénláncú alkándiol, rövidszénláncú alkilén-karbonát vagy valamely alkándikarbonsav-észter.
3. Az 1. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve, hogy a kenőcs hatóanyaga olyan (I) általános képletű triciklusos vegyület, amelyben az
R3 és R4 vagy R5 és Rb szomszédos pár mindegyike egymástól függetlenül egy másik kötést alkothat a velük kapcsolódó szénatomok között,
R8 és R23 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom,
R9 hidroxicsoport,
HU 211 470 A9
R'°metil-, etil-, propil- vagy allilcsoport,
X1 hidrogénatom
X2 hidrogénatom vagy
X* és X2 együtt oxocsoportot képviselhet,
R14, R15, R16, R17, R18, R19 és R22 mindegyike egymástól függetlenül metilcsoport,
R20 ésR21egymástól függetlenül (R20a és hidrogénatom) vagy (R21a és hidrogénatom), amelyekben
R20a és R2la mindegyike hidroxicsoport vagy alkoxicsoport vagy R21a védett karboxicsoport; és n értéke 1 vagy 2
4. A 3. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve, hogy a kenőcs hatóanyaga olyan (I) általános képletű triciklusos vegyület, amelyben
R7 hidrogénatom, hidroxicsoport vagy védett hidroxicsoport,
X1 és X2 együtt oxocsoportot alkothat
R20a metoxicsoport és
R21a hidroxicsoport vagy védett hidroxicsoport
5. A 4. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve, hogy a kenőcs hatóanyaga az (I) általános képletnek megfelelő 17-allil -1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3metoxi-ciklohexil)-l-metil-vinil]-23,25-dimetoxi13.19.21.27- tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakoz-18-én-2,3.10,16-tetraon vegyület.
6. A 4. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve, hogy a kenőcs hatóanyaga az (I) általános képletnek megfelelő 17-etil -1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3metoxi-ciklohexiI)-l-metil-vinil]-23,25-dimetoxi13.19.21.27- tetrametil-11.28-dioxo-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakoz-18-én-2.3.10,16-tetraon vegyület.
7. Az 1. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve, hogy illatosító, színező, konzerválóanyagok és hosszúláncú alkénkarbonsavak közül legalább egyet tartalmaz. Kenőcsalapanyagok alkotják 100% összmennyiség eléréséig.
8. A 2. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve, hogy a kenőcs hatóanyaga olyan (I) általános képletű triciklusos vegyület, amelyben az
R3 és R4 vagy R5 és R6 szomszédos pár mindegyike egymástól függetlenül egy másik kötést alkothat a velük kapcsolódó szénatomok között,
R8 és R23 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom,
R9 hidroxicsoport,
Rl0metil-, etil-, propil- vagy allilcsoport,
X1 hidrogénatom,
X2 hidrogénatom vagy
X1 és X2együtt oxocsoportot képviselhet
R14, R15, R16, R17, R18, R19 és R22 mindegyike egymástól függetlenül metilcsoport,
R20 és R21 egymástól függetlenül (R20 és hidrogénatom) vagy (R2la és hidrogénatom), amelyekben R20a és R2la mindegyike hidroxicsoport vagy alkoxicsoport vagy R2la védett karboxicsoport; és n értéke 1 vagy 2.
9. A 8. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve, hogy a kenőcs hatóanyaga olyan (I) általános képletű triciklusos vegyület. amelyben
R7 hidrogénatom, hidroxicsoport vagy védett hidroxicsoport.
X1 és X2 együtt oxocsoportot alkothat
R20a metoxicsoport és
R21a hidroxicsoport vagy védett hidroxicsoport
10. A 9. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve, hogy a kenőcs hatóanyaga az (I) általános képletnek megfelelő 17-allil-l,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3metoxi-ciklohexil)-1 -metil-vinil)-23,25-dimetoxi13.19.21.27- tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3. 1.04’ 9)oktakoz-18-én-2,3,10,16-tetraon vegyület
11. A 9. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve, hogy a kenőcs hatóanyaga az (I) általános képletnek megfelelő 17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3metoxi-ciklohexil)-l-metil-vinil)-23,25-dimetoxi13.19.21.27- tetrametil-11,28-dioxo4-azatriciklo[22.3.1.04’9) oktakoz-18-én-2,3,10,16-tetraon vegyület.
12. Kenőcs, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (I) általános képletű triciklusos vegyületet tartalmaz, mely képletben az
R* és R2, R3 és R4 vagy R5 és R6 szomszédos szubsztituens pár mindegyikének jelentése egymástól függetlenül (a) két szomszédos hidrogénatom vagy (b) egymással egy másik kötést létesíthet azok között a szénatomok között, amelyekhez kapcsolódnak, és továbbá
R2 valamely alkilcsoport
R7 hidrogénatom, hidroxicsoport, védett hidroxicsoport vagy alkoxicsoport vagy R’-gyel együtt egy oxocsoport képez,
R8 és R9mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxicsoport,
R'°hidrogénatom, alkilcsoport vagy egy vagy több hidroxicsoporttal helyettesített alkilcsoport, alkenilcsoport, egy vagy több hidroxicsoporttal helyettesített alkenilcsoport vagy egy oxocsoporttal helyettesített alkilcsoport,
X1 hidrogénatom vagy hidroxicsoport
X2 hidrogénatom vagy
X1 és X2 együtt oxocsoportot vagy -CH2O- csoportot képezhet,
Y1 hidrogénatom vagy hidroxicsoport
Y2 hidrogénatom vagy
Y1 és Y2 együtt oxocsoportot, =N-NR”R12 vagy =NOR13 általános képletű csoportot képezhet,
R11 és R12 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport vagy tozilcsoport,
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 és R23 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R20 és R21 mindegyike oxocsoport vagy egymástól függetlenül (R20a és egy hidrogénatom) vagy (R2la és egy hidrogénatom), amelyekben R20a és R21a mindegyike hidroxicsoport, alkoxicsoport vagy egy -OCH2OCH2CH2OCH csoport vagy R21 a védett hidroxicsoport, vagy R2a és R2la együtt egy oxigénatomot képvisel az epoxidgyűrűben, n értéke 1, 2 vagy 3 szám, a fenti meghatározásokon túlmenően.
az Y',Y2, R10 és R23 négy szubsztituens azzal a szén9
HU 211 470 A9 atommal amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú, telített vagy telítetlen nitrogén-, kén- és/vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkothat, amely adott esetben egy vagy több csoporttal, mint alkil-, hidroxi-, egy vagy több hidroxicsoporttal helyettesített alkil-, alkoxi-, benzil vagy -CH2 Se(C5H5)- csoporttal van helyettesítve, vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit, és/vagy a nevezett triciklusos vegyületet vagy annak sója feloldásához legalábbis szükséges mennyiségű szolubilizáló és/vagy abszorpciót elősegítő szert, így rövidszénláncú alkándiolt, rövidszénláncú alkilén-karbonátot, alkándikarbonsav-észtert, hosszúláncú alkénkarbansav-glicerinésztert, hosszúláncú alkánkarbansav-alkilésztert, hosszúláncú telítetlen alkoholt vagy azacikloalkánt, és olaj- vagy zsíralapú kenőcs-alapanyagot tartalmaznak, ahol az (I) általános képletű triciklusos vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója a készítményben 0,01-10 t/t% mennyiségben, és a szolubilizáló és/vagy abszorpciót elősegítő szer 1-30 t/t% mennyiségben van jelen.
13. Az 1. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve. hogy a nevezett olaj vagy zsír alapanyag természetes viasz, ásványolaj-viasz, nagyobb molekulatömegű alifás sav-glicerinészler. szénhidrogén vagy ezek keveréke.
14. A 12. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve. hogy a nevezett olaj vagy zsír alapanyag természetes viasz, ásványolaj-viasz, nagyobb molekulatömegű alifás sav-glicerinészter, szénhidrogén vagy ezek keveréke.
15. Az I. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve. hogy a nevezett kenőcs alapanyag fehér vazelinből, szilárd paraffinból, folyékony paraffinból és fehér méhviaszból áll és a nevezett, oldódást és/vagy abszorpciót elősegítő szer propilén-karbonát egymagában vagy diizopropjl-adipáttal kombinált formában.
16. A 12. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve. hogy a nevezett kenőcs alapanyag fehér vazelinből.
szilárd paraffinból, folyékony paraffinból és fehér méhviaszból áll és a nevezett, oldódást és/vagy abszorpciót elősegítő szer propilén-karbonát egymagában vagy diizopropil-adipáttal kombinált formában.
17- allil-1, 14-dihidroxi- 12-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciklohexil)-1 -metil-vinil)23,25-dimetoxi-13, 19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9)oktakoz18- én-2,3,10.16-tetraon.
17. Az 1. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület 17-allil-1,14dihidroxi-12- [ 2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciklohexil)-1 -metilvinil]-23,25-dimetoxi4,9 13,19,21,27-tetrametil-ll 28dioxa-4-azatriciklo[22.3.1 .O^’joktakoz-18-én-2,3,10,16tetraon.
18. A 17. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve, hogy az oldódást és/vagy abszorpciót elősegítő szer rövidszénláncú alkilén-karbonát.
19. A 18. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve, hogy a nevezett rövidszénláncú propilén-karbonát.
20. A 12. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű triciklusos vegyület
21. A 20. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve, hogy a nevezett oldódást és/vagy abszorpciót elősegítő szer rövidszénláncú alkilén-karbonát.
22. A 21. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve. hogy a nevezett rövidszénláncú alkilén-karbonát propilén-karbonát.
23. A 15. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve, hogy a nevezett, oldódást és/vagy abszorpciót elősegítő szer propilén-karbonát és a nevezett (I) általános képletű triciklusos vegyület 17-allil-1,14-dihidroxi-12[2-t 4-hidroxi-3-metoxi-ciklohexil)-l-metil-vinil)-23,25dimetoxi-13.19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04'9]oktakoz-18-én-2,3,10,16-tetraon.
24. A 16. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve, hogy a nevezett oldódást és/vagy 17-allil-1,14-dihidroxi-1 2-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciklohexil)-1 -metilvinii)-23,25-dimetoxi-13,19-21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatrici klo[22.3.1.04’9)oktakoz 18-én-2,3.10,16tetraon.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23517790 | 1990-09-04 | ||
| US75094291A | 1991-08-28 | 1991-08-28 | |
| US08/062,330 US5385907A (en) | 1990-09-04 | 1993-05-17 | Ointments containing FK-506 or derivatives thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211470A9 true HU211470A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=16982211
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU912846A HUT59002A (en) | 1990-09-04 | 1991-09-03 | Process for the production of creams containing tricyclic compounds |
| HU95P/P00363P HU211470A9 (en) | 1990-09-04 | 1995-06-22 | Ointments containing fk-506 or derivatives thereof |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU912846A HUT59002A (en) | 1990-09-04 | 1991-09-03 | Process for the production of creams containing tricyclic compounds |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5385907A (hu) |
| EP (1) | EP0474126B1 (hu) |
| JP (1) | JP2526752B2 (hu) |
| KR (1) | KR100194240B1 (hu) |
| CN (1) | CN1069193C (hu) |
| AT (1) | ATE150304T1 (hu) |
| AU (1) | AU656145B2 (hu) |
| CA (1) | CA2050623C (hu) |
| DE (1) | DE69125230T2 (hu) |
| DK (1) | DK0474126T3 (hu) |
| ES (1) | ES2099112T3 (hu) |
| GR (1) | GR3022883T3 (hu) |
| HK (1) | HK1000006A1 (hu) |
| HU (2) | HUT59002A (hu) |
| IE (1) | IE913085A1 (hu) |
| PH (1) | PH31282A (hu) |
| PT (1) | PT98862B (hu) |
| RU (1) | RU2079303C1 (hu) |
| SG (1) | SG46547A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA916983B (hu) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2134860T3 (es) * | 1992-11-18 | 1999-10-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Preparacion farmaceutica de accion prolongada. |
| JPH06345646A (ja) * | 1993-06-08 | 1994-12-20 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ローション剤 |
| AU735106B2 (en) * | 1994-10-26 | 2001-06-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
| GB2327611B (en) * | 1994-10-26 | 1999-06-02 | Novartis Ag | Macrolide compositions |
| CN1089233C (zh) * | 1994-10-26 | 2002-08-21 | 诺瓦蒂斯有限公司 | 药物组合物 |
| DE19549794B4 (de) * | 1994-10-26 | 2009-07-30 | Novartis Ag | Pharmazeutische Zusammensetzungen |
| GB2327610B (en) * | 1994-11-04 | 1999-06-02 | Novartis Ag | Macrolide compositions |
| AR004480A1 (es) * | 1995-04-06 | 1998-12-16 | Amico Derin C D | Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen |
| US5993787A (en) * | 1996-09-13 | 1999-11-30 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Composition base for topical therapeutic and cosmetic preparations |
| AU5340298A (en) * | 1996-12-27 | 1998-07-31 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Stabilized tricyclic compound |
| TW450810B (en) * | 1997-02-20 | 2001-08-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Macrolides antibiotic pharmaceutical composition for preventing and treating skin diseases |
| GB9723669D0 (en) * | 1997-11-07 | 1998-01-07 | Univ Aberdeen | Skin penetration enhancing components |
| ID29262A (id) * | 1998-04-27 | 2001-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Komposisi farmasi |
| GB9817064D0 (en) * | 1998-08-05 | 1998-10-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New use |
| US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
| US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
| GB9826656D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AUPR529701A0 (en) * | 2001-05-28 | 2001-06-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
| CA2452372A1 (en) | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Sucampo Ag | Composition for topical administration comprising an interleukin-2 inhibitor and an antimicrobial agent |
| AR038628A1 (es) * | 2002-03-04 | 2005-01-19 | Novartis Ag | Composicion oftalmica |
| CA2492989C (en) * | 2002-07-23 | 2012-11-20 | Novartis Ag | Ophthalmic ointment composition comprising a drug, an ointment base and a solubilizing/dispersing agent |
| GB0218996D0 (en) * | 2002-08-14 | 2002-09-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP2377532A1 (en) * | 2004-08-18 | 2011-10-19 | Ace ApS | Cosmetic and pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitors and/or angiotensin II receptor antagonists for treating dermatological disorders |
| AU2005232248B2 (en) * | 2005-01-04 | 2011-08-04 | Texas United Chemical Company, Llc | Compounded hydrocarbon oil and oil base drilling fluids prepared therefrom |
| CN101119730A (zh) * | 2005-02-14 | 2008-02-06 | 大正制药株式会社 | 软膏剂 |
| JPWO2006098353A1 (ja) * | 2005-03-15 | 2008-08-28 | 協和醗酵工業株式会社 | 外用剤 |
| CA2637573C (en) | 2006-02-21 | 2013-07-02 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 4-(3-benzoylaminophenyl)-6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazoline derivatives |
| AU2008215411B2 (en) | 2007-02-16 | 2012-11-22 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Crystal, amorphous form and salt of methyl N-[3-(6,7-dimethoxy- 2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]terephthalamic acid |
| US10265265B2 (en) | 2007-03-15 | 2019-04-23 | Drug Delivery Solutions Limited | Topical composition |
| ATE538102T1 (de) | 2007-08-17 | 2012-01-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Verfahren zur herstellung eines chinazolinderivats |
| WO2009025239A1 (ja) | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 新規外用剤 |
| WO2010041684A1 (ja) | 2008-10-08 | 2010-04-15 | 高田製薬株式会社 | タクロリムス外用剤 |
| JP2010132607A (ja) * | 2008-12-05 | 2010-06-17 | Taisho Pharm Ind Ltd | アトピー性皮膚炎治療用軟膏剤 |
| JP2010202546A (ja) * | 2009-03-02 | 2010-09-16 | Taisho Pharm Ind Ltd | アトピー性皮膚炎の治療用軟膏製剤 |
| JP5652795B2 (ja) * | 2011-01-31 | 2015-01-14 | 国立大学法人大阪大学 | 皮膚疾患を処置するための外用薬およびその製造方法 |
| CN102885761B (zh) * | 2012-09-24 | 2015-08-05 | 浙江万晟药业有限公司 | 一种制备他克莫司软膏的方法 |
| RU2538680C2 (ru) * | 2013-03-12 | 2015-01-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Фармацевтическая композиция для лечения атопического дерматита и способ ее получения |
| RU2553600C2 (ru) * | 2013-05-16 | 2015-06-20 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний кожи |
| CN104127369A (zh) * | 2014-07-02 | 2014-11-05 | 人福医药集团股份公司 | 他克莫司软膏及其制备方法 |
| CN107106588B (zh) | 2014-10-28 | 2020-08-11 | 山口晃史 | 用于改善妊娠状态的药剂及其使用 |
| CN106309353A (zh) * | 2015-06-19 | 2017-01-11 | 江苏吉贝尔药业股份有限公司 | 一种治疗银屑病的软膏剂及其制备方法 |
| CN109069418A (zh) | 2016-04-04 | 2018-12-21 | 药品配送方案有限公司 | 包含他克莫司的局部组合物 |
| CN105769752B (zh) * | 2016-04-08 | 2018-12-11 | 湖北人福成田药业有限公司 | 制备他克莫司软膏的方法及他克莫司软膏 |
| EP3542788A1 (en) | 2018-03-19 | 2019-09-25 | MC2 Therapeutics Limited | Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate |
| CN112533599A (zh) | 2018-08-10 | 2021-03-19 | 山口晃史 | 与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病的治疗药 |
| WO2020117134A1 (en) * | 2018-12-04 | 2020-06-11 | İlko İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. | Stable tacrolimus ointment formulation for topical treatment of skin conditions |
| AU2019401108A1 (en) | 2018-12-18 | 2021-07-01 | Koushi Yamaguchi | Agent for improving infertility, recurrent miscarriage, and state of pregnancy |
| CN112439071B (zh) * | 2019-09-04 | 2022-05-20 | 武汉科福新药有限责任公司 | 透皮促渗组合物及其在噻吗洛尔制剂中的应用 |
| CN116056687A (zh) | 2020-03-02 | 2023-05-02 | 上海奥科达医药科技股份有限公司 | 含有mtor抑制剂的外用制剂 |
| CN112022798B (zh) * | 2020-08-11 | 2022-04-29 | 四川大学华西医院 | 一种速效他克莫司软膏、制备方法及应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK175235B1 (da) * | 1987-11-09 | 2004-07-19 | Novartis Ag | Ny anvendelse af azatricycloderivater og farmaceutiske præparater med indhold deraf |
| KR0159766B1 (ko) * | 1989-10-16 | 1998-12-01 | 후지사와 토모키치로 | 양모제 조성물 |
| US5061700A (en) * | 1989-11-16 | 1991-10-29 | Gordon Jay Dow | Glyceryl acetate ointment vehicles |
-
1991
- 1991-08-30 DE DE69125230T patent/DE69125230T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-30 SG SG1996005797A patent/SG46547A1/en unknown
- 1991-08-30 AT AT91114598T patent/ATE150304T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-30 EP EP91114598A patent/EP0474126B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-30 DK DK91114598.5T patent/DK0474126T3/da active
- 1991-08-30 ES ES91114598T patent/ES2099112T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-30 AU AU83515/91A patent/AU656145B2/en not_active Expired
- 1991-09-02 KR KR1019910015225A patent/KR100194240B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-09-02 IE IE308591A patent/IE913085A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-03 ZA ZA916983A patent/ZA916983B/xx unknown
- 1991-09-03 PH PH43041A patent/PH31282A/en unknown
- 1991-09-03 RU SU5001707/14A patent/RU2079303C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-09-03 HU HU912846A patent/HUT59002A/hu unknown
- 1991-09-04 PT PT98862A patent/PT98862B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-04 JP JP3224418A patent/JP2526752B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-04 CN CN91108796A patent/CN1069193C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-04 CA CA002050623A patent/CA2050623C/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-17 US US08/062,330 patent/US5385907A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00363P patent/HU211470A9/hu unknown
-
1997
- 1997-03-21 GR GR970400563T patent/GR3022883T3/el unknown
- 1997-07-10 HK HK97101531A patent/HK1000006A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0474126B1 (en) | 1997-03-19 |
| KR920005987A (ko) | 1992-04-27 |
| SG46547A1 (en) | 1998-02-20 |
| PT98862A (pt) | 1992-08-31 |
| DE69125230D1 (de) | 1997-04-24 |
| CN1059468A (zh) | 1992-03-18 |
| DE69125230T2 (de) | 1997-07-10 |
| JPH0517481A (ja) | 1993-01-26 |
| PT98862B (pt) | 1999-02-26 |
| CA2050623A1 (en) | 1992-03-05 |
| GR3022883T3 (en) | 1997-06-30 |
| AU8351591A (en) | 1992-03-12 |
| IE913085A1 (en) | 1992-03-11 |
| JP2526752B2 (ja) | 1996-08-21 |
| DK0474126T3 (hu) | 1997-04-07 |
| EP0474126A1 (en) | 1992-03-11 |
| CN1069193C (zh) | 2001-08-08 |
| US5385907A (en) | 1995-01-31 |
| KR100194240B1 (ko) | 1999-06-15 |
| AU656145B2 (en) | 1995-01-27 |
| PH31282A (en) | 1998-07-06 |
| ZA916983B (en) | 1992-05-27 |
| ATE150304T1 (de) | 1997-04-15 |
| ES2099112T3 (es) | 1997-05-16 |
| HUT59002A (en) | 1992-04-28 |
| HK1000006A1 (en) | 1997-10-03 |
| RU2079303C1 (ru) | 1997-05-20 |
| CA2050623C (en) | 2002-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211470A9 (en) | Ointments containing fk-506 or derivatives thereof | |
| JP3719714B2 (ja) | ローション剤 | |
| ES2284248T3 (es) | Formulacion farmaceutica en gel que comprende un compuesto triciclico (fk-506/tacrolimus). | |
| KR100624583B1 (ko) | 국소 무수 및 에탄올-없는 아스코마이신 조성물 | |
| US5215995A (en) | Hair revitalizing agent | |
| RU2181592C2 (ru) | Состав для местного применения | |
| CZ20003993A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| MXPA00009949A (en) | Medicinal compositions |