HU208625B - Process for producing pharmaceutical compositions containing naphtoquinone derivative applicable for treating cryptosporidiosis - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás a cryptosporidiosis ellen hatásos új gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként a maláriaellenes szerként ismert és ismert módon előállított (II) képletű 2-[4-(4klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-1,4-naftokinont és/vagy ennek valamely fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazzák. Ezek a készítmények eredményesen alkalmazhatók az emlősök - beleértve az embert is - Cryptosporidiumok általi fertőzés által okozott megbetegedésének gyógykezelésére és/vagy megelőzésére.

A cryptosporidiosis a Crpytosporidium törzshöz tartozó organizmusok, például a C. parvum által okozott fertőzés. Ezeket a parazita szervezeteket számos emlős fajban, így például tehenekben, birkákban, lovakban, sertésekben és emberekben is megtalálták. A parazita általában a bélben tartózkodik, ahol a finomabb bélbolyhok epitelsejtjeihez kapcsolódik, ami a boholy sorvadásához vezet, és gyengült emésztést és apszorpciót, valamint hasmenést okoz. A háziállatok esetében a cryptosporidiosis különösen az újszülött állatokban, leginkább a borjakban fordul elő. A jelenleg hozzáférhető kezelések, amelyekhez szulfadimidint és szulfakinoxalint használnak, nem bizonyultak megbízhatóknak.

Cryptosporidiumot víztartályokban is találtak, és ez azt mutatja, hogy a szokásos víztisztítási eljárásokkal ezeket az organizmusokat nem lehet kiirtani. Az ivóvízrendszer szennyezéséről régen ismert, hogy az emberek körében a cryptosporidiosis széles körű elterjedését okozza.

Az embereknél a cryptosporidiumos fertőzés lázat, émelygést, alhasi görcsöt, hányást és súlyos hasmenést vált ki, amelyhez a kiszáradás és alacsony vérnyomás rizikója járul. A már eredetileg is legyengült állapotú betegek, így a gyerekek és az idősebbek különösen fogékonyak a crypstoporidium által okozott fertőzéssel szemben. Immunkompetens, azaz olyan betegek esetében, akiknek az immunrendszere hiányos vagy fogyatékos, és akik egy sor fertőzésben szenvedhetnek, a cryptosporidiosis nagymértékben gyengítő és komplikációs tényezőként hathat. Számos olyan körülmény létezik, amelyben az immunrendszer hiányos vagy fogyatékos lehet. így például az immunhiány gyakran előfordul az éretlen vagy koraszülött csecsemőkben (újszülöttekben). Felléphet bizonyos gyógyszerek által okozott szupresszió eredményeként is, amely szupresszió lehet szándékos, például szervátültetéses betegeknél, vagy elkerülhetetlen, például a rákterápia mellékhatásaként. Az immunrendszer egy vagy több alkotórészének rendellenes növekedése, például a rák bizonyos formái esetében, szintén eredményezhet immunhiányt. Az immunhiányt továbbá vírusos fertőzés, többek között a humán immunhiány vírus (HÍV) által okozott fertőzés is okozhatja. A cryptosporidiosisról ismert, hogy HIV-vel társuló opportunista fertőzés.

Noha beszámoltak már egy AIDS beteg cryptosporidiosisának eritromicinel és spiromicinnel végzett sikeres kezeléséről, jelenleg nincs ezen fertőzés kezelésére szolgáló meghatározott gyógyszeres terápia, és a kezelés általában csak enyhíti a szimptómákat, de a kórokozót nem pusztítja el. így szükség van olyan kemoterápiás szerekre, amelyek a cryptosporidium protozoákat elpusztítják.

A 2-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-l,4-naftokinont már korábban, például a 123238 számú európai szabadalmi leírásban ismertették, amelynek tárgyát (I) általános képletű 2-helyettesített-3-hidroxi-l,4-naftokinonok, a képletben R¹ hidrogénatom és R² 1-6 szénatomos alkoxicsoport, aralkoxicsoport, (1-6 szénatomos)-alkil-(l-6 szénatomos)alkoxicsoport, egy vagy két halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, halogén- és perhalogén-(l-6 szénatomos)alkil-csoport vagy R' és R² mindegyike 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és n értéke 0 vagy 1, és gyógyászatilag elfogadható sóik képezik. A vegyületekról azt mondják, hogy protozoák ellen hatnak. Különösen azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 0, tartják hatásosnak a Plasmodium falciparum. humán malária parazita ellen és az Eimeria fajok, így az E. tenella és E. acervulina ellen, amelyek a coccidiosis kórokozói, és azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1, a Theileria törzshöz tartozó, különösen a T annulata és T. parva protozoákkal szemben aktívak. A megnevezett és példával bemutatott (I) általános képletű vegyületek között szerepel egy olyan vegyület, amelyben n értéke 0, R¹ hidrogénatom és R² 4-klór-fenil-csoport, azaz a 2-[4-(4-klór-fenil)ciklohexil]-3-hidroxi-1,4-naftokinon.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a jelen leírásban (II) képlettel ábrázolt 2-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3hidroxi-l,4-naftokinon in vivő hatást mutat patkányokban kísérleti cryptosporidiális fertőzéssel szemben.

A (II) általános képletű vegyületnek ez az új, cryptosporidiosis ellenes gyógyászati hatása, amelynek felismerése a jelen találmány alapját képezte, meglepő és semmiképpen sem volt előre látható a vegyület eddig ismert maláriaellenes aktivitása alapján. A malária kórokozóinak, a Plasmodium fajoknak mind a rendszertani helyi, fiziológiai tulajdonságai, életciklusa és a fertőzés módja, mind pedig az általuk okozott betegség jellege, tünetei és következményei annyira eltérnek a Cryptosporidiumétól, illetőleg az általa okozott cryptosporidiosis betegségtől, hogy valamely szer maláriaellenes hatásának ismeretében semmi sem utalt annak valószínűségére, hogy ez a szer hatásos lehet a cryptosporidiosis ellen is. Hozzájárul még ehhez az a tény is, hogy a (II) képletű vegyület cryptosporidiosis elleni jó hatása specifikusan ennek az egy naftokinon származéknak az esetében áll fenn; a fentebb idézett 123 238 számú európai szabadalomban a 2-[4-(4-klórfenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-l,4-naftokinonnal egyenrangú malária és néhány más protozoás fertőzés elleni szerként leírt többi (I) általános képletű 1,4-naftokinon-származék egyikénél sem volt gyógyászatilag számottevő cryptosporidiosis elleni hatás tapasztalható.

A találmány tehát eljárás hatóanyagként a (II) képletű 2-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-l,4-naftokinont vagy fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására oly módon,

HU 208 625 Β hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerészeiben szokásos hordozó-, vivő- és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve cryptosporidiosis kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

Az ismert módon előállított kifejezés a technika állásából megismerhető eljárásokra vonatkozik.

A cryptosporidiosis megelőzése különösen fontos az immunkompetens gazdák esetében, mint ahogy azt az előzőekben már említettük. Ha HIV-fertőzés következménye az immunszupresszió, a megelőzés szükséges lehet azoknál az egyéneknél is, akiket HIV-re szeropozitívnak diagnosztizálnak, azaz akikben HÍV antitestek találhatók, és azoknál a betegeknél, akiknél progresszív generalizált lymphadenopathia (PGL, Progressive generalised lymphadenopathy) vagy ARC (AIDS-related complex) tünetek jelentkeznek, valamint az AIDS-ben szenvedőknél.

A (II) képletű vegyület hidroxicsoportja megfelelő bázisokkal sókat képezhet, és a (II) képletű vegyület fiziológiailag elfogadható sói többek között a szervetlen bázisokkal, így alkálifémekkel, például nátriummal vagy káliummal, vagy alkáliföldfémekkel, így kalciummal; szerves bázisokkal, így fenil-etil-benzil-aminnal, dibenzil-etilén-diaminnal, etanolaminnal és dietanol-aminnal; valamint aminosavakkal, például lizinnel és argininnel alkotott sók.

A (II) képletű vegyület természetesen cisz- vagy transz-izomer formájában létezhet, azaz a ciklohexilgyűrű helyettesítői, a naftokinonrész és a klór-fenil-csoport egymáshoz viszonyítva cisz- vagy transz-helyzetű lehet. A jelen találmány szerint a cisz- és transz-izomerek, és azok bármilyen arányú elegyei egyaránt használhatók. Általában, ha a vegyület izomerelegy alakjában van jelen, a transz-izomer aránya kb. 50% vagy a transz-izomer van túlsúlyban, de az olyan izomerelegyek is a találmány körébe tartoznak, amelyekben a cisz-izomer dominál. Az izomerek aránya szükség szerint változtatható; tipikusak azok az izomerelegyek, amelyekben a cisz/transz arány 1 : 1,40 : 60 és 5 : 95. A találmány szerinti eljárásban a (II) képletű vegyület transz-izomerje vagy olyan cisz/transz izomerkeverék előnyös, amely legalább 95%, például 99% transz-izomert tartalmaz.

A (II) képletű vegyület tautomer formában is létezhet, amikor a hidroxicsoport a protonját az egyik oxocsoportnak adja, és a találmány az ilyen tautomer formák alkalmazására is kiterjed. Azonban úgy tartjuk, hogy a (II) képletnek megfelelő forma a stabil.

A (II) képletű vegyületet vagy sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények a cryptosporidiosis kezelésére vagy megelőzésére való alkalmazásakor a hatóanyag használandó mennyisége többek között az adagolás módjától, a kezelendő emlős, például ember korától és testtömegétől és a kezelendő betegségtől függ. Általában egy embernek a cryptosporidiosis kezelésére beadandó megfelelő napi dózis 0,1 mg és 200 mg/testtömeg kg között, például 10 mg és 100 mg/testtömeg kg között, különösen 25 és 100 mg/testtömeg kg között változik. Nyilvánvaló, hogy újszülöttek esetében kisebb dózisok lehetnek szükségesek.

Megelőzés céljára a (II) képletű vegyületet vagy sóit kevésbé gyakran, például egyetlen dózisként másnaponként, egy héten egyszer vagy kétszer vagy egy hónapban egyszer vagy kétszer adagolhatjuk. A megelőző kezelés dózisa többek között az adagolás gyakoriságától, és ahol nyújtott vagy szabályozott hatóanyag-leadású készítményt alkalmazunk, a hatóanyag felszabadulási sebességétől függ. így a heti egy alkalommal való adagolás esetén a megelőző kezelés alkalmas dózisa 0,1 és 100 mg/testtömeg kg, például 0,5 és 50 mg/testtömeg kg, különösen 5 és 50 mg/kg testtömeg között van.

Természetes, hogy a fenti dózisokat a (II) képletű vegyületre magára számítva adtuk meg.

A gyógyászati készítmények a hatóanyagot, azaz a (II) képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval és kívánt esetben más, szinergista hatást nem mutató gyógy- és/vagy megelőző hatású összetevővel együtt tartalmazzák. A hordozóknak elfogadhatónak, azaz a készítmény egyéb alkotóival szemben kompatíbilisnek kell lenniük és nem fejthetnek ki káros hatást a recipiensre.

A (II) képletű vegyületet vagy sóját egységdózis formájú gyógyászati készítményként állíthatjuk elő. Egy alkalmas dózisformában 10 mg és 3 g, például 50 mg és 3 g közötti mennyiségű hatóanyag lehet. Egy jellemző egységdózis például 50 mg, 1 g, 2 g vagy 3 g hatóanyagot tartalmazhat.

A gyógyászati készítmények lehetnek orális, topikális, például dermális, bukkális vagy szublinguális, rektális és parenterális, így szubkután, intradermális, intramuszkuláris és intravénás adagolásra alkalmasak, valamint nazo-gasztrális csövön keresztül adagolhatók. A készítményeket, amennyiben lehetséges, diszkrét dózisegységek formájában állítjuk elő, amihez a gyógyszerészet területén bármely jól ismert módszert felhasználhatunk. Ezek az eljárások magukba foglalják első lépésként a (II) képletű vegyület vagy fiziológiásán elfogadható sója folyékony hordozóval vagy finom eloszlású szilárd hordozóval vagy mindkettővel való összekeverését, és aztán, ha szükséges, a termék kívánt formájúvá való alakítását.

Az orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket, amelyekben a hordozó szilárd anyag, legelőnyösebben egységdózisok, így bóluszok, kapszulák vagy tabletták formájában állítjuk elő, amelyek mindegyike a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza. A tablettákat préselhetjük vagy önthetjük, kívánt esetben egy vagy több segédanyag felhasználásával. A préselt tablettákat úgy készítjük, hogy a szabadonfolyó, így por vagy granula formájú hatóanyagot, amely adott esetben még kötőanyagot, kenőanyagot, közömbös hígítót, felületaktív anyagot vagy diszpergálószert is tartalmaz, megfelelő gép segítségével préseljük. Az öntött tabletták készítéséhez közömbös folyékony hígítóanyagot használunk. A tablettákat adott esetben bevonattal, és a bevonat nélküli tablettákat adott esetben osztórovátkával láthatjuk el. A kapszulák úgy készülhetnek, hogy a kapszula héját a ható3

HU 208 625 Β anyaggal magával vagy egy vagy több segédanyaggal alkotott keverékével megtöltjük, és aztán a szokásos módon lezárjuk. Az ostyák a kapszulákhoz hasonlítanak, a hatóanyagot valamilyen segédanyaggal egy rizspapírból készült borítékba zárva tartalmazzák. A (Π) képletű vegyületből vagy fiziológiásán elfogadható sójából vagy más fiziológiás funkciós származékából diszpergálható granulákat is készíthetünk, amelyet például adagolás előtt vízben szuszpendálunk, vagy az ételre hintünk. A granulákat ostyába is csomagolhatjuk. Az orális adagolásra alkalmas, folyékony hordozót tartalmazó készítmények például a vizes vagy nemvizes folyadékkal készült oldatok vagy szuszpenziók, vagy „olaj a vízben” típusú folyékony emulziók.

Az orálisan adagolható készítmények között említhetjük meg a szabályozott hatóanyag-leadású dózisformákat, például az olyan tablettákat, amelyekben a hatóanyag egy alkalmas, felszabadulást szabályozó mátrixba van ágyazva vagy alkalmas, felszabadulást szabályozó filmmel van bevonva. Az ilyen készítmények különösen megfelelnek a megelőző alkalmazásra.

A hatóanyagból nazo-gasztrális csövön keresztül adagolható oldatot vagy szuszpenziót is készíthetünk.

A rektális adagolásra alkalmas készítményekben a hordozó szilárd anyag, és a legelőnyösebb egységdózis forma a kúp. Az alkalmas hordozók többek között a kakaóvaj és a szakterületen általánosan használt más anyagok. A kúpokat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot a meglágyított vagy olvasztott hordozóval vagy hordozókkal összekeverjük, majd hűtjük és formázzuk.

A parenterálisan adagolható gyógyászati készítmények többek között a hatóanyag vizes vagy olajos hordozóval készült steril oldatai vagy szuszpenziói. Az injektálható készítményeket bóluszinjekcióként vagy folyamatos infúzióra is használhatjuk. Az ilyen készítményeket alkalmasan egységdózis vagy multidózis konténerek formájában állítjuk elő, amelyet a készítmény betöltése után lezárunk, és a felhasználásig zárva tartunk. Más esetben a hatóanyag lehet por formájú is, amelyből megfelelő hordozóval, például steril, pirogénmentes vízzel közvetlenül a felhasználás előtt készítünk oldatot.

A (II) képletű vegyületből vagy fiziológiailag elfogadható sójából hosszan tartó hatású depókészítményt is előállíthatunk, amelyet aztán intramuszkuláris injekció vagy implantáció formájában, például szubkután vagy intramuszkulárisan adagolhatunk. A depókészítmények például alkalmas polimer vagy hidrofób anyagokat vagy ioncserélő gyantákat tartalmazhatnak. Az ilyen hosszan tartó hatású készítmények különösen megfelelőek a megelőző alkalmazásra.

Az előzőekben említett hordozóanyagokon kívül a különböző módon adagolható gyógyászati készítmények természetesen egy vagy több további megfelelő hordozóanyagot, így hígítókat, puffereket, ízesítőanyagokat, kötőanyagokat, felületaktív anyagokat, sűrítőanyagokat, kenőanyagokat, konzerválóanyagokat, például antioxidánsokat és hasonlókat tartalmazhatnak, és még olyan anyagokat, amelyek a készítményt a beteg vérével izotóniássá teszik.

A találmány szerint a (II) képletű vegyület vagy sója más gyógyhatású anyagokkal, például az immunkompetens betegek kezelésére használt szerekkel, így például antibakteriális szerekkel, antifungális szerekkel, rákellenes szerekkel, így interferonokkal, például alfa-interferonnal, antivirális szerekkel, így azidotimidinnel (AZT, zidovudine), immunstimulálókkal és immunmodulátorokkal kombinációban vagy párhuzamosán is adagolható. A (II) képletű vegyületet 4-piridinol vegyülettel, például a 123 239 számú európai szabadalmi leírásban említett 3,5-diklór-2,6-dimetil-piridinollal (meticlorpindollal) együtt is alkalmazhatjuk. A (II) képletű vegyületet hasmenésellenes szerekkel, így loperamid-hidrokloriddal és/vagy difenoxilát-hidrokloriddal vagy morfin-szulfáttal együtt is adagolhatjuk. Egyidejűleg orális rehidratációs terápiát is folytathatunk.

Állatgyógyászati célra az orális, parenterális és intrarumenális adagolásra használható készítmények a megfelelőek.

Orálisan alkalmazható dózisformák többek között az orális folyékony dózisok, amelyek oldatok vagy szuszpenziók lehetnek: tabletták, bóluszok, paszták vagy a takarmányhoz keverhető készítmények, így porok, granulák vagy pelletek.

Az állatgyógyászati készítmények lehetnek parenterálisan adagolhatók is, például egy steril oldatot vagy szuszpenziót szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán injektálhatunk, vagy egy készítményt implantálhatunk vagy intramammálisan injektálhatunk, azaz egy szuszpenziót vagy oldatot a csecsen keresztül juttatunk a tőgybe.

Az intrarumenális injektálásra megfelelő találmány szerinti készítmény oldat, szilárd anyag vagy mikrokapszula szuszpenzió lehet. A jellemző készítmények hasonlóak az előzőekben ismertetett orális folyékony és parenterális preparátumokhoz. Az ilyen készítményeket közvetlenül a bendőbe injektáljuk, általában az állat oldalán át, például egy injekciós fecskendővel és tűvel vagy egy automata injektálószerkezettel, amely egyszeres vagy többszörös dózisok adagolására képes.

Az állatgyógyászati felhasználásra a (II) képletű vegyületet vagy sóját előnyösen egy vagy több állatgyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt alakítjuk készítménnyé.

Az orális beadásra szánt finom porok vagy granulák tartalmazhatnak hígítóanyagokat, például laktózt, kalcium-karbonátot, kalcium-foszfátot, ásványi hordozókat stb., diszpergáló és/vagy felületaktív anyagokat, például poliszorbátokat, így Tween-eket vagy Spaneket, és vízzel vagy sziruppal készült folyékony állatgyógyászati szer, bólusz, paszta, vagy takarmányba keverhető dózisforma, kapszula vagy ostya, mint száraz állapotban levő szer, vagy nemvizes szuszpenzió vagy vízzel vagy sziruppal készült szuszpénzió alakjában készíthetők ki. Amikor kívánatos vagy szükséges, ezek a készítmények konzerváló-, szuszpendáló-, sűrítő- vagy emulgeálószert is tartalmazhatnak. Ha orálisan akarjuk alkalmazni, a bóluszt visszatartó eszközzel kell ellátnunk a felöklendezhetőség elkerülésére, pél4

HU 208 625 Β dául súlyossá tehetjük nehéz fémmel, így vassal, wolfrámmal vagy hasonlóval, vagy az alakját képezzük úgy ki, hogy ne tudjon visszajönni, például szárnyakkal látjuk el, amelyek adagolás után ugranak ki. A bóluszok szétesést elősegítő anyagot, így kukoricakeményítőt vagy kalcium- vagy nátrium-metil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, növényi gumikat, nátriumalginátokat vagy nátrium-keményítő-glikolátokat, granuláló vagy kötőanyagokat, így keményítőt nyák formájában, keményítőszármazékokat, például „Snow Flake”-et, cellulózszármazékokat, például metil-cellulózt, talkumot, kalcium-sztearátot, zselatint vagy polivinilpirrolidont; és/vagy síkosítóanyagokat, például magnézium-sztearátot vagy sztearinsavat is tartalmazhatnak.

A vegyületeket parenterális alkalmazásra steril injekciós oldatokká, amelyek antioxidánsokat vagy puffereket tartalmazhatnak, vagy injektálható szuszpenziókká alakítjuk. Alkalmas oldószerek a víz, a szuszpenziók esetében, és olyan szerves oldószerek, mint a dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dietil-acetamid, etil-laktát, dimetil-szulfoxid, alkoholok, például etanol, glikolok, például etilén-glikol, propilén-glikol, butilén-glikol és hexametilén-glikol, 2-159 etilén-glikol monomer egységet tartalmazó és 90-7500 átlagos molekulatömegű polietilén-glikolok, glicerin-formmal, glikofural, glicerin, izopropilmirisztát, N-metil-pirrolidon, 2-pirrolidon, a tetrahidrofurfuril-alkohol és dietilén-glikol polietilén-glikol-éterei, és zsíros és semleges olajok, például frakcionált kókuszdióolaj. A parenterális készítmények izotóniás szereket is tartalmazhatnak.

Állatgyógyászati célra a (II) képletű vegyületet alkalmazhatjuk az állategészségügy területén használt más gyógyhatású anyagokkal, így például anticoccidiosztatikus és/vagy antitheliriális szerekkel együtt is. A (II) képletű vegyület előállítási eljárásait a 123238 számú európai szabadalmi leírásban ismertetik, és egy konkrét módszert a 3. példában mutatunk be.

C) Tabletta

(II) képletű vegyület	25,0 mg
Laktóz BP	48,5 mg
Mikrokristályos cellulóz BP („Avicel pH
101”)	10,0 mg
Kismértékben szubsztituált hidroxi-pro-
pil-cellulóz BP („LHPC LH-11”)	10,0 mg
Nátrium-keményítő-glikolát BP („Explo-
tab”)	3,0 mg
Povidon BP („K30”)	3,0 mg
Magnézium-sztearát BP	0,5 mg

100,0 mg

D) Orális szuszpenzió

15	(II) képletű vegyület	50 mg
	Avicel RC 591	75 mg
	Szacharóz szirup	3,5 ml
	Metil-hidroxi-benzoát	5 mg
	Színezőanyag	0,01 tömeg/ térfogat%
20	Meggy aroma	0,1 térfogat%
	Tween 80	0,2 térfogat%
	Vízzel kiegészítve	5,0 ml-re

E) Injektálható szuszpenzió (II) képletű vegyület Polivinil-pirrolidon (PVP) Tween 80

Metil-hidroxi-benzoát Injekciós vízzel kiegészítve

100 mg

170 mg 0,2 térfogat%

0,1 tömeg/ térfogat% 3 ml-re

F) Kapszula (II) képletű vegyület 100 mg

Keményítő 1500 150 mg

Magnézium-sztearát kemény zselatinkapszulába töltve 2,5 mg

G) Vizes szuszpenzió

Vizes szuszpenziót a következő komponensekből készíthetünk:

1. példa		40	(II) képletű vegyület	1,00 tömegrész
A következő példák a	találmány szerint előállítható		Neosyl	16,00 tömegrész
humán- és állatgyógyászati készítményeket szemlélte-		Bentonit	3,20 tömegrész
tik, a (II) képletű vegyületre való utalással.		Glicerin	15,00 tömegrész
A) Injektálható oldat			Nátrium-benzoát	1,00 tömegrész
Intramuszkuláris injektálásra alkalmas oldatot ál-	45	Bevaloid 35/2	1,00 tömegrész
líthatunk elő a következő komponensek összekeveré-		Timol	0,04 tömegrész
sével:			Víz	62,76 tömegrész
(II) képletű vegyület	9,5 tömegrész			100,00 tömegrész
Dimetil-szulfoxid	19,0 tömegrész
Szorbitán-monooleát	4,5 tömegrész	50	H) Sótömb
Kukoricacsíraolaj	67,0 tömegrész		Sótömböt úgy állíthatunk elő, hogy 0,5 tömegrész
	100,0 tömegrész		finom eloszlású (II) képletű vegyületet 99,5 tömegrész
			nátrium-kloriddal keverünk és	a keveréket tömbökké
B) Injektálható oldat			sajtoljuk.
(II) képletű vegyület	5,0 tömegrész	55
N-metil-pirrolidon	48,3 tömegrész		I) Paszta
Tween 80	2,0 tömegrész		A következő összetételű pasztát készíthetjük:
Span 80	4,7 tömegrész		(II) képletű vegyület	3,0 tömegrész
Miglyol 812	40 tömegrész		Tragantmézga	4,0 tömegrész
	100,0 tömegrész	60	Bevaloid 35/3	1,0 tömegrész

HU 208 625 Β

Nipagin „M” 0,1 tömegrész

Glicerin 19,0 tömegrész

Víz 72,9 tömegrész

100,0 tömegrész

Biológiai vizsgálati eredmények:

2. példa

Cryptosporidiosis elleni hatás

Vizsgálandó vegyület:

A: 2-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-l,4naftokinon Módszer:

Kb. 200 g testtömegű patkányoknak a C. parvum oociszták inokulálását megelőzően 10 napig az ivóvízben dexametazont adagoltunk. Az oociszta inokulálását követően az állatok 11 napig kapták a vizsgálandó vegyületet, amelyet orálisan, gyomorszonda segítségével, 100 mg/kg/nap dózisban adtunk be, vagy a táplálék tartalmazta a hatóanyagot, amelyből az állatok annyit ettek naponta, ami kb. 115 mg/kg vizsgálandó vegyületnek felelt meg. A kontrollcsoportot a dexametazonnal kezelt patkányok alkották, ezek nem kaptak vizsgálandó vegyületet. A kezelési periódus végén a kezelt patkányok bélbolyhain található organizmusok számát és az ürülékükkel kiválasztódott oociszták számát hasonlítottuk össze a kontrollcsoportban levő állatok hasonló adataival.

Az eredmények, amelyek az 1. táblázatban láthatók, azt mutatják, hogy akár a szondán át, akár a tápban adagolt vizsgálandó vegyület a kontrolihoz viszonyítva markánsan csökkenti a fertőzés szintjét.

1. táblázat

	Vizsgálandó vegyület	Kontroll
Szonda	Táp
A csoportban levő állatok száma	20	20	18
A csoportban levő túlélők száma	20	17	16
Organizmusok száma bélbolyhonként:
Szélső értékek	0-22	0-32	0-35
Átlag	6,6	9,9	16,9
Mediáns	3	4	17,5

3. példa

2-[transz-4-(4-Klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi1,4-naftokinon

a) 4-(4-Klór-fenil)-ciklohexán-karbonsav g acetil-kloridot és 60 g finoman porított alumínium-kloridot 120 ml szén-diszulfidban összekeverünk és egy CO₂/oxitol fürdőben -50 °C-ra hűtünk. 30 g ciklohexént, amelyet előzőleg -50 °C-ra hűtöttünk, 10 perc alatt a fenti elegyhez csepegtetünk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -20 ’C alatt tartjuk. Az elegyet -50 ’C-on további 60 percig keverjük, és az oldószer dekantálása után narancsszínű gumiszerű komplex marad vissza. Ahogy az anyag környezeti hőmérsékletre melegszik, kevés klór-benzolt adunk hozzá, majd a 300 ml-ből még megmaradó klór-benzolt is hozzáöntjük és az így kapott oldatot keverés közben 3 órán át 40 ’C-on melegítjük, majd jég és tömény sósav elegyére öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, 2 mólos sósavval, 2 mólos nátriumhidroxiddal és vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A terméket vákuumban desztilláljuk, a 13,3 Pa nyomáson 140-154 ’C-on forró frakciót összegyűjtjük, azonos térfogatú 40-60 ’C forráspontú petroléterrel hígítjuk és -6 ’C-ra hűtjük, folyamatos nitrogén átbuborékoltatás mellett. A kivált színtelen szilárd anyagot elkülönítjük.

6,2 g nátrium-hidroxid 42 ml vízzel készült oldatához 0 ’C-on 2,8 ml brómot adunk. Az előzőek szerint előállított helyettesített hexahidroacetofenonból 3,1 got 15 ml dioxánban oldunk, és a hideg hipobromit-oldatot olyan sebességgel adjuk hozzá, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 20 ’C alatt maradjon. A reakcióelegyet ezután környezeti hőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A hipobromit feleslegének elbontására nátrium-metabiszülfitot adunk az elegyhez, és aztán megsavanyítjuk, amikor is színtelen szilárd anyag válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk, így 254-256 ’C-on olvadó 4-(4-klór-fenil)ciklohexán-karbonsavat kapunk.

b) 2-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-klór-l,4-naftokinon

3,95 g (0,02 mól) 2-klór-l,4-naftokinon, 4,9 g (0,02 mól) 4-(4-klór-fenil)-ciklohexán-karbonsav és 1,05 g (0,0062 mól) porított ezüst-nitrát keverékét 40 ml acetonitrilben élénk keverés közben forrásig melegítjük, és 12,0 g (0,0525 mól) ammónium-perszulfát 50 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá cseppenként, 1 óra alatt. Az elegyet 3 órán át forraljuk, majd 30 percig jégben hűtjük, és aztán szűrjük. A visszamaradó ragadós szilárd anyagot két alkalommal forró kloroformmal extraháljuk a szervetlen anyag eltávolítására. A kloroformot lepárolva kb. 2,7 g sárgásbarna szilárd anyag marad vissza. Ezt 40 ml forró acetonitrilben oldjuk; a még jelen levő kevés oldatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. Hűtés hatására sárga kristályok alakjában 550 mg cím szerinti vegyület válik ki, amely 172— 175 ’C-on olvad.

NMR-spektrum delta H (d₆-DMSO): 3,05 (2H, multiplett, béta-naft.), 7,85 (2H, multiplett, alfa-naft.),

7,30 (4H, szingulett, PhH), 3,30 (1H, széles triplett, CH), 2,67 (1H, széles triplett, CH), 1,2-2,4 (8H, multiplett, 4xCH₂).

c) 2-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-1,4naftokinon

A b) lépésben kapott terméket 10 ml forró metanolban szuszpendáljuk, és 0,55 g kálium-hidroxid 5,5 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá 15 perc alatt. Az elegyet addig forraljuk, amíg sötétvörös oldatot nem kapunk (ez kb. 6 órát vesz igénybe), majd óvatosan 2 ml tömény sósavat adunk az elegyhez cseppenként. Ezután az elegyet lehűtjük és szűrjük, a szilárd

HU 208 625 Β maradékot vízzel alaposan mossuk. A vizes mosófolyadékot ismét megsavanyítjuk és szűrjük. A szilárd anyagokat egyesítve 500 mg 200-209 °C-on olvadó anyagot kapunk, amelyet acetonitrilből átkristályosítunk, így a cím szerinti transz-izomer 300 mg-jához jutunk, amely 216-219 ’C-on olvad.

Claims (5)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás hatóanyagként 2-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-l,4-naftokinont vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerészetben szokásos hordozó-, vivő- és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve cryptosporidiosis kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-l,4naftokinon hatóanyagot transz-izomerje vagy legalább 95% transz-izomert tartalmazó cisz-transz izomerelegy

   5 alakjában alkalmazzuk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy humángyógyászati készítményt állítunk elő.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljá10 rás, azzal jellemezve, hogy immunszupressziós állapotú, különösen HIV-fertőzött emberek gyógykezelésére alkalmas készítményt állítunk elő.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati készítményt a

   15 2-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-l,4-naftokinon hatóanyagot vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját 50 mg és 3 g közötti mennyiségben tartalmazó egységadagokban állítjuk elő.