HU208427B - Process for producing renine-inhibiting amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing renine-inhibiting amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU208427B
HU208427B HU892043A HU204389A HU208427B HU 208427 B HU208427 B HU 208427B HU 892043 A HU892043 A HU 892043A HU 204389 A HU204389 A HU 204389A HU 208427 B HU208427 B HU 208427B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
hydroxy
phe
formula
acid
Prior art date
Application number
HU892043A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT53663A (en
Inventor
Peter Raddatz
Claus J Schmitges
Klaus-Otto Minck
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HUT53663A publication Critical patent/HUT53663A/hu
Publication of HU208427B publication Critical patent/HU208427B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű aminosav-származékok és savaddíciós sóik, valamint azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletben R1 jelentése A-O-CO-,
A-CO-CH2-CH(CH2Ar)-CO-,
A-SO2-CH2-CH(CH2Ar)-CO-,
A2N-CmH2rn-NH-CO-CH2CH(CH2Ar)-CO-,
H2N-<^3> N-CO-,
A-O-CO-NH—< ~>N-CO~, indolil-karbonil,
H2N-CmH2m-CO- vagy
A-O-CO-NH-CmH2mCO- általános képletű csoport,
Z jelentése His, Phe-His, Mal-His, Phe-PAla, HpHHis, Phe-Ala, Phe-Abu, Phe-Nle, Phe, Phe-Leu,
Mal-Leu, ahol az aminosavak L-konfigurációjúak, Y jelentése -CN, vagy -CH2NH-SO2A,
-CH2-NH-CONHA, -CH2-NH-CO-NH2 vagy
-CH2NHCONH-ciklohexiI-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol az R3-at hordozó szénatom S konfigurációjú,
R4 jelentése (H, OH), ahol a szénatom S konfogurációjú, R5 jelentése hidrogénatom,
R6 jelentése hidrogénatom vagy A, ahol az R5R6 helyettesítőket hordozó szénatom S vagy R konfigurációjú,
Ar jelentése fenil- vagy naftilcsoport, m értéke 1, 2, 3 vagy 4
A jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyülethez hasonló vegyületek ismertek a 249 096 számú európai nyilvánosságrahozatali iratból.
Célul tűztük ki olyan új vegyületek előállítását, amelyek értékes tulajdonságokkal rendelkeznek és előnyösen alkalmazhatóak gyógyászati készítmények hatóanyagaiként.
Az találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik értékes biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Mindenekelőtt gátolják az emberi plazmarenin aktivitását. Ez a hatás például F. Fyhrquist és tsai [Clin. Chem, 22,250-256 (1976)] módszerével bizonyítható. Figyelemreméltó, hogy a találmány szerinti vegyületek specifikus reningáló hatással rendelkeznek; más aszpartil-proteinázok (például pepszin, katepszin) gátlásához a találmány szerinti vegyületeket általában 1001000-szer nagyobb koncentrációban kell alkalmazni.
A találmány szerinti vegyületek vérnyomásra és/vagy szívfrekvenciára gyakorolt hatását, valamint vérplazmában a reninaktivitás gátló hatását éber majmokon, például nőstény majmokon (Macaca fascicilaris) határozhatjuk meg, ezenbelül a vérnyomást és a szívfrekvenciát M. J, Wood és tsai módszerének mintájára mérhetjük [J. Hypertension 4, 251-254 (1985)]. A reninaktivitás stimulálására az állatokat célszerűen valamely szaluretikummal előkezeljük. A plazma-reninaktivitás meghatározásához vérpróbát a véna femoralis punkciójával nyerhetünk.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászati készítmények hatóanyagaiként a humán és állatgyógyászatban alkalmazhatók, különösen előnyösen szív-, keringési és érbetegségek, mindenekelőtt hipertónia, szívelégtelenség és hiperaldosteronismus kezelésére, illetve megelőzésére. Ezenfelül a találmány szerinti készítmények diagnosztikai célokra is felhasználhatók hipertóniás, illetve hiperaldosteronismusos betegek esetében, annak tisztázására, hogy milyen szerepet játszik a reninaktivitás a patológiás állapotok fennmaradásában. A diagnosztikai tesztek a 77 028 számú európai nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett eljáráshoz hasonlóan végezhetők el.
Az aminosavgyököknek leírásban alkalmazott rövidítései rendszerint az alábbi aminosavak -NR’-R”-CO-, rendszerint -NH-CHR-CO- gyökeinek (ahol R, R’, R” az aminosavaknál ismert speciális jelentéssel rendelkeznek) felelnek meg.
Abu 2-aminovajsav
Alá alanin
pAla β-alanin
Gly glicin
His hisztidin
Hph homofenil-alanin (2-amino-4-fenil-vajsav)
Leu leucin
Mai 3-(p-metoxifenil)-alanin
Nle norleucin
Phe fenilalanin
Tia 3-(tienil)-alanin [például 2-Tia = 3-(2-tienil)-alanin]
A leírásban alkalmazott alábbi rövidítések a követ-
kező csoportokat jelölik:
BOC terc-butoxikarbonil-csoport
BŐM benziloxi-metil-csoport
imi-BOM benziloxi-metil az imidazolgyűrű 1-es helyzetében
CBZ benziloxi-karbonil-csoport
DCCI diciklohexil-karbodiimid
DMF dimetil formamid
DNP 2,4-dinitrofenil-csoport
imi-DNP 2,4-dinitrofenil-csoport az imidazolgyűrű 1-es helyzetében
EtOC etoxikarbonil-csoport
FMOC 9-flourenil-metoxikarbonil-csoport
HOBt 1 -h idrox i-benztriazol
iPOC izopropox i-karbonil-csoport
POA fenoxiacetil-csoport
THF tetrahidrofurán
Amennyiben az alábbiakban az egyes vegyületeket felsoroljuk, úgy a rövidítések, hacsak kifejezetten mást nem adunk meg, az L-formát jelölik.
Az (I) általános képletű vegyületek és saavaddíciós sóik a találmány szerint oly módon állíthatók elő, hogy
a) az (I) általános képletű vegyület valamely védett származékából szolvolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítjuk a védőcsoportot, vagy
b) valamely kívánt esetben védett (II) általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes származékát valamely kívánt esetben védett (III) általános képletű amino-származékkal reagáltatunk - mely képletekben
HU 208 427 Β
G1 jelentése (a) vegyértékvonal (b) Z vagy (c) Z‘ csoport,
G2 jelentése (a) Z (b) vegyértékvonal, (c) Z2 csoport, ahol Z1 és Z2 együttesen Z csoportot alkotnak és R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y és Z jelentése a tárgyi körben megadott - és adott esetben a kapott I általános képletű vegyületben a védett amino- vagy hidrox i-csoportról szolvolízissel, vagy hidrogenolízissel a védőcsoportot lehasítjuk, kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk.
A leírásban alkalmazott jelölések, mint R'-töl R11ig, valamint Z, Y, L, T, V, m, n, p, r, s, x, y, Ar, Hal, Ac, An, A, G1, G2, Z1 és Z2 jelentése azonos az I, II és III általános képletnél megadottal, kivéve ha kifejezetten mást nem adunk meg.
