HU210056B - Process for producing substituted 2-pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents

Process for producing substituted 2-pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising them Download PDF

Info

Publication number
HU210056B
HU210056B HU896603A HU660389A HU210056B HU 210056 B HU210056 B HU 210056B HU 896603 A HU896603 A HU 896603A HU 660389 A HU660389 A HU 660389A HU 210056 B HU210056 B HU 210056B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
branched
group
straight
Prior art date
Application number
HU896603A
Other languages
English (en)
Other versions
HU896603D0 (en
Inventor
Peter Fey
Walter Huebsch
Hilmar Bischoff
Delf Schmidt
Dieter Petzinna
Rolf Angerbauer
Thomas Philipps
Guenter Thomas
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE3841991A external-priority patent/DE3841991A1/de
Priority claimed from IT8920861A external-priority patent/IT8920861A0/it
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU896603D0 publication Critical patent/HU896603D0/hu
Publication of HU210056B publication Critical patent/HU210056B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 26 oldal (ezen belül 12 lap ábra)
HU 210 056 Β
D jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely azidocsoporttal vagy -OR4 képletű csoporttal szubsztituált, ahol
R4 hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1^1 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, vagy alkilegységenként legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó trialkil-szilil-csoportot vagy -COR7 képletű csoportot jelent, amelyben
R7 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, vagy
D jelentése -XR képletű csoport, ahol
X jelentése -CH=CH- csoport és
R jelentése (a) képletű csoport vagy
-CH-CH2-CH-CH2-COOR8 általános képletű csoport,
OH OH amelyben
R8 hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot, nátriumvagy káliumiont jelent, és
E jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilvagy metoxi-fenil-csoporttal szubsztituált.
A vegyületeknek farmakológiai hatása van, főleg hiperlipoproteinémia, lipoproteinémia vagy aterioszklerózis ellen használhatók fel.
A találmány új (I) általános képletű 2-piridon-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
Ismeretes, hogy gombatenyészetekből elkülönített laktonszármazékok gátolják a 3-hidroxi-3-metil-glutarril-koenzim A-reduktáz enzim (HMG-CoA-reduktáz) működését (Mevinolin; 22478 számú európai szabadalmi bejelentés; 4 231 938 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ezen túlmenően bizonyos indolszármazékok, illetve pirazolszármazékok is a HMG-CoA-reduktáz enzim inhibitoraiként ismertek (EP-A1 114 027 sz. európai szabadalmi bejelentés; 4 613 610 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A találmány szerint előállítható 2-piridon-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben
A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluoratommal szubsztituált,
B jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
D jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely azidocsoporttal vagy -OR4 képletű csoporttal szubsztituált, ahol
R4 hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, vagy alkilegységenként legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó trialkil-szilil-csoportot vagy -COR7 képletű csoportot jelent, amelyben
R7 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, vagy
D jelentése -XR képletű csoport, ahol
X jelentése -CH=CH- csoport és
R jelentése (a) képletű csoport vagy
-CH-CH2-CH-CH2-COOR8 általános képletű csoport,
OH OH amelyben
R8 hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot, nátriumvagy káliumiont jelent, és
E jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilvagy metoxi-fenil-csoporttal szubsztituált.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított, helyettesített 2-piridon-származékok kiemelkedő inhibitorhatást mutatnak a HMGCoA-reduktáz enzimre (a 3-hidroxi-3-metil-glutarilkoenzim A reduktázra).
A találmány szerint előállított (I) általános képletű helyettesített 2-piridon-, ill. pirid-2-tion-származékok több aszimmetriás szénatommal rendelkeznek és ennél fogva különböző sztereokémiái formákban létezhetnek. Mind az egyes sztereoizomerek, mind ezek elegyei találmányunk tárgyát képezik.
A szubsztituensek jelentésétől függően különféle sztereoizomerek adódnak, amelyeket az alábbiakban közelebbről szemügyre kell vennünk:
a) X jelentése -CH=CH- képletű csoport, ezért az (I) általános képletű vegyületek két sztereoizomer alakban létezhetnek, amelyek a kettős kötésnél vagy E-konfigurációjúak (II), vagy Z-konfigurációjúak (III) - a (II) és (III) képletekben, A, B, D, G, E és R jelentése a fenti.
b) Ha az R szubsztituens
-CH-CH2-CH-CH2-COOR8 általános képletű csoport
OH OH akkor az (I) általános képletű vegyületnek legalább két aszimmetriás szénatomja van, nevezetesen mindkét szénatom, amelyhez hidroxilcsoportok kapcsolódnak. Aszerint, hogy e hidroxilcsoportok milyen térállásban vannak, az (I) általános képletű vegyület vagy eritro-konfigurációjú (IV), vagy treo-konfigurációjú (V). Akár eritro-, akár treo-konfigurációban fordulnak elő ezek a vegyületek, mindkét esetben további két-két enantiomer alak létezik, nevezetesen a 3R,5S-izomerek, illetve a
HU 210 056 Β
3S,5R-izomerek (eritro-alak), valamint a 3R,5R-izomerek és a 3S,5S-izomerek (treo-alak). Előnyösek az eritrokonfigurációjú izomerek, különösen előnyös a 3R,5Sizomer, valamint a 3R,5S-3S,5R-racemát.
Amennyiben R jelentése (a) képletű csoport, akkor a helyettesített 2-piridon- és pirid-2-on-származékok legalább két aszimmetriás szénatommal rendelkeznek: nevezetesen az a szénatom, amelyhez a hidroxilcsoport kapcsolódik, és az a szénatom, amelyhez a (c) általános képletű csoport kapcsolódik. Aszerint, hogy a hidroxilcsoportnak milyen a relatív térbeli helyzete, a helyettesített 2-piridon- és pirid-2-on-származékok laktongyűrűjén található szabad vegyértékhez képest, e vegyületek cisz-lakton (VI), vagy transz-lakton (VII) alakjában fordulnak elő.
Amint a cisz-laktonok, úgy a transz-laktonok is ismét csak két-két izomer formában léteznek; nevezetesen a 4R,6R-izomer, illetve a 4S,6S-izomer (cisz-lakton), valamint a 4R,6S-izomer, illetve a 4S,6R-izomer (transz-lakton). A transz-laktonokat előnyben részesítjük. Különösen kedvező a 4R,6S-izomer (transz), valamint a 4R,6S-4S,6R-racemát.
Az (I) általános képletű helyettesített 2-piridonszármazékok - ahol az (I) általános képletben A, B, D, E, G, X és R jelentése a fenti - előállítására szolgáló találmányunk szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (Vili) általános képletű ketont, ahol a (VIII) általános képletben A, B, D, E és G jelentése a fenti és R8 jelentése C^-alkilcsoport, redukálunk és a megfelelő savak előállítása céljából az így kapott észtereket elszappanosítjuk, a megfelelő laktonok előállítása esetében a karbonsavakat ciklizáljuk, a megfelelő sók előállítása végett vagy az észtereket vagy a laktonokat elszappanosítjuk, és kívánt esetben a kapott izomereket szétválasztjuk.
A találmány szerinti eljárást az A) képletvázlattal szemléltethetjük.
A redukciót a szokás szerint alkalmazott redukálószerek segítségével, kiváltképpen előnyösen a ketonok hidroxivegyületekké történő átalakításához használt szerek segítségével végezzük. Különösen alkalmasak erre a célra a fémhidridek vagy komplex fémhidridek közömbös oldószerben, adott esetben valamilyen trialkil-borát-származék jelenlétében végrehajtott redukciós reakciói. A redukciót célszerűen komplex fémhidridekkel, mint például lítium-boranáttal, nátrium-boranáttal, kálium-boranáttal, cink-boranáttal, lítium-trialkil-hidrido-boranátokkal, nátrium-trialkil-hidrido-boranátokkal, nátrium-ciano-trihidro-boranáttal vagy lítium-alumínium-hidriddel végezzük. Leglőnyösebb, ha a redukciót nátrium-bórhidriddel trietil-borán jelenlétében végezzük.
Oldószerként azok a közönséges szerves oldószerek alkalmazhatók itt, amelyek az adott reakciókörülmények között változáson nem mennek keresztül. Ezek közé tartoznak előnyösen az éterek, mint például a dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetoxi-etán, vagy halogénezett szénhidrogének, mint például a diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, 1,2-diklóretán vagy szénhidrogének, mint például a benzol, toluol, vagy a xilol. Az említett oldószerek elegyei szintúgy alkalmazhatók.
A ketocsoport szekunder hidroxicsoporttá történő redukálását különösen kedvező módon végezhetjük olyan reakciókörülmények között, amelyek mellett az egyéb funkciós csoportok - mint például az alkoxi-karbonil-csoport - változáson nem mennek keresztül. E célból különösen előnyös a nátrium-bór-hidrid alkalmazása redukálószerként, trietil-borán jelenlétében, valamilyen közömbös oldószerben, így célszerűen éteres közegben.
A redukciót általában a -80 °C-tól +30 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárást általában légköri nyomáson hajtjuk végre. Arra is van azonban mód, hogy az eljárást csökkentett nyomáson vagy túlnyomáson (például 0,5 bar és 5 bar között) végezzük.
A redukálószert általában 1-2 mólnyi, előnyösen 1-1,5 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk a ketovegyület 1 móljára számítva.
A fent megadott reakciókörülmények között a karbonilcsoport általában hidroxicsoporttá redukálódik anélkül, hogy a kettőskötésnél egyeskötéshez vezető redukció következne be.
Az (I) általános képletű vegyületek körén belül a karbonsavak az (Ic) általános képletnek felelnek meg, ahol a képletben A, B, D, E és G jelentése a korábban megadottakkal megegyező.
Az (I) általános képletű vegyületek körén belül a karbonsavészterek az (ld) általános képletnek felelnek meg, ahol az A, B, D, E, G szubsztituensek jelentése előzőek szerinti és R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek körén belül a sók az (le) általános képletnek felelnek meg - a képletben az A, B, D, E, G szubsztituensek a korábban megadott jelentéssel rendelkeznek és Mn+ jelentése valamilyen kation, ahol n a kation értékűségét jelzi.
Az (I) általános képletű vegyületek körén belül a laktonok az (If) általános képletnek felelnek meg, ahol a képletben A, B, D, E, G jelentése a fentebb megadott.
Az (Ic) általános képletű találmány szerinti karbonsavak előállítására általában úgy járunk el, hogy az (ld) általános képletű karbonsavésztereket vagy az (If) általános képletű laktonokat a szokásos módszerekkel elszappanosítjuk. Az elszappanosítási általában úgy végezzük, hogy az észtereket vagy a laktonokat közömbös oldószerekben a szokás szerint alkalmazott bázisokkal kezeljük, mimellett általában még az (le) általános képletű sók is képződnek, amelyek azután egy második reakciólépésben savas kezeléssel az (Ic) általános képletű szabad savakká alakíthatók át.
Az elszappanosítási reakcióban bázisként felhasználhatók a közönséges szervetlen bázisok. Ezek közé tartoznak előnyösen az alkálifém-hidroxidok vagy alkáliföldfém-hidroxidok, mint például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, vagy alkálifém-karbonátok, így nátrium- vagy kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát, vagy alkálifém-alko3
HU 210 056 Β holátok, mint a nátrium-etanolát, nátrium-metanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát vagy kálium-tercbutanolát. Különösképpen kedvező a nátrium-hidroxid vagy a kálium-hidroxid alkalmazása.
Oldószerként az elszappanosításhoz megfelel a víz vagy az ilyen célra szokás szerint alkalmazott szerves oldószerek. Előnyösen jöhetnek itt számításba alkoholok, így metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol vagy éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. Különösen célszerű az alkoholok, így a metanol, etanol, propanol vagy izopropanol alkalmazása. A nevezett oldószerek elegyei éppúgy alkalmazhatók.
Az elszappanosítási általában a 0 °C-tól +100 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen +20 °C és +80 °C között végezzük.
Az elszappanosítási általában légköri nyomáson hajtjuk végre. Dolgozhatunk azonban csökkentett nyomáson vagy túlnyomás mellett is (például 0,5 bar-tól 5 bar-ig).
Az elszappanosítás kivitelezése során a bázist általában 1-3 mólnyi mennyiségben, célszerűen 11,5 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk 1 mól észterre illetve laktonra számítva. Különösen kedvező a reaktánsok moláris mennyiségeinek alkalmazása.
A reakció kivitelezésekor első lépésben az (I) általános képletű sók keletkeznek mint köztitermékek, amelyek izolálhatók. Az (Ic) általános képletű, találmány szerinti eljárással előállított savakat az (le) általános képletű sóknak közönséges szervetlen savakkal való kezelése útján kapjuk meg. E savak közé tartoznak előnyösen az ásványi savak, mint például a sósav, bróm, hidrogénsav, kénsav vagy foszforsav. Az (Ic) általános képletű karbonsavak előállításánál célszerűnek bizonyult, hogy az elszappanosítási művelet bázikus reakcióelegyét egy második lépésben a sók izolálása nélkül savanyítsuk meg. A kapott savak azután szokásos módszerekkel elkülöníthetők.
Az (If) általános képletű Iaktonvegyületek előállítása céljából az (Ic) általános képletű karbonsavakat rendszerint a szokásos módszerek segítségével ciklizáljuk, például a szóbanforgó savaknak közömbös szerves oldószerekben, kívánt esetben a molekulaszűrő jelenlétében történő hevítése által.
Oldószerként e művelethez felhasználhatók szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol, ásványolajfrakciók vagy tetralin vagy diglim vagy triglim. Kedvező a benzol, toluol vagy xilol használata. Éppígy lehetséges az említett oldószerek elegyeinek alkalmazása is. Különösen célszerű a szénhidrogének - ideértve különösen a toluolt - használata molekulaszűrő jelenlétében.
A ciklizálási reakciót általában -40 °C és +200 °C közötti hőfoktartományban, előnyösen -25 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A ciklizálási műveletet általában közönséges nyomáson végezzük, azonban az eljárás kivitelezhető csökkentett nyomáson vagy túlnyomáson is (például 0,5 bar és 5 bar között).
Ezen túlmenően a ciklizálást végezhetjük közömbös szerves oldószerben is, valamilyen, a gyűrűzárást elősegítő, illetve a vízlehasadást katalizáló ágens segítségével. Vízlehasadást előmozdító ágensként előnyösen említhetők itt a karbodiimidek. Karbodiimid-vegyületekként célszerűen N,N’-diciklohexil-karbodiimid-paratoluolszulfonátot, N-ciklohexil-N’-[2-(N”metil-morfolínium)-etil]-karbodiimidet vagy N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridot használunk.
Oldószerként a reakció kivitelezése céljából a közönséges szerves oldószerek megfelelnek. A számításba jövő oldószerek közé tartoznak az éterek, így a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy a klórozott szénhidrogének, így a diklór-metán, kloroform vagy szén-tetraklorid, vagy szénhidrogének, mint a benzol, toluol, xilol vagy ásványolajfrakciók. Különösen kedvező a klórozott hidrogének, mint például a diklór-metán, kloroform vagy széntetraklorid alkalmazása.
A reakciót általában a 0 °C-tól +80 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen +10 °C és + 50 °C között végezzük.
A ciklizálás kivitelezése során előnyösnek bizonyult a karbodiimideket, mint dehidratáló ágenseket felhasználó ciklizálási eljárások alkalmazása.
Az izomereknek a sztereoizoméria szempontjából egységes, tiszta alkotórészekre történő szétválasztását ismert módszerekei hajthatjuk végre; így például azzal az eljárással, amelynek leírása az E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962, irodalmi helyen található meg. Célszerű az izomerek szétválasztását a racém észterek szintjén elvégezni. Különösen kedvező itt a (VII) általános képletű transzlaktonok racém elegyének D-(+)- vagy L-(-)-dimetilbenzil-aminnal történő kezelése révén, a szokásos módszerekkel kapott (lg) általános képletű diasztereomer dihidroxiamidoknak ugyancsak a szokásos kromatográfiás vagy kristályosítási műveletek segítségével az egyes diasztereomerekre történő szétválasztása. A tiszta diasztereomer amidok ezt követő hidrolízise a szokásos módszerekkel, például a diasztereomer amidok szervetlen bázisokkal, így nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal vizes és/vagy szerves oldószeres közegben - szerves oldószerként alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol említhetők - történő kezelése révén végezhető el. így kapjuk a megfelelő (Ic) általános képletű, enantiomerikusan tiszta dihidroxisavakat, amelyek a fent leírt ciklizálás segítségével az enantiomerikusan tiszta laktonokká alakíthatók át. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek enantiomerikusan tiszta formában történő előállítására nézve általánosságban érvényes az, hogy a fentebb leírt eljárás végtermékeinek konfigurációja a kiindulási anyagok konfigurációjának függvénye.
Az izomerek szétválasztását példaértékűen a B) reakcióvázlat segítségével szemléltetjük.
A kiindulási anyagokként felhasznált (VIII) általános képletű ketonok új vegyületek.
Az említett (VIII) általános képletű ketonok - ahol a képletben A, B, D, E, G és R8 jelentése az előzőek szerinti - előállítására eljárást dolgoztunk ki, amelyet
HU 210 056 Β az jellemez, hogy valamilyen (IX) általános képletű aldehidet - ahol a képletben A, B, D, E és G jelentése a fenti - közömbös oldószerben valamely (X) általános képletű acetecetészter-származékkal - amelynek képletében R8 jelentése a fenti - bázis jelenlétében reagáltatunk.
Ezt az eljárást például a C) reakció vázlaton mutathatjuk be.
Ennél az eljárásnál bázisként a szokás szerint erös bázisként ismert és alkalmazott vegyületek jöhetnek szóba. Ezek közé tartoznak előnyösen a szerves lítiumvegyületek, mint például az n-butil-lítium, szek-butil-lítium, tercbutil-lítium vagy fenil-lítium, továbbá amidok, mint például lítium-diizopropil-amid, nátrium-amid vagy káliumamid vagy lítium-hexametil-diszilil-amid, valamint alkálifém-hidridek, mint a nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid. Az említett bázisok keverékeit is alkalmazhatjuk. Különösen kedvező az n-butil-lítium, a nátrium-hidrid vagy ezek elegyeinek a használata.
Adott esetben fémhalogenid-adalékok, így például magnézium-klorid, cink-klorid vagy cink-bromid alkalmazása előnnyel jár. Különösen kedvező a cinkhalogenid-adalék használata.
Oldószerként a közönséges szerves oldószerek, amelyek az adott reakciókörülmények között nem változnak, itt általában megfelelően alkalmazhatók. Ezek közé tartoznak kiváltképpen az éterek, mint a dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán vagy dimetoxi-etán, vagy a szénhidrogének, így a benzol, toluol, xilol, ciklohexán, hexán, vagy az ásványolajfrakciók. Az említett oldószerek elegyeinek felhasználása ugyancsak lehetséges. Különösen kedvező az éterek, így a dietil-éter vagy a tetrahidrofurán alkalmazása.
A reakciót általában a -80 °C-tól +50 °C-ig terjedő hőfoktartományon belül, előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet között játszatjuk le.
Az eljárást rendszerint normál nyomáson végezzük; lehetséges azonban az eljárásnak csökkentett nyomáson vagy túlnyomáson - például egy 0,5 bar és 5 bar közötti nyomástartományban - történő kivitelezése is.
Az eljárás kivitelezésekor az acetecetésztert általában 1-2 mólnyi, kedvező esetben 1-1,5 mólnyi menynyiségben alkalmazzuk 1 mól aldehidre számítva.
A (X) általános képletű, kiindulási anyagokként felhasznált acetecetészter-vegyületek ismertek, vagy ismert módszerekkel (Beilstein’s Handbuch dér organischen Chemie, III. 632; 438) előállíthatok.
A találmány szerinti eljárásban felhasználható acetecetészter-vegyületek közül példaképpen a következőket említjük meg: acetecetsav-metilészter, acetecetsavetilészter, acetecetsav-propilészter, acetecetsav-izopropilészter.
A (IX) általános képletű, kiindulási anyagokként felhasznált aldehidek előállítását a D) reakcióvázlat segítségével szemléltetjük.
A D) reakcióvázlat szerint a (XI) általános képletű
2-piridonokat - amelyek képletében R11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - az első lépésben [1] valamilyen közömbös oldószerben, így valamilyen éterféleségben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, valamilyen fémhidrid redukálószerrel, így például lítiumalumínium-hidriddel, nátrium-ciano-bórhidriddel, nátrium-alumínium-hidriddel, diizobutil-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-dihidro-alumináttal, a -70 °C-tól +100 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban - célszerűen -70 °C-tól szobahőmérsékletig, illetve szobahőmérséklettől +70 °C-ig az alkalmazott redukálószertől függően - a (XII) általános képletű hidroximetil-vegyületekké redukáljuk. Előnyösen végezhetjük a redukció diizobutil-alumínium-hidriddel tetrahidrofuránban a -78 °C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőfoktartományon belül. A (XII) általános képletű hidroximetil-származékokat egy második lépésben [2], szokásos módszerek szerint a (XIII) általános képletű aldehidekké oxidáljuk. Az oxidációt például piridinium-kloro-kromáttal, adott esetben alumíniumoxid jelenlétében, közömbös oldószerekben, így klórozott szénhidrogénekben, előnyösen diklórmetánban végezhetjük; a reakcióhőmérséklet a 0 °C-tól 60 °C-ig terjedő tartományon belül van, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk.
Egy másik előnyös kiviteli mód szerinti trifluorecetsav/dimetilszulfoxid elegyben a Swem-oxidáció szokásos módszerével dolgozunk. A (ΧΙΠ) általános képletű aldehideket egy harmadik lépésben [3] reagáltatjuk dietil-2-(ciklohexil-amino)-vinil-foszfonáttal, nátrium-hidrid jelenlétében, valamilyen közömbös oldószerben, mint amilyenek az éterek, így például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, célszerűen tetrahidrofuránban, -20 °C és +40 °C között, előnyösen -5 °C és szobahőmérséklet között; a reakció termékei a (IX) általános képletű aldehidek.
A kiindulási vegyületekként felhasznált (XI) általános képletű piridonok új vegyületek. Általában az E) reakcióvázlaton (B séma) bemutatott módon nyerhetők a (XIV) általános képletű 3,4-dihidro-pirid-2-onok oxidációja révén. A (XIV) általános képletű dihidropiridonoknak a (XI) általános képletű piridonokkal történő oxidációját - a képletben R11 jelentése az előzőek szerinti - például krómoxiddal vagy nátrium-nitrittel végezhetjük jégecetben, -20 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten, továbbá salétromsavval vizes szuszpenzióban, vagy cériumsókkal, mint például ammónium-ceri(III)-nitráttal acetonitrilből és vízből álló oldószerelegyben. Célszerű a reakciót acetonitril-víz elegyben ammónium-ceri(III)-nitrátban elvégezni.
Az itt felhasznált (XIV) általános képletű 3,4-dihidro-pirid-2-on kiindulási vegyületek újak. E vegyületeket általában a megfelelőképpen helyettesített, (XV) általános képletű, α,β-telítetlen karbonsavésztereknek - ahol a képletekben A, B, D és R11 jelentése a fenti és a megfelelően helyettesített, (XVI) általános képletű
3-amino-a^-telítetlen karbonsavésztereknek a reagáltatásával állítjuk elő.
Az eljárást vagy úgy kivitelezhetjük, hogy a reagenseket önmagukban reagáltatjuk, vagy úgy, hogy valamilyen magas forráspontú oldószerben, mint például etilénglikolban, bázikus körülmények között, alkálifém-alkoholátok, így például nátrium- vagy kálium-metanolát segítségével, szobahőmérséklettől +200 °C-ig terjedő hő5
HU 210 056 Β mérsékleten, vagy jégecetben szobahőmérsékleten végezzük a reakciót. Kedvező a reakciót +140 ’C hőmérsékleten alkálifém-alkoholáttal lefolytatni.
A reakciót az F) reakcióvázlat (C szkéma) szemlélteti.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében A, B, D, E, X és R jelentése a korábban megadottakkal megegyező és G-jelentése kénatom, a (XI) általános képletű 2-piridonokból ahol a képletben A, B, D és E jelentése a fenti - kívánt esetben az irodalomból ismert módszerek (A. Y. Guttsaid et al., Khim., Geterotsikl. Soedin., 1987, 9, 1233— 1237) segítségével előállíthatjuk.
A (XIV) általános képletű dihidropiridonokból a fent leírt módon, oxidációval előállított (XI) általános képletű piridonokat ezután megfelelő redukálószerek, így például lítium-alumínium-hidrid, diizobutil-alumínium-hidrid vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminát segítségével, közömbös oldószerben, mint például tetrahidrofuránban vagy toluolban a (XVIII) általános képletű piridonokká redukálhatjuk.
A (XVIII) általános képletű piridonokat ismert módszerek segítségével a (XIX) általános képletű piridonokká alakíthatjuk át; például valamilyen alkil-halogeniddel vagy benzil-halogeniddel, bázis - így például nátrium-hidrid - jelenlétében történő reagáltatással, vagy valamilyen trialkil-szilil-halogeniddel vagy egy savhalogeniddel valamilyen bázis, így imidazol, piridin vagy trietil-amin jelenlétében történő reagáltatása útján. A (XVni) általános képletű piridonok hidroxilcsoportját ismert módszerek alkalmazásával egy kilépő csoporttá alakíthatjuk; például trifluor-metán-szulfonsavanhidriddel, tionil-kloriddal vagy metán-szulfonsav-kloriddal bázis jelenlétében reagáltatva. A kilépő csoport ezután ismert eljárások segítségével nukleofil csoportokkal kicserélhető.
A (XVII), (XVin) és (XIX) általános képletű vegyületek képletében az A, Β, E, R4 és R” csoportok jelentése az előzőek szerinti.
A (XVIII) illetve (XVII) általános képletű piridonvegyületeket - ahol a képletekben az A, B, R” csoportok jelentése a fenti és E jelentése hidrogénatom alkil- vagy benzil-halogenidekkel valamilyen bázis, így például kálium-karbonát, nátrium-hidrid jelenlétében reagáltatva, avagy valamilyen savhalogeniddel egy bázis, így imidazol, piridin vagy trietil-amin jelenlétében reagáltatva e vegyületek N-alkil- illetve N-acilszármazékai előállíthatók.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és gyógyszerekként alkalmazhatók. Közelebbről e vegyületek a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktáz inhibitorral és ennek következtében a koleszterin bioszintézisének gátlói. Ennélfogva ezek a vegyületek felhasználhatók a hiperlipoproteinémia, lipoproteinémia vagy az arterioszklerózis kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok ezenkívül a vér koleszterintartalmának csökkentését idézik elő.
Az enzimaktivitás meghatározását G. C. Ness és munkatársai, Archives of Biochemistry and Biophysics, 197, 493-499. (1979) módosított eljárása segítségével végeztük. Hím Rico-patkányokat (testtömeg 300-400 g) 11 napon keresztül olyan Altrominpor-takarmánnyal etettük, amelynek 1 kg-nyi mennyiségéhez 40 g kolesztiramint kevertünk hozzá. Az állatok lefejezése után májukat kivettük és jégre helyeztük. A májakat felaprítottuk és Potter-Elvejem-típusú homogenizátorban háromszoros térfogatú pufferrel háromszor egymás után homogenizáltuk. A puffer összetétele a következő volt: 0,1 m szacharóz, 0,05 m KC1, 0,04 m KxHy-foszfát, 0,03 m etilén-diamin-tetraecetsav, 0,002 m ditio-trietol=(SPE)-puffer; pH = 7,2. Ezt követően a szuszpenziót 15 percen keresztül 15 000 g-vel centrifugáltuk és az üledéket eldobtuk. A felülúszót 75 percen át 100 000 g-vel centrifugáltuk, a pelletet 1/4 térfogatrész SPE-pufferban felvettük, újra homogenizáltuk és ismételten 60 percen keresztül 100 000 g-vel centrifugáltuk. A pelletet térfogatának 5-szörösét kitevő térfogatú SPE-pufferral vettük fel, homogenizáltuk, -78 ’C hőmérsékleten lefagyasztottuk és e hőmérsékleten tároltuk (= enzimoldat).
A találmány szerinti eljárással előállított kísérleti vegyületeket (illetve a referenciavegyületként alkalmazott Mevinolint) dimetil-formamidban, 5 térfogat% 1 n NaOH hozzáadása mellett feloldottuk, és ezen oldat 10 mikroliteres alikvotjait az enzimteszt során különböző koncentrációkat létrehozva alkalmaztuk. A teszt úgy indult, hogy a kísérleti vegyületeket az enzimmel 37 ’C hőmérsékleten 20 percen keresztül előinkubáltuk. A tesztfolyadék térfogata 0,380 ml volt és 4 mikromol glükóz-6-foszfátot, 1,1 mg szarvasmarha szérumalbumint, 2,1 mikromól ditio-treitolt, 0,35 mikromol NADP-t, 1 egység glükóz-6-foszfát-dehidrogenázt, 35 mikromol, 7,2 pH-jú KxHy-foszfát puffért, 20 mikroliter enzimpreparátumot és 56 nanomól 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A-t (glutaril-3-14C-t) tartalmazott, mely utóbbinak a fajlagos aktivitása 100 000 bomlás/perc volt.
perces 37 ’C hőmérsékleten történő előinkubálás után a tesztfolyadékot lecentrifugáltuk, és a felülúszót 600 mikroliterét egy 0,7 x 4 cm-es, 100-200 mesh szemcseméretű 5-klorid-ariioncserélővel töltött oszlopra vittük fel. A felvitt anyagot 2 ml desztillált vízzel utánmostuk és az oszlopról lejövő frakciót plusz a mosóvizet 3 ml Awuasol-lal elegyítettük, majd LKB szcintillációs számlálóval megmértük a beütésszámot. A százalékos gátlást a tesztvegyület koncentrációjával szemben ábrázolva az IC50-értékeket intrapolációval határoztuk meg. A relatív gátló erő meghatározásához a Mevinolin referencia vegyület IC50-értékét 1-nek vettük és a kísérletbe állított találmány szerinti vegyületek egyidejűleg meghatározott IC5o-értékeivel összehasonlítottuk.
Az eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg.
Példa Relatív aktivitás
20. 13
43. 15
25. 32
48. 30
Mevinolin (refecencia) 1
HU 210 056 Β
A koleszterin-bioszintézis mérése HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok adását követően
Cca. 180 g testtömegű hím patkányok 16 órával a táplálék megvonása után kapták a tesztvegyületet 1,75 T-os Trangacanth-oldat formájában, 10 ml/testtömeg kg alakjában. Az ellenőrző csoport csak a vivőanyagot kapta. A kísérleti vegyület alkalmazása után különböző időpontokban kaptak az állatok egyenként 20 mikrocurie 14C-acetátot intraperitoneálisan. A 14Cacetát-injekciók beadása után különböző időpontokban az állatokat leöltük, májukat kivettük, és extrakció, valamint az azt követő radioaktivitásmérés segítségével a koleszterinszintézis sebességét meghatároztuk.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat ismert eljárások segítségével vihetjük a különböző felhasználások céljára alkalmas gyógyszerformákba; így tabletták, drazsék, pilulák, granulátumok, aeroszolok, szirupok, emulziók, szuszpenziók és oldatok készülhetnek, nem toxikus, gyógyszerészetileg alkalmas hordozó- vagy oldószerek felhasználásával. Ezekben a formulációkban a gyógyászatilag hatékony vegyület 0,5-98 tömeg% koncentrációban, előnyösen 190 tömeg% koncentrációban kell hogy előforduljon, a kompozíció össztömegére számítva - azaz olyan mennyiségben, amely elegendő ahhoz, hogy a dozírozásban az adott flexibilitás elérhető legyen.
A gyógyszerformulációkat például úgy készíthetjük el, hogy a hatóanyagokat az oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal összekeverve felhígítjuk, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával, mimellett például, ha hígítószerként vizet használunk, akkor kívánt esetben segédoldószer gyanánt szerves oldószereket is alkalmazhatunk.
Segédanyagokként példaképpen a következőket említjük: víz, nem-toxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például ásványolajffakciók), növényi olajok (például földimogyoróolaj/szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), hordozóanyagok, mint például természetes kőzetek lisztfinomságú őrleményei (például kaolinok, földpátok, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (például nagy diszperzitásfokú kovasav, szilikátok), cukrok (például nád-, tej- és szőlőcukor), emulgeálószerek (például polioxietilén-zsírsavészterek, polioxietilén-zsíralkoholéterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok), diszpergálószerek (például lignin-szulfitszennylúgok, metilcellulóz-féleségek, keményítőfélék és polivinil-pirrolidon) és csúsztatószerek (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-laurilszulfát).
E gyógyszerformák alkalmazása a szokott módon történik; célszerűen orálisan, parenterálisan, perlingválisan vagy intravénásán. Orális alkalmazás esetében a tabletták az előzőekben említett hordozóanyagokon kívül magától értetődően még más adalékokat is tartalmazhatnak, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot, együtt a különböző töltőanyagokkal, mint a keményítő - előnyösen burgonyakeményítő -, zselatinféleségek és hasonlók. Ezen túlmenően a tablettázáshoz csúsztatóanyagok, így magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is felhasználhatók. A vizes szuszpenziók esetében a hatóanyagokat a fent említett segédanyagokon kívül még különböző ízjavító adalékokkal vagy színező anyagokkal is elegyíthetjük.
Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyagokon kívül különféle, alkalmas folyékony vivőanyagokat is felhasználhatunk.
Általában előnyösnek mutatkoznak intravénás alkalmazás esetén a hatóanyagokból mintegy 0,0011 mg/kg, előnyösen mintegy 0,01-0,5 mg/kg mennyiséget alkalmazni az állatok testtömegére számítva, a hatékony eredmények elérése érdekében. Orális alkalmazáskor a dózisok mintegy 0,1-20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg között vannak. Mindazonáltal adott esetben kívánatos lehet a megadott mennyiségektől való eltérés, éspedig a testömeg, illetve az alkalmazási mód és a bejuttatás helye függvényében, továbbá a gyógyszerrel szembeni egyéni érzékenység, a gyógyszerformulációk fajtája és a beadás időpontja, valamint a beadások időintervallumának függvényeként.
így egyes esetekben kielégítő lehet az előzőleg megadott minimálmennyiségeknél kevesebb szer beadagolása, míg más esetekben említett felső határértéket is túl kell lépni. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén ajánlatos, hogy ezt a nagyobb mennyiséget a nap folyamán több alkalommal, egyszeri dózisokba szétosztva kapja a paciens.
Előállítási példák
1. Példa
3-Amino-4-metil-pent-2-énsav-etilészter előállítása
500 g (3,16 mól) izobutil-ecetsav-etilésztert 1500 ml pro anal. toluolban feloldottunk és az oldathoz
10,8 g p-toluol-szulfonsavat (x 4 H2O) adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, keverés közben ammóniagázzal telítettünk, és a reakcióelegyet éjszakán át állni hagytuk. Ezt követően vízfürdőn refluxoltuk az elegyet és folyamatosan ammóniagázt vezettünk beléje, ameddig a számított vízmennyiség ki nem vált (8 órai reflux után 47 ml víz). Ezután éjszakán át hagytuk lehűlni, a kivált csapadékot leszívattuk és toluollal után öblítettük. Az egyesített toluolos fázisokat vízzel többször átmostuk, majd nátrium-szulfáton megszárítottuk, vákuumban betöményítettük és nagyvákuumban ledesztilláltuk. Forráspont: 82-85 °C (133,3 Pa).
Kitermelés: 315 g (kb. 90%-os tisztaságú anyag, az elméleti hozam 63,4%-a).
’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,13 (d, 6H), 1,25 (d, 6H),
2,32 (szept, 1H), 4,12 (q, 2H), 4,56 (s, 1H).
2. Példa l-Karbometoxi-2-(4-fluor-fenil)-propénsav-metilészter előállítása
229 ml (2 mól) malonsav-dimetilésztert, 223 ml (2 mól) 4-fluor-benzaldehidet, 40 ml piperidint és 103 ml jégecetet 1,5 liter ciklohexánban éjszakán át vízfürdőn refluxálunk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakcióelegyet etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát segítségével megszárítjuk és ledesztilláljuk. Forráspont: 135-140 °C (133,3 Pa)
HU 210 056 Β
Kitermelés: 342,9 g ( az elméleti 72%-a).
Ή-NMR (CDC13): δ (ppm): 3,85 (s, 6H), 7,0-7,5 (m,
4H), 7,7 (s, 1H).
3. Példa
3.4- Dihidro-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-(lH)-pirid-2-on-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-etil-észter előállítása
114.3 g (0,48 mól) l-karbometoxi-2-(4-fluor-fenil)propénsav-metil-észtert, 75,4 g (0,48 mól) 3-amino-4metil-pent-2-énsav-etil-észtert, 1 g nátrium-metilátot és 5 ml etanolt 60 órán keresztül 140 ’C fürdőhőmérsékleten kevertünk, és a kapott anyagot etanolból átkristályosítottuk.
Op.: 124 ’C.
Kitermelés: 115,4 g (az elméleti 66%-a).
Ή-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,1-1,3 (m, 9H), 3,55 (d,
1H), 3,75 (s, 3H), 4,1 (q, 2H), 4,2 (szept. 1H), 4,65 (d, 1H), 6,9-7,2 (m, 4H), 7,7 (s, 1H).
4. Példa
4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-(lH)-pirid-2-on-3,5dikarbonsav-3-metil-5-etil-észter előállítása
10,8 g (30 mól) 3. példa szeriti vegyületet és 3,9 g (39 mmól) krómtrioxidot 100 ml jégecetben visszafolyató hűtés mellett forraltuk, majd 2 óra elteltével mégegyszer 2 g (20 mmól) krómtrioxidot adagoltunk az elegybe és éjszakán át folytattuk a forralást visszafolyató hűtés mellett. Az oldószert ledesztilláltuk, a maradékot hígító sósavban feloldottuk, éterrel mostuk, az egyesített éteres fázisokat vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal majd ismét vízzel mostuk, nátrium-szulfát segítségével megszárítottuk és 70230 mesh szemcseméretű szilikagél töltetű oszlopon etil-acetát/petroléter 1:1 arányú elegyével kromatografáltuk.
Kitermelés: 5,5 g (az elméleti kitermelés 51%-a). Ή-NMR (CDCI3): δ (ppm): 0,9 (tr, 3H), 1,4 (d, 6H),
3,15 (szept. 1H), 3,6 (s, 3H), 3,9 (q, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H), 12,2 (s, 1H).
5. Példa
4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-l-metil-pirid-2-on3.5- dikarbonsav-3-metil-5-etil-észter előállítása
11.3 g (31 mmól) 4. példa szerinti vegyületet,
1,2 g (50 mmól) nátrium-hidridet és 4 ml (62 mmól) metil-jodidot 50 ml dimetil-formamidban feloldottunk, és az oldatot 2 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítettük, majd az elegyet szobahőmérsékletre történő lehűtést követően 500 ml vízre öntöttük, és egyenként 150 ml dietil-éterrel háromszor extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk és nátrium-szulfáttal víztelenítettük. Az oldószer vákuumban történt ledesztillálása után 11,1 g cím szerinti vegyületet kaptuk.
Kitermelés (nyers): 95,2% az elméleti kitermeléshez viszonyítva.
Ή-NMR (CDCI3): δ (ppm): 0,95 (tr, 3H), 1,3 (d, 6H),
3,15 (szept. 1H), 3,6 (s, 3H), 4,0 (q, 2H), 4,05 (s,
3H), 7,0-7,3 (m, 4H).
6. Példa
4-(4-Fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-6-izopropil-l-metil-pirid-2-on-5-karbonsav-etilészter előállítása 1,48 g (3,95 mmól) 5. példa szerinti vegyületet ml toluolban feloldottunk, nitrogénatmoszférában -78 ’C-ra lehűtöttük az oldatot és ezen a hőmérsékleten diizobutil-alumínium-hidrid 1,5 mólos toluolos oldatából 6,6 ml-t (10 mmól) hozzácsepegtettünk. Eltávolítva a hűtőfürdőt szobahőmérsékleten még 2 órán keresztül az elegyet utánkevertük. 20%-os vizes kálium-nátriumtartarát oldattal végzett hidrolízis után a szerves fázist elválasztottuk, a vizes fázist háromszor toluollal átmostuk, az egyesített szerves fázisokat telített konyhasóoldattaí mostuk és nátrium-szulfáttal víztelenítettük.
Az oldószernek vákuumban történt ledesztillálása után 1,52 g olajat kapunk, amelyet kieselgélen (ecetészter/petroléter 1:5 arányú elegye) kromatografálunk.
Kitermelés: 520 mg (az elméleti 38%-a) és 310 mg (21%) edukt.
'H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 0,95 (tr, 3H), 1,3 (d, 6H),
2,3 (tr, 1H), 3,1 (szept, 1H), 3,95 (q, 2H), 4,05 (s,
3H), 4,4 (d, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H).
7. Példa
4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-3-metoxi-metil-l-metil-pirid-2-on-5-karbonsav-etilészter előállítása 520 mg (1,5 mmól) 6. példa szerinti vegyületet mg (1,75 mmól) nátrium-hidriddel és 0,3 ml (4,5 mmól) metil-jodiddal 4 ml dimetil-formamidban 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertünk. A reakcióelegyet jeges vízre öntöttük, háromszor dietiléterrel átmostuk, az egyesített éteres fázisokat vízzel és telített konyhasóoldattal mostuk és nátrium-szulfáttal víztelenítettük. Az oldószer eltávolítása után a rotációs bepárlóban 520 mg olaj maradt vissza.
Kitermelés: 100% az elméletihez képest.
Ή-NMR (CDCI3): δ (ppm): 0,95 (tr, 3H), 1,3 (d, 6H),
3.1 (szept, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,95 (q, 2H), 4,05 (s,
3H), 4,1 (s, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H).
8. Példa
4-(4-Fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-6-izopropil-3-metoxi-metil-l-metil-pirid-2-on előállítása
1,19 mg (3,5 mmól) 7. példa szerinti vegyületet a 6.
példában leírtakkal analóg módon 5,2 ml (7,7 mmól)
1,5 mólos toluolos diizopropil-alumíniumhidrid-oldattal redukáltuk. Szilikagélen végzett kromatografálás (futtatószer etil-acetát/petroléter 1:5) után 730 mg szilárd anyagot kaptunk.
Kitermelés: az elméleti 66%-a.
'H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,2 (tr, 1H), 1,3 (d, 6H),
3.2 (s, 3H), 3,4 (szept, 1H), 4,05 (2s, 5H), 4,35 (d,
2H), 7,1-7,3 (m, 4H).
9. Példa
4-( 4-Fluor-fenil )-6-izopropil-3-metoxi-metil-l-metil-pirid-2-on-5-karbaldehid előállítása A 8. példa cím szerinti vegyületéből 0,7 g-ot (2,2 mmól) 120 ml diklór-metánban feloldottunk és ehhez az oldathoz 568 mg (2,64 mmól) piridinium-klór8
HU 210 056 Β
2' kromátot adagolunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük, Kieselgélen keresztül leszívattuk, 200 ml diklór-metánnal átmostuk, nátrium-szulfáttal víztelenítettük és az oldószernek rotációs bepárlóban történt eltávolítása után 670 mg olaj maradt vissza.
Kitermelés: az elméleti 96%-a.
Ή-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,3 (d, 6H), 3,25 (s, 3H),
4,0 (szept, IH), 4,08 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 7,1-7,3 (m, 4H), 9,7 (s, IH).
10. Példa (E)-3-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-3-metoxi-metil-l-metil-pirid-2-on-5-il]-prop-2-enál előállítása [(IX) általános képletű] mg (2,5 mmól) nátrium-hidridet 6 ml vízmentes tetrahidrofuránban felszuszpendálunk és a szuszpenzióhoz nitrogénatmoszférában -5 °C hőmérsékleten 804 mg (3,1 mmól) dietil-2-(ciklo-hexil-amino)-vinilfoszfonát 6 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzácsepegtettük. 0,65 g (2,05 mmól) 9. példa címvegyületét 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva 30 perc elteltével ugyanezen a hőmérsékleten az előbbi reakcióelegyhez hozzácsepegtettük, majd az egész elegyet 30 percig refluxáltuk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után az elegyet 200 ml jéghideg vízbe öntöttük, és a szuszpenziót háromszor egyenként 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat telített konyhasóoldattal mostuk és nátriumszulfát fölött megszárítottuk. A vákuumbepárlás utáni maradékot 5 ml toluolban fölvettük, 0,9 g (7 mmól) oxálsav-dihidrátnak 12 ml vízzel készült oldatával elegyítettük, majd az elegyet 90 percen keresztül visszafolyató hűtés mellett forraltuk. A szobahőmérsékletre történt lehűtés után a fázisokat elkülönítettük; a szerves fázist telített konyhasóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött víztelenítettük és vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot diklór-metánban feloldottuk és szilikagélen szűrtük. Kitermelés: 560 mg szilárd anyag (az elméleti 79,6%-a).
Ή-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,3 (d, 6H), 3,25 (s, 3H),
3,35 (szept, IH), 4,05 (s, 5H), 5,9 (dd, IH), 7,057,3 (m, 5H), 9,35 (d, IH).
11. Példa (E)-7-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-3-metoxi-metil-l-metil-pirid-2-on-5-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6énsav-metil-észtér előállítása [(VIII) általános képletű] mg (3,4 mmól) nátrium-hidrid 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában, -5 °C hőmérsékleten 0,35 ml (3,3 mmól) acetecetsav-metilésztert csepegtetünk. 15 perc múlva ugyanezen a hőmérsékleten 2,3 ml (3,3 mmól) 15%-os, n-hexánban oldott butil-lítium és
3,3 ml (3,3 mmól) 1 mólos éteres cinkklorid-oldat hozzácsepegtetése, majd 15 perces utókeverés következett. Ezután a 10. példa címvegyületéből 530 mg-ot (1,5 mmól) 8 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldottunk és az oldatot az előbbi reakcióelegyhez hozzácsepegtettük, majd -5 °C hőmérsékleten 30 percen át utánke vertük. A reakcióelegyet óvatosan 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal meghígítottuk és az elegyet háromszor egyenként 100 ml dietil-éterrel extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött víztelenítettük és vákuumban bepároltuk.
Nyers kitermelés: 760 mg (az elméleti hozam
100%-a).
Ή-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,25 (m, 5H), 2,45 (m, 2H), 3,2 (m, 4H), 3,4 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,45 (m, IH), 5,2 (dd, IH), 6,3 (d, IH), 7,0-7,2 (m, 4H).
72. Példa
Eritro-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-3-metoxi-metil-l-metil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidroxihept-6-énsav-metilészter (17. képletű vegyület) előállítása [(I) általános képletű]
A 11. példa cím szerinti vegyületből 730 mg-ot (1,6 mmól) 13 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldottunk és az oldathoz szobahőmérsékleten 1,9 ml (1,9 mmól) 1 M trietil-borán tetrahidrofurános oldatát adtuk hozzá, majd 5 percen keresztül levegőt vezettünk át az oldaton és azt -30 °C belső hőmérsékletre lehűtöttük. Ezt követően 72 mg (1,9 mmól) nátrium-bór-hidridet és lassú ütemben 1,3 ml metanolt hozzáadagoltunk, -30 °C hőmérsékleten 30 percen keresztül kevertük az elegyet, és ezután 5 ml 30%-os hidrogén-peroxid és 11 ml keveréket elegyítettük hozzá. A hőmérsékletet eközben 0 °C-ra engedtük felmelegedni, és még 30 percen át ezen a hőmérsékleten utókeverést végeztünk. A reakcióelegyet háromszor egyenként 70 ml etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat egyszeregyszer 10%-os káliumjodid-oldattal, 10%-os nátriumtioszulfát-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfát fölött víztelenítettük és vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon (100 g 230-400 mesh szemcseméretű szilikagél; etilacetát/petroléter eluens) kromatografáltuk.
Kitermelés: 350 mg olaj (az elméleti kitermelés
47,6%-a).
Ή-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,28 (szept., IH), 3,75 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,1 (m, IH), 4,25 (m, IH), 5,2 (dd, IH), 6,25 (d, IH), 7,0-7,2 (m, 4H).
13. Példa
4-(4-Fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-6-izopropil-(lH)pirid-2-on-5-karbonsav-etilészter előállítása 7,02 g (19,45 mmól) 4. példa szerint előállított vegyületet 1,17 g (29,2 mmól) lítium-alumínium-hidriddel 100 ml tetrahidrofuránban 2 órán keresztül visszafolyató hűtés mellett forraltuk. Ezután 20%-os vizes kálium-nátrium-tartarát oldattal jeges hűtés mellett hidrolizáltuk és a reakcióelegyet dietil-éterrel mostuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel mostuk, nátriumszulfát segítségével víztelenítettük és az oldószer eltá9
HU 210 056 Β volítása után szilikagél oszlopon végzett kromatográfia (diklór-metán/metanol 20:1 eluenssel) segítségével tisztítottuk.
Kitermelés: 1,09 g (az elméleti 16,8%-a).
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 0,9 (tr, 3H), 1,4 (d, 6H),
3,15 (szept., 1H), 3,9 (q, 2H), 4,05 (tr, 1H), 4,4 (d,
2H), 7,05-7,3 (m, 4H), 12,4 (s, 1H).
14. Példa
1.6- Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-pirid-2-on-5-karbonsav-etilészter előállítása
1,6 g (4,8 mmól) 13. példa cím szerinti vegyületét,
1,7 ml (17,3 mmól) 2-jód-propánt és 2,3 g kálium-karbonátot 5 órán keresztül 30 ml acetonban visszafolyató hűtés mellett forraltuk, szűrés és az oldószer eltávolítása után a maradékot diklór-metánban felvettük, a szuszpenziót vízzel mostuk, nátrium-szulfáttal víztelenítettük és szilikagélen (diklór-metán/metanol 40:1 arányú elegyét használva eluensként) kromatografáltuk.
Kitermelés: 1,14 g (az elméleti 63%-a).
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 0,95 (tr, 3H), 1,3 (d, 6H),
1,45 (d, 6H), 2,5 (tr, 1H), 3,1 (szept., 1H), 3,95 (q,
4H), 4,35 (d, 2H), 5,5 (szept., 1H), 7,0-7,3 (m, 4H).
15. Példa
1.6- Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-3-metoxi-metil-pirid-2-on-5-karbonsav-etil-észter előállítása
1,1 g (2,93 mmól) 14. példa cím szerinti vegyületéből kiindulva, 1,1 ml (17,6 mmól) metil-jodiddal és 155 mg (6,45 mmól) nátrium-hidriddel reagáltatva a 7. példában leírtakkal analóg módon 1,04 g olajat kaptunk. Nyers kitermelés: az elméleti hozam 91%-a. Ή-NMR (CDClj): δ (ppm): 0,95 (tr, 3H), 1,25 (d, 6H),
1,4 (d, 6H), 3,1 (szept, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,95 (q,
2H), 4,1 (s, 2H), 5,45 (szept, 1H), 7,0-7,4 (m, 4H).
16. Példa
1.6- Diizopropil-4-( 4-fluor-fenil )-5-hidroxi-metil-3metoxi-metil-pirid-2-on előállítása
1,02 g (2,57 mmól) 15. példa cím szerinti vegyületéből kiindulva, a 8. példában leírtakkal analóg eljárással 680 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés: az elméleti 76,2%-a.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,15 (tr, 1H), 1,3 (d, 6H), 1,4 (d, 6H), 3,2 (s, 3H), 3,4 (szept., 1H), 4,05 (s, 2H), 4,35 (d, 2H), 5,4 (szept., 1H), 7,05-7,3 (m, 4H). .
17. Példa
1.6- Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-3-metoxi-metil-pirid-2-on-3-karbaldehid előállítása
680 mg (1,96 mmól) 16. példa cím szerinti vegyületéből kiindulva, a 9. példában leírtakkal analóg módon eljárva 620 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Kitermelés: 91,6% az elméletihez viszonyítva. Ή-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,25 (d, 6H), 1,45 (d, 6H),
3,25 (s, 3H), 4,0 (szept., 1H), 4,05 (s, 2H), 5,5 (szept., 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 9,65 (s, 1H).
18. Példa (E)-3-[l,6-Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-3-metoximetil-pirid-2-on-5-il]-prop-2-enál (18. képletű vegyület) előállítása [(IX) általános képletű vegyület] A 17. példa cím szerinti vegyületének 620 mg-jából (1,8 mmól) kiindulva a 10. példa szerinti eljárással analóg módon 550 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Kitermelés: az elméleti 82,5%-a.
Ή-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,25 (d, 6H), 1,40 (d, 6H),
3.2 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 5,45 (m,
1H), 5,85 (dd, 1H), 7,0-7,2 (m, 5H).
19. Példa (E)-7-[l,6-Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-3-metoximetil-pirid-2-on-5-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-énsav-etilészter előállítása [(VIII) általános képletű vegyület]
A 18. példa cím szerinti vegyületének 520 mg-ját (1,4 mmól) kiindulási anyagként felhasználva, a 11. példában leírtakkal analóg módon 1,11 g nyersterméket kapunk.
Nyers kitermelés: az elméleti 100%-a.
Ή-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,15-1,45 (m, 12H), 2,4 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,75 (s, 3H),
4,05 (s, 2H), 4,5 (m, 1H), 5,2 (dd, 1H), 5,4 (m, 1H),
6.3 (d, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H).
20. Példa
Eritro-(E)-7-[ 1,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-3metoxi-metil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidro-hept-6énsav-etilészter előállítása [(I) általános képletű vegyület]
A 19. példa cím szerinti vegyületének 1,05 g-jából (2,16 mmól) kiindulva a 12. példával analóg eljárással 240 mg olajat kaptunk.
Kitermelés: az elméleti 22,7%-a.
'H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,1-1,5 (m, 14H), 2,40 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,05 (m, 3H),
4,30 (m, 1H), 5,15 (dd, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,25 (d,
1H), 6,95-7,2 (m, 4H).
21. Példa
3.5- Dihidro-metil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-lmetil-pirid-2-οη előállítása
3,0 g (8 mmól) 5. példa cím szerinti vegyületéből és 26,6 ml (40 mmól) 1,5 mólos, toluolos diizobutilalumínium-hidrid oldatból kiindulva a 6. példa eljárásával analóg módon 2,64 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
Nyers kitermelés: az elméleti 100%-a.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,20 (tr, 1H), 1,35 (d, 6H),
2,40 (tr, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,30 (d,
2H), 4,35 (d, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H).
22. Példa
4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-l-metil-pirid-2-on3.5- dikarbaldehid előállítása
A 21. példa cím szerinti vegyületének 2,60 g-jából (8,5 mmól) kiindulva a 9. példában leírtakkal analóg módon eljárva 2,13 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
HU 210 056 Β
Kitermelés: az elméleti 83,3%-a.
’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,35 (d, 6H), 4,0 (m, IH), 4,2 (s, 3H), 7,15-7,3 (m, 4H), 9,65 (s, IH), 9,95 (s, IH).
23. Példa (E,E)-3,3-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-l-metil-pirid-2-on-3,5-diil]-diprop-2-enál előállítása [(IX) általános képletű vegyület]
A 22. példa cím szerinti vegyületének 2,13 g-jából (7,1 mmól) kiindulva a 10. példa eljárásával analóg módon 2,70 g nyersterméket kaptunk.
Kitermelés: az elméleti 100%-a.
’H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,30 (d, 6H), 3,30 (m,
IH), 4,15 (s, 3H), 5,95 (dd, IH), 7,0-7,25 (m, 5H),
9,3-9,4 (m, 2H).
24. Példa
3.5- Di-[metil-( E)-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát-7-il ]4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-l-tnetil-pirid-2-on előállítása [(VIII) általános képletű vegyület]
A 23. példa cím szerinti vegyületének 0,31 g-jából (0,88 mmól) kiindulva, all. példa eljárásával analóg módon 1,04 g nyerstermékek kaptunk.
Kitermelés: az elméleti hozam 100%-a.
’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,1-1,4 (m, 6H), 2,3-2,7 (m, 4H), 3,2 (m, IH), 3,45 (m, 4H), 3,75 (m, 6H),
4,05 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 5,2 (m, 2H), 6,2 (m, 2H),
6,8-7,2 (m, 4H).
25. Példa
3.5- Di-[ metil-eritro-( E)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát-7-il]-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-I-metil-pirid2- on előállítása [(I) általános képletű vegyület]
A 24. példa cím szerinti vegyületének ,1,04 g-jából (0,88 mmól) kiindulva, a 12. példa szerinti eljárással analóg módon, szilikagélen végzett kromatografálás (etil-acetát/petroléter 1:1 arányú elegyével eluálva) útján 74 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Kitermelés: az elméleti 14,3%-a.
’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,25 (m, 6H), 1,6 (m, 4H),
2,45 (m, 4H), 3,30 (m, IH), 3,75 (2s, 6H), 4,05 (s,
3H), 4,15 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 5,25 (dd, 2H), 6,2 (m, 2H), 6,95-7,15 (m, 4H).
26. Példa
3- Benzil-oxi-metil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-lmetil-pirid-2-on-5-karbonsav-etilészter előállítása 630 mg (1,9 mmól) 6. példa cím szerinti vegyületéből és 720 mg benzil-bromidból kiindulva a 7. példával leírtakkal analóg módon végezve a reakciót kaptuk a cím szerinti vegyületet.
Kitermelés: 92,2% az elméleti kitermeléshez viszonyítva.
’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 0,9 (t, 3H), 1,3 (d, 6H),
3,05 (szept., IH), 3,95 (q, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,2 (s,
2H), 4,4 (s, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H).
27. Példa
3-Benzil-oxi-metil-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil6-izopropil-l-metil-pirid-2-on előállítása
A 26. példa cím szerinti vegyületének 700 mg-jából (1,7 mmól) kiindulva a 8. példában leírtakkal analóg módon eljárva 520 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Kitermelés: az elméleti 77,4%-a..
’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,32 (d, 6H), 3,4 (szept,
IH), 4,02 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,3 (s, 2H), 4,38 (s,
2H), 7,0-7,4 (m, 9H).
28. Példa
3-Benzil-oxi-metil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-lmetil-pirid-2-on-5-karbaldehid előállítása A 27. példa cím szerinti vegyületének 500 mg-jából (1,3 mmól) kiindulva a 9. példa eljárásával analóg módon 400 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Kitermelés: az elméleti 78,3%-a.
’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,25 (d, 6H), 4,0 (szept.,
IH), 4,08 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,4 (s, 2H),'7,0-7,4 (m, 9H), 9,65 (s, IH).
29. Példa (E)-3-[3-Benzil-oxi-metil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-l-metil-pirid-2-on-5-il]-prop-2-enál előállítása [(IX) általános képletű vegyület]
A 28. példa cím szerinti vegyületének 380 mg-jából (0,97 mmól) kiindulva a 10. példában leírtakkal analóg módon eljárva 400 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Kitermelés: az elméleti 78,3%-a.
‘H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,28 (d, 6H), 3,32 (szept.,
IH), 4,03 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 5,88 (dd, IH), 7,0-7,4 (m, 10H), 9,35 (d, IH).
30. Példa (E)-7-[3-benzil-oxi-metil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-l-metil-pirid-2-on-5-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6énsav-etilészter előállítása [(Vili) általános képletű vegyület]
A 29. példa cím szerinti vegyületének 400 mg-jából (0,76 mmól) kiindulva all. példával analóg módon 70 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Kitermelés: az elméleti 20,9%-a.
‘H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,25 (m, 6H), 2,45 (m,
2H), 3,22 (m, IH), 3,41 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,0 (s,
3H), 4,15 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,48 (m, IH), 5,18 (dd, IH), 5,28 (d, IH), 7,0-7,4 (m, 9H).
31. Példa
Eritro-(E)-7-[3-benzil-oxi-metil-4-(4-fluor-fenil)-6izopropil-l-metil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidro-hept6-énsav-metilészter előállítása [(I) általános képletű vegyület]
A 30. példa cím szerinti vegyületének 70 mg-jából (0,13 mmól) kiindulva a 12. példával leírtakkal analóg módon 42 mg cím szerinti vegyületet kaptunk olaj formájában.
Kitermelés: 60,2% az elméletihez viszonyítva. ’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,1-1,5 (m, 8H), 2,4 (m,
2H), 3,25 (szept., IH), 3,72 (s, 3H), 4,02 (s, 3H),
4,08 (m, IH), 4,15 (s, 2H), 4,3 (m, IH), 4,42 (s,
2H), 5,2 (dd, IH), 6,26 (d, IH), 7,0-7,4 (m, 9H).
HU 210 056 Β
52. Példa
3- (terc-Butil-dimetÍl-szilil-oxi-metil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-l-metil-pirid-2-on-5-karbonsavetil-észter előállítása
A 6. példa cím szerinti vegyületének 600 mg-ját (1,8 mmól) 20 ml dimetil-formamidban feloldottunk és az oldathoz szobahőmérsékleten 304 mg (2 mmól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot, 262 mg (4 mmól) imidazolt és 0,05 g 4-dimetil-amino-piridint adtunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át kevertük, majd 200 ml vízzel elegyítettük és a pH-t 1 n sósavoldattal 3-ra állítottuk be. Az elegyet háromszor egyenként 100 ml dietil-éterrel extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat telített konyhasóoldattal egyszer mostuk, majd magnézium-szulfát fölött megszárítottuk és vákuumban beszárítottuk. A bepárlási maradékot oszlopon (töltet: 150 g 70-230 mesh szemcseméretű szilikagél, 0 4 cm, eluens: etil-acetát/petroléter 1:9) kromatografáltuk.
Kitermelés: 700 mg (az elméleti 87%-a).
‘H-NMR (CDC13): δ (ppm): 0,0 (s, 6H), 0,85 (s, 9H),
0,95 (t, 3H), 1,3 (d, 6H), 3,1 (m, IH), 3,95 (q, 2H),
4,0 (s, 2H), 4,35 (s, 3H), 7,05 (m, 2H), 7,35 (m,
2H).
33. Példa
Eritro-( E)-7-[3-( terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil4- (4-fluor-fenil)-6-izopropil-l-metil-pirid-2-on-5il ]-3,5-dihidroxi-hept-6-énsav-metilészter előállítása [(I) általános képletű vegyület]
A 32. példa cím szerinti vegyületéből kiindulva a 8-12. példákban ismertetett eljárásokkal analóg úton állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
‘H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 0,0 (s, 6H), 0,9 (s, 9H),
1,25 (m, 6H), 1,5 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,8 (m,
IH), 3,3 (m, IH), 3,6 (m, IH), 3,75 (s, 3H), 4,0 (s,
3H), 4,1 (m, IH), 4,3 (m, 3H), 5,2 (dd, IH), 6,3 (d,
IH), 7,0-7,3 (m, 4H).
34. Példa
Eritro-( E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-6izopropil-l-metil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidroxihept-6-énsav-metilészter előállítása [(I) általános képletű vegyület]
A 33. példa cím szerinti vegyületéből 100 mg-ot (0,18 mmól) 1 ml 1 N sósavoldat és 9 ml metanol elegyében feloldva egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertünk. Betöményítés után a maradékot diklór-metánban vettük fel, a szuszpenziót telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, megszárítottuk és szilikagélen szűrtük (etil-acetát/petroléter 1:1)
Kitermelés: 46 mg (az elméleti 57%-a).
‘H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,2 (m, 6H), 1,4 (m, 2H),
2,4 (m, 2H), 3,4 (m, IH), 3,3 (m, IH), 3,55 (m, IH),
3,7 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,1 (m, IH), 4,35 (m, 3H),
5,2 (dd, IH), 6,3 (d, IH), 7,0-7,2 (m, 4H).
35. Példa l-Karbometoxi-2-fenil-propénsav-metilészter előállítása
Benzaldehidből és malonsav-dimetilészterből a 2. példával analóg módon állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
Kitermelés: az elméleti 97,3%-a.
Fp.: 131 °C/1600Pa ‘H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 3,75 (s, 6H), 7,4 (m, 5H),
7,8 (s, IH).
36. Példa
Eritro-(E)~7-[6-izopropil-3-metoxi-metil-]-metil-4fenil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-énsavmetilészter előállítása [(I) általános képletű vegyület)]
A 35. példa cím szerinti vegyületének kiindulva, a 3-12. példákban leírt eljárások analógiájára a cím szerinti vegyülethez jutottunk.
'H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,2 (m, 6H), 1,4 (m, 2H),
2.4 (m, 2H), 2,6 (s, IH), 3,2 (s, 3H), 3,25 (m, IH),
3.5 (m, IH), 3,7 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (s, 2H),
4,05 (m, IH), 4,25 (m, IH), 5,2 (dd, IH), 6,3 (d,
IH), 7,1-7,5 (m, 5H).
37. Példa
3-Amino-3-ciklopropil-prop-2-énsav-etilészter előállítása
Az 1. példa eljárásával analóg módon, ciklopropilkarbonil-ecetsav-etilészterből kiindulva kaptuk a cím szerinti vegyületet.
Fp.: 63 °C/0,3 mbar.
Kitermelés: az elméleti 24%-a.
38. Példa
Eritro-(E)-7-[6-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-3-metoxi-metil-l-metil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidroxihept-6-énsav-metilészter előállítása [(I) általános képletű vegyület]
A 37. példa cím szerinti vegyületének kiindulva, a 3-12. példában leírtakkal analóg módon állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
‘H-NMR (CDC13): δ (ppm): 0,95 (m, 2H), 1,15 (m,
2H), 1,35 (m, 2H), 2,25 (m, IH), 2,45 (m, 2H), 2,75 (s, IH), 3,2 (s, 3H), 3,5 (s, IH), 3,7 (s, 3H), 3,95 (s,
3H), 4,05 (s, 2H), 4,1 (m, IH), 4,3 (m, IH), 5,5 (dd,
IH), 6,3 (d, IH), 7,0-7,2 (m, 4H).
Az 5. példa eljárásának analógiájára etil-jodiddal, benzil-bromiddal és 4-metoxi-benzil-kloriddal végzett alkilezés segítségével előállítottuk a megfelelő N-alkilszármazékokat, amelyeket ezután a 6-12. példák eljárásának analógiájára az alábbiakban bemutatott 39., 40. és 41. példák cím szerinti vegyületeivé alakítottunk át.
39. Példa
Eritro-(E)-7-[ 1 -etil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-3metoxi-metil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidroxi-hep-6énsav-metilészter előállítása [(I) általános képletű vegyület] ‘H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,2 (m, 6H), 1,4 (m, 5H),
2,45 (m, 2H), 2,7 (s, IH), 3,2 (s, 3H), 3,25 (m, IH),
3,5 (s, IH), 3,7 (s, 3H), 4,05 (m, 3H), 4,3 (m, IH), 4,5 (q, 2H), 5,2 (dd, IH), 6,25 (d, IH), 7,0-7,2 (m, 4H).
HU 210 056 Β
40. Példa
Eritro-(E)-7-[ 1 -benzil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil3-metoxi-metil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidroxi-hept6-énsav-metilészter előállítása [(I) általános képletű vegyület] 'H-NMR (CDC13): 8 (ppm): 1,2 (m, 6H), 1,45 (m, 2H),
2.4 (m, 2H), 2,3 (s, 1H), 3,2 (s, 3H), 3,25 (m, 1H),
3.5 (s, 1H), 3,7 (s, 3H), 4,05 (m, 3H), 4,25 (m, 1H),
5,2 (dd, 1H), 5,5 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 7,0-7,5 (m,
9H).
41. Példa
Eritro-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-3-metoxi-metil-l-(4-metoxi-fenil)-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-énsav-metilészter előállítása [(I) általános képletű vegyület] ’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,2 (m, 6H), 1,45 (m, 2H),
2.4 (m, 2H), 2,7 (s, 1H), 3,2 (s, 3H), 3,25 (m, 1H),
3.5 (s, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,1 (m, 3H), 4,3 (m, 1H), 5,2 (dd, 1H), 5,45 (s, 2H), 6,25 (d, 1H),
6,8-7,5 (m, 8H), H).
42. Példa
3,4-Dihidro-4-( 4-fluor-fenil )-6-izopropil-( lHfpirid-2-on-5-karbonsav-etilészter előállítása A 3. példa cím szerinti vegyületéből 20,0 g (55 mmól) és 3,3 g nátrium-kloridot 55 ml dimetilszulfoxid és 2,5 ml víz elegyében 2,5 órán keresztül 180 °C hőmérsékleten kevertünk és az elegy lehűtése után azt jeges vízre öntöttük. A kiváló szilárd anyagot leszívattuk és etanolból átkristályosítottuk.
Op.: 119-120 °C.
Kitermelés: 12,6 g (az elméleti 75%-a).
43. Példa
Eritro-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-l-metilpirid-2-on-5-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-énsav-metilészter előállítása [(I) általános képletű vegyület]
A 42. példa cím szerinti vegyületéből kiindulva a
4., 5. és a 8-12. példákban leírtakkal analóg módon eljárva kaptuk a cím szerinti vegyületet.
’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,2 (d, 6H), 1,5 (m, 2H),
2,45 (m, 2H), 3,0 (s, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,6 (s, 1H),
3,7 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,4 (m, 1H),
5,25 (dd, 1H), 6,45 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H).
44. Példa transz-(E)-[2-(4-(4-fluor-fenil)-3-hidroximetil-6izopropil-l-metil-pirid-2-on-5dl]-3,4,5,5-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-on
4,47 g (19 mmol) 34. példa cím szerinti termék 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 100 ml, 0,1 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Utána az oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, a pH-értéket 1 N sósavval
4,4-re állítjuk és az oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot 100 ml vízmentes toluolban oldjuk, 40 g 4 angströmös molekulaszűrőt adagolunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt egy éjszakán át forraljuk. Utána a molekulaszűrőt eltávolítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot petroléterből kristályosítjuk. Hozam: 3,1 g (az elméleti hozam 74,1%-a)
Ή-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,27 (M, 6H); 1,4-1,8 (m,
2H); 2,5-2,8 (m, 2H); 3,25 (szept., 1H); 4,03 (s,
3H); 4,19 (m, 1H); 4,32 (d, 2H); 5,06 (m, 1H); 5,25 (dd, 2H); 6,37 (d, 2); 7,0-7,2 (m, 4H).
45. Példa
Nátrium-eritro-E-7-[4-(4-fluor-fenil)-3-hidroximetil-6-izopropil-l-metil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
447 mg (1 mmol) 34. példa cím szerinti vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 10 ml 0,1 nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Egy óra múlva az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az vizes fázist fagyasztva szántjuk.
Hozam: 446 mg (az elméleti hozam 98%-a)
46. Példa
Nátrium-eritro-E-7-[4-(4-fluor-feml)-6-izopropill-metil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát A cím szerinti terméket a 43. példa cím szerinti vegyületéből a 45. példában leírtak szerint állítjuk elő. ’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,0-1,5 (m, 8H); 1,7-2,1 (m, 2H); 3,3-3,65 (m, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,1 (m, 1H); 7,1-4,4 (m,4H).
47. Példa
Nátrium-eritro-E-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil3-metoxi-l-metil-pÍrid-2-on-5-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoát
A cím szerinti terméket a 12. példa cím szerinti vegyületéből a 45. példában leírtak szerint állítjuk elő. ‘H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 0,95-1,4 (m) és 1,2 (d,
8H); 1,7-2,05 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,2-3,6 (m,
3H); 3,9 (s, 3H); 3,95 (s, 2H); 4,05 (m, 1H); 5,25 (dd, 1H); 6,1 (d, 1H); 7,1-7,3 (m, 4H).
48. Példa
Nátrium-eritro-E-7-[l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-6izopropil-3-metoxi-metil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidro-hept-6-enoát
A 45. példa szerint eljárva a 40. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti terméket.
49. Példa
Nátrium-eritro-E-7-[l, 6-diizopropil-4-( 4-fluor-fenil)-3-metoxi-metil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidrohept-6-enoát
A 45. példa szerint eljárva a 20. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti terméket.
Alkalmazási példa
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a szérum koleszterinjét csökkentő hatását a következőképpen tanulmányoztuk.
Többhetes etetési kísérletekben kutyák vérkoleszterinszintjét határoztuk meg. A vizsgálandó anyagot a
HU 210 056 Β kísérlet több hetes időtartama alatt naponta egyszer egy kapszulában egészséges Beagle-kutyáknak az eledellel együtt p. o. adtuk be. Az eledelhez ezen kívül az egész kísérleti periódus folyamán, azaz az alkalmazási periódus előtt, alatt és után, a vizsgálandó anyaghoz epesavszekvesztránsként kolesztiramint (4 g) (100 g táp) kevertünk hozzá.
A kutyáktól hetente kétszer vénás vért vettünk és a szérumkoleszterint enzimatikus úton, egy közönséges, kereskedelmi forgalomban beszerezhető vizsgálati készlet segítségével meghatároztuk. Az alkalmazási periódus alatt mért szérumkoleszterin-értékeket összehasonlítottuk az alkalmazási periódus előtti (kontroll) értékekkel.

Claims (2)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás (I) általános képletű 2-piridon-származékok és sóik előállítására - az (I) általános képletben A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluoratommal szubsztituált,
B jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport,
D jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely azidocsoporttal vagy -OR4 képletű csoporttal szubsztituált, ahol
R4 hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, vagy alkilegységenként legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó trialkil-szilil-csoportot vagy -COR7 képletű csoportot jelent, amelyben
R7 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, vagy
D jelentése -XR képletű csoport, ahol
X jelentése -CH=CH- csoport és
R jelentése (a) képletű csoport vagy
-CH-CH2-CH-CH2-COOR8 általános képletű csoport,
OH OH amelyben
R8 hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot, nátriumvagy káliumiont jelent, és
E jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilvagy metoxi-fenil-csoporttal szubsztituált, azzal jellemezve, hogy valamely (VIII) általános képletű ketont - a (VIII) általános képletben A, B, D és E jelentése a fenti és R8 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - redukálunk és kívánt esetben
i) az R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából a kapott észtert elszappanosítjuk;
ii) az R helyén (a) tartalmazó vegyületek előállítása céljából a karbonsavat ciklizáljuk; vagy iii) a megfelelő sók előállítása végett az észtereket elszappanosítjuk és a kapott savból sót képzünk.
2. Eljárás főleg hiperlipoproteinémia, lipoproteinémia vagy aterioszklerózis elleni gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 2-piridonszármazék - az (I) általános képletben
A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluoratommal szubsztituált,
B jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport,
D jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely azidocsoporttal vagy -OR4 képletű csoporttal szubsztituált, ahol
R4 hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, vagy alkilegységenként legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó trialkil-szilil-csoportot vagy -COR7 képletű csoportot jelent, amelyben
R7 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, vagy
D jelentése -XR képletű csoport, ahol
X jelentése -CH=CH- csoport és
R jelentése (a) képletű csoport vagy
-CH-CH2-CH-CH2-COOR8 általános képletű csoport,
OH OH amelyben
R8 hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot, nátriumvagy káliumiont jelent, és
E jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenil- vagy metoxi-fenil-csoporttal szubsztituált gyógyászatilag hatásos mennyiségét a szokásos segéd- és/vagy hordozóanyagokkal összekeverve felhasználásra kész gyógyszerformákat állítunk elő.
HU896603A 1988-12-14 1989-12-14 Process for producing substituted 2-pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising them HU210056B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3841991A DE3841991A1 (de) 1988-12-14 1988-12-14 Substituierte 2-pyridone und pyrid-2-thione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
IT8920861A IT8920861A0 (it) 1989-06-13 1989-06-13 2 pirodoni e pirid 2 tioni sostituiti, processo per produrli e loro impiego in medicinali.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU896603D0 HU896603D0 (en) 1990-02-28
HU210056B true HU210056B (en) 1995-01-30

Family

ID=25875117

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU91647A HUT59907A (en) 1988-12-14 1989-12-14 Process for producing substituted 2-pyrrolones and pyrrol-2-tiones
HU896603A HU210056B (en) 1988-12-14 1989-12-14 Process for producing substituted 2-pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising them

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU91647A HUT59907A (en) 1988-12-14 1989-12-14 Process for producing substituted 2-pyrrolones and pyrrol-2-tiones

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5032602A (hu)
EP (1) EP0373423B1 (hu)
JP (1) JP2954954B2 (hu)
CN (1) CN1032203C (hu)
AT (1) ATE100086T1 (hu)
CA (1) CA2005206A1 (hu)
DE (1) DE58906708D1 (hu)
DK (1) DK630489A (hu)
ES (1) ES2061902T3 (hu)
FI (1) FI92196C (hu)
HU (2) HUT59907A (hu)
IE (1) IE63401B1 (hu)
IL (1) IL92632A0 (hu)
NO (1) NO176476C (hu)
NZ (1) NZ231707A (hu)
PT (1) PT92550B (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6867217B1 (en) 1999-05-19 2005-03-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5308854A (en) * 1990-06-18 1994-05-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
IL98526A0 (en) * 1990-06-18 1992-07-15 Merck & Co Inc Pyridones,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU660132B2 (en) * 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US6710058B2 (en) * 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
US7067540B2 (en) * 2002-02-14 2006-06-27 Pharmacia Corporation Substituted pyridinones
TW200307667A (en) * 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200900065A (en) * 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
EP2200985B1 (en) 2007-09-14 2011-07-13 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
AU2008297877C1 (en) * 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
CN101861316B (zh) * 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
JP5656848B2 (ja) 2008-10-16 2015-01-21 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011011962A (es) 2009-05-12 2012-02-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2).
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ME01573B (me) 2009-05-12 2014-09-20 Addex Pharma Sa DERIVATI 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PIRIDINA I NJIHOVA UPOTREBA U TRETMANU ILI PREVENCIJI NEUROLOŠKIH I PSIHIJATRIJSKIH POREMEĆAJA
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
AU2011328195B2 (en) 2010-11-08 2015-04-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
PL3096790T3 (pl) 2014-01-21 2020-01-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Kombinacje zawierające pozytywne modulatory allosteryczne lub agonistów ortosterycznych metabotropowego receptora glutaminergicznego podtypu 2 i ich zastosowanie
KR20200036063A (ko) 2014-01-21 2020-04-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
US10428009B2 (en) * 2015-12-22 2019-10-01 Eastman Chemical Company Methods of making compounds and mixtures having antidegradant and antifatigue efficacy
US10260017B2 (en) 2015-12-22 2019-04-16 Eastman Chemical Company Compounds and mixtures with antidegradant and antifatigue efficacy and compositions including said compounds
US10160718B2 (en) 2015-12-22 2018-12-25 Eastman Chemical Company Methods of making compounds having antidegradant and antifatigue efficacy
US10287418B2 (en) 2015-12-22 2019-05-14 Eastman Chemical Company Compounds with antidegradant and antifatigue efficacy and compositions including said compounds
US10167252B2 (en) 2015-12-22 2019-01-01 Eastman Chemical Company Compounds and mixtures with antidegradant and antifatigue efficacy and compositions including such compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE758759A (fr) * 1969-11-12 1971-05-10 Merck & Co Inc Pyridones anti-inflammatoires

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6867217B1 (en) 1999-05-19 2005-03-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6870056B1 (en) 1999-05-19 2005-03-22 Pharmacia Corporation Substitituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade

Also Published As

Publication number Publication date
ATE100086T1 (de) 1994-01-15
JP2954954B2 (ja) 1999-09-27
CA2005206A1 (en) 1990-06-14
NZ231707A (en) 1992-06-25
FI92196B (fi) 1994-06-30
IE63401B1 (en) 1995-04-19
HUT59907A (en) 1992-07-28
IE893987L (en) 1990-06-14
FI895925A0 (fi) 1989-12-12
PT92550A (pt) 1990-06-29
PT92550B (pt) 1996-06-28
NO176476B (no) 1995-01-02
CN1043501A (zh) 1990-07-04
US5032602A (en) 1991-07-16
EP0373423B1 (de) 1994-01-12
DK630489D0 (da) 1989-12-13
JPH02258766A (ja) 1990-10-19
NO176476C (no) 1995-04-12
FI92196C (fi) 1994-10-10
DE58906708D1 (de) 1994-02-24
EP0373423A1 (de) 1990-06-20
DK630489A (da) 1990-06-15
HU896603D0 (en) 1990-02-28
ES2061902T3 (es) 1994-12-16
CN1032203C (zh) 1996-07-03
NO894814L (no) 1990-06-15
HU910647D0 (en) 1991-09-30
NO894814D0 (no) 1989-12-01
IL92632A0 (en) 1990-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210056B (en) Process for producing substituted 2-pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
US4906624A (en) 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
HU210727B (en) Process for producing substituted pyridine derivatives and phermaceutical composition comprising them as active substances
US4950675A (en) Pyridine di-mevalono-lactones as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4997837A (en) 6-(((substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4929620A (en) 5-pyrimidinyl-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid compounds useful as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4957940A (en) Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
US4906657A (en) Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
JPH06234741A (ja) 置換４−フエニルピリドン及び４−フエニル−２−アルコキシピリジン
HU208691B (en) Method for producing disubstituted pyridine derivatives and medical preparatives containing them
US5034399A (en) Substituted 1,8-naphthyridines and their use in medicaments
US4868185A (en) 6-[[Substituted)pyrimidinyl)ethyl]- and ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5137881A (en) Substituted pyrido-oxazine inhibitors of hmg-coa reductase
US5138090A (en) Substituted biphenyls
US5164506A (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones compounds
US5064841A (en) HMG-COA reductase-inhibiting imino-substituted pyridines
AU637632B2 (en) Substituted amino-pyridines
US5145959A (en) Substituted pyrido (2,3-d) pyrimidines as intermediates
US5183897A (en) Certain intermediate imino-substituted pyridines
AU630390B2 (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones, processes for their preparation and their use in medicaments
DD290008A5 (de) Verfahren zur herstellung substituierter 2-pyridone und pyrid-2-thione

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee