HU211086B - Process for preparing novel lignane analogues - Google Patents

Description

A találmány tárgyát új lignán-származékok előállítási eljárása képezi.The present invention relates to a process for the preparation of novel lignan derivatives.

A találmány különösen olyan hatásos lignán-származékok előállítására vonatkozik, amelyek alkil-keton-láncot tartalmaznak. A reakcióban a Michael-féle addíciós reakciót használjuk fel, amellyel a reakció regioszelektív módon megy végbe.The present invention relates in particular to the preparation of effective lignan derivatives comprising an alkyl ketone chain. The reaction is carried out using the Michael addition reaction which takes place in a regioselective manner.

A találmány szerinti vegyületekhez hasonló vegyületeket ismertet a 3-72 422 számú japán közrebocsátási irat és a 4 771 072 és 4 840 951 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Ezeken az irodalmi helyeken ismertetett vegyületek a fenilgyűrű hidroxilcsoportja melletti szénatomon észtercsoportokat tartalmaznak. A vegyületek csökkentik a vér zsírszintjét és hatásosak az érelmeszesedésre.Compounds similar to those of the present invention are disclosed in Japanese Patent Publication No. 3-72,422 and in U.S. Patent Nos. 4,771,072 and 4,840,951. The compounds described in these literature contain ester groups on the carbon atom adjacent to the hydroxyl group of the phenyl ring. The compounds reduce blood fat levels and are effective in atherosclerosis.

A találmányunk szerinti előállított lignán-származékok alkalmasak az érelmeszesedés, különösen az atheroszklerózis kezelésére. Különböző vegyületeket írtak le a jelen találmány szerzői [310 634/1993 számú japán és WO 93/08 155 számú nemzetközi közzétételi irat],The lignan derivatives of the present invention are useful in the treatment of atherosclerosis, in particular atherosclerosis. Various compounds have been described by the authors of the present invention (Japanese Patent Publication No. 310 634/1993 and WO 93/08 155),

A találmányunk tárgyát képezi eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport,The present invention provides a process for the preparation of a compound of formula I wherein R ¹ is C 1-6 alkyl or C 5-7 cycloalkyl,

R² és R³ jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy R² és R³ együtt 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot alkot,R ² and R ³ are C 1 -C 6 alkoxy or R ² and R ³ together are C 1 -C 3 alkylenedioxy,

R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidrogénatom,R ⁴ is C 1-6 alkoxy or hydrogen,

R⁵ és R⁶ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R⁷ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport előállítására, amely szerint egy (II) általános képletű laktont - a képletben R², R³, R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése a megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R¹ és R⁷ jelentése a megadott - reagáltatunk bázis jelenlétében, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet sav jelenlétében dehidratáljuk. A találmány szerinti vegyületeket jó hatásfokkal lehet előállítani. A találmányunk szerinti eljárás alkalmas a lignán-származékok ipari méretekben történő szintézisére.R ⁵ and R ⁶ are C 1 -C 6 alkyl and R ⁷ is C 1 -C 6 alkyl to form a lactone of formula II wherein R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are reacting a compound of formula (III) wherein R ¹ and R ⁷ are as defined in the presence of a base and dehydrating the resultant compound of formula (IV) in the presence of an acid. The compounds of the present invention can be prepared with high efficiency. The process of the present invention is suitable for the industrial synthesis of lignan derivatives.

Leírásunkban az 1-6 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-. η-butil-, izobutil-, szek-butil-, n-pentil-, 1 -etil-propil- vagy 2-etilbutil-csoportot jelent. Az 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport például ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoportot jelent.Examples of C 1-6 alkyl are methyl, ethyl, η-propyl, isopropyl. η-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, 1-ethylpropyl or 2-ethylbutyl. C 5-7 cycloalkyl is, for example, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.

Az 1-6 szénatomos alkoxicsoport olyan csoportot jelent, amelyben az előzőek szerint definiált rövid szénláncú alkilcsoport oxocsoporttal helyettesített, ilyen csoport például a metoxi-, az etoxi- és a propoxicsoport.C 1-6 -alkoxy means a group in which the lower alkyl group as defined above is substituted with an oxo group, such as methoxy, ethoxy and propoxy.

R² és R³ jelentésében az 1-3 szénatomos alkiléndioxi-csoport például metilén-dioxi-, etilén-dioxi- és propilén-dioxi-csoport.In the context of R ² and R ³ , C 1-3 alkylenedioxy is, for example, methylenedioxy, ethylenedioxy and propyleneoxy.

A találmányunk szerinti eljárás két lépésből áll, ezeket a lépéseket az 1. és a 2. reakcióvázlat szemlélteti.The process of the present invention consists of two steps, which are illustrated in Schemes 1 and 2.

Az első lépésben egy (II) általános képletű laktont és egy (III) általános képletű telítetlen ketont reagáltatunk bázis jelenlétében, és így a (IV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.In the first step, a lactone (II) and an unsaturated ketone (III) are reacted in the presence of a base to give the compound (IV).

A második lépésben egy (IV) általános képletű vegyületet savval történő kezeléssel dehidratálunk, és így kapjuk az (I) általános képletű vegyületeket.In the second step, a compound of formula (IV) is dehydrated by treatment with an acid to give a compound of formula (I).

Reakciókörülményekreaction Conditions

Az első lépésben a (II) és (III) általános képletű vegyületek aránya nem különösen korlátozott, de a (III) általános képletű vegyületet általában a (II) általános képletű vegyületre számítva feleslegben használjuk, mólarányuk előnyösen 1:1 és 1:2 közötti.In the first step, the ratio of the compounds of the formulas II and III is not particularly limited, but the compound of the formula III is generally used in excess of the compound of the formula II, preferably in a molar ratio of 1: 1 to 1: 2.

Ebben a lépésben bázisként általában dialkil-fémamidokat, így lítium-diizopropil-amidot vagy nátriumdiciklohexil-amidot, valamint bisz(trialkil-szilil)-fémamidokat, így lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, kálium-bisz(trimetil-szilil)-amidot vagy nátrium-bisz(trietil-szilil)-amidot használunk. Előnyösen lítiumbisz(trimetil-szilil)-amidot alkalmazunk.In this step, the base is generally a dialkyl metal amide such as lithium diisopropylamide or sodium dicyclohexylamide and bis (trialkylsilyl) metal amides such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl). amide or sodium bis (triethylsilyl) amide. Lithium bis (trimethylsilyl) amide is preferably used.

A reakcióban oldószerként éterek, így tetrahidrofurán, dietil-éter és dioxán; szénhidrogének, így n-hexán és n-pentán, aromás szénhidrogének, így benzol és toluol; halogénezett szénhidrogének, így metilén-klorid; amidok. így Ν,Ν-dimetil-formamid és hexametilfoszforsav-triamid használhatók önmagukban vagy kombinációkban. Oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt, metilén-kloridot, Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot használunk.Ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether and dioxane are used as solvents in the reaction; hydrocarbons such as n-hexane and n-pentane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride; amides. Thus, Ν, Ν-dimethylformamide and hexamethylphosphoric triamide can be used alone or in combination. Preferred solvents are tetrahydrofuran, methylene chloride,,, Ν-dimethylformamide or hexamethylphosphoric triamide.

Az első reakciólépést általában -010 ’C és 100 ’C közötti (előnyösen -80 ’C és szobahőmérséklet közötti) hőmérsékleten folytatjuk le, és a reakció néhány perctől több óráig terjedő idő alatt megy végbe.The first reaction step is generally carried out at a temperature of -10 ° C to 100 ° C (preferably -80 ° C to room temperature) and the reaction is carried out over a period of several minutes to several hours.

A második lépésben használt sav lehet szerves vagy szervetlen sav, így hidrogén-klorid, kénsav. trifluorecetsav, szulfonsavak (metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav), Lewis-savak (bór-trifluorid vagy titán-tetraklorid). Előnyösen bór-trifluoridot vagy metánszulfonsavat használunk. Az alkalmazott sav mennyisége nem különösen korlátozott, de általában 1-2 ekvivalensnyi mennyiségben használjuk.The acid used in the second step may be an organic or inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid. trifluoroacetic acid, sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid), Lewis acids (boron trifluoride or titanium tetrachloride). Boron trifluoride or methanesulfonic acid is preferably used. The amount of acid used is not particularly limited, but is generally used in an amount of 1-2 equivalents.

A reakcióban oldószerként aromás szénhidrogéneket, így benzolt vagy toluolt, halogénezett szénhidrogéneket, így metilén-kloridot vagy nitrileket, így acetonitrilt használhatunk.Suitable solvents for the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or nitriles such as acetonitrile.

Ezt a reakciólépést -70 “C és 100 ’C közötti (előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet közötti) hőmérsékleten folytatjuk le néhány perctől néhány óráig terjedő idő alatt.This reaction is carried out at a temperature of -70 ° C to 100 ° C (preferably -20 ° C to room temperature) for a few minutes to several hours.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű laktonokat és (III) általános képletű telítetlen ketonokat ismert vegyületekből állíthatjuk elő, például a következő előállítási példákban bemutatottak szerint.The lactones (II) and the unsaturated ketones (III) used as starting materials in the process of the invention can be prepared from known compounds, for example as described in the following Preparation Examples.

Találmányunkat a továbbiakban az előállítási példákkal és a kiviteli példákkal mutatjuk be oltalmi körünknek ezekre való korlátozása nélkül.The present invention will now be illustrated by the following non-limiting Examples and Preparation Examples.

A (II) általános képletű vegyületek előállításaPreparation of compounds of formula II

1. előállítási példaProduction Example 1

3-( 3,4-Dimetoxi-feni I )-4,5,6-trimetoxi-1 f 3H)-izobenzofuranon (//-/. számú vegyület) szintéziseSynthesis of 3- (3,4-Dimethoxyphenyl) -4,5,6-trimethoxy-1 H, 3H) -isobenzofuranone (Compound N-)

HU 211 086 ΒHU 211 086 Β

7. lépésStep 7

4,4-Dimetil-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-oxazolin (2. számú vegyület) szintéziseSynthesis of 4,4-Dimethyl-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2-oxazoline (Compound 2)

Jégfürdőn történő hűtés közben 500 g (2,17 mól)500 g (2.17 mol) while cooling in an ice bath

3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridnak (1. számú vegyület) 1 liter száraz metilén-klorídban készített oldatát hozzácsepegtetjuk 386 g (4,34 mól) 2-amino-2-metil-l-propanolnak 1 liter száraz metilén-kloridban készített oldatához 2 óra alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd üvegszűrőn szűrjük. A szűrőn lévő anyagot 500 ml metilénkloriddal mossuk, és a szürletet egyesítjük a mosófolyadékkal, majd az így kapott anyagot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 900 ml száraz toluolnak és 100 ml száraz metilén-kloridnak az elegyében szuszpendáljuk, és jégfürdőn történő hűtés közben hozzácsepegtetünk 206 ml (2,82 mmól) tionil-kloridot. A kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, miközben további 30 percen át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet ismét lehűtjük jégfürdővel, hozzáadunk 200 ml vizet és vizes nátrium-hidroxid-oldatot (560 g NaOH 1,8 liter vízben). A reakcióelegyet ezután toluollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Vákuumban történő bepárlás után a visszamaradó anyagot metilén-klorid/n-hexán elegyéből (200 ml/2,0 liter) kristályosítjuk, így 495 g kívánt oxazolin-származékot kapunk első kristályosításként, és 61 g anyagot második kristályosításként. Összes kitermelés: 556 g (96,5% az 1. számú vegyületre számítva). Olvadáspont: 87-89 °C. ’H-NMR: δ (CDC1,) 1,39 (6H, s), 3,88 (3H, s), 3,91 (6H, s), 4,10 (2H, s), 7,20 (2H, s).A solution of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride (compound 1) in 1 liter of dry methylene chloride was added dropwise to 386 g (4.34 mol) of 2-amino-2-methyl-1-propanol in 1 liter of dry methylene chloride. chloride solution over 2 hours. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for an additional 1 hour and then filtered through a glass filter. The filter material was washed with methylene chloride (500 mL) and the filtrate was combined with the wash and the resulting material was evaporated in vacuo. The residue was suspended in a mixture of 900 mL of dry toluene and 100 mL of dry methylene chloride and 206 mL (2.82 mmol) of thionyl chloride was added dropwise while cooling in an ice bath. The resulting reaction mixture was allowed to warm to room temperature while stirring for an additional 30 minutes. The reaction mixture was cooled again with an ice bath, water (200 mL) and aqueous sodium hydroxide solution (560 g NaOH in 1.8 L water) were added. The reaction mixture was then extracted with toluene. The extract was washed with water and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation in vacuo, the residue is crystallized from methylene chloride / n-hexane (200 mL / 2.0 L) to give 495 g of the desired oxazoline derivative as the first crystallization and 61 g as the second crystallization. Total yield: 556 g (96.5% based on compound 1). M.p. 87-89 ° C. 1 H-NMR: δ (CDCl 3) 1.39 (6H, s), 3.88 (3H, s), 3.91 (6H, s), 4.10 (2H, s), 7.20 ( 2H, s).

2. lépésStep 2

A II-1. számú vegyület szintéziseII-1. Synthesis of compound

Nitrogén légkörben 1,66 n hexánban készített n-butil-lítium-oldatot (800 ml, 1,33 mól) 1 óra 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 335 g (1,26 mól) előzőek szerint kapott oxazolinszármazéknak (2. számú vegyület) 1,7 liter száraz tetrahidrofuránban készített oldatához, amelyet hűtőszekrényben -35 és -40 °C közötti hőmérsékletre hűtöttünk le. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük -20 és -35 ’C közötti hőmérsékleten, majd lehűtjük -78 ’C hőmérsékletre, és hozzáadjuk 231 g (1,39 mól, 1,10 ekvivalens) 3,4-dimetoxi-benzoaldehidnek 500 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatához cseppenként. Az adagolás befejezése után a hötőfürdőt jégfürdőben cseréljük ki és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 400 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot és 400 ml vizet adunk, majd a kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 1,4 liter 10%-os kénsav-oldatban, és a kapott reakcióelegyet 40 percig visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyhez jeges vizet adunk, és a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük. A kapott kristályokat feloldjuk 1,5 liter metilén-kloridban, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot metilén-klorid/metanol elegyéből átkristályosítjuk, így 390 g (85,7% a 2. számú vegyületre számítva) (II—1) képletű kívánt laktont kapunk. Olvadáspont: 141-142 ’C.A solution of n-butyllithium (800 mL, 1.33 mol) in hexane (1.66 N) under nitrogen was added dropwise over 1 h 15 min to 335 g (1.26 mol) of the oxazoline derivative (compound 2) obtained above, A solution of 7 liters of dry tetrahydrofuran was cooled in a refrigerator to -35 to -40 ° C. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for an additional 1 hour at -20 to -35 ° C, then cooled to -78 ° C and 231 g (1.39 mol, 1.10 equivalents) of 3,4-dimethoxy were added. of benzoaldehyde in 500 ml of dry tetrahydrofuran dropwise. After the addition was complete, the cooling bath was replaced with an ice bath and the reaction mixture was stirred for 1 hour. Saturated aqueous ammonium chloride solution (400 mL) and water (400 mL) were added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 1.4 L of 10% sulfuric acid and the resulting mixture was refluxed for 40 minutes. Ice water was added to the resulting reaction mixture and the precipitated crystals were collected by filtration. The resulting crystals were dissolved in methylene chloride (1.5 L), washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was recrystallized from methylene chloride / methanol to give 390 g (85.7% of Compound 2) of the desired lactone II-1. Melting point: 141-142 ° C.

Ή-NMR: δ (CDC1₃) 3,52 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,32 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,86 (2H,s), 7,21 (1H, s).1 H-NMR: δ (CDCl ₃ ) 3.52 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.95 (3H) , s), 6.32 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.86 (2H, s), 7.21 (1H, s).

Az 1. előállítási példa szerinti reakciót a 3. reakcióvázlat szemlélteti.The reaction of Preparation Example 1 is illustrated in Scheme 3.

2. előállítási példaProduction Example 2

3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5,6-(metilén-dioxi)-l(3H)izobenzofuranon (Π-2. számú vegyület) szintéziseSynthesis of 3- (3,4-Dimethoxyphenyl) -5,6- (methylenedioxy) -1 (3H) isobenzofuranone (Compound Π-2)

1. lépés1st step

2-(3,4-Dimetoxi-a-hidrOxi-benzil)-4,5-(metiléndioxi)-benzaldehid-(etilén-dioxi)-acetál (4. számú vegyület) szintéziseSynthesis of 2- (3,4-Dimethoxy-α-hydroxy-benzyl) -4,5- (methylenedioxy) -benzaldehyde (ethylenedioxy) acetal (Compound # 4)

i) 28,0 g (122 mmól) 2-bróm-4,5-(metilén-dioxi)benzaldehidnek (3. számú vegyület) 250 ml benzolban készített oldatához etilén-glikolt (14 ml) és 465 mg p-toluolszulfonsavat, és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk Dean-Stark berendezésben dehidratálás céljából. A kapott reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük, hozzáadunk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, és az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 33,2 g acetál nyersterméket kapunk kristályos anyagként. A kapott terméket a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel.(i) ethylene glycol (14 mL) and 465 mg p-toluenesulfonic acid in a solution of 28.0 g (122 mmol) of 2-bromo-4,5-methylenedioxy-benzaldehyde (Compound 3) in 250 mL of benzene, and the reaction mixture is refluxed for 3 hours in a Dean-Stark apparatus for dehydration. The resulting reaction mixture was cooled in an ice bath, saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 33.2 g of the crude acetal as a crystalline material. The product was used in the next step without purification.

ii) Nitrogén légkörben 1,64 g n-hexánban készített n-butil-lítium-oldatot (80 ml, 131 mmól) hozzácsepegtetünk az előzőek szerint kapott nyers acetál 33,2 g-jának 300 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatához -78 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegyet további 30 percig keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, majd hozzáadjuk 20,3 g (122 mmól) 3,4-dimetoxi-benzaldehidnek 85 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatát, és a kapott reakcióelegyet további 30 percig keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot közepes nyomású szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (600 g SiO₂; etil-acetát/n-hexán = 1:2 -> 1:1), így 35,6 g (80,9% a 3. számú vegyületre számítva) kívánt 4. számú vegyületet kapunk olajként. ’H-NMR: δ (CDH₃OD): 3,77 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,904,17 (4H, m), 5,91 (1H, d, J = 1,2 Hz), 5,93 (1H, d, J =ii) A solution of 1.64 g of n-butyllithium in n-hexane (80 mL, 131 mmol) under nitrogen was added dropwise to a solution of 33.2 g of the crude acetal obtained above in 300 mL of dry tetrahydrofuran at -78 ° C. . After stirring for a further 30 minutes at the same temperature, a solution of 3,4-dimethoxybenzaldehyde (20.3 g, 122 mmol) in dry tetrahydrofuran (85 ml) was added and the resulting mixture stirred for a further 30 minutes. To the resulting reaction mixture was added a saturated aqueous ammonium chloride solution, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by medium pressure silica gel column chromatography (600 g SiO ₂ ; ethyl acetate / n-hexane = 1: 2 → 1: 1) to give 35.6 g (80.9% of compound 3). the desired compound 4 is obtained as an oil. 1 H-NMR: δ (CDH ₃ OD): 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.904.17 (4H, m), 5.91 (1H, d, J = 1). , 2 Hz), 5.93 (1H, d, J =

1,2 Hz), 5,97 (1H, s), 6,13 (1H, s), 6,85 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6,88 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,02 (1H, s).1.2 Hz), 5.97 (1H, s), 6.13 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.88 (1H, s) , 6.98 (1H, s), 7.02 (1H, s).

2. lépésStep 2

2-( 3,4-Dimetoxi-a-aceloxi-benzil)-4,5-( metiléndioxi)-benzaldehid (5. számú vegyület) szintézise i) Nitrogén légkörben ecetsavanhidridet (12,1 ml,Synthesis of 2- (3,4-Dimethoxy-α-aceloxybenzyl) -4,5- (methylenedioxy) -benzaldehyde (Compound 5) i) Acetic anhydride (12.1 ml) under nitrogen

HU 211 086 BHU 211 086 B

128 mmól) hozzáadunk jégfürdóben történő hűtés közben 35.6 g (98,3 mmól) előzőek szerint kapott 4. számú vegyületnek 360 mg N,N-dimetil-amino-piridinnek és 21 ml trietil-aminnak 170 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatához. A kapott reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, miközben 50 percig keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez metanolt (4,4 ml) adunk, és a reakcióelegyet ezután 20 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó anyaghoz vizet adunk, és a kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 39,6 g acetát nyersterméket kapunk olajként. A kapott terméket a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel.128 mmol) was added while cooling in an ice bath to a solution of 35.6 g (98.3 mmol) of compound 4 obtained above in 360 ml of N, N-dimethylaminopyridine and 21 ml of triethylamine in 170 ml of dry tetrahydrofuran. The resulting reaction mixture was allowed to warm to room temperature while stirring for 50 minutes. To the reaction mixture was added methanol (4.4 mL) and the reaction mixture was stirred for 20 minutes and then concentrated in vacuo. Water was added to the residue and the resulting reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 39.6 g of the crude acetate crude product. The product was used in the next step without purification.

ii) 39,6 g előzőek szerint kapott acélát nyersterméknek 350 ml acetonban készített oldatához jégfürdőn történő hűtés közben hozzáadunk 35 ml 1 n sósav-oldatot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, miközben 1 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 39,0 g 5. számú aldehid nyersterméket kapunk olajként. A kapott terméket a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel.ii) To a solution of the crude product obtained above (39.6 g) in acetone (350 ml) was added 35 ml of 1N hydrochloric acid while cooling in an ice bath. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature while stirring for 1 hour. The reaction mixture was neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and concentrated in vacuo. Water was added to the residue and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. 39.0 g of crude aldehyde 5 are obtained as an oil. The product was used in the next step without purification.

‘H-NMR: δ (CDCl,): 2,16 (3H, s), 3,85 (6H, s), 6,09 (2H. s), 6,80-6,89 (3H, m), 7,09 (IH, s). 7,32 (IH, s). 7,58 (IH, s).1 H-NMR: δ (CDCl 3): 2.16 (3H, s), 3.85 (6H, s), 6.09 (2H, s), 6.80-6.89 (3H, m). , 7.09 (1H, s). 7.32 (1H, s). 7.58 (1H, s).

3. lépésStep 3

11-2. számú vegyület szintézise11-2. Synthesis of compound

Az előzőek szerint kapott 5. számú aldehid nyersterméket (39.0 g) feloldjuk 500 ml metanolnak és 250 ml dioxánnak az elegyében, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 130 ml 2-metil-2-butént. Az így kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk 44 g (486 mmól) nátrium-kloridnak 250 ml-nyi vizes oldatát, és 57 g (365 mmól) nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrátot, és a kapott reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez 5 n vizes nátriumhidroxid-oldatot (60 ml) adunk, és a reakcióelegyet 25 percig keverjük, majd hozzáadunk 160 ml 6 n sósav-oldatot, és a reakcióelegyet további 20 percen át keverjük. A reakcióelegyhez ezután jeges vizet adunk, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumban történő bepárlás után a visszamaradó kristályos nyersterméket éterrel mossuk, majd metanolból átkristályosítjuk, így 27,0 g (86,2% aThe crude aldehyde product 5 (39.0 g) obtained above was dissolved in a mixture of methanol (500 ml) and dioxane (250 ml) and 2-methyl-2-butene (130 ml) was added. To the reaction mixture was added a solution of sodium chloride (44 g, 486 mmol) in water (250 mL) and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (57 g, 365 mmol), and the resulting mixture was stirred for 20 minutes at room temperature. To the resulting reaction mixture was added 5N aqueous sodium hydroxide solution (60 mL), and the reaction mixture was stirred for 25 minutes, then 160 mL of 6N hydrochloric acid was added and the reaction mixture was stirred for an additional 20 minutes. Ice water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with methylene chloride. The extract was washed with water, saturated aqueous sodium bicarbonate, and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation in vacuo, the resulting crystalline crude product was washed with ether and recrystallized from methanol to give 27.0 g (86.2% of theory).

4. számú vegyületre számítva) kívánt 11-2. számú laktont kapunk kristályos anyagként. Olvadáspont: 176— 178 ’C.11-2. of lactone as a crystalline material. Melting point: 176-178 ° C.

'H-NMR: δ (CDClj) 3,83 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,12 (2H, AB típus, J = 1,2 Hz), 6,20 (IH. s), 6,66 (2H, d, J = 1,2 Hz), 6,86 (IH, s), 6,87 (IH, s),1 H-NMR: δ (CDCl 3) 3.83 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.12 (2H, type AB, J = 1.2 Hz), 6.20 (1H. s), 6.66 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.86 (1H, s), 6.87 (1H, s),

7,25 (IH, s).7.25 (1H, s).

A második előállítási példa szerinti reakciót a 4. reakcióvázlat szemlélteti.The reaction of the second preparation example is illustrated in Scheme 4.

A (III) általános képletű vegyületeket a következőkben megadott három eljárás egyikével állíthatjuk elő.Compounds of formula (III) may be prepared by one of the following three procedures.

Első eljárás a (III) általános képletű vegyületek előállításáraFirst process for the preparation of compounds of formula III

3. előállítási példaProduction Example 3

Metil-(E)-4-ciklohexil-4-oxo-2-butenoát (IH-a. számú vegyület) szintéziseSynthesis of methyl (E) -4-cyclohexyl-4-oxo-2-butenoate (compound IH-a)

1. lépés1st step

3-Ciklohexil-5-(metoxi-karbotiil)-2-izoxazolin (8a. számú vegyület) szintéziseSynthesis of 3-Cyclohexyl-5- (methoxycarbotyl) -2-isoxazoline (Compound 8a)

i) Jégfurdővel történő hűtés közben 224 g (2,00 mól) ciklohexán-karboxaldehidnek (6a. számú vegyület) 133 ml 99%-os etanolban készített oldatát hozzácsepegtetjük 154 g (2,20 mól) hidroxil-amin-hidrokloridnak és 166 g (1,20 mól) kálium-karbonátnak 800 ml-nyi vizes oldatához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, miközben 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet 900 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, így a kívánt oximnak etil-acetátos oldatát kapjuk.i) A solution of 224 g (2.00 mol) of cyclohexanecarboxaldehyde (Compound 6a) in 133 ml of 99% ethanol is added dropwise to 154 g (2.20 mol) of hydroxylamine hydrochloride and 166 g of (166 g) in ice-bath. 1.20 mol) of potassium carbonate in 800 ml of aqueous solution. After the addition was complete, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature with stirring for 1 hour and then extracted with ethyl acetate (900 mL). The extract was washed with water and brine to give a solution of the desired oxime in ethyl acetate.

ii) Jégfürdőn történő hűtés közben az előzőek szerint kapott oximnak etil-acetátos oldatát, amely 220 ml (2,40 mól) metil-akrilátot tartalmaz, hozzácsepegtetjük erélyes keverés közben 2 óra alatt 3 liter mintegy 10%-os vizes nátrium-hipoklorit-oldatnak (mintegy 4 mól) és 28 ml (200 mmól) trietil-aminnak az elegyéhez. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, miközben 1 órán át keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 369 g nyers izoxalin-származékot (8a. számú vegyület) kapunk olajként (88% a 6a. számú vegyületre számítva).ii) While cooling in an ice bath, a solution of the oxime obtained above in ethyl acetate containing 220 ml (2.40 mol) of methyl acrylate is added dropwise to 3 L of approximately 10% aqueous sodium hypochlorite solution under vigorous stirring for 2 hours. (about 4 moles) and 28 ml (200 mmol) of triethylamine. After the addition was complete, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature with stirring for 1 hour and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 369 g of the crude isoxaline derivative (compound 8a) as an oil (88% based on compound 6a).

Ή-NMR: δ (CDCl,) 1,10-1,45 (5H, m), 1,48-1,90 (5H, m), 2,35-2,50 (IH, m), 3,19 (IH, d, J = 8,21 H-NMR: δ (CDCl 3) 1.10-1.45 (5H, m), 1.48-1.90 (5H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 3 19 (1H, d, J = 8.2

Hz), 3,20 (IH, d, J = 9,4 Hz), 3,79 (3H, s), 4,96 (IH, dd, J = 8,2 Hz, 9,4 Hz).Hz), 3.20 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.79 (3H, s), 4.96 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 9.4 Hz).

2. lépésStep 2

A lll-a. számú vegyület szintéziseThe III-a. Synthesis of compound

i) Az előzőek szerint kapott izoxalin-származék (8a. számú vegyület) nyersterméket (369 g) feloldjuk 1,5 liter metanolnak, 316 ml víznek és 474 ml ecetsavnak az elegyében, és a reakcióelegyet 6 órán át keverjük szobahőmérsékleten hidrogén légkörben 11,1 g 10%-os palládium/szén jelenlétében. Ezután a palládium/szént kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 280 g kívánt hidroxi-keton nyersterméket kapunk olajként.i) The crude product (369 g) of the above isoxaline derivative (Compound 8a) was dissolved in a mixture of 1.5 L of methanol, 316 mL of water and 474 mL of acetic acid, and the reaction mixture was stirred at room temperature under hydrogen for 11 hours. g in the presence of 10% palladium on carbon. The palladium on carbon was then filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo. Water was added to the residue and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 280 g of the desired hydroxy ketone crude product as an oil.

HU 211 086 Β ii) Jégfürdővel való hűtés közben 163 ml (2,10 mól) metán-szulfonil-kloridot hozzácsepegtetünk 280 g előzőek szerint kapott nyers hidroxi-ketonnak és 819 ml (5,89 mól) trietil-aminnak 1,4 liter száraz etilacetátban készített oldatához 1 óra alatt. A kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, miközben 1 órán át keveijük. Jeges víz adagolása után a reakcióelegyet tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 80%-os vizes etanolból kristályosítjuk, így 158 g telítetlen ketoésztert kapunk kristályos anyagként (62% a 8a. számú vegyületre számítva). Olvadáspont: 53-56 ’C.(Ii) While cooling with an ice bath, 163 ml (2.10 mol) of methanesulfonyl chloride are added dropwise to 280 g of the crude hydroxy ketone obtained above and 819 ml (5.89 mol) of triethylamine in 1.4 liters of dry ethyl acetate in 1 hour. The resulting reaction mixture was allowed to warm to room temperature while stirring for 1 hour. After addition of ice water, the reaction mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was crystallized from 80% aqueous ethanol to give 158 g of the unsaturated ketoester as a crystalline material (62% based on 8a). Melting point: 53-56 ° C.

‘H-NMR: δ (CDC1₃) 1,10-1,50 (5H, m), 1,60-2,00 (5H, m), 2,50-2,63 (1H, m), 3,81 (3H, s), 6,69 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 15,6 Hz).1 H-NMR: δ (CDCl ₃ ) 1.10-1.50 (5H, m), 1.60-2.00 (5H, m), 2.50-2.63 (1H, m), δ , 81 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 15.6 Hz).

4. előállítási példaProduction Example 4

Metil-(E)-6-etil-4-oxo-2-oktenoát (IH-b. számú vegyület) szintéziseSynthesis of methyl (E) -6-ethyl-4-oxo-2-octenoate (compound IH-b)

1. lépés1st step

3-( 2-Etil-butil)-5-( metoxi-karbonil )-2-izoxazolin (8b. számú vegyület) szintéziseSynthesis of 3- (2-Ethyl-butyl) -5-methoxycarbonyl-2-isoxazoline (Compound 8b)

i) Nitrogén légkörben 399 g (2,42 mól) l-bróm-2etil-butánnak (7b. számú vegyület) 650 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatát 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 61,7 g (2,54 mól) magnéziumnak 1 liter száraz tetrahidrofuránban készített oldatához, miközben a reakcióelegyet visszafolyatás közben enyhén forraljuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, miközben 1,5 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet jégfürdővel lehűtjük, és hozzácsepegtetjük 269 ml (2,42 mól) 1-formilpiperidinnek 450 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át tovább keverjük, majd hozzáadjuk 202 g (2,9 mól) hidroxil-amin-hidrokloridnak 300 ml-nyi vizes oldatát, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felemelegedni, miközben 1 óra 20 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet dekantáljuk, és a visszamaradó anyagot étertel mossuk. Az egyesített szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 362 g oxim nyersterméket kapunk olajként. A kapott terméket a következő reakcióban tisztítás nélkül használjuk fel.i) A solution of 1-bromo-2-ethylbutane (39b) (399 g, 2.42 mol) in dry tetrahydrofuran (650 ml) was added dropwise over 2 hours to 61.7 g (2.54 mol) of magnesium in 1 liter of dry tetrahydrofuran while the reaction mixture is refluxed gently. After the addition was complete, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature with stirring for 1.5 hours. The resulting reaction mixture was cooled in an ice bath and a solution of 269 ml (2.42 mol) of 1-formylpiperidine in 450 ml of dry tetrahydrofuran was added dropwise. After stirring for an additional hour, a solution of 202 g (2.9 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 300 ml of water was added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature with stirring for 1 hour and 20 minutes. The resulting reaction mixture was decanted and the residue was washed with ether. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 362 g of the crude oxime as an oil. The product was used in the next reaction without purification.

ii) Jégfürdővel való hűtés közben az előzőek szerint kapott 362 g nyers oximnak 850 ml toluolban készített oldatát hozzácsepegtetjük 2,55 liter, mintegy 10%-os vizes nátrium-hipoklorit-oldatnak (mintegy 3,8 mól) és 306 ml (3,39 mól) metil-akrilátnak és 51 ml (363 mmól) trietil-aminnak 850 ml toluolban készített oldatának elegyéhez erélyes keverés közben. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, miközben 2 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk jeges vizet, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban beároljuk. A visszamaradó anyagot vákuumban ledesztilláljuk, így 250 g kívánt izoxalin-származékot (8b. számú vegyület) kapunk olajként (49,5% a 7b. számú vegyületre számítva). Forráspont: 130-150 ’C (5 Hgmm).ii) While cooling in an ice bath, a solution of the crude oxime (362 g) obtained above in 850 ml of toluene was added dropwise to a solution of 2.55 liters of about 10% aqueous sodium hypochlorite (about 3.8 mol) and 306 ml (3.39 ml). mole) of methyl acrylate and 51 mL (363 mmol) of triethylamine in 850 mL of toluene with vigorous stirring. After the addition was complete, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature with stirring for 2 hours. To the resulting reaction mixture was added ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, aqueous sodium thiosulfate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was evaporated in vacuo to give 250 g of the desired isoxaline derivative (Compound 8b) as an oil (49.5% based on Compound 7b). Boiling point: 130-150 ° C (5 mm Hg).

‘H-NMR: δ (CDC1₃) 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,27-1,61 (5H, m), 2,32 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,21 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,79 (3H, s), 4,99 (2H, d, J = 9,0 Hz).1 H-NMR: δ (CDCl ₃ ) 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.27-1.61 ( 5H, m), 2.32 (2H, d, J = 7.0Hz), 3.21 (2H, d, J = 9.0Hz), 3.79 (3H, s), 4.99 ( 2H, d, J = 9.0 Hz).

2. lépésStep 2

ΙΠ-b. számú vegyület szintézise A reakciót a 3. előállítási példa 2. lépéséhez hasonlóan folytatjuk le, kiindulási vegyületként a (8) képletű izoxalin-származékot használva, és így állítjuk elő a kívánt (ΠΙ-b) telítetlen ketoésztert. Forráspont: 8590 ’C (0,5 Hgmm).ΙΠ-b. Synthesis of Compound No. 3 The reaction was carried out in a similar manner to Preparation 3, Step 2, using the isoxaline derivative (8) as starting material to give the desired (ΠΙ-b) unsaturated ketoester. Boiling point: 8590 'C (0.5 mm Hg).

Ή-NMR: δ (CDC1,) 0,86 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,191,50 (4H, m), 1,79-1,96 (1H, m), 2,54 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,82 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,09 (1H, d, J= 15,8 Hz).1 H-NMR: δ (CDCl 3) 0.86 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.191.50 (4H, m), 1.79-1.96 (1H, m), 2.54 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.82 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 15, 8 Hz).

5. előállítási példaProduction Example 5

Metil-(E)-5-etil-4-oxo-2-heptanoát (III-c. számú vegyület) szintéziseSynthesis of methyl (E) -5-ethyl-4-oxo-2-heptanoate (compound III-c)

1. lépés1st step

3-( I-Etil-propil)-5-(metoxi-karbonil)-2-izoxazolin (8c. számú vegyület) szintézise A reakciókat a 3. előállítási példa első lépése szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként a 6c. számú (2-etil)-butil-aldehidet használva, így kapjuk a kívánt izoxazolin-származékot (8c. számú vegyület). Forráspont: 100-110 ’C (2 Hgmm).Synthesis of 3- (1-Ethyl-propyl) -5- (methoxycarbonyl) -2-isoxazoline (Compound 8c) The reactions were carried out according to the first step of Preparation Example 3, starting from 6c. (2-ethyl) butyl aldehyde to give the desired isoxazoline derivative (Compound 8c). Boiling point 100-110 ° C (2 mm Hg).

Ή-NMR: δ (CDC1₃) 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,33-1,71 (4H, m), 2,36-2,53 (1H, m), 3,13 (1H, d, J = 9,6 Hz), 3,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,79 (3H, s), 4,99 (1H, dd, J = 9,6 Hz, 7,8 Hz).1 H-NMR: δ (CDCl ₃ ) 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33-1.71 (4H) , m), 2.36-2.53 (1H, m), 3.13 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3 , 79 (3H, s), 4.99 (1H, dd, J = 9.6 Hz, 7.8 Hz).

2. lépésStep 2

III-c. számú vegyület szintézise A reakciókat a 3. előállítási példa 2. lépésénél leírtak szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként a 8c. számú izoxalin-származékot használva, így kapjuk a III-c. számú telítetlen ketoésztert. Forráspont: 6872 ’C (0,8 Hgmm).III-c. Synthesis of Compound No. 8 The reactions were carried out as described in Preparation Example 3, Step 2, starting from the compound of Example 8c. using the isoxaline derivative of Example III-c. unsaturated ketoester. Boiling point: 6872 C (0.8 mmHg).

Ή-NMR: δ (CDC1₃) 0,86 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,421,80 (4H, m), 2,51-2,70 (1H, m), 3,82 (3H, s), 6,72 (1H, d,J= 15,8 Hz), 7,19(lH,d,J= 15,8 Hz).1 H-NMR: δ (CDCl ₃ ) 0.86 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.421.80 (4H, m), 2.51-2.70 (1H, m), 3.82 (3H, s), 6.72 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 15.8 Hz).

6. előállítási példaProduction Example 6

Metil-(E)-5-metil-4-oxo-2-hexenoát (IlI-d. számú vegyület) szintéziseSynthesis of methyl (E) -5-methyl-4-oxo-2-hexenoate (Compound II-d)

I. lépésStep I

5-(Metoxi-karbonil)-3-( 1 -metil-etil)-2-izoxazolin (8d. számú vegyület) szintézise A reakciókat a 3. előállítási példa 1. lépése szerintSynthesis of 5- (methoxycarbonyl) -3- (1-methylethyl) -2-isoxazoline (Compound 8d) The reactions were prepared according to Preparation 3, Step 1.

HU 211 086 B folytatjuk le, kiindulási vegyületként a 6d. számú izobutil-aldehid-származékot használva, így kapjuk a kívánt izoxazolin-származékot (8d. számú vegyület). Forráspont: 84-88 ’C (1 Hgmm).The starting material is prepared as described in Example 6d. using isobutyl aldehyde derivative No. 8d to obtain the desired isoxazoline derivative (Compound 8d). Boiling point: 84-88 ° C (1 mm Hg).

’H-NMR: δ (CDClj) 1,19 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,652,82 (IH, m), 3,23 (2H, d, J = 9,4 Hz), 3,80 (3H, s), 4,99 (IH, t-szerű, J = 9,4 Hz).1 H-NMR: δ (CDCl 3) 1.19 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2,652.82 (1H, m), 3.23 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.80 (3H, s), 4.99 (1H, t-like, J = 9.4 Hz).

2. lépésStep 2

III-d. számú vegyület szintézise A reakciókat a 3. előállítási példa 2. lépése szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként a 8d. számú izoxazolin-származékot használva, így kapjuk a ΙΙΙ-d. számú vegyületet. Forráspont: 76-80 °C (6 Hgmm). ’H-NMR: δ (CDC1₃) 1,16 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,762,94 (IH, m), 3,82 (3H, s), 6,74 (IH, d, J = 15,8 Hz), 7,20 (IH, d, J = 15,8 Hz).III-d. Synthesis of Compound No. 8 The reactions were carried out according to Preparation Example 3, Step 2, starting from the compound of Preparation 8d. using the isoxazoline derivative # 2 to give ΙΙΙ-d. . Boiling point: 76-80 ° C (6 mmHg). 1 H-NMR: δ (CDCl ₃ ) 1.16 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2,762.94 (1H, m), 3.82 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 15.8 Hz).

A 3-6. előállítási példákban ismertetett reakciókat az 5. reakcióvázlat szemlélteti.3-6. The reactions described in Preparation Examples 1 to 9 are illustrated in Scheme 5.

A (III) általános képletű vegyületek második előállítási eljárásaA second process for the preparation of compounds of formula (III)

7. előállítási példaProduction Example 7

Metil-(E)-4-ciklohexil-4-oxo-2-butenoát (M-a. számú vegyület) szintéziseSynthesis of methyl (E) -4-cyclohexyl-4-oxo-2-butenoate (Compound M-a)

1. lépés (+)-3-Acetoxi-3-(metoxi-karbonil)-propionsav (10.Step 1 (+) - 3-Acetoxy-3- (methoxycarbonyl) propionic acid (Step 10).

számú vegyület) szintéziseSynthesis)

201 g (1,50 mól) DL-málsavnak (9. számú vegyület) és 750 ml acetil-kloridnak az elegyét szobahőmérsékleten keverjük 68 órán át. majd 50 ’C hőmérsékleten 2 órán át. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyaghoz hozzáadunk 300 ml toluolt. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban ismét bepároljuk, és a visszamaradó anyagot ugyanilyen addíciós-koncentrációs eljárásnak vetjük még egyszer alá. Az így kapott savanhidridet 100 ml toluolból kristályosítjuk. A toluol lepárlása után kapott kristályos anyaghoz 1,5 liter metanolt adunk jégfürdővel történő hűtés közben. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd 15 órán át állni hagyjuk. Vákuumban történő bepárlás után a visszamaradó anyaghoz 300 ml toluolt adunk, és a reakcióelegyet ismét bepároljuk vákuumban. A visszamaradó anyagot 150 ml toluolból kristályosítjuk, a kristályokat petroléterrel mossuk, így 279 g (98%) kívánt karbonsavat (10. számú vegyület) kapunk kristályos anyagként. Olvadáspont: 63 ’C.A mixture of 201 g (1.50 mol) of DL-malic acid (compound 9) and 750 ml of acetyl chloride was stirred at room temperature for 68 hours. then at 50 ° C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and toluene (300 mL) was added to the residue. The reaction mixture was again concentrated in vacuo and the residue was subjected to the same addition-concentration procedure once more. The acid anhydride thus obtained was crystallized from 100 ml of toluene. To the crystalline product after evaporation of toluene was added 1.5 liters of methanol while cooling in an ice bath. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then allowed to stand for 15 hours. After evaporation in vacuo, toluene (300 ml) was added to the residue and the reaction mixture was again concentrated in vacuo. The residue was crystallized from toluene (150 mL) and the crystals were washed with petroleum ether to give 279 g (98%) of the desired carboxylic acid (compound 10) as a crystalline material. Melting point: 63 'C.

’H-NMR: Ö (CDC1,) 2,16 (3H, s), 2,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,78 (3H, s), 5,49 (IH, t, J = 6,0 Hz).1 H-NMR: δ (CDCl 3) 2.16 (3H, s), 2.96 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.78 (3H, s), 5.49 (1H, t, J = 6.0 Hz).

2. lépésStep 2

A M-a. számú vegyület szintéziseThe M-a. Synthesis of compound

i) 196 g (1,10 mól) előzőek szerint előállított karbonsavnak (10. számú vegyület) és 196 ml (1,65 mól) tionil-kloridnak az elegyét 30 ’C hőmérsékleten keverjük 30 percig, majd 50 ’C hőmérsékleten további 1 órán át. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. és a visszamaradó anyaghoz hozzáadunk 250 ml toluolt. A kapott reakcióelegyet vákuumban ismét bepároljuk, és a visszamaradó anyagot ugyanilyen addíciós koncentrációs műveletnek vetjük alá még egyszer, így a kívánt savkloridot kapjuk. A kapott terméket a következő reakcióban tisztítás nélkül használjuk fel.i) A mixture of 196 g (1.10 mol) of the previously prepared carboxylic acid (compound 10) and 196 ml (1.65 mol) of thionyl chloride was stirred at 30 ° C for 30 minutes and then at 50 ° C for an additional 1 hour. over. The resulting reaction mixture was concentrated in vacuo. and 250 ml of toluene are added to the residue. The reaction mixture was again evaporated in vacuo and the residue was subjected to the same addition concentration step again to give the desired acid chloride. The product was used in the next reaction without purification.

ii) Nitrogén légkörben 1,17 liter (1,19 mól) 1,02 m tetrahidrofuránban készített ciklohexil-magnéziumbromid-oldatot hozzácsepegtetünk az előzőek szerint kapott nyers savkloridnak és 9,52 g (5,00 mmól) réz(I)jodidnak 1 liter száraz tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához -25 ’C hőmérsékleten 2,5 óra alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 30 percig keverjük, majd 1 liter 1,3 n sósav-oldatot és jeget adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot sóoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és sóoldattal mossuk, és vizes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, így a kívánt nyers ketont kapjuk. Ezt a terméket a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel.ii) In a nitrogen atmosphere, a solution of cyclohexylmagnesium bromide (1.17 L, 1.19 mol) in tetrahydrofuran (1.02 m) was added dropwise to the crude acid chloride obtained above and copper (I) iodide (9.52 g, 5.00 mmol). slurry in dry tetrahydrofuran at -25 ° C for 2.5 hours. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for an additional 30 minutes, followed by the addition of 1 L of 1.3 N hydrochloric acid and ice. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with brine, saturated aqueous sodium bicarbonate, aqueous sodium thiosulfate, and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The resulting solution was concentrated in vacuo to give the crude desired ketone. This product was used in the next step without purification.

iii) Az előzőek szerint kapott nyers ketonnak 550 ml száraz acetonitrilben készített oldatához hozzáadunk 230 ml (1,65 mól) trietil-amint, és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyhez 1 liter 1,3 n sósav-oldatot adunk jégfürdőn történő hűtés közben, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumban történő bepárlás után a visszamaradó anyagot 1 liter petroléter adagolásával kristályosítjuk. A kapott kristályokat 85%-os vizes metanolból átkristályosítjuk, így 76,8 g kívánt ΙΠ-a. számú telítetlen ketoésztert kapunk kristályos anyagként. A kristályosítás és az átkristályosítás anyalúgjait egyesítjük, és vákuumban desztilláljuk, majd a desztillátumot 85%-os vizes metanolból átkristályosítjuk, így 32,5 g kívánt vegyületet kapunk. Összkitermelés: 109 g (51% a 10. számú vegyületre számítva). Olvadáspont: 56-57 ’C.iii) To a solution of the crude ketone obtained above in dry acetonitrile (550 ml) was added triethylamine (230 ml, 1.65 mol) and the reaction mixture was refluxed for 1 hour. To the reaction mixture was added 1 liter of 1.3N hydrochloric acid solution while cooling in an ice bath, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation in vacuo, the residue is crystallized by adding 1 liter of petroleum ether. The resulting crystals were recrystallized from 85% aqueous methanol to give 76.8 g of the desired ΙΠ. unsaturated ketoester is obtained as crystalline material. The mother liquors of the crystallization and recrystallization were combined and concentrated in vacuo, and the distillate was recrystallized from 85% aqueous methanol to give 32.5 g of the title compound. Total yield: 109 g (51% based on compound 10). Melting point: 56-57 ° C.

A vegyület Ή-NMR spektruma azonos a 3. előállítási példa szerinti vegyület hasonló jellemzőjével.The compound has a Ή-NMR spectrum similar to that of Preparation Example 3.

8. előállítási példaProduction Example 8

Metil-(E)-6-etil-4-oxo-2-oktenoát (Ill-b. számú vegyület) szintéziseSynthesis of methyl (E) -6-ethyl-4-oxo-2-octenoate (Compound III-b)

A reakciókat a 7. előállítási példa 2. lépése szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként a 10. számú vegyületet (7. előállítási példa 1. lépése) és (2-etil)-butilmagnézium-bromidot használva, így kapjuk a kívánt ΙΙΙ-b. számú telítetlen ketoésztert. A kapott vegyület fizikai jellemzői azonosak a 4. előállítási példa szerinti vegyület jellemzőivel.Reactions were carried out according to Preparation 7, Step 2, starting from compound 10 (Preparation 7, Step 1) and (2-ethyl) butylmagnesium bromide to give the desired ΙΙΙ-b. unsaturated ketoester. The compound obtained has the same physical characteristics as the compound of Preparation Example 4.

9. előállítási példaProduction Example 9

Metil-(E)-5-etil-2-4-oxo-2-heptanoál (III-c. számú vegyület) szintéziseSynthesis of methyl (E) -5-ethyl-2-4-oxo-2-heptanoal (Compound III-c)

A reakciókat a 7. előállítási példa 2. lépése szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként a (10) képletű vegyületet (7. előállítási példa 1. lépése) és (l-etil)-pro6Reactions were carried out according to Preparation 7, Step 2, starting from compound 10 (Preparation 7, Step 1) and (1-ethyl) propyl.

HU 211 086 Β pil-magnézium-bromidot használva, így a kívánt (III-c) képletű telítetlen ketoésztert kapjuk. A vegyület fizikai jellemzői azonosak az 5. előállítási példa szerinti vegyület jellemzőivel.Using p-magnesium bromide to give the desired unsaturated ketoester of formula III-c. The compound has the same physical characteristics as the compound of Preparation Example 5.

10. előállítási példaProduction Example 10

Metil-(E)-4-oxo-2-hexenoát (IH-e. számú vegyület) szintéziseSynthesis of methyl (E) -4-oxo-2-hexenoate (Compound IH-e)

A reakciókat a 7. előállítási példa 2. lépése szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként a 10. számú vegyületet (7. előállítási példa 1. lépése) és etil-magnézium-bromidot használva, így kapjuk a kívánt ΠΙ-e. számú telítetlen ketoésztert. Olvadáspontja: 87-90 ’C (8 Hgmm).The reactions were carried out as in Preparation Example 7, Step 2, starting from compound 10 (Preparation 7, Step 1) and ethyl magnesium bromide to give the desired ΠΙ. unsaturated ketoester. M.p. 87-90 ° C (8 mm Hg).

'H-NMR: δ (CDClj) 1,14 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,67 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,81 (3H, s), 6,69 (1H, d, J = 16,0 Hz),7,09(lH, d,J = 16,0 Hz).1 H-NMR: δ (CDCl 3) 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.67 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.81 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 16.0 Hz).

Az előzőekben ismertetett 7-10. példa szerinti előállítási eljárásokat a 6. reakcióvázlat szemlélteti.7-10. The preparation procedures of Examples 1 to 9 are illustrated in Scheme 6.

Harmadik előállítási eljárás a (Hl) általános képletű vegyületek előállításáraA third process for the preparation of compounds of formula (HI)

11. előállítási példaProduction Example 11

Metil-(E)-6-etiI-4-oxo-2-oktenoát (ΙΙΙ-b. számú vegyület) szintéziseSynthesis of methyl (E) -6-ethyl-4-oxo-2-octenoate (ΙΙΙ-b)

1. lépés (E)-3-(Metoxi-karbonil)-akriloil-klorid (12. számú vegyület) szintéziseStep 1 Synthesis of (E) -3-Methoxycarbonyl acryloyl chloride (Compound 12)

i) 300 g (3,06 mól) maleinsav-anhidridnek 900 ml száraz toluolban készített szuszpenziójához hozzáadunk 136 ml (3,35 mól) metanolt és 3,0 ml tionil-kloridot, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet jégfürdővel lehűtjük, és a kiváló kristályokat összegyűjtjük, így nyerstermékként kapjuk a kívánt vegyületet. A kristályokat átkristályosítjuk tetrahidrofurán (500 ml) és izopropil-éter (1 liter) elegyéből, így 210 g (52,7%) kívánt monometil-észtert kapunk. Olvadáspont: 145— 146’C.i) To a suspension of maleic anhydride (300 g, 3.06 mol) in dry toluene (900 ml) was added methanol (136 ml, 3.35 mol) and thionyl chloride (3.0 ml) and the reaction mixture was refluxed for 2 hours. The resulting reaction mixture was cooled in an ice bath and the precipitated crystals were collected to give the crude product as a crude product. The crystals were recrystallized from a mixture of tetrahydrofuran (500 mL) and isopropyl ether (1 L) to give 210 g (52.7%) of the desired monomethyl ester. Melting point: 145-146'C.

ii) 97,5 g (750 mmól) előzőek szerint kapott metilészternek 250 ml száraz benzolban készített szuszpenziójához hozzáadunk 82,2 ml (1,13 mól) tionil-kloridot és 1,0 ml dimetil-formamidot, és a reakcióelegyet 70 ’C hőmérsékleten keverjük 2,5 órán keresztül. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, és vákuumban desztilláljuk, így 95,3 g (85,3%) kívánt savkloridot (12. számú vegyület) kapunk olajként. Forráspont: 72-73 ’C (15 Hgmm).ii) To a suspension of the above methyl ester (97.5 g, 750 mmol) in dry benzene (250 mL) was added thionyl chloride (82.2 mL, 1.13 mol) and dimethylformamide (1.0 mL) and the reaction mixture was heated to 70 ° C. stir for 2.5 hours. The resulting reaction mixture was evaporated and distilled in vacuo to give 95.3 g (85.3%) of the desired acid chloride (compound 12) as an oil. Boiling point: 72-73 ° C (15 mm Hg).

Ή-NMR: δ (CDClj) 3,86 (3H, s), 6,99 (1H, AB típus, J = 15,4 Hz), 7,00 (1H, AB típus, J = 15,4 Hz).1 H-NMR: δ (CDCl 3) 3.86 (3H, s), 6.99 (1H, type AB, J = 15.4 Hz), 7.00 (1H, type AB, J = 15.4 Hz) .

2. lépésStep 2

ΙΙΙ-b. számú vegyület szintéziseΙΙΙ-b. Synthesis of compound

Nitrogén légkörben 728 ml (837 mmól) 1,15 m, tetrahidrofuránban készített cink-klorid-oldathoz 55 perc alatt hozzácsepegtetjük jégfürdővel történő hűtés közben (2-etil)-butil-magnézium-bromidnak (860 ml, 837 mmól) tetrahidrofuránban készített 0,97 m oldatát.Under nitrogen atmosphere, a solution of zinc chloride (728 mL, 837 mmol) in tetrahydrofuran (1.15 m) was added dropwise over 55 minutes to (2-ethyl) butylmagnesium bromide (860 mL, 837 mmol) in tetrahydrofuran under cooling in an ice bath. 97 m solution.

Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 50 percig keverjük, majd hozzáadunk 14,8 g (12,8 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot. Ezután 1,5 óra alatt becsepegtetjük az előzőek szerint kapott 95,3 g (639 mmól) savkloridnak (12. számú vegyület) 250 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig keverjük, hozzáadunk 600 ml 3 n sósav-oldatot, és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumban történő bepárlás után a visszamaradó anyagot feloldjuk 200 ml éter/n-hexán (1:4) elegyben, és szilikagélen (300 g) szűrjük. A szilikagélt 1 liter előzőekben említett oldószereleggyel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot vákuumban desztilláljuk, így 67,6 g (53,4%) kívánt ΙΠ-b. számú telítetlen ketoésztert kapunk olajként.After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for an additional 50 minutes, and then 14.8 g (12.8 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium was added. A solution of the previously obtained 95.3 g (639 mmol) of the acid chloride (compound 12) in 250 ml of dry tetrahydrofuran is added dropwise over 1.5 hours. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for 30 minutes, 600 ml of 3N hydrochloric acid was added and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation in vacuo, the residue was dissolved in 200 mL of ether / n-hexane (1: 4) and filtered through silica gel (300 g). The silica gel is washed with 1 liter of the above solvent mixture. The filtrate and the washings were combined and concentrated in vacuo. The residue was distilled in vacuo to give 67.6 g (53.4%) of the desired ΙΠ-b. unsaturated ketoester is obtained as an oil.

A kapott vegyület fizikai jellemzői azonosak a 4. előállítási példa szerinti vegyület jellemzőivel.The compound obtained has the same physical characteristics as the compound of Preparation Example 4.

All. előállítási példa szerinti reakciókat a 7. reakcióvázlat szemlélteti.All. Preparation reactions of Preparation Example 1B are illustrated in Scheme 7.

A következőkben az (I) általános képletű vegyületek előállítását szemléltetjük.The following illustrates the preparation of compounds of formula (I).

1. példaExample 1

3-( Ciklohexán-karbonil )-1-( 3,4-dimetoxi-fenil)-4hidroxi-2-( metoxi-karbonil)-6,7,8-trimetoxi-naftalin (/-la. számú vegyület) szintéziseSynthesis of 3- (cyclohexanecarbonyl) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-hydroxy-2- (methoxycarbonyl) -6,7,8-trimethoxynaphthalene (Compound IIa)

1. lépés1st step

3-( Ciklohexán-karbonil)-1 -(3,4-dimetoxi-fenil)l,2-dihidro-l,4-dihidroxi-2-(metoxi-karbonil)6,7,8-trimetoxi-naftalin (IV-1. számú vegyület) szintézise3- (Cyclohexanecarbonyl) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,2-dihydro-1,4-dihydroxy-2- (methoxycarbonyl) 6,7,8-trimethoxynaphthalene (IV- 1)

Nitrogén légkörben 1,64 m, n-hexánban készített n-butil-lítium-oldatot (700 ml, 1,15 mól) hozzácsepegtetünk 256 ml (1,15 mmól) (TMS)₂NH-nak 1,15 liter száraz tetrahidrofuránban készített oldatához jégfürdőn történő hűtés közben. A kapott reakcióelegyhez 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 207 g (575 mmól) Π-l. számú laktonnak (1. előállítási példa) 1,15 liter száraz dimetilformamidban készített oldatát, és a kapott reakcióelegyet szárazjég/aceton fürdővel lehűtjük. A reakcióelegyet további 45 percig keverjük, majd 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 134 g (684 mmól) ΠΙ-a. számú telítetlen ketoésztemek (3. előállítási példa) 456 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 percig keverjük, hagyjuk 0 ’C hőmérsékletre felmelegedni, és 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez 1,8 liter 2 n sósav-oldatot adunk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagól 1 liter metanolból kristályosítjuk, így 180 g nyers IV-la. számú kristályos terméket kapunk. A kapott kristályokat metilén-klorid/metanol elegyéből átkristályosítjuk, így 148 g kívánt IV-la. számú vegyüle7Under a nitrogen atmosphere, a solution of 1.64 m of n-butyllithium (700 mL, 1.15 mol) in n-hexane was added dropwise to 256 mL (1.15 mmol) (TMS) of ₂ NH in 1.15 L of dry tetrahydrofuran. solution while cooling in an ice bath. To the resulting reaction mixture was added dropwise 1 hour 207 g (575 mmol). Lactone (Preparation Example 1) in dry dimethylformamide (1.15 L) and the resulting reaction mixture was cooled in a dry ice / acetone bath. The reaction mixture was stirred for an additional 45 minutes and then 134 g (684 mmol) of α-a was added dropwise over 45 minutes. (Preparation Example 3) in 456 ml of dry tetrahydrofuran. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for 15 minutes, allowed to warm to 0 ° C, and stirred at this temperature for 3 hours. To the reaction mixture was added 1.8 L of 2N hydrochloric acid and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was crystallized from 1 L of methanol to give 180 g of crude IV. crystalline product. The resulting crystals were recrystallized from methylene chloride / methanol to give 148 g of the desired IV-1a. Compound No.7

HU 211 086 Β tét kapunk. Az átkristályosítás anyalúgját bepároljuk, és a visszamaradó anyagot kétszer átkristályosítjuk, így további 7,0 g IV-la. számú vegyületet kapunk. Összkitermelés: 155 g (49% a Π-l. vegyületre számítva).We receive a stake of HU 211 086 Β. The mother liquor of the recrystallization was evaporated and the residue was recrystallized twice to give an additional 7.0 g of IV. Compound No. Total yield: 155 g (49% based on compound Π-1).

Olvadáspont: 154-155 °C.Melting point: 154-155 ° C.

’H-NMR: δ (CDC1₃) 0,90-1,83 (10H, m), 2,40-2,58 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,93 (1H, s), 3,94 (3H, s), 3,99 (3H, s), 5,75 (1H, s), 6,42 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,64 (1H, d. J = 8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,51 (1H, s).1 H-NMR: δ (CDCl ₃ ) 0.90-1.83 (10H, m), 2.40-2.58 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.67 (3H) , s), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.93 (1H, s), 3.94 (3H, s), 3.99 (3H, s), δ , 75 (1H, s), 6.42 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 6.64 (1H, d. J = 8.4 Hz), 7.14 (1H , d, J = 2.4 Hz), 7.51 (1H, s).

2. lépésStep 2

1-Ia. számú vegyület szintézise1 Ia. Synthesis of compound

Nitrogén légkörben 44,8 ml (364 mmól) BF3Under nitrogen atmosphere, 44.8 mL (364 mmol) of BF3

OEtj-nek 90 ml száraz metilén-kloridban készített oldatát hozzáadjuk az előzőek szerint kapott IV-la. számú vegyület 155 g-jának (279 mmól) 750 ml száraz metilén-kloridban készített oldatához 30 perc alatt jégfürdővel történő hűtés közben, majd a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 50 percig. A kapott reakcióelegyhez 58,4 ml (420 mmól) trietil-amint adunk, majd szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. Vákuumban történő bepárlás után a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és a kapott reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 1 n sósavoldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Vákuumban történő bepárlás után a visszamaradó anyagot 500 ml metanolból kristályosítjuk, majd a kapott kristályokat metilén-klorid/metanol elegyéből kétszer átkristályosítjuk, így 140 g (93%) kívánt I—la. számú vegyületet kapunk. Olvadáspont: 150-151 °C.A solution of OEtj in 90 mL of dry methylene chloride was added to IV as obtained above. A solution of 155 g (279 mmol) of the compound of the title compound in 750 ml of dry methylene chloride was cooled in an ice bath for 30 minutes and the reaction mixture was stirred at this temperature for 50 minutes. To the reaction mixture was added triethylamine (58.4 mL, 420 mmol) and stirred at room temperature for 30 minutes. After concentration in vacuo, water was added to the residue, and the resulting reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1 N hydrochloric acid, water and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation in vacuo, the residue was crystallized from 500 ml of methanol and the resulting crystals were recrystallized twice from methylene chloride / methanol to give 140 g (93%) of the desired Ia-la. Compound No. Melting point: 150-151 ° C.

Ή-NMR: δ (CDC1₃) 1,15-1,90 (10H, m). 2.70-2,90 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,44 (3H. s), 3,86 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,03 (3H, s), 6,81-6,87 (3H, m), 7,71 (1H, s), 13,99 (1H, s).1 H-NMR: δ (CDCl ₃ ) 1.15-1.90 (10H, m). 2.70-2.90 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.03 (3H, s), 6.81-6.87 (3H, m), 7.71 (1H, s), 13.99 (1H, s).

IR: y(Nujol) 1714. 1606. 1580, 1516, 1489, 1410.IR: y (Nujol) 1714. 1606. 1580, 1516, 1489, 1410.

1240. 1197, 1142, 1107, 1063, 1027, 1004 cm'. Elemanalízis a C^H^Og összegképlet alapján:1240. 1197, 1142, 1107, 1063, 1027, 1004 cm -1. Elemental analysis based on C ^ H ^ Og:

számított: C% = 66.90, H% = 6,36;Found: C, 66.90; H, 6.36;

kapott: C% = 66,92, H% = 6,39.Found: C, 66.92; H, 6.39.

2. példa l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-(3-etil-I-oxo-pentil)-4hidroxi-2-( metoxi-karbonil)-6,7,8-trimetoxi-naftalin (l-lb. számú vegyület) szintéziseExample 2 1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -3- (3-ethyl-1-oxopentyl) -4-hydroxy-2- (methoxycarbonyl) -6,7,8-trimethoxynaphthalene (1) -1b)

1. lépés ]-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-(3-etil-l-oxo-pentil)-],2dihidro-1,4-dihidroxi-2-(metoxi-karbonil)-6,7,8-trimetoxi-naftalin (IV-lb. számú vegyület) szintézise Nitrogén légkörben 180 g (0,05 mól) II-1. számú laktonnak (1. előállítási példa) 500 ml száraz metilénkloridban készített oldatát hozzácsepegtetjük 1 liter 1,0 mól LiN(TMS)₂-THF-oldathoz (1,0 mól, 2,0 ekvivalens) -78 °C hőmérsékleten 1 óra alatt. A reakcióelegyet további 40 percen át keverjük, majd 40 perc alatt hozzácsepegtetjük 109 g (0,55 mól, 1,1 ekvivalens) ΙΠ-b. számú telítetlen ketoészternek (4.Step 1] - (3,4-Dimethoxyphenyl) -3- (3-ethyl-1-oxopentyl) -], 2-dihydro-1,4-dihydroxy-2- (methoxycarbonyl) -6,7 Synthesis of 8-trimethoxynaphthalene (Compound IV-Ib) under Nitrogen atmosphere 180 g (0.05 mol) II-1. A solution of lactone ## STR2 ## (Preparation Example 1) in dry methylene chloride (500 mL) was added dropwise to 1 L of 1.0 M LiN (TMS) ₂ -THF (1.0 M, 2.0 eq.) at -78 ° C for 1 hour. The reaction mixture was stirred for an additional 40 minutes and then 109 g (0.55 mol, 1.1 equivalents) of ΙΠ-b was added dropwise over 40 minutes. unsaturated ketoester (Fig. 4).

előállítási példa) 300 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk 0 °C hőmérsékletre felmelegedni, és jégfürdővel történő hútés közben 3 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 1 liter 2 n sósav-oldatot és jeget, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 700 ml metanolból kristályosítjuk, így kristályos anyagot kapunk. A kapott kristályokat 600 ml metanolból kétszer átkristályosítjuk, így 194 g (70%) IV1b. számú vegyületet kapunk.Preparation Example 1) in 300 ml of dry tetrahydrofuran. After the addition was complete, the reaction mixture was allowed to warm to 0 ° C and stirred under ice-bath for 3 hours. To the resulting reaction mixture was added 1 liter of 2N hydrochloric acid and ice, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was crystallized from methanol (700 mL) to give a crystalline solid. The resulting crystals were recrystallized twice from 600 mL of methanol to give 194 g (70%) of IV1b. Compound No.

Olvadáspont: 132-133 °C.132-133 ° C.

Ή-NMR: δ (CDC1₃) 0,65 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,69 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,80-1,29 (5H, m), 2,03 (1H, dd, J = 14,0 Hz, 7,0 Hz), 2,31 (1H, dd, J = 14,0 Hz, 6,4 Hz), 3,40 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,88 (1H, s), 3,94 (3H, s), 3,99 (3H, s), 5,73 (1H, s), 6,43 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,54 (1H, s).1 H-NMR: δ (CDCl ₃ ) 0.65 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.69 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.80-1.29 (5H , m), 2.03 (1H, dd, J = 14.0 Hz, 7.0 Hz), 2.31 (1H, dd, J = 14.0 Hz, 6.4 Hz), 3.40 ( 3H, s), 3.67 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.88 (1H, s), 3.94 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.73 (1H, s), 6.43 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8 , 4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.54 (1H, s).

2. lépés l-lb. számú vegyület szintézise A reakciót az 1. példa 2. lépéséhez hasonlóan folytatjuk le, kiindulási vegyületként a IV-lb. számú vegyületet használva, és így kapjuk a kívánt I—lb. számú vegyületet. Olvadáspont: 128,5-129,5 °C (meúlén-klorid-metanol).Step 2 l-lb. Synthesis of Compound IV The reaction was carried out in a similar manner to Example 1, Step 2, starting from IV-1b. using Compound No. 1 to obtain the desired I-1b. . Mp 128.5-129.5 ° C (methylene chloride-methanol).

Ή-NMR: δ (CDC1,) 0,86 (6H, t, J = 7 Hz), 1,20-1,42 (4H, m), 1,96-2,12 (1H, m), 2,73 (2H, d, J = 6 Hz), 3,25 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,04 (3H, s), 6,78-6,90 (3H, m), 7,73 (1H, s), 14,38 (1H, s).1 H-NMR: δ (CDCl 3) 0.86 (6H, t, J = 7Hz), 1.20-1.42 (4H, m), 1.96-2.12 (1H, m), δ , 73 (2H, d, J = 6Hz), 3.25 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4 , 04 (3H, s), 6.78-6.90 (3H, m), 7.73 (1H, s), 14.38 (1H, s).

IR. Y(CHC1,) 2968, 1729, 1606, 1576, 1514, 1489,IRISH. Y (CHCl 1) 2968, 1729, 1606, 1576, 1514, 1489,

1464, 1412. 1139, 1064, 1028 cm-'.1464, 1412. 1139, 1064, 1028 cm -1.

Elemanalízis a Ο₃₀Η36θ9 összegképlet alapján:Elemental analysis based on the formula Ο ₃₀ Η36θ9:

számított: C% = 66,65, H% = 6,71;Found: C, 66.65; H, 6.71;

kapott: C% = 66,72, H% = 6,69.Found: C, 66.72; H, 6.69.

3. példa ]-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-(2-etil-l-oxo-butil)-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-6,7,8-trimetoxi-naftalin (1-1 c. számú vegyület) szintéziseExample 3] - (3,4-Dimethoxyphenyl) -3- (2-ethyl-1-oxobutyl) -4-hydroxy-2- (methoxycarbonyl) -6,7,8-trimethoxynaphthalene (Compound 1-1c)

1. lépés l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-etil-l-oxo-butil)-l,2-dihidro-l,4-dihidroxi-2-(metoxi-karbonil)-6,7,8-trimetoxi-naftalin (IV-lc. számú vegyület) szintézise A reakciót az 1. példa 1. lépése szerint végezzük, kiindulási vegyületként a II-1. számú laktont (1. előállítási példa) és a III-c. számú telítetlen ketoésztert (5. előállítási példa) használva, így kapjuk a kívánt IV-lc. számú vegyületet.Step 1 1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -3- (2-ethyl-1-oxobutyl) -1,2-dihydro-1,4-dihydroxy-2- (methoxycarbonyl) -6 Synthesis of 7,8-trimethoxynaphthalene (Compound IV-1c) The reaction was carried out as in Example 1, Step 1, starting from II-1. lactone (Preparation Example 1) and III-c. unsaturated ketoester (Preparation 5) to give the desired IV-1c. .

Olvadáspont: 154,5-156 °C (metilén-klorid-metanol).154.5-156 ° C (methylene chloride-methanol).

Ή-NMR: δ (CDCI₃) 0,19 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,75 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,13-1,72 (4H, m), 2,35-2,51 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,94 (3H, s). 3,96 (IH, s), 3,99 (3H, s), 5,761 H-NMR: δ (CDCl ₃ ) 0.19 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.75 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.13-1.72 (4H) , m), 2.35-2.51 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.94 (3H, s). 3.96 (1H, s), 3.99 (3H, s), 5.76

HU 211 086 Β (1H, s), 6,42 (1 Η, dd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,56 (1H, s).HU 211,086 Β (1H, s), 6.42 (1 Η, dd, J = 8.4 Hz, 2.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7, 14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.56 (1H, s).

2. lépésStep 2

Az 1-1 c. számú vegyület szintézise A reakciót az 1, példa 2. lépése szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként az előzőek szerint kapott IVlc. számú vegyületet használva, így kapjuk a kívánt I—1 c. számú vegyületet.1-1 c. Synthesis of Compound IV The reaction was carried out according to Example 1, Step 2, starting from the IVlc obtained above. using compound No. 1 to give the desired I-1c. .

Olvadáspont: 113-115 °C (aceton-n-hexán) ’H-NMR: δ (CDCh) 0,82 (3H, t, J = 8 Hz), 0,83 (3H, t, J = 8 Hz), 1,42-1,60 (2H, m), 1,64-1,81 (2H, m), 2,78-2,90 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,03 (3H, s), 6,81-6,87 (3H, m), 7,72 (1H, s), 14,18 (1H, s).113-115 ° C (acetone-n-hexane) 1 H-NMR: δ (CDCl 3) 0.82 (3H, t, J = 8Hz), 0.83 (3H, t, J = 8Hz) , 1.42-1.60 (2H, m), 1.64-1.81 (2H, m), 2.78-2.90 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3 , 42 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.03 (3H, s), 6.81-6, 87 (3H, m), 7.72 (1H, s), 14.18 (1H, s).

IR: y(CHCl,) 1730, 1606, 1575, 1523, 1490, 1463,IR:? (CHCl3) 1730, 1606, 1575, 1523, 1490, 1463,

1412, 1137, 1062, 1020 cm·'.1412, 1137, 1062, 1020 cm · '.

Elemanalízis a C₂₉H₃₄O₉ összegképlet alapján:Elemental analysis based on C ₂₉ H ₃₄ O ₉ :

számított: C% = 66,14, H% = 6,51;Found: C, 66.14; H, 6.51;

kapott: C% = 66,09, H% = 6,64.Found: C, 66.09; H, 6.64.

4. példa ]-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-( metoxi-karbonil )-3-(2-metil-I-oxo-propil )-6,7,8-trimetoxi-naftalin (I-Id. számú vegyület) szintéziseExample 4] - (3,4-Dimethoxyphenyl) -4-hydroxy-2- (methoxycarbonyl) -3- (2-methyl-1-oxopropyl) -6,7,8-trimethoxynaphthalene (Compound I-Id)

1. lépés l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-l,2-dihidro-I,4-dihidroxi-2(metoxi-karbonil )-3-(2-metil-l-oxo-propil)-6,7,8trimetoxi-naftalin (IV-ld. számú vegyület) szintézise A reakciót az 1. példa 1. lépése szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként a II-1. számú laktont (1. előállítási példa) és a ΙΙΙ-d. számú telítetlen ketoésztert (6. előállítási példa) használva, így kapjuk a kívánt IV-ld. számú vegyületet. Olvadáspont: 155-156 °C (metilénklorid-metanol) ’H-NMR: δ (CDClj) 0,67 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,04 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,73-2,88 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,81 (3H. s), 3,86 (3H, s), 3,91 (1H, s), 3,94 (3H, s), 3,99 (3H. s), 5,74 (1H, s), 6,44 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,0 Hz). 7,52 (1H, s).Step 1 1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1,2-dihydro-1,4-dihydroxy-2-methoxycarbonyl-3- (2-methyl-1-oxopropyl) -6, Synthesis of 7,8-trimethoxynaphthalene (IV-1d) The reaction was carried out according to Step 1 Example 1, starting from II-1. lactone (Preparation Example 1) and 1.-d. unsaturated ketoester (Preparation Example 6) to give the desired IV-1d. . 155-156 ° C (methylene chloride-methanol) 1 H-NMR: δ (CDCl 3) 0.67 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.73-2.88 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.86 (3H, s) ), 3.91 (1H, s), 3.94 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.74 (1H, s), 6.44 (1H, dd, J = 8, 4 Hz, 2.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.0 Hz). 7.52 (1H, s).

2. lépésStep 2

I-ld. számú vegyület szintézise A reakciót az 1. példa 2. lépése szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként az előzőek szerint előállítottI see. Synthesis of Compound No. 1 The reaction was carried out according to Example 1, Step 2, starting from the above compound.

IV-ld. számú vegyületet használva, így kapjuk a kívánt I—1 d. számú vegyületet.IV-see. using compound No. 1 to give the desired I-1d. .

Olvadáspont: 108-110 °C (90%-os vizes metanol).Melting point: 108-110 ° C (90% aqueous methanol).

’H-NMR: δ (CDC1₃) 1,15 (3H, d, J = 7 Hz), 1,16 (3H, d, J = 7 Hz), 3,09-3,20 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,03 (3H, s), 6,79-6,90 (3H,m), 7,71 (1H, s), 13,76 (1H, s).1 H-NMR: δ (CDCl ₃ ) 1.15 (3H, d, J = 7Hz), 1.16 (3H, d, J = 7Hz), 3.09-3.20 (1H, m) , 3.24 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.03 ( 3H, s), 6.79-6.90 (3H, m), 7.71 (1H, s), 13.76 (1H, s).

IR: v (Nujol) 1724, 1604, 1579, 1510, 1410, 1195,IR: ν (Nujol) 1724, 1604, 1579, 1510, 1410, 1195,

1133, 1104, 1024,988,959, 843 cm-’.1133, 1104, 1024.988,959, 843 cm -1.

Elemanalízis a C₂₇H₃₀O₉ összegképlet alapján:Elemental analysis based on C ₂₇ H ₃₀ O ₉ :

számított: C% = 65,05, H% = 6,07;Found: C, 65.05; H, 6.07;

kapott: C% = 65,16, H% = 6,08.Found: C, 65.16; H, 6.08.

5. példa l-( 3,4-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-( metoxi-karbonil )-3-( I-oxo-propil)-6,7,8-trimetoxi-naftalin fiié. számú vegyület) szintéziseExample 5 1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -4-hydroxy-2- (methoxycarbonyl) -3- (1-oxopropyl) -6,7,8-trimethoxyphenylphenyl. Synthesis)

1. lépés1st step

I -(3,4-Dimetoxi-fenil)-1,2-dihidro-1,4-dihidroxi-2(metoxi-karbonil)-3-(l-oxo-propil)-6,7,8-trimetoxinaftalin (IV-le. számú vegyület) szintézise A reakciót a 2. példa 1. lépése szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként a II-1. számú laktont (1. előállítási példa) és a ΠΙ-e. számú telítetlen ketoésztert (10. előállítási példa) használva, így kapjuk a kívánt IV-le. számú vegyületet.1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1,2-dihydro-1,4-dihydroxy-2- (methoxycarbonyl) -3- (1-oxopropyl) -6,7,8-trimethoxynaphthalene (IV Synthesis of compound II-le) The reaction was carried out as in Example 2, Step 1, starting from II-1. lactone (Production Example 1) and ΠΙ-e. unsaturated ketoester (Preparation Example 10) to give the desired IV. .

Olvadáspont: 143-145 °C (metanol).M.p. 143-145 ° C (methanol).

’H-NMR: δ (CDCI₃) 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,31 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,41 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,87 (1H, s), 3,94 (3H, s), 3,99 (3H, s), 5,73 (1H, s), 6,44 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,51 (1H, s).1 H-NMR: δ (CDCl ₃ ) 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.31 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.41 (3H, s) , 3.68 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.87 (1H, s), 3.94 (3H, s), 3.99 ( 3H, s), 5.73 (1H, s), 6.44 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.2 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.51 (1H, s).

2. lépésStep 2

Az I-Ie. számú vegyület szintéziseThe I-Ie. Synthesis of compound

A reakciót az 1. példa 2. lépése szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként az előzőek szerint kapott IVle. számú vegyületet használva, így kapjuk a kívánt I—le. számú vegyületet.The reaction was carried out as in Example 1, Step 2, starting with IVle as above. using compound No. 1 to give the desired I. .

Olvadáspont: 145-146 °C (etil-acetát-diizopropiléter).145-146 ° C (ethyl acetate diisopropyl ether).

’H-NMR: δ (CDC1₃) 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,812,91 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,03 (3H, s), 6,806,85 (3H, m), 7,74 (1H, s), 14,60 (1H, s).1 H-NMR: δ (CDCl ₃ ) 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.812.91 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.03 (3H, s), 6.806.85 (3H, m), 7, 74 (1H, s), 14.60 (1H, s).

IR: v (Nujol) 1730, 1604, 1577, 1202, 1117, 1023 cm'¹.IR: ν (Nujol) 1730, 1604, 1577, 1202, 1117, 1023 cm ^-1 .

Elemanalízis a C₂₆H₂₈O₉ összegképlet alapján: számított: C% = 64,46, H% = 5,83;Analysis for C ₂₆ H ₂₈ O _9: Calcd: C% = 64.46, H% = 5.83;

kapott: C% = 64,53, H% = 5,80.Found: C, 64.53; H, 5.80.

6. példaExample 6

3-(Ciklohexán-karbonil )-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-6,7-(metilén-dioxi)naftalin (I-2a. számú vegyület) szintéziseSynthesis of 3- (cyclohexanecarbonyl) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-hydroxy-2- (methoxycarbonyl) -6,7- (methylenedioxy) naphthalene (Compound I-2a)

I. lépésStep I

3-(ciklohexán-karbonil)-]-(3,4-dimetoxi-fenil)-I,2dihidro-1,4-dihidroxi-2-( metoxi-karbonil)-6,7-( metilén-dioxi)-naftalin (IV-2a. számú vegyület) szintézise3- (cyclohexanecarbonyl)] - (3,4-dimethoxyphenyl) -1,2-dihydro-1,4-dihydroxy-2- (methoxycarbonyl) -6,7- (methylenedioxy) naphthalene ( IV-2a)

A reakciót az 1. példa 1. lépése szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként a II-2. számú laktont (2. előállítási példa) és a ΙΠ-a. számú telítetlen ketoésztert (3. előállítási példa) használva, így kapjuk a kívánt IV-2a. számú vegyületet.The reaction was carried out as in Example 1, Step 1, starting from II-2. lactone (Production Example 2) and ΙΠ-a. using unsaturated ketoester (Preparation 3) to give the desired IV-2a. .

Olvadáspont: 193-195 °C (metilén-klorid-metanol).Melting point: 193-195 ° C (methylene chloride-methanol).

’H-NMR. δ (CDC1₃) 0,90-1,88 (10H, m), 2,39-2,57 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s),NMR. δ (CDCl ₃ ) 0.90-1.88 (10H, m), 2.39-2.57 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3 , 82 (3H, s),

4,02 (1H. s), 4,96 (1H, széles s), 6,07 (2H, s), 6,334.02 (1H, s), 4.96 (1H, broad s), 6.07 (2H, s), 6.33

HU 211 086 Β (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,4HU 211,086 Β (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.2 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.4

Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,20 (1H, s), 7,45 (lH,s).Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.20 (1H, s), 7.45 (1H, s).

2. lépésStep 2

Az I-2a. számú vegyület szintéziseI-2a. Synthesis of compound

A reakciót az 1, példa 2. lépése szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként az előzőek szerint előállított IV-2a. számú vegyületet használva, így kapjuk a kívánt I-2a. számú vegyületet.The reaction was carried out according to Example 1, Step 2, starting from IV-2a prepared as above. using Compound No. 1 to obtain the desired compound I-2a. .

Olvadáspont: 177-178 ’C (metilén-klorid-metanol).Melting point: 177-178 ° C (methylene chloride-methanol).

Ή-NMR: δ (CDC1,) 1,06-1,92 (10H, m), 2,70-2,88 (1H, m), 3,52 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,96 (3H, s),1 H-NMR: δ (CDCl 3) 1.06-1.92 (10H, m), 2.70-2.88 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.96 (3H, s),

6,06 (2H, s), 6,77 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 2,0 Hz),6.06 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 2.0 Hz),

6,82 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz), 6,94 (1H, d, J =6.82 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 6.94 (1H, d, J =

8,0 Hz), 7,79 (1H, s), 13,74 (lH,s).8.0 Hz), 7.79 (1H, s), 13.74 (1H, s).

IR: y(CHClj) 1724, 1618, 1583, 1514, 1450, 1241. 1169, 1039 cm·'.IR:? (CHCl3) 1724, 1618, 1583, 1514, 1450, 1241, 1169, 1039 cm @ -1.

Elemanalízis a C₂₈H₂₈O₈ összegképlet alapján: számított: C% = 68,28. H% = 5,73;Analysis calculated for C ₂₈ H ₂₈ O ₈ : C, 68.28. H, 5.73;

kapott: C% = 68,05. H% = 5,77.Found: C, 68.05. H, 5.77.

7. példaExample 7

-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-( 3-etil-1 -oxo-pentil)-4hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-6,7-(metilén-dioxi)naftalin (I-2b. számú vegyület) szintézise- (3,4-Dimethoxyphenyl) -3- (3-ethyl-1-oxopentyl) -4-hydroxy-2- (methoxycarbonyl) -6,7- (methylenedioxy) naphthalene (I-2b). Synthesis)

1. lépés1st step

3-( 3-Etil- ] -oxo-pentil )-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-1,2dihidro-1,4-dihidroxi-2-( metoxi-karbonil )-6,7-( metilén-dioxi)-naftalin (IV-2b. számú vegyület) szintézise3- (3-Ethyl] -oxopentyl) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,2-dihydro-1,4-dihydroxy-2- (methoxycarbonyl) -6,7- (methylene) -dioxy) naphthalene (IV-2b)

A reakciót a 2. példa 1. lépése szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként a II—2. számú laktont (2. előállítási példa) és a IlI-b. számú telítetlen ketoésztert (4. előállítási példa) használva, így kapjuk a kívánt IV-2b. számú vegyületet.The reaction was carried out according to Example 2, Step 1, starting from II-2. lactone (Preparation Example 2) and IL-b. using unsaturated ketoester (Preparation 4) to give the desired IV-2b. .

Olvadáspont: 144,5-146,5 ’C (metanol).Melting point: 144.5-146.5 ° C (methanol).

’H-NMR: δ (CDClj) 0,60-1.41 (11H, m), 2,13 (1H, dd.1 H-NMR: δ (CDCl 3) 0.60-1.41 (11H, m), 2.13 (1H, dd).

J = 14,2 Hz, 7,0 Hz), 2,28 (1H, dd, J = 14,2 Hz, 7,0J = 14.2 Hz, 7.0 Hz), 2.28 (1H, dd, J = 14.2 Hz, 7.0)

Hz), 3,66 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,90 (1H, s), 4,88 (1H, s), 6,07 (2H, s), 6,39 (1H, dd, J =Hz), 3.66 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.90 (1H, s), 4.88 (1H, s), 6, 07 (2H, s), 6.39 (1H, dd, J =

8,4 Hz, 2,2 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,18 (1H, s), 7,48 (1H, s).8.4 Hz, 2.2 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.18 (1H, s ), 7.48 (1H, s).

2. lépésStep 2

Az I-2b. számú vegyület szintéziseI-2b. Synthesis of compound

A reakciót az 1. példa 2. lépése szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként az előzőek szerint előállított IV-2b. számú vegyületet használva, így kapjuk a kívánt I—2b. számú vegyületet.The reaction was carried out as in Example 1, Step 2, starting from IV-2b prepared above. using compound No. 1 to give the desired compound I-2b. .

Olvadáspont: 126-128 ’C (metanol).126-128 ° C (methanol).

’H-NMR: δ (CDClj) 0,83 (6H, t, J = 7,3 Hz), 1,201,42 (4H, m), 1,96-2,16 (1H, m), 2,73 (2H, d, J =1 H-NMR: δ (CDCl 3) 0.83 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.201.42 (4H, m), 1.96-2.16 (1H, m), 2.73 (2H, d, J =

6,6 Hz), 3,51 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3.96 (3H, s),6.6 Hz), 3.51 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.96 (3H, s),

6,06 (2H, s). 6,72-6,98 (4H, m). 7,81 (1H, s), 14,17 (1H, s).6.06 (2H, s). 6.72-6.98 (4 H, m). 7.81 (1H, s), 14.17 (1H, s).

IR: y(CHClj) 1730, 1623, 1610, 1586, 1517, 1463, 1242, 1176, 1043 cm·'.IR:? (CHCl3) 1730, 1623, 1610, 1586, 1517, 1463, 1242, 1176, 1043 cm @ -1.

Elemanalízis a C₂₈H₃₀O₈ összegképlet alapján: számított: C% = 68,00, H% = 6,11;Analysis for C ₂₈ H ₃₀ O _8: Calcd: C% = 68.00, H% = 6.11;

kapott: C% = 67,88, H% = 6,15.Found: C, 67.88; H, 6.15.

8. példa l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-6,7-1 -(metilén-dioxi )-3-( 1 -oxo-propil)-naftalin (I-2e. számú vegyület) szintéziseExample 8 1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -4-hydroxy-2- (methoxycarbonyl) -6,7-1- (methylenedioxy) -3- (1-oxopropyl) naphthalene (Compound I-2e)

1. lépés ]-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1,2-dihidro-l,4-dihidroxi-2(metoxi-karbonil)-6,7-(metilén-dioxi)-3-( 1-oxopropil)-2-naftalin (IV-2e. számú vegyület) szintéziseStep 1] - (3,4-Dimethoxyphenyl) -1,2-dihydro-1,4-dihydroxy-2-methoxycarbonyl-6,7- (methylenedioxy) -3- (1-oxopropyl) Synthesis of -2-naphthalene (IV-2e)

A reakciót a 2. példa 1. lépése szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként a II—2. számú laktont (2. előállítási példa) és a III—e. számú telítetlen ketoésztert (10. előállítási példa) használva, így kapjuk a kívánt IV-2e. számú vegyületet.The reaction was carried out according to Example 2, Step 1, starting from II-2. lactone (Production Example 2) and III-e. unsaturated ketoester (Preparation Example 10) to give the desired IV-2e. .

Olvadáspont: 138-140 ’C.Melting point: 138-140 ° C.

’H-NMR: δ (CDCl,) 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,212,50 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,82 (6H, s), 3,94 (1H, s), 4,86 (1H, széles s), 6,08 (2H, s), 6,42 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz), 6,65 (1H, d. J = 8,4 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7,20 (1H, s), 7,45 (1H, s).1 H-NMR: δ (CDCl 3) 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2,212.50 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.82 (6H, s), 3.94 (1H, s), 4.86 (1H, broad s), 6.08 (2H, s), 6.42 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.2 Hz) ), 6.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.20 (1H, s), 7.45 (1H, s).

2. lépésStep 2

Az I-2e. számú vegyület szintéziseI-2e. Synthesis of compound

A reakciót az 1. példa 2. lépése szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként az előzőek szerint előállított IV-2e. számú vegyületet használva, így kapjuk a kívánt l-2e. számú vegyületet.The reaction was carried out according to Example 1, Step 2, starting with IV-2e prepared as above. using compound No. 1 to give the desired 1-2-ee. .

Olvadáspont: 169-170 ’C (metilén-klorid-metanol). ’H-NMR: δ (CDClj) 1.19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,812,91 (2H. m), 3,52 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,06 (2H, s), 6,72 (1H, s), 6,79-6,92 (3H, m), 7,81 (1H, s), 14,36 (1H, s).M.p. 169-170 ° C (methylene chloride-methanol). 1 H-NMR: δ (CDCl 3) 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2,812.91 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.06 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.79-6.92 (3H, m), 7.81 (1H, s), 14 , 36 (1H, s).

IR: v(CHCh) 1724, 1619, 1582, 1459, 1175, 1038, 1025 cm¹.IR: ν (CHCl 3) 1724, 1619, 1582, 1459, 1175, 1038, 1025 cm ^-1 .

Elemanalízis a C₂₄H₂₂O₈ összegképlet alapján: számított: C% = 65,75, H% = 5,06;Analysis for C ₂₄ H ₂₂ O _8: Calcd: C% = 65.75, H% = 5.06;

kapott: C% = 65,55, H% = 5,14.Found: C, 65.55; H, 5.14.

9. példaExample 9

A 2. példa szerinti I-Ib. számú vegyület szintézise dehidratálószerként metánszulfonsavat használva Az 1-Ib. számú vegyület szintéziseI-Ib according to Example 2. Synthesis of Compound No. 1 Using Methanesulfonic Acid as Dehydrating Agent. Synthesis of compound

Metánszulfonsavat (1,15 g) hozzáadunk 5,58 g (10,0 mmól) IV-lb. számú vegyületnek, amelyet a 2. példa 1. lépése szerint állítottunk elő, 23 ml száraz acetonitrilben készített szuszpenziójához, és a reakcióelegyet 1 óra 15 percen át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez 24 ml vizet adunk, és jégfürdővel történő hűtés közben keverjük 30 percig. A kiváló kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük. A kristályokat aceton/metanol elegyéből kétszer átkristályosítjuk, így 5,04 g (93%) kívánt I—1 b. számú vegyületet kapunk.Methanesulfonic acid (1.15 g) was added to 5.58 g (10.0 mmol) of IV-1b. of the compound prepared in Example 2, Step 1 in 23 ml of dry acetonitrile, and the reaction mixture is stirred for 1 hour and 15 minutes at room temperature. To the reaction mixture was added water (24 mL) and stirred for 30 minutes while cooling in an ice bath. The excellent crystalline material was collected by filtration. The crystals were recrystallized twice from acetone / methanol to give 5.04 g (93%) of the desired I-1b. Compound No.

Olvadáspont: 128-129 ’C.Melting point: 128-129 ° C.

A kapott vegyület fizikai jellemzői azonosak a 2. példa szerinti vegyület jellemzőivel.The resulting compound has the same physical characteristics as the compound of Example 2.

HU 211 086 BHU 211 086 B

Az előző példákban előállított vegyületeket a következő táblázatokban soroljuk fel.The compounds prepared in the previous examples are listed in the following tables.

!. táblázat (la) képletű vegyületek!. Compounds of formula (Ia)

Példa száma Example number 1. First I-la I-la R'= <3 R '= <3 2. Second b b R'=-CH₂CHEt₂ R '= - CH ₂ CHEt ₂ 3. Third c c R¹ =-CHEt₂ R ¹ = -CHEt ₂ 4. 4th d d R¹ =-CHMe₂ R ¹ = -CHMe ₂ 5. 5th e e R¹ =-EtR ¹ = -Et

2. táblázat (lb) képletű vegyületekTable 2 Compounds of formula Ib

Példa száma Example number 6. 6th I-2a I-2a R' = O R '= O 7. 7th b b R' =-CH₂CHEt₂ R '= -CH ₂ CHEt ₂ 8. 8th e e R¹ =-EtR ¹ = -Et

A találmány szerinti vegyületek hatásosságaEfficacy of the compounds of the invention

Farmakológiai vizsgálatokat végeztünk az 1. és 2. példa szerinti vegyületek hatásosságára vonatkozóan.Pharmacological studies were conducted on the efficacy of the compounds of Examples 1 and 2.

7. kísérletExperiment 7

LDL oxidációs átalakításával szembeni gátló hatásInhibitory effect on oxidative conversion of LDL

Vizsgálat és kiértékelési módszerekExamination and evaluation methods

Vizsgálatokat végeztünk Kita és munkatársai, Proceedings of the National Academy of Sciences, Amerikai Egyesült Államok, 84. kötet, 5928. oldal (1987) irodalmi helyen leírt eljárás szerint.Assays were performed according to the procedure described by Kita et al., 1987, Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, Vol. 84, page 5928.

0,5% koleszterin-tartalmú táplálékkal 3 héten át táplált új-zélandi fehér nyulak véréből elválasztjuk az LDL-t, és feloldjuk foszfát pufferolt fiziológiai sóoldatban (végső LDL-koncentráció 0,2 mg protein/ml). A kapott elegyhez hozzáadjuk a vizsgált vegyületek etanolos oldatát, majd réz(ll)-szulfátot (végső Cu²⁺ koncentráció 0,5 pmól), és az elegyet 24 órán át inkubáljuk 37 'C hőmérsékleten.LDL was separated from the blood of New Zealand white rabbits fed with 0.5% cholesterol for 3 weeks and dissolved in phosphate buffered saline (final LDL concentration 0.2 mg protein / ml). To the resulting mixture was added an ethanolic solution of the test compounds followed by copper (II) sulfate (final Cu ²⁺ concentration 0.5 pmol) and the mixture was incubated for 24 hours at 37 ° C.

Minden inkubált oldatban mérjük a lipid-peroxidok mennyiségét, tiobarbitursavat reagensként használva (TBA reakcióképes anyagok) és az LDL oxidációs átalakítása gátlási sebességének regressziós vonalából és a vegyületek koncentrációjából meghatározzuk az 50%-os gátló koncentrációt (IC₅₀). A TBA reakcióképes anyagok minőségi meghatározását úgy végezzük, hogy a felülúszóban mérjük a TBA-ra alkalmas módszerrel a TBA reakcióképes anyagokat (a felülúszó az inkubációs oldatból a protein eltávolításával készül).The amount of lipid peroxides in each incubated solution is measured using thiobarbituric acid as a reagent (TBA reactants) and the 50% inhibitory concentration (IC ₅₀ ) is determined from the regression line of the inhibition rate of LDL oxidation conversion and the concentration of the compounds. The quality of TBA reactants is determined by measuring TBA reactants in the supernatant by a suitable method for TBA (the supernatant is prepared by removing protein from the incubation solution).

Az eredményeket a 3. táblázat tartalmazza.The results are shown in Table 3.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek IC₅₀ értékei 10 pmól-nál kisebbek, így a vegyületek az LDL-lel szemben erős antioxidációs hatást fejtenek ki.The compounds of the present invention have IC ₅₀ values of less than 10 pmoles and thus exhibit strong antioxidant activity against LDL.

2. KísérletExperiment 2

Koleszterinszint csökkentő hatásCholesterol lowering effect

Vizsgálat és kiértékelés napon át 1% koleszterintartalmú és 0,5% nátrium-kólát tartalmú táplálékkal táplálunk hím ICR egereket (testtömegük 30-40 g), és a táplálékhoz 0,12% vizsgálati vegyületet is adunk (ilyen vegyületet nem adunk a kontroll csoportnak), majd az egerek vérét összegyűjtjük, és meghatározzuk a szérumban az öszszes koleszterint Allain módszerével a Clinical Chemistry, 20. kötet, 470. oldal (1974) irodalmi helyen leírtak szerint.Assay and Evaluation Male ICR mice (30-40 g) with 1% cholesterol and 0.5% sodium cholate were fed daily and 0.12% of the test compound was added (no control compound added). and the blood of the mice was collected and total serum cholesterol was determined in the serum as described in Clinical Chemistry, Vol. 20, p. 470 (1974).

A VLDL koleszterin és az LDL koleszterin összes mennyiségét úgy határozzuk meg, hogy a HDL koleszterinből kivonjuk az összes koleszterin mennyiségét. A HDL koleszterin mennyiségét Ash és Hentschel módszerével a Clinical Chemistry, 24. kötet, 2180. oldal (1978) irodalmi helyen leírtak szerint határozzuk meg.Total VLDL cholesterol and LDL cholesterol are determined by subtracting total cholesterol from HDL cholesterol. HDL cholesterol was determined by the method of Ash and Hentschel as described in Clinical Chemistry, Vol. 24, p. 2180 (1978).

A vizsgált vegyületek koleszterinszint csökkentő hatását a következőkben megadott egyenletek szerint számítjuk a koleszterinszint csökkentési arányból.The cholesterol lowering effect of test compounds is calculated from the cholesterol lowering ratio according to the following equations.

Összes koleszterinszint csökkentési arány = {1 [(összes koleszterin a vizsgált vegyülettel kezelt csoportban )/(összes koleszterin a kontroll csoportban)]} x 100 (VLDL + LDL koleszterinszint csökkentési arány = (1-[(VLDL + LDL koleszterin a vizsgált vegyülettel kezelt csoportban)/(VLDL + LDL koleszterin a kontroll csoportban]} x 100Total cholesterol reduction ratio = {1 [(total cholesterol in the test compound treated group) / (total cholesterol in the control group)]} 100 (VLDL + LDL cholesterol lowering ratio = (1 - [(VLDL + LDL cholesterol in the treated compound) group) / (VLDL + LDL cholesterol in control group]} x 100

Az eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.The results are shown in Table 3.

3. táblázatTable 3

A példa száma The number of the example LDL-oxidáció gátlása IC₅₀ (gmól)Inhibition of LDL oxidation IC ₅₀ (gmol) Összes koleszterinszint csökkentési arány (%) Total cholesterol lowering rate (%) ÍVLDL + LDL) koleszterinszint csökkentési arány (%) VLDL + LDL) cholesterol reduction rate (%) 1. First 0,46 0.46 22 22 61 61 2. Second 0.40 0:40 35 35 72 72

A vizsgált vegyületek kiváló csökkentő hatást mutatnak a (VLDL + LDL) koleszterinszintben és nem növelik a HDL koleszterint, így a találmány szerinti vegyületek erős és szelektív koleszterinszint csökkentő hatást fejtenek ki.The compounds tested exhibit excellent (VLDL + LDL) cholesterol lowering activity and do not increase HDL cholesterol, thus the compounds of the present invention exhibit potent and selective cholesterol lowering activity.

Claims (3)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletbenA process for the preparation of a compound of formula (I): wherein R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport,R ¹ is C 1-6 alkyl or C 5-7 cycloalkyl, R² és R³ jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy R² és R³ együtt 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot alkot,R ² and R ³ are C 1 -C 6 alkoxy or R ² and R ³ together are C 1 -C 3 alkylenedioxy, R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidrogénatom,R ⁴ is C 1-6 alkoxy or hydrogen, R⁵ és R⁶ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R⁷ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport 11R ⁵ and R ⁶ are C 1 -C 6 alkyl and R ⁷ is C 1 -C 6 alkyl HU 211 086 Β előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű laktont - a képletben R². R\ R⁴. R⁵ és R⁶ jelentése a megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R¹ és R⁷ jelentése a megadott reagáltatunk bázis jelenlétében, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet sav jelenlétében dehidratáljuk.EN 211 086 Β, characterized in that a lactone of the formula II in which R ^{2 is} . R \ R ⁴ . R ⁵ and R ⁶ are as defined in a reaction of a compound of formula (III) wherein R ¹ and R ⁷ are as defined in the presence of a base and then dehydrated in the presence of an acid. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R², R³ és R⁴ jelentése metoxicsoport, és R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.A process for the preparation of compounds according to claim 1, wherein R ² , R ³ and R ⁴ are methoxy and R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are methyl, wherein the appropriately substituted starting materials are used. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános 5 képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R¹ jelentése ciklohexil-, 2-etil-butil-, 1-etil-propil-, izopropil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.3. A process according to claim 2 for the preparation of compounds of formula I wherein R ¹ is cyclohexyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylpropyl, isopropyl or ethyl, characterized in that substituted starting compounds.