HU210154B - Process for producing new famotidin-salts and pharmaceutical compositions of gastro-acid-secretion-inhibiting and gastro-citoprotective activity, containing them - Google Patents

Process for producing new famotidin-salts and pharmaceutical compositions of gastro-acid-secretion-inhibiting and gastro-citoprotective activity, containing them Download PDF

Info

Publication number
HU210154B
HU210154B HU914068A HU406891A HU210154B HU 210154 B HU210154 B HU 210154B HU 914068 A HU914068 A HU 914068A HU 406891 A HU406891 A HU 406891A HU 210154 B HU210154 B HU 210154B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
famotidine
acid
formula
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
HU914068A
Other languages
Hungarian (hu)
Other versions
HUT64222A (en
HU914068D0 (en
Inventor
Gyoergy Hajos
Laszlo Szporny
Ferenc Trischler
Tamas Fodor
Laszlo Dobay
Katalin Gaspar
Ildiko Ballo
Eva Perenyi
Judit Matuz
Katalin Saghy
Katalin Szoeke
Ede Marvanyos
Janos Fischer
Elemer Ezer
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU914068A priority Critical patent/HU210154B/en
Publication of HU914068D0 publication Critical patent/HU914068D0/en
Priority to PCT/HU1992/000057 priority patent/WO1993013076A1/en
Priority to CN92113837.7A priority patent/CN1074440A/en
Priority to IL104185A priority patent/IL104185A0/en
Priority to TW081110292A priority patent/TW222260B/zh
Publication of HUT64222A publication Critical patent/HUT64222A/en
Publication of HU210154B publication Critical patent/HU210154B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/54—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

Description

A jelentése Aj-csoport - ahol a képletben R jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, 1—4 szénatomszámú alkil- vagy alkoxi-csoport,A is A 1 - wherein R is hydrogen, hydroxy, C 1-4 alkyl or alkoxy;

X jelentése oxigén vagy kénatom, vagy NH-csoport, vagy Alcsoport ahol a képletbenX is oxygen or sulfur, or NH, or Al, wherein

Q jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, m jelentése 0 vagy 1, n jelentése 0, 1 vagy 2, p jelentése 1, ha a szaggatott vonal tényleges kötést jelent vagy 2, ha a szaggatott vonal nem jelent kémiai kötést, vagyQ is hydrogen or phenyl or substituted phenyl, m is 0 or 1, n is 0, 1 or 2, p is 1 if the dotted line is an effective bond or 2 when the dashed line is not a chemical bond, or

A3-csoport - ahol a képletben R1 jelentése metil-, fenil-, halogénatommal vagy nitrocsoporttal vagy 1-4 szénatomszámú alkil-, vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-, 1-4 szénatomszámú alkil-, vagy alkoxi-csoport, vagy tetrahidronaftil-csoport,The 3 group, wherein R 1 is phenyl, C 1-4 alkyl or alkoxy substituted with methyl, phenyl, halogen, nitro or C 1-4 alkyl or alkoxy, or tetrahydronaphthyl .

B+ jelentése pedig a (III) képletű vegyület protonált formája.B + is the protonated form of the compound of formula III.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, illetve az azt tartalmazó gyógyszerkészítmények gyomorsavszekréció-gátló és gastrocito-protektív hatással rendelkeznek.The compounds of formula (I) according to the invention and pharmaceutical compositions containing them have antitumor and gastrocytoprotective properties.

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű vegyületek előállítására, valamint az azokat tartalmazó gyomorsavszekréció-gátló és gasztrocito-protektív gyógyszerkészítmények előállítására.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to novel compounds of formula (I) and to pharmaceutical compositions comprising them, which inhibit gastric acid secretion and gastro-cytoprotective agents.

Az (I)általános képletbenIn the general formula (I)

A jelentése A általános képletű csoport - ahol a képletbenA is a group of the formula A wherein

R jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy alkoxi-csoport,R is hydrogen, hydroxy, C 1-4 alkyl or alkoxy,

X jelentése oxigén vagy kénatom, vagy NH-csoport, vagyX is oxygen or sulfur or NH

A2 általános képletű csoport - ahol a képletben Q jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, m jelentése 0 vagy 1, n jelentése 0, 1 vagy 2, p jelentése 1, ha a szaggatott vonal tényleges kötést jelent vagy 2, ha a szaggatott vonal nem jelent kémiai kötést, vagyThe group of formula 2 wherein Q is hydrogen or phenyl or halogen substituted phenyl, m is 0 or 1, n is 0, 1 or 2, p is 1 if the dashed line represents an effective bond or 2 when the dashed line represents line does not represent a chemical bond, or

Alcsoport - ahol a képletbenSubgroup - where in the formula

R1 jelentése metil-, fenil-, halogénatommal vagy nitrocsoporttal vagy 1-4 szénatomszámú alkil-, 1-4 szénatomszámú alkil-, vagy alkoxi-csoport, vagy tetrahidro-naftil-csoport,R 1 is methyl, phenyl, halo, or nitro, or C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, or alkoxy, or tetrahydronaphthyl,

B+jelentése pedig a (III) képletű vegyület protonált formája.B + is the protonated form of the compound of formula III.

A találmány tárgya továbbá eljárás ugyancsak gyomorsavszekréció-gátló és gasztrocito-protektív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelynek során egy (II) általános képletű vegyületet - ahol A jelentése a fenti -, és egy (III) képletű vegyületet 10:1-1:10 tömegarányban összekeverünk és önmagában ismert segéd- és vivőanyagokkal egészítjük ki.The present invention also relates to a process for the preparation of a medicament having gastric acid secretion inhibiting and gastro-cytoprotective activity, comprising combining a compound of formula II wherein A is as defined above and a compound of formula III in a ratio of 10: 1 to 1:10 by weight. and supplemented with excipients and carriers known in the art.

Hatóanyagként közelebbről az alábbi vegyületek jöhetnek szóba előnyösen: l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-2-karbonsav-famotidin-só, 4-oxo-4H-1 -benzopirán 2-karbonsav-famotidin-só, 4-oxo-4H-benzotiopirán-2-karbonsav-famotidin-só, 3-(4-klór-fenil-tio)-2(E)-propénsav-famotidin-só, 3-(fenil-szulfonil)-2(E)-propénsav-famotidin-só, 3-(4-fluor-fenil-szulfonil)-2(E)-propénsav-famotidin-só, 3-(fenil-szulfonil)-2(Z)-propénsav-famotidin-só,In particular, the following compounds are preferred as active ingredients: 1, 4-dihydro-4-oxo-quinoline-2-carboxylic acid famotidine salt, 4-oxo-4H-1-benzopyran 2-carboxylic acid famotidine salt, 4-oxo- 4-Benzothiopyran-2-carboxylic acid famotidine salt, 3- (4-chlorophenylthio) -2 (E) -propenoic acid famotidine salt, 3- (phenylsulfonyl) -2 (E) -propenoic acid famotidine salt, 3- (4-fluorophenylsulfonyl) -2 (E) -propenoic acid famotidine salt, 3- (phenylsulfonyl) -2 (Z) -propenoic acid, famotidine salt,

3-(benzil-szulfonil)-2(E)-propénsav-famotidin-só,3- (benzylsulfonyl) -2 (E) -propenoic acid famotidine salt,

3-(metil-szulfonil)-2(E)-propénsav-famotidin-só,3- (methylsulfonyl) -2 (E) -propenoic acid famotidine salt,

3- (fenil-szulfonil)-propionsav-famotidin-só,Famotidine salt of 3- (phenylsulfonyl) propionic acid,

4- oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-buténsavfamotidin-só,4-oxo-4- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl) -2 (E) -butenoic acid famotidine salt,

4-oxo-4-fenil-2(E)-buténsav-famoti din-só,Famothinic salt of 4-oxo-4-phenyl-2 (E) -butenoic acid,

4-oxo-2-penténsav-famotidin-só.4-oxo-2-pentenoic acid famotidine salt.

A fentieken kívül hatóanyagként 10:1-1:10 tömegarányú 1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-2-karbonsavat vagy 4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsavat vagy 4-oxo4H-l-bezotiopirán-2-karbonsavat vagy 3-(4-klór-feniltio)-2(E)-propénsavat vagy 3-(fenil-szulfonil)-2(E)propénsavat vagy 3-(4-fluor-fenil-szulfonil)-2(E)-propénsavat vagy 3-(fenil-szulfonil)-2-(Z)-propénsavat vagy 3-(benzil-szulfonil)-2(E)-propénsavat vagy 3(metil-szulfonil)-2(E)-propénsavat vagy 3-(fenil-szulfonil)-propionsavat vagy 4-oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro2-naftil)-2(E) buténsavat vagy 4-oxo-2-penténsavat és famotidint [kémiai nevén: N-szulfamil-3-(2-guanidinotiazol-4-il-metil-tio)-propion-amidint] tartalmazhatnak a készítmények.In addition, 1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-2-carboxylic acid or 4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid or 4-oxo-4H-1-bezothiopyran in a weight ratio of 10: 1 to 1:10 are used. 2-carboxylic acid or 3- (4-chlorophenylthio) -2 (E) -propenoic acid or 3- (phenylsulfonyl) -2 (E) -propenoic acid or 3- (4-fluorophenylsulfonyl) -2 (E) ) -propenoic acid or 3- (phenylsulfonyl) -2- (Z) -propenoic acid or 3- (benzylsulfonyl) -2 (E) -propenoic acid or 3 (methylsulfonyl) -2 (E) -propenoic acid or 3 - (phenylsulfonyl) propionic acid or 4-oxo-4- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl) -2 (E) -butenoic acid or 4-oxo-2-pentenoic acid and famotidine [chemical name: N- sulfamyl-3- (2-guanidino-thiazol-4-ylmethyl-thio) -propionamide] may be included.

A találmány szerinti eljárással előállított új, (la), (Ib) és (Ic) általános képletekkel megadott famotidinsók értékes farmakológiai aktivitással rendelkeznek és alkalmasak gastritis, valamint gyomor-fekély betegségek gyógyítására és megelőző terápiájára.The novel famotidine salts represented by the formulas (Ia), (Ib) and (Ic), have valuable pharmacological activity and are useful in the treatment and prophylaxis of gastritis and gastric ulcer diseases.

A famotidin ismert H2-receptor antagonista hatáson alapuló gyomorsav-szekréció-gátló gyógyszer, mely azonban gasztrocito-protektív hatással gyakorlatilag nem rendelkezik.Famotidine is a known drug that inhibits gastric acid secretion based on H 2 receptor antagonist activity but which has virtually no gastro-protective effect.

Nem voltak ismeretesek eddig a szakirodalomban olyan famotidin-sók vagy famotidin-tartalmú kompozíciók, amelyek a famotidin farmakológiai hatásspektrumát lényegesen befolyásolták volna. Az eddigiekben leírt famotidin-sók (például a famotidin-hidrogénklorid) mint a famotidin-előállítás intermedierjei ismertek, például a 2 012 735 sz. spanyol szabadalmi leírásból. A 277 900 sz. európai szabadalmi leírás ismerteti a famotidinnak glutaminsavval, aszparaginsavval képzett sóit, valamint ezeknek aszkorbinsavval képzett kettős sóit.No famotidine salts or famotidine-containing compositions have been known in the art so far that would have a significant effect on the pharmacological spectrum of famotidine. Famotidine salts (e.g., famotidine hydrochloride) described above are known as intermediates in the production of famotidine, e.g. a Spanish patent. No. 277,900. European Patent Specification No. 6,123,125 discloses the salts of famotidine with glutamic acid, aspartic acid, and the double salts thereof with ascorbic acid.

Az (la) képletű vegyületekben X jelentése lehet,In the compounds of formula (Ia), X may be

HU 210 154 Β oxigén- vagy kén-atom, vagy NH-csoport és R jelenthet hidrogén-atomot, hidroxi-csoportot, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy alkoxi-csoportot.210 O, S, or NH; and R may be hydrogen, hydroxy, C 1-4 alkyl, or alkoxy.

Az (lb) képletű vegyületekben Q jelentése lehet hidrogén-atom vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens valamely halogén-atom lehet. Az m jelölhet nulla vagy 1 értéket, míg az n jelentése nulla, 1 vagy 2. A p jelentése 1 és ebben az esetben a szaggatott vonal tényleges kötést jelölt, míg ha p jelentése 2, akkor a szaggatott vonal nem jelöl kötést.In the compounds of formula (Ib), Q may be hydrogen or optionally substituted phenyl, wherein the substituent may be a halogen atom. M can be zero or 1, while n is zero, 1 or 2. p is 1 and in this case the dotted line represents the actual bond, while if p is 2 the dashed line does not represent a bond.

Az (Ic) képletű vegyületekben R1 jelentése metilcsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy nitrocsoporttal vagy 1-4 szénatomszámú alkil-, vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy alkoxi-csoport vagy tetrahidronaftil-csoport.In the compounds of formula (Ic), R 1 is methyl or phenyl optionally substituted by halogen, nitro or C 1-4 alkyl or alkoxy, C 1-4 alkyl or alkoxy or tetrahydronaphthyl.

A találmányunk szerinti eljárással előállított (la), (lb) és (Ic) képletű új famotidin-sók értékes gyomorsavszakréció-gátló hatás mellett gasztorcito-protektív hatást is mutatnak és a két hatás nem egyszerű additív hatásként jelentkezik a sót alkotó komponensek hatásából, hanem szinergetikus hatás is megfigyelhető.The novel famotidine salts of formula (Ia), (Ib) and (Ic) produced by the process of the present invention have a valuable gastro-cytoprotective effect, besides having a gastric acid secretion inhibitory effect, and are not synergistic but merely additive. effect can also be observed.

A találmányunk szerinti sóképzési reakciókat (Ha), (üb) és (IIc) általános képletű kiindulási vegyületekből és a nagyiparilag előállított famotidin-bázisból valósíthatjuk meg. A famotidin-bázis előállítását például a 905 409 számú belga szabadalmi leírás szerint valósíthatjuk meg. A komponenseket sztöchiometrikus arányban inért szerves oldószerben vagy inért szerves oldószer és víz keverékében reagáltatjuk és a sóképzés teljes végbemenetelét adott esetben rövid melegítéssel elősegítjük.The salt-forming reactions of the present invention may be carried out from the starting compounds of formulas (IIa), (Ib) and (IIc) and from the commercially available famotidine base. The preparation of famotidine base can be carried out, for example, according to Belgian Patent 905 409. The components are reacted in a stoichiometric ratio in an inorganic organic solvent or a mixture of an inorganic organic solvent and water, optionally with short heating to facilitate complete salt formation.

Előnyösnek bizonyult szerves oldószerként metanol, etanol vagy etil-acetát alkalmazása. A sóképzési reakció után - amit adott esetben a reakcióelegy tisztulása is jelez - a kívánt terméket többféle megoldással izolálhatjuk:Preferred organic solvents are methanol, ethanol or ethyl acetate. Following the salt-forming reaction, which may be indicated by the purification of the reaction mixture, the desired product can be isolated in a number of ways:

a) hűtéssel elősegítve kristályosítjuk,a) crystallization by means of cooling,

b) az oldószert lepároljuk és inért szerves oldószer hozzáadásával segítjük elő a kristályos termék elkülönítését,b) evaporation of the solvent and addition of inert organic solvent to facilitate isolation of the crystalline product,

c) igen rosszul oldódó termék esetében a reakcióelegyből a termék közvetlenül szűréssel elkülöníthető. A termék kristályosításánál inért szerves oldószerként előnyösnek bizonyult: metanol, etanol, etil-acetát, dietil-éter és acetonitril.(c) in the case of a highly insoluble product, the product can be isolated directly from the reaction mixture by filtration. Methanol, ethanol, ethyl acetate, diethyl ether and acetonitrile have been found to be preferred organic solvents for crystallization of the product.

A (Ha) képletű kiindulási anyagok közül a 4-oxo4H-l-benzopirán-2-karbonsav kereskedelemben hozzáférhető. A 4-oxo-4H-l-benzotiopirán-2-karbonsav J. Schmutz és munkatársai: Helv. Chim. Acta, 34, 769 (1951) folyóiratcikke szerint állítható elő, a 4-hidroxikinolin-2-karbonsav is kereskedelmi termék.Among the starting materials of the formula Ha, 4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid is commercially available. 4-Oxo-4H-1-benzothiopyran-2-carboxylic acid J. Schmutz et al., Helv. Chim. Acta, 34, 769 (1951), 4-hydroxyquinoline-2-carboxylic acid is also a commercial product.

A (llb) képletű kiindulási anyagok előállítására említhetők az alábbi források: 1.) L. N. Ower és munkatársai: J. Chem. Soc. (1949) 3109-13., 2.) 4 717 836 sz. japán találmányi bejelentés (1969) és a 3572/89 sz. magyar találmányi leírás (lajstromozás alatt).For the preparation of the starting materials of formula IIb, the following sources may be mentioned: 1.) L. N. Ower et al., J. Chem. Soc., 1949, 3109-13, 2) 4,717,836. Japanese Patent Application 1969 and U.S. Patent No. 3572/89; Hungarian invention description (under registration).

A (IIc) képletű kiindulási anyagok előállítására említhető az alábbi két leírás: 1.) R. Scheffold: Helv. Chim. Acta, 50 (3) 798-807 (1967) és 2.) O. Grummitt és munkatársai: Org. Synth. Coll. Vol. 3. 109 (1955).For the preparation of the starting materials of formula IIc, the following two descriptions may be mentioned: 1.) R. Scheffold: Helv. Chim. Acta, 50 (3) 798-807 (1967) and 2.) O. Grummitt et al., Org. Synth. Coll Vol 3. 109 (1955).

Farmakológiai kísérleteink során a találmány szerinti készítményeket, illetve új vegyületeket részletesen vizsgáltuk. A Shay-teszten [Shay: Gastroenterology 5, 43 (1945)] gyomorsavszekréció-gátló hatást, a Robertteszten [E. Róbert: Gastroenterology 77, 761 (1979)] pedig jelentős citoprotektív hatást mutatnak a kombinációk, illetve az új vegyületek.In the course of our pharmacological experiments, the compositions of the invention and the novel compounds were investigated in detail. The Shay test (Shay: Gastroenterology 5, 43 (1945)) showed a gastric acid secretion inhibiting effect, the Robert test [E. Roberts, Gastroenterology 77, 761 (1979)] and combinations and novel compounds show significant cytoprotective effects.

További vizsgálatot végeztünk aszpirinnal és stresszel kiváltott gyomorfekély-gátlásra vonatkozóan [Rainsford: Agents Activus 5 553 (1975)], valamint indometacinnal kiváltott gyomorfekély-gátlás mérésére. Ez utóbbi módszer lényege, hogy 24 órán át éheztetett nőstény RG-Wistar patkányokat a vizsgálandó vegyülettel, majd 30 perc múlva 20 mg/kg indometacinnal orálisan kezeltük és meghatároztuk az ED50 értéket.Further studies were performed on aspirin- and stress-induced gastric ulcer inhibition (Rainsford: Agents Activus 5 553 (1975)) and indomethacin-induced gastric ulcer inhibition. The latter method consisted of 24 hour fasting female RG-Wistar rats treated with the test compound and 30 minutes later treated with 20 mg / kg indomethacin and ED 50 values were determined.

Az eredményeket a következő táblázatokban foglaljuk össze. A táblázatok adatai egyértelműen igazolják a találmány szerinti kombináció, illetve új só-vegyületek értékes gasztrocito-protektív és jelentős gyomorsavszekréció-gátló hatását. A várható humán dózis 50-500 mg hatóanyag/ember/kg érték között állítható be.The results are summarized in the following tables. The data in the tables clearly demonstrate the valuable gastro-cytoprotective and significant gastric acid secretion inhibitory activity of the combination of the present invention and the novel salt compounds. The expected human dose may be in the range of 50-500 mg of active ingredient / person / kg.

1. sz. táblázatNo. 1 spreadsheet

Afamotidin, a 3-(fenil-szulfonil)-2(E)-propénsav és ezek sójának (lásd 5. példa) összehasonlító farmakológiai vizsgálataComparative pharmacological study of afamotidine, 3- (phenylsulfonyl) -2 (E) -propenoic acid and their salts (see Example 5)

Gyomorsavszekréció-gátlás (Shaymodell) Εϋ5θInhibition of gastric acid secretion (Shaymodell) Εϋ 5 θ Gasztrocito protektív hatás (savasalkoholos modell) ed50 Gastrointestinal Protective Effect (Acid-Alcohol Model) ed 50 Famotidin famotidine 0,5 0.5 83 83 3-(fenil-szulfonil)- 2(E)-propénsav 3- (phenylsulfonyl) - 2 (E) -propenoic 11 11 3 3 Famotidin-só (5. példa) Famotidine salt (Example 5) 1,0 1.0 5,4 5.4

ED50: 50% gátlást mutató dózis, mg/kg p. o.ED 50 : 50% inhibition dose, mg / kg po

2. sz. táblázat Afamotidin, aNo. 2 Afamotidine, a

3-(4-fluor-fenil-szulfonil)-2(E)-propénsav és ezek sójának (lásd 6. példa) összehasonlító farmakológiai vizsgálataComparative pharmacological study of 3- (4-fluorophenylsulfonyl) -2 (E) -propenoic acid and their salts (see Example 6)

Gyomorsavszekréció-gátlás (Shaymodell) ED50 Inhibition of gastric acid secretion (Shaymodell) ED 50 Gasztrocito protektív hatás (savasalkoholos modell) ed50 Gastrointestinal Protective Effect (Acid-Alcohol Model) ed 50 Famotidin famotidine 0,5 0.5 83 83 3-(4-fluor-fenil- szulfonil)-2(E)- propénsav 3- (4-fluoro-phenyl sulfonyl) -2 (E) - propenoate 10 10 3,3 3.3 Famotidin-só (6. példa) Famotidine salt (Example 6) 0,5 0.5 9,2 9.2

ED50: 50% gátlást mutató dózis, mg/kg p. o.ED 50 : 50% inhibition dose, mg / kg po

HU 210 154 ΒHU 210 154 Β

3. sz. táblázatNo. 3 spreadsheet

A famotidin, a 3-(benzil-szulfonil)-2(E)-propénsav és ezek sójának (lásd 8. példa) összehasonlító farmakológiai vizsgálataComparative pharmacological study of famotidine, 3- (benzylsulfonyl) -2 (E) -propenoic acid and their salts (see Example 8)

Gyomorsavszekréció-gátlás/Shay-modell ed50 Inhibition of gastric acid secretion / Shay model ed 50 Gasztrocito protektív hatás (savas-alkoholos modell) ED50 Gastrocyte Protective Effect (Acid-Alcohol Model) ED 50 Famotidin famotidine 0,5 0.5 83 83 3-(benzil-szulfonil)-2(E)-propénsav 3- (benzylsulfonyl) -2 (E) -propenoic 34 34 12 12 Famotidin-só (8. példa) Famotidine salt (Example 8) 0,5 0.5 5 5

ED50: 50% gátlást mutató dózis, mg/kg p. o.ED 50 : 50% inhibition dose, mg / kg po

Az 1-3. táblázatok megmutatják, hogy a találmány szerinti famotidin-sók kitűnő' gyomorsavszekréció-gátló anyagok (ED50 = 5-9,2 mg/kg/p.1-3. Tables 1 to 5 show that the famotidine salts of the invention are excellent inhibitors of gastric acid secretion (ED 50 = 5-9.2 mg / kg / p.).

o.). A 8. példa szerinti vegyület esetén a gasztrocitoprotektív hatás kedvezőbb, mint a famotidin és a megfelelő propén-sav komponens külön-külön mutatott hatása.She.). For the compound of Example 8, the gastro-cytoprotective effect is superior to that of famotidine and the corresponding propenoic acid component, respectively.

4. sz. táblázatNo. 4 spreadsheet

A famotidin, a 4-oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-buténsav és ezek sójának (lásd 11. példa) összehasonlító farmakológiai vizsgálataComparative pharmacological study of famotidine, 4-oxo-4- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl) -2 (E) -butenoic acid and their salts (see Example 11)

Gyomorsavszekréció-gátlás (Shaymodell) ED50 Inhibition of gastric acid secretion (Shaymodell) ED 50 Gasztrocito protektív hatás (savas-alkoholos modell) ed50 Gastrointestinal Protective Effect (Acid-Alcohol Model) ed 50 Stress modell ED50 Stress model ED50 Indomethacin gyomorfekély modell ED5o Indomethacin gastric ulcer model ED 50 MICXX pg/mlMIC XX pg / ml Famotidin famotidine 0,5 0.5 83 83 20 mg/kg 38%* 20 mg / kg 38% * 0,3 0.3 hatástalan ineffective 4-oxo-4-(5,6,7,8-tet- rahidro-2-naftil)- 2(E)-buténsav 4-oxo-4- (5,6,7,8-tet tetrahydro-2-naphthyl) - 2 (E) butenoic acid 43 43 0,3 0.3 50 mg/kg 25%* 50 mg / kg 25% * 50 mg/kg 61%* 50 mg / kg 61% * 62-125 62-125 Famotidin-só (11. példa) Famotidine salt (Example 11) 1,5 1.5 2,7 2.7 5 mg/kg 5 mg / kg 0,4 mg/kg 0.4 mg / kg 62-250 62-250

ED50 mg/kg p. o.-ban 30 * jelzés azt jelenti, hogy a vegyület a megadott xx Bactericid hatás in vitro mérve a Helicobacter dózisban az adott %-os gátlást okozza.In ED 50 mg / kg po, 30 * indicates that the compound causes the given% inhibition of the indicated xx Bactericidal activity in vitro at the Helicobacter dose.

pylori-val szemben: MIC = minimális gátló koncentrációagainst pylori: MIC = minimum inhibitory concentration

5. sz. táblázatNo. 5 spreadsheet

A famotidin, a 4-fenil-4-oxo-2(E)-buténsav és ezek sójának (lásd 12. példa) összehasonlító farmakológiai vizsgálataComparative pharmacological study of famotidine, 4-phenyl-4-oxo-2 (E) -butenoic acid and their salts (see Example 12)

Gyomorsavszekréció-gátlás (Shaymodell) ED50 Inhibition of gastric acid secretion (Shaymodell) ED 50 Gasztrocito protektív hatás (savas-alkoholos modell) ED50 Gastro-Protective Activity (Acid-Alcohol Model) ED 50 Stress modell ED50 Stress model ED 50 Indomethacin gyomorfekély modell ED50 Indomethacin gastric ulcer model ED 50 MICXX pg/mlMIC XX pg / ml Famotidin famotidine 0,5 0.5 83 83 20 mg/kg 38%* 20 mg / kg 38% * hatástalan ineffective 4-fenil-4-oxo-2(E)- buténsav 4-phenyl-4-oxo-2 (E) - butenoic 22 22 0,5 0.5 50 mg/kg 54%* 50 mg / kg 54% * 25 mg/kg** 25 mg / kg ** 31-125 31-125 Famotidin-só (12. példa) Famotidine salt (Example 12) 1,2 1.2 1,5 1.5 5 5 0,3 0.3 62-150 62-150

ED50 mg/kg p. o.-ban * jelzés azt jelenti, hogy a vegyület a megadott xx Bactericid hatás in vitro mérve a Heliobacter dózisban az adott %-os gátlást okozza.ED 50 mg / kg po * indicates that the compound causes the given% inhibition of the indicated xx Bactericidal activity in vitro at the dose of Heliobacter.

pylori-val szemben ** jelzés azt jelenti, hogy a vegyület a megadottpylori ** indicates that the compound is as defined

MIC = minimális gátló koncentráció dózisban fokozza a gyomorfekélyt.MIC = minimal inhibitory concentration at dose to increase gastric ulcer.

6. sz. táblázatNo. 6 spreadsheet

A famotidin, a 4-oxo-2(E)-penténsav és ezek sójának (lásd 13. példa) összehasonlító farmakológiai vizsgálataComparative pharmacological study of famotidine, 4-oxo-2 (E) -pentenoic acid and their salts (see Example 13)

Gyomorsavszekréció-gátlás (Shaymodell) ED50 Inhibition of gastric acid secretion (Shaymodell) ED 50 Gasztrocito protektív hatás (savas-alkoholos modell) ED50 Gastrocyte Protective Effect (Acid-Alcohol Model) ED 50 Stress modell ED50 Stress model ED 50 Indomethacin gyomorfekély modell ED50 Indomethacin gastric ulcer model ED50 MICXX pg/mlMIC XX pg / ml Famotidin famotidine 0,5 0.5 83 83 20 mg/kg 38%* 20 mg / kg 38% * 0,3 0.3 hatástalan ineffective 4-oxo-2(E)-pentén- sav 4-oxo-2 (E) penten acid 17 17 0,5 0.5 50 mg/kg 35%* 50 mg / kg 35% * 25 mg/kg** 25 mg / kg ** 15-125 15-125

HU 210 154 ΒHU 210 154 Β

Gyomorsavszekréció-gátlás (Shaymodell) ED50 Inhibition of gastric acid secretion (Shaymodell) ED 50 Gasztrocito protektív hatás (savas-alkoholos modell) ed50 Gastrointestinal Protective Effect (Acid-Alcohol Model) ed 50 Stress modell ED50 Stress model ED 50 Indomethacin gyomorfekély modell ED50 Indomethacin gastric ulcer model ED 50 MICXX pg/mlMIC XX pg / ml Famotidin-só (13. példa) Famotidine salt (Example 13) 0,7 0.7 2,2 2.2 2 2 0,1 0.1 125-500 125-500

ED50 mg/kg p. o.-ban χ* Bactericid hatás in vitro mérve a Heliobacter pylori-val szembenED 50 mg / kg po χ * Bactericidal activity measured in vitro against Heliobacter pylori

MIC = minimális gátló concentráció * jelzés azt jelenti, hogy a vegyület a megadott dózisban az adott %-os gátlást okozza.MIC = Minimum Inhibitory Concentration * indicates that the compound causes a given% inhibition at the given dose.

** jelzés azt jelenti, hogy a vegyület a megadott dózisban fokozza a gyomorfekélyt.** indicates that the compound potentiates gastric ulcer at the indicated dose.

A 4-6. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti sók a famotidin kedvező' gyomorsavszekréció-gátló hatását megó'rizve, szinergista módon, kitűnő gasztrocito-protektív hatást mutatnak.4-6. Table 6 shows that the salts of the present invention exhibit excellent gastro-cytoprotective activity while preserving the beneficial gastric acid secretion inhibitory activity of famotidine.

7. sz- (összefoglaló) táblázatTable 7 (Summary)

A famotidin és néhány famotidin-só farmakológiai hatékonyságaPharmacological efficacy of famotidine and some famotidine salts

Vegyület neve, ill. a leírásban megadott példa száma Name of the compound, respectively. is the number of the example given in the description Preventív tesztek Preventive tests Gyógyulást fokozó hatás krónikus fekély-modellen Healing effect in chronic ulcer model Antibacteriális hatás Heliobacter pylori ellen Antibacterial activity against Heliobacter pylori Shay ED50 Shay ED 50 Gasztrocito-protektív ed50 Gastrointestinal Protective Ed 50 Indomethacinnel kiváltott fekély ed50 Indomethacin-induced ulcer ed 50 Stress ED5o Stress ED 5o Famotidin famotidine 0,5 0.5 83 83 0,3 0.3 20 mg/kg 38%* 20 mg / kg 38% * 5 mg/kg 59%** 5 mg / kg 59% ** hatástalan ineffective 5. 5th 1,0 1.0 5,4 5.4 0,2 0.2 16 16 10 mg/kg 58%** 10 mg / kg 58% ** hatástalan ineffective 8. 8th 0,5 0.5 5,4 5.4 0,2 0.2 23 23 10 mg/kg 57%** 10 mg / kg 57% ** 500-2000x 500-2000 x 11. 11th 1,5 1.5 2,7 2.7 0,4 0.4 5,0 5.0 10 mg/kg 44%** 10 mg / kg 44% ** 62-250* 62-250 * 12. 12th 1,2 1.2 1,5 1.5 0,3 0.3 5,0 5.0 10 mg/kg 56%** 10 mg / kg 56% ** 62-250x 62-250 x 13. 13th 0,7 0.7 2,5 2.5 0,1 0.1 2,0 2.0 10 mg/kg 63%** 10 mg / kg 63% ** 125-500x 125-500 x 1. First 1,2 1.2 21 21 0,1 0.1 50 mg/kg 24%* 50 mg / kg 24% * nincs vizsgálva not investigated nincs vizsgálva not investigated

ED50 50%-os gátlást adó dózis mg/kg p. o.-ban x MIC érték μg/ml-ben, minimális gátló dózis * gátlásED 50 50% inhibition dose in mg / kg po x MIC value in μg / ml, minimum inhibitory dose * inhibition

A famotidin és néhány famotidin-só farmakológiai hatékonysága ** fokozásThe pharmacological efficacy of famotidine and some famotidine salts ** is enhanced

A 7. táblázat bemutatja, hogy a találmány szerinti (I) általános képletbe sorolható famotidin-sók a famotidin kedvező gyomorfekély-gátló hatását megőrizve, kitűnő gasztrocito-protektív anyagok, melyek közül többen még kedvező antibakteriális hatást is mutatnak.Table 7 shows that the famotidine salts of formula (I) of the present invention, while retaining the beneficial gastric ulcer inhibitory activity of famotidine, are excellent gastro-cytoprotective agents, many of which also exhibit beneficial antibacterial activity.

8. táblázatTable 8

Anyag Material Dózis Dose Gyomomedv gastric juice ED50 (mg/kg p. o.) gyomorsavmennyiség gátlása alapjánED 50 (mg / kg po) by inhibition of gastric acid n (állatszám) n (number of animals) mg/kg mg / kg térfogat ml/100 g volume ml / 100 g savmennyisége gmol/100 g acid content in gmol / 100 g savmennyiségének gátlása a kontrolihoz képest % inhibition of acid content compared to control% FAMOTIDIN famotidine 5 5 0,25 0.25 3,9±0,3 3.9 ± 0.3 310,5±28,5* 310.5 ± 28.5 * 40,6 40.6 0,5 0.5 4-oxO“2“pentén- sav 4-Oxo "2" penten acid 5 5 25 25 5,6+0,3 5.6 + 0.3 265,6+37,0 265.6 + 37.0 51,0 51.0 19,7 19.7 13. példa . Example 13. 5 5 1,0 1.0 3,0+0,3* 3.0 ± 0.3 * 204,6+53,9* 204.6 + 53.9 * 59,1 59.1 0,7 0.7 KEVERÉKEK Famotidin-4οχο-2-penténsav 7,5:2,5 (18. példa) MIXTURES Famotidine-4οχο-2-pentenoic acid 7.5: 2.5 (Example 18) 5 5 1,0 1.0 3,2±0,8* 3.2 ± 0.8 * 176,1±41,6* 176.1 ± 41.6 * 63,7 63.7 - - 8:2 (18-19. példa) 8: 2 (Examples 18-19) 5 5 1,0 1.0 3,5±0,3* 3.5 ± 0.3 * 188,8±47,1* 188.8 ± 47.1 * 67,9 67.9 - - 2:8 (23. példa) (tömegarány) 2: 8 (Example 23) (w / w) 1,0 1.0 4,3±0,3 4.3 ± 0.3 330,6+35,6* 330.6 + 35.6 * 43,8 43.8 - -

* p<0,05 a kontrolihoz képest* p <0.05 compared to control

A táblázatból látható, hogy a 4-oxo-2-penténsav a famotidinhez képest sokkal kevésbé gyomorsavszekréció-gátló, addig mind a 13. példában szereplő só, mind a famotidin: 4-oxo-2-penténsav különböző arányú keverékei a famotidinnal közel azonos mértékben gátolják a gyomorsavszekréciót.The table shows that 4-oxo-2-pentenoic acid is far less gastric acid secretion inhibitor compared to famotidine, while mixtures of both salt of Example 13 and famotidine: mixtures of 4-oxo-2-pentenoic acid in varying proportions are similar to famotidine. inhibit gastric acid secretion.

HU 210 154 ΒHU 210 154 Β

8. táblázat folytatásaContinuation of Table 8

Anyag Material Dózis Dose Gyomornedv gastro ED50 (mg/kg p. o.) gyomorsavmennyiség gátlása alapjánED 50 (mg / kg po) by inhibition of gastric acid n (állatszám) n (number of animals) mg/kg mg / kg térfogat ml/100 g volume ml / 100 g savmennyisége pmol/100 g acid content pmol / 100 g savmennyiségének gátlása a kontrolihoz képest % inhibition of acid content compared to control% FAMOTIDIN famotidine 5 5 0,25 0.25 3,910,3 3,910,3 310,5128,5 310,5128,5 40,6 40.6 0,5 0.5 4-oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)- 2(E)-buténsav 4-Oxo-4- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl) -2 (E) -butenoic acid 5 5 20,0 20.0 4,9±0,5 4.9 ± 0.5 361,0150,6 361,0150,6 8,0 8.0 43,0 43.0 11. példa szerinti vegyület Example 11 5 5 1,0 1.0 3,210,2 3,210,2 185,3132,5* 185,3132,5 * 51,6 51.6 1,5 1.5 KEVERÉK Famotidin: 4-oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-buténsav 6:4 (22. példa) (tömegarány) MIXTURE Famotidine: 4-oxo-4- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl) -2 (E) -butenoic acid 6: 4 (Example 22) (w / w) 5 5 1,0 1.0 3,610,3 3,610,3 276,8133,8* 276,8133,8 * 38,4 38.4 - - 4-fenil-4-oxo-2(E)-bu- ténsav 4-phenyl-4-oxo-2 (E) butanoic ténsav 5 5 10,0 10.0 6,310,2* 6,310,2 * 374,7136,0* 374,7136,0 * 28,3 28.3 22,0 22.0 12. példa szerinti vegyület Example 12 5 5 10,0 10.0 3,210,6* 3,210,6 * 204,4+52,0* 204.4 + 52.0 * 59,2 59.2 1,25 1.25 KEVERÉK Famotidin: 4-fenil-4-oxo-2(E)-buténsav 8,2:4,3 (tömegarány) (24. példa) MIXTURE Famotidine: 4-phenyl-4-oxo-2 (E) -butenoic acid 8.2: 4.3 (w / w) (Example 24) 4 4 1,25 1.25 2,710,5 2,710,5 107,0+38,4* 107.0 + 38.4 * 75 75 - -

* p<0,05 a kontrolihoz képest* p <0.05 compared to control

8. táblázat folytatásaContinuation of Table 8

Anyag Material Dózis Dose Gyomornedv gastro ED50 (mg/kg p. o.) gyomorsavmennyiség gátlása alapjánED 50 (mg / kg po) by inhibition of gastric acid n (állatszám) n (number of animals) mg/kg mg / kg térfogat ml/100 g volume ml / 100 g savmennyisége gmol/100 g acid content in gmol / 100 g savmennyiségének gátlása a kontrolihoz képest % inhibition of acid content compared to control% FAMOTIDIN famotidine 5 5 0,25 0.25 3,910,3 3,910,3 310,5128,5 310,5128,5 40,6 40.6 0,5 0.5 3-(benzil-szulfonil)-2(E)- propénsav 3- (benzylsulfonyl) -2 (E) - propenoate 5 5 25,0 25.0 4,910,6* 4,910,6 * 200,5146,0 200,5146,0 29,2 29.2 34,0 34.0 8. példa szerinti só Example 8 Salt 5 5 1,0 1.0 2,310,4* 2,310,4 * 145,0139,5* 145,0139,5 * 61,4 61.4 0,5 0.5 KEVERÉK Famotidin: 3- (benzil-szulfonil)-2(E)propénsav 6:4 (25. példa) (tömegarány) MIXTURE Famotidin: 3- (benzylsulfonyl) -2 (E) propenoic acid 6: 4 (Example 25) (w / w) 5 5 1,0 1.0 2,810,5* 2,810,5 * 210,4162,2 210,4162,2 51,7 51.7 - - 3-(4-fluor-fenil-szulfo- nil)-2(E)-propénsav 3- (4-fluorophenyl-sulfo phenyl) -2 (E) -propenoic 5 5 10,0 10.0 5,910,5 5,910,5 265,7130,4* 265,7130,4 * 48,3 48.3 10,0 10.0 6. példa szerinti só Example 6 Salt 5 5 0,5 0.5 3,010,6 3,010,6 261,7159,0 261,7159,0 53,1 53.1 0,5 0.5 KEVERÉK Famotidin: 3(4-fluor-fenil-szulfonil)2(E)-propénsav 6:4 (26. példa) (tömegarány) MIXTURE Famotidine: 3 (4-fluorophenylsulfonyl) 2 (E) -propenoic acid 6: 4 (Example 26) (w / w) 5 5 0,5 0.5 3,610,5 3,610,5 273,5152,7* 273,5152,7 * 44,9 44.9 - -

* p<0,05 a kontrolihoz képest* p <0.05 compared to control

A táblázatból látható, hogy mind a 3-(benzil-szulfonil)- 2(E) propénsav, mind a 3-(4-fluor-fenil-szulfonil)2(E)-propénsav a famotidinhez képest jóval kevésbé savszekréció-gátlók. Ezzel szemben mind a 8. példa, mind pedig a 6. példa szerinti sók a famotidinnel azo60 nos mértékben gátolják a gyomorsav-szekréciót. Ugyancsak erős gyomorsavszekréció-gátlónak bizonyult a famotidin: 3-(benzil-szulfonil)-2(E)-propénsav, illetve famotidin: 3-(4-fluor-fenil-szulfonil)-2(E)-propénsav 6:4 arányú keveréke.The table shows that both 3- (benzylsulfonyl) -2 (E) propenoic acid and 3- (4-fluorophenylsulfonyl) 2 (E) -propenoic acid are far less acid secretion inhibitors than famotidine. In contrast, the salts of Example 8 and Example 6 both inhibit gastric acid secretion with famotidine to an equal degree. A 6: 4 mixture of famotidine: 3- (benzylsulfonyl) -2 (E) -propenoic acid and famotidine: 3- (4-fluorophenylsulfonyl) -2 (E) -propenoic acid also proved to be potent inhibitors of gastric acid secretion. .

HU 210 154 ΒHU 210 154 Β

8. táblázat folytatásaContinuation of Table 8

Anyag Material Dózis Dose Gyomomedv gastric juice ED5o (mg/kg p. o.) gyomorsavmennyiség gátlása alapjánED 50 (mg / kg po) by inhibition of gastric acid n (állatszám) n (number of animals) mg/kg mg / kg térfogat ml/100 g volume ml / 100 g savmennyisége gmol/100 g acid content in gmol / 100 g savmennyiségének gátlása a kontrolihoz képest % inhibition of acid content compared to control% FAMOTIDIN famotidine 5 5 0,25 0.25 3,9±O,3 O 3.9 ± 3 310,5+28,5 310.5 + 28.5 40,6 40.6 0,5 0.5 3-(fenil-szulfo- nil-2(E)-propén- sav 3- (phenyl-sulfo phenyl-2 (E) propen- acid 5 5 1,0 1.0 6,0±0,4 6.0 ± 0.4 650,l±74,0 650, l ± 74.0 7,3 7.3 11,0 11.0 5. példa szerinti vegyület Example 5 5 5 1,0 1.0 2,0±0,2 2.0 ± 0.2 116,9±26,8 116.9 ± 26.8 62,0 62.0 1,03 1.03 KEVERÉK Famotidin: 3-(fenilszulfonil-2(E)propénsav 6,1:3,9 (tömegarány) (27. példa) MIXTURE Famotidine: 3- (phenylsulfonyl-2 (E) propenoic acid 6.1: 3.9 (w / w) (Example 27) 5 5 1,0 1.0 3,3±O,5 O 3.3 ± 5 155,0+54,9* 155.0 + 54.9 * 54,2 54.2 - -

* p<0,05 a kontrolihoz képest* p <0.05 compared to control

A táblázatból látható, hogy a 3-(fenil-szulfonil)(E)-propénsav a famotidinnál jóval kevésbé gyomorsavszekréció-gátló. Ezzel szemben az 5. példa szerinti só és a famotidin 3-(fenil-szulfonil)-(E)-propénsav 6,1:3,9 tömegarányú keveréke már a famotidinhez hasonlóan erős gyomorsavszekréció-gátló.The table shows that 3- (phenylsulfonyl) (E) -propenoic acid is much less gastric acid secretion inhibitor than famotidine. In contrast, the 6.1: 3.9 weight ratio of 3- (phenylsulfonyl) - (E) -propenoic acid of Example 5 salt and famotidine is already a strong gastric acid secretion inhibitor similar to famotidine.

A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket az alábbi példákon mutatjuk be.The novel compounds of the present invention are illustrated by the following examples.

1. példa l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-2-karbonsav-famotidinsóExample 1 1,4-Dihydro-4-oxo-quinoline-2-carboxylic acid famotidine salt

3,4 g (0,01 mól) famotidint 200 ml etanolban szuszpendálunk és keverés közben hozzáadagoljuk3.4 g (0.01 mol) of famotidine are suspended in 200 ml of ethanol and added with stirring.

1,9 g (0,01 mól) l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-2-karbonsav 200 ml etanollal készített szuszpenzióját, majd szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. A terméket szűrjük, etanollal mossuk, tömege 5,0 g (96%) cím szerinti vegyület, melynek olvadáspontja 162-165 ’C.A suspension of 1.9 g (0.01 mol) of 1,4-dihydro-4-oxoquinoline-2-carboxylic acid in 200 ml of ethanol was added and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The product was filtered, washed with ethanol, and gave 5.0 g (96%) of the title compound, m.p. 162-165 ° C.

2. példaExample 2

4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-famotidin-só4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carboxylic acid famotidine salt

1,9 g (0,01 mól) 4-oxo-4H-benzopirán-2-karbonsav 20 ml metanol és 20 ml etil-acetát elegyében készített szuszpenziójához adunk 3,4 g (0,01 mól) famotidinnek 20 ml metanolos szuszpenzióját. A szuszpenziót két órán át forráspontján melegítjük, majd néhány órán át 10 ’C-on folytatjuk a keverést. A terméket szűrjük, etil-acetáttal mossuk, majd 90 ’C-on szárítjuk.To a suspension of 1.9 g (0.01 mol) of 4-oxo-4H-benzopyran-2-carboxylic acid in 20 ml of methanol and 20 ml of ethyl acetate was added a suspension of 3.4 g (0.01 mol) of famotidine in 20 ml of methanol. The suspension is heated at reflux for 2 hours and then stirred for 10 hours at 10 ° C. The product was filtered, washed with ethyl acetate and dried at 90 ° C.

A cím szerinti termék tömege: 4,5 g (85%), olvadáspontja 154-156 ’C (bomlik).Yield: 4.5 g (85%), m.p. 154-156 ° C (dec.).

3. példaExample 3

4-oxo-4H-l-benzotiopirán-2-karbonsav-famotidinsó4-oxo-4H-l-benzothiopyran-2-carboxylic acid famotidine salt

100 ml metanol és 50 ml víz elegyében forrón oldunk 2,0 g (0,01 mól) 4-oxo-4H-l-benzotiopirán-2karbonsavat és 3,37 g famotidint. Melegen szűrjük és a szűrletből hűtés közben kristályosítjuk a cím szerinti terméket. A kivált kristályos anyagot szűrjük, kevés hideg etanollal és dietil-éterrel mossuk, tömege 3,8 g (70%). Olvadáspont: 150-153 ’C.A solution of 2.0 g (0.01 mol) of 4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-carboxylic acid and 3.37 g of famotidine in hot 100 ml of methanol and 50 ml of water was dissolved. Filtration was carried out hot and the filtrate crystallized from the filtrate under cooling. The precipitated crystalline material was filtered, washed with a little cold ethanol and diethyl ether (3.8 g, 70%). Melting point: 150-153 ° C.

4. példaExample 4

3-(4-klór-fenil-tio )-2( E)-propénsav-famotidin-sóFamotidine salt of 3- (4-chlorophenylthio) -2 (E) -propenoic acid

3,37 g (0,01 mól) famotidint 30 ml etanolban 30 szuszpendálunk, majd keverés közben hozzáadjuk 2,14 g (0,01 mól) 3-(4-klór-fenil-tio)-2(E)-propénsav 20 ml etanolos oldatát. Két órán át 50 ’C-on, majd három órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, a kivált anyagot szűrjük, etanollal mossuk.Famotidine (3.37 g, 0.01 mol) was suspended in ethanol (30 ml) and 3- (4-chlorophenylthio) -2 (E) -propenoic acid (2.14 g, 0.01 mol) was added with stirring. ml of ethanol solution. After stirring for two hours at 50 ° C and for three hours at room temperature, the precipitate was filtered off and washed with ethanol.

A cím szerinti termék tömege: 5,3 g (96%), olvadáspontja 169-172 ’C.Yield: 5.3 g (96%), m.p. 169-172 ° C.

5. példaExample 5

3-(fenil-szulfonil)-2(E)-propénsav-famotidin-só 40 1,68 g (5 mmól) famotidint 30 ml etanolban szuszpendálunk, majd 1,06 g (5 mmól) 3-(fenil-szulfonil)2(E)-propénsav 10 ml etanolos oldatával elegyítjük. 40 ’C-ra melegítve homogén oldatot kapunk, melyből hűtés hatására megkezdődik a kristályosodás. A szusz45 penziót 0 ’C-ra hűtjük, két órán át keverjük, majd szűrjük, etanollal mossuk, szántjuk.3- (Phenylsulfonyl) -2 (E) -propenoic acid, famotidine salt 40 1.68 g (5 mmol) of famotidine are suspended in 30 ml of ethanol, followed by 1.06 g (5 mmol) of 3- (phenylsulfonyl) A solution of (E) -propenoic acid in 10 ml of ethanol was added. Heating to 40 'C gives a homogeneous solution, whereupon crystallization begins upon cooling. The suspension was cooled to 0 ° C, stirred for two hours, then filtered, washed with ethanol and dried.

A cím szerinti termék tömege: 2,58 g (94%), olvadáspontja 157-158 ’C.Weight: 2.58 g (94%), m.p. 157-158 ° C.

6. példaExample 6

3-(4-fluor-fenil-szulfonil)-2(E)-propénsav-famotidin-só3- (4-fluoro-phenylsulfonyl) -2 (E) -propenoic acid famotidine salt

3,37 g (0,01 mól) famotidint 40 ml metanolban szuszpendálunk, és 2,3 g (0,01 mól) 3-(4-fluor-fenil55 szulfonil)-2(E)-propénsav 20 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk.Famotidine (3.37 g, 0.01 mol) was suspended in methanol (40 ml) and a solution of 3- (4-fluorophenylsulfonyl) -2 (E) -propenoic acid (2.3 g, 0.01 mol) in methanol (20 ml) was added. .

A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 50 ml etanol hozzáadásával kristályosítjuk, szűrjük kloroformmal mossuk.The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour and then the solvent was evaporated. The residue was crystallized by addition of ethanol (50 ml), filtered and washed with chloroform.

HU 210 154 ΒHU 210 154 Β

A cím szerinti termék tömege: 5,14 g (91%), olvadáspontja 137 °C (bomlik).Yield: 5.14 g (91%), m.p. 137 ° C (dec.).

7. példaExample 7

3-(fenil-szulfonil)-2(Z)-propénsav-famotidin-só3- (phenylsulfonyl) -2 (Z) -propenoic acid famotidine salt

1,68 g (5 mmól) famotidint 30 ml metanolban szuszpendálunk, és hozzáadjuk 1,06 g (5 mmól) 3-(fenil-szulfonil)-2(Z)-propénsav 20 ml metanolos oldatát. A reakcióelegyhez egy órás keverés után 100 ml kloroformot adunk és a kivált kristályos terméket szűrjük, dietiléterrel mossuk, szárítjuk.Famotidine (1.68 g, 5 mmol) was suspended in methanol (30 mL) and a solution of 3- (phenylsulfonyl) -2 (Z) -propenoic acid (1.06 g, 5 mmol) in methanol (20 mL) was added. After stirring for one hour, 100 ml of chloroform are added and the crystalline product precipitated is filtered off, washed with diethyl ether and dried.

A cím szerinti termék tömege: 2,5 g (91%), olvadáspontja 119-122 ’C.Weight of the title product: 2.5 g (91%), m.p. 119-122 ° C.

8. példaExample 8

3-( benziTszulfonil)-2( E)-propénsav-famotidin-sóFamotidine salt of 3- (benzenesulfonyl) -2 (E) -propenoic acid

3,37 g (0,01 mól) famotidint 40 ml metanolban szuszpendálunk, és 2,26 g (0,01 mól) 3-(benzil-szulfonil)-2(E)-propénsav 20 ml metanolos oldatával reagáltatjuk. Két órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk, a maradékot 50 ml etanol segítségével kristályosítjuk.Famotidine (3.37 g, 0.01 mol) was suspended in methanol (40 ml) and treated with 3- (benzylsulfonyl) -2 (E) -propenoic acid (2.26 g, 0.01 mol) in methanol (20 ml). After stirring for two hours, the solvent was evaporated and the residue was crystallized from ethanol (50 ml).

A cím szerinti termék tömege 5,18 g (92%), olvadáspontja 164-165 ’C.The title product weighed 5.18 g (92%), m.p. 164-165 ° C.

9. példaExample 9

3-( metil-szulfonil)-2(E)-propénsav-famotidin-sóFamotidine salt of 3- (methylsulfonyl) -2 (E) -propenoic acid

3,37 g (0,01 mól) famotidint 40 ml metanolban szuszpendálunk, és 1,5 g (0,01 mól) 3-(metil-szulfonil)-2(E)-propénsav 10 ml metanolos oldatát adjuk hozzá. Az oldatból rövid idő alatt kristálykiválás indul be. A kivált kristályokat szűqük, metanollal mossuk, szárítjuk.Famotidine (3.37 g, 0.01 mol) was suspended in methanol (40 ml) and a solution of 3- (methylsulfonyl) -2 (E) -propenoic acid (1.5 g, 0.01 mol) in methanol (10 ml) was added. The solution begins to precipitate crystals within a short time. The precipitated crystals were filtered off, washed with methanol and dried.

A cím szerinti termék tömege: 4,6 g (94%), olvadáspontja 135 °C (bomlik).Yield: 4.6 g (94%), m.p. 135 ° C (dec.).

10. példaExample 10

3- (fenil-szulfonil)-propionsav-famotidin-sóFamotidine salt of 3- (phenylsulfonyl) propionic acid

3,37 g (0,01 mól) famotidint 50 ml etanolban szuszpendálunk, és 2,14 g (0,01 mól) 3-(fenil-szulfonil)-propionsav 20 ml etanolos oldatát adjuk hozzá. A szuszpenziót két órán át keverjük, szűrjük, etanollal mossuk, szárítjuk.Famotidine (3.37 g, 0.01 mol) was suspended in ethanol (50 ml) and a solution of 3- (phenylsulfonyl) propionic acid (2.14 g, 0.01 mol) in ethanol (20 ml) was added. The suspension was stirred for two hours, filtered, washed with ethanol and dried.

A cím szerinti termék tömege: 5,5 g (99%), olvadáspontja 159-160 °C.Yield: 5.5 g (99%), m.p. 159-160 ° C.

11. példaExample 11

4- oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butánsav-famotidin-sóFamotidine salt of 4-oxo-4- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl) -2 (E) -butanoic acid

2,3 g (0,01 mól) 4-oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-buténsavat 50 ml etanolban oldunk és keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadagoljuk 3,37 g (0,01 mól) famotidin 20 ml etanolos szuszpenzióját, majd 2 órai keverés után a kivált terméket szűrjük.4-Oxo-4- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl) -2 (E) -butenoic acid (2.3 g, 0.01 mol) was dissolved in ethanol (50 mL) and added at room temperature with stirring. A suspension of famotidine (37 g, 0.01 mol) in ethanol (20 mL) was stirred and stirred for 2 hours.

A cím szerinti termék tömege: 5,0 g (88%), olvadáspontja 158-159 °C.Yield: 5.0 g (88%), m.p. 158-159 ° C.

példaexample

4-fenil-4-oxo-2(E)-butánsav-famotidin-só4-phenyl-4-oxo-2 (E) butanoic acid famotidine salt

1,76 g (0,01 mól) 4-fenil-4-oxo-2(E)-buténsavat és1.76 g (0.01 mol) of 4-phenyl-4-oxo-2 (E) -butenoic acid and

3,37 g (0,01 mól) famotidint 50 ml metanolban 60 ’Con oldunk, majd egy órai keverés után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és kristályosítjuk. A kivált anyagot szűrjük, acetonitrillel mossuk, majd 40 ’C-on szárítjuk.Famotidine (3.37 g, 0.01 mol) was dissolved in methanol (60 ') (50 mL), and after stirring for one hour, the reaction mixture was cooled to room temperature and crystallized. The precipitate was filtered off, washed with acetonitrile and dried at 40 ° C.

A cím szerinti termék tömege: 4,1 g (80%), olvadáspontja 129 ’C (bomlik).Yield: 4.1 g (80%), m.p. 129 DEG C. (dec.).

13. példaExample 13

4-oxo-2(E)-penténsav-famotidin-só4-oxo-2 (E)-pentenoic acid famotidine salt

1,14 g (0,01 mól) acetil-akrilsavat és 3,37 g (0,01 mól) famotidint 50 ml metanolban 60 ’C-on 1 órán át keverünk.Acetyl acrylic acid (1.14 g, 0.01 mol) and famotidine (3.37 g, 0.01 mol) in methanol (50 ml) were stirred at 60 ° C for 1 hour.

Az oldatot hűtjük, a kivált anyagot szűrjük, acetonitrillel mossuk, majd 40 ’C-on szárítjuk.The solution was cooled, the precipitate was filtered off, washed with acetonitrile and dried at 40 ° C.

A cím szerinti termék tömege: 3,5 g (77%), olvadáspontja 156-157 ’C (bomlik).Weight: 3.5 g (77%), m.p. 156-157 ° C (dec.).

14. példaExample 14

4-(4-metil-fenil)-4-oxo-2(E)-buténsav-famotidinsómonohidrát4- (4-methylphenyl) -4-oxo-2 (E) butenoic acid famotidinsómonohidrát

0,9 g (4,7 mmól) 4-(4-metil-fenil)-4-oxo-2(E)-buténsavat és 1,5 g (4,7 mmól) famotidint 40 ml etanolban szuszpendálunk, két órán át 80 ’C-on melegítjük, majd a kivált anyagot szűrjük, etanollal mossuk.0.9 g (4.7 mmol) of 4- (4-methylphenyl) -4-oxo-2 (E) -butenoic acid and 1.5 g (4.7 mmol) of famotidine are suspended in 40 ml of ethanol for two hours. After heating to 80 ° C, the precipitate was filtered off and washed with ethanol.

A cím szerinti termék tömege: 2,1 g, olvadáspontja 139-142 ’C.Weight: 2.1 g, m.p. 139-142 ° C.

13. példaExample 13

4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-2(E)-buténsav-famotidinsó4- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2 (E) butenoic acid famotidine salt

1,0 g (4,8 mmól) 4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-2(E)buténsavat és 1,6 g (4,8 mmól) famotidint 30 ml etanolban szuszpendálunk. A szuszpenziót két órán át melegítjük, majd hűtés után a kivált terméket szűrjük, etanollal mossuk.1.0 g (4.8 mmol) of 4- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2 (E) -butenoic acid and 1.6 g (4.8 mmol) of famotidine are suspended in 30 ml of ethanol. The suspension is heated for two hours, and after cooling, the precipitated product is filtered off and washed with ethanol.

A cím szerinti termék tömege: 2,2 g, bomláspont 152 ’C.Weight: 2.2 g, m.p. 152 'C.

16. példaExample 16

4-(4-klór-fenil)-4-oxo-2(E)-buténsav-famotidinsó4- (4-chlorophenyl) -4-oxo-2 (E) butenoic acid famotidine salt

1,5 g (7,1 mmól) 4-(4-klór-fenil)-4-oxo-2(E)-buténsavat és 2,4 g (7,1 mmól) famotidint 40 ml etanolban szuszpendálunk, két órán át melegítjük, majd lehűtve kristályosítjuk. Szűrjük, etanollal mossuk.1.5 g (7.1 mmol) of 4- (4-chlorophenyl) -4-oxo-2 (E) -butenoic acid and 2.4 g (7.1 mmol) of famotidine are suspended in 40 ml of ethanol for two hours. and then crystallize after cooling. Filter, wash with ethanol.

A cím szerinti termék tömege: 3,5 g, bomláspontja 162-165 ’C.Weight: 3.5 g, m.p. 162-165 ° C.

17. példaExample 17

4-(4-nitro-fenil)-4-oxo-2(E)-buténsav-famotidinsó4- (4-nitrophenyl) -4-oxo-2 (E) butenoic acid famotidine salt

1,1 g (5 mmól) 4-nitro-buténsavat 30 ml etanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 1,7 g (5 mmól) famotidint 30 ml etanolban szuszpendálva. Szobahőmérsékleten keverjük 24 órán keresztül. A cím szerinti terméket szűrjük, etanollal, majd dietiléterrel mossuk.1.1 g (5 mmol) of 4-nitrobutyric acid is suspended in 30 ml of ethanol, and 1.7 g (5 mmol) of famotidine is suspended in 30 ml of ethanol. Stir at room temperature for 24 hours. The title product is filtered, washed with ethanol and then with diethyl ether.

A cím szerinti termék tömege: 2,8 g, olvadáspontja: 158-161 ’C.Weight: 2.8 g, m.p. 158-161 ° C.

18. példaExample 18

Hatóanyag-kompozícióDrug composition

HU 210 154 ΒHU 210 154 Β

7,5 g famotidint 2,5 g 4-oxo-2(E)-penténsavval összekeverünk.Famotidine (7.5 g) was mixed with 2.5 g of 4-oxo-2 (E) -pentenoic acid.

Termék: 10 g hatóanyag-kompozíció.Product: 10 g of active ingredient composition.

19. példaExample 19

Hatóanyag-kompozíció g famotidint 2 g 4-oxo-2(E)-penténsavval összekeverünk.Active ingredient composition Famotidine g is mixed with 2 g 4-oxo-2 (E) -pentenoic acid.

Termék: 10 g hatóanyag-kompozíció.Product: 10 g of active ingredient composition.

20. példaExample 20

Hatóanyag-kompozíció g famotidint 1 g 4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsavval összekeverünk.Active ingredient composition Famotidine g is mixed with 1 g 4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid.

Termék: 11 g hatóanyag-kompozíció.Product: 11 g of active ingredient composition.

21. példaExample 21

Hatóanyag kompozíció g famotidint 10 g 3-(4-klór-fenil-szulfonil)-akrilsavval összekeverünk.Active ingredient composition Famotidine g is mixed with 10 g of 3- (4-chlorophenylsulfonyl) acrylic acid.

Termék: 11 g hatóanyag-kompozíció.Product: 11 g of active ingredient composition.

22. példaExample 22

Hatónyag-kompozíció g famotidint 4 g 4-oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2naftil)-2(E)-buténsavval összekeverünk.Active ingredient composition Famotidine g is mixed with 4 g 4-oxo-4- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl) -2 (E) -butenoic acid.

Termék: 10 g hatóanyag-kompozíció.Product: 10 g of active ingredient composition.

23. példaExample 23

Hatóanyag kompozíció g famotidint 8 g 4-oxo-2(E)-penténsavval összekeverünk.Active ingredient formulation Famotidine g is mixed with 8 g 4-oxo-2 (E) -pentenoic acid.

Termék: 10 g hatóanyag-kompozíció.Product: 10 g of active ingredient composition.

24. példaExample 24

Hatóanyag kompozícióActive ingredient composition

8,2 g famotidint 4,3 g 4-fenil-4-oxo-2(E)-buténsavval összekeverünk.8.2 g of famotidine are mixed with 4.3 g of 4-phenyl-4-oxo-2 (E) -butenoic acid.

Termék: 12,5 g hatóanyag-kompozíció.Product: 12.5 g active ingredient composition.

25. példaExample 25

Hatóanyag-kompozíció g famotidint 4 g 3-(benzil-szulfonil)-2(E)-propénsavval összekeverünk.Active ingredient composition Famotidine g is mixed with 4 g of 3- (benzylsulfonyl) -2 (E) -propenoic acid.

Termék: 10 g hatóanyag-kompozíció.Product: 10 g of active ingredient composition.

26. példaExample 26

Hatóanyag-kompozíció g famotidint 4 g 3-(4-fluor-fenil-szulfonil)-2(E)propénsavval összekeverünk.Active ingredient composition Famotidine g is mixed with 4 g of 3- (4-fluorophenylsulfonyl) -2 (E) propenoic acid.

Termék: 10 g hatóanyag-kompozíció.Product: 10 g of active ingredient composition.

27. példaExample 27

Hatóanyag-kompozícióDrug composition

6,1 g famotidint 3,9 g 3-(fenil-szulfonil)-2(E)-propénsavval összekeverünk.Famotidine (6.1 g) was mixed with 3- (phenylsulfonyl) -2 (E) -propenoic acid (3.9 g).

Termék: 10 g hatóanyag-kompozíció.Product: 10 g of active ingredient composition.

28. példaExample 28

Gyógyszerkészítmény g 4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav g famotidinPharmaceutical composition g 4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid g famotidine

100 g magnézium-sztearát g polivinil-pirrolidon g talkum100 g magnesium stearate g polyvinylpyrrolidone g talc

100 g keményítő100 g of starch

200 g tejcukor200 g milk sugar

A fenti bemérésekkel kapott keveréket homogenizáljuk és 15 ml vízzel tabletta-előkeveréket, majd tablettákat készítünk. 1 tabletta összhatóanyag-tartalma 30 mg.The mixture obtained by the above measurements is homogenized and 15 ml of water is used to make a tablet premix and then tablets. Each tablet contains 30 mg of active ingredient.

29. példaExample 29

Gyógyszerkészítmény g 3-(fenil-szulfonil)-2(Z)-propénsav-famotidin-sóPharmaceutical Form g Famotidine salt of 3- (phenylsulfonyl) -2 (Z) -propenoic acid

100 g magnézium-sztearát g polivinil-pirrolidon g talkum100 g magnesium stearate g polyvinylpyrrolidone g talc

100 g keményítő100 g of starch

200 g tejcukor200 g milk sugar

A fenti beméréssel kapott keveréket homogenizáljuk és 10 ml vízzel tabletta-előkeveréket készítünk. Majd tablettákat préselünk. 1 tabletta tömege: 225 mg, hatóanyaga: 25 mg.The mixture obtained by the above weighing is homogenized and mixed with 10 ml of water to form a tablet premix. Then the tablets are compressed. 1 tablet weight: 225 mg, active ingredient: 25 mg.

SZABADALMI IGÉNYPONTOKPATENT CLAIMS

Claims (2)

SZABADALMI IGÉNYPONTOKPATENT CLAIMS 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletbenA process for the preparation of a compound of formula (I) wherein A jelentése A] általános képletű csoport - ahol a képletbenA is a group represented by the formula: wherein R jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy alkoxi-csoport,R is hydrogen, hydroxy, C 1-4 alkyl or alkoxy, X jelentése oxigén vagy kénatom, vagy NH-csoport, vagyX is oxygen or sulfur or NH A2 általános képletű csoport - ahol a képletben Q jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, m jelentése 0 vagy 1, n jelentése 0, 1 vagy 2, p jelentése 1, ha a szaggatott vonal tényleges kötést jelent vagy 2, ha a szaggatott vonal nem jelent kémiai kötést, vagyThe group of formula 2 wherein Q is hydrogen or phenyl or halogen substituted phenyl, m is 0 or 1, n is 0, 1 or 2, p is 1 if the dashed line represents an effective bond or 2 when the dashed line represents the line does not represent a chemical bond, or A3-csoport - ahol a képletbenThe 3- group - where in the formula R] jelentése metil-, fenil-, halogénatommal vagy nitrocsoporttal vagy 1-4 szénatomszámú alkil-, vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-, 1-4 szénatomszámú alkil-, vagy alkoxi-csoport, vagy tetrahidronaftil-csoport,R 1 is phenyl, C 1 -C 4 alkyl or alkoxy substituted with methyl, phenyl, halo or nitro, or C 1-4 alkyl or alkoxy, or tetrahydronaphthyl, B+jelentése pedig a (III) képletű vegyület protonált formája előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol A jelentése a fenti - (ΙΠ) képletű vegyülettel reagáltatunk.B + is a protonated form of a compound of formula (III), wherein a compound of formula (II) wherein A is as defined above is reacted with a compound of formula (ΙΠ). 2. Eljárás gyomorsavszekréció-gátló és gasztrocitoprotektív hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy2. A process for the preparation of a pharmaceutical composition having gastric acid secretion inhibiting and gastro-cytoprotective effects, characterized in that a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol a képletbena) a compound of formula II wherein: HU 210 154 ΒHU 210 154 Β A jelentése A] általános képletű csoport - ahol a képletbenA is a group of Formula A] wherein R jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy alkoxi-csoport,R is hydrogen, hydroxy, C 1-4 alkyl or alkoxy, X jelentése oxigén vagy kénatom, vagy NH-csoport, vagy A2 általános képletű csoport - ahol a képletben Q jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, m jelentése 0, 1, n jelentése 0, 1 vagy2, p jelentése 1, ha a szaggatott vonal tényleges kötést jelent vagy 2, ha a szaggatott, vonal nem jelent kémiai kötést, vagyX is oxygen or sulfur, or NH, or A 2 , wherein Q is hydrogen or phenyl or halo-substituted phenyl, m is 0, 1, n is 0, 1 or 2, p is 1 if the dotted line represents an actual bond or 2 if the dashed line does not represent a chemical bond, or A3-csoport - ahol a képletbenThe 3- group - where in the formula R1 jelentése metil-, fenil-, halogénatommal vagy nitrocsoporttal vagy 1-4 szénatomszámú alkil-, vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-, 1-4 szénatomszámú alkil-, vagy alkoxi-csoport, vagy tetrahidronaftil-csoport, és (ΙΠ) képletű vegyület 10:1-1:10 tömegarányban öszszekeverünk és a gyógyszerkészítésben használt segéd- és vivőanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítunk, vagyR 1 is phenyl, C 1-4 alkyl or alkoxy substituted with methyl, phenyl, halo, nitro or C 1-4 alkyl or alkoxy, or tetrahydronaphthyl and compound of formula (ΙΠ) : 1-1: 10 by weight and mixed with pharmaceutical excipients and carriers to form a pharmaceutical composition, or b) az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - aholb) a compound of formula (I) produced by the process of claim 1, wherein A jelentése A! általános képletű csoport - ahol a képletbenThe meaning of A! a group of the formula: wherein R jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy alkoxi-csoport,R is hydrogen, hydroxy, C 1-4 alkyl or alkoxy, X jelentése oxigén vagy kénatom, vagy NH-csoport, vagyX is oxygen or sulfur or NH A2 általános képletű csoport - ahol a képletben Q jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, m jelentése 0, vagy 1, n jelentése 0, 1 vagy 2, p jelentése 1, ha a szaggatott vonal tényleges kötést jelent vagy 2, ha a szaggatott vonal nem jelent kémiai kötést, vagyThe group of formula 2 wherein Q is hydrogen or phenyl or phenyl substituted with halogen, m is 0 or 1, n is 0, 1 or 2, p is 1 if the dashed line represents an effective bond or 2 if the dashed line does not represent a chemical bond, or Alcsoport - ahol a képletbenSubgroup - where in the formula R1 jelentése metil-, fenil-, halogénatommal vagy nitrocsoporttal vagy 1-4 szénatomszámú alkil-, vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-, 1-4 szénatomszámú alkil-, vagy alkoxi-csoport, vagy tetrahidronaftil-csoport,R 1 is phenyl, C 1 -C 4 alkyl or alkoxy substituted by methyl, phenyl, halogen, nitro or C 1-4 alkyl or alkoxy, or tetrahydronaphthyl, B+jelentése pedig a (III) képletű vegyület protonált formája a gyógyszerkészítésben használt segéd- és vivőanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.B + represents the protonated form of the compound of formula (III) with pharmaceutical excipients and carriers. HU 210 154 Β Int. Cl.6: A 61 K 31/35HU 210 154 Β Int Cl 6 : A 61 K 31/35
HU914068A 1991-12-20 1991-12-20 Process for producing new famotidin-salts and pharmaceutical compositions of gastro-acid-secretion-inhibiting and gastro-citoprotective activity, containing them HU210154B (en)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU914068A HU210154B (en) 1991-12-20 1991-12-20 Process for producing new famotidin-salts and pharmaceutical compositions of gastro-acid-secretion-inhibiting and gastro-citoprotective activity, containing them
PCT/HU1992/000057 WO1993013076A1 (en) 1991-12-20 1992-12-18 Gastric acid secretion-inhibiting, and gastrocytoprotective pharmaceutical compositions, novel famotidine salts and process for preparing same
CN92113837.7A CN1074440A (en) 1991-12-20 1992-12-19 Gastric acid secretion inhibition and gastric cells protectiveness pharmaceutical composition, new famotidine (famotidinc) salt and preparation method thereof
IL104185A IL104185A0 (en) 1991-12-20 1992-12-20 Gastric acid secretion-inhibiting and gastrocyto-protective pharmaceutical compositions,novel famotidine salts and process for preparing same
TW081110292A TW222260B (en) 1991-12-20 1992-12-21

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU914068A HU210154B (en) 1991-12-20 1991-12-20 Process for producing new famotidin-salts and pharmaceutical compositions of gastro-acid-secretion-inhibiting and gastro-citoprotective activity, containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU914068D0 HU914068D0 (en) 1992-03-30
HUT64222A HUT64222A (en) 1993-12-28
HU210154B true HU210154B (en) 1995-02-28

Family

ID=10966774

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU914068A HU210154B (en) 1991-12-20 1991-12-20 Process for producing new famotidin-salts and pharmaceutical compositions of gastro-acid-secretion-inhibiting and gastro-citoprotective activity, containing them

Country Status (5)

Country Link
CN (1) CN1074440A (en)
HU (1) HU210154B (en)
IL (1) IL104185A0 (en)
TW (1) TW222260B (en)
WO (1) WO1993013076A1 (en)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000022532A (en) * 1996-06-27 2000-04-25 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
EP2830609B1 (en) 2012-03-30 2016-03-23 Nestec S.A. 4-oxo-2-pentenoic acid and skin pigmentation
CN104244938A (en) * 2012-03-30 2014-12-24 雀巢产品技术援助有限公司 4-oxo-2-pentenoic acid and liver disorders
US9259404B2 (en) 2012-03-30 2016-02-16 Nestec S.A. 4-oxo-2-pentenoic acid and brain health
CN104254326B (en) * 2012-03-30 2018-09-14 雀巢产品技术援助有限公司 4- oxo -2- penetenoic acids and cardiovascular health
EP2830612B1 (en) * 2012-03-30 2016-05-04 Nestec S.A. 4-oxo-2-pentenoic acid and the health of the digestive tract

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9009240D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5068405A (en) * 1990-07-06 1991-11-26 Delmar Chemicals Inc. Famotidine intermediates and their preparation
CA2052698A1 (en) * 1990-10-11 1992-04-12 Roger G. Berlin Treatment of peptic ulcer

Also Published As

Publication number Publication date
TW222260B (en) 1994-04-11
CN1074440A (en) 1993-07-21
IL104185A0 (en) 1993-05-13
WO1993013076A1 (en) 1993-07-08
HUT64222A (en) 1993-12-28
HU914068D0 (en) 1992-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS5869812A (en) Blood sugar level depressing agent
JPWO2003048134A1 (en) Triazole compounds and pharmaceutical use thereof
HU178449B (en) Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing fluorine
CS208661B2 (en) Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives
JPS6229566A (en) Novel guanidinomthylbenzoic acid derivative
DD263287A5 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHENOXYALKYLCARBONSAEUREDERIVATES
CZ294963B6 (en) 2-(3H)-Oxazolone derivatives, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing them as well as their use
HU210154B (en) Process for producing new famotidin-salts and pharmaceutical compositions of gastro-acid-secretion-inhibiting and gastro-citoprotective activity, containing them
JPH0222271A (en) Conjugated gamma-oxybutenolide compound and antitumor agent containing said compound as active component
US4594443A (en) Derivatives of 4-phenyl-4-oxo-buten-2-oic acid and therapeutic use thereof
US4233310A (en) Antiarteriosclerotic N-(mercaptoacyl)-histidines
PL128998B1 (en) Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives
US4055650A (en) Certain 4-phenoxy(or phenylthio)-3-n-acylated-sulfonamido-pyridines
HU181947B (en) Process for producing pyridyl-indol derivatives
JPS5883620A (en) Derivative of 4-phenyl-4-oxo-2-butenoic acid as drug and composition containing same
US4267181A (en) Halogeno derivatives of isopropylamino pyrimidine and therapeutic use
US4224327A (en) 4-Pyrimidyl sulfides for the treatment of gastric ulcers
HU209245B (en) Process for producing new cimetidine derivatives, as well as new gastric acid secretion inhibiting and gastrocytoprotective pharmaceuitcal compositions
JPS6245870B2 (en)
US2803627A (en) Therapeutic quinoline compounds
US4103027A (en) Amino substituted arylthio-alkanoic acids having hypolipidemic activity
JPS6163688A (en) Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester
DE2624856A1 (en) Anthelmintic thio-barbituric acid derivs. - have (5)-benzyl-thiocarbamoyl substit. and are esp. useful for control of liver flukes
US4745125A (en) Antiulcer benzimidazoles
HU203839B (en) Process for producing pharmaceutical composition containing acrylic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee