HU208675B - Process for producing a new cimetidine polymorph and pharmaceutical preparations comprising this compound - Google Patents
Process for producing a new cimetidine polymorph and pharmaceutical preparations comprising this compound Download PDFInfo
- Publication number
- HU208675B HU208675B HU91502A HU50291A HU208675B HU 208675 B HU208675 B HU 208675B HU 91502 A HU91502 A HU 91502A HU 50291 A HU50291 A HU 50291A HU 208675 B HU208675 B HU 208675B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cimetidine
- organic solvent
- methyl
- water
- crystals
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya eljárás egy új cimetidin-polimorf módosulat előállítására.This invention relates to a novel cimetidine polymorph.
Ismert, hogy a cimetidin [kémiai néven: N-cianoN’-metil-N”-{2-[(5-metil-imidazol-4-il)-metil-tio]etil}-guanidin] H2-receptorblokkoló hatása révén az utóbbi évtized legsikeresebb gyomorfekély-ellenes készítmény-családjának hatóanyaga.Cimetidine [also known as N-cyano-N'-methyl-N '- {2 - [(5-methylimidazol-4-yl) methylthio] ethyl} guanidine] is known to block the H 2 receptor. active ingredient of the most successful stomach ulcer product in the last decade.
Ismert az is, hogy a gyógyszerkészítményekben a legutóbbi időkig egy sajátos morfológiai módosulat (az „A”-nevű polimorf) szerepelt, mely vízmentes, szerves oldószerből kristályosítva állítható elő (lásd 1543238 számú brit szabadalmi leírást). A 80-as években néhány újabb morfológiai módosulatot írtak le a kutatók. Ezekről a módosulatokról - amelyek az infravörös-spektroszkópiai vizsgálatokkal jól azonosíthatók - jó összefoglalást ad a J. of Pharm. and Bio. Analysis [3 303(1985)] - irodalmi helyen megjelent cikk. A szerzők (Hegedűs B. és Görög S.) 4 vízmentes és 3 kristály-hidrátot tartalmazó cimetidin-módosulatról számolnak be. A vízmentes módosulatok között a már említett „A” módosulat mellett „B”, „C” és „Z” (vagy újabb elnevezése szerint: „D”) nevű módosulat is azonosításra került. Természetesen a különböző módosulatoknak nem egyenlő mértékű a gyakorlati jelentősége. Néhány polimorf instabilnak vagy nehezen előállíthatónak bizonyult.It is also known that, until recently, pharmaceutical compositions contained a specific morphological modification (polymorph A), which was prepared by crystallization from an anhydrous organic solvent (see British Patent No. 1543238). In the 1980s, some new morphological modifications were described. These modifications, which are well identified by infrared spectroscopy, are well summarized in J. of Pharm. and Bio. Analysis [3030 (1985)] - an article published in the literature. The authors (B. Hegedűs and S. Görög) report 4 cimetidine modifications containing anhydrous and 3 crystalline hydrates. Among the anhydrous variants, besides the already mentioned variant A, the variants named "B", "C" and "Z" (or more recently called "D") have been identified. Of course, the different modifications do not have the same practical significance. Some polymorphs have been found to be unstable or difficult to produce.
A gyógyszerkönyvekben - az ott megadott fizikaikémiai tulajdonságok alapján - jelenleg is a cimetidin „A” polimorfja szerepel. A gyakorlati használat során azonban ennek a morfológiai módosulatnak néhány hátránya is jelentkezett. így a 255 376 sz. európai szabadalmi leírásban a szerzők arra utalnak, hogy mivel a cimetidin a vékonybélben szívódik fel, a folyadékalapú gyógyszerkészítmények kedvezőbbek lehetnének. A cimetidin „A” polimorfjának vizes szuszpenziói azonban termodinamikailag nem stabilak, valamint a kapott készítmények néhány fizikai-kémiai paramétere, így viszkozitása is kedvezőtlen.Pharmacopoeias currently include the polymorph A of cimetidine, based on the physicochemical properties stated therein. However, there have been some disadvantages of this morphological modification in practical use. Thus, U.S. Patent No. 255,376. In the European patent, the authors suggest that since cimetidine is absorbed in the small intestine, liquid-based pharmaceuticals could be more beneficial. However, aqueous suspensions of the cimetidine polymorph A are thermodynamically unstable, and some of the resulting formulations have poor physico-chemical parameters such as viscosity.
A fentiek miatt a publikáció szerzői a - már korábban leírt - cimetidin „B” módosulat használatát javasolták.Because of the above, the authors of the publication have suggested the use of Cimetidine Form B as previously described.
Saját gyógyszertechnológiai kísérleteink is azt tárták fel, hogy az „A” módosulat reológiai és folyási tulajdonságai néha komoly formulálási nehézséget vetnek fel, főleg a tablettázás során.Our own drug technology experiments have also revealed that the rheological and flow properties of Form A sometimes cause severe formulation difficulties, especially during tableting.
A találmány célja tehát olyan új cimetidin-polimorf változat kidolgozása volt, amely minden eddig ismert módosulatnál kedvezőbb gyógyszertechnológiai paramétereket mutat.It is therefore an object of the present invention to provide a novel cimetidine polymorphic variant which exhibits more favorable drug technology parameters than any prior art modification.
A találmány azon a felismerésen alapul, hogy egy cimetidint tartalmazó túltelített oldatból sajátos, jól definiált paraméterekkel jellemezhető kezeléssel egy minden tekintetben kedvező gyógyszertechnológiai tulajdonságokkal rendelkező új polimorf állítható elő.The present invention is based on the discovery that a treatment with a cimetidine-containing supersaturated solution can produce a novel polymorph with well-defined pharmaceutical properties with specific well-defined parameters.
Az új cimetidin-polimorfot cimetidin-„E”-nek neveztük el.The new cimetidine polymorph was named cimetidine "E".
A találmány tárgya tehát eljárás N-ciano-N’-metilN”-{2-[(5-metil-imidazol-4-il)-metiItio]-etil}-guanidin (a továbbiakban cimetidin) új morfológiai módosulatának, a cimetidin-E-nek (jellemző infravörös spektroszkópiai elnyelési sávok: 3311, 3113, 1605, 1575, 1185 és 1170 cm-1) az előállítására olyan módon, hogy 10 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten cimetidinre nézve túltelített, legfeljebb 40 térfogat% - vízzel elegyedő - szerves oldószert tartalmazó vizes rendszert képezünk, az így kapott oldatot vagy emulziót - adott esetben oltókristállyal - 20 ’C alatti hőmérsékleten kristályosítjuk, a kivált kristályokat elválasztjuk, azokat 20 ’C alatti hőmérsékleten szárítjuk vagy a kristályok víztartalmát szerves oldószerrel eltávolítjuk és ezt követően szárítjuk.The present invention thus relates to a novel morphological modification of N-cyano-N'-methylN '- {2 - [(5-methylimidazol-4-yl) methylthio] ethyl} guanidine (hereinafter cimetidine), cimetidine. E (typical infra-red spectroscopic absorption bands: 3311, 3113, 1605, 1575, 1185 and 1170 cm -1 ) by supersaturating with water up to 40% by volume of cimetidine at 10 ° C to 20 ° C forming a miscible aqueous system containing an organic solvent, crystallizing the resulting solution or emulsion, optionally with a seed crystal, below 20 ° C, separating the precipitated crystals, drying them below 20 ° C, or removing the water content of the crystals with an organic solvent and subsequently drying .
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására olyan módon, hogy a korábban leírt szerinti eljárással előállított cimetidin-E hatóanyagot egy vagy több ismert gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverjük.The invention further relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising admixing the active ingredient cimetidine-E obtained by the process described above with one or more known pharmaceutical excipients.
A találmány szerinti eljárásban vízzel elegyedő szerves oldószerként előnyösen 1-3 szénatomszámú alkanolt vagy acetont alkalmazunk. Alkanolként metanolt, etanolt, izopropanolt használhatunk.Preferably, the water-miscible organic solvent used in the process of the invention is C 1-3 alkanol or acetone. Methanol, ethanol, isopropanol may be used as the alkanol.
A találmány szerinti eljárással előállított új kristálymódosulat infravörös spektroszkópiai vizsgálatát úgy végeztük, hogy e minták 1,5 g-ját 300 mg káliumbromiddal homogenizáltuk és pasztillákat készítettünk. A pasztillákat NICOLET 20 DXC FT-IR-berendezésen vizsgáltuk.Infrared spectroscopy of the novel crystalline form of the present invention was carried out by homogenizing 1.5 g of these samples with 300 mg of potassium bromide and making lozenges. The pellets were examined on a NICOLET 20 DXC FT-IR instrument.
Tekintettel arra, hogy a cimetidin-bázisnak 4 féle kristályvizet nem tartalmazó módosulata ismeretes, a háromféle kristályvizes, illetve a többféle só-forma mellett, így nem elég a jellegzetes, aszignálható elnyelési sávokat megadni, hanem azokat a többi négy módosulathoz viszonyítani is szükséges az 1., 2. és 3. sz. ábrákon részletezve bemutatott IR-spektrum (E-módosulat), illetve a Pharm. and Bio. Anal. 3, 303 (1985) féle közlemény adatai alapján.Given that there are 4 variants of cimetidine base that do not contain crystalline water, besides the three crystalline water forms and the various salt forms, it is not enough to give the characteristic, assignable absorption bands, but to compare them to the other four variants. , Nos. 2 and 3 The IR spectrum (Form E) shown in detail in FIGS. and Bio. Anal. 3, 303 (1985).
Az N-H kötések tartományában az E módosulatot egy aránylag kicsi félértékszélességű sáv jellemzi 3311 cm_1-nél. A fenti tartománybanNH bonds in the region of the polymorph E is characterized by a relatively small half-value width of band at 3311 cm _1. In the range above
- az A módosulatnak 3226 és 3142 cm-1 maximummal egy közepesen széles dublett sávpárja,- a moderately broad doublet band of variant A with a maximum of 3226 and 3142 cm -1 ,
- a B módosulatnak 3237 cm-1 fő és 3165 cm-1 mellékmaximummal jellemezhető sávrendszere,- the band system of variation B with a maximum of 3237 cm -1 and a maximum of 3165 cm -1 ,
- a C módosulatnak 3276 cm’-es fő és 3162 cm'1es mellékmaximuma, mígthe main maxima of variation C are 3276 cm 'and the maximum is 3162 cm' 1 , while
- a D módosulatnak 3295, illetve 3213 cm_1-nél közel azonos intenzitású sávpárja van.- the modification D is nearly equal intensity pair of bands within 3295 and 3213 cm _1, .delta.
A fenti 3311 cnr’-es elnyelés tehát specifikusan jellemző az E módosulatra. Hasonlóan specifikus jellemző az az imidazol vázprotonhoz rendelhető ugyancsak rendkívül éles elnyelési sáv, amelyet 3113 cm-’nél találhatunk. A -CN csoport elnyelési sávja az E módosulatnál 2159 cm“’-nél van. A -CN csoport elnyelési sávja a többi módosulatoknál abc sorrend szerint 2178,2174,2166 és 2155 cm-1.Thus, the above absorbance of 3311 cnr 'is specific for variant E. Likewise, the specific characteristics assigned to the imidazole skeleton protons also extremely sharp absorption band, which is 3,113 cm - can be found at '. The absorption band of the -CN group at modification E is 2159 cm "". The absorption band of the -CN group is 2178.2174.2166 and 2155 cm -1 for the other variants, respectively.
Minden cimetidin módosulat spektrumának legerősebb sávjai 1600 cm-1 környékén találhatóak, melyeket a C«=N kettős kötések, illetve a konjugált rendszer elnyeléseként lehet értelmezni. Ebben a tartományban az E módosulat sávpárja 1605, ill. 1575 cm-1 helyen található. Ez a sávpárThe strongest bands of the spectra of all cimetidine modifications are found around 1600 cm -1 , which can be interpreted as absorption of the C = N double bonds or the conjugated system. In this range, the E pair of modifications is 1605 and 160, respectively. It is located at 1575 cm -1 . This is the track pair
HU 208 675 ΒHU 208,675 Β
- az A módosulatnál 1623,1588 cm-1,- 1623,1588 cm -1 for variant A,
- a B módosulatnál 1614,1587 cm-1,- 1614,1587 cm -1 for Form B,
- a C módosulatnál 1615,1587 cm-1, és- 1615,1587 cm -1 for Form C, and
- a D módosulatnál 1614,1587 cm-1.1614.1587 cm -1 for Form D.
A spektrumnak ez a része lehetővé teszi az E módosulat azonosítását, illetve elkülönítését a már ismertektől.This part of the spectrum makes it possible to identify or differentiate the E form from what is already known.
Tekintettel arra, hogy az egyes minták morfológiai tisztaságát általában nem lehet csak az aszignálható sávokra alapozva elbímálni, úgy ítéljük meg, hogy az ujjlenyomat tartomány egyes igen jellemző sávjait is meg kell említeni a spektroszkópiai jellemzés során.Given that the morphological purity of individual samples cannot generally be judged solely on the assignable bands, it is considered that some very characteristic bands of the fingerprint region should be mentioned during spectroscopic characterization.
Legszembetűnőbb jellegzetességnek az 1185 cm1es nagy intenzitású sáv tűnik, melynek oldalában 1170 cnr'-nél kb. fele intenzitású, de eléggé éles kontúrú melléksáv látható jól kibontva. Ez azért igen jellegzetes, mert az egyéb módosulatok ezen a helyen csak szinglett sávokat mutatnak, legfeljebb nagyon nehezen kibontható torz kis vállal.The most striking feature seems to be the high-intensity band of 1185 cm 1 , with about 1170 cnr 'on the side. half-intensity, but with a fairly sharp contour, the sideband is well-expanded. This is very typical because the other modifications at this point only show singular bands, at most a very difficult to decipher small braid.
Ugyancsak alkalmas az E módosulat meghatározására az a közepesen intenzív sáv is, melyet 405 cnr'nél találhatunk. Egyéb módosulatoknak nincs elnyelési sávja 418 cm-1 alatt.The moderately intense band found at 405 cnr is also suitable for determining Form E. Other modifications have no absorption band below 418 cm -1 .
Az E módosulat további néhány jellemző sávját is megadjuk, ezek: 1429, 1368, 1078, 1065, 835, 718 és 621 cm-1.Some other characteristic bands of Form E are also given: 1429, 1368, 1078, 1065, 835, 718 and 621 cm -1 .
A továbbiakban a cimetidin-E polimorf gyógyszertechnológiai előnyeit mutatjuk be:Below we present the drug technology benefits of cimetidine-E polymorph:
Kísérleteink szerint a cimetidin-E módosulat jobb reológiai, folyási tulajdonsággal rendelkezik, mint az „A” módosulat. így a cimetidin-E kifolyási sebessége: 10 mp/50 g, rézsűszöge (tg a) = 0,5-0,6. Az „A” módosulatnál ezek nem mérhető adatok, illetve nem folyik szabadon.According to our experiments, the cimetidine-E variant has a better rheological flow than the A-form. Thus, the cimetidine-E efflux rate is 10 sec / 50 g, slope (tg a) = 0.5-0.6. For Form A, these are not measurable data or flow freely.
Ezek az előnyök a porkeverék préselésénél is megmutatkoznak. így Korsch EKO - DMS típ. műszerezett tablettázó gépen 15 kN prés-erőt alkalmazva tablettákat készítettünk az A és E módosulatot tartalmazó porkeverékekből.These advantages are also evident in the compression of the powder mixture. Thus, Korsch EKO - DMS type. tablets were prepared from powder blends containing A and E using a compression force of 15 kN on an instrumented tabletting machine.
A kapott préselmények törési szilárdság értékei (ERWEKA TB 28 típ.) az „E” módosulat esetében 30-50%-ban magasabbak az „A” módosulathoz képest.The compressive strength values obtained (ERWEKA TB 28 type) are 30-50% higher for Form E compared to Form A.
A tabletta kopási vesztesége az „E” módosulatnál 0,3-0,6% (ERWEKA TA típ.), míg az „A” módosulatot tartalmazó porkeverékból készített préselmények 5060%-a kalaposán (sapkásán) széttöredeztek.The tablet wear loss for Form E is 0.3-0.6% (ERWEKA TA type), while 5060% of the Form A powder compression molds are fractured with a cap.
A találmány szerinti eljárással előállított cimetidinE a cimetidin-A módosulaton kívül, az eddig ismert egyéb cimetidin módosulatokkal szemben (cimetidinB, -C, -D, valamint a kristály vizes módosulatok) is mutat előnyt.In addition to the cimetidine-A modification, the cimetidineE produced by the process of the present invention also has advantages over other known cimetidine modifications (cimetidine B, -C, -D, and crystalline aqueous modifications).
A cimetidin-B és cimetidin-C kristályok az irodalom tanulsága szerint (ld. 185 636 sz. magyar szabadalmi leírás, 3. oldal, 1. hasáb 46.-50. sor) nagy-felületű, nehezen szűrhető anyagok, így előállításuk igen előnytelen. A cimetidin-D (vagy Z) kristály és az egyéb kristályvizes cimetidin-módosulatok még a cimetidinA kristálynál is nehezebben tablettázhatók. (Nem véletlen, hogy a nemzetközi gyógyszerkönyvben még mindig a cimetidin-A kristály, ill. az ennek megfelelő fiziko-kémiai adatok szerepelnek!)Cimetidine-B and cimetidine-C crystals have been reported in the literature (see U.S. Patent No. 185,636, page 3, column 1, lines 46-50) to be highly surface-difficult to filter, making them highly disadvantageous. . The cimetidine D (or Z) crystal and other crystalline aqueous cimetidine modifications are even more difficult to tablet than the cimetidine A crystal. (It is no coincidence that the International Pharmacopoeia still contains the cimetidine A crystal and the corresponding physico-chemical data!)
A találmány szerinti eljárással előállított cimetidin-E módosulatot farmakológiai vizsgálat alá vetettük. A legegyszerűbb teszten, az ún. Shay-fekélyteszten [Gastroenterology 56, 5 (1945)] végeztük vizsgálatainkat. A módszer szerint H-Wistar patkányokat (120-150 g nőstény) 24 órán át éheztettünk, majd enyhe éter-narkózisban az állatok pylorusát lekötöttük. A vizsgálandó vegyületet műtéskor kapták az állatok. A gyomor sósav-termelését titrálással határoztuk meg. Az alábbi, I. táblázatban mutatjuk be a kapott eredményeket. Az adatokból látható, hogy a cimetidin-E igen jelentős mértékben gátolja a gyomor sósav-termelését.The cimetidine-E modification produced by the process of the invention was subjected to a pharmacological examination. In the simplest test, the so-called. Shay ulcer test (Gastroenterology 56, 5, 1945). According to the method, H-Wistar rats (120-150 g females) were fasted for 24 hours and then mild ether narcosis was used to fasten the pylorus of the animals. The test compound was administered to the animals at the time of surgery. Hydrochloric acid production in the stomach was determined by titration. The results are shown in Table I below. The data show that cimetidine-E significantly inhibits gastric hydrochloride production.
I. táblázatTable I
A találmány szerinti eljárással előállított cimetidinE molekulák in vivő rendszerben való felszívódását is vizsgáltuk. Kísérleteinkben 200-200 mg cimetidin-E és A - referencia szubsztanciát adtunk ostyában 6 beagle kutyának per os „cross over” kísérleti elrendezésben. A két anyag adása között 8 nap szünetet tartottunk. A cimetidint a kutyák éhgyomorra kapták és csak a beadás után 4 órával kaptak enni. Vizet tetszés szerint adtunk.The absorption of cimetidineE molecules produced by the method of the invention was also studied in vivo. In our experiments, 200-200 mg of cimetidine-E and A-reference substance were administered to 6 beagle dogs in an oral "cross over" experimental set-up. There was an 8 day break between the two dosages. The dogs received cimetidine on an empty stomach and were given food only 4 hours after administration. Water was added as desired.
Az állatoktól meghatározott időpontokban vettünk 5 ml vért, melyet alvadásában 3,8%-os Na-citráttal gátoltunk.5 ml of blood was collected from the animals at specific times and inhibited by coagulation with 3.8% Na citrate.
Az extrakció és a meghatározás módszereként egy korábbi közleményünkben [J. of Chromatography 273, 223 (1983)] leírtat használtunk, mely humán kísérleteknél is alkalmazható.As a method of extraction and determination, a previous publication [J. of Chromatography 273, 223 (1983)], which can also be used in human experiments.
Az ismeretlen plazma-minta cimetidin-tartalmának számítását egy Hewlet-Packard 1091 M HPLC-diódasoros készüléken végeztük. A görbe alatti terület 2 kompartmentes modell segítségével lett kiszámolva. A szórás (±SD), valamint a szignifikancia számítása „t” Student-teszt alapján történt.The cimetidine content of the unknown plasma sample was calculated on a Hewlet-Packard 1091 M HPLC diode array. The area under the curve was calculated using a 2 compartment model. The standard deviation (± SD) and significance were calculated using Student's t test.
Az eredményeket a 4. ábrán tüntetjük fel. Az ábrán az Y tengelyen a cimetidin plazma-koncentrációját (ng/ml értékben) tüntetjük fel az (X tengely) idő függvényében. Látható, hogy - bár szignifikáns különbség nincsen - másfél óra után a cimetidin-E módosulat vérben lévő koncentrációja (jelzése: E) kedvezőbb értékű, mint a cimetidin-A (jelzése: A) esetében.The results are shown in Figure 4. Plasma concentration of cimetidine (ng / ml) versus time (X axis) is plotted on the Y axis. It can be seen that although there is no significant difference, the concentration of cimetidine-E in the blood (denoted by E) after one and a half hours is more favorable than in the case of cimetidine-A (denoted by A).
A találmány szerinti eljárással előállított cimetidinE a gyógyszerkészítésben szokásos módszerekkel, előnyösen tablettázással, kapszulázással gyógyszerkészítménnyé alakítható.The cimetidineE produced by the process of the present invention can be converted into a pharmaceutical composition by conventional methods of pharmaceutical preparation, preferably by tabletting or encapsulation.
A találmány szerinti eljárás legfőbb előnye tehát, hogy egyszerű, jól reprodukálható technológiávalThe main advantage of the process according to the invention is thus that it is simple, well reproducible technology
HU 208 675 Β olyan új hatékony cimetidin polimorfot lehet előállítani, mely igen kedvező gyógyszertechnológiai előnyöket mutat.A new potent cimetidine polymorph can be produced which has very favorable drug technology benefits.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be:The process of the present invention is illustrated by the following examples:
1. példaExample 1
200 g cimetidin-A-t (melynek ossz. szennyezettsége: 0,4%) 900 ml víz és 200 ml metanol elegyében szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz keverés közben koncentrált sósav-oldatot adagolunk addig, míg a kristályok teljesen feloldódnak. Az oldat hőmérsékletét 10 °C-ra állítjuk be, majd keverés közben az oldáshoz felhasznált sósav-oldat 1,1 mólnyi mennyiségével ekvivalens 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal hozzuk össze. Az elegy hőmérsékletét 10 ’C és 15 ’C között tartjuk és keverés közben kristályosítjuk, kívánt esetben cimetidin-E kristállyal beoltjuk. 1-2 órai keverés után a kivált homokszerű kristályokat szűrjük, desztillált vízzel mossuk, szárítjuk. Termék: 186,5 g cimetidin-E (93,2%)200 g of cimetidine A (0.4% impurity) were suspended in a mixture of 900 ml of water and 200 ml of methanol, and concentrated hydrochloric acid was added to the suspension until the crystals were completely dissolved. The temperature of the solution was adjusted to 10 ° C and then stirred with 1.1 molar equivalents of 20% sodium hydroxide in hydrochloric acid. The temperature of the mixture is maintained between 10 'C and 15' C and crystallized with stirring, optionally seeded with cimetidine-E crystal. After stirring for 1-2 hours, the precipitated sand-like crystals are filtered off, washed with distilled water and dried. Product: 186.5 g Cimetidine-E (93.2%)
Analitikai adatok: olvadáspont: 142-145 ’C hatóanyag tart.: 99,71 % ossz. szennyezés: 0,37% (VRK-módszerrel) nehézfém: 0 infravörös-spektrum: 1-3. ábrákAnalytical data: m.p. 142-145 ° C Active substance: 99.71% w / w. impurity: 0.37% (by TLC) heavy metal: 0 infrared spectrum: 1-3. Figures
2. példaExample 2
1000 g cimetidin-D(Z)-módosulatot (lásd 185 457 sz. magyar szabadalmi leírást) 4500 ml víz és 1100 ml etanol elegyében szuszpendálunk és a továbbiakban az1000 g of cimetidine-D (Z) modification (see U.S. Patent No. 185,457) are suspended in a mixture of 4,500 ml of water and 1,100 ml of ethanol, and subsequently
1. példában leírtak szerint járunk el.Example 1 was followed.
Termék: 935 cimetidin-E (93,5%)Product: 935 Cimetidine-E (93.5%)
Minőségi adatai megegyeznek az 1. példában leírttal.Its quality data is the same as in Example 1.
3. példaExample 3
Mindenben az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metanol helyett acetont használunk és a kristályosítást 5-10 °C-on végezzük.All of the procedures described in Example 1 were followed except that acetone was used in place of methanol and crystallization was carried out at 5-10 ° C.
Termék: 187 cimetidin-E (93,5 g%)Product: 187 Cimetidine-E (93.5 g%)
Minőségi adatai: lásd: 1. példaQuality Data: See Example 1
4. példaExample 4
Mindenben az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként cimetidin-Z-t használunk és a felszuszpendálást desztillált vízben végezzük.All of the procedures described in Example 1 were followed except that cimetidine-Z was used as starting material and resuspended in distilled water.
Termék: 186,9 g cimetidin-E (93,45%)Product: 186.9 g Cimetidine-E (93.45%)
Minőségi adatai: lásd: 1. példaQuality Data: See Example 1
5. példaExample 5
Mindenben az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a kapott kristályokat háromszor 80 ml ízopropanollal mossuk, majd a terméket 60 °C-on szárítjuk.All the procedures described in Example 1 were repeated except that the obtained crystals were washed three times with 80 ml of isopropanol and then dried at 60 ° C.
Termék: 185 g cimetidin-E (92,5%)Product: 185 g Cimetidine-E (92.5%)
Minőségi adatai: lásd: 1. példaQuality Data: See Example 1
6. példaExample 6
Gyógyászati készítményMedical preparation
400 mg400 mg
A fenti adatok ezerszeres mennyiségéből jó Teológiai tulajdonságú, jól préselhető alapkeveréket készítünk és 1000 db tablettát nyomatunk.Thousands of volumes of the above data are made into a well-compressed masterbatch with good theological properties and printed on 1000 tablets.
Claims (3)
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU91502A HU208675B (en) | 1991-02-15 | 1991-02-15 | Process for producing a new cimetidine polymorph and pharmaceutical preparations comprising this compound |
| CA002104027A CA2104027A1 (en) | 1991-02-15 | 1992-02-14 | Cimetidine polymorph and process for preparing same |
| AU12646/92A AU653209B2 (en) | 1991-02-15 | 1992-02-14 | Novel cimetidine polymorph and process for preparing same |
| EP92904688A EP0571463A1 (en) | 1991-02-15 | 1992-02-14 | Novel cimetidine polymorph and process for preparing same |
| JP4505070A JPH06505247A (en) | 1991-02-15 | 1992-02-14 | Novel cimetidine polymorph and method for producing the same |
| KR1019930702424A KR930703265A (en) | 1991-02-15 | 1992-02-14 | Novel polymorphic cimetidine and preparation method thereof |
| PCT/HU1992/000007 WO1992014713A1 (en) | 1991-02-15 | 1992-02-14 | Novel cimetidine polymorph and process for preparing same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU91502A HU208675B (en) | 1991-02-15 | 1991-02-15 | Process for producing a new cimetidine polymorph and pharmaceutical preparations comprising this compound |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU910502D0 HU910502D0 (en) | 1991-09-30 |
| HUT60474A HUT60474A (en) | 1992-09-28 |
| HU208675B true HU208675B (en) | 1993-12-28 |
Family
ID=10949875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU91502A HU208675B (en) | 1991-02-15 | 1991-02-15 | Process for producing a new cimetidine polymorph and pharmaceutical preparations comprising this compound |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0571463A1 (en) |
| JP (1) | JPH06505247A (en) |
| KR (1) | KR930703265A (en) |
| AU (1) | AU653209B2 (en) |
| CA (1) | CA2104027A1 (en) |
| HU (1) | HU208675B (en) |
| WO (1) | WO1992014713A1 (en) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH064601B2 (en) * | 1987-11-04 | 1994-01-19 | 三井石油化学工業株式会社 | Method for purifying N-cyano-N'-methyl-N "-[2-{(5-methyl-1H-imidazol-4-yl) methylthio} ethylguanidine |
-
1991
- 1991-02-15 HU HU91502A patent/HU208675B/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-14 JP JP4505070A patent/JPH06505247A/en active Pending
- 1992-02-14 CA CA002104027A patent/CA2104027A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-14 AU AU12646/92A patent/AU653209B2/en not_active Ceased
- 1992-02-14 WO PCT/HU1992/000007 patent/WO1992014713A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-02-14 EP EP92904688A patent/EP0571463A1/en not_active Withdrawn
- 1992-02-14 KR KR1019930702424A patent/KR930703265A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR930703265A (en) | 1993-11-29 |
| HU910502D0 (en) | 1991-09-30 |
| CA2104027A1 (en) | 1992-08-16 |
| AU653209B2 (en) | 1994-09-22 |
| JPH06505247A (en) | 1994-06-16 |
| EP0571463A1 (en) | 1993-12-01 |
| HUT60474A (en) | 1992-09-28 |
| WO1992014713A1 (en) | 1992-09-03 |
| AU1264692A (en) | 1992-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002350869B2 (en) | Polymorphous form of rimonabant, preperation method and pharmaceutical compositions containing same | |
| RU2397173C2 (en) | Crystalline morphinan derivatives and synthesis method thereof | |
| KR20000023708A (en) | Pharmaceutical composision containing acid addition of basic drug | |
| JPH01203400A (en) | Adenosine derivative | |
| NO20161152A1 (en) | Organic compounds | |
| US20080234323A1 (en) | Amorphous and Three Crystalline Forms of Rimonabant Hydrochloride | |
| EP4234532A1 (en) | Trientine tetrahydrochloride and a method of preparation and a pharmaceutical composition thereof | |
| KR20170061615A (en) | New salt of fimasartan | |
| KR100479897B1 (en) | Polymorphic salt | |
| DE60221683T2 (en) | PSEUDOPOLYMORPHIC FORMS OF CARVEDILOL | |
| HRP20030385A2 (en) | Lactam compound | |
| RU2256666C2 (en) | Crystalline forms of derivative of pyrimidine nucleoside (variants), pharmaceutical composition, method for prophylaxis and treatment of tumor disease and applying crystalline form | |
| EP2690088B1 (en) | Mixed crystal agomelatine (form-viii), preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| RU2099333C1 (en) | 3-deoxymannoseamine derivative, a method of its synthesis and pharmaceutical composition showing inhibiting effect on vessel and metastasis development | |
| HU208675B (en) | Process for producing a new cimetidine polymorph and pharmaceutical preparations comprising this compound | |
| CN111432811B (en) | Polymorphs of trimebutine maleate and methods of use thereof | |
| DE69913499T2 (en) | nucleosides | |
| AU2004232495B2 (en) | 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7h-pyrrolo [2, 3d]pyrimidine hydrogen mesylate and its polymorphic forms | |
| US5470865A (en) | Pharmaceutical composition | |
| DE69929315T2 (en) | CRYSTALLINE FORMS OF 1S-Ä1ALPHA (2S *, 3R *), 9ALPHA-6,10-DIOXO-N- (2-ETHOXY-5-OXO-TETRAHYDRO-3-FURANYL) -9-AE (1-ISOCHINOLYL) CARBONYLENE AMINOÜOCTAHYDRO-6H-PIRIDAZINOÄ1,2-AÜÄ1,2ÜDIAZEPIN-1-carboxamide | |
| EP0395899A2 (en) | Triazole compound, antimycotic preparation containing same, and method for the prevention and/or treatment of deep-seated mycosis by using same | |
| KR102150825B1 (en) | Novel sglt-2 inhibitors cocrystal | |
| RU2770300C2 (en) | New polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and application | |
| KR20230172013A (en) | Trientine tetrahydrochloride and its preparation method and composition thereof | |
| EA044497B1 (en) | NEW POLYMORPHIC FORMS OF TRIMEBUTINE MALEATE, METHOD OF PREPARATION AND APPLICATION |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |