HU211160A9 - Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues - Google Patents

Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues Download PDF

Info

Publication number
HU211160A9
HU211160A9 HU95P/P00508P HU9500508P HU211160A9 HU 211160 A9 HU211160 A9 HU 211160A9 HU 9500508 P HU9500508 P HU 9500508P HU 211160 A9 HU211160 A9 HU 211160A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
aminomethyl
hydrogen
defined above
Prior art date
Application number
HU95P/P00508P
Other languages
English (en)
Inventor
Joerg Traber
Bodo Junge
Thomas Glaser
Rudolf Schohe
Peter-Rudolf Seidel
Ulrich Benz
Teunis Schuurman
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU211160A9 publication Critical patent/HU211160A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgyát szubsztituált amino-metil-tetralinszármazékok, valamint ezek heterociklusos analógjai, továbbá ezen vegyületek előállítása és gyógyászati készítményekben történő alkalmazása képezi.
Ismeretes, hogy a 2-N-dipropil-amino-8-hidroxitetralin nagy affinitással és szelektivitással kötődik az
5-HT| típusú központi receptorokra. Ezen túlmenően ismeretes, hogy a szubsztituált amino-metil-benz-dioxán-származékok nagy affinitást mutatnak az 5-HT, típusú receptorok vonatkozásában, és a kardiovaszkuláris rendszerre, valamint a központi idegrendszerre fejtik ki hatásukat (EP-A 0 236 930).
Ezenkívül ismeretes, hogy a 3-amino-kromán és a 3-amino-metil-kromán a központi idegrendszerre stimuláló hatást fejt ki [Ind. J. Chem. Sect. B. 21B (4) 344-347].
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű szubsztituált amino-metil-tetralin-származékok és e vegyületek heterociklusos analógjai, valamint ezen vegyületek sói kedvező farmakológiai hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletben
Y jelentése egyenes láncú, 2-5 szénatomos alkiléncsoport;
Z jelentése (1) általános képletű csoport, ahol
R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő
- hidrogénatom, metil-, etil-, propilcsoport, vagy
- fenil-, benzil- vagy piridilcsoport, amely adott esetben fluoratommal, klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal lehet helyettesítve;
- egy (6) képletű csoport, vagy
- valamely -COR9 vagy -SO2R10 általános képletű csoport, ahol a képletben
R9 jelentése metil-, etil- vagy etoxicsoport, vagy fenilvagy benzilcsoport, amelyek adott esetben metil-. metoxicsoporttal. fluor- vagy klóratommal vannak helyettesítve;
Rl0jelentése
- metil-, etil- vagy propilcsoport,
- fenil-, naftil- vagy benzilcsoport, amely adott esetben fluoratommal vagy klóratommal lehet helyettesítve, vagy
- egy (7) képletű csoport, továbbá
R2 és R3 együttes jelentése a nitrogénatommal együtt egy 16, 12, 11, 20, 26, 15, 18 vagy 22 képletű heterociklusos csoport, ahol a képletekben w értéke 0, 1 vagy 2, és o értéke 1 vagy 2,
R1 jelentése hidrogénatom, etil-, metil-, propil- vagy benzilcsoport, vagy a -(Y'-Z1) általános képletű csoport, ahol a képletben Y1 és Z1 jelentése Y és Z jelentésével azonos vagy attól eltérő, és a fentiekben Y és Z-re megadott szubsztituenseket jelenthetik;
A és D jelentése -CH2~, oxigénatom vagy egy C C-C = N- kettőskötés CH- vagy N-részét képezik, azzal a feltétellel, hogy A és D közül csak az egyik jelenthet oxigénatomot;
B jelentése - >CH2 vagy -jCH csoport, vagy egy C = C— vagy C = N- kettőskötés CH-részét jelenti,
C jelentése
- egy -£H vagy egy C = C vagy C = N kettőskötés
C-részét képezi;
E és F jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, etoxi-, metoxicsoport, fluoratom, ciano- vagy egy -CONR2R3 általános képletű csoport, amelyben R2 és R3 jelentése hidrogénatom;
E és F együttes jelentése fenilcsoport vagy ciklohexán gyűrű.
A találmány szerinti vegyületek több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, és ennek következtében különféle sztereokémiái alakokban fordulhatnak elő. Ezen túlmenően a szulfoxicsoportot tartalmazó vegyületek szintén különféle sztereokémiái alakokat mutathatnak. Példaként említjük meg a szubsztituált amino-metil-tetralin és e vegyületek heterociklusos analógjainak (la) és (Ib) általános képletű izomer alakjait.
A találmány szerinti vegyületek sókat is képezhetnek, itt elsősorban a szervetlen és szerves savakkal képzett sókat említjük meg.
A találmány szerinti megoldásnál előnyösek a fiziolgiailag megfelelő sók.
A találmány szerinti szubsztituált amino-metil-tetralin és e vegyületek heterociklusos analógjai fiziológiailag megfelelő sókat képezhetnek szervetlen savakkal, karbonsavakkal, vagy szulfonsavakkal.
Különösen előnyösek például a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, toluol-szulfonsavval, benzolszulfonsavval, naftalin-diszulfonsavval, ecetsavval, propionsavval, tejsavval, oxálsavval, malonsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, almasavval, borkösavval, citromsavval és benzoesavval képzett sók.
A találmány szerinti hatóanyagok meglepő módon előnyös hatásúak a központi idegrendszerre, és alkalmazhatók embereknél és állatoknál gyógyászati kezelésre. Az eddig ismert, szerkezetileg hasonló vegyületekhez képest a találmány szerinti vegyületek kitűnnek az 5-HT, A-reeeptorokkal szembeni nagyobb szelektivitásukkal és a részben szerotonin-antagonisztikus hatásukkal, valamint azzal, hogy kevesebb mellékhatást mutatnak fel.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek sói, amelyek képletében Y jelentése egyenes láncú 2-5 szénatomos alkiléncsoport;
Z jelentése (1) általános képletű csoport, ahol
R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő
- hidrogénatom, metil-, benzil- vagy piridilcsoport,
- egy (6) képletű csoport, vagy
- valamely -COR9 vagy -SO2R10 általános képletű csoport, ahol a képletben R9jelentése
- fenil-. vagy etoxicsoport, vagy Rl0jelentése
- fenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben fluoratommal lehet helyettesítve,
HU 211 160 A9 vagy
- metilcsoport,
- egy (7) képletű csoport, továbbá
R2 és R3 együttes jelentése a nitrogénatommal együtt egy 16, 12, 11, 20, 26, 15, 18 vagy 22 képletű heterociklusos csoport, ahol a képletekben w értéke 0, 1 vagy 2, és o értéke 1 vagy 2,
R1 jelentése hidrogénatom, metil-, propil- vagy benzilcsoport, vagy
- egy -(Y’-Z1) általános képletű csoport, ahol a képletben Y1 és Z1 jelentése Y és Z jelentésével azonos vagy attól eltérő, és a fentiekben Y és Z-re megadott szubsztituenseket jelenthetik;
AésD jelentése -CH2-, oxigénatom vagy egy C =
C-C = N- kettőskötés CH- vagy N-részét képezik, azzal a feltétellel, hogy A és D közül csak az egyik jelenthet oxigénatomot;
B jelentése
- >CH2 vagy -CH csoport, vagy egy C = C- vagy
C = N- kettőskötés CH-csoportját képezi,
C jelentése
- egy -CH csoport, vagy egy C = C vagy C = N kettőskötés C-részét képezi;
EésF jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, etoxi-, metoxicsoport, fluoratom, ciano- vagy egy -CONR2R3 általános képletű csoport, amelyben R2 és R3 jelentése hidrogénatom;
E és F együttes jelentése egy ciklohexán- vagy fenilcsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy (A) a (II) általános képletű vegyületeket - a képletben
A, B, C, D, E, F és R1 jelentése a fentiekben megadott (Al) a (III) általános képletű alkilezőszerekkel - a képletben
Y és Z jelentése a fentiekben megadott, azzal a megkötéssel, hogy
Z jelentése aminocsoporttól eltérő és
R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha
R3 jelentése alkil- vagy arilcsoport és
L jelentése alkilezőszerekben szereplő lehasadó csoport reagáltatjuk, vagy (A2) a (IV) általános képletű aldehidekkel - a képletben
Z jelentése a fentiekben megadott és
Y2 jelentése egy metiléncsoporttal rövidebb alkilénlánc az Y jelentésében definiáltnál reduktíve alkilezzük, vagy (A3) az (V) általános képletű reakcióképes savszármazékkal - a képletben
Y2 és Z jelentése az (Al) eljárásnál megadott, és M jelentése alkilezőszerekből leszakadó csoport, reagáltatjuk, és a megfelelő savamidot katalizátor jelenlétében hidrogénnel, boránokkal vagy komplex fémhidridekkel redukáljuk, vagy (A4) G-CN általános képletű nitrilekkel, ahol a képletben G jelentése egyszeresen klórozott
1-3 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, vinilvagy 1-3 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoporttal, szubsztituált vinilcsoport;
reagáltatva (VI) és (VII) általános képletű vegyületekké alkilezzük; ahol a képletben
A, B, C, D, E, F és R' jelentése a fentiekben megadottal azonos, majd az így kapott nitril-származékokat (VIH) és (IX) általános képletű amin-származékokká hidrogénezzük, a képletben
A, B, C, D, E, F és R1 jelentése a fentiekben megadottal azonos, majd a kapott vegyületeket önmagában ismert módon alkilezéssel, reduktív alkilezéssel, acilezéssel, izocianátokkal végzett reakcióval vagy szulfonilezéssel átalakítjuk, vagy (B) a (X) általános képletű vegyületeket, a képletben
A, B, C, D, E, F, Y és Z jelentése a fentiekben megadottal azonos, azzal a feltétellel, hogy
Z jelentése aminocsoporttól eltérő, és R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha R3 jelentése alkil- vagy arilcsoport, (Bl) valamely (XI) általános képletű alkilezőszerrel, ahol a képletben
R1 jelentése a fentiekben megadottal azonos,
L jelentése alkilezőszerekben szereplő leszakadó csoport, vagy (B2) a (XII) általános képletű aldehiddel - a képletben
R14 jelentése egy metiléncsoporttal megrövidített, R1 jelentésében definiált csoport reduktíve alkilezzük, vagy (B3) a (XIII) általános képletű reakcióképes savszármazékkal - a képletben R14 jelentése a fentiekben megadott, és M jelentése acilezőszerekben szereplő lehasadó csoport reagáltatjuk, és a megfelelő savamidot hidrogénnel katalizátor jelenlétében vagy komplex fém-hidriddel redukáljuk, vagy (C) a (XIV) általános képletű aldehideket - a képletben
A, B, C, D, E és F jelentése a fentiekben megadott
- valamely (XV), (XVI) vagy (XVII) általános képletű aminnal - a képletekben
R1, Yés Z jelentése a fentiekben megadott, azzal a kikötéssel, hogy
Z jelentése aminocsoporttól eltérő, és R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha R3 jelentése alkil- vagy arilcsoport önmagában ismert módon reduktív módon aminezzük, vagy (D) a (XVIII) általános képletű vegyületeket - a képletben
A, B, C, D, E, F és X jelentése a fentiekben megadott, és
L jelentése alkilezőszerekben szereplő lehasadó csoport - valamely (XV), (XVI) vagy (XVII) általános képletű aminnal - a képletben
HU 211 160 A9
R1, Y és Z jelentése a fentiekben megadott, azzal a kikötéssel, hogy
Z jelentése aminocsoporttól eltérő, és
R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha
R3 jelentése alkil- vagy arilcsoport reagáltatjuk, vagy alkálifém-aziddal reagáltatjuk, és ezt követően az azidocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, (E) a (XIX) általános képletű reakcióképes karbonsavszármazékokat - a képletben
A, B, C, D, E és F jelentése a fentiekben megadott, és
M jelentése acilezőszerekben szereplő lehasadó csoport - valamely (XV), (XVI) vagy (XVII) általános képletű aminnal - a képletekben
R1, Y és Z jelentése a fentiekben megadott, azzal a kikötéssel, hogy
Z jelentése aminocsoporttól eltérő, és R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha R3 jelentése alkil- vagy arilcsoport reagáltatjuk, és a kapott (XX) és (XXI) általános képletű amidokat - a képletben
A, B, C, D, E, F, R1, Y és Z jelentése a fentiekben megadott hidrogénnel katalitikusán, komplex fém-hidridekkel vagy boránokkal redukáljuk, vagy (F) (XXII) általános képletű vegyületeket - a képletben
A, E és F jelentése a fentiekben megadott - formaldehiddel. és a (XV) általános képletű aminnal a képletben
R1, Y és Z jelentése a fentiekben megadott, azzal a kikötéssel, hogy
Z jelentése aminocsoporttól eltérő, és R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha R3 jelentése alkil- vagy arilcsoport reagáltatjuk, és a kapott (XXIII) általános képletű közbenső terméket - a képletben
A, E, F, R1, Y és Z jelentése a fentiekben megadott a karbonilcsoport redukálásával vagy a karbonilcsoport részleges redukálásával alkohollá alakítjuk, majd vizet eliminálunk, és adott esetben a C = C kettőskötést hidrogénnel való hidrogénezéssel tovább alakítjuk.
A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat az aj), a2), a3), a4), bj), b2), b3), c), d), e) és f) reakcióvázlatok szemléltetik.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) és (X) általános képletű aminok önmagukban ismert vegyületek, és önmagukban ismert módszerek szerint állíthatók elő a megfelelő ketonokból reduktív aminezéssel, alkilezéssel, vagy reduktív alkilezéssel [1 043 857 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, J. Med. Chem. 29, 1619, (1968), J. Med. Chem. 11, 844 (1968), 0 192 288 számú európai közrebocsátási irat, Robins, P. A., Walev, J„ J. Chem. Soc. 1958, 409, J. Chem. Soc. 1942, 689.].
A (II) és (X) általános képletű aminoknak a (III) és (XI) általános képletű alkilezőszerekkel való reakciójában oldószerként a szokásos szerves oldószereket alkalmazzuk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ilyenek előnyösen az alkoholok, így a metanol, az etanol, a propanol és az izopropanol, az éterek, így a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, a glikol-dimetil-éter és a butil-metil-éter, a ketonok, így az aceton és a butanon, az amidok, így a dimetil-formamid és a hexametil-foszforsav-triamid, a dimetil-szulfoxid, az acetonitril, az etil-acetát, a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-klorid, a kloroform és a széntetraklorid, a piridin, a pikolin, és az n-metil-piperidin.
Alkalmazhatók a felsorolt oldószerek elegyei is.
Bázisként a szokásos szervetlen vagy szerves bázisokat használjuk. Ilyenek előnyösen az alkálifém-hidroxidok, így például a nátrium- és a kálium-hidroxid vagy az alkálifém-karbonátok, így a nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy az alkálifém-alkoholátok, így például a nátrium- vagy kálium-metanolát, vagy a nátrium- vagy kálium-etanolát, vagy a szerves aminok, így a trietil-amin, a pikolin, és az N-metil-piperidin, valamint az amidok, így a nátrium-amid és a lítium-diizopropil-amid. a szerves fémvegyületek, így a butil-lítium és a fenil-lítium.
Az alkilezőszerek lehasadó csoportja (L) önmagában ismert [Christen, H. R., Grundlagen dér organischen Chemie Sauerlánder-Diesterweg-Salle 1975]. Példaként megemlítjük a klór-, bróm-, jódatomot, a tozilát, mezilát-csoportot és a -OSO2CF3 képletű csoportot.
Az acilezőszerben lévő lehasadó csoport (M) szintén önmagában ismert [Cit. Christen, H. R., Grundlagen dér organischen Chemie, Sauerlánder-DiesterwegStalle 1975], Példaként megemlítjük a klór-, brómatomot, az 1^4 szénatomos alkoxicsoportot, az aril-oxi-, az imidazolil-, a tiazolil-, a metánszulfoniloxi- és az (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot.
A reakciót általában 0 “C és +150 °C, előnyösen szobahőmérséklet és +80 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
A reakciót általában normál nyomáson végezzük. Lehetséges azonban a reakciót magasabb, vagy alacsonyabb nyomáson is lefolytatni.
A reakciót gyorsító anyagként általában alkálifémjodidokat alkalmazunk, előnyös a nátrium-jodid és a kálium-jodid.
A bázisokat 1 mól halogén-származékra számítva 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk. A halogén-származékot a (II), illetve (X) általános képletű vegyületre számítva legfeljebb tízszeres, előnyösen legfeljebb ötszörös feleslegben alkalmazzuk.
A (II) és (X) általános képletű aminoknak a (IV) és (XII) általános képletű aldehidekkel végzett reduktív alkilezését általában egy lépésben folytatjuk le. Ha a (II) általános képletű amin primer amin, a reakciót két lépésben is lefolytathatjuk, ennek során először Schiffbázist, illetve enamint kapunk.
A Schiff-bázis, illetve az enamin előállítását egy lépésben végezzük inért szerves oldószerben, adott esetben katalizátor, és adott esetben vízmegkötő szer
HU 211 160 A9 jelenlétében. A találmány szerinti eljárást lefolytathatjuk két lépésben, azaz a közbenső termék izolálásával. Ugyancsak lefolytathatjuk a redukciót egy-edényes eljárásként.
Ennek során inért oldószerként a szokásos szerves oldószereket alkalmazhatjuk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ilyenek előnyösen az alkoholok, így a metanol, az etanol, a propanol és az izopropanol, az éterek, így a dietil-éter, a butil-metiléter, a dioxán, a tetrahidrofurán, a glikol-dimetil-éterés a dietilén-glikol-dietil-éter, a halogénezett szénhidrogének, így például a metilén-klorid, a kloroform és a széntetraklorid, a szénhidrogének, így a benzol, a toluol, a xilol és az ásványolaj frakciók, az amidok, így a dimetil-formamid és a hexametil-foszforsav-triamid és az ecetsav.
Alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyét is.
Katalizátorként általában protonsavakat alkalmazunk. Ilyenek előnyösen a szervetlen savak, így például a sósav és a kénsav, vagy a szerves 1-6 szénatomos karbonsavak, amelyek adott esetben fluor-, klórés/vagy brómatommal vannak helyettesítve, így például az ecetsav, a trifluor-ecetsav, a triklór-ecetsav és a propionsav, vagy az 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy arilcsoportot tartalmazó szulfonsavak, így például a metánszulfonsav, az etánszulfonsav, a benzolszulfonsav és a toluol-szulfonsav.
A reakcióban képződött vizet adott esetben az alkalmazott oldószerrel együtt a reakció alatt, vagy ezt kővetően például desztillációval vagy vízmegkötó szer alkalmazásával, így például foszfor-pentoxiddal, vagy előnyösen molekulaszitával távolíthatjuk el.
A reakciót általában 0 ’C és 150 ’C, előnyösen +20 ’C és +100 ’C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
A reakciót lefolytathatjuk normál, megemelt vagy csökkentett nyomáson (például 0,5-5 bar nyomáson). Általában normál nyomáson dolgozunk.
A reakció lefolytatása során 1 mól (II), illetve (X) általános képletű vegyületre számítva 0,1-10 mól, előnyösen 0,5-5 mól (XV) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
A Schiff-bázisok, illetve enaminok redukcióját a második lépésben vagy hidrogénnel vízben, vagy inért szerves oldószerben, így alkoholban, éterben vagy halogénezett szénhidrogénben, vagy ezek elegyében, katalizátorokkal, így Raney-nikkellel, palládiummal, csontszénre felvitt palládiummal, platinával folytatjuk le, vagy pedig hidrideket alkalmazunk inért oldószerben, adott esetben katalizátor jelenlétében.
A reakciót előnyösen hidridekkel, így komplex bórhidridekkel vagy alumínium-hidridekkel folytatjuk le. Különösen előnyösen nátrium-bór-hidridet, lítium-alumínium-hidridet vagy nátrium-ciano-bór-hidridet alkalmazunk.
Oldószerként bármely inért szerves oldószer alkalmazható, amely a reakciókörülmények között nem változik. Ilyenek előnyösen az alkoholok, így a metanol, az etanol. a propanol és az izopropanol, az éterek, így a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, a glikol-dimetiléter és a dietilén-glikol-dimetil-éter, az amidok, így a hexametil-foszforsav-triamid és a dimetil-formamid, valamint az ecetsav. Alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyét is.
A nátrium-ciano-bór-hidriddel végzett redukcióban katalizátorként általában protonsavakat használunk. Ilyenek előnyösen a szervetlen savak, így például a sósav vagy a kénsav, vagy az 1-6 szénatomos, adott esetben fluor-, klór- és/vagy brómatommal helyettesített szerves karbonsavak, így például az ecetsav, trifluor-ecetsav, a triklór-ecetsav és a propionsav, vagy az
1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy arilcsoporttal rendelkező szulfonsavak, így például a metánszulfonsav, az etánszulfonsav, a benzolszulfonsav és a toluolszulfonsav.
A találmány szerinti eljárásban a (IV) és (ΧΠ) általános képletű aldehideknek a (II) és (X) általános képletű aminokkal végbemenő reakcióját célszerűen inért oldószerben, előnyösen ecetsavban vagy alkoholokban, így például metanolban, etanolban, propanolban, vagy izopropanolban vagy ezek elegyében folytatjuk le szervetlen vagy szerves savak, így például hidrogénklorid vagy ecetsav jelenlétében, és redukálószer, előnyösen komplex hidridek, így például nátrium-bórhidrid vagy nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében, adott esetben vízelvonószer, előnyösen molekulaszita jelenlétében, egyetlen azonos reakcióedényben végezve a műveletet.
Ebben az esetben a reakció hőmérséklete 0 ’C és + 150 ’C, előnyösen 0 ’C és +100 ‘C közötti, a reakciót normál nyomáson folytatjuk le. A reakciót lefolytathatjuk csökkentett vagy megemelt nyomáson (bombacsóben) is.
Az említett eljárásokban egyik funkciós csoportnak egy másik funkciós csoporttá való átalakítását oxidálással, redukálással, hidrolízissel vagy elektrofil reagensekkel lefolytatott reakcióval végezzük. Ezeket az eljárásokat a következőkben ismertetjük.
1. A nitrilcsoportnak aminocsoporttal való redukálását általában fém-hidridekkel, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel, alumínium-hidriddel (ezt például lítium-alumínium-hidridból 100%-os kénsavval vagy alumínium-kloriddal állítjuk elő), vagy ezek elegyével végezzük inért oldószerben, így éterekben vagy klórozott szénhidrogénekben, előnyösen éterekben, így például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy dioxánban -20 ’C és +100 ‘C, előnyösen 0 ’C és +50 ’C közötti hőmérsékleten normál nyomáson.
A redukálást végezhetjük nitrilek hidrálásával is inért oldószerekben, így alkoholokban, például metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban, nemesfém katalizátor, így platina, palládium, csontszénre felvitt palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében, 0 ’C és +150 ’C, előnyösen szobahőmérséklet és +100 ’C közötti hőmérsékleten, normál nyomáson vagy megemelt nyomáson.
A reakció a g) reakcióvázlat szerint megy végbe.
2. Az alkoxi-karbonil-csoportoknak alkoholcsoportokká való redukálását általában hidridekkel, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel végezzük inért oldószerekben, így éterekben, szénhidrogénekben, vagy ha5
HU 211 160 A9 logénezett szénhidrogénekben, vagy ezek elegyében, előnyösen éterekben, így például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 0 ’C és +150 °C, előnyösen +20 ’C és +100 ’C közötti hőmérsékleten normál nyomáson.
A reakció a h) reakcióvázlat szerint megy végbe.
3. A nitrilcsoportnak karbonamid-csoporttá való hidrolízisét általában erős ásványi savakkal, előnyösen hidrogén-kloriddal végezzük inért oldószerekben, így vízben és/vagy alkoholokban, így például metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban 0 ’C és + 150 ’C, előnyösen +20 ’C és +100 ’C közötti hőmérsékleten, normál nyomáson.
A reakció az i) reakcióvázlat szerint megy végbe.
4. Az NH- vagy OH-acid vegyületek [ahol az (1) általános képletben Z jelentése NR2R3 általános képletű csoport, ebben R2 = H és R3 = H, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport), elektrofil reagensekkel való reagáltatásával számos további találmány szerinti vegyületet állíthatunk elő:
a) Az aminoknak karbonsavamiddá való átalakítását általában karbonsav-észterekkel végezzük, inért oldószerekben, így éterekben, vagy ezeknek az elegyében, vagy szénhidrogénekben, előnyösen éterekben, így például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban. adott esetben bázisok, így alkálifémek, alkálifém-hidridek. alkálifém-alkoholátok vagy szerves lítium-vegyületek, előnyösen alkálifémek, így például nátrium- vagy alkálifém-hidridek, így nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid jelenlétében, +20 ’C és +150 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján normál nyomáson.
Ezen túlmenően a savamidokat előállíthatjuk a karbonsav-halogenidekből vagy -anhidridekből is, előnyösen a karbonsav-kloridokból; a műveletet inért oldószerekben, így éterekben, szénhidrogénekben vagy halogénezett szénhidrogénekben, vagy ezek elegyében. előnyösen éterekben, így például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy halogénezett szénhidrogénekben, így metilén-kloridban vagy kloroformban, adott esetben bázisok, így alkálifém-karbonátok, például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, vagy szerves aminok, így például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, -20 ’C és +100 ’C, előnyösen 0 ’C és +60 ’C közötti hőmérsékleten, normál nyomáson végezzük.
A reakció aj) reakcióvázlat szerint megy végbe.
b) Az aminoknak karbamátokká való átalakítását általában karbonsav-észterekkel, előnyösen olyan karbonsav-észterekkel folytatjuk le, amelyek fenil-észtercsoportot tartalmaznak, vagy pedig klórozott karbonsav-észtereket használunk inért oldószerekben, így éterekben, szénhidrogénekben vagy halogénezett szénhidrogénekben, vagy ezek elegyében, előnyösen éterekben, így például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, +20 ’C és +150 ’C, előnyösen +20 ’C és + 100 ’C közötti hőmérsékleten, normál nyomáson. A reakciót lefolytathatjuk kétfázisú rendszerben is, ennek során a vizes fázis segédbázist, így nátrium- vagy kálium-karbonátot, vagy -hidrogén-karbonátot tartalmaz.
A reakció a k) reakcióvázlat szerint megy végbe.
c) Az aminoknak karbamidokká való átalakítását általában izocianátokkal végezzük inért oldószerekben, így éterekben, szénhidrogénekben vagy halogénezett szénhidrogénekben, vagy ezek elegyében, előnyösen éterekben, így például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy halogénezett szénhidrogénekben, így például metilén-kloridban vagy kloroformban, -20 ’C és + 150 ’C, előnyösen 0 ’C és +100 ’C közötti hőmérsékleten, normál nyomáson.
A reakció az m) reakcióvázlat szerint megy végbe.
d) Az aminoknak szulfonamidokká, illetve aminoszulfamoil-származékokká való átalakítását általában szulfonsav-halogenidekkel, illetve amido-szulfonsavhalogenidekkel, előnyösen a megfelelő kloridokkal folytatjuk le inért oldószerekben, így éterekben, szénhidrogénekben vagy halogénezett szénhidrogénekben, vagy ezek elegyében, előnyösen halogénezett szénhidrogénekben, így például metilén-kloridban vagy kloroformban, adott esetben bázisok, így alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok, alkálifém-alkoholátok vagy szerves aminok, előnyösen alkálifém-hidroxidok, így nátrium-hidroxid, vagy kálium-hidroxid, alkálifémkarbonátok, így például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, vagy szerves aminok, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, -20 °C és +100 ’C, előnyösen 0 ’C és +50 ’C közötti hőmérsékleten, normál nyomáson.
A reakciót az n) reakcióvázlat szemlélteti.
e) A ciklusos szulfonamidokat általában elektrofil vegyületeknek intramolekuláris reakciójával állítjuk elő inért dipoláros, aprotonos oldószerekben, előnyösen dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban vagy dimetil-szulfoxidban, adott esetben bázisok, így alkálifém, alkálifém-hidridek, alkálifémamidok, alkálifém-alkoholátok vagy szerves lítium vegyületek, előnyösen alkálifém-hidridek. így nátriumhidrid vagy kálium-hidrid, vagy alkálifém-amidok, így nátrium-amid vagy lítium-diizopropil-amid jelenlétében, adott esetben katalitikus mennyiségű alkálifém-jodid, például nátrium-jodid vagy kálium-jodid jelenlétében, -20 ’C és +100 ’C, előnyösen 0 ’C és +50 ’C közötti hőmérsékleten normál nyomáson.
A reakció az o) reakcióvázlat szerint megy végbe.
f) A hidroxilcsoportnak karbonsav-észterré való átalakítását halogén-hangyasav-észterekkel, előnyösen klór-hangyasav-észterekkel végezzük inért oldószerekben, így éterekben, szénhidrogénekben vagy halogénezett szénhidrogénekben, előnyösen halogénezett szénhidrogénekben, így metilén-kloridban vagy kloroformban, vagy éterekben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, adott esetben bázisok, így alkálifémhidroxidok, alkálifém-karbonátok vagy szerves aminok, előnyösen szerves aminok, így trietil-amin, piridin, pikolin, vagy dimetil-amino-piridin jelenlétében, -20 ’C és +100 ’C, előnyösen 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, normál nyomáson.
A reakciót a p) reakcióvázlat szemlélteti.
5. A tio-éter-csoportnak szulfoxidokká, illetve szulfonokká való oxidálását általában oxidálószerekkel, így peroxo-vegyületekkel vagy hidrogén-peroxiddal,
HU 211 160 A9 előnyösen hidrogén-peroxiddal végezzük inért oldószerekben, így karbonsavakban, és karbonsav-anhidridekben, előnyösen ecetsavban, -20 ’C és +100 C előnyösen 0 ’C és +50 ’C közötti hőmérsékleten.
A reakció a q) reakcióvázlat szerint megy végbe.
A kiindulási vegyületként használt (XV), (XVI) és (XVII) általános képletű aminok ismertek, vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő (Houben-Weyl: „Methoden dér Organischen Chemie”, XI/I. kötet és XI/2. kötet],
Amin-vegyületként a találmány szerinti eljárásban például a következőket alkalmazzuk:
ammónia, metil-amin, etil-amin, propil-amin, izopropil-amin, butil-amin, 4-dimetil-amino-butil-amin,
4-dietil-amino-butil-amin, 3-dimetil-amino-propilamin, 3-dietil-amino-propil-amin, 2-dimetil-aminoetil-amin, 2-dietil-amino-etil-amin, 2-amino-l-(etoxikarbonil-amido)-etán, 3-amino-l-(etoxi-karbonil-amido)-propán, 4-amino-1 -(etoxi-karbonil-amido)-bután, 3-amino-kinuklidin, 2-[(fenil-amino-karbonil)-amino]etil-amin, 2-[(fenil-amino-karbonil)-amino]-propilamin, 4-(amino-metil)-piperidin, 4-(etoxi-karbonil)amino-etil-piperidin, N-metil-piperazin, 4-amino-l(karboxi-etil)-piperidin, N,N-dimetil-propilidén-diamin, Ν,Ν-dietil-propilidén-diamin, N,N-dietil-etilidéndiamin, Ν,Ν-dimetil-etilén-diamin, N-(2-amino-etil)etil-karbamát, N-(2-amino-etil)-propil-karbamát.
A (XIX), (XXII) és (XIV) általános képletű vegyületeknek a (XV), (XVI) és (XVII) általános képletű aminokkal végbemenő reakcióját inért szerves oldószerekben folytatjuk le adott esetben katalizátorok, és adott esetben vízmegkötő szerek jelenlétében.
A reakcióban inért oldószerként a szokásos szerves oldószereket alkalmazhatjuk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ilyenek előnyösen az alkoholok, így a metanol, az etanol, a propanol és az izopropanol, vagy az éterek, így a dietil-éter, a butilmetil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, a glikol-dimetiléter és a dietilén-glikol-dimetil-éter, vagy a halogénezett szénhidrogének, így például a metilén-klorid, a kloroform és a széntetraklorid, vagy a szénhidrogének, így a benzol, a toluol, a xilol és az ásványolaj-frakciók, vagy az amidok, így a dimetil-formamid és a hexametil-foszforsav-triamid, vagy az ecetsav. Alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyét is.
Katalizátorként általában savakat használunk. Ilyenek előnyösen a szervetlen savak, így például a sósav és a kénsav, vagy a szerves szulfon- vagy karbonsavak, így például a metánszulfonsav, az etánszulfonsav, a benzolszulfonsav, a toluolszulfonsav, az ecetsav és a propionsav.
A találmány szerinti reakcióban képződött vizet adott esetben az alkalmazott oldószerrel alkotott elegy formájában a reakció alatt vagy ezt követően, például desztillálással vagy vízmegkötő szer, így foszfor-pentoxid vagy előnyösen molekulaszita adagolásával távolíthatjuk el.
A reakciókat általában 0 ’C és +150 ’C, előnyösen +20 ’C és +100 ’C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
A reakciót lefolytathatjuk normál, megemelt vagy csökkentett nyomáson (például 0,5-5 bar nyomáson). Általában normál nyomáson dolgozunk.
A (XX), (XXI) és (XXIII) általános képletű vegyületek redukálását vagy hidrogénnel végezzük vízben, vagy inért szerves oldószerben, így alkoholokban, éterekben vagy halogénezett szénhidrogénekben, vagy ezek elegyében, katalizátorokkal, így Raney-nikkellel, palládiummal, csontszénre felvitt palládiummal vagy platinával, vagy pedig hidrídekkel végezzük a redukálást, inért oldószerekben, adott esetben katalizátor jelenlétében.
A reakciókat előnyösen hidridekkel, így komplex bór-hidridekkel vagy alumínium-hidridekkel folytatjuk le. Különösen előnyösen nátrium-bór-hidridet, lítiumalumínium-hidridet, nátrium-ciano-bór-hidridet vagy hidrogén-bromidot alkalmazunk.
Oldószerként bármely inért szerves oldószer alkalmazható, amely a reakciókörülmények között nem változik. Ilyenek előnyösen az alkoholok, így a metanol, az etanol, a propanol és az izopropanol, az éterek, így a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, a glikol-dimetiléter és a dietilén-glikol-dimetil-éter, az amidok, így a hexametil-foszforsav-triamid, a dimetil-formamid és az ecetsav. Alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyét is.
A nátrium-ciano-bór-hidriddel lefolytatott redukciós eljárásban katalizátorként általában savakat használunk. Ilyenek előnyösen a szervetlen savak, így például a sósav és a kénsav, vagy a szerves karbonsavak vagy szulfonsavak, így például az ecetsav, a trifluor-ecetsav, a triklór-ecetsav, a metánszulfonsav, az etánszulfonsav, a benzolszulfonsav, és a toluolszulfonsav.
A savamidok redukálását vagy hidrogénnel végezzük vízben, vagy inért szerves oldószerekben, így alkoholokban, éterekben vagy halogénezett szénhidrogénekben vagy ezek elegyében, katalizátorokkal, így Raney-nikkellel, palládiummal, csontszénre felvitt palládiummal vagy platinával, vagy pedig hidridekkel folytatjuk le a redukciót, inért oldószerekben, adott esetben katalizátor jelenlétében, vagy pedig boránokkal, diboránokkal, vagy ezek komplex vegyületeivel dolgozunk.
A hidridekkel lefolytatott reakcióban előnyösen bór-hidrideket vagy alumínium-hidrideket alkalmazunk. Előnyös a nátrium-bór-hidrid, a lítium-alumínium-hidrid, a nátrium-ciano-bór-hidrid és a hidrogénbromid.
A (XIX) általános képletű vegyületek önmagukban ismertek, vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő [Med. Chem. 1972, 75, 7650, U. Gén. Chem. (USSR), 36,3856(1960)].
A (XXII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő [J. Med. Chem., 1972, 15, 8. szám, Publs. Soc. Chim. Tr. 1958, 325, J. Am. Chem. Soc. (9, 2341, 1947)].
A (III) és (XI) általános képletű halogénvegyületek ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő [Beilstein: Handbuch dér organischen Chemie 2, 197, 201, 250, 278:3,9, 10:21,461,462, 463],
A találmány szerint halogén vegyületekként például a következőket alkalmazzuk:
HU 211 160 A9 klór-acetonitril, 2-klór-propionitril, 3-klór-butironitril, 3-bróm-propil-ftálimid, 3-klór-propil-ftálimid, 2bróm-etil-ftálimid, 4-bróm-butil-ftálimid, 4-klór-butilftálimid, klór-ecetsav-dietil-amid, klór-ecetsav-dimetil-amid, klór-ecetsav-metil-észter, klór-ecetsav-etilészter, bróm-ecetsav-etil-észter, bróm-ecetsav-metilészter, 2-(bróm-butil)-l ,2-benzoizotiazol-3(2H)-on1,1-dioxid, 2-(bróm-propil)-l,2-benzoizotiazol-3(2H)on-1,1-dioxid.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (IV) és (XII) általános képletű aldehidek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő [Beilstein: Handbuch dér organischen Chemie /, ” 594, 629, 662J.
Aldehidként a találmány szerinti eljárásban például a következőket alkalmazzuk:
acetaldehid, propion-aldehid, butiraldehid, benzaldehid.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók gyógyászati készítmények hatóanyagaként.
A találmány szerinti hatóanyagok különösen nagy affinitást mutatnak az 5-HTrtípusú cerebrális 5-hidroxi-triptamin-receptorokkal szemben.
A vegyületek agonisztikus, részlegesen agonisztikus vagy antagonisztikus hatásúak a szeretonin-receptoron. A szerkezetileg közelálló ismert vegyületekhez képest a találmány szerinti vegyületek meglepő módon jobb gyógyászati spektrumot mutatnak fel.
A találmányunkban ismertetett, a szerotonin-1-receptorok nagy affinitású ligandumai tehát hatóanyagokként alkalmazhatók olyan betegségek leküzdésénél, amelyek a szerotoninergiás rendszer zavaraiból adódnak. különösen ahol az 5-hidroxi-triptaminnal szemben nagy affinitású receptorok (5-HT,-típusú) játszanak szerepet. A találmány szerinti vegyületek így tehát alkalmasak a központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére, így például félelmi állapotoknál, feszültségek leküzdésére, depresszió ellen, a központi idegrendszerrel kapcsolatos szexuális diszfunkcióknál. alvás és táplálkozási zavaroknál. A vegyületek ezenkívül megszüntetik az észlelési (kognitív) rendellenességeket, alkalmazhatók a tanulás és az emlékezés megjavítására, és az Alzheimer-kór kezelésére.
A találmány szerinti hatóanyagok alkalmasak a kardiovaszkuláris rendszer befolyásolására is. Beavatkoznak a cerebrális véráramlás szabályozásába, és így hatásos szert képeznek a migrének leküzdésére.
Alkalmasak a vegyületek a cerebrális infarktusok (Apoplexiacerebri), így az agyvérzés, a cerebrális ischémia következményeinek a leküzdésére is. Alkalmazhatók e hatóanyagok fájdalmak kezelésére is. Ugyancsak alkalmasak e vegyületek az intesztinális traktus olyan megbetegedéseinek a kezelésére, amelyeket a szerotoninergiás rendszer zavarai okoznak, valamint olyan esetekben, amelyek a szénhidrát csere zavarai következtében lépnek fel.
Az új hatóanyagokat ismert módon alakíthatjuk a szokásos készítményekké. így tablettákká, drazsékká, pirulákká, granulátumokká, aeroszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká, inért, nemtoxikus, gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagokkal vagy oldószerekkel. Ennek során a gyógyászatilag hatásos vegyületet a keverék össztömegére számítva mintegy 0,5-90 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk, azaz olyan mennyiséget használunk, amely az adott adagolási intervallumban megfelelő.
A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal keverjük össze, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával, amennyiben vizet használunk hígítószerként, adott esetben szerves oldószert is használunk segédoldószerként.
Segédanyagként figyelembe jöhetnek a következő anyagok:
víz, nemtoxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például ásványolaj-frakciók), növényi olajok (például földimogyoróolaj/szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), hordozóanyagok, így például természetes kőzetlisztek (például kaolin, agyagok, talkum, kréta); szintetikus kőzetlisztek (például nagy diszperzitásfokú kovasav szilikátok), cukrok (például nyerscukor, tejcukor és szőlőcukor); emulgeálószerek (például polioxi-etilén-zsírsav-észterek, polioxietilén-zsíralkohol-éterek), diszpergálószerek (például lignin-szulfitszennylúgok, metil-cellulóz, keményítő és polivinilpirrolidon) és síkosítószerek (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-szulfát).
A készítményeket ismert módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán alkalmazzuk. Orális alkalmazás esetén a tabletták magától értetődően tartalmazhatnak a felsorolt hordozóanyagokon kívül egyéb adalékanyagokat is, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot különböző további anyagokkal, így keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal és hasonló anyagokkal együtt.
A tablettázásnál alkalmazhatunk ezenkívül síkosítóanyagokat. így magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot. Vizes szuszpenziók esetén a hatóanyagok mellett a felsorolt segédanyagokon kívül különböző ízjavító anyagokat és színezékeket használhatunk.
Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyagokat megfelelő folyékony hodrozóanyagban oldjuk.
Intravénás alkalmazásnál előnyösen mintegy 0,001-1 mg/kg, előnyösen mintegy 0,01-0,5 mg/kg testtömeg mennyiségű hatóanyag elegendő a megfelelő eredmény eléréséhez, orális adagolásnál ez a mennyiség mintegy 0,01-20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg testtömeg.
Bizonyos esetekben szükséges lehet, hogy az előzőekben megadott mennyiségektől eltérjünk, mégpedig a testúly, illetve az alkalmazás módja, a betegnek a gyógyszerrel szembeni reagálása, a készítmény formája, és az adagolás időpontja, illetve intervalluma függvényében. így bizonyos esetekben az előzőekben megadott minimális mennyiségnél kisebb mennyiség is elegendő, míg más esetekben a felső határt is túl kell lépni. Nagyobb mennyiségű hatóanyag alkalmazása esetén ezt a mennyiséget célszerűen több egységnyi adagba osztjuk.
HU 211 160 A9
Előállítási példák
Az előállítási példákban megadott Rf-értékeket amennyiben azt másként nem adjuk meg - kovasavgélen (Alufólia, Kieselgel 60 F254, E. Merck cég) vékonyréteg-kromatográfiásán határozzuk meg. A vizsgált anyag által előidézett foltot UV-fénnyel hívtuk elő, és/vagy 1%-os kálium-permanganát-oldattal fújtuk be.
A flash-kromatográfiás vizsgálatot Kieselgel 60-on (60 jelzésű kovasavgél) végeztük, ennek szemcsemérete 0,040-0,064 mm, (E. Merck cég gyártmánya) (Still és munkatársai, J. Org. Chem. 43, 2923 1978; egyszerűbb elválasztási kérdésekre vonatkozóan lásd az Aldrichimica Acta 18, 25, közleményeit; 1985). Az oldószer gradienssel való eluálása a következőt jelenti: kezdetben tiszta, nem-poláros oldószer eleggyel való eluálás, majd egyre nagyobb mennyiségben poláros oldószer hozzákeverése, míg a kívánt terméket tudjuk eluálni (DC-kontroll).
Minden terméknél legutoljára mintegy 13,3 Pa (0,1 Torr) nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, a sókat ezen a nyomáson egy éjszakán át kálium-hidroxid és/vagy foszfor-pentoxid felett tartjuk.
Kiindulási vegyületek és előállítási példák
1. példa
2-(Amino-nietil)-5-metoxi-kromán
1(1-1) képletű vegyület) előállítása
0,30 g (8,2 mmol) lítium-alumínium-hidridnek 5 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához forrás közben hozzácsepegtetjük 0,85 g (4,1 mmol) 2-karbonamido-5-metoxi-krománnak 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, és egymást követően 0.3 ml vízzel és 0,5 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A kapott reakcióelegyet kovasavgélen szűrjük és bepároljuk. így 0,62 g nyersterméket kapunk, amelyet flash-kromatográfiásan (toluol: etil-acetát, majd etanol gradiens) tisztítunk.
Kitermelés: 0,52 g (66%);
Rf: (toluol/metanol 4:1) -0,16;
IR (CHC13): 3389, 3009, 2947, 1607, 1593, 1470.
2. példa
2-(N-Pmpil )-amino-metil-kromán [(1-2) képletű vegyület] előállítása
A vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő.
IR (CHC1,): 3320 (széles), 3010, 2965, 2879, 1607,
1584, 1490, 1457, 1235.
3. példa
2-(N-Pmpil)-amino-metil-5-metoxi-kromán [(1-3) képletű vegyület] előállítása
A vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Ή-NMR (CDC13): 0,85 (t, 3H); 1,55 (kvint., 3H); 1,7 (m, 1H); 2,0 (m, 1H); 2,5-3,0 (m, 6H); 3,7 (s, 3H);
4,1 (m, 1H); 6,4 (d, 1H); 6,5 (d, 1H); 7,0 (t, 1H).
4. példa
2-(Amino-metil)-benzo(h)krontán-hidrOklorid [(1—4) képletű vegyület] előállítása
A vegyületet a 24. példában leírtak szerint állítjuk elő 2-karbonamido-benzo(h)krománból kiindulva.
5. példa
1- Metoxi-5,6-dihidro-7-(nitro-metil)-naftalin [(1-5) képletű vegyület] előállítása
44,1 g 8-metoxi-tetralon-2-t (0,25 mól) 402 ml nitro-metánban (7,50 mól) és 2,5 ml etilén-diaminban 3 órán át argon légkörben keverünk 70 ’C hőmérsékleten. Miután a reakcióelegy szobahőmérsékletre lehűlt, sárga kristályos anyagot szívatunk le. Az oldatból a nitro-metánt vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot 500 ml toluolban oldjuk. Az oldószert vákuumban ismét ledesztilláljuk, így a nitrometán maradékot eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 200 ml toluolban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és az oldatot bepároljuk 50 ml térfogatra. Ezután 500 g kovasavgélen toluollal kromatografáljuk a bepárolt oldatot. A fő frakció bepárlása után kapjuk a végterméket sárga olajként.
Kitermelés: 40,4 (73%);
Rf = 0,45.
6. példa
2- (Amino-metil)-8-metoxi-tetralin [(1-6) képletű vegyület] előállítása
14,9 g 5. példa szerinti vegyületet (68 mmol) 300 ml metanolban elemi hidrogénnel hidrogénezünk. Katalizátorként 3,4 g aktív szénre felvitt palládiumot használunk. A hőmérsékletet enyhe hűtéssel 25-30 ’Con tartjuk.
Ezután a katalizátort leszívatjuk, és a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 300 ml toluolt adunk, és vákuumban ismét ledesztilláljuk, hogy a metanol maradékát eltávolítsuk. A visszamaradó anyagot ismét 300 ml toluolban oldjuk, és az oldatot 5%-os kálium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ismét vákuumban ledesztilláljuk.
A kapott nyersterméket 25 ml toluolban oldjuk, és az oldatot 60 g Kieselgel 60-ra (Merck gyártmányú kovasavgél) visszük fel. Az oszlopot először toluollal mossuk, majd a végterméket metanol/trietil-amin (85:5) elegyével eluáljuk. A metanolos oldat bepárlása után halványsárga olajat kapunk.
Kitermelés: 9,5 g (73%);
Rf = 0,28 (Kieselgel; metanol/trietil-amin 95:5).
7. példa
2-(N-Benzil)-amino-metil-8-metoxi-tetralin [(1-7) képletű vegyület] előállítása
13,4 g 2-(amino-metil)-8-metoxi-tetralint (70 mmol) 420 ml metanolban oldunk. Az oldathoz ezután hozzácsepegtetünk 3,0 ml ecetsavat (52,5 mmol). 5 perc elteltével a reakcióelegyhez 5,3 g nátrium-ciano-bór-hidridet (84 mmol) adunk. A kapott reakcióelegyet 60 ’C hőmérsékletre melegítjük, és 30 perc alatt hozzácsepegtetjük
HU 211 160 A9
7,4 g benzaldehidnek (70 mmol) 74 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk.
Lehűlés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot 420 ml diklór-metánban és 210 ml vízben oldjuk. A szerves fázist még egyszer vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ismét ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot 700 ml dietil-éterrel és 140 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal keverjük el. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
A visszamaradó anyagot 200 g Kieselgel 60-on (Merck cég gyártmánya) kromatografáljuk. Futtatószerként diizopropil-étert alkalmazunk. A végterméket színtelen nyúlós olajként kapjuk.
Kitermelés: 11,7 g (59%);
Rf = 0,25 (Kieselgel; toluol/metanol 95:5).
8. példa
2-[N-Benz<l-N-2'-(ciano-etil)]-(amino-metil)-8-metoxi-tetralin [(1-8) képletű vegyület] előállítása
Argon légkörben 11,7 g 7. példa szerinti vegyületet (41,6 mmol) és 0,15 g réz-acetátot 13,7 ml akrilnitrilben (208 mmol) 2 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával.
A kapott reakcióelegyet 7 ml akril-nitrillel hígítjuk. Miután a reakcióelegy lassan lehűlt szobahőmérsékletre, 2 órán át 10 °C hőmérsékletre lehűtött állapotban tartjuk. A kiváló kristályos anyagot leszívatjuk, és 40 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 10,6 g (76%);
Rf = 0,77 (Kieselgel; toluol/metanol 95:5);
Op.: 111-112 °C.
9. példa
2-[N-Benzil-N-3'-(amino-propil)]-(amino-metil)-8metoxi-tetralin [(1-9) képletű vegyület] előállítása
Argon légkörben 4,8 g lítium-alumínium-hidridet (125,6 mmol) 315 ml abszolút dietil-éterben szuszpendálunk. A reakcióelegyhez ezután 20 perc alatt részletekben hozzáadunk 10,5 g 8. példa szerinti vegyületet (31,4 mmol). A hőmérsékletet ennek során enyhe hűtéssel 20-25 °C-on tartjuk, a reakcióelegyet ezután 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 260 ml tetrahidrofurán és 15 ml víz elegyét. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, és a kiválócsapadékot leszívatjuk. Az oldatot bepároljuk 250 ml térfogatra, és bekeverjük 2,5 ml vízbe. A reakcióelegyet toluollal extraháljuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, így a végtermék halványsárga olajként marad vissza.
Kitermelés: 10,1 g (95%);
Rf = 0,32 (Kieselgel; metanol/toluol 95:5).
10. és 11. példa
2-[N-[(l.l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil]-amino-metil]-8-metoxi-tetralin 1(1-10) képletű vegyület] és
2-[N-Di[4-( 1,1 -Dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil]-amino-metil]-8-metoxi-tetralin 1(1—11) képletű vegyület] előállítása
0,95 g 2-(amino-metil)-8-metoxi-tetralint (5 mmol), 0,70 ml trietil-amint (5 mmol) és 1,59 g 2-(4-bróm-buti 1)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot (5 mmol) 19 ml dimetil-formamidban 24 órán át 40 °C hőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet ezután 190 ml 5%-os nátrium-klorid-oldat, 60 ml toluol és 5 ml 1 n sósav-oldat elegyébe keverjük be. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist a gyantaszerű hidrokloridsó formájában kicsapódó végtermékkel, 60 ml toluollal és 7 ml trietil-aminnal (50 mmol) elkeverjük. A szerves fázist ismét elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot Kieselgel 60-on (Merck cég gyártmánya) kromatografáljuk. Futtatószerként toluol/metanol (85:15) elegyét alkalmazzuk. A főfrakciókban lévő két végterméket sárga, nyúlós olajként nyerjük ki.
Éteres hidrogén-klorid-oldattal mindkét bázist hidrokloridsó formájában választhatjuk le a toluolos oldatból.
10. példa
Kitermelés: 0,59 g (28%);
Rf = 0,30 (Kieselgel; toluol/metanol 85:15).
//. példa
Kitermelés: 0,50 g (15%);
Rf = 0,73 (Kieselgel; toluol/metanol: 85:15).
12. példa
2-/N-Metil-N-[4-( 1,1 -Dioxido-3-oxo-2,3-dihidro· benzizotiazol-2-il)-butil]-amino-metil]-8-metoxitetralin
1(1-12) képletű vegyület] előállítása
2,9 g 2-(amino-metil)-8-metoxi-tetralint (15 mmol)
2,1 ml trietil-amint (15 mmol) és 4,8 g 2-(4-bróm-butil)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot (15 mmol) 58 ml dimetil-formamidban 50 órán át keverünk 40 ”C hőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután hozzácsepegtetjük 1,4 g metil-jodidnak (10 mmol) 3,2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és a reakcióelegyet további 18 órán át keverjük 40 °C hőmérsékleten.
A kapott reakcióelegyet bekeverjük 600 ml víz,
3,8 g kálium-karbonát (27,5 mmol) és 300 ml toluol elegyébe. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
A visszamaradó anyagot diizopropil-éter/toluol (80:20) elegyében oldjuk, és 20 g Kieselgélen való szűréssel tisztítjuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott visszamaradó anyagból a végterméket Kieselgél 60-on (Merck cég gyártmánya) végzett oszlopkromatográfiás kezeléssel izoláljuk. Futtatószerként etilacetátot alkalmazunk.
HU 211 160 A9
A toluolos oldatból éteres hidrogén-klorid-oldattal csapjuk ki a hidrokloridsót szilárd anyag formájában.
Kitermelés: 0,85 g (12,9%);
Rf=0,25 (Kieselgel; etil-acetát vagy toluol/metanol 95:5).
13. és 14. példa
2-{N-[4-(l,l-Dioxido-2H-naft[l,8-cd]izotiazol-2il)-butil]-amino-metil]-8-metoxi-tetraUn [(1-13) képletű vegyület] és
2-{N-Di[4-(l,]-Dioxido-2H-naft[l,8-cd]izotiazol2-il)-butil]-amino-metil]-8-metoxi-tetralin
1(1-14) képletű vegyület] előállítása
1,6 g 2-amino-8-metoxi-tetralint (8,4 mmol),
1,16 ml trietil-amint (8,4 mmol) és 1,59 g 2-(4-brómbutil)-2H-naft[l,8-cd]-izotiazol-l,l-dioxidot 32 ml dimetil-formamidban 48 órán át 40 ’C hőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet ezután bekeverjük 320 ml 5%-os nátrium-klorid-oldat, 100 ml toluol, 8,4 ml 1 n sósav-oldat és kovasavgél elegyébe. A kovasavgélt az azon megszilárdult végtermék-hidrokloridsóval együtt leszívatjuk, és 300 ml víz és 100 ml toluol elegyébe visszük. 9 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzácsepegtetésével a végterméket a szerves fázisba visszük.
Szűrés után a szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot Kieselgel 60-on (Merck cég gyártmánya) oszlopkromatográfiás úton a két végtermékké választjuk szét. Futtatószerként etil-acetátot alkalmazunk.
Mindkét bázis az éteres oldatból éteres hidrogén-klorid-oldat segítségével hidrokloridsóként csapható ki.
13. példa
Kitermelés: 1,51 g (39.8%);
Rf = 0,28.
14. példa
Kitermelés: 0.63 g (10,6%)
Rf = 0,60.
75. példa
2-(N-[4-( l,l-Dioxido-3-oxo-4-fenil-3,4-dihidro2H-l,2,4-benzotiadiazin-2-il )-butil]-amino-metil ]8-metoxi-tetralin [(1-15) képletű vegyület] előállítása
0,95 g 2-(amino-metil)-8-metoxi-tetralint (5 mmol), 0,70 ml trietil-amint (5 mmol) és 2,05 g 2-(4-bróm-butil)-3-oxo-4-fenil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazin1,1-dioxidot 19 ml dimetil-formamidban keverünk 24 órán át 40 ’C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet bekeverjük 190 ml 5%-os nátrium-klorid-oldat, 60 ml toluol és 5 ml 1 n sósav-oldat elegyébe. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist a gyantaként kiváló végtermék hidrokloridsójával, 60 ml toluollal és 7 ml trietil-aminnal (50 mmol) elkeverjük. A szerves fázist ismét elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot Kieselgel 60-on (Merck cég gyártmánya) kromatografáljuk. Futtatószerként toluol/metanol (85:15) elegyét alkalmazzuk.
A toluolos oldatból a hidrokloridsót éteres hidrogén-klorid-oldattal csapjuk ki szilárd anyag formájában.
Kitermelés: 0,83 g (31,9%);
Rf = 0,28 (Kieselgel; toluol/metanol 85:15);
Op.: 148 ’C.
76. példa
2-{N-Benzil-N-[3-(4-fluor-fenil-szulfonil-amido)propil ]-amino-metil ]-8-metoxi-tetralin [(1-16) képletű vegyület] előállítása
0,95 g (2,8 mmol) 9. példa szerinti vegyületet feloldunk 19 ml diklór-metánban. Az oldathoz hozzáadunk 0,39 g (2,8 mmol) finomra őrölt kalcium-karbonátot, majd hozzácsepegtetünk 0,60 g 4-íluor-benzolszulfonsav-kloridnak 9,5 ml diklór-metánnal készült oldatát 15-20 ’C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten.
A kapott reakcióelegyhez 15 ml vizet adunk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 50 ml diizopropiléterben, és az oldatot szűrjük. A kapott oldatot bepároljuk mintegy 10 ml térfogatra, és 25 g kovasavgélen kromatografáljuk. Futtatószerként diizopropilétert használunk. A végterméket halványbarna nyúlós olajként kapjuk.
Kitermelés: 1,08 g (78%);
Rf = 0,58 (Kieselgel; Toluol/metanol 95:5);
Rf = 0,23 (Kieselgel; diizopropil).
17. példa
2-(N-[3-(4-Fluor-fenil-szulfonil-amido)-propil]amino-metil]-8-metoxi-tetralin [(1-17) képletű vegyület] előállítása
1,0 g 16. példa szerinti vegyületet (2 mmol) 50 ml metanolban 2,4 ml metanolos hidrogén-klorid-oldat (0,9 mmol/ml) jelenlétében elemi hidrogénnel hidrogénezünk. Katalizátorként 0,1 g aktívszénre felvitt palládiumot alkalmazunk.
A katalizátort kiszűrjük, és az oldatot vákuumban 10 ml térfogatra pároljuk be. A kapott oldatot bekeverjük 100 ml víz, 50 ml diklór-metán és 2,5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyébe. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A visszamaradó anyagot 20 g kovasavgélre felvisszük, először diizopropil-éterrel a kiindulási vegyület maradványait, majd metanollal a végterméket eluáljuk. A metanol ledesztillálása után a visszamaradó anyagot diizopropil-éterrel elkeverjük, így kristályosítjuk. A kapott fehér kristályokat leszívatjuk, és 50 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 0,47 g (58%);
Rf = 0,25 (Kieselgel; toluol/metanol 85:15);
Op.: 111 ’C/l 12-114 ’C.
HU 211 160 A9
18. példa
2-{N-Benzil-N-[3-(etoxi-karbonil-amido)-propil]amino-metilJ-8-metoxi-tetralin 1(1-18) képletű vegyület] előállítása A vegyületet a 16. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,80 g 9. példa szerinti vegyületből (5,3 mmol) és 0,55 ml klórhangyasav-etil-észterből (5,8 mmol) kiindulva a végterméket nyúlós olajként kapjuk.
Kitermelés: 2,00 g (92%);
Rf = 0,50 (Kieselgel; toluol/metanol 95:5);
Rf = 0,30 (Kieselgel; diizopropil-éter).
19. példa
2-{N-[3-(etoxi-karbonil-amido)-propil]-amino-metilj-8-metoxi-tetralin [(1-19) képletű vegyület] előállítása
A vegyületet a 17. példában leírtak szerint állítjuk elő
1,80 g 18. példa szerinti vegyületből, 90 ml metanolból, 7,3 ml metanolos hidrogén-klorid-oldatból, és 0,22 g csontszénre felvitt palládiumból indulunk ki; a hidrogénezés után nyúlós olajként kapjuk a végterméket.
A bázist éterben oldjuk, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. Az oldatból éteres hidrogén-klorid-oldattal a hidrokloridot kicsapatjuk. A kapott fehér anyagot leszívatjuk és 40 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 0,60 g (38%);
Rf = 0,40 (Kieselgel; toluol/metanol 70:30);
Rf = 0,20 (bázis);
Op.: 188 Ό/191-193 ’C.
20. példa
2- {N-[4-( l,l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil-N-propil]-amino-metil-kromdn [(1-20) képletű vegyület] előállítása
4,90 g (24 mmol) 3,4-dihidro-2-(N-propil)-aminometil-2H-kromén, 8,60 g (27 mmol) 2-(4-bróm-butil)l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid, 6,6 g (48 mmol) porított kálium-karbonát és 0,1 g nátriumjodid elegyét 100 ml vízmentes dimetil-formamidban 12 órán át 60-70 ’C hőmérsékleten keverjük.
Szűrés és mintegy 2 torr nyomáson való bepárlás után flash-kromatográfiásan (toluol/etil-acetát gradiens; kovasavgél) tisztítjuk. így 4,5 g (44%) terméket kapunk viszkózus olajként.
Rf: (toluol/metanol 4:1) 0,47;
IR (CHClj): 3011, 2958, 2874, 1733, 1598, 1584,
1489.
A hidrokloridsót éteres sósav-oldattal állítjuk elő éterben; színtelen, amorf szilárd anyagot kapunk. Ή-NMR (CD,OD): 1,0 (t, 3H); 1,6-2,2 (m, 8H); 2,73,0 (m, 2H); 5,2-3,6 (m, ezek között az oldószer jelei is, CHD2OD); 3,9 (m, 2H); 4,5 (m, 1H); 6,757,1 (m, 4H); 7,8-8,2 (m, 4H); 7,9 (s, -OH, -NH-).
21. példa
3- [N-[4-( 1, l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil]-amino-metil]-kromán
1(1-21) képletű vegyület] előállítása
A vegyületet a 20. példában leírtak szerint állítjuk elő 3-amino-metil-krománból kiindulva.
Rf: (toluol/metanol 4:1) 0,33.
A hidrokloridsót éteres sósav-oldattal való kicsapással állítjuk elő.
A kapott vegyület amorf, higroszkópos szilárd anyag.
Ή-NMR (hidroklorid; CD3OD): 1,8-2,0 (m, NH); 2,4 (m, 1H); 2,65 („dd”, 1H); 2,9-3,2 (m, 5H); 3,75 (t, 2H); 4,0 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 6,7-7,1 (m, 4H); 7,9-8,1 (m, 4H).
22. példa
3-[N,N-DÍ[ 1,1 -dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil ]-amino-metil ]-kromán [(1-22) képletű vegyület] előállítása A 21. példa szerint járunk el; a 3-amino-metil-krománnak 4-bróm-butil-szacharinnal végzett átalakítása nyomán a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf: (toluol/etil-acetát 1:1) 0,58.
A hidrokloridsót éteres sósav-oldattal állítjuk elő amorf szilárd anyagként.
Ή-NMR (hidroklorid, CD30D): 1,8-2,0 (m, 8H); 2,52,8 (m, 2H); 2,9-3,4 (m, az oldószer jeleit is tartalmazza); 3,75 (m, 4H); 4,0 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 6,7-7,1 (m, 4H); 7,9-8,1 (m, 8H) valamint mintegy 8% dietil-éter jelei.
23. példa
2-[N-2-(4-Fluor-fenil-szulfonamid)-etil]-karbonamido-2H-kromán [(1-23) képletű vegyület] előállítása
2-kromán-karbonsav-kloridnak és 2-(4-fluor-fenilszulfonamido)-etil-aminnak nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében éter/dioxán elegyben végzett reakciójával a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf: (toluol/etil-acetát 1:1)0,35.
24. példa
2-[N-(4-Fluor-fenilszulfonil-amido)-etil]-aminometil-amino-metil-kromán-hidmklorid [(1-24) képletű vegyület] előállítása
4,50 g (11,9 mmol) 23. példa szerinti vegyületnek
100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 ’C hőmérsékleten 16,6 ml (16,6 mmol) 1 M tetrahidrofuránnal készített BH3-oldathoz adjuk.
A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 50 ml tetrahidrofuránt. A reakcióelegyet ezután két órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd lehűtjük 0 ’C hőmérsékletre, és 2 ml tömény sósav-elegygyel elegyítjük.
A kapott csapadékot 30 perc elteltével leszívatjuk, és tetrahidrofuránnal és n-hexánnal mossuk. így 3,35 g (70%) terméket kapunk színtelen szilárd anyagként.
Op.: 212-214 ’C.
MS: 364,231, 176 (100%), 95;
Ή-NMR (CDjOD): 1,75 (m, 1H); 2,1 (m, 1H); 2,73,0 (m. 2H); 3,1-3,5 (m, az oldószer jeleit tartalmazza); 4,4 (m, 1H); 6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H);
7,2-7,4 (m, 2H); 8,0 (m, 2H).
HU 211 160 A9
25. példa
2-(Amino-metil)- 7,8,9,10-tetrahidro-benzo(h)-kromán-hidroklorid [(1-25) képletű vegyület] előállítása A cím szerinti vegyületet a 24. példában leírtak szerint állítjuk elő a megfelelő karbonsavamidból borán-tetrahidrofurán-komplexszel.
'H-NMR (CDjOD): 1,4-1,9 (m, 5H); 2,0-2,1 (m, 1H);
2,6-3,0 (m, 6H); 3,1-3,4 (m, több H, CD2HOD is);
4,2-4,3 (m, 1H); 4,9 (s, H2O, -NH2); 6,6 (d, 1H);
6.8 (d, 1H, H2).
A szabad bázist nátrium-hidrogén-karbonát/etilacetát eleggyel végzett extrakcióval nyerjük ki.
Rf: (diklór-metán/metanol 10:1)0,27.
26. példa
2-{ N-{4-( 1, l-Dioxido-3-oxo-2,4-dihidm-benztzotiazo!-2-iI)-butil]-amino-metil}-7,8,9,10-tetrahidrobenzo(h)kromán
1(1-26) képletű vegyület] előállítása A cím szerinti vegyületet a 25. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 20. példában leírtak szerint.
MS: 454, 424, 267, 200;
Rf: (CH2C12/CH,OH 10:1)0,58.
A megfelelő hidrokloridsót amorf termék formájában kapjuk.
'H-NMR (CD3OD): 1,6-2,1 (m, 1 OH); 2,5-3,0 (m, 5H); 3,1-3,4 (m, több H, ezek között CD2HOD);
3.9 (t, 2H); 4,3 (m, 1H); 4,9 (s, H2H, NH); 6,6 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,9-8,1 (m, 4H).
27. példa
2-<N,N-(di[4-( 1,1 -dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil]-amino-metil]>-7,8,9,10-tetrahidro-benzof h )kromán [(1-27) képletű vegyület] előállítása A cím szerinti vegyületet a 26. példa szerinti vegyületből állítjuk elő.
Rf: (CH2C12/CH,OH 10:1)0,86.
A vegyület amorf hidrokloridsóját éteres sósav-oldattal csapjuk ki éteres közegből.
'H-NMR (CD3OD): 1,4-2,1 (m, 14H); 2,5-3,0 (m, 7H); 3,2-3,6 (m, több H, ezek között CD2H0D);
3,9 (m, 4H); 4,5 (m, 1H); 4,9 (s, H2O, NH); 6,5 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,9-8,1 (m, 8H).
28. példa
2-{N-[4-( 1, l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihidm-benzizotiazol-2-il)-butil]-amino-metil]-kromán [(1-28) képletű vegyület] előállítása A vegyületet a 20. példában leírtak szerint állítjuk elő 2-(amino-metil)-3,4-dihidro-2H-kroménből.
A megfelelő hidrokloridsó olvadáspontja 188-195 ’C. Rf: (toluol/etil-acetát 1:1)0,37.
29. példa
2-{N-[4-( 1, í-Dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil]-amino-metil]-8-metoxi-kromán 1(1-29) képletű vegyület] előállítása A cím szerinti vegyületet a 20. példában leírtak szerint állítjuk elő 2-(amino-metil)-3,4-dihidro-8-metoxi-2H-kroménből.
Rf: (toluol/metanol 4:1) 0,33.
A megfelelő hidrokloridsó olvadáspontja 173—
178 ’C.
30. példa
2-{N-[4-( 1, ]-Dioxido-3-oxo-2,3-dihidm-benzizotiazol-2-il)-butil]-amino-metil]-5-metoxi-kromán [(1-30) képletű vegyület] előállítása E vegyületet a 20. példában leírtak szerint állítjuk elő 2-(amino-metil)-3,4-dihidro-5-metoxi-2H-kroménből kiindulva.
Rf: (toluol/metanol 4:1) 0,3.
A hidrokloridsó olvadáspontja 253-257 ’C.
31. példa
2-{N-[4-( l,l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil-N-propil]-amino-metil]-5-metoxikromán
1(1-31) képletű vegyület] előállítása E vegyületet a 20. példában leírtak szerint állítjuk elő 3,4-dihidro-2-(N-propil)-amino-metil-5-metoxi2H-kroménből.
Rf: (toluol/metanol 4:1) 0,33.
MS: 472, 309, 196.
A megfelelő hidrokloridsó jellemzői a következők: Ή-NMR (CD3OD): 1,0 (t, 3H); 1,6-2,2 (m, 8H); 2,52,9 (m,2H); 3,1-3,5 (m, tartalmazza a CD2HOD jeleit): 3,7 (s, 3H); 3,9 (t, 2H); 4,4 (m, 1H); 4,9 (s, H2O, -NH); 6,5 (m, 2H); 7,0 (m, 1H); 7,8-8,1 (m, 4H).
32. példa
2-{N-[4-( 1, l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil]-amino-metil]-benzo(h)-kromán {(1-32) képletű vegyület] előállítása E vegyületet a 20. példában leírtak szerint állítjuk elő 2-(amino-metil)-3,4-dihidro-2H-benzo(h)-kroménhidrokloridból,
Op.: 97-102 ’C.
33. példa
2-{N-[4-( 1, l-Dioxido-2H-naft[ 1,8-cd]izotiazol-2il)-butil]-aniino-metil]-kromán 1(1-33) képletű vegyület] előállítása E vegyületet a 20. példában leírtak szerint állítjuk elő 2-(amino-metil)-3,4-dihidro-2H-kroménből és 2(4-bróm-butil)-2H-naft[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidból (hozzáférhető 2H-naft[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidból és 1,4-dibróm-butánból bázissal).
Rf: (toluol/etil-acetát 1:1) -0,41.
A megfelelő hidrokloridsó amorf terméket képez.
Ή-NMR (CD3OD): 1,7 (m, 1H); 2,0 (m, 5H); 2,6-2,9 (m, 2H); 3,2-3,5 (m, ezek között az oldószer jelei is); 3,9 (m, 2H); 4,5 (m, 1H); 6,65 (dd, 1H); 6,75 (ddd, 1H); 6,9-7,2 (m, 2H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,8 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,2 (d, 1H).
HU 211 160 A9
34. példa
2-<N-Benzil-N-[3-[N-benzil-4-(fluor-fenil)-szulfonamido ]-propil] -amino-metil>-8-metoxi-tetralin [(1-34) képletű vegyület] előállítása 79 mg nátrium-hidridet (3,3 mmol) argon légkörben 15 ml száraz dimetil-formamidban szuszpendálunk. Ezután a reakcióelegyhez 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,49 g 16. példa szerinti vegyületnek (3 mmol) 15 ml száraz dimetil-formamidban készített oldatát 20-25 ’C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet 1 órán át 30 ’C hőmérsékleten melegítjük. Ezután a reakcióelegyhez 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,56 g benzil-bromidnak (3 mmol) 15 ml száraz dimetil-formamidban készített oldatát. A reakció végbemenetele céljából a reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten.
A reakcióelegy feldolgozása céljából a reakcióelegyet bekeveijük 450 ml 5%-os nátrium-klorid-oldat és 150 ml toluol elegyébe. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk.
A kapott nyersterméket 90 g Kieselgél 60-on diizopropil-éterrel kromatografáljuk. így színtelen gyantát kapunk.
Kitermelés: 1,26 g (76%);
Rf = 0,52 (kovasavgél, diizopropil-éter).
35. példa
2-[N-[3-(N-Benzil-4-fluor-fenil-szulfonamido)-propil]-amino-metilj-8-metoxi-tet ralin [(1—35) képletű vegyület] előállítása A vegyületet a 17. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,15 g 34. példa szerinti vegyületből (2,1 mmol), 55 ml metanolból, 5,9 ml metanolos hidrogén-kloridoldatból (3,2 mmol), és 0,11 g aktívszénre felvitt palládiumból, hidrogénezéssel; a terméket nyúlós olajként kapjuk.
A bázis diizopropil-éterből nem kristályosodik, és ezért éteres hidrogén-klorid-oldat hozzácsepegtetésével hidrokloridjaként csapatjuk ki. A csapadékot leszívatjuk és 50 ’C hőmérsékleten, 0,1 mb nyomáson szárítjuk. A végterméket fehér szilárd anyagként kapjuk.
Kitermelés: 0,70 g (70%);
Op.: 130 C/157-158 ’C;
Rf = 0,40 (kovasavgél; toluol/metanol 85:15).
36. példa
2-{N-Benzil-N-[3-(N-metil-4-fluor-fenil-szulfonamido)-propil]-aniino-metil}-8-metoxi-tetralin [(1-36) képletű vegyület] előállítása A vegyületet a 34. példában leírtak szerint állítjuk elő 3,97 g 16. példa szerinti vegyületből (8 mmol), 211 mg nátrium-hidridből (8,8 mmol) és 1,14 g metiljodidból (8 mmol) vízmentes dimetil-formamidos közegben.
A nyersterméket 250 g Kieselgél 60-on diizopropiléterrel kromatografáljuk. A végterméket színtelen gyantaként kapjuk.
Kitermelés: 4.03 g (99%);
Rf = 0,47 (kovasavgél, diizopropil-éter).
37. példa
2-<N-[2-[2-karbonamido-N-(8-metoxi-tetralin-2il-metil)-fe>ul-szulfonamido]-etil]-amino-metil>-8metoxi-tetralin [(1—37) képletű vegyület] előállítása
1,90 g 6. példa szerinti vegyületet (10 mmol), 1,00 g trietil-amint (10 mmol) és 2,90 g 2-(2-bróm-butil)-l,2-benzizotiazol-(2H)-on-l,l-dioxidot 38 ml dimetil-formamidban 24 órán át 40 ’C hőmérsékleten keverünk.
Feldolgozás céljából a reakcióelegyet bekeverjük 380 ml 5%-os nátrium-klorid-oldat, 130 ml toluol és 10 ml 1 n sósav-oldat elegyébe, ekkor a végtermék hidrokloridsóként gyantaszerű anyag formájában válik ki. A folyékony fázisokat leöntjük, és a gyantát 400 ml 5%-os nátrium-klorid-oldattal és 130 ml toluollal elegyítjük. Ezután a reakcióelegyhez keverés közben óvatosan hozzácsepegtetünk 1 n nátrium-hidroxid-oldatot, ennek során a reakcióelegy pH-értékét legfeljebb 11-en tartjuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert 30 és 40 mb között ledesztilláljuk.
A kapott nyersterméket 90 g Kieselgél 60-on etilacetáttal kromatografáljuk. így sárga gyantát kapunk.
A bázist a toluolos oldatból éteres hidrogén-klorid-oldat hozzácsepegtetésével hidrokloridjaként választjuk le.
Kitermelés: 1,51 g (51%);
Rf = 0,32 (kovasavgél; toluol/metanol 85:15);
Rf = 0,15 (ecetsav-észter).
38. péda
2-/N-[3-(N-Metil-4-fluor-fenil-szulfonamido)-propil]-amino-metil]-8-metoxi-tetralin 1(1-38) képletű vegyület] előállítása A vegyületet a 17. példában leírtak szerint állítjuk elő 3,90 g 36. példa szerinti vegyületből (7,6 mmol), 195 ml metanolból, és 21 ml metanolos hidrogén-klorid-oldatból (1,4 mmol); az elegyet 0,38 g csontszénre felvitt palládiummal hidrogénezve, a végterméket nyúlós olaj formájában kapjuk.
A bázis diizopropil-éterből kristályosodik. Fehér, szilárd anyagot kapunk.
Kitermelés: 2,15 g (67%);
Op.: 66-67 ’C;
Rf = 0,23 (kovasavgél; toluol/metanol 85:15).
39. példa
2-[N-Benzil-N-[3-(fenil-karbonamido)-propil]amino-metill-8-metoxi-tetralin [(1-39) képletű vegyület] előállítása A vegyületet a 16. példában leírtak szerint állítjuk elő 3,39 g 9. példa szerinti vegyületből (10 mmol), 1,38 g kálium-karbonátból (10 mmol) és 1,41 g benzoil-kloridból (10 mmol) diklór-metánban.
A nyersterméket 90 g Kieselgél 60-on diizopropiléterrel (felvitel céljából kevés toluolban oldjuk) kromatografáljuk. A tiszta terméket ezután a fő frakcióból kristályosítjuk. A kristályos terméket leszívatjuk és 50 ’C hőmérsékleten 1 mb nyomáson szárítjuk. Fehér kristályos anyagot kapunk.
HU 211 160 A9
Kitermelés: 3,6 g (82%);
Op.: 95,5-96,5 ’C;
Rf=0,10 (kovasavgél; toluol/metanol 85:15);
Rf = 0,10 (Diizopropil-éter).
40. példa
2-{N-Benzil-N-[3-(N-benzil-fenil-karbonamido)propil]-amino-metil]-8-metoxi- tét ralin [(1-40) képletű vegyület] előállítása A vegyületet a 34. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,77 g 39. példa szerinti vegyületből (4 mmol) 106 mg nátrium-hidridből (4,4 mmol) és 0,68 g benzilbromidból (4 mmol) száraz dimetil-formamidban.
A nyersterméket 90 g Kieselgél 60-on diizopropiléterrel kromatografáljuk. így színtelen gyantát kapunk.
Kitermelés: 1,73 g (81%);
Rf = 0,28 (kovasavgél; diizopropil).
41. példa
2-[N-Benzil-N-[3-(N-metil-fenil-karbonamido)propil ]-amino-metil }-8-metoxi-tetralin [(1-41) képletű vegyület] előállítása A vegyületet a 34. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,77 g 39. példa szerinti vegyületből (4 mmol), 106 ml nátrium-hidridből (4,4 mmol) és 0,57 g metiljodidból (4 mmol) száraz dimetil-formamidban.
A nyersterméket 250 g Kieselgél 60-on diizopropiléter/metanol (95:5) elegyével kromatografáljuk. Színtelen gyantát kapunk.
Kitermelés: 1,62 g (89%);
Rf = 0,52 (kovasavgél; toluol/metanol 90:10).
42. példa
2-(N-[3-(N-Benzil-fenil-karbonamido)-propil]amino-metil]-8-metoxi-tet ralin [(1-42) képletű vegyület] előállítása A vegyületet a 17. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,68 g 40. példa szerinti vegyületből (3,2 mmol), 84 ml metanolból, 8,9 ml metanolos hidrogén-kloridoldatból (4,8 mmol) és 0,16 g csontszénre felvitt palládium felhasználásával; hidrogénezés után a terméket nyúlós olaj formájában kapjuk.
A bázist hidrokloridsóvá alakítjuk.
Fehér szilárd anyagot kapunk.
Kitermelés: 1,18 g (76%);
Rf = 0,32 (kovasavgél; toluol/metanol 85:15).
43. példa
2-{N-[3-(N-metil-fenil-karbonamido)-propil]-amino-metil}-8-metoxi-tetralin [(1-43) képletű vegyület] előállítása A vegyületet a 17. példában leírt módon állítjuk elő
1,46 g 41. példa szerinti vegyület (3,2 mmol), 73 ml metanol, 8,9 ml metanolos hidrogén-klorid-oldat (4,8 mmol) és 0,16 g csontszénre felvitt palládium felhasználásával; a végterméket hidrogénezés után nyúlós olaj formájában kapjuk.
A bázist a 19. példában leírtak szerint hidrokloridjává alakítjuk.
így fehér szilárd anyagot kapunk.
Op.: 128-130 ’C.
Rf = 0.38 (kovasavgél: toluol/metanol 70:30);
Rf = 0,28 (bázis).
44. példa
2-{N-[3-(Fenil-karbonamido)-propil]-amino-metil]-8-metoxi-tetralin 1(1-44) képletű vegyület] előállítása A vegyületet a 17. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,20 g 39. példa szerinti vegyület (2,7 mmol), 60 ml metanol, 7,6 ml metanolos hidrogén-klorid-oldat (4,1 mmol) és 0,14 g csontszénre felvitt palládium felhasználásával; hidrogénezés után a terméket nyúlós olaj formájában kapjuk.
A bázist a 19. példában leírtak szerint alakítjuk hidrokloridjává.
így fehér szilárd anyagot kapunk.
Op.: 134,5-137’C;
Rf = 0,35 (kovasavgél; toluol/metanol 70:30);
Rf = 0,22 (bázis).
45. példa
2-{N-Metil-N-[3-(N-metil-4-fluor-fenil-szulfonamido)-propil]-amino-metil-8-metoxi-tetralin 1(1-45) képletű vegyület] előállítása A vegyületet a 7. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,05 g 38. példa szerinti vegyületből (2,5 mmol), 0,12 g ecetsavból (1,88 mmol), 0,19 g nátrium-cianobór-hidridből (3,0 mmol), 33 ml metanolból és 0,21 g 37%-os vizes formaldehid-oldatnak (2,5 mmol) 5 ml metanolban készített oldatából.
A bázist színtelen nyúlós olajként kapjuk. Kitermelés: 1,03 g (955);
Rf = 0,47 (kovasavgél, toluol/metanol 85:15).
46. példa
2-[N-[4-( 1, l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil]-amino-metil]-kinolin
1(1-46) képletű vegyület] előállítása
4,9 g (31 mmol) 2-amino-metil-kinolinnak és 2,8 g (28 mmol) trietil-aminnak 100 ml vízmentes dimetilformamidban készített elegyéhez hozzácsepegtetjük
8,91 g (28 mmol) 2-(4-bróm-butil)-l,2-benzizotiazol3(2H)-on-l,l-dioxidnak 30 ml vízmentes dimetil-formamidban készített oldatát, és a reakcióelegyet 14 órán át keverjük 40 ’C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet 600 ml vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés, és az oldószer lepárlása után 8 g barna, viszkózus olajat kapunk, amelyet Kieselgélen (futtatószer: metilén-klorid/metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat 10:0,1:0,1) oszlopkromatográfiásan tisztítunk.
Kitermelés: 1,75 g (16%) sárga olaj.
Rf = 0,32 (kovasavgél; metilén-klorid/metanol
100:5);
Ή-NMR (CD2CI2): 1,65-1,72 (m, -CH2-CH2-, 2H); 1,9-2,0 (m, -CH2, 2H); 2,3-2,6 (m, NH); 2,8 (t, NH-CH2-, 2H); 3,82 (t, -CON-CH2, 2H); 4,09 (s, NH-CH2-ar, 2H); 7,45-8,15 (m, Ar, 10H).
HU 211 160 A9
A bázist metanolos oldatból ekvimoláris mennyiségű metanolos naftalin-l,5-diszulfonsav-oldat hozzácsepegtetésével választjuk le naftalin-l,5-diszulfonsavas só formájában.
Op.: 224 ’C.
47. példa
2-{N-[4-( 1. l-Dioxido-2,3-dihidro-benzizotiazol-2il)-butil]-amino-metil]-8-metoxi-tetralin [(1-47) képletű vegyület] előállítása 2 g 2-(amino-metil)-8-metoxi-tetralint (10,5 mmol),
3,2 g 2-(4-bróm-butil)-l,2-benzizotiazol-(2H)-l,ldioxidot (10,5 mmol) és 1,46 ml trietil-amint (10,5 mmol) 40 ml dimetil-formamidban 24 órán át keverünk 40 ’C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet bekeverjük 440 ml víz és 140 ml toluol elegyébe. A szerves fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk Kieselgél 60-on (Merck cég gyártmánya) toluol/metanol (70:30) elegyével. Az oldószer ledesztillálása után a fő frakcióból kapott visszamaradó anyagot éterrel való eldörzsöléssel kristályosítjuk.
Kitermelés: 900 mg (21%);
Op.: 94-95 ’C;
DC: Rf = 0,3 (kovasavgél/toluol-metanol 70:30).
48. példa
2-{N-[4-(N-Metil-4-fluor-fenilszulfonamido)-butil]amino-metil)-8-metoxi-tetralin [(1—18) képletű vegyület] előállítása A vegyületet a 47. példában leírtak szerint állítjuk elő g 2-(amino-metil)-8-metoxi-tetralinból (5,2 mmol),
1,7 g N-metil-N-(4-bróm-butil)-4-fluor-fenil-szulfonamidból (5,2 mmol) és 0,73 ml trietil-aminból (5,2 mmol) 20 ml dimetil-formamidban.
A végterméket az éteres oldatból éteres hidrogénklorid-oldattal hidrokloridja formájában választjuk le.
Kitermelés: 400 mg (16%);
Op.: 144 ’C;
DC: Rf = 0,44 (kovasavgél/metanol 70:30).
49. példa
2-{N-[4-(N-Metil-naftalinil-2-szulfonamido)-butil]amino-etil]-8-metoxi-tetralin [(1-49) képletű vegyület] előállítása A vegyületet a 47. példa szerint állítjuk elő 1 g 2(amino-metil)-8-metoxi-tetralin (5,2 mmol), 1,9 g N-metil-N-(4-bróm-butil)-naftalin-2-szulfonamid (5,2 mmol) és 0,73 ml trietil-amin (5,2 mmol) felhasználásával 20 ml dimetil-formamidban.
A végterméket kovasavgélen toluol/metanol (85:15) elegyével kromatografáljuk.
A végterméket diklór-metánban oldjuk és éteres hidrogén-klorid-oldattal hidrokloridjaként választjuk le.
Kitermelés: 900 mg (35%);
Op.: 194-196’C;
DC: Rf = 0,13 (kovasavgél/toluol-metanol 85.15).
50. példa
2-{N-[4-(N-Metil-naftalinil-l-szulfonamido)-butil]amino-metil}-8-metoxi-tetralin [(1-50) képletű vegyület] előállítása A vegyületet a 47. példa szerint állítjuk elő 2 g
2-(amino-metil)-8-metoxi-tetralinból (10,5 mmol),
3,7 g N-metil-N-(4-bróm-butil)-naftalin-2-szulfonamidból (10,5 mmol) és 1,46 ml trietil-aminból (10,5 mmol) 40 ml dimetil-formamidban.
A végterméket kovasavgélen etanollal kromatografáljuk.
A végterméket etanolban oldjuk és éteres hidrogénklorid-oldattal hidrokloridja formájában választjuk le.
Kitermelés: 1,0 g (19%);
Op.: 161-164’C;
DC: Rf = 0,45 (kovasavgél/toluol-metanol 70:30).
51. példa
2-N-[4-(N-piridinil-2-metánszulfortamido)-butiI]antino-metil-8-metoxi-tetralin [(1-51) képletű vegyület] előállítása
1.60 g 2-(amino-metil)-8-metoxi-tetralint (8,4 mmol),
2,28 g N-(4-bróm-butil)-piridinil-2-metánszulfonamidot (7,4 mmol) és 0,85 g trietil-amint (8,4 mmol) argon légkörben 32 ml dimetil-formamidban 24 órán át keverünk 40 ’C hőmérsékleten.
A kapott reakcióelegyet bekeverjük 160 ml 5%-os nátrium-klorid-oldat, 80 ml toluol és 8,5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyébe. A szerves fázist 1x40 ml vízzel mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk.
Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott nyersterméket Kieselgél 60-on (Merck cég gyártmánya) metanollal kromatografáljuk.
Kitermelés: 1,9 g (61%);
DC: Rf = 0,25 (kovasavgél/metanol).
52. példa
8'-Metoxi-2'-[4-(2-metilszulfonil-imino-l,2-dihidro-piridin-1 -il)-butil]-amino-etil-J ,2,3,4-tetrahidro-naftalin [(1-52) képletű vegyület] előállítása A vegyületet az 51. példában leírlak szerint állítjuk elő 1,60 g 2-(amino-metil)-8-metoxi-tetralinból (8,4 mmol), 2.28 g l-(4-bróm-butil)-2-metil-szulfonil-imino-l,2-dihidro-piridinből (7,4 mmol) és 0,85 ml trietil-aminból (8,4 mmol) 32 ml dimetil-formamidban.
Kitermelés: 2,1 g (68%);
DC: Rf = 0,15 (Kieselgél/toluol-metanol 70:30);
Rf =0,43 (Kieselgél/metanol-trietil-amin 95:5).
53. példa
2-[N-[4-( 1.1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il )-pentil ]-amino-8-metoxi-kromán-hidroklorid [(1-53) képletű vegyület] előállítása A cím szerinti vegyületet a 20. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 110-118 ’C (szintereződés után).
HU 211 160 A9
54. példa
2-N-[N-[2-(N-Metil-4-fluor-fenilszulfonamido)etil]-amino-metil-kromán-hidmklorid [(1-54) képletű vegyület] előállítása A cím szerinti vegyületet a 20. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 143-155 ’C.
55. példa
2-{N-[4-( 5,5-Dioxido-6H-dibenzo[ c,l ][ 1,2Jtiazin6-il)-butil}-amino-metil-kromán-],5-naftalin-diszulfonsav-só (sztöchiometria 2:1)
1(1-55) képletű vegyület] előállítása A szabad bázist [RF (CHzCiyCHjOH 10:1) = 0,39]
1,5-naftalin-diszulfonsavval kezeljük aceton/éter elegyében, és így a 2:1 arányú sóvá alakítjuk. Halványsárga szilárd anyagot kapunk.
Op.: 240 °C (bomlik);
A reakcióban az 56. példa szerinti vegyületet is előállítjuk.
56. példa
2-N.N-Bisz(5,5-dioxido-6H-dibenzo[c,e ][l,2]-tiazin-6-il)-butil])-amino-metil-kromán-l,5-naftalindiszulfonsav-só (2:1)
1(1-56) képletű vegyület] előállítása
A szabad bázist az 55. példában az ott nyert végtermék mellett apoláris komponensként kapjuk; RX CH2)nCl2/CH,OH 10:1) = 0,91.
Az 1,5-naftalin-diszulfonsavval képzett 2:1 arányú sót az 55. példában leírtak szerint állítjuk elő (színtelen szilárd anyag).
Op.: 170 ’C felett (bomlás).
57. példa
2-(N-[4-(5,5-Dioxido-6H-dibenzo[c,e][ 1,2]-tiazin6-il)-butil]/-amino-metil-8-metoxi-kromán-hidroklorid [(1-57) képletű vegyület] előállítása
A szabad bázist [Rf(CH2C12/CH3OH 10:1) = 0,25] metanolos közegben éteres hidrogén-klorid-oldattal való kezeléssel hidrokloriddá alakítjuk, amely amorf bézs színű szilárd anyagot képez.
58. példa
2-[N-[4-(l ,1 -Dioxido-2H-naft[ 1,8-cd]izotiazol-2-il)butil]]-amino-metil-8-metoxi-kmmán-hidroklorid [(1-58) képletű vegyület] előállítása A szabad bázist [RF(CH2C12/CH3OH 10:1) = 0,3] etil-acetátos közegben éteres hidrogén-klorid-oldattal kezelve hidrokloridsóvá alakítjuk, amely halvány zöldes kristályos anyag.
Op.: 159-162 ’C.
59. példa
2-{N-[3-(l,3-Dbnetil-uracil-6-il)-amino]-propil}amino-metil-8-metoxi-kromán-hidroklorid [(1-59) képletű vegyület] előállítása A cím szerinti vegyületet a 20. példában leírtak szerint állítjuk elő.
A szabad bázist [RF(CH2C12/CH3OH 10:1) = 0,19) metanolban oldjuk, és éteres hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. Éter hozzáadása után a hidroklorid-só színtelen szilárd anyag formájában válik ki.
Op.: 195 ’C-tól (bomlás közben) (felhabosodás).
60. példa
2-{ N-[4-( 2,3-Dihidro-l, l-dioxido-benzizotiazol-2il)-butil]]-amino-metil-kromán-hidroklorid [(1-60) képletű vegyület] előállítása A cím szerinti vegyületet a 20. példában leírtak szerint állítjuk elő.
A hidrokloridsót izopropanolból kristályosítjuk át.
Op.: 215-216 ’C.
61. példa
2-f N-[4-(2,3-Dihidm-1,1 -dioxido-benzizotiazol-2il)-butil]]-amino-metil-8-metoxi-kromán-hidroklorid [(1-61) képletű vegyület] előállítása
A cím szerinti vegyületet a 20. példában leírtak szerint állítjuk elő.
A szabad bázist [RF(CH2C12/CH3OH 10:1) = 0,27] metanolban oldjuk, és éteres hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, az éter hozzáadagolása után kiváló hidroklorid-sót etil-acetátból átkristályosítjuk.
Op.: 135-138 ’C.
62. példa
2-[N-[4-(4-Fluor-fenil-szulfonamido)-butil]}-amino-metil-kromán-hidroklorid
1(1-62) képletű vegyület] előállítása
A cím szerinti vegyületet a 24. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 202-206 ’C.
Az I. táblázatban felsorolt vegyületeket (63-70. számú vegyületek) a következők szerint állítjuk elő:
1,89 g 8-metoxi-2-(amino-metil)-l,3-dihidro-naftalint (10 mmol), x g (I) általános képletű vegyületet (10 mmol) és 1,39 ml trietil-amint (10 mmol) 19 ml dimetil-formamidban keverünk argon légkörben 24 órán át 40 ’C hőmérsékleten.
A kapott reakcióelegyet 90 ml 5%-os nátrium-klorid-oldat, 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 50 ml toluol lassan kevert elegyébe öntjük. A reakcióelegyet 10 percig tovább keverjük, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 1x25 ml toluollal extraháljuk.
Az egyesített szerves fázist 2x25 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert 40 ’C hőmérsékleten vákuumban ledesztilláljuk.
A kapott nyersterméket kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etanolt (6367. példa), illetve etil-acetátot (68-70. példa) használunk.
A savanyú bázist éter/metanol 90:10 arányú elegyében (63-67. példa), illetve éterben (68-70. példa) oldjuk, és éteres hidrogén-klorid-oldattal hidrokloridsó formájában választjuk le. A kitermelési értékek 3040% között vannak.
HU 211 160 A9
1. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek
Példa száma Y-Z Rf-érték kovasavgélen toluol/metanol 70:30 arányú elegyével Op. (’C)
63 0 0 0,48 180
64 II λ/ 0 0,38 150-152
65 s=o II 0 0.40 196-198
66 II 0 -- 0.58 183-185
67 o=s—ζ S II '—r 0 0,48 -
68 05; ¢:0 0,48
69 c^^oYj) ch3 0,48 129-133
70 OS; 5?0 — ch3 0,43 125
A következő 71. és 72. példában a 65. és 66. példában leírtak szerint járunk el; a termékeket 8-metoxi-2(amino-metil)-l ,2,3,4-tetrahidronaftalin, 2-(3-brómpropil-l)-benzoizotiazol-l,l-dioxid, illetve 2-(2-brómmetil-l)-benzizotiazol-l-dioxid és trietil-amin felhasználásával állítjuk elő dimetil-formamidos közegben.
71. példa
8-Metoxi-2-(amino-metil)-N-[3-(Benzizotiazol-],)dioxid-2-il)-propil]-) ,2,3,4-tetrahidronaftalin 1(1-63) képletű vegyület] előállítása Rf = 0,393 (hidroklorid) (Kieselgélen; toluol/metanol 70:30);
Op.: 166-168 ’C (hidroklorid);
Kitermelés: 27%.
72. példa
8-Metoxi-2-(amino-metil)-N-(2-(Benzizotiazol-l,ldioxid-2-il)-etil-l ]-),2,3,4-tetrahidronaftalin 1(1-64) képletű vegyület] előállítása Rf = 0,483 (hidroklorid); (Kieselgélen, toluol/metanol 70:30);
Op.: 236-238 ’C (hidroklorid);
Kitermelés: 38%.
A 20. példában leírtak szerint állítjuk elő a II. táblázatban felsorolt vegyületeket.
HU 211 160 A9 //. táblázat (Id) általános képletű vegyületek
Példa száma Y-Z DC Rf-érték vagy MS Op. (’C) Só
73 -<ch2>3-<^]0 °2 195-197 xHCl
74 »2 0,50 CH2C12/CH3OH (10:1)
75 -«CHp.-xQ »2
76 -<ch2>3-\^) °2
77 °2
78 o2s^ MS: (szabad bázis) 382,219 (100%) 84
79 MS: (szabad bázis) 430, 267 (100%) amorf 105, 86,84
80 DQ
81 O.lóCHCIj/CjHgOH (20:1) 158-159 Oxalát
A 20. példában leírtak szerint állítjuk elő a ΠΙ., IV. és V. táblázatban felsorolt vegyületeket.
///. táblázat (Ih) általános képletű vegyületek
Példa száma Y-Z DC/Rf-érték kovasavgélen toluol/metanol (70:30)* vagy etanol** Op. (’C)
0 II
82 II 0 0,25** 109-111
83 10 0 0,49* 199-201
HU 211 160 A9
Példa száma Y-Z DC/Rf-érték kovasavgélen toluol/metanol (70:30)* vagy etanol** Op. (’C)
84 II 0 0
85 rQ ί0 0 0,38* 216-218
ÍV. táblázat (le) általános képletű vegyületek
Példa száma Y-Z DC/Rf-érték kovasavgélen/etanol Op. (’C)
86 Oo II 0 0,28 140-142
87 rQ —S=O II 0
88 rQ J.0 0
89 rQ S 0 0
V táblázat (If) általános képletű vegyületek
Példa száma Y-Z DC/Rp-érték Op. (’C)
90 Qo °2 0,38 C1CH2CH2C1/ 1 ΡγΟηΊΟ: 1 185
91 91 ''-Ο °2 0,22 CICH7CH2C1/ 1 ΡγΟηΊΟ:! 153
HU 211 160 A9
92. példa (-)-<2-{N-[4-( 1, ]-Dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil]-amino-metil]-kmmán> és (+)-<2-{N-[4-( 1,1 -Dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil]-amino-metil]-kromán> előállítása
92. A példa
Kromán-2-karbonsav-klorid [(J-65) képletű vegyület] előállítása
89,0 g (0,5 mól) kromán-2-karbonsavat és 71,4 g (0,6 mól) tionil-kloridot a gázfejlődés befejeződéséig melegítünk 80 ’C hőmérsékleten (4-5 óra). Desztillálás után 96,0 g (98%) kromán-2-karbonsav-kloridot kapunk.
Op.: 77-80 ‘C/13,3 Pa (0,1 Torr).
92. B példa
Kromán-2-karbonsav-N-[ J-(S)-fenil-etil ]-amid (diasztereomerek) [(1-66) képletű vegyület] előállítása
59,0 g (0,3 mól) kromán-2-karbonsav-kloridnak
200 ml diklór-metánnal készített oldatába 10 ’C hőmérsékleten keverés közben becsepegtetünk 39,9 g (0,33 mól) (S)-(-)-l-fenil-etil-amint, és 30,9 g (0,3 mól) trietil-amint. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd jégre öntjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített konyhasó-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. így 87,8 g nyers kromán-2-karbonsav-N-[l-(S)-fenil-etil]-amidot kapunk a diasztereomerek 1:1 arányú elegyeként. Etanolból való kristályosítás után (négyszer) után 15,8 g egységes diasztereomert (de >99,5) kapunk, op.: 127— 128 °C; aD = +17,5 (c = 1, tetrahidrofurán).
Elemzési eredmények a C18H]9NO2 (281,4) képlet alapján:
számított: C 76,84% H6,81% N4,98%;
talált: C 76,9% H7,18% N4,97%.
Az anyalúg bepárlásával 61,2 g diasztereomer elegyet kapunk.
92. C példa
Kromán-2-karbonsav-N-[J-(R)-[fenil-etil]-amid (diaszte reome rek) [d-67) képletű vegyület] előállítása A 92. B példában leírtak szerint eljárva (R)-(+)-lfenil-etil-amin felhasználásával etanolból való kristályosítással (négyszer) 15 g egységes diasztereomert kapunk (de = 100%), op.: 127-128 ’C; aD = -17,2 (c = 1, tetrahidrofurán).
Elemzési eredmények a Ci8H]9NO2 (281,4) képlet alapján:
számított: C 76,84% H6,81% N4,98%;
talált: C 76,8% H 7,22% N5,17%.
92. D példa
N-[ 1 -(S)-fenil-etil]-2-(amino-metil)-kromán (A diasztereomer) [(1-68) képletű vegyület] előállítása
0,2 mól diboránnak 400 ml száraz tetrahidrofuránnal készített, 0 ’C-ra lehűtött oldatába keverés közben becsepegtetjük 16,2 g (0,058 mól) 92. B példa szerint előállított, egységes diasztereomemek {kromán-2-karbonsav-N-[(S)-fenil-etil]-amid; ocD = +17,5°} 300 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük 20 ’C hőmérsékleten, majd egy órán át visszafolyó hűtő alkalmazásával forraljuk, lehűtjük, és óvatosan 10%-os vizes sósav-oldattal elegyítjük.
Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk (pH = 8,5) és az étert eltávolítjuk. Az egyesített szerves extraktumot telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 17,4 g nyers N-[l-(S)-fenetil)-2-amino-metilkrománt kapunk; de >99,5. Analízis céljából 0,5 g anyagot golyós hűtő alkalmazásával 190 ’C hőmérsékleten 2,66 Pa (0,02 Torr) nyomáson desztillálunk.
Elemzési eredmények a C18H2)NO (267,4) képlet alapján:
számított: C 80,67% H 7,92% N 5,24%;
talált: C 80,7% H8,01% N5,41%.
92. E példa (+)-N-[]-(S)-Fenil-etil]-2-(amino-metil)-kmmán (B diasztereomer) [(1-69) képletű vegyület] előállítása
A 92. D példában leírtak szerint járunk el; 42,2 g (0,15 mól), a 92. B példa szerinti egységes diasztereomer elválasztásánál keletkező diasztereomer elegyet 0,3 mól diboránnal reagáltatjuk tetrahidrofuránban. Feldolgozás után 42,8 g nyers N-[l-(S)-fenil-etil]-2amino-metil-krománt kapunk diasztereomer elegyként, ezt 600 g kovasavgélen toluol/etil-acetát elegyével kromatografáljuk. így 9,0 g egységes N-[l-(S)-fenil-etil]2-amino-metil-krománt kapunk, ami azonos a 92. D példa szerinti egyik készítménnyel (A diasztereomer), valamint emellett 25,4 g egységes, kevéssé poláros, N-[l-(S)-fenil-etil]-2-amino-metil-krománt kapunk; de <99,5 (B diasztereomer). Analízis céljából 0,5 g anyagot golyós hűtő alkalmazásával 195 ”C hőmérsékleten, 6,65 Pa (0,05 Torr) nyomáson desztillálunk, aD = +42,3’ (c = 1, tetrahidrofurán).
Elemzési eredmények a ClgH21NO (163,2) képlet alapján:
talált: C80,7% H 8,08% N5,38%.
92. F példa (-)-2-(Amino-metil)-kromán [(1—70) képletű vegyület] előállítása
27,5 g (0,1 mól) egységes N-[l-(S)-fenil-etil]-2amino-metil-krománt (92. D példa szerint állítjuk elő) 400 ml etanolban 24 órán át 50 ’C hőmérsékleten és 10 bar nyomáson hidrogénezünk (Pd/C 5%). Bepárlás után 15,6 g színtelen olajat kapunk. Kovasavgélen való szűréssel (toluol/etil-acetát elegyével, majd metanollal eluálunk) 12,5 g 2-(amino-metil)-krománt kapunk, op.: 100-110 ’C/5,32 Pa (0,04 Torr) golyóscső); ee >97,5% aD =-122,8 (c= 1, triklór-metán).
HU 211 160 A9
Elemzési eredmények a CI0H13NO (163,2) képlet alapján:
számított: C 73,59% H 8,03% N 8,58%;
talált: C 73,7% H 8,39% N 8,85%.
92. G példa (+)-2-(Amino-metil)-kromán [(1-71) képletű vegyület] előállítása A 92. F példában leírtak szerint járunk el; 21,5 g (0,08 mól) egységes N-[l-(S)-fenil-etil]-2-(amino-metil)-krománt (92. E példa szerint állítjuk elő, aD = +42,3) 400 ml etanolban hidrogénezünk (Pd/C 5%). 10,2 g egységes (+)-2-amino-metil-krománt kapunk.
Op.: 100-110 °C/3,99 Pa (0,03 Torr) (golyóscső) ee>97,0% aD = +128,8° (c = 1, triklór-metán).
Elemzési eredmények a C10H,3NO (163,2) képlet alapján:
talált: C 73,3% H8,ll% N 8,82%.
92. H példa
2-[N-[4-( 1, l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil]-amino-metil-kromán és hidroklorid [(-)-izomerek] [(1-72) képletű vegyület] előállítása
5.4 g (0,033 mól) 2-amino-metil-krománt (92. F példa, aD = -122,8°), 6,1 g (0,06 mól) trietil-amint,
9,5 g (0,03 mól) Ν-4-bróm-butil-szacharint és 80 ml száraz dimetil-formamidot 4 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítünk. Az oldószert 1,33 Pa (0.01 Torr) nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot (13,5 g) felvesszük toluol/etil-acetát (5:1) elegyében, és 300 g kovasavgélen kromatografáljuk. A toluol/etil-acetát (1:1) elegyével eluált terméket (5,8 g) 150 g kovasavgélen ismét kromatografáljuk, és így 3,7 g egységes 2-{N-[4-( 1,1-Dioxido-3-oxo2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil]-amino-metil}krománt kapunk.
Hidroklorid:
Op.: 192-194 °C (leolvasztott kapilláris)-t kapunk; ee >99% otD = -42,2 (c = 1, triklór-metán).
Elemzési eredmények a C21H24N2O4S HCI (437) képlet alapján:
számított: C 57,72% H 5,78% N6,41%;
talált: C 57,5% H5,81% N 6,40%.
92. 1 példa
2-{N-[4-( 1, ]-Dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil]-amino-metil/-kromán és hidroklorid [ (+(-izomerek ]
1(1-73) képletű vegyület] előállítása
5.4 g (0,033 mól) 92. G példa szerinti 2-amino-metil-krománt (aD+122,8°) a 92. H példában leírtak szerint N-(4-bróm-butil)-szacharinnal reagáltatunk, a nyersterméket (11,6 g) kovasavgélen kromatografáljuk toluol/etil-acetát (5:1-2:1) arányú elegyével, és így
5,4 g nyerstermékei kapunk, amelyet 175 g kovasavgélen ismét kromatografálunk. így 4,2 g egységes 2-{N[4-(l,l-dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il) -butil]-amino-metil}-krománt kapunk.
Hidroklorid:
Op.: 192-194 °C (leolvasztott kapilláris); ee >99%, aD = 43,5° (c = 1, triklór-metán).
Elemzési eredmények a C2]H24N2O4SHC1 (437) képlet alapján:
talált: C 57,4% H 5,72% N 6,33%.
93. példa (+)-<2-{N-[4-(l,l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil]-amino-metil]-8-metoxi-kmmán> és (~)-<2-{N-[4-(l,l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil]-amino-metil]-8-metoxi-kmmán> előállítása
93. A példa
8-Metoxi-kromán-2-karbonsav [(1-74) képletű vegyület] előállítása
100,7 g (0,43 mól) 8-metoxi-kromán-2-karbonsavetil-észtert és 20,1 g (0,50 mól) nátrium-hidroxidot 800 ml etanolban 24 órán át keverünk 20 °C hőmérsékleten. Az oldatot bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot vízzel elegyítjük, dietil-éterrel extraháljuk, és a vizes fázist megsavanyítjuk. Dietil-éterrel való extrahálás után a szokásos feldolgozással 95,3 g kristályos
8-metoxi-kromán-2-karbonsavat kapunk.
93. B példa
8-Metoxi-kromán-2-karbonsav-klorid [(1-75) képletű vegyület} előállítása
A 92. A példában leírtak szerint állítjuk elő a 8-metoxi-kromán-2-karbonsav-kloridot a 93. A példa szerinti vegyületből indulunk ki, és nyerstermékként a következő lépésben dolgozzuk fel.
93. C példa
8-Metoxi-kromán-2-karbonsav-N-[ 1 -(S)-fenil-etil]amid (Diasztereomerek) [(1-76) képletű vegyület] előállítása A 92. B példában leírtak szerint járunk el; 88,7 g (0,39 mól) nyers 8-metoxi-kromán-2-karbonsav-kloridol (93. B példa) 600 ml diklór-metánban 64,9 g (0,54 mól) (S)-(-)-l-fenil-etil-aminnal és 54,1 g (0,54 mól) trietil-aminnal reagáltatunk 10 °C hőmérsékleten. Feldolgozás után 135,2 g nyers 8-metoxi-kromán-2-karbonsav-N-[l-(S)-feniI-etil]-amidot kapunk a diasztereomerek 1:1 arányú elegyeként. 2000 g kovasavgélen toluol/etil-acetát elegyével végzett kromatografálás után 47,9 g egységes A diasztereomert és 33,9 g egységes B diasztereomert kapunk. 29,2 g, A és B diasztereomerből vett elegyet ismét kromatografálunk.
8-Metoxi-kromán-2-karbonsav-N-[l-(S)-fenil-etil]amid
A diasztereomer
Op.: 123-124 °C (diklór-metán/petroléter) de >99%. aD = +6,3° (c = 1, tetrahidrofurán)
HU 211 160 A9
Elemzési eredmények a C19H21NO3 (311,4) képlet alapján:
számított: C 73,29% Η 6,80% N 4,50%;
talált: C 73,0% Η 6,69% N4,53%.
B diasztereomer
Op.: 108-109 °C (diklór-metán/petroléter) de 100%, aD = +40,2’ (c = 1, tetrahidrofurán) Elemzési eredmények a C19H21NO2 képlet alapján:
talált: C 73,2% Η 6,93% N4,61%.
93. D példa (+)-N-[ l-(S)-Fenil-etil]-2-(amino-metil)-8-metoxikromán [(1—77) képletű vegyület] előállítása
46,7 g (0,15 mól) 8-metoxi-kromán-2-karbonsavN-[l-(S)-fenil-etil]-amidot (93. C példa szerinti A diasztereomer, op.: 123-124 ’C) a 92. D példában leírtak szerint 500 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, ezt 0,35 mól diboránnak 650 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük 10 ’C hőmérsékleten. Feldolgozás után 50,8 g nyers N-[l-(S)-fenil-etil]-8-2amino-metil-8-metoxi-krománt kapunk.
A két tételből kapott nyerstermékeket kovasavgélen (2000 g) kromatografáljuk toluol/etil-acetát (10:1-5:1) elegyével, és így 69,2 g egységes (+)-N-[l-(S)-feniletil]-2-(amino-metil)-8-metoxi-krománt, valamint 21,1 g 8-metoxi-kromán-2-karbonsav-N-[l-(S)-feniletil]-amidot kapunk.
Analízis céljából I g terméket golyóshűtővel 160170 ’C hőmérsékleten, 6,65 Pa (0,05 Torr) nyomáson desztillálunk.
de= 100%, ocD = 30.3’ (c = 1, tetrahidrofurán)
Elemzési eredmények a C19H23NO2 (297,4) képlet alapján:
számított: C 76,73% H 7,80% N4,71%;
talált: C 76,5% H 7,84% N 4,66%.
93. E példa
N-[ l-(S)-Fenil-etil]-2-(amino-metil)-8-metoxi-kromán (másik diasztereomer) [(1-78) képletű vegyület] előállítása A 93. D példában leírtak szerint járunk el; a 93. C példa B diasztereomerjéből (op.. 108-109 ’C) kapjuk a 93. D példa szerinti diasztereomert.
de = 100%.
Analízis céljából a termékből egy adagot golyós hűtővel 185 ’C hőmérsékleten, 6,65 Pa (0,05 Τοσ) nyomáson ledesztillálunk.
Elemzési eredmények a C19H23NO2 (297,4) képlet alapján:
talált: C 76,8% H 7,87% N 5,03%.
93. F példa (+)-2-(Amino-metil)-8-metoxi-kromán [(1-79) képletű vegyület] előállítása
49,2 g (0,16 mól) 93. D példa szerinti 2-N-[l-(S)-fenil-etil]-amino-metil-8-metoxi-krománt két részletben 400-400 ml etanolban 24 órán át 50 ’C hőmérsékleten és 10 bar nyomáson hidrogénezünk (Pd/C 5%). Szűrés és bepárlás után 34,8 g nyers 2-(amino-metil)-8-metoxikrománt kapunk, amelyet 600 g kovasavgélen toluol/etilacetát elegyével kromatografálunk. A toluol/etil-acetát (1:2) elegyével kapott frakciót golyós hűtő alkalmazásával 170-180 ’C hőmérsékleten, 2,66 Pa (0,02 Torr) nyomáson desztilláljuk, és így 20,1 g egységes 2-(amino-metil)-8-metoxi-krománt kapunk;
ee = 96,7% aD = +111,5’ (c = 1, triklór-metán)
Elemzési eredmények a C]]H15NO2 (193,2) képlet alapján:
számított: C 68,37% H 7,82% N 7,25%;
talált: C 68,3% H 8,02% N7,34%.
93. G példa (-)-2-(Amino-metil)-8-metoxi-kromán [(1-80) képletű vegyület] előállítása
A 93. F példában leírtak szerint járunk el, a 93. E példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 93. F példa szerinti enantiomert.
Fp.: 160-170 ’C/9,31 Pa (0,07 Torr) (golyóshűtő)
Olvadási tartomány: 49-55 ’C. ee = 96,l%, aD = -110,8° (c = 1, triklór-metán)
Elemzési eredmények a C|]H!5NO2 (193,2) képlet alapján:
talált: C 68,0% H 7,88% N7,23%.
93. H példa
2-[N-[d-( 1, l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihidm-benzizotiazol-2-il)-butil]-amino-metil]-metoxi-kromán és hidrokloridsója [(+)-enantiomerek] [(1-81) képletű vegyület] előállítása
5,3 g (0,027 mól) 2-(amino-metil)-8-metoxi-kromán, 9,5 g (0,03 mól) Ν-4-bróm-butil-szacharin, 3,03 g (0,03 mól) trietil-amin és 80 ml dimetil-formamid elegyét 5 órán át keverjük 60 ’C hőmérsékleten. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük diklór-metánban, hozzáadunk híg nátrium-hidroxid-oldatot (0,1 n) és vizet, míg a pH értéke 8 lesz, majd a fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist pH = 7 értékig telített konyhasó-oldattal mossuk; bepárlás után 17,9 g nyersterméket kapunk, amit 250 g kovasavgélen toluol/metanol (10:1) elegyével kromatografálunk.
így 10,5 g nyers 2-{N-[4-(l,l-dioxido-3-oxo-2,3dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil]-amino-metil)-metoχί-krománt kapunk, amit 300 g kovasavgélen ismét kromatografálunk. Toluol/metanol (10:1) elegyével
6,6 g egységes terméket kapunk.
Hidroklorid
Op.: 205-208 'C (leolvasztott kapilláris) diklórmetán/petroléter elegyéből való átkristályosítás után.
ee>99%, aD = 53, Γ (c = 1, triklór-metán)
Elemzési eredmények a C22H26N2O5S HC1 (467,0) képlet alapján:
számított: C 56,58% H 5,83% N 6,00%;
talált: C 56,8% H 5,98% N 5,97%.
HU 211 160 A9
93.1 példa
2-{N-[4-(l,l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil]-amino-metil]-8-metoxi-kromán és hidroklorid [(-)-enantiomerek] [(I—&2) képletű vegyület] előállítása
5,3 g (0,027 mól) 93. G példa szerinti 2-(aminometil)-8-metoxi-krománt, 9,5 g (0,03 mól) Ν-4-brómbutil-szacharint, 3,05 g (0,03 mól) trietil-amint és 80 ml dimetil-formamidot 4 órán át 50 “C hőmérsékleten melegítünk. A 93. H példában leírtak szerint történő feldolgozás után 16,6 g nyersterméket kapunk, amelyet 175 g kovasavgélen toluol/etil-acetát elegyével szűrünk. így 3,4 g dialkilezett terméket és 7,1 g monoalkilezett terméket kapunk. A monoalkilezett terméket 230 g kovasavgélen toluol/metanol (10:1) elegyével ismét kromatografáljuk és így 2,5 g egységes 2-{N-[4(l,l-dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil]-amino-metil}-8-metoxi-krománt kapunk.
Hidrokloridsó
Op.: 208-210 °C (leolvasztott kapilláris) diklórmetán/petroléter elegyéből való átkristályosítás után. ee>99%, aD = -51,2° (c = 1, triklór-metán).
Elemzési eredmények a C22H26N2O5S HC1 (467,0) képlet alapján:
talált: C 56,5% H 5,82% N 5,95%.

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű helyettesített amino-metil-tetralin-származékok, valamint heterociklusos analógjaik, és e vegyületek sói, ahol a képletben Y jelentése egyenes láncú, 2-5 szénatomos alkiléncsoport;
    Z jelentése (1) általános képletű csoport, ahol
    R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő
    - hidrogénatom, metil-, etil-, propilcsoport, vagy
    - fenil-, benzil- vagy piridilcsoport, amely adott esetben fluoratommal, klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal lehet helyettesítve;
    - egy (6) képletű csoport, vagy
    - valamely -COR9 vagy -SO2R10 általános képletű csoport, ahol a képletben
    R9 jelentése metil-, etil- vagy etoxicsoport, vagyfenilvagy benzilcsoport, amelyek adott esetben metil-, metoxicsoporttal, fluor- vagy klóratommal vannak helyettesítve;
    R10 jelentése
    - metil-, etil- vagy propilcsoport,
    - fenil-, naftil- vagy benzilcsoport, amely adott esetben fluoratommal vagy klóratommal lehet helyettesítve, vagy
    - egy (7) képletű csoport, továbbá
    R2 és R3 együttes jelentése a nitrogénatommal együtt egy 16, 12, 11, 20, 26, 15, 18 vagy 22 képletű heterociklusos csoport, ahol a képletekben w értéke 0, 1 vagy 2, és
    0 értéke 1 vagy 2,
    R1 jelentése hidrogénatom, etil-, metil-, propil- vagy benzilcsoport, vagy a -(Y’-Z1) általános képletű csoport, ahol a képletben Y1 és Z1 jelentése Y és Z jelentése azonos vagy eltérő, és a fentiekben Y és Z-re megadott jelentéssel azonos;
    A és D jelentése -CH2-, oxigénatom vagy egy C = C-C = N- csoport CH- vagy N-részét képezik, azzal a feltétellel, hogy A és D közül csak az egyik jelenthet oxigénatomot;
    B jelentése
    - >CH2 vagy -CH csoport, vagy egy C = C-C = N-csoport CH-részét jelenti,
    C jelentése
    - egy -CH vagy egy C = C vagy C = N csoport C-részét képezi;
    E és F jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, etoxi-, metoxicsoport, fluoratom, ciano- vagy egy -CONR2R3 általános képletű csoport, amelyben R2 és R3 jelentése hidrogénatom;
    E és F együttes jelentése fenilcsoport vagy ciklohexán gyűrű.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti szubsztituált amino-metiltetralin-származékok, valamint ezek heterociklusos analógjai és e vegyületek sói, ahol a képletben Y jelentése egyenes láncú 2-5 szénatomos alkiléncsoport;
    Z jelentése (1) általános képletű csoport, ahol
    R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő
    - hidrogénatom, metil-, benzil- vagy piridilcsoport,
    - egy (6) képletű csoport, vagy
    - egy -COR9 vagy -SO2R10 általános képletű csoport, amelyben
    R9 jelentése
    - fenil-, vagy etoxicsoport,
    R’°jelentése
    - fenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben fluoratommal lehet helyettesítve, vagy
    - metilcsoport,
    - egy (7) képletű csoport, vagy
    R2 és R3 együttes jelentése a nitrogénatommal együtt egy 16, 12, 11, 20, 25, 15, 18 vagy 22 képletű heterociklusos csoport, ahol a képletekben w értéke 0, 1 vagy 2, és o értéke 1 vagy 2,
    R1 jelentése hidrogénatom, metil-, propil- vagy benzilcsoport. vagy
    - egy -(Y’-Z1) általános képletű csoport, ahol a képletben
    Y1 és Z1 jelentése azonos vagy eltérő, és a fentiekben Y és Z-re megadott jelentéssel azonos;
    A és D jelentése -CH2-, oxigénatom vagy egy C = C-C = N- csoport CH- vagy N-részét képezik, azzal a feltétellel, hogy A és D közül csak az egyik jelenthet oxigénatomot;
    B jelentése
    - >CH2 vagy -CH csoport, vagy egy C = C- vagy C = N- kettős csoport CH-csoportját képezi,
    C jelentése
    HU 211 160 A9
    - egy -CH csoport, vagy egy C = C vagy C = N kettős csoport C-részét képezi;
    E és F jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, etoxi-, metoxiesoport, fluoratom, ciano- vagy egy -CONR2R3 általános képletű csoport, amelyben R2 és R3 jelentése hidrogénatom;
    E és F együttes jelentése egy ciklohexán- vagy fenilcsoport, továbbá ezen vegyületek sói.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (-)-2-{N-[4-( 1,1 -dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil]-aminometilj-kromán és e vegyület sói.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (+)-2-{N-[4-( 1,1 -dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil]-aminometil}-kromán és e vegyület sói.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (+)-2-{N-[4-(l,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil]-aminometil}-8-metoxi-kromán és e vegyület sói.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (-)-2- {N-[4-( 1,1 -dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzizotiazol-2-il)-butil]-aminometil}-8-metoxi-kromán és e vegyület sói.
  7. 7. Az 1-6. igénypont szerinti, terápiás kezelésre alkalmas szubsztituált amino-metil-tetralin-származékok, valamint ezek heterociklusos analógjai.
  8. 8. Eljárás az 1-6. igénypont szerinti szubsztituált amino-metil-tetralin-származékok, valamint ezek heterociklusos analógjainak és ezek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy [A] valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol a képletben (A) a (II) általános képletű vegyületeket - a képletben
    A, B, C, D, E, F és R1 jelentése az 1. igénypontban megadott (Alja (III) általános képletű alkilezőszerekkel - a képletben
    Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a megkötéssel, hogy
    Z jelentése aminocsoporttól eltérő és
    R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha
    R3 jelentése alkil- vagy arilcsoport és
    L jelentése alkilezőszerből lehasadó csoport reagáltatjuk, vagy (A2) a (IV) általános képletű aldehidéi, a képletben
    Z jelentése a fentiekben megadott és
    Y2 jelentése egy alkilénlánc amely egy metiléncsoporttal rövidebb, mint az Y helyében álló alkilénlánc reduktíve alkilezzük, vagy (A3)az (V) általános képletű reakcióképes savszármazékkal a képletben
    Y2 és Z jelentése az (A 1) eljárásnál megadott, és M jelentése alkilezőszerekben szereplő leszakadó csoport, reagáltatjuk, és a megfelelő savamidot katalizátor jelenlétében hidrogénnel, boránokkal vagy komplex fémhidridekkel redukáljuk, vagy (A4) G-CN általános képletű nitrilekkel, ahol a képletben G jelentése egyszeresen klórozott 1-3 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, vinilvagy 1-3 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoporttal, szubsztituált vinilcsoport; reagáltatva (VI) és (VII) általános képletű vegyületekké alkilezzük;
    ahol a képletben
    A, B, C, D, E, F és R1 jelentése a fentiekben megadottal azonos, majd az így kapott nihil-származékokat (VIII) és (IX) általános képletű amin-származékokká hidrogénezzük, a képletben
    A, B, C, D, E, F és R1 jelentése a fentiekben megadottal azonos, majd a kapott vegyületeket önmagában ismert módon alkilezéssel, reduktív alkilezéssel, acilezéssel, izocianátokkal végzett reakcióval vagy szulfonilezéssel átalakítjuk, vagy (B) a (X) általános képletű vegyületeket, a képletben
    A, B, C, D, E, F, Y és Z jelentése a fentiekben megadottal azonos, azzal a feltétellel, hogy
    Z jelentése aminocsoporttól eltérő, és R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, és R3 jelentése alkil- vagy arilcsoport, (Bl) valamely (XI) általános képletű alkilezőszerrel alkilezzük, ahol a képletben
    R1 jelentése a fentiekben megadottal azonos,
    L jelentése alkilezőszerekben szereplő leszakadó csoport, vagy (B2) a (XII) általános képletű aldehiddel - a képletben
    R14 jelentése egy metiléncsoporttal rövidebb csoport, mint az R1 helyében álló csoport reduktív alkilezzük, vagy (B3) a (XIII) általános képletű reakcióképes savszármazékkal - a képletben R14 jelentése a fentiekben megadott, és M jelentése acilezöszerből lehasadó csoport reagáltatjuk, és a megfelelő savamidot hidrogénnel katalizátor jelenlétében vagy komplex fém-hidriddel redukáljuk, vagy (C) a (XIV) általános képletű aldehideket - a képletben
    A, B, C. D, E és F jelentése a fentiekben megadott
    - valamely (XV), (XVI) vagy (XVII) általános képletű aminnal - a képletekben
    R1, Y és Z jelentése a fentiekben megadott, azzal a kikötéssel, hogy
    Z jelentése aminocsoporttól eltérő, és R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha R3 jelentése alkil- vagy arilcsoport önmagában ismert módon reduktív módon aminezzük, vagy (D) a (XVIII) általános képletű vegyületeket - a képletben
    A, B, C, D, E, F és X jelentése a megadott, és L jelentése alkilezőszerből lehasadó csoport - a (XV), (XVI) vagy (XVII) általános képletű aminnal - a képletben
    R1, Y és Z jelentése a megadott, azzal a kikötéssel, hogy
    Z jelentése aminocsoporttól eltérő, és R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha
    HU 211 160 A9
    R3 jelentése alkil- vagy arilcsoport reagáltatjuk, vagy alkálifém-aziddal reagáltatjuk, és ezt követően az azidocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, (E) a (XIX) általános képletű reakcióképes karbonsavszármazékokat - a képletben
    A, B, C, D, E és F jelentése a fentiekben megadott, és
    M jelentése acilezőszerből lehasadó csoport - a (XV), (XVI) vagy (XVII) általános képletű aminokkal - a képletben
    R1, Y és Z jelentése a fentiekben megadott, azzal a kikötéssel, hogy
    Z jelentése aminocsoporttól eltérő, és R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha R3 jelentése alkil- vagy arilcsoport reagáltatjuk, és a kapott (XX) és (XXI) általános képletű amidot - a képletben
    A, B, C, D, E, F, R1, Y és Z jelentése a fentiekben megadott hidrogénnel katalitikusán, komplex fém-hidridekkel vagy boránokkal redukáljuk, vagy (F) (XXII) általános képletű vegyületeket - a képletben
    A, E és F jelentése a fentiekben megadott - formaldehiddel, és a (XV) általános képletű aminnal a képletben
    R1, Y és Z jelentése a fentiekben megadott, azzal a kikötéssel, hogy
    Z jelentése aminocsoporttól eltérő, és
    R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha
    R3 jelentése alkil- vagy arilcsoport reagáltatjuk, és a kapott (XXIII) általános képletű közbenső terméket - a képletben
    A, E, F, R1, Y és Z jelentése a fentiekben megadott - a karbonilcsoport redukálásával vagy a karbonilcsoport részleges redukálásával alkohollá alakítjuk, majd vizet eliminálunk, és adott esetben a C = C kettőskötést hidrogénnel való kezeléssel hidrogénezzük.
  9. 9. Gyógyászati készítmények, amelyek az 1-6. igénypont szerinti szubsztituált amino-metil-tetralinszármazékokat és/vagy ezek heterociklusos analógjait tartalmazzák.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti, a központi idegrendszer kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények.
  11. 11. A 9. és 10. igénypont szerinti, depressziók és agyi infarktus kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények.
  12. 12. Az 1-6. igénypont szerinti szubsztituált aminometil-tetralin-származékok és/vagy ezen vegyületek heterociklusos analógjainak alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás a központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
HU95P/P00508P 1988-07-28 1995-06-28 Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues HU211160A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3825609 1988-07-28
DE3901814A DE3901814A1 (de) 1988-07-28 1989-01-23 Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211160A9 true HU211160A9 (en) 1995-10-30

Family

ID=25870576

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833/89A HU221296B1 (en) 1988-07-28 1989-07-27 Process for producing substituted aminomethyl tetraline derivatives and their heterocyclic analogs, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU95P/P00508P HU211160A9 (en) 1988-07-28 1995-06-28 Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833/89A HU221296B1 (en) 1988-07-28 1989-07-27 Process for producing substituted aminomethyl tetraline derivatives and their heterocyclic analogs, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5137901A (hu)
EP (1) EP0352613B1 (hu)
JP (1) JP2963107B2 (hu)
KR (1) KR0183006B1 (hu)
CN (1) CN1024667C (hu)
AU (1) AU627478B2 (hu)
CA (1) CA1341162C (hu)
DE (2) DE3901814A1 (hu)
DK (1) DK175679B1 (hu)
ES (1) ES2052829T3 (hu)
FI (1) FI95246C (hu)
HK (1) HK38695A (hu)
HU (2) HU221296B1 (hu)
IE (1) IE62704B1 (hu)
IL (1) IL91126A (hu)
NO (1) NO177144C (hu)
NZ (1) NZ230071A (hu)
PT (1) PT91299B (hu)
SG (1) SG12595G (hu)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1338012C (en) * 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
US5300523A (en) * 1988-07-28 1994-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues
JPH03173885A (ja) * 1989-12-01 1991-07-29 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリミジンジオン誘導体化合物、該化合物の製造法および該化合物を含む抗不整脈剤
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
IE65511B1 (en) * 1989-12-29 1995-11-01 Sanofi Sa New phenylethanolaminomethyltetralins
DE4120322A1 (de) * 1991-06-20 1992-12-24 Bayer Ag Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
FR2678617B1 (fr) * 1991-07-01 1995-01-20 Adir Nouveau procede de synthese d'enantiomeres de derives du 3-amino chromane.
DE4135474A1 (de) * 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag 2-aminomethyl-chromane
DE4135473A1 (de) * 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag Triazaspirodecanon-methylchromane
DE4138756A1 (de) * 1991-11-26 1993-05-27 Troponwerke Gmbh & Co Kg Kombination mit neuroprotektiver wirkung
DE4140542A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Piperdylmethyl substituierte chormanderivate
DE4140540A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
FR2694557B1 (fr) * 1992-08-05 1994-09-23 Synthelabo Dérivés de tétrahydronaphtalène, leur préparation, et leur application en thérapeutique.
US5508306A (en) * 1992-11-13 1996-04-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aromatic amine derivatives
SI0714395T1 (en) * 1993-08-19 1999-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Vasoconstrictive substituted dihydropyranopyridines
CN1052006C (zh) * 1993-08-19 2000-05-03 詹森药业有限公司 血管收缩剂二氢苯并吡喃衍生物,制备方法和用途
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
TW281667B (hu) * 1994-02-03 1996-07-21 Synthelabo
FR2715658B1 (fr) * 1994-02-03 1996-03-22 Synthelabo Dérivés de N-(3-aminopropyl)-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
SI0707007T1 (en) * 1994-10-14 2002-04-30 Merck Patent Gmbh (R)-(-)-2-(5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl)chromane as CNS active agent
US5541199A (en) * 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
DE19522088A1 (de) * 1995-06-19 1997-01-02 Bayer Ag Benzisothiazolyl-substituierte Aminomethylchromane
US5684039A (en) * 1995-07-25 1997-11-04 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5670667A (en) * 1995-07-25 1997-09-23 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5663194A (en) * 1995-07-25 1997-09-02 Mewshaw; Richard E. Chroman-2-ylmethylamino derivatives
DE19543478A1 (de) * 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
WO1997019682A1 (en) * 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
DE19604191A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 2,4-Diamino-1,3,5-triazine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
GB9627006D0 (en) * 1996-12-27 1997-02-12 Knoll Ag Therapeutic agents
GB9627005D0 (en) 1996-12-27 1997-02-12 Knoll Ag Therapeutic agents
ATE390404T1 (de) 1997-02-27 2008-04-15 Takeda Pharmaceutical Aminderivate, ihre herstellung und verwendung als inhibitoren der produktion von amyloid-beta
JP2004137284A (ja) * 1997-06-17 2004-05-13 Kaken Pharmaceut Co Ltd ２−スルファモイル安息香酸誘導体
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
DE19754573A1 (de) * 1997-12-09 1999-06-10 Bayer Ag Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Schlaganfall und Schädel-Hirn-Trauma
US6469031B1 (en) 1998-12-18 2002-10-22 Bayer Corporation Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
PL198532B1 (pl) * 1999-06-02 2008-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodna benzopiranu podstawiona pirolidynylem, piperydynylem lub homopiperydynylem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania
DK1187829T3 (da) 1999-06-02 2004-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoalkylsubstituerede (benzodioxan, benzofuran eller benzopyran) derivater
UA73981C2 (en) * 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
US20030207890A1 (en) 2001-02-23 2003-11-06 Collier Robert J Compounds with 5-ht1a activity useful for treating disorders of the outer retina
WO2001074756A1 (fr) * 2000-04-03 2001-10-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede de production de derives d'amine
AU2001258771A1 (en) * 2000-05-19 2001-11-26 Takeda Chemical Industries Ltd. -secretase inhibitors
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) * 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
DE10058119A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Pepinotan-Kit
ES2280602T3 (es) * 2001-07-26 2007-09-16 Merck Patent Gmbh Uso de 2-(5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil)-cromano y sus sales fisiologicamente aceptables.
DE10148425A1 (de) * 2001-10-01 2003-04-17 Bayer Ag Chromane
US20050014818A1 (en) * 2001-11-09 2005-01-20 Masaru Mitsuda Process for producing optically active chroman derivative and intermediate
DE10155075A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfonamide
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
ES2199086B1 (es) 2002-07-31 2005-06-01 Cepa Schwarz Pharma Sl Nuevos derivados de cicloalcanodionas, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones farmacologicas.
DE10254596A1 (de) * 2002-11-22 2004-06-03 Merck Patent Gmbh Indolderivate
US7153858B2 (en) * 2003-01-31 2006-12-26 Epix Delaware, Inc. Arylpiperazinyl compounds
ES2238015B1 (es) * 2004-01-30 2006-11-01 Cepa Schwarz Pharma, S.L. Derivados de cicloalcanodionas con actividad neuroprotectora.
DE102004017627A1 (de) * 2004-04-10 2005-10-27 Bayer Healthcare Ag Verwendung von vollen 5-HT1A-Agonisten zur Hemmung der opiat/opioid-induzierten Atemdepression
RU2372344C2 (ru) * 2004-05-05 2009-11-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Арилсульфонилбензодиоксаны, применяемые для модуляции 5-нт6 рецептора, 5-нт2a рецептора или и того, и другого
CA2591793A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetralin and indane derivatives and uses thereof
ES2306275T3 (es) * 2004-12-21 2008-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de cromano y sus usos como ligandos dde receptores 5-ht.
BRPI0515830A (pt) 2004-12-21 2008-08-05 F Hoffmann La Roche derivados de cromano e usos dos mesmos no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
CN101119965B (zh) * 2004-12-21 2012-09-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 萘满和茚满衍生物及其用途
AU2005318598B2 (en) * 2004-12-21 2010-08-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetralin and indane derivatives and uses thereof as 5-HT antagonists
DE602006020351D1 (en) * 2005-11-03 2011-04-07 Hoffmann La Roche Arylsulfonylchromane als 5-ht6-inhibitoren
CA2655524A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 F. Hoffman-La Roche Ag Arylsulfonamidyl tetralin derivatives and uses thereof
JP2009541249A (ja) * 2006-06-20 2009-11-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アリールスルホニルナフタレン誘導体およびその使用
AU2007263084A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetralin and indane derivatives and uses thereof
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846741B2 (en) 2011-11-18 2014-09-30 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN103664636A (zh) * 2013-11-13 2014-03-26 青岛文创科技有限公司 一种1，2-丙二胺的合成方法
US9233968B1 (en) 2014-10-27 2016-01-12 Allergan, Inc. Kinase inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3411993A1 (de) * 1984-03-31 1985-10-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimittel
US4748182A (en) * 1986-03-05 1988-05-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
EP0252005B1 (de) * 1986-06-26 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Hydrierte 1-Benzooxacycloalkyl-pyridincarbonsäureverbindungen
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline

Also Published As

Publication number Publication date
IE892450L (en) 1990-01-28
NO892892D0 (no) 1989-07-13
IL91126A (en) 1995-03-30
US5137901A (en) 1992-08-11
SG12595G (en) 1995-06-16
CN1039809A (zh) 1990-02-21
DK371389D0 (da) 1989-07-27
EP0352613B1 (de) 1994-04-20
FI95246C (fi) 1996-01-10
IE62704B1 (en) 1995-02-22
FI95246B (fi) 1995-09-29
HU221296B1 (en) 2002-09-28
DK371389A (da) 1990-01-29
EP0352613A2 (de) 1990-01-31
NO177144B (no) 1995-04-18
FI893571A (fi) 1990-01-29
KR900001695A (ko) 1990-02-27
DE3901814A1 (de) 1990-02-01
CA1341162C (en) 2001-01-02
AU627478B2 (en) 1992-08-27
JP2963107B2 (ja) 1999-10-12
DE58907493D1 (de) 1994-05-26
PT91299A (pt) 1990-02-08
JPH0296552A (ja) 1990-04-09
HK38695A (en) 1995-03-24
ES2052829T3 (es) 1994-07-16
FI893571A0 (fi) 1989-07-26
HUT58036A (en) 1992-01-28
KR0183006B1 (ko) 1999-05-01
NO892892L (no) 1990-01-29
DK175679B1 (da) 2005-01-17
NZ230071A (en) 1992-03-26
EP0352613A3 (en) 1990-11-28
CN1024667C (zh) 1994-05-25
PT91299B (pt) 1995-03-01
NO177144C (no) 1995-07-26
AU3898989A (en) 1990-02-01
IL91126A0 (en) 1990-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211160A9 (en) Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues
US5585392A (en) Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues
AU769081B2 (en) NPY antagonists: spiroisoquinolinone derivatives
US9073834B2 (en) Potassium channel blockers
HU218276B (en) Carbonyl-amino-thiazole derivatives substituted with heterocyclic group, pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient, as well as process for producing them
US6329366B1 (en) Pharmaceutical compounds
EP0649418B1 (en) 7-(2-aminoethyl)-benzothiazolones
HUT64334A (en) Process for producing benzodioxane derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
WO2011002103A2 (en) A cycloalkane derivative
JP5203696B2 (ja) 光学活性なテトラヒドロナフタレン誘導体
EP0453960B1 (en) Sulfonylamino substituted bicyclyl hydroxamic acid derivatives
JPH093068A (ja) ベンズイソチアゾリル置換アミノメチルクロマン
KR20010024074A (ko) 이미다졸린 화합물
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
CZ305140B6 (cs) Cyklohexyl(alkyl)propanolaminy, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US20030225068A1 (en) Piperidyindoles as serotonin receptor ligands
DD287500A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten aminomethyletralinen sowie ihrer heterocyclischen analoga
EP0488144A1 (en) Benzodioxole derivatives and hepatopathy improvers comprising the same
JPS6411632B2 (hu)
PL162009B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych etanoloaminy
JPH069544A (ja) 中枢神経系抗虚血剤
MXPA00005411A (en) Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors