HU209543B - New method for production of alkanesulfonanilide-derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás a (ΠΙ) általános képletű alkil-szulfon-anilid-származékok vagy sóik előállítására; részletesebben eljárás olyan alkil-szulfon-anilid-származékok vagy sóik előállítására, melyek gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, és amely eljárással ezeket kevesebb lépésben és jó termeléssel állíthatjuk elő.The present invention relates to a novel process for the preparation of alkylsulfone anilide derivatives of the formula (ΠΙ) or their salts; more particularly, a process for the preparation of alkylsulfone anilide derivatives or their salts having anti-inflammatory and analgesic activity which can be prepared in fewer steps and in good yield.

A találmány szerinti eljárást az 1. reakció vázlaton mutatjuk be.The process of the invention is illustrated in Scheme 1.

Az általános képletekben R^! jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport,In the general formulas, R ^! is C 1-6 alkyl,

R² jelentése cianocsoport, karbamoil-csoport, vagy Ιό szénatomszámú alkanoil-csoport,R ² is cyano, carbamoyl, or C 1 -C 4 alkanoyl,

R³ és R⁴ jelentése egyaránt halogénatom,R ³ and R ⁴ are both halogen,

A jelentése oxigénatom, kénatom,A is oxygen, sulfur,

X jelentése halogénatom és M jelentése hidrogénatom, alkálifém- vagy rézatom.X is halogen and M is hydrogen, alkali metal or copper.

A (III) általános képletű vegyületeket, amelyek alkil-szulfon-anilid-származékok az EP O 273 369 A2 és EP O 292 979 A2 számú európai szabadalmakban leírták, és ugyanezekben az európai közzétett szabadalmakban leírták, hogy a (ΙΠ) általános képletű alkilszulfon-anilid-származékok és sóik gyulladásgátló, valamint fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek egyéb hatásaik mellett.Compounds of formula (III) which are alkylsulfone anilide derivatives are described in EP O 273 369 A2 and EP O 292 979 A2, and in the same European published patents that the alkyl sulfone of formula (ΙΠ) anilide derivatives and their salts have anti-inflammatory and analgesic effects, among other effects.

Időközben a (III) általános képletű alkil-szulfonanilid-származékokat vagy sóikat például számos reakciólépésen keresztül, a 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint is előállították, ahol az általános képletekbenIn the meantime, the alkylsulfonanilide derivatives of the formula (III) or their salts have been prepared, for example, through a number of reaction steps, according to the procedure outlined in Scheme 2, where

R¹, R², R³, R⁴, A és X jelentése a fent megadott.R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , A and X are as defined above.

A fenti reakcióvázlattal kapcsolatban megjegyzendő, hogy ugyan megpróbálták az (E) általános képletű vegyületet előállítani a (2) oxidációs lépés kihagyásával, amely a (B) általános képletű anilin-származék aminocsoportját nitrocsoporttá alakítja, és ehelyett közvetlenül megpróbálták a megfelelő fenti anilinszármazékot (IP) általános képletű vegyülettel reagáltatni, és ez a reakció nem szolgáltatta a megfelelő kívánt terméket, mivel a (B) általános képletű anilinszármazék aminocsoportja túlzottan reaktív. Abban az esetben, amennyiben ezt az aminocsoportot megfelelő védőcsoporttal látták el, a (3) reakciója a (IP) általános képletű vegyületben, amely reakciót általában Ullmanreakcióként ismernek, és amelyet erélyes körülmények között hajtanak végre, a védőcsoport eltávolítását eredményezi, és így nem lehetséges a megfelelő (E) általános képletű vegyület előállítása. Ennélfogva, a (2) oxidációs lépés, amelyben az anilin-származék aminocsoportját nitrocsoporttá alakítjuk, alapvető lépéssé válik, továbbá a (4) redukciós lépés, amelyben a nitrocsoportot visszaalakítjuk aminocsoporttá, a fent említett Ullman-reakciót követően, ugyancsak lényegi reakcióvá válik. így a szakirodalomban korábban leírt eljárások nem előnyösek, nemcsak amiatt, mert a lépések száma megnövekedett, de amiatt is, hogy a kívánt termék termelése lecsökkent.In connection with the above scheme, it has to be noted that attempts have been made to obtain the compound of formula (E) by omitting the oxidation step (2) which converts the amino group of the aniline derivative of formula (B) to the nitro group. and this reaction did not provide the corresponding desired product because the amino group of the aniline derivative of formula (B) is over-reactive. In the case where this amino group is provided with a suitable protecting group, the reaction of (3) in the compound of formula (IP), generally known as the Ullman reaction and carried out under vigorous conditions, results in deprotection and the preparation of the corresponding compound of formula (E). Therefore, the oxidation step (2), in which the amino group of the aniline derivative is converted to the nitro group, becomes the basic step, and the reduction step (4), in which the nitro group is converted to the amino group, also becomes a substantial reaction. Thus, the methods previously described in the literature are not advantageous, not only because the number of steps is increased, but also because the production of the desired product is reduced.

A találmány szerinti eljárás, amelyet a fenti feltételek mellett dolgoztunk ki, egy olyan eljárást szolgáltat, amely az ilyen (ΙΠ) általános képletű alkil-szulfon-anilid-származékokat kevesebb reakciólépésben, jó termeléssel szolgáltatja.The process of the invention, developed under the above conditions, provides a process which provides such alkylsulfonanilide derivatives of formula (ΙΠ) in less reaction steps with good yield.

A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás a (ΙΠ) általános képletű alkil-szulfon-anilid-származékok előállítására kisebb számú reakciólépésben és jó termeléssel úgy, hogy az (I) általános képletű orto-halogénezett alkil-szulfon-anilid-származékot vagy sóját közvetlenül reagáltatjuk a (II) általános képletű vegyülettel vagy sójával, miközben elhagyjuk a korábbi szakirodalomban közölt eljárás ezt megelőző reakciólépéseit; részletesebben, az aminocsoport nitrocsoporttá történő átalakítását, az ezt követő difenol- (vagy ditio-fenol)éter szintézist, a nitrocsoport aminocsoporttá történő visszaredukálását és az alkil-szulfonilezést. Ezen túlmenően, a korábban szakirodalomban leírt eljárás körülbelül 140 ’C magas hőmérsékletet igényel a nitrobenzol-származék és a fenol (vagy tio-fenol)-származék reakciójának végrehajtásához, míg a jelen eljárásban az (I) általános képletű vegyület és a (II) általános képletű vegyület reakcióját megfelelően végrehajthatjuk, körülbelül 120 ’C vagy ez alatti hőmérsékleten; ennélfogva a nyersanyagok és a termék hőlebomlása csökken. Ezek a hatások együttesen jelentősen megnövelik a teljes termelést (a korábbi szakirodalomban 25-30%, a jelen eljárás szerint 36,5—40%).Accordingly, the present invention relates to a process for the preparation of alkylsulfonanilide derivatives of formula (ΙΠ) in a smaller number of reaction steps and in good yields by directly reacting the ortho halogenated alkylsulfonanilide derivative of formula (I) or its salt. With a compound of formula (II) or a salt thereof, while omitting the prior reaction steps of the prior art process; more particularly, conversion of the amino group to the nitro group, subsequent synthesis of diphenol (or dithiophenol) ether, reduction of the nitro group to the amino group, and alkylsulfonylation. In addition, the previously described process requires a temperature of about 140 ° C to carry out the reaction of the nitrobenzene derivative with the phenol (or thiophenol) derivative, whereas in the present process, the compound of formula (I) and the the reaction of the compound of formula (I) may conveniently be carried out at a temperature of about 120 ° C or less; therefore, the thermal decomposition of the raw materials and the product is reduced. Together, these effects significantly increase total production (25-30% in the prior art and 36.5-40% in the present process).

A találmány szerinti eljárással a (ΠΙ) általános képletű alkil-szulfon-anilid-származékokat vagy sóikat az (I) általános képletű vegyület vagy sója és a (II) általános képletű vegyület vagy sója reakciójával állítjuk elő.In the process of the present invention, the alkylsulfone anilide derivatives of formula (ΠΙ) or their salts are prepared by reacting a compound of formula (I) or a salt thereof with a compound of formula (II) or a salt thereof.

Az (I) általános képletű vegyület vagy sója új anyag, és úgy állítható elő, hogy egy (IV) általános képletű anilin-származékot vagy ennek aminocsoporton reaktív származékát vagy sóját reagáltatunk egy (V) általános képletű alkil-szulfonsavval vagy ennek szulfocsoporton reaktív származékával vagy sójával, és így egy (VI) általános képletű vegyületet állítunk elő vagy sóját kapjuk, majd egy ilyen (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénezzük (3. reakcióvázlat). Ez lehetővé teszi, hogy a (III) általános képletű alkil-szulfon-anilid-származékokat vagy sóikat kevesebb reakciólépésben és jó termeléssel állíthassuk elő. A fenti általános képletekbenThe compound of formula (I) or a salt thereof is a novel substance and may be prepared by reacting an aniline of formula (IV) or an amino-reactive derivative thereof or a salt thereof with an alkylsulfonic acid of formula (V) or a sulfo-reactive derivative thereof to form a compound of formula (VI) or its salt and then halogenate such a compound of formula (VI) (Scheme 3). This allows the alkylsulfone anilide derivatives of the formula (III) or their salts to be prepared in less reaction steps and in good yield. In the above general formulas

R¹, R² és X jelentése a fent megadott.R ^1, R ² and X are as defined above.

Az alábbiakban megadjuk a leírásban alkalmazott meghatározások értelmezését, valamint az eljárást példákon részletesen bemutatjuk.The following is an interpretation of the definitions used herein, and the procedure is illustrated in detail by examples.

Az (I), (II), (III) és (VI) általános képletű vegyületek sói lehetnek bármely, gyógyszerészetileg elfogadható, nem-toxikus sók. Ilyen sók lehetnek például az alkálifémsók, mint például lítiumsó, nátriumsó és káliumsó; az alkáli-földfémsók, mint például a kalciumsó, magnéziumsó, bázisokkal képzett sók, mint például szervetlen bázissal képzett só, mint például ammóniumsó, és szerves bázisokkal képzett sók, mint például a szerves aminokkal képzett sók, például trietil-aminsó, etanol-aminsó, trietanol-aminsó, diciklohexil-aminsó és Ν,Ν'-dibenzil-etilén-diaminsó.The salts of the compounds of formulas I, II, III and VI may be any pharmaceutically acceptable non-toxic salt. Such salts include, for example, alkali metal salts such as the lithium salt, the sodium salt and the potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt, base salts such as inorganic base salts such as ammonium salts, and organic base salts such as organic amine salts such as triethylamine salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt and Ν, Ν'-dibenzylethylenediamine salt.

A (IV) általános képletű vegyület aminocsoporton reaktív származéka lehet a szokásosan alkalmazott származékok bármelyike, például szilil-származék,The amino-reactive derivative of the compound of formula (IV) may be any of the customary derivatives, such as a silyl derivative,

HU 209 543 Β amelyet a (IV) általános képletű vegyület és valamely szilil-vegyület közötti reakcióval képezünk, amely szilil-vegyület lehet például bísz(trimetil-szilil)-acetamid vagy trimetil-szilil-acetamid; izotiocianát, izocianátszármazék és Schiff-bázis vagy enamin tautomer formája, amelyet az aminocsoport és egy karbonil-vegyület lehet például acetaldehid, izopentenál, benzaldehid, szalicil-aldehid, fenil-acetaldehid, p-nitro-benzaldehid, m-klór-benzaldehid, p-klór-benzaldehid, hidroxi-naftaldehid, furfurál vagy tiofén-karbaldehid; vagy lehet valamely keton-vegyület, mint például az aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton, acetil-aceton vagy etil-acetoacetát.A reaction formed between a compound of formula (IV) and a silyl compound such as bis (trimethylsilyl) acetamide or trimethylsilylacetamide; isothiocyanate, isocyanate derivative and tautomeric form of Schiff's base or enamine, which may be, for example, acetaldehyde, isopentenal, benzaldehyde, salicylaldehyde, phenylacetaldehyde, p-nitrobenzaldehyde, m-chlorobenzaldehyde, p- chlorobenzaldehyde, hydroxynaphthalaldehyde, furfural or thiophenecarbaldehyde; or a ketone compound such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, acetyl acetone or ethyl acetoacetate.

A (IV) általános képletű anilin-származék alkalmas észterei lehetnek például a szervetlen savakkal képzett sók, mint például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, stb., valamint a szerves savak, mint például a formiát, acetát, 2,2,2-trifluor-acetát, p-toluol szulfonát, stb.Suitable esters of the aniline derivative of formula IV include, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, etc., and organic acids such as formate, acetate, 2,2,2-trifluoro acetate, p-toluene sulfonate, etc.

Az (V) általános képletű alkil szulfonsav szulfocsoporton reaktív származékai lehetnek savhalogenidek és savanhidridek. Előnyös ilyen reaktív származékok például a savhalogenidek, mint például a savklorid és savbromid, a vegyes savanhidridek, amelyeket szubsztituált foszforsavval vagy kénsavval, mint például dialkil-foszforsavval vagy dialkil-kénsavval képezünk, továbbá szimmetrikus savanhidridek, amelyeket szubsztituált szulfonsavakkal képezünk, például alkil szulfonsavakkal, mint például a metán szulfonsavval, etán szulfonsavval, stb. nyerünk. Az ilyen reaktív származékot megfelelően kell megválasztani aszerint, hogy milyen R¹ általános képletű csoportot kívánunk bevezetni.Reactive derivatives of the alkyl sulfonic acid of formula (V) on the sulfo group include acid halides and acid anhydrides. Preferred such reactive derivatives are, for example, acid halides such as acid chloride and acid bromide, mixed acid anhydrides formed with substituted phosphoric acid or sulfuric acid such as dialkyl phosphoric acid or dialkyl sulfuric acid, as well as symmetric for example methane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, etc. win. Such a reactive derivative must be appropriately selected according to the type of R ^{1 to} be introduced.

Az általános képletekben a „kis szénatomszámú” elnevezés alatt 1-6 szénatomot tartalmazó csoportot értünk, hacsak másképp külön nem jelöljük. Ennélfogva a „kis szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés alatt 1-6 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat értünk, mint például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butil csoport, pentilcsoport, neopentiícsoport, hexilcsoport, stb. Ezek közül a csoportok közül különösen előnyösek az 1—4 szénatomot tartalmazó csoportok. Legelőnyösebb csoport a metilcsoport.In the general formulas, the term "lower carbon" refers to a group containing from 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise indicated. Thus, the term "lower alkyl" means C 1-6 straight or branched alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, and the like. Of these groups, groups having 1 to 4 carbon atoms are particularly preferred. The most preferred group is methyl.

Előnyös „kis szénatomszámú alkanoilcsoport” az egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoilcsoport, mint például a formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, izobutirilcsoport, valerilcsoport, izovalerilcsoport, pivaloilcsoport és hexanoilcsoport. Ezek közül a csoportok közül előnyösebbek, amelyek 1-4 szénatomot tartalmaznak. A legelőnyösebb ilyen csoport az acetilcsoport.Preferred "lower alkanoyl" groups include straight or branched chain alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl and hexanoyl. Of these groups, those having 1 to 4 carbon atoms are more preferred. The most preferred such group is the acetyl group.

A „halogénatom” elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomot értünk.The term "halogen" means fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Az „alkálifém” elnevezés alatt nátrium-, kálium- és lítiumatomot értünk.The term "alkali metal" refers to sodium, potassium and lithium atoms.

A találmány szerinti (ΠΙ) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a találmány szerint az (I) általános képletű vegyület vagy sói, és a (II) általános képletű vegyület vagy sói reakciójával állíthatjuk elő, az 1. reakcióvázlatnak megfelelően.The compounds of formula (ΠΙ) or salts thereof according to the invention may be prepared by reacting a compound of formula (I) or a salt thereof with a compound of formula (II) or a salt thereof according to Scheme 1.

A reakciót a reakcióban alkalmazható katalizátor jelenlétében, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószer alkalmazásával hajtjuk végre. A reakcióban előnyösen alkalmazható oldószerek az aromás aminok, mint például a piridin, kinolin, pikolin, lutidin, hidroxikinolin vagy a mono-, di- vagy tri-polioxi-alkil-aminok, stb. Előnyösen alkalmazható katalizátorok a réz katalizátorok, mint például a rézpor, rézklorid, rézjodid, rézoxid, rézacetát, redukált réz, Raney-réz, az Ullman-réz, és más réz katalizátorok. Előnyösebb katalizátor a réz(I)-klorid. A reakciót általában előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre. Előnyösen alkalmazható bázisok a szervetlen bázisok, például az alkálifém- vagy alkáli-földfém-hidroxidok, mint például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid, stb., az alkálifém-hidrogén-karbonátok, mint például a nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, stb., az alkálifém- vagy alkáli-földfém-karbonátok, mint például a nátrium-karbonát, kálium-karbonát, kalcium-karbonát, stb., és az alkálifém-foszfátok, mint például a nátrium-dihidrogén-foszfát, kálium-dihidrogén-foszfát, dinátrium-hidrogén-foszfát, dikálium-hidrogén-foszfát, stb., továbbá a szerves bázisok, mint például az alkálifém-alkoxidok, mint például a nátrium metoxid, kálium-etoxid, stb., és a trietil-amin, piridin, lutidin, stb. Legelőnyösebben alkalmazható a káliumkarbonát.The reaction is carried out in the presence of a catalyst which can be used in the reaction using a solvent which does not adversely affect the reaction. Preferred solvents for the reaction include aromatic amines such as pyridine, quinoline, picoline, lutidine, hydroxyquinoline or mono-, di- or tri-polyoxyalkylamines, and the like. Preferred catalysts include copper catalysts such as copper powder, copper chloride, copper iodide, copper oxide, copper acetate, reduced copper, Raney copper, Ullman copper, and other copper catalysts. A more preferred catalyst is copper (I) chloride. The reaction is generally preferably carried out in the presence of a base. Preferred bases are inorganic bases such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, etc., alkali metal hydrogencarbonates such as sodium bicarbonate. carbonate, potassium bicarbonate, etc., alkali metal or alkaline earth metal carbonates, such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, etc., and alkali metal phosphates, such as sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, etc., as well as organic bases such as alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, potassium ethoxide, etc., and triethylamine, pyridine, lutidine, and the like. Potassium carbonate is most preferred.

A reakció hőmérséklete és ideje nem döntő befolyású. Általában a reakció megfelelő mértékben lezajlik 110-120 °C hőmérsékleten, 3-7 óra alatt.The reaction temperature and time are not critical. Generally, the reaction is carried out at a temperature of 110-120 ° C for 3-7 hours.

Az így nyert (Hl) általános képletű vegyületet szabad formában, vagy - kívánatos esetben - gyógyszerészetileg elfogadható só formájában izolálhatjuk. Abból a célból, hogy a vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható só-formában izoláljuk, a kívánt terméket valamely bázissal, mint például szervetlen bázissal, például alkálifém-vegyülettel (például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, stb.), valamely alkáli-földfém-vegyülettel (például kalcium-hidroxiddal, magnézium-hidroxiddal, stb.), ammóniával, stb., vagy valamely szerves bázissal (például trietil-aminnal, diciklohexil-aminnal, stb.) kezeljük, és így a megfelelő (III) általános képletű, találmány szerinti vegyület sóját nyerjük.The compound of formula (III) thus obtained may be isolated in free form or, if desired, in the form of a pharmaceutically acceptable salt. In order to isolate the compound in a pharmaceutically acceptable salt form, the desired product is obtained with a base such as an inorganic base such as an alkali metal compound (e.g., sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), an alkaline earth metal compound (e.g. such as calcium hydroxide, magnesium hydroxide, etc.), ammonia, etc., or an organic base (e.g., triethylamine, dicyclohexylamine, etc.) to give the corresponding compound of formula (III) according to the invention salt.

A (ΙΠ) általános képletű, találmány szerinti vegyület sója, amelyet így nyerünk, szabad vegyületté alakítható a szokásos eljárásokkal.The salt of the compound of formula (I) thus obtained can be converted into the free compound by conventional methods.

A (ΙΠ) általános képletű, találmány szerinti vegyületet vagy sóját, amelyet így nyertünk, szokásos eljárással tisztíthatjuk.The compound of formula (I) or a salt thereof thus obtained may be purified by conventional means.

Az (I) általános képletű vegyületet, amely a fenti eljárás kiindulási anyaga, bármely eljárással előállíthatjuk. Legelőnyösebben azonban a 3. reakcióvázlatnak megfelelően állíthatjuk elő, amely a (IV) általános képletű anilin-származékot vagy sóját alkalmazza a kiindulási anyagként.The compound of formula (I), which is the starting material for the above process, can be prepared by any process. Most preferably, however, it can be prepared according to Scheme 3 using the aniline derivative of formula IV or a salt thereof as starting material.

A reakciót általában a szokásos oldószerben, mint például diklór-metánban, kloroformban, benzolban, toluolban, piridinben, dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonban, acetonitrilben, etil-acetátban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban hatjhatjuk végre. A reakciótThe reaction is generally carried out in a conventional solvent such as dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, pyridine, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, acetone, acetonitrile, ethyl acetate or Ν, Ν-dimethylformamide. The reaction

HU 209 543 B bármely más, szerves oldószerben is végezhetjük, amennyiben az oldószer nem befolyásolja ellentétesen. Amennyiben szulfonálószerként az alkánszulfonsav szabad formáját vagy sóját alkalmazzuk, a reakciót előnyösen szokásos kondenzálószer, mint például N,N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében hajtjuk végre.The reaction may be carried out in any other organic solvent, provided that the solvent does not adversely affect it. When the free form or salt of the alkanesulfonic acid is used as the sulfonating agent, the reaction is preferably carried out in the presence of a conventional condensing agent such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide.

A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, és a reakciót hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy melegítés vagy fűtés mellett hajthatjuk végre.The reaction temperature is not critical and the reaction can be carried out under cooling, at room temperature or under heating or heating.

A reakciót előnyösen valamely bázis jelenlétében hajtjuk végre, amely lehet szervetlen bázis, mint például alkálifém-hidroxid, mint például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, vagy alkálifém-karbonát vagy hidrogén-karbonát, mint például a nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogénkarbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát, vagy lehet valamely szerves bázis, mint például trietil-amin, piridin, dimetil-anilin vagy N-metil-morfolin.The reaction is preferably carried out in the presence of a base which may be an inorganic base such as an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or an alkali metal carbonate or bicarbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate, or an organic base such as triethylamine, pyridine, dimethylaniline or N-methylmorpholine.

A (VI) általános képletű vegyület halogénezését és (I) általános képletű vegyületté történő átalakítását általában szokásos oldószerben, mint például toluolban, xilolban, anizolban, metilén-kloridban vagy diklór-etánban hajtjuk végre. A reakciót más, szerves oldószerben is végezhetjük, amely ezt nem befolyásolja ellentétesen.The halogenation and conversion of the compound of formula (VI) to the compound of formula (I) is generally carried out in a conventional solvent such as toluene, xylene, anisole, methylene chloride or dichloroethane. The reaction may also be carried out in other organic solvents which do not adversely affect it.

A reakcióban alkalmazható halogénezŐszer például lehet bróm, klór, jód, szulfuril-klorid, tionil-klorid, Nklór-szukcinimid vagy N-bróm-szukcinimid.Examples of the halogenating agent used in the reaction include bromine, chlorine, iodine, sulfuryl chloride, thionyl chloride, N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide.

A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, és a reakciót hűtés, szobahőmérséklet, melegítés vagy fűtés mellett végezhetjük.The reaction temperature is not critical and the reaction may be carried out under cooling, room temperature, heating or heating.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.The following examples illustrate the invention.

7. példa (1-1)Example 7 (1-1)

4-Acetil-N-(metil-szulfonil)-anilin előállításaPreparation of 4-Acetyl-N- (methylsulfonyl) aniline

135,2 g (1,00 mól) 4-amino-acetofenon és 126,4 g (1,25 mól) N-metil-morfolin 1350 ml diklór-metánban készült, kevert, 20-25 °C hőmérsékletű oldatához 30 perc alatt 143,2 g (1,25 mól) metil-szulfonil-kloridot csepegtetünk. A becsepegtetés befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keveqük.To a stirred solution of 135.2 g (1.00 mol) of 4-aminoacetophenone and 126.4 g (1.25 mol) of N-methylmorpholine in 1350 ml of dichloromethane at 20-25 ° C was added over 30 minutes. 143.2 g (1.25 mol) of methylsulfonyl chloride are added dropwise. After completion of the dropwise addition, the reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.

108,0 g (2,7 mól) nátrium-hidroxidot külön 1350 ml vízben oldunk. A fent nyert reakcióelegyet ehhez a kevert, vizes oldathoz csepegtetjük 25-30 ’C hőmérsékleten. A becsepegtetés befejezése után a kapott elegyet 15 percen át ugyanezen a hőmérsékleten tovább keverjük. Ezután a vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist 270 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázist és a vizes extraktumot egyesítjük, 3380 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd a kapott elegyhez keverés közben 18-25 ’C hőmérsékleten 270 ml 35%-os sósavat csepegtetünk. A szerves fázist elválasztjuk, 270 ml vízzel mossuk, majd vákuumban 406 ml térfogatra koncentráljuk. 195,2 g (kitermelés: 90,3%) 4-acetil-N-(metilszulfonil)-anilint kapunk fehér, kristályos anyag formájában.Sodium hydroxide (108.0 g, 2.7 mol) was dissolved in water (1350 mL). The above reaction mixture was added dropwise to this stirred aqueous solution at 25-30 ° C. After the addition was complete, the resulting mixture was stirred for 15 minutes at the same temperature. The aqueous phase is then separated and the organic phase is extracted with 270 ml of water. The aqueous phase and the aqueous extract were combined, and ethyl acetate (3380 mL) was added followed by dropwise addition of 35% hydrochloric acid (270 mL) at 18-25 ° C. The organic layer was separated, washed with water (270 mL) and concentrated in vacuo to 406 mL. 195.2 g (90.3%) of 4-acetyl-N- (methylsulfonyl) aniline are obtained in the form of white crystals.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 2,55 (3H, s), 3,15 (3H, s), 7,22-7,98 (4H, m). lomegspektrum, m/e: 213 (M⁺), 198, 119.NMR _(DMSO-d6, delta): 2.55 (3H, s), 3.15 (3H, s), 7.22 to 7.98 (4H, m). lomeg, m / e: 213 (M ⁺ ), 198, 119.

ü-2)II-2)

4-Acetil-2-bróm-N-(metil-szulfonil)-anilin előállításaPreparation of 4-Acetyl-2-bromo-N- (methylsulfonyl) aniline

A fent nyert 4-acetil-N-(metil-szulfonil)-anilin 42,7 g (0,20 mól) mennyiségét (1-1 példa) 853 ml jégecet és 284 ml víz elegyében oldjuk, és a keverékhez 13-18 ’C hőmérsékleten, keverés közben 63,9 g brómot csepegtetünk 1 óra időtartam alatt. A becsepegtetés befejezése után a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 6 órán át keverjük.A solution of 42.7 g (0.20 mol) of the 4-acetyl-N- (methylsulfonyl) aniline obtained above (Example 1-1) in a mixture of 853 ml of glacial acetic acid and 284 ml of water was added to the mixture. At C, 63.9 g of bromine are added dropwise with stirring over 1 hour. After completion of the dropwise addition, the resulting mixture was stirred at the same temperature for 6 hours.

25,0 g nátrium-hidrogén-szulfitot oldunk 125 ml vízben, és a fent nyert reakcióelegyet ehhez a vizes oldathoz csepegtetjük 15 °C hőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten. A reakcióelegyet vákuumban 128 ml térfogatra töményítjük, majd 1280 ml vizet csepegtetünk hozzá. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, és vákuumban szárítjuk. 57,5 g (kitermelés 98,3%) 4acetil-2-bróm-N-(metil-szuIfonil)-anilint nyerünk fehér, kristályos anyag formájában.25.0 g of sodium bisulfite are dissolved in 125 ml of water and the reaction mixture is added dropwise to this aqueous solution at a temperature lower than 15 ° C. The reaction mixture was concentrated in vacuo to 128 mL and water (1280 mL) was added dropwise. The precipitated crystalline material was filtered off and dried in vacuo. 57.5 g (98.3% yield) of 4-acetyl-2-bromo-N- (methylsulfonyl) aniline are obtained in the form of white crystals.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 2,53 (3H, s), 3,18 (3H, s), 7,58-8,19 (3H, m).NMR _(DMSO-d6, delta): 2.53 (3H, s), 3.18 (3H, s), 7.58 to 8.19 (3H, m).

G-3)G-3)

4-Acetil-2-( 2',4'-difluor-fenoxi )-N-( metil-szulfonil)anilin elállításaPreparation of 4-Acetyl-2- (2 ', 4'-difluorophenoxy) -N- (methylsulfonyl) aniline

Az (1-2) példában előállított 4-acetil-2-bróm-N(metil-szufonil)-anilin 50 g (0,171 mól) mennyiségét, 26,71 g (0,205 mól) 2,4-difluor-fenolt, 12,71 g (0,128 mól) réz(I)-kloridot, 56,67 g (0,411 mól) porított kálium-karbonátot és 250 ml piridint elegyítünk, majd az elegyet keverés közben 7 órán át visszafolyatás mellett forraljuk (118 ’C).The amount of 4-acetyl-2-bromo-N-methylsulfonylaniline from Example 1-2 was 50 g (0.171 mol), 26.71 g (0.205 mol) 2,4-difluorophenol, Copper (I) chloride (71 g, 0.128 mole), powdered potassium carbonate (56.67 g, 0.411 mole) and pyridine (250 ml) were added and the mixture was stirred at reflux (118 ° C) for 7 hours.

Külön 1 1 diklór-metán és 1 1 17,5%-os sósav alkalmazásával elegyet készítünk. A fent nyert reakcióelegyet ehhez a keverékhez csepegtetjük 35 °C hőmérséklet alatt hőmérsékleten. A szerves fázist elválasztjuk, és 100 g gamma-alumíniumoxiddal töltött oszlopon szűrjük. Az eluátumot az alább leírt eljárással tisztítjuk, és etanolból átkristályosítjuk. 24,24 g (kitermelés: 41,5%) fehér, kristályos 4-acetil-2-(2',4'-difluor-fenoxi)-N-(metil-szulfonil)-anilint nyerünk.A mixture of 1 L of dichloromethane and 1 L of 17.5% hydrochloric acid was prepared separately. The reaction mixture obtained above was added dropwise to this mixture at a temperature below 35 ° C. The organic phase was separated and filtered through a column packed with 100 g of gamma-alumina. The eluate was purified by the procedure described below and recrystallized from ethanol. 24.24 g (41.5%) of white crystalline 4-acetyl-2- (2 ', 4'-difluorophenoxy) -N- (methylsulfonyl) aniline are obtained.

Op.: 117-118 ’C.117-118 'C.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 2,50 (3H, s), 3,18 (3H, s), 7,16-7,83 (4H, m), 9,94 (1H, s). lomegspektrum, m/e: 341 (M⁺), 326, 262.NMR _(DMSO-d6, delta): 2.50 (3H, s), 3.18 (3H, s), 7.16 to 7.83 (4H, m), 9.94 (1H, s ). lomeg, m / e: 341 (M ⁺ ), 326, 262.

(Tisztítási eljárás)(Cleaning procedure)

Miután a szerves fázist a fenti alumínium-oxid oszlopra visszük, kétszer 200 ml részlet diklór-metánnal (összmennyiség: 400 ml) eluáljuk. Az eluátumot 250 ml térfogatra pároljuk vákuum alkalmazásával, majd ezt a koncentrátumot 13,7 g nátrium-hidroxid 500 ml vízben készült oldatához csepegtetjük 2530 ’C hőmérsékleten. A becsepegtetés befejezése után az elegyet 1 órán át keverjük, majd 100 ml 24%-os nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A kapott elegyet éjszakán át keverjük (körülbelül 15 órán át) miközben a hőmérsékletet 5 ’C értéken tartjuk.After the organic layer was applied to the above alumina column, eluted twice with 200 mL portions of dichloromethane (total: 400 mL). The eluate was evaporated to a volume of 250 ml under vacuum and this concentrate was added dropwise to a solution of 13.7 g of sodium hydroxide in 500 ml of water at 2530 ° C. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 1 hour and then 100 ml of 24% sodium hydroxide solution was added dropwise. The resulting mixture was stirred overnight (about 15 hours) while maintaining the temperature at 5 ° C.

A kapott kristályos, kivált anyagot leszűrjük, és 300 ml diklór-metán, valamint 300 ml víz elegyébe öntjük; így szuszpenziót képezünk. Ehhez a szuszpenzióhoz 12 ml 35%-os sósavat csepegtetünk 20-25 ’C hőmérsékleten. A szerves fázist elválasztjuk, 150 ml telített, vizesThe resulting crystalline precipitate was filtered off and poured into a mixture of dichloromethane (300 mL) and water (300 mL); Thus, a suspension is formed. To this suspension was added dropwise 12 ml of 35% hydrochloric acid at 20-25 ° C. The organic layer was separated with 150 mL of saturated aqueous

HU 209 543 Β nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd 10 perc alatt 300 ml 5%-os, vizes kálium-hidroxid-oldatba csepegtetjük. Ezután a vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist 50 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázist és a vizes extraktumot egyesítjük, és 1,5 g aktív szénpont adunk hozzá, majd 1 órán át 20-25 °C hómérsékleten keverjük. Az aktív szénpont leszűrjük, és a szűrlethez 200 ml etanolt adunk, majd 25-30 °C hőmérsékleten 15 ml 35%-os sósavat csepegtetünk. A kapott elegyet 1 órán át keverjük, majd további 15 ml 35%-os sósavat csepegtetünk hozzá. A kapott kristályos, kivált anyagot leszűrjük, és vákuumban szárítjuk, 26,61 g (kitermelés 45,6%) fehér, kristályos terméket kapunk.Wash with sodium bicarbonate solution and add dropwise to 300 ml of 5% aqueous potassium hydroxide solution over 10 minutes. The aqueous phase is then separated and the organic phase is extracted with 50 ml of water. The aqueous phase and the aqueous extract were combined and 1.5 g of activated carbon was added and stirred at 20-25 ° C for 1 hour. The active carbon point was filtered off and 200 ml of ethanol were added to the filtrate and 15 ml of 35% hydrochloric acid were added dropwise at 25-30 ° C. The resulting mixture was stirred for 1 hour and then additional 15 ml of 35% hydrochloric acid was added dropwise. The resulting crystalline precipitate was filtered off and dried in vacuo to give 26.61 g (45.6%) of a white crystalline product.

g fenti fehér, kristályos anyag, 0,75 g aktív szénpor és 75 ml etanol elegyét 30 percen át 78 °C hőmérsékleten keverjük, majd az aktívszenet leszűrjük, és a szűrletet 2 órán át 3-8 °C hőmérsékleten keverjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük és szárítjuk, így 13,67 g fehér, kristályos, kívánt terméket kapunk (kitermelés: 91,9%).A mixture of the above white crystalline material, 0.75 g of activated carbon powder and 75 ml of ethanol was stirred for 30 minutes at 78 ° C. The activated carbon was filtered off and the filtrate was stirred for 2 hours at 3-8 ° C. The precipitated crystalline material was filtered off and dried, yielding 13.67 g (91.9%) of the desired white crystalline product.

Az alábbi vegyületeket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő.The following compounds were prepared according to the procedure of Example 1.

2. példaExample 2

4- Ciano-2-(2', 4'-difluor-fenoxi )-N-( metil-szulfonil)-anilin4-Cyano-2- (2 ', 4'-difluorophenoxy) -N- (methylsulfonyl) aniline

Op.: 185-187 ’C.M.p .: 185-187 'C.

IR-spektrum (nujol): 3330, 2250, 1610, 1545,IR (Nujol): 3330, 2250, 1610, 1545,

1510 cm^-1.1510 cm ^-1 .

NMR-spektrum (CDC1₃+CD₃OD, delta): 3,14 (3H, s),Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ + CD ₃ OD, delta): 3.14 (3H, s),

6,9-7,8 (6H, m).6.9-7.8 (6 H, m).

3. példaExample 3

3-(2,4-Difluor-feniltio)-4-(metil-szulfonil-amino)benzamid3- (2,4-difluoro-phenylthio) -4- (methylsulfonyl) benzamide

Op.: 176-178 ’C.Mp: 176-178 ° C.

IR-spektrum (nujol): 3420, 3250, 3200, 1660,IR (nujol) 3420, 3250, 3200, 1660,

1615 cm^-1.1615 cm ^-1 .

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 3,13 (3H, s), 7,18,1 (8H, m), 9,50 (1H, s). lomegspektrum, m/e: 358 (Μ^+λ NMR _(DMSO-d6, delta): 3.13 (3H, s), 7.1-8.1 (8H, m), 9.50 (1H, s). lomeg spectra, m / e: 358 (Μ ^{+ λ}

4. példaExample 4

3- ( 2,4-Difluor-fenoxi)-4-( metil-szulfonil-amino)benzamid3- (2,4-Difluoro-phenoxy) -4- (methylsulfonylamino) -benzamide

Op.: 147-150 ’C.Mp 147-150 ° C.

IR-spektrum (nujol): 3460, 3280, 3170, 1680, 1615,IR (Nujol) 3460, 3280, 3170, 1680, 1615,

1585, 1505 cm-'.1585, 1505 cm -1.

NMR-spektrum (CDCL₃, delta): 3,10 (3H, s), 5,94 (2H, széles s), 6,8-7,9 (7H, m).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ , delta): 3.10 (3H, s), 5.94 (2H, broad s), 6.8-7.9 (7H, m).

Tömegspektrum, m/e: 342 (M⁺, bázis csúcs).Mass spectrum, m / e: 342 (M ⁺ , base peak).

5. példaExample 5

4- Acetil-2-(2',4'-difluor-feniltio)-N-(metil-szulfonilfanilin4-Acetyl-2- (2 ', 4'-difluorophenylthio) -N- (methylsulfonylphanyl)

Op.: 114-117 C.114-117 ° C.

IR-spektrum (nujol): 3250, 1680, 1595, 1490 cm¹. NMR-spektrum (CDCI₃, delta): 2,55 (3H, s), 3,02 (3H,IR (Nujol): 3250, 1680, 1595, 1490 ^cm-first Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ , delta): 2.55 (3H, s), 3.02 (3H,

s), 6,7-8,3 (7H, m).s), 6.7-8.3 (7H, m).

Tömegspektrum, m/e: 357 (M⁺), 278, 43 (bázis csúcs).Mass spectrum, m / e: 357 (M ⁺ ), 278, 43 (base peak).

6. példaExample 6

4-Ciano-2-( 2' ,4'-difluor-feniltio)-N-( metil-szulfonil)-anilin4-Cyano-2- (2 ', 4'-difluorophenylthio) -N- (methylsulfonyl) aniline

Op.: 134-135 ’C.134-135 ° C.

IR-spektrum (nujol): 3240, 2240, 1595, 1485 cm¹. NMR-spektrum (CDC1₃, delta): 3,05 (3H, s), 6,7-8,0 (7H, m).IR (Nujol): 3240, 2240, 1595, 1485 ^cm-first Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ , delta): 3.05 (3H, s), 6.7-8.0 (7H, m).

Tömegspektrum, m/e: 340 (M⁺), 261, 241.Mass spectrum, m / e: 340 (M ⁺ ), 261, 241.

7. példa g 4-ciano-2-(2',4'-difluor-fenoxi)-N-(metibszulfonil)-anílint oldunk 2 g nátrium-hidroxid 70 ml vízben készült oldatában. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 100 mi etilacetátban oldjuk, és az oldatot leszűrjük. A szűrletet szobahőmérsékleten keverjük, és a kivált csapadékot leszűrjük. A csapadékot etil-acetáttal mossuk, és így színtelen, kristályos 4-ciano- is (2',4'-difluor-fenoxi)N-(metil-szulfonil)-anilin-nátriumsót kapunk (kitermelés: 14,8 g).EXAMPLE 7 4-Cyano-2- (2 ', 4'-difluorophenoxy) -N- (methanesulfonyl) aniline is dissolved in a solution of 2 g of sodium hydroxide in 70 ml of water. The insoluble material is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The residue was dissolved in 100 mL of ethyl acetate and the solution was filtered. The filtrate was stirred at room temperature and the precipitate was filtered off. The precipitate was washed with ethyl acetate to give a colorless, crystalline 4-cyano (2 ', 4'-difluorophenoxy) -N- (methylsulfonyl) aniline sodium salt (14.8 g).

Op.: 267-268 ’C.M.p .: 267-268 'C.

IR-spektrum (nujol): 2240, 1600, 1500, 1330. 1250,IR (nujol): 2240, 1600, 1500, 1330, 1250,

1120 cm¹.1120 cm ^-1 .

NMR-spektrum (CD₃OD, delta): 2,89 (3H, s) 6,8-7,6 (6H, m).NMR _(CD3 OD, delta): 2.89 (3H, s), 6.8-7.6 (6H, m).

Claims (6)

SZABADALMI IGÉNYPONTOKPATENT CLAIMS 1. Eljárás (III) általános képletű alkil-szulfonanilidszármazékok és sóik előállítására, ahol a képletbenA process for the preparation of alkylsulfonanilide derivatives of the formula (III) and their salts, wherein R¹ jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport,R ¹ is C 1-6 alkyl, R² jelentése cianocsoport, karbamoilcsoport vagy 1-6 szénatomszámú alkanoilcsoport,R ² is cyano, carbamoyl or C 1-6 alkanoyl, A jelentése oxigén- vagy kénatom, és R³ és R⁴ mindegyikének jelentése halogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol a képletben X jelentése halogénatom, és R¹ és R² a fent megadott, valamely (II) általános képletű vegyülettel vagy sójával, ahol a képletbenA is oxygen or sulfur, and R ³ and R ⁴ are each halogen, characterized in that a compound of formula (I) or a salt thereof wherein X is halogen and R ¹ and R ² are as defined above, With a compound of formula II or a salt thereof, wherein R³ és R⁴ a fent megadott,R ³ and R ⁴ are as defined above, M jelentése hidrogénatom, egy alkálifématom vagy rézatom, ésM is hydrogen, an alkali metal or copper, and A jelentése a fent megadott, reagáltatunk.A is as defined above. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (Hl) általános képletű vegyület és sója előállítására, ahol a képletbenA process according to claim 1 for the preparation of a compound of formula (HI) and a salt thereof, wherein: R¹ jelentése metilcsoport,R ¹ is methyl, R² jelentése acetilcsoport,R ² is acetyl, R³ és R⁴ jelentése egyaránt fluoratom, ésR ³ and R ⁴ are both fluorine, and A jelentése oxigénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiinduló anyagokat alkalmazzuk.A is an oxygen atom, characterized in that the appropriately substituted starting materials are used. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (ΠΙ) általános képletű vegyület és sója előállítására, ahol a képletben R¹ jelentése metilcsoport,A process for the preparation of a compound of formula (ΠΙ) and a salt thereof according to claim 1, wherein R ¹ is methyl, R² jelentése cianocsoport,R ² is cyano, HU 209 543 ΒHU 209 543 Β R³ és R⁴ mindegyikének jelentése fluoratom, és A jelentése oxigénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.R ³ and R ⁴ each represent fluorine and A represents oxygen, characterized in that the appropriately substituted starting materials are used. 4. Az 4. igénypont szerinti eljárás olyan (ΙΠ) általános 5 képletű vegyület és sója előállítására, ahol a képletben R¹ jelentés metilcsoport,A process for the preparation of a compound of formula (ΙΠ) and a salt thereof according to claim 4, wherein R ¹ is methyl, R² jelentése karbamoilcsoport,R ² is carbamoyl, R³ és R⁴ jelentése egyaránt fluoratom, ésR ³ and R ⁴ are both fluorine, and A jelentése kénatom, 10 azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.A is a sulfur atom, characterized in that the appropriately substituted starting materials are used. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót aromás amin oldószerben, réz katalizátor és bázis jelenlétében hajtjuk végre.5. Process according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the reaction is carried out in an aromatic amine solvent in the presence of a copper catalyst and a base. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárásban oldószerként piridint és réz katalizátorként réz(I)-kloridot, valamint bázisként kálium-karbonátot alkalmazunk.6. The process according to claim 5, wherein the solvent is pyridine and the copper catalyst is copper (I) chloride and the base is potassium carbonate.