A képletekben A jelentése 1-8 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil-, etil-, propil, izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutil-, tercbutil-, továbbá pentil-, 1-, 2- vagy 3-metilbutil-, 1,1-, 1,2-vagy 2,2-dimetil-propil-, 1-etil-propil-, hexil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metilpentil-, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3vagy 3,3-dimetil-butil-, 1- vagy 2-etil-butil-, 1-etil-lmetil-propil-, l-etil-2-metil-propil-, 1,1,2-trimetil-propil-, heptil- vagy oktilcsoport.
Cikloalkil-csoport alatt, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil, valamint 1-, 2- vagy 3-metil-ciklopentil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-ciklohexil-csoport értendő.
Fentieknek megfelelően a cikloalkil-alkil-csoport ciklopentil-metil-, 2-ciklopentil-etil-, ciklohexil-metii-, 2ciklohexil-etil-, 1-, 2- vagy 3-metilciklopentil-metil- vagy 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-ciklohexil-metil-csoportot jelöl.
A Hal jelölés előnyösen F, Cl vagy Br, de lehet J is. Ac előnyösen A-CO-csoportot, így acetil-, propionil-, vagy butiril- vagy Ar-CO-csoportot, így benzoil-, ο-, m- vagy p-metoxi-benzoil- vagy 3,4-dimetoxi-benzoilcsoportot, vagy A-NH-CO-csoportot, mint N-metilvagy N-etil-karbamoil-csoportot jelöl.
A Z csoport His, Phe-His, továbbá előnyösen MalHis, Nal, Phe-Abu, Phe-Ala, Phe-Nle.
R2 előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. R5 jelenthet előnyösen izopropil- vagy izobutilcsoport.
R3 jelentése 5-7 szénatomos cikloalkil-1—4 szénatomos alkil-csoport, különösen előnyösen ciklohexilmetil-csoport,
R4 jelentése előnyösen (H, OH).
R5 jelentése H.
R6 jelentése előnyösen H, vagy A, különösen előnyösen metil- vagy terc-butil-csoport.
Fentieknek megfelelően az R1 szubsztituens előnyösen az alábbi csoportokat jelenti H2N-CmH2m-CO, mint 3-amino-propionil-(H-PAla), 4-amino-butiril-, 5amino-pentanoil-, BOC-amino-piperidino-karbonilcsoport, A-O-CO-NH-CmH2m-CO-, mint BOC-Gly, EtOC-Gly, iPOC-Gly, ΒΟΟ-βΑΙη, EtOC- pAla, iPOCPAla, 4-BOC-amino-butiril-, 5-BOC-amino-pentanoil-,
6-BOC-amino-hexanoil-csoport; 4-amino-piperidinokarbonil-csoport; A-CO-CH2-CH(CH2Ar)-CO-, mint 2-benzil-4-oxo-5,5-dimetil-hexanoil-, 2-(l-naftilmetil)-4-oxo-5,5-dimetil-hexanoil-csoport;
A-SO2-CH2-CH(CH2Ar)-CO~, mint 2-benzil-3-tercbutilszulfonil-propinoil-, 2-(l-naftilmetil)-3-terc-butilszulfonil-propionil-csoport;
A(CH2)m-NH-CO-CH2-CH(CH2Ar)-CO-, mint 2benzil-3-(N-3-dimetilamino-propil-karbamoil)-propio nil-, 2-(l-naftilmetil)-3-(N-3-dimetilamino-propil-karbamoil)-propionil-, 2-benzil-3-(N-5-dimetilamino-pentil-karbamoil)-propionil-csoport; Az Y csoport fentieknek megfelelően előnyösen az alábbi csoportokat jelenti: -CN; -CH2-NH-SO2-A, mint metán-, etán-, propán-, 2-metilpropán-, bután-szulfonamido-metilcsoport; CH2NHCONH2; -CH2-NH-CO-NH-A, mint N’-metil-ureido-metil-, Ν’-butil-ureido-metil-, N’-izopentil-ureido-metil-csoport, továbbá CH2-NH-CONH-ciklohexil-csoport.
Az I általános képletű vegyületek egy vagy több királis centrummal rendelkezhetnek.
Fentieknek megfelelően a találmány előnyösen olyan I általános képletű vegyületek előállítására terjed ki, amelyekben legalább egy gyök a fentiekben megadott előnyösjelentéssel rendelkezik. A találmány szerinti eljárással előállított különösen előnyös vegyületek az alábbiakban felsorolt Ia-Ik általános képletű vegyületek.
la A-O-CO-Z-NH-CHR3-CHOH-CH2-CHR5-Y;
Ib R7-CmH2m-CO-Z-NH-CHR3-CHOH-CH2-CHR5-Y;
Ic H2N-CmH2m-CO-Z-NH-CHR3-CHOH-CH2-CHR5-Y;
Ih 4-aminopiperidino-karbonil-Z-NH-CHR3-CHOH-CH2-CHR5-Y;
Ii A-CO-CH2-CH(ArCH2)-CO-Z-NH-CHR3-CHOH-CH2-CHR5-Y;
Ij A-SO2-CH2-CH(ArCH2)-CO-Z-CHR3-CHOH-CH2-CHR5-Y;
Ik AzN-CmH2m-NH-CO-CH2-CH(ARCH2)-CO-Z-NH-CHR3-CHOH-CH2-CHR5-Y;
Különösen előnyösek az alábbi vegyületek:
(a) Iaa-Ika, amelyek az la—Ik általános képletnek felelnek meg, de amelyekben Z az alábbi csoportokat is 55 jelentheti: His, Mal-His vagy Phe-His;
(b) Iab-Ikb, valamint Iaab-Ikab, amelyek az Ia-Ik, illetve Iaa-Ika általános képleteknek felelnek meg, de amelyekben R3 az alábbi csoportot is jelentheti: ciklohexil-metil-csoport.
Különösen előnyösek Az Γ, és Ia’-Ik’ általános képletű vegyületek, amelyek az I, valamint Ia-Ik általános képletű vegyületeknek, és a fentebb felsorolt szűkebb vegyületcsoportoknak felelnek meg, de amelyekben Y -CH2-NH-SO2-A csoportot is jelenthet.
Az I általános képletű vegyületek, valamint az előállításukhoz alkalmazott kiindulási vegyületek az iro60 dalomban leírt önmagában ismert módon állíthatók elő
HU 208 427 Β (például Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme kiadó, Stuttgart; továbbá 45665, 77028, 77029, 81783, 2249096 számú európai nyilvánosságrahozatali iratok), olyan reakciókörülmények mellett, melyek az adott reakcióhoz ismertek, illetve azok véghezviteléhez alkalmasak.
A kiindulási anyagok kívánt esetben in situ is előállíthatók oly módon, hogy a reakcióelegyből nem izoláljuk őket, hanem közvetlenül felhasználjuk az I általános képletű vegyületek előállítására.
Az I általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy azok védett származékaiktól szolvolízissel, előnyösen hidrolízissel, vagy hidrogenolízissel a védőcsoportokat lehasítjuk.
A szolvolízis, illetve hidrogenolízis kiindulási anyagaként előnyösen az I általános képletű vegyületeknek azon származékai alkalmazhatók, amelyek egy vagy több szabad amino- és/vagy hidroxi-csoport helyén védett amino és/vagy hidroxi-csoportot tartalmaznak. Különösen előnyösek azok a kiindulási anyagok, amelyek az amino-csoport hidrogénatomja helyén védőcsoportot tartalmaznak, például az olyan I általános képletű vegyületek, amelyek a His csoport helyén N(im)-R’-His-csoportot (ahol R’jelentése amino-védőcsoport, például BŐM vagy DNP), vagy r1-Z_nr2_chR3-CH(NHR’)-CH2-CR5R6-Y csoportot tartalmaznak.
Előnyösen alkalmazhatók továbbá olyan kiindulási anyagok, amelyek az I általános képletű vegyületben a hidroxi-csoport hidrogénatomja helyén védőcsoportot tartalmaznak, például az
R'-Zr-NR2-CHR3-CHOR”-CH2-CR5R6-Y képletű vegyületek, ahol R” valamely hidroxi-védőcsoportot jelent.
A kiindulási anyagban egyidejűleg több - azonos vagy különböző - védett amino- és/vagy hidroxi-csoport is jelen lehet. Amennyiben a védőcsoportok különbözőek sok esetben szelektíven lehasíthatók.
Az „amino-védŐcsoport” általánosan ismert kifejezés, és olyan csoportokat takar, amelyek alkalmasak arra, hogy valamely aminocsoportot a kémiai átalakulástól megvédjenek, ugyanakkor könnyen eltávolíthatóak azt követően, hogy a molekula egy más részén a kívánt reakció lejátszódott. Ilyen csoportok tipikusan a helyettesítetlen vagy helyettesített acil-, aril- (például DNP), aralkoximetil- (például BŐM) vagy aralkil-csoportok (például benzil-, 4-nitrobenzil-, trifenil-metil-csoport). Tekintettel arra, hogy az amino-védőcsoporto(ka)t a kívánt reakció végbemenetele után eltávolítjuk, fajtájuk és nagyságuk általában nem kritikus; előnyösen azonban mégis olyan védőcsoportokat alkalmazunk, melyek szénatomszáma 1-20, különösen előnyösen 1-8.
A „hidroxi-védőcsoport” kifejezés szintén általánosan ismert, és olyan csoportokat takar, amelyek alkalmasak valamely hidroxicsoportot kémiai reakciótól megvédeni, de könnyen eltávolíthatóak, miután a kívánt reakció a molekula egy másik részén lejátszódott. Ilyen csoportok tipikusan a fent említett helyettesített vagy helyettesítetlen aril-, aralkil-, vagy acilcsoportok, továbbá az alkilcsoportok is. A hidroxi-védőcsoportok természete és nagysága nem kritikus, mivel a kívánt reakció lejátszódása után eltávolítjuk őket, előnyösen azonban 1-20, előnyösen 1-10 szénatomot tartalmazó csoportokat alkalmazhatunk. Ilyen hidroxi-védőcsoportok például többek között a terc-butil-, benzil-, ρ-nitrobenzoil-, p-toluolszulfonil-, vagy acetil-csoport, ezenbelül is különösen előnyösen a benzil- és az acetil-csoport.
Az I általános képletű vegyületeknek kiindulási anyagként alkalmazott védett származékait az aminosav és peptidszintézis szokásosan alkalmazott módszereivel állíthatjuk elő. Ilyenek az említett alapművekben és szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások, de az ismert eljárások közé sorolható a Merrifield által kidolgozott szilárdfázis eljárás is.
Az I általános képletű vegyületeket védett származékaikból - az alkalmazott védőcsoporttól függően például erős savakkal, célszerűen trifluorecetsavval vagy perklórsavval, vagy más erős szervetlen savval, mint sósavval vagy kénsavval, vagy erős szerves karbonsavval, mint triklórecetsavval vagy szulfonsavval, mint benzol- vagy p-toluolszulfonsavval szabadítjuk fel. A reakciót végezhetjük oldószer jelenlétében, de oldószermentes közegben is. Iners oldószerként előnyösen szerves oldószereket, mint például karbonsavakat, mint ecetsav, vagy étert, mint tetrahidrofurán, vagy dioxán, amidokat, mint DMF, halogénezett szénhidrátokat, mint diklórmetán, vagy alkoholokat, mint metanol, etanol vagy izopropanol, vagy vizet alkalmazhatunk. Alkalmazhatjuk továbbá ezen oldószerek keverékét is. A trifluorecetsavat például feleslegben oldószermentes közegben, a perklórsavat ecetsav és 70%-os perklórsav 9 : 1 arányú elegyében alkalmazzuk. A védőcsoport lehasításkor a reakcióelegy hőmérséklete 050 °C, előnyösen 15-30 °C (szobahőmérséklet).
A BOC védőcsoportot például előnyösen 40%-os trifluorecetsavval diklórmetános közegben, vagy 3-5 n sósavval dioxános közegben 15-30 °C-on, az FMOC védőcsoportot dimetilamin, dietilamin vagy piridin 520%-os oldatával dimetil-formamidos közegben 1530 °C-on hasíthatjuk le. A DNP védőcsoport lehasítását például 2-merkaptoetanol 3-10%-os oldatával vizesdimetil-formamidos elegyben 15-30 °C-on végezzük.
A hidrogenolízissel eltávolítható csoportok (például BŐM, CBZ vagy benzil) katalizátor (például nemesfém katalizátorok, mint palládium előnyösen valamely hordozón, mint szén) jelenlétében vízzel hasíthatók le. Oldószerként a fent említett oldószerek, előnyösen például alkoholok, mint metanol vagy etanol, vagy amidok, mint DMF alkalmazhatók. A hidrogenolízist általában 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten és 1 és 200 bar közötti nyomáson, előnyösen 20-30 °C-on 1-10 bar nyomás mellett végezzük. A CBZ-csoport hidrogenolízise például 5-10%-os Pd-C katalizátor jelenlétében metanolos közegben 20-30 °C-on végezhető.
AI általános képletű vegyületek a II általános képletű karbonsavakból III általános képletű aminkomponenssel direkt peptidszintézissel is előállíthatók. Karbonsavkomponensként például (a) R'-OH vagy (b) R'-Z-OH általános képletű vegyületek, míg aminkomponensként (a) H-Zr-NR2-CHR3-CH2-CR5R6-Y vagy
HU 208 427 Β (b) H-NR2-CHR3-CR4-CH2-CR5R6-Y általános képletű vegyületek alkalmazhatók. A peptidkötés kialakítható azonban a Z-csoporton belül is; ekkor valamely R’-Z’-OH általános képletű karbonsavat valamely H-Z2-NR2-CHR3-CR4-CH2-CR5R6-Y általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol a képletben jelentése Z. A reakciót a peptidszintézisek során szokásosan alkalmazott módon például a Houben-Weyl, 1. c. kötet 15/11 (1974) 1-806 oldalán ismertetett eljárással végezzük.
A reakciót előnyösen valamely vízelvonószer jelenlétében, inért oldószeres közegben -10 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-30 °C-on végezzük. Vízelvonószerként például karbodiimidet, mint DCCI vagy dimetilamino-propiletil-karbodiimid, továbbá propánfoszfonsav-anhidridet (vö. Angew. Chem. 92, 129 (1980)], difenil-foszforil-azidot, vagy 2-etoxi-Netoxikarbonil-l,2-dihidrokinolint alkalmazhatunk. Inért oldószerként előnyösen valamely halogénezett szénhidrogént, mint diklórmetánt, vagy étert, mint THF vagy dioxán, vagy amidot, mint DMF vagy dimetilacetamid, vagy nitrilt, mint acetonitril alkalmazhatunk.
AII és III általános képletű vegyületek helyett azok reakcióképes származékait is alkalmazhatjuk a reakcióban. Ilyen származékok lehetnek például azok, melyekben a reaktív csoportokat átmenetileg védőcsoporttal blokkoljuk, AII általános képletű savszármazékokat például aktivált észtereik formájában alkalmazhatjuk, melyeket célszerűen in situ képzünk, például HOBt vagy N-hidroxi-szukcinimid hozzáadásával.
A II és III általános képletű kiindulási anyagok általában ismertek. Azok a II és III általános képletű vegyületek, amelyek újak, önmagukban ismert módszerekkel, például a peptidszintézis fentiekben ismertetett módszereivel és a védőcsoportok lehasításával állíthatók elő.
A védett amino- és/vagy hidroxi-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületből az aminoés/vagy hidroxi-csoport kívánt esetben a fent ismertetett módszerek valamelyike szerinti szolvolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható.
Az I általános képletű bázist valamely savval a megfelelő savaddíciós sójává alakíthatjuk. A savaddíciós só képzésre olyan savakat alkalmazhatunk, amelyek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókhoz vezetnek. így alkalmazhatunk szervetlen savakat, mint kénsavat, salétromsavat, halogénhidrogénsavakat, mint sósavat, hidrogénbromidot, foszforsavakat, mint ortofoszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, előnyösen alifás, aliciklikus, aralifás, aromás vagy heterociklikus egy vagy többfázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, mint hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, citromsavat, glukonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, 2-hidroxietánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- és -diszulfonsavat vagy laurilkénsavat.
A gyógyászatilag nem alkalmazható savaddíciós sók, például a pikrátok az I általános képletű vegyületek izolálására és/vagy tisztítására alkalmazhatók.
Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók oly módon, hogy az I általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját legalább egy hordozó- vagy segédanyaggal és kívánt esetben további ismert hatóanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Az ily módon kapott gyógyászati készítmények a humán- és állatgyógyászatban alkalmazhatók. Hordozóanyagként az enterális (például orális vagy rektális) és parenterális készítményekben vagy inhalációs spray-ben való felhasználásra alkalmas szerves vagy szervetlen, inért anyagok alkalmazhatók. Ilyen anyagok például az alábbiak: víz, növényi olajok, benzilalkohol, poli(etilénglikol), gliceril-triacetát vagy más zsírsav-trigliceridek, zselatin, szójalecitin, szénhidrátok mint laktóz vagy keményítő, magnéziumsztearát, talkum, cellulóz. Orális felhasználásra a készítményeket tabletta, drazsé, kapszula, szirup, oldat vagy csepp formájában készítjük ki. Kiemelkedő jelentőségük van azoknak a lakktablettáknak, illetve kapszuláknak, melyek gyomomedv rezisztens bevonóanyagot, illetve kapszulaburkot tartalmaznak. Rektális felhasználásra kúpok, parenterális felhasználásra oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, valamint szuszpenziók, emulziók és implantátumok alkalmazhatók. Inhaláló spray-ként azok a spray-k alkalmazhatók, amelyek a hatóanyagot oldatban vagy valamely vivőelegyben (például fluor-klór-szénhidrogének) szuszpendálva tartalmazzák. A spray-kben a hatóanyagot célszerűen mikronizált formában, egy vagy több gyógyászati felhasználásra alkalmas oldószerrel, mint etanol együtt alkalmazzuk. Az inhalációs oldatok a szokásosan alkalmazott inhalációs készülékek segítségével használhatók fel. A találmány szerinti új hatóanyagok liofilizálhatók is és a kapott liofilizátumok például injekciós készítmények előállítására alkalmazhatók.
A fenti készítmények sterilezhetők és/vagy segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőanyagokat, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomás befolyásolására alkalmas sókat, pufferanyagokat, színező- és/vagy aromaanyagokat tartalmazhatnak. Kívánt esetben a találmány szerinti gyógyászati készítmények egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti hatóanyagokat általában az ismert, kereskedelemben kapható peptidekhez hasonlóan, ezenbelül is leginkább a 249096 számú európai nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett vegyületekhez hasonlóan dozírozzuk, előnyösen 10 mg és 1 g közötti dózisokban, különösen előnyösen 50-500 mg/dózisegységekben.
A napi dózis előnyösen 0,2-20 mg/testsúly kg, előnyösen 1-10 mg/testsúly kg. Az egyes betegek esetében alkalmazott dózis több tényezőtől függ, például a
HU 208 427 Β konkrétan alkalmazott hatóanyag hatékonyságától, a beteg életkorától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, a gyógyszeradagolás idejétől és módjától, a kiválasztás gyorsaságától, a gyógyszerkombinációtól, az adott betegség súlyosságától stb. A találmány szerinti készítményeket előnyösen parenterálisan alkalmazhatjuk.
A renin-függő magas vérnyomás és hiperaldosteronismus hatékonyan kezelhető a találmány szerinti készítményeket 1-300 mg/testsúly kg, előnyösen 5-50 mg/testsúly kg dózisban alkalmazva. Diagnosztikai célokra a találmány szerinti új vegyületek célszerűen 0,1-10 mg/testsúly kg dózisegységben alkalmazhatók.
A leírásban és példákban a hőmérsékletet °C-ban adjuk meg. A példában a „szokásos módon feldolgozzuk” kitétel alatt az alábbiakat értjük:
A reakcióelegyhez, ha szükséges vizet adunk, majd a pH-t a végterméktől függően 2 és 8 közötti értékre állítjuk be, etil-acetáttal vagy diklórmetánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk és a kapott terméket Kieselgelen való kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
1. példa
1038 mg N-[2S-izopropil-4S-hidroxi-5S]-4-BOCamino-piperadino-karbonil-Phe-(imi-DNP-His)-amino[6-ciklohexil-hexil]-propán-szulfonsavamid, 2 g merkapto-etanol, 20 ml DMF és 20 ml víz elegyének pHértékét keverés közben 20 °C-on vizes nátriumkarbonát-oldattal ρΗ-8-ra állítjuk, majd további 2 órán át keverjük. A szokásos feldolgozás után N-[2S-izopropil-4S-hidroxi-5S]-[4-BOC-amino-piperidino-karbonilPhe-His-amino]-[6-ciklohexil-hexil]-propán-szulfonsavamidot kapunk, op.: 121 ’C.
A kiindulási anyagot az az alábbiak szerint állítjuk elő:
2,2-dimetil-3-BOC-4S-ciklohexil-metil-5S-jódmetil-oxazolidint (op.: 93 ’C) -78 ’C-on THF/foszforsavhexametil-triamid oldatban lítium-diizopropilamid jelenlétében izovaleronitrillel reagáltatunk. A kapott 2,2dimetil-3-BOC-4S-ciklohexil-metil-5S-(2RS-cián-3metil-butil)-oxazolidint (olaj) a diasztereomerek szétválasztására kromatografáljuk, a 2S-epimert metanolos ammónia oldatban Raney-Ni katalizátor jelenlétében 20 ’C-on hidrogénezzük. A kapott 2,2-dimetil-3-BOC4S-ciklohexil-metil-5S-(2S-aminometil-3-metil-butil)oxazolidont trietilamin jelenlétében propán-szulfonilkloriddal reagáltatjuk, a kapott 2,2-dimetil-3-BOC-4Sciklohexil-metil-5S-(2S-propilszulfonil-aminometil-3metil-butil)-oxazolidont dioxán-metanol elegyben 4n sósavval N-(2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-amino-6-ciklohexil)-hexil-propán-szulfonsavamid-hidrokloriddá (op.: 61-63 ’C) alakítjuk, melyet BOC-/imi-DNP-His/OH-val kondenzálunk. A kapott N-/2S-izopropoli-4Shidroxi-5S-BOC-(imi-DNP-His)-amino-6-ciklohexilhexil)-propán-szulfonsavamidról (op.: 68 ’C) a BOCcsoportot dioxános közegben sósavval lehasítjuk, majd a kapott anyagot 4-BOC-amino-piperidino-karbonilPhe-OH-val (op.: 158-159 ’C) kondenzáljuk.
A megfelelő imi-DNP-His-származékokat alkalmazva analóg módon eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(2-benzil-4-oxo-5,5-di metil-hexanoil-His-amino)-6-ciklohexil-hexánsavnitril, op.: 129 ’C (bomlik);
N-[2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(2-benzil-3-terc-butilszulfonil-propionil-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]metán-szulfonsavamid, 2 epimer, op.: 116 ’C (hidroklorid, op.: 112 ’C), illetve op.: 122 ’C (hidroklorid, op.: 107 ’C) [N-(2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-amino-6ciklohexil-hexil)-metán-szulfonsavamidon (hidroklorid, op.: 78 ’C) és N-(2S-izopropil-4S-hidroxi-5SBOC-(imi-DNP-His)-amino-6-ciklohexil-hexil)-metán-szulfonsavamidon (op.: 120 ’C) keresztül]; N-[2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(2-benzil-3-terc-butilszulfonil-propionil-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]propán-szulfonsavamid, 2 epimer, op.: 70 ’C (hidroklorid, op.: 99-100 ’C), illetve op.: 103 ’C (hidroklorid, op.: 104-105 ’C);
N-[2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(2-benzil-3-terc-butilszulfonil-propionil-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]-bután-szulfonsavamid, 2 epimer, op.: 79 ’C (hidroklorid, op.: 109 ’C), illetve op.: 97 ’C (hidroklorid, op.:
122 ’C) [N-(2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-amino-6-ciklohexil-hexil)-bután-szulfonsavamidon (hidroklorid, op.: 56 ’C) és N-(2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-BOC(imi-DNP-His)-amino-6-ciklohexil-hexil)-butánszulfonsavamidon (op.: 90 ’C) keresztül];
2. példa g N-{2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-[3-(N-3-dimetilamino-propil-karbamoil)-2-(l-naftilmetil)-propionil(imi-BOM-His)-amino]-6-ciklohexil}-propán-szulfonsavamidot (sztereoizomer-keverék) feloldunk 25 ml etanolban, majd 0,5 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 20 ’C-on és 1 bar nyomáson a hidrogénfelvétel befejeztéig hidrogénezzük, a reakcióelegyet szűrjük, és bepároljuk. Kromatográfiás tisztítás után N-{2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-[3-(N-3-dimetilamino-propil-karbamoil)-2-(l-naftilmetil)-propionil-His-amino]-6-ciklohexil-hexil}-propán-szulfonsavamidot nyerünk; 2 epimer, op.: 102 ’C (hidroklorid op.: 119 ’C), illetve olaj (hidroklorid op^ 117 ’C).
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: N-(2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-amino-6-ciklohexil-hexil)-propán-szulfonsavamidot BOC-(imi-BOM-His)OH-val kondenzáltunk, a kapott N-[2S-isopropil-4Shidroxi-5S-BOC-(imi-BOM-His)-amino-6-ciklohexilhexil]-propán-szulfonsavamidról a BOC-csoportot lehasítjuk, majd a kapott anyagot DL-3-(N-3-dimetilamino-propil-karbamoil)-2-(l-naftilmetil)-propinsavval kondenzáltatjuk (op.: 122-123 ’C).
A megfelelő imi-BOM-His származék hidrolízisével analóg módon eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
N-[2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(2S-benzil-3-terc-butilszulfonil-propionil-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]metánszulfonsavamid, op.: 103 ’C; hidroklorid, op.: 104-105 ’C
HU 208 427 Β
N-[2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(2S-benzil-3-terc-butilszulfonil-propionil-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]propán-szulfonsavamid, op.: 122 °C; hidroklorid, op.: 122 °C
N-[2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(2S-benzil-3-terc-butilszulfonil-propionil-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]-bután-szulfonsavamid, op.:97 °C; hidroklorid, op.:
122 °C
3. példa
4,33 g N-[2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(H-PAla-amino)6-ciklohexil-hexil]-propán-szulfonsavamidot 60 ml diklórmetánban 1,01 g N-metil-morfolinnal reagáltatunk. Keverés közben 3,19 g 4-dimetilamino-piperidino-karbonil-Phe-OH-t, 1,35 g HOBt-t és 2,06 g DCCI 50 ml diklórmetánban készült oldatát adjuk hozzá.
A reakcióelegyet 14 órán át 2-6 °C-on keverjük, a kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A szokásos módon való feldolgozás után N-[2S-N-izopropil-4S-hidroxi-5S-(4-dimetilamino-piperidino-karbonil-Phe-PAla-amino)-6-ciklohexil-hexil]-propán-szulfonsavamidot kapunk.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: BOC-PAla-OH-t N-(2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-amino-6-ciklohexil-hexil)-propán-szulfonsavamiddal kondenzálunk, majd a kapott N-[2S-izopropil-4-hidroxi5S-(BOC-3Ala-amino)-6-ciklohexil-hexil]-propánszulfonsavamidról a BOC-csoportot dioxános közegben 4n sósavval lehasítjuk.
Analóg módon 4-BOC-amino-piperidino-karbonilPhe-OH-t alkalmazva N-[2S-izopropil-4S-hidroxi-5S(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-PAla-amino)-6ciklohexil-hexil]-propán-szulfonsavamidot állítunk elő.
Analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: N-[2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-2-Tia-amino)-6-ciklohexil-hexil]propán-szulfonsavamid
N-{2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-[N-(5-dimetilaminopentil)-karbamoil-Phe-PAla-amino]-6-ciklohexil-hexil}-propán-szulfonsavamid
N-{2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-[N-(5-dimetilaminopentil)-karbamoil-Phe-2-Tia-amino]-6-ciklohexil-hexil }-propán-szulfonsavamid
N-[4S-hidroxi-5S-(BOC-Phe-Gly-amino)-7-metil-oktil]-piperidin.
4. példa g N-[2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(4-BOC-aminopiperidino-karbonil-Phe-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]-propán-szulfonsavamid 20 ml 4n sósav dioxános oldatával készült oldatát 30 percig 20 °C-on keverjük, majd bepároljuk.
N-[2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)-6-ciklohexil-hexíl]-propán-szulfonsavamid-dihidroklorídot kapunk, op.: 161-162 °C.
Analóg módon eljárva a megfelelő BOC-származék hasításával az alábbi vegyületeket állítjuk elő: N-[4S-hidroxi-5S-(4-amino-piperidino-karbonil-PheHis-amino)-6-ciklohexil-hexil]-propán-szulfonsavamid-dihidroklorid, op.: 125 °C (bomlik).
5. példa
A 2. példában leírt módon eljárva az N-[2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(4-CBZ-amino-piperidino-karbo nil-Phe-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]-propán-szulfonsavamid- hidrogenolízisével
N-[2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(4-amino-piperidinokarbonil-Phe-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]-propánszulfonsavamidot állítunk elő. op.: 161-162 ’C.
6. példa
A 2. példában megadottak szerint eljárva a megfelelő imi-BOM-His-származékot alkalmazva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
N-[4S-hidroxi-5S-(2S-benzil-3-terc-butil-szulfonilpropionil-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]-propánszulfonsavamid, op.: 90-91 °C
N-[4S-hidroxi-5S-(2R-benzil-3-terc-butilszulfonilpropionil-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]-propánszulfonsavamid, op,: 81-82 °C
N-[4S-hidroxi-5S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonilPhe-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]-propánszulfonsavamid, op.: 118-120 °C N-[4S-hidroxi-5S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonilMal-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]-propánszulfonsavamid, op.: 123-125 °C N-[2R-metil-4S-hidroxi-5S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]-propán-szulfonsavamid, op.: 164 °C (bomlik) N-[2S-metil-4S-hidroxi-5S-(4-BOC-amino-piperidinokarbonil-Phe-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]-propánszulfonsavamid, op.: 140 °C (bomlik) N-[2R-metil-4S-hidroxi-5S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Mal-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]-propán-szulfonsavamid, op.: 133 °C (bomlik) N-[2R-metil-4S-hidroxi-5S-(2R-benzil-3-terc-butilszulfonil-propionil-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]propán-szulfonsavamid-hidroklorid, op.: 124 °C (bomlik)
N-[2R-metil-4S-hidroxi-5S-(2S-benzil-3-terc-butilszulfonil-propionil-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]propán-szulfonsavamid-hidroklorid, op.: 116 °C (bomlik)
N-[4S-hidroxi-5S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonilPhe-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]-l-metil-etán-szulfonsavamid, op.: 114-116°C
N-[4S-hidroxi-5S-(4-BOC-amino-pireridino-karbonilMal-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]~ 1 -metil-etán-szulfonsavamid, op.: 107-109 °C
N-[4S-hidroxi-5S-(2S-benzil-3-terc-butil-szulfonilpropinil-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]-l-metil-etánszulfonsavamid-hidroklorid, op.: 122-123 °C N-[4S-hidroxi-5S-(2R-benzil-3-terc-butil-szulfonilpropionil-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]-l-metil-etánszulfonavamid-hidroklorid, op.: 97-98 °C NN-[4S-hidroxi-5S-(3-BOC-amino-3-metil-butirilMal-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]-propán-szulfonsavamid, op.: 132-134 °C
N-[4S-hidroxi-5S-(2S-benzil-3-terc-butil-szulfonilpropionil-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]-N’-izopropilkarbamid-hidroklorid, op.: 170-171 °C
HU 208 427 Β
N-[4S-hidroxi-5S-(2R-benzil-3-terc-butil-szulfonilpropionil-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]-N’-izopropilkarbamid-hidroklorid, op.: 176 ’C (bomlik) N-[4S-hidroxi-5S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonilMal-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]-N’-izopropilkarbamid-hidroklorid, op.: 185-186 °C
N-[4S-hidroxi-5S-(4-BOC-amin-piperidino-karbonilPhe-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]-N’-izopropil-karbamid-hidroklorid, op.: 186-187 ’C
7. példa
A 3. példában megadottak szerint eljárva N-[4Shidroxi-5S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe(3Ala-amino)-6-ciklohexil-hexil]-propán-szulfonsavamidot állítunk elő. Op.: 96-97 °C
8. példa
A 4. példában megadottakkal analóg módon eljárva a megfelelő BOC-származékokból az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
N-[2R-metil-4S-hidroxi-5S-(4-amino-piperidin-karbonil-Phe-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]-propán-szulfonsavamid-hidroklorid, op.: 173 ’C (bomlik)
N-[2S-metil-4S-hidroxi-5s-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amÍno)-6-ciklohexil-hexil]-propán-szulfonsavamid,
N-[2R-metil-4S-hidroxi-5S-(4-amino-piperidino-karbonil-Mal-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]-propánszulfonsavamid-dihidro-klorid, op.: 136 ’C (bomlik) N-[4S-hidroxi-5S-(4-amino-piperidino-karbonil-PheHis-amino)-6-ciklohexil-hexil]-1 -metil-etán-szulfonsavamid-dihidroklorid, op.: 145 ’C (bomlik) N-[4S-hidroxi-5S-(4-amino-piperidino-karbonil-MalHis-amino)-ciklohexil-hexil]-l-metil-etán-szulfonsavamid-dihidroklorid, op.: 173 ’C (bomlik) N-[4S-hidroxi-5S-(3-amino-3-metilbutiril-Mal-Hisamino)-6-ciklohexil-hexil]-propán-szulfonamamid-dihidroklorid, op.: 177 ’C (bomlik)
N-[4S-hidroxi-5S-(4-amino-piperidino-karbonil-MalHis-amino)-6-ciklohexil-hexil]-N’-izopropil-karbamid-dihidroklorid, op.: 209-210 °C N-[4S-hidroxi-5S-(4-amino-piperidino-karbonil-PheHis-amino)-6-ciklohexil-hexil]-N’-izopropil-karbamid-dihidroklorid, op.: 199 °C (bomlik);
9. példa
A 2. példa analógiájára a megfelelő imi-BOM származékok hidrogenolízisével az alábbi vegyületeket kapjuk: N-[5S-(2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-Hisamino)-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-etil-karbamid-hidroklorid, 2 izomer
Op.: 184-185 ’C, ill. 165-166 ’C;
N-[5S-(2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-Hisamino)-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-ciklohexilkarbamid-hidroklorid, 2 izomer
Op.: 180 ’C (bomlik) ill. 192 ’C (bomlik) N-[5S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Mal-Hisamino)-6-ciklohexil-4S-hidroxi-2-metil-hexil]-propánszulfonsavamid, 2 izomer
Op.: 130-131 °C, ill. 124-125 ’C;
N-[5S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Mal-Hisamino)-6-ciklohexil-4S-hidroxi-2,2-dimetil-hexil]-propán-szulfonsavamid, 2 izomer
Op.: 122-123 ’C;
N-[5S-(BOC-Mal-His-amino)-6-ciklohexil-4S-hidroxi-2-metÍl-hexil]-N’-izopropil-karbamid-hidroklorid Op.: 195-196 ’C;
N-[5S-(2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-Hisamino)-6-ciklohexil-4S-hidroxi-2-metil)-hexil]-N’izopropil-karbamid-hidroklorid, 2 izomer
Op.: 169 ’C (bomlik) ill. 115-116 ’C;
N-[5S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Hisamino)-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-karbamid
Op.: 150-151 ’C;
N-[5S-(BOC-Hph-His-amino)-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-etil-karbamid
Op.: 123 ’C (bomlik);
N-[5S-(2-indolil-karbonil-His-amino)-6-ciklohexil-4Shidroxi-hexil]-N’-etil-karbamid
Op.: 173-174 ’C;
N-[5S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Hisamino)-6-cikIohexil-4S-hidroxi-2-metil-hexil]-N’-etilkarbamid, 2 izomer
Op.: 195-196 ’Cés 194-195 ’C;
N-[5S-(2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-Hisamino)-6-ciklohexll-4S-hidroxi-hexil]-N’-izobutilkarbamid-hidroklorid, 2-izomer
Op.: 163-164 ’C és 160-161 ’C;
N-[5S-(2-benzil-4-oxo-5,5-dimetil-hexanoil-His-amino-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-etil-karbamidhidroklorid, 2-izomer
Op.: 73-74 ’C és 75-76 “C;
10. példa
A 3. példa szerint a megfelelő (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokból kapjuk az alábbi vegyületeket:
N-[5S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Alaamino)-6-clklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-etil-karbamid
Op.: 132-133 ’C;
N-[5S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Abuamino)-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-etil-karbamid
Op.: 128-129 ’C;
N-[5S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Nleamino)-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-etil-karbamid
Op.: 138-139 ’C;
N-[5S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe^Alaamino)-2-metil-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-etilkarbamid, 2 izomer
Op.: 141 °C (bomlik) és 135 ’C (bomlik); N-[5S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-amino)-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-etil-karbamid Op.: 123-124 ’C;
N-[5S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-amino)-2-izopropil-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-etilkarbamid
Op.: 116-117’C;
HU 208 427 B
N-5S-(4-BOC-piperidino-karbonil-Phe-3Ala-amino)2-izopropil-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-etilkarbamid
Op.: 135 ’C;
11. példa
A 4. példa szerint a megfelelő BOC származékok hasításával kapjuk az alábbi vegyületeket: N-[5S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)2-metil-6-cikIohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-izopropilkarbamid-dihidroklorid
Op.: 219-220 °C;
N-[5S-(4-amino-piperidino-karbonil-MsI-His-amino)2-metil-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-izopropilkarbamid-dihidroklorid
Op.: 212-213 ’C;
N-5S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)2-metil-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-etil-karbamid-dihidroklorid
Op.: 149 ’C (bomlik);
N-[5S-(4-amino-piperidino-karbonil-Mal-His-amino)2-metil-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-etil-karbamid-dihidroklorid
Op.: 186 ’C (bomlik);
N-[5S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-pAIa-amino)-2-metil-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-izopropil-karbamid-hidroklorid, 2 izomer
Op.: 144 ’C (bomlik) és 139 ’C (bomlik); N-[5S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-PAla-amino)-2-metil-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-etilkarbamid-hidroklorid
Op.: 182 ’C (bomlik);
N-[5S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)2-metil-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-karbamid-dihidroklorid
Op.: 198 ’C (bomlik);
N-[5S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-Leu-amino)2-metil-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-etil-karbamid-hidroklorid
Op.: 193 ’C (bomlik);
N-[5S-(4-amino-piperidino-karboniI-Phe-Nle-amino)6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-etil-karbamid-hidroklorid
Op.: 175-176 ’C;
N-[5S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-izobutil-karbamidbisz-trifluor-acetát
Op.: 95-96 ’C;
N-[5S-(3-amino-3-metil-butiril-Mal-His-amino)-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-etil-karbamid-bisz-fluoracetát
Op.: 125-126 ’C;
N-[5S-(3-amino-3-metil-butiril-Mal-His-amino)-2-metil-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-propán-szulfonsavamid-bisz-trifluor-acetát
Op.: 142-143 ’C;
N-[5S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)2-izopropil-6-ciklohexil-4S-hÍdroxÍ-hexil]-N’-etilkarbamid-bisz-trifluor-acetát
Op.: 139-140 ’C;
N-[5S-(3-amino-3-metil-butiril-Mal-Leu-amino)-6ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-etil-karbamid-trifluoracetát
Op.: 118-119’C;
N-[5S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)2-metil-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil-N’-etil-karbamid-bisz-trifluor-acetát
Op.: 166-167 ’C;
N-[5S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-etil-karbamid-trifluor-acetát
Op.: 134-135 ’C;
N-[5S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)2-izopropil-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-etilkarbamid-trifluor-acetát
Op.: 173-174 ’C;
N-[5S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-PAla-amino)-2-izopropil-6-ciklohexil-4S-hidroxi-hexil]-N’-etilkarbamid-trifluor-acetát
Op.: 162 ’C;
A következő példák a gyógyászati készítmények előállítására vonatkoznak.
A) példa: tabletta előállítása kg 2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(2-benzil-4-oxo5.5- dimetil-hexanoil-His-amino)-6-ciklohexil-hexilhexánsav-nitril, 4 kg laktóz, 1,2 kg kukoricakeményítő, 200 g talkum és 100 g magnéziumsztearát keverékét önmagában ismert módon tablettákká préseljük oly módon, hogy minden egyes tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmazzon.
B) példa: drazsé előállítása
Az A) példában megadott módon tablettákat préselünk, melyeket szokásos módon szaharózt, kukoricakeményítőt, talkumot, tragantot és színezőanyagot tartalmazó bevonattal bevonunk.
C) példa: kapszula előállítása
500 g N-[2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(2-benzil-3terc-butil-szulfonil-propionil-His-amino)-6-ciklohexilhexil]-butánszulfonsav-amid-hidrokloridot (op.: 109 ’C) szokásos módon keményzselatin kapszulákba töltünk oly módon, hogy minden egyes kapszula 500 mg hatóanyagot tartalmazzon.
D) példa: injekciós ampulla előállítása
100 g N-[2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]propán-szulfonsavamid-hidroklorid 4 1 kétszer desztillált vízzel készült oldatának pH-ját 2n sósavval pH
6.5- re állítjuk, sterilen szűrjük, majd injekciós ampullákba töltjük. Az ampullákat steril körülmények között liofilizáljuk, majd steril körülmények között lezárjuk. Minden injekciós ampulla 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
E) példa: kúp előállítása g N-[izopropil-4S-hidroxi-5S-(benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-His-amino)-6-ciklohexil-hexil]metán-szulfonsavamid-hidroklorid (op.: 112 ’C), 10 g szójalecitin és 140 g kakaóvaj keverékét megolvasztjuk, formákba öntjük, majd hagyjuk lehűlni. Minden egyes kúp 250 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű aminosavszármazékok és savaddíciós sóik előállítására - mely képletben
    R1 jelentése A-O-C0-,
    A-CO-CH2- CH(CH2AR) CO-, A-SO2-CH2-CH(CH2Ar)-CO-, A2N-CmH2m-NH-CO-CH2-CH(CH2Ar)-CO2, h2n-<2>n-co-, a-o-co-nh-<Z>n-co-, indolil-karbonil, H2N- CmH2m-CO- vagy A-OCO-NH-CmH2mCO- általános képletű csoport,
    Z jelentése His, Phe-His, Mal-His, Phe-PAla, HpHHis, Phe-Ala, Phe-Abu, Phe-Nle, Phe, Phe-Leu, Mal-Leu, ahol az aminosavak L-konfigurációjúak,
    Y jelentése -CN, vagy -CH2NH-SO2A, -CH2-NH-CONHA, -CH2-NH-CO-NH2 vagy -CH2NHCONH-ciklohexil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    R3 jelentése 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, ahol az R3-at hordozó szénatom S konfigurációjú,
    R4 jelentése (H, OH), ahol a szénatom S konfigurációjú,
    R5 jelentése hidrogénatom,
    R6 jelentése hidrogénatom vagy A, ahol az R5R6 helyettesítőket hordozó szénatom S vagy R konfigurációjú,
    Ar jelentése fenil- vagy naftilcsoport, m értéke 1, 2, 3 vagy 4
    A jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) az (I) általános képletű vegyület valamely védett származékából szolvolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítjuk a védőcsoportot, vagy
    b) valamely kívánt esetben védett (II) általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes származékát valamely kívánt esetben védett (III) általános képletű amino-származékkal reagáltatunk - mely képletekben
    G1 jelentése (a) vegyértékvonal, (b) Z vagy (c) Z1 csoport,
    G2 jelentése (a) Z (b) vegyértékvonal, (c) Z2 csoport, ahol Z1 és Z2 együttesen Z csoportot alkotnak és R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y és Z jelentése a tárgyi körben megadott - és adott esetben a kapott I általános képletű vegyületben a védett amino- vagy hidroxicsoportról szolvilízissel, vagy hidrogenolízissel a védőcsoportot lehasítjuk és a kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk,
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított I általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - mely képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - legalább egy szilárd vagy folyékony vagy félfolyékony hordozó- vagy segédanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU892043A 1988-04-28 1989-04-28 Process for producing renine-inhibiting amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU208427B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3814325A DE3814325A1 (de) 1988-04-28 1988-04-28 Aminosaeurederivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT53663A HUT53663A (en) 1990-11-28
HU208427B true HU208427B (en) 1993-10-28

Family

ID=6353067

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892043A HU208427B (en) 1988-04-28 1989-04-28 Process for producing renine-inhibiting amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0339483A3 (hu)
JP (1) JPH0211548A (hu)
KR (1) KR890016063A (hu)
AU (1) AU618340B2 (hu)
DE (1) DE3814325A1 (hu)
HU (1) HU208427B (hu)
ZA (1) ZA893199B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63261449A (ja) * 1987-04-20 1988-10-28 Hitachi Ltd デ−タ処理装置
DE3841520A1 (de) * 1988-12-09 1990-06-13 Hoechst Ag Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
TW209870B (hu) * 1990-01-18 1993-07-21 Pfizer
DE4003575A1 (de) * 1990-02-07 1991-08-08 Bayer Ag Retroisostere dipeptide, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als renininhibitoren in arzneimitteln
EP0483403A1 (en) * 1990-10-31 1992-05-06 Hoechst Aktiengesellschaft Derivatives of amino acids as inhibitors of renin, methods for their preparation, medicaments containing them and their use
US5442044A (en) * 1991-01-04 1995-08-15 Pfizer Inc. Orally active renin inhibitors
US5986102A (en) * 1998-04-29 1999-11-16 Pharmacopeia, Inc. Hydroxypropylamide peptidomimetics as inhibitors of aspartyl proteases
AU2002350661A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-25 Labrea Holding S.A. Diagnostic device and kit
ES2527269T3 (es) 2007-08-14 2015-01-22 Panasonic Intellectual Property Corporation Of America Dispositivo de comunicación por radio y método de comunicación por radio

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0321497A1 (en) * 1986-09-30 1989-06-28 The Upjohn Company Renin inhibitory peptides having novel c-terminal moieties
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
DE3732971A1 (de) * 1987-09-30 1989-04-20 Hoechst Ag Renin-hemmende dipeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3733296A1 (de) * 1987-10-02 1989-04-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate

Also Published As

Publication number Publication date
ZA893199B (en) 1990-01-31
KR890016063A (ko) 1989-11-28
DE3814325A1 (de) 1989-11-09
EP0339483A2 (de) 1989-11-02
AU3329289A (en) 1989-11-02
JPH0211548A (ja) 1990-01-16
EP0339483A3 (de) 1990-09-19
AU618340B2 (en) 1991-12-19
HUT53663A (en) 1990-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0384362B1 (de) Glycinderivate
US4384994A (en) Renin inhibitory peptides
US5688946A (en) Amino acid derivatives having renin inhibiting activity
US20050222395A1 (en) New peptide derivatives
SK63194A3 (en) Peptide derivatives
WO1989007610A1 (en) RENIN INHIBITORS CONTAINING alpha-HETEROATOM AMINO ACIDS
JPS63112548A (ja) アミノ酸誘導体
EP0216539A2 (en) Novel amino acid derivatives
EP0189203A2 (en) Peptidylaminodiols
EP0315815A1 (en) Branched backbone renin inhibitors
JPH08259593A (ja) カルボキシアルキル ペプチド誘導体
US4680284A (en) Modified phenylalanine peptidylaminodiols
JPS62270552A (ja) 新規ペプチド化合物
HU207508B (en) Process for producing renin-inhibiting glycolic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1997012903A1 (en) Compounds, compositions and methods for inhibiting the binding of proteins containing an sh2 domain to cognate phosphorylated proteins
JPH03386B2 (hu)
HU204848B (en) Process for producing peptide derivatives with renin-inhibiting effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4568666A (en) Carboxylalkyl peptide derivatives
HU208427B (en) Process for producing renine-inhibiting amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0103496A1 (en) Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds
HU201776B (en) Process for producing novel peptides and pharmaceutical preparations containing same
HU199506B (en) Process for producing amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU205139B (en) Process for producing peptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
EP0159396B1 (en) Carboxyalkyl peptide derivatives
HU203770B (en) Process for producing histidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee