HU208150B - Process for producing new estrogen derivatives having steroid hormone inhibitor activity and pharmaceutical compositions comprising such derivatives - Google Patents

Process for producing new estrogen derivatives having steroid hormone inhibitor activity and pharmaceutical compositions comprising such derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU208150B
HU208150B HU895469A HU546989A HU208150B HU 208150 B HU208150 B HU 208150B HU 895469 A HU895469 A HU 895469A HU 546989 A HU546989 A HU 546989A HU 208150 B HU208150 B HU 208150B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
hydrogen
formula
preparation
priority
Prior art date
Application number
HU895469A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT52114A (en
Inventor
Fernand Labrie
Yves Merand
Original Assignee
Endorecherche Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Endorecherche Inc filed Critical Endorecherche Inc
Publication of HUT52114A publication Critical patent/HUT52114A/hu
Publication of HU208150B publication Critical patent/HU208150B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0021—Oxiranes at position 14(15)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0025—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0044—Alkenyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0055—Estrane derivatives not substituted in position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0074—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/008—Ketals at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás szteroid hormon-inhibitor hatású új ösztrogén-származékok és e származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek váza az (I) általános képlettel írható le.
A képletben
R17’ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy benzoil-oxi-csoport,
R,7” jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy etinilcsoport, vagy
R17’ és Ri7” együttesen egy oxocsoportot jelent, vagy RI7’ésR17” együttesen egy C2_4 alkilén-dioxi-csoportot jelent,
R16 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy
R15 jelentése hidrogénatom vagy
R]5 és R16 együttesen egy vegyértékkötést vagy CM alkiléncsoportot jelent,
R14 jelentése hidrogénatom vagy
R14és R15 együttesen egy vegyértékkötést vagy epoxicsoportot jelent,
R3 jelentése hidrogénatom, C,„6 alkil-, C,^ alkanoil-, (C|_6 alkoxi)-karbonil-, benzoil- vagy benzilcsoport,
Rn jelentése hidrogénatom vagy C,_6 alkoxicsoport,
Y jelentése hidrogénatom vagy -(CH2)n-CONR8R9 csoport - ahol n jelentése 3 és 15 közötti egész szám, Rg és R9 jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport - azzal a kikötéssel, hogy Y jelentése N-n-butil,N-metil-undekánamid-11 -il-csoporttól eltérő, ha R3, Rn, R14, R,j, R16 és R17” jelentése hidrogénatom és R17’ jelentése hidroxilcsoport
Z jelentése, amennyiben Y jelentése hidrogénatom, R17” vagy R15 helyén -(CH2)n-CONR8R9 vagy -CsC-(CH2)n-CONR8R9-csoport - ahol n, R8 és R9 jelentése a fentiekben megadott -, míg más esetben jelentés nélküli.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vázzal rendelkező vegyületek a nemi hormonokhoz tartozó szteroid vegyületekre fejtenek· ki inhibitor hatást, e vegyületek hatásos antagonisták anélkül, hogy agonista hatást mutatnának.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek között ösztradiol-származékok találhatók, amelyek nagy affinitást mutatnak az ösztrogén receptorok iránt, ugyanakkor nem aktiválják ezeket a receptorokat; így a nemi hormonok, és ezek prekurzorjainak képződését inhibitálják.
A nemi hormonokkal kapcsolatos megbetegedések némely esetében lényeges, hogy a nemi-hormonok hatását kiküszöböljük. Ennek érdekében célszerű a nemi hormonok által stimulált receptorokat blokkolni, valamint ezeken a helyeken a nemi hormonok koncentrációját csökkenteni. így például, antiösztrogén készítmények adagolásával egyidejűleg meg lehet kísérelni az ösztrogén termelés blokkolását (például a petefészek eltávolításával); ily módon a receptorok aktiválása csökkenthető. Azonban az eddigi tapasztalatok azt mutatják, hogy az ösztrogén képződés blokkolásával az ösztrogén által irányított funkciók inhibitálása nem kielégítő. Az is előfordulhat, hogy a nemi hormonok jelenléte nélkül is a szabadon lévő nemi hormon receptorok biológiailag aktívvá válnak. Ezért a nemi hormon antagonisták adagolásától kedvezőbb hatás várható, mintha csak a nemi hormonok képződését akadályozzuk meg.
Az ismert antagonisták azonban gyakran nem fejtenek ki kellő affinitást a receptorokra, és noha képesek a receptorokon kötődni, a receptorra mégis agonista hatást fejtenek ki, aktiválják a receptort és ugyanolyan hatást idéznek elő, mint maguk a nemi hormonok.
Szükség van tehát olyan antiösztrogén anyagokra, amelyek eredményesen blokkolják az ösztrogén receptorokat, és ugyanakkor nem, vagy csak csekély agonista hatást fejtenek ki. Számos vegyületet vizsgáltak ilyen szempontból, azonban csekély eredményt értek el. Több ismert antiösztrogén anyag nemkívánatos agonista hatást mutat. Ilyen esetet ismertet Wakeling és Bowler (Steroidal Pure Antioestrogens, J. Endocrinol. 1112, R7-R10 [1987]). Az ismert vegyületek nettó hatását oly módon állapítják meg, hogy az agonista és az antagonista hatás egyensúlyát vizsgálják. A 4659516 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Bowler és társai számos szteroid-származék antiösztrogén hatását értékelik.
A 4094094 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik, hogy bizonyos antiösztrogénekkel sikerült egyes humán mellrák sejteket inhibitálni.
Mooridsen és társai a Cancer Treatment Review 5, 131-141 1978-as közleményében ismertetik, hogy a Tamoxiphen, amely antiösztrogén vegyület, eredményesen alkalmazható előrehaladott mellrák gyógyítására; a kezelt női betegek 30 százalékánál a kezelés eredményesnek mutatkozott.
Az antiösztrogén hatású Tamoxiphent és a luteinizáló, hormonfelszabadító agonista hatású Buserelint együttesen is alkalmazzák a mellrák kezelésére. (Klijn és társai: J. Steroid Biochem, 420, 6b szám, 1381 [1984]). Azonban a rákos megbetegedéseknél az objektív javulás esetei elfogadhatatlanul alacsonyak voltak.
Azt találták, hogy bizonyos 7a-helyzetben szubsztituált ösztradiol-származékok antiösztrogén hatást mutatnak (Bowler és mtársai: 0138504 számú európai szabadalmi leírás [1985], Wakeling és Bowler J. Steroid Biochem. 30, 141-147. oldal [1988]).
A 4659516 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Bowler és munkatársai ismertetik, hogy egyes 7a-helyzetben szubsztituált ösztrogénszármazékok antiösztrogén hatást mutatnak.
Az elmúlt években kutatások folytak olyan vegyületek után, amelyek az androgén és/vagy ösztrogén képződést kellően inhibitálják (például enzim inhibitorok után); a kutatások folyamán olyan vegyületekkel foglalkoztak, amelyek az androgén és ösztrogén hatást elnyomják (szteroid antagonisták) anélkül, hogy az egészséges szövetet károsítanák.
Újabban olyan ösztradiol származékokat találtak, amelyek a 7a-helyzetben karboxi-alkil-szubsztituenst hordoznak és amely vegyületek az ösztrogén receptorokra kapcsolódnak, ha e vegyületek karboxicsoportját
HU 208 150 Β poliakrilamid gyantához kapcsolják (Bucourt és mtsai: J. Bioi. Chem. 253, 8221, 1978).
Ismeretes, hogy bizonyos nem szteroid szerkezetű vegyületek, amelyek a szteroid vegyületek oldalláncához hasonló alifás oldalláncot hordoznak, szintén antiösztrogén hatást mutatnak (4773912 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Némely szteroid-származék, mint például a 16-metilén-ösztradiol és a 16-metilén-ösztron inhibitor hatást fejt ki a 17a-hidroxi-szteroid dihidrogenázra (Thomas és mtsai: J. Bioi. Chem. 258: 11500, [1983]).
Az ismert módszerrel előállított vegyületek azonban nem mutatkoztak kellő mértékben hatásosnak a nemi hormonok szintézisének inhibitálására, továbbá nemkívánatos mellékhatások léptek fel.
Ismertek bizonyos nem-szteroid szerkezetű vegyületek, amelyek anti-androgén hatást mutatnak; ilyen vegyületeket írnak le Furr és mtsai (J. Endocr., 113, R7-R9, [1987]).
A 4659695 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban módszert ismertetnek prosztatarák kezelésére, ahol a kezelt hím állatok és a kezelt személyek tesztikuláris hormon szekrécióját sebészeti úton vagy kémiailag blokkolják, így például LHRH agonista, mint például [D-Trp6, des-Gly-NH^jLHRHetil-amid alkalmazása révén. A kezelés során egy antiandrogén vegyületet, például flutamidot adnak be legalább egy nemi hormon inhibitor adásával egyidejűleg, így például amino-glutatimidot és/vagy keto-conazolt alkalmaznak inhibitorként.
A 4472382 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás módszert ismertet prosztatarák kezelésére, ahol is anti-androgén és LHRH agonistát együttesen alkalmaznak.
A 4386080 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy új amid-származékot ismertetnek, közelebbről új acid-anilid-származékokat írnak le, amelyek anti-androgén hatást mutatnak. A 2528 434 számú francia szabadalmi leírásban valamint Jordán és Koch: „Reguládon of Prolactin Synthesis in vitro by estrogenic acid antiestrogenic derivatives of estradiol and Estrone” tanulmányában leírják, hogy bizonyos Ιΐβ-hosszú szénláncú szubsztituenst hordozó ösztradiol-származékok anti-ösztrogén hatást mutatnak.
A 3 996060 számú, a 4161540 és a 4139 638 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 4’-szubsztituált és 3’-, 4’-diszubsztituált anilideket ismertetnek, amelyek anti-androgén hatást mutatnak.
A 138504, 166509, a 124369, a 160508 és a 163 416 számú európai szabadalmi leírásban, valamint a 4732912, a 4760061, a 4751240, a 4659516 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint Wakeling A. E. és Bowler J.: J. Endocr. 112, R7-R10, (1987) és a J. Steroid Biochem. 30, 141-147 (1988) dolgozatában hosszú szénláncú szubsztituenst hordozó ösztrogén vegyületeket írnak le, amelyek antiösztrogén hatást mutatnak.
Hosszú éveken keresztül kutatásokat végeztek olyan vegyületek elkülönítésére, amelyek az androgén és/vagy ösztrogén képződést eredményesen inhibitálják, anélkül hogy az egészséges szövetekre káros hatást fejtenének ki. Közelebbről, tanulmányozták a 17βhidroxi-szteroid dihidrogenáz inhibitálását (amely ve5 gyület a tesztoszteron bioszintézisében vesz részt), továbbá az androszt-5-én^,173-diolt és ösztradiolt. Olyan inhibitor jellegű vegyületeket ismertetnek, amelyek az ösztradiol ^-dihidrogenázra képesek kötődni (Chin C. C. és Warren J. C.: J. Bioi. Chem. 250,
7682-7686 [1975]; Bhatnagar Y. M. és társai: J, Bioi. Chem. 253, 811-815 [1978]; Chin C. C. és társai: J. Bioi. Chem. 255, 3660-3664 [1980]; Thomas J. L. és Strickler, R. C.:J. Bioi. Chem. 258, 1587-1590 [1983]).
B. Tóbiás és mtsai (J. Bioi. Chem. 257, 2783-2786 [1982] és Auchus R. J. és Covey D. F.: Biochemistry 25,7295-7300 [1986]) ^-propinil-csoporttal szubsztituált progesztint és propinil-csoporttal szubsztituált 3 -hidrox i-14,15-szekoösztra-1,3,5 (10)-trien-17-on al20 kalmazását ismertetik. E vegyületek a 173-ösztradiol dihidrogenáz hatását inhibitálják.
Thomas J. L. és mtsai: [J. Bioi. Chem. 258, 11500, (1983)] ismertetik a 16-metilén-ösztradiol és a 16-metilén-ösztron hatását; e vegyületek a Πβ-Ι^ΓΟχΐ-εζΙε25 roid-dihidrogenázra fejtenek ki inhibitor hatást.
A találmány tárgya olyan vegyületek és készítmények előállítása, amelyek a nemi hormon szintézisét, elsősorban az ösztrogén szintézisét inhibitálják.
A találmány tárgya, hogy olyan anti-ösztrogén szár30 mazékokat állítson elő, amelyek az ösztrogén receptorokra kapcsolódnak, azonban nem mutatnak nemkívánatos agonista hatást e receptorokkal szemben és nem idéznek elő hormonális hatást.
A találmány tárgyához tartozik antiösztrogén ké35 szítmények előállítása is, amelyek az ösztrogénnel kapcsolatas megbetegedések kezelésére alkalmasak. E megbetegedések közül említjük meg nem korlátozó módon a mellrákot, méhrákot, petefészekrákot, endometriózist, korai pubertást, jóindulatú prosztatahiper40 pláziát és méhfibromát.
Az androgénnel kapcsolatos betegségek közül megemlítjük a prosztatarákot, acne vulgárist, hirsutismust, idő előtti serdülést, szeborrheát és androgén alopeciát.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 45 előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyek az (I) általános képletű ösztrogén vázon az Y vagy Z jelű oldalalán az ösztrogén váz 7,15 vagy 17 helyzetében célszerűen 7a, 15a vagy 17a helyzetű szénatomján, továbbá az (I) általános képletben a 15,16-helyzetben egy híd50 atom, célszerűen szénatom, 14,15-helyzetben egy hídatom, célszerűen oxigénatom foglal helyet.
Az előnyös hatású vegyületek a 16-helyzetben célszerűen klór- vagy brómatomot hordoznak; a 16-helyzetben a pi-kötés a vegyület hatását kedvezően növeli;
továbbá a 17a-helyzetben lévő alkinil-szubsztituens szintén kedvezően fokozza a vegyület hatását. Célszerű azokat a vegyületeket alkalmazni amelyekben 17-es szénatomon egyik szubsztituens jelentése hidroxilcsoport vagy a 17-es szénatomon lévő két szubszti60 tuens jelentése együtt oxocsoport.
HU 208 150 B
A találmány tárgyához tartozó gyógyászati készítmények a nemi hormonnal kapcsolatos betegségek gyógyítására alkalmasak, a nemi hormon hatását inhibitálják; a készítmény tartalmazhat a hatóanyag mellett adott esetben gyógyászatilag megfelelő hordozó vagy 5 segédanyagokat is.
A nemi hormonnal kapcsolatos betegségek közül megemlítjük azokat, amelyek a nemi hormonok, így például androgén és ösztrogén biológiai hatására lépnek fel; így például androgénnel kapcsolatos betegsé- 10 gek közül említjük meg a prosztatarákot, acne vulgárist, hirsutismust, idő előtti serdülést, jóindulatú prosztata hiperpláziát, szeborrheát, androgén alopeciát és nemi elhajlásokat. Az androgén hatás befolyásolása hasznos lehet a férfi fogamzásgátló szereknél is. Az 15 ösztrogénnel kapcsolatos betegségek közül megemlítjük a mellrákot, méhrákot, petefészekrákot, endometriosist, méhfibrómát, idő előtti serdülést és jóindulatú prosztata hiperpláziát.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyülete- 20 két gyógyászati készítményekké alakíthatjuk.
A gyógyászati készítményekben a hatóanyag mellett célszerűen gyógyászatilag megfelelő hordozóvagy segédanyag is van.
A „nemi hormon inhibitor hatás” megfogalmazás azt 25 a hatást jelöli, amelynek során a nemi hormon hatását valamilyen mechanizmus segítségével csökkentjük, vagy megszüntetjük, így például akadályozzuk a nemi hormon szintézisét vagy pedig a hormon receptorokat antagonista anyagokkal blokkoljuk. Az „androgén inhibitor” és 30 „ösztrogén inhibitor” kifejezéseken olyan vegyületeket értünk, amelyek képesek az androgén vagy ösztrogén származékok hatását inhibitálni. így például az ösztrogén inhibitor blokkolja az ösztrogén receptorokat, így ezekhez az ösztrogén vegyületek nem tudnak hozzáférni, 35 amelyeket pedig egyéb körülmények között aktiválnának. A nemi hormon inhibitorok között olyan vegyületek is vannak, amelyek megakadályozzák olyan vegyületek képződését, amelyek a szteroid receptorokat aktiválnák, továbbá megakadályozzák a természetes nemi hormonok 40 képződését (így például 17P-ösztradiol képződését), vagy megakadályozzák a természetes nemi hormonok prekurzorjainak a képződését. A hormon inhibitorok működésének egyik mechanizmusánál az inhibitor blokkolja azt az enzimet, amely a természetes nemi hormonok 45 vagy prekurzorjainak képződését akadályozza (például olyan enzimeknek a képződését, mint az aromatáz, 17βhidroxi-szteroid-dihidrogenáz, 3p-hidroxi-szteroid-dihidrogenáz).
A fentiekben használt „ösztrogén-váz” kifejezés 50 olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek ha nem hordoznak oldalláncot, ösztrogén vegyületként hatnak. Az ösztrogén hatás meghatározására a patkányméh tömegnövekedésének vizsgálata szolgál, ahol is 7 napos időtartam alatt a petefészek eltávolítása után a patkányok 55 méhe legalább 100%-os tömegnövekedést mutat ösztrogén beadása után. A vizsgálati vegyülettel való kezelés nyomán (1,5 mg, naponta kétszer, 100 g testtömegre vonatkoztatva) a tömegnövekedést a kontroll, csak ösztrogénnel kezelt csoporthoz viszonyítjuk. 60
A kezelés a kasztrálás napján kezdődik (ovariectomia), a vizsgálati módszert Simard és mtsai [Mól. Endocrinol. 2: 775-784 (1988)] írják le.
A vegyületek szubsztituensei esetében, hacsak külön nem tüntetjük fel, a szubsztituensek lehetnek alfavagy béta-sztereo helyzetűek; ahol a kémiai kötés megengedi, a szubsztituens alfa- vagy béta-helyzetben lehet. A pi-kötések jelenléte egymástól független; a találmány szerinti vegyületekhez tartoznak e vegyületek sói is. A fentiekben alkalmazott „rövid szénláncú” kifejezés 1-8 szénatomos csoportra vonatkozik. így a rövid szénláncú alkilcsoport jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport. A kettőnél hosszabb szénláncú csoportok, hacsak nincs egyértelműen megjelölve, egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek.
Az 1. ábra egy kedvező hatású, a találmány szerinti eljárással előállított antiösztrogén vegyület hatását mutatja, amelyet ismert N-n-butil-N-metil-ll-(3’,17^dihidroxi-ösztra-1 ’ ,3 ’ ,5 ’ (10 ’ )-trién-7 ’a-il)-undekánsavamid hatásával (138504 számú európai szabadalmi leírás) hasonlítottunk össze.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy napi kétszeri 3 pg-os adagolás esetén az ismert fenti vegyület 40+9%-ban, míg a (139) képletű vegyület 74±7%-ban, a (156) képletű vegyület 63±7%-ban, a (105) képletű vegyület 52±7%-ban gátolta az ösztrogén-indukált méhtömegnövekedést (lásd tovább az 1. példa végén található farmakológiái részt).
A 2. ábra mutatja be azt, hogy az 1. ábrán szereplő találmány szerinti vegyület a nemi hormon szintézisre kedvező inhibitor hatást fejt ki.
A nemi hormonokkal kapcsolatos betegségek kezelésére inhibitor hatású vegyületeket használhatunk, az ösztrogénnel kapcsolatos betegségeknél célszerűen olyan kezelést választunk, amelynek segítségével az ösztrogén receptorokat blokkoljuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül kedvező hatásúak azok, amelyek a (III) általános képlettel írhatók le. E képletben
X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkanoil csoport.
Kedvezőek továbbá a (IV), (V), (VI), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek is, amely képletben R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, 1-20 szénatomos alkanoil csoport.
Kedvező hatású nemi hormon inhibitorokat állíthatunk elő, ha az ösztrogén gyűrűt valamely Y vagy Z jelű oldallánccal szubsztituáljuk. A kedvező hatású vegyületek közül említjük meg az alábbiakat:
(105) képletű N-n-butil-N-metil-ll-(16’a-bróm3’,17^-dihidroxi-ösztra-l’,3’,5’(10’)-trién-7’a-il)undekánsavamid;
(171) képletű N-n-butil-N-metil-ll-(16’a-bróm3’,17’a-dihidroxi-ösztra-l’,3’,5’(10’)-trién-7’a-il)undekánsavamid;
HU 208 150 Β (139) képletű N-n-butil-N-metil-ll-(16’<x-klór3 ’, 17’ β-dihidroxi-ösztra-1 ’,3’ ,5 ’(10’ )-trién-7 ’a-il)undekánsavamid;
(170) képletű N-n-butil-N-metil-ll-(16’a-klór3’,17’a-dihidroxi-ösztra-l’,3’,5’(10’)-trién-7’a-il)undekánsavamid;
(156) képletű N-n-butil-N-metil-ll-(16’a-jód-3’,17^dihidroxi-ösztra-l’,3’,5’(10’)-trién-7’a-il)undekánsavamid;
(112) képletű N-n-butil-N-metil -11 -(3 ’ -h idrox i-17 ’ oxo-ösztra-1’,3’,5’(10’),15’-tetraén-7’a-il)-undekánsavamid;
(123) képletű N-n-butil-N-metil-ll-(3’,17^-dihidroxi17’a-etinil-ösztra-l’,3’,5’(10’),15’-tetraén-7’a-il)undekánsavamid;
(140) képletű N-n-butil-N-metil-ll-(3’,17^-dihidroxi17’a-etinil-ösztra-l’,3’,5’(10’),14’-tetraén-7’a-il)undekánsavamid;
(136) képletű N-n-butil-N-metil-ll-(3’,17^-dihidroxi15^,16^-metilén-ösztra-l’,3’,5’(10’),15’-trién-7’ail)-undekánsavamid;
(138) képletű N-n-butil-N-metil-ll-(3’,17^-dihidroxi17’-etinil-ösztra-15’,16’-metilén-ösztra-l’,3’,5’(10’)trién-7’a-il)-undekánsavamid;
(137) képletű N-n-butil-N-metil-ll-(3’-hidroxi15 * β, Ιό’β-ΐϊΐείϊΐέη- 17’oxo-ösztra-1 ’ ,3 ’ ,5 ’ (10’)-trién7’a-il)-undekánsavamid;
(175) képletű N-n-butil-N-metil-ll-(3’-hidroxi-16’metilén-17 ’-oxo-ösztra-1 ’ ,3 ’ ,5 ’ (10 ’ )-trién-7 ’ ct- il) undekánsavamid;
(180) képletű N-n-butil-N-metiI-ll-(3’,17^-dibenzoil-14’3,15^-epoxi-ösztra-ösztra-l’,3’,5’(10’)-trién7’a-il)-undekánsavamid;
(181) képletű N-n-butil-N-metil-ll-(3’,17^-dibenzoil- 14’a,15 ’α-epoxi-ösztra-ösztra-1 ’ ,3 ’,5’( 10’)-trién7 ’a-il)-undekánsavamid;
(108) képletű N-n-butil-N-metil-ll-(3’,17^-dihidroxiösztra-l’,3’,5’(10’)-trién-15’a-il)-undekánsavamid;
(163) képletű N-n-butil-N-metil-13-(3’,17^-dihidroxiösztra-l’,3’,5’(10’)-trién-17’a-il)-12-tridecinsavamÍd;
(195) képletű N-n-butil-N-metil-14-(3’,17^-dihidroxiösztra-l’,3’,5’(10’)-trién-17’a-il)-13-tetradecinsavamid;
(157) képletű N-n-butil-N-metil-8-(3’,17^-dihidroxiösztra-1 ’ ,3 ’,5 ’(10’)-trién- 17’a-il)-6-oktinsavamid.
A találmány szerinti eljárással előállított nemi hormon inhibitor hatású vegyületekből készítménnyé alakítva napi 1 mg-2000 mg dózist adunk 50 kg testtömegre számítva. A célszerű dózis értéke 10 mg100 mg/testtömeg kg naponta.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket előnyösen gyógyászatilag megfelelő hordozó- és segédanyagok segítségével készítjük el. Parenterális injekció előállításánál az inhibitor koncentrációja 1 mg/ml-100 mg/ml, előnyösen mg/ml-10 mg/ml; hordozóanyagként előnyösen nátrium-kloridoldatot, vizet, vizes etanolt, vizes dimetilszulfoxidot vagy olajat alkalmazunk.
Az orális beadásra szánt gyógyászati készítmények esetében a hatóanyag-tartalom 1 %—95 tömeg%, célszerűen 5-20 tömeg% között van. A készítmény előállításához előnyösen gyógyászatilag megfelelő hígítószert, így például keményítőt, laktózt használunk. Előállíthatunk olyan készítményeket is, amelyek a hatóanyagot lassan adják le, e készítményeket ismert módon orális vagy parenterális beadásra állítjuk elő.
A találmány szerinti készítmények vizsgálatánál alkalmazott IR-spektrumokat Perkin-Elmer 1310 típusú spektrofotométerrel vettük fel. Az NMR-spektrumot Varian EM-350A (60 MHz), vagy Varian XU-200 készülékkel ellenőriztük. A példákban az alábbi rövidítések fordulnak elő: s: szinglett, d: dublett, dd: dublett dublettje, t: triplett, q: kvadruplett, m: multiplett. Az eltolódás értékét δ-val jelöljük, és ppm-ben adjuk meg, belső standardként tetrametil-szilánt (TMS) használunk. A tömegspektrum (MS) vizsgálatát V. G. Micromass 16F készülékkel végezzük. Vékonyréteg-kromatográfiát (TLC) 0,25 mm-es Kieselgel 60F254 lemezeken (Merck, Darmstadt, NSZK) végeztünk. Oszlopkromatográfiához Merck Kieselgel 60-at (0,063-0,200 mm) használtunk. A kromatográfiához alkalmazott oldószereket desztillálás után használtuk fel. Hacsak másképp nem adtuk meg, a kiindulási vegyületeket és a reagenseket a kereskedelemben szereztük be, ezeket kereskedelmi tisztaságban használtuk, vagy ismert módon tisztítottuk. Az oldószereket és a reagenseket szárított állapotban tartottuk. A vízmentesen végzett reakciókat inért gáz atmoszférában végeztük argongáz alkalmazásával. A szerves oldatokat magnézium-szulfáton szárítottuk, csökkentett nyomás alatt pároltuk be. Az alábbi oldószereket használtuk fel: Oldószer Az alábbi vegyületek felett desztillálva amin, dimetil-formamid CaH2 hexán, diklór-metán P2O5 aceton K2CO3 benzol LiAlH4 toluol Na éter, tetrahidrofurán LiAlH4, nátrium-benzofenon
A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik.
1. példa
A kiindulási anyagként alkalmazott N-n-butil-N-metil-11 -(3’-benzoil-oxi-17’ -oxo-ösztra-1 ’,3'fl’(10’)trién-7’a.-il)-undekánsavamid előállítása (9. számú vegyület) (1. reakcióvázlat) 19-nor-Testoszteron-acetát-3-enolacetát (2) előállítása Szárítófeltéttel ellátott reakcióedénybe 100 g (0,365 mól) 19-nor-tesztoszeronnak (1) 200 ml ecetsavanhidriddel készült oldatát, 32 ml piridint és 320 ml acetil-kloridot viszünk. Az elegyet mágneses keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk, majd vákuumban betöményítjük. A száraz maradékot abszolút etanollal eldörzsöljük, leszűrjük, kis adag abszolút etanollal több részletben mossuk. Ily módon 121,4 g (93% kitermelés) 19nor-tesztoszteron-acetát-3-enolacetátot kapunk.
Op.: 176-177 ’C.
HU 208 150 B
A vegyület szerkezetét spektroszkópiás vizsgálattal ellenőrizzük.
J7(i-acetoxi-ösz.tra-4,6-dien-3-on (3) előállítása
121 g (0,337 mól) fentiek szerint előállított enolacetátot 330 ml dimetil-formamid és 7,2 ml víz elegyében szuszpendálunk, a 0 ’C hőmérsékletre lehűtött szuszpenzióhoz nitrogénáram bevezetése közben 1 óra alatt 63 g N-bróm-szukcinimidet adagolunk. A kapott oldatot további fél óra hosszat 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután az oldathoz 60,8 g lítium-karbonátot és 30,4 g lítium-bromidot adunk. Az elegyet ezután 95 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat tartjuk, majd 0,7 liter jeges vízhez öntjük. A víz 165 ml jégecetet tartalmaz. Az elegyet 15 óra hosszat kevertetjük, ily módon nyers 17P-acetoxi-ösztra-4,6-dién-3-ont (3) kapunk; a kapott anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítószekrényben szárítjuk, majd izopropil-éterből kétszer átkristályosítjuk. Ily módon 72 g anyagot kapunk.
Hozam: 58%.
Op.: 110’C.
A vegyület szerkezetét spektrofotometriásán ellenőriztük.
7a-(ll’-Acetoxi-undecil)-I7b-acetoxi-ösztra-4-én3-on (4) előállítása
A) Reagens és oldószer előállítása
11-Bróm-undekanol-tetrahidro-piranil-éter
100 g (398 mmól) 11-bróm-undekanolt 768 ml vízmentes éterben oldunk fel, majd az oldatot 0 °C-ra lehűtjük jeges vízfürdő segítségével. Ehhez az oldathoz 2,13 g (58,4 mmól) sósavgázt (26 ml sósavas éter) adunk.
A kapott elegyhez 39,9 g (43,3 ml) 3,4-dihidro-2Hpiránnak 218 ml frissen desztillált vízmentes éterrel készült oldatát adagoljuk mintegy 90 perc alatt. Ezt követően az oldatot 16 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az elegyhez nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A maradékot leszűrjük, az oldószert vákuumban bepároljuk.
A kapott terméket lúgos alumínium oszlopon .átszűrjük (250 g, II osztályú Woelm), oldószerként 3060 ml petrolétert használunk. 112 g (81% hozam) anyagot kapunk.
B) Grignard-reagens
1000 ml-es, száraz, háromnyakú lombikba argongáz bevezetése alatt 12,0 g (494 mmól) magnéziumot viszünk, ezt jóddal aktiváljuk. Ezután a magnéziumot lánggal megmelegítjük, így a jódot elűzzük és a készüléket kiszárítjuk. Ezután a rendszert -20 ’C-ra lehűtjük, 73,8 g (211 mmól) 11-bróm-undekanol-tetrahidropiranil-étemek 420 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. Ezután az elegyet vízmentes argongáz bevezetése közben 24 óra hosszat -20 ’C hőmérsékleten tartjuk.
Ezután az elegyet -35 ’C hőmérsékletre lehűtjük, a hűtéshez jeges széntetraklorid és aceton elegyét alkalmazzuk. 1,18 g (12 mmól) vízmentes réz-kloridot adunk az elegyhez, majd fél óra hosszat kevertetjük.
C) Grignard-reagens hozzáadása
A fentiekben leírt berendezést alkalmazzuk argongáz bevezetése mellett -35 ’C hőmérsékleten 32,0 g (102 mmól) 17p-acetoxi-ösztra-4,6-dién-3-onnak (3) 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük mintegy 6 óra hosszat a lombikban lévő Grignard-reagenshez (vörös színeződés lép fel, majd eltűnik). Ezután az elegyet további 1 óra hosszat kevertetjük, a jégfürdőt eltávolítjuk, 0 ’C hőmérsékleten 40 ml ecetsavval megsavanyítjuk, vízzel meghígítjuk, majd éterrel háromszor extraháljuk. Az éteroldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk.
A maradékot 660 ml metanolban feloldjuk, ehhez 180 ml 5 n sósavat adunk, az elegyet 1 óra 45 perc hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd vákuumban betöményítjük, jeges fürdőn lehűtjük. Ezután az elegyet szűrjük, ily módon a keletkezett fehér csapadékot eltávolítjuk. Miután az oldatot vízzel hígítottuk, metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. 55,9 g barna olajos terméket kapunk, ezt szilikagélen (Kieselgel 60F254, Merck, 0,063-0,200 mm, 1500 g) kromatografáljuk. Az eluáláshoz metilén-klorid és etil-acetát 4: 1-1: 2 térfogat/térfogat arányú elegyét, majd etil-acetátot használunk, így 34,8 g 7a-(ll’-hidroxi-undecil)-17P-hidroxi ösztra-4-én-3-ont kapunk. A kapott anyagot 200 ml vízmentes piridinben feloldjuk, majd 200 ml vízmentes ecetsavat adunk hozzá, szobahőmérsékleten 17 óra hosszat kevertetjük, majd jeges vízhez öntjük. A kapott terméket metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, nsósavoldattal, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. Az oldószert ledesztilláljuk, 35 g 7a- és 7p-diacetoxi-enon származékok elegyét, és a Grignard-reagens bomlástermékeit kapjuk, ezeket szilikagélen végzett kromatográfiával (Kieselgel 60, Merck, 0,200 mm, 2,0 kg) választjuk szét; a kifejlesztéshez hexán és dietil-éter 2: 3 térfogat/térfogatarányú elegyét használjuk. Az eluálás során először tiszta, amorf 7a-(ll’-acetoxi-undecil)-17P-acetoxi-ösztra-4-én-3-ont (4) (20,8 g, 39,4 mmól, a dienonra számítva 39,0%-os hozam) kapunk; további eluálással 5,4 g (10,3 mmól, 10%-os hozam) 7p-izomert (5) kapunk. A kapott vegyületek szerkezetét spektrofotometriás úton ellenőrizzük.
7ü.-(ll’-Hidroxi-undecil)-ösztra-l ,3,5( 10)-trién3,I7$-diol(6a)
Száraz argongáz bevezetése közben 17,0 g (32,4mmól) 7α-( 11 ’ -acetoxi-undecil)-17β-30βίοχΐ-05ζΐΓ3-4én-3-onnak 150 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát gyorsan 14,8 g (66,2 mmól) réz-bromidnak és 2,89 g (33,6 mmól) lítium-bromidnak 75 ml meleg acetonitrillel készült meleg szuszpenziójához adjuk. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percig forraljuk erélyes keverés közben, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Az elegyhez 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatot adunk, majd a szerves vegyületet 3x150-150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat ezután vízzel mossuk, víz6
HU 208 150 Β mentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (Kieselgel 60F254 Merck 0,0630,200 mm; 1000 g). Az eluáláshoz hexán és etil-acetát 1 : 1 térfogat/térfogat arányú elegyét használjuk. 8,51 g (50,3%-os hozam) 7a-(ll’-acetoxi-undecil)-ösztral’,3’,5’(10’)-trién-3,17P-diolt, valamint 1,33 g (15%os hozam) kiindulási anyagot kapunk.
A fentiek szerint előállított diacetát-fenolból 8,51 g-ot (16,2 mmól) veszünk, ezt az anyagot 90 ml metanol és 9 ml 30%-os (tömeg/térfogat) nátrium-hidroxid-oldat elegyében feloldjuk. Az elegyet 90 percig száraz nitrogén áramoltatása alatt visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldat ezután vákuumban betöményítjük, 10%-os (térfogat/térfogat) sósavval hígítjuk. Az elegyet 4x150-150 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. Ily módon 6,99 g (98%-os hozam) 7α-(11 ’-hidroxi-undecil)-ösztra-1,3,5 (10)-tr ién-3,17βdiolt kapunk sárga habos anyag formájában; a vegyületek szerkezetét spektroszkópiás vizsgálatokkal ellenőrizzük.
3-Benzoil-oxi-7o.-(ll' -hidroxi-undecií)-ösztra1,3,5(10)-trién-17$-ol (7)
A fentiek szerint előállított trióiból 6,99 g-ot (15,8 mmól) veszünk, ezt 25 ml aceton és 19,1 ml vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében oldjuk. Az elegyet 0 ’C hőmérsékletre lehűtjük jeges vízfürdő segítségével. Ezután az elegyhez 2,22 g (19,1 mmól) benzoil-kloridot csepegtetünk. Ezután az elegyet 40 percig kevertetjük 0 °C ’C hőmérsékleten, majd vízzel meghígítjuk. Az oldatot etil-acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal majd végül vízzel mossuk. Az etil-acetátos oldatot vizes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban szárazra bepároljuk. Ezután a maradékot kromatografáljuk szilikagélen (Kieselgel 60F254, 0,063-0,200 mm, 500 g).. A kromatográfiához oldószerként először metilén-kloridot (mintegy 1 litert), majd másodszor metilén-klorid-etilacetát5 : 1 arányú elegyéből 1 litert, majd metilén-kloridetil-acetát 4: 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 6,50 g cím szerinti 3-benzoil-oxi-7a(ll’-hidroxi-undecil)-ösztra-l,3,5(10)-trién-^-olt (7) kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés: 75%.
A vegyület szerkezetét spektroszkópiás vizsgálattal ellenőrizzük.
ll-(3’ -Benzoil-oxi-17’ -oxo-ösztra-1 ’ ,3’,5’ (10’ )-trién-7’a-il)-unde kánsav (8)
4,3 g 3-benzoil-oxi-7a-(ll’-hidroxi-undecil)-ösztΓ3-1,3,5(10)-ΐΓΪέη-17β-ο1 (7) 100 ml acetonnal készült és lehűtött oldatához 6,7 ml Jone-féle oldatot (8 nkrómsavoldat) csepegtetünk. 30 perc eltelte után 40 ml izopropanolt adunk az elegyhez, majd vákuumban betöményítjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd négyszer etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra bepároljuk. 3,94 g nyers 1 l-(3’-benzoil-oxi-17’-oxo-ösztra-l’,3’,5’(10’)-trién-7’a-il)-undekánsavat (8) kapunk, amely vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
N-n-Butil-N -metil-11 -(3 ’ -hidroxi-17’ -oxo-ösztra1’ ,3’ ,5’ (10’ )-trién-7’ (í-il)-undekánsavamid (9b)
3,94 g (7,22 mmól) ll-(3’-benzoil-oxi-17’-oxoösztra-1 ’ ,3 ’ ,5 ’ (10 ’)-tr ién-7 ’ a-il)-undekánsav (8)
100 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához -10 °C-ra való hűtés után 2,18 ml (9,15 mmól) tributil-amint és 1,30 ml (10,0 mmól) klór-hangyasavas izobutil-észtert adunk. Az oldatot 35 percig keverjük, majd 13 ml (109,7 mmól) N-metil-butil-amint adunk hozzá. Az elegyét szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd 1 óra hosszat kevertetjük. Ezután metiléndikloridot adunk hozzá, a szerves fázist n-sósavoldattal, majd vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd végül vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 1,5 : 8,5 térf./térf. arányú elegyét alkalmazva N-butil-N-metil-ll-(3’-benzoil-oxi-17’-oxo-ösztral’,3’,5’(10’)-trién-7’a-il)-undekánsavamidot (9a) kapunk (4,25 g, 96%-os hozam).
IR (tűszerű) 1750, 1725 és 1640 cm-1.
A fent leírt benzoil-oxi-amidból 341 mg-ot (0,54 mmól) 10 ml metanolban oldunk, majd 0 ’C hőmérsékletre lehűtjük. Ezt követően az elegyhez 5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és 60 percig 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Azoldatot n-sósavoldattal semlegesítjük, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagél alkalmazásával kromatografáljuk. Az eluáláshoz etilacetát és hexán 3 : 7 térf./térf. arányú elegyét alkalmazva N-butil-N-metil-11 -(3 ’-hidroxi-17 ’-oxo-ösztra-1 ’,3 ’,4’ (10)-trién-7’a-il)-undekánsavamidot kapunk (9b) (284 mg, 97%) színtelen olaj formájában.
Fizikai állandók:
'H-NMR δ (CDClj): 0,91 (s, 3H, 18’-CH3), 2,76 app (d, 1H, J «= 16,3 Hz, ABX rendszer része, 6’-H),
2,96 és 2,98 (2s, 3H, N-CH3), 3,27 és 3,38 (2tapp,
2H, J = 7,5 Hz, N-CH2~), 6,63 (széles s, 1H, 4’H), 6,70 (széles d, 1H, J - 8,5 Hz, 2’-H), 7,12 (d,
1H,J = 8,4 Hz, l’-H);
IR vmax (tűszerű) 3270, 1730, 1615 cm-1;
MS m/e 523 (M+, 100%), 508 (M+-CH3, 32%), 142 [C2H4CON(CH3)C4H9 +, 47%].
16-Halo-ösztradiol-undekánsavamid (2. reakcióvázlat)
N-n-Butil-N-metil-11 -(3’ ,^’-άίαοείοχί^ζίΓαΙ’ ,3’ ,5’ (10’ ),16’-tetraén-7'a-il)-undekánsavamid (10)
163 mg (0,50 mmól) (9b) képletű ketonamidot oldunk fel 10 ml izoprenil-acetátban. Ehhez 44 mg p-toluolszulfonsavat adunk; az oldatot kétharmad részig ledesztilláljuk 2 óra alatt, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 óra hosszat forraljuk keverés közben. Ezután az oldatot jeges vízfürdővel lehűtjük, 50 ml jéggel hűtött
HU 208 150 B éterrel extraháljuk. Az éteres fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és jeges vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot alumínium-oxidon átszűrjük (15 mmx50 mm alumínium-oxid oszlop, Woehlm semleges, II aktivitású), eluálószerként benzol-dietil-éter 3; 7 térf./térf. arányú elegyét alkalmazzuk. Az oldószert vákuumban elűzzük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz etil-acetát és hexán 1 :4 térf/térf. arányú elegyét használva 244 mg, 80% cím szerinti vegyületet kapunk (10), színtelen olajos termék formájában.
Fizikai adatok:
Ή-NMR öm (CDC13): 0,92 (s, 3H, 18’-€H3), 0,92 és
0,95 [21, 3H, J = 7,0 Hz, N(CH2)3CH3], 2,18 (s, 3H,
17’-OCOCH3), 2,28 (s, 3H, 3’-OCOCH3), 2,76 app (d, 1H, J = 16,1 Hz, ABX rendszer része, 6’-H), 2,90 és 2,96 (2s, 3H, N-CH3), 3,26 és 3,35 (2tapp, 2H, J = 7,6 Hz, N-CH2-), 5,52 (m, 1H, 16’-H), 6,80 (széles s, 1H, 4’-H), 6,85 (dd, 1H, J, = 9,1 Hz és J2 = 3,0 Hz, 2’-H), 7,27 (d, 1H, J = 9,1 Hz, l’-H);
IR vmax (tűszerű) 1750, 1635, 1200 cm-1;
MS m/e 607 (M+, 2%), 5 (M+-COCH2, 100%), 550 (M+-COCH2-CH3, 13%), 523 (M+-2 COCH2,
45%), 142 [C2H4CON(CH3)C4H9 +, 55%], 129 [C4H9(CH3)NCOCH3 +, 38%], 114 [C4H9(CH3)NCO+, 60%], 86 [C4H9(CH3)N+, 25%]; C38H57O5N képletre számított molekulatömeg: 607, 4239 talált: 607,4234.
N-Butil-N -metil-11 -(16’ O.-klór-3’-acetoxi-17’ -oxoösztra-1' ,3’ ,5’ (10’)- trién-7a-il)-undekánsavamid (11) (X = Cl)
A (10) képletű diacetát-amidot5 ml acetonban oldunk, az oldathoz 2,6 ekvivalens mennyiségű nátrium-acetátnak ecetsavval és vízzel készült 1 : 11,3 térfogatarányú oldatát adunk, majd az elegyet 1 ekvivalens mennyiségű terc-butil-hipoklorittal kezeljük; (e vegyületet 4 ml terc-butanol és Javel-víz segítségével [Javex 6,1%, 50 ml] készítjük). A tiszta oldatot 55 °C-ra felmelegítjük, majd 1 óra hosszat kevertetjük. Ezt követően az oldószert szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml éterben feloldjuk és 20 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk; az eluáláshoz etil-acetát és hexán 3 : 7 térfogatarányú elegyét használjuk. így N-butil-N-metil-ll-[16’a-klór-3’-acetoxi-17’-oxo-ösztra-l’3’,5’(10’)-trién-7’a-il]-undekánsavamidot (11) kapunk. (X = Cl) 115 mg terméket kapunk színtelen olaj formájában.
Hozam: 89%.
Fizikai adatok:
Ή-NMR V (CDC13): 0,92 és 0,95 [2t, 3H, J = 7,0 Hz,
N(CH2)3CH3], 0,96 (s, 3H, 18’-CH3), 2,28 (s,
3H, 3’-OCOCH3), 2,80 app (d, 1H, J= 16,6 Hz,
ABX rendszer része, 6’-H), 2,90 és 2,96 (2s, 3H,
N-CH3), 3,24 és 3,35 (wtapp, 2H, J = 7,4 Hz,
-N-CH2-), 4,46 (d, 1H, J = 6,6 Hz, 16’β-Η),
6,82 (széles s, 1H, 4’-H), 6,86 (dd, 1H, J =
9,1 Hz és J2 = 2,6 Hz, ” ’-H), 7,29 (d, 1H, J =
9,1 Hz, l’-H);
IR vmax (tűszerű) 1750, 1640, 1205 cm-1;
MS m/e 601,599 (M+, 24%, 68%), 142 [C2H4CON(CH3)C4H9 +, 100%], 114 [C4H9(CH3)NCO+, 93%].
N-Butil-N-metil-11-(16a-klór-3 ’ ,17’ -dihidroxiösztra-Γ ,3’ ,5’ (10’ )-trién-7’a-il )-undekánsavamid (139) és (170)
A (11) képletű haloketon-amidot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, az oldatot argongáz bevezetése mellett kevertetjük és -70 °C hőmérsékletre lehűtjük. A hűtéshez 2-propanollal és szárazjéggel töltött fürdőt használunk. Ezután az oldathoz 1,0 mól lítiumalumínium-hidridet (2 ekvimoláris mennyiség) csepegtetünk. 30 perc eltelte után a reakcióelegy hőmérsékletét lassan 5 percre 0 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd az elegyhez cseppenként tetrahidrofurán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyet adjuk, majd az elegyet sósavval (10%) pH = 4-re savanyítjuk. Ezután az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz etil-acetát és hexán 4: 6 térfogatarányú elegyét használjuk.
mg N-butil-N-metil-ll-(16’a-klór-3’,17’adihidroxi-ösztra-l’,3’,5’(10’)-trién-7’a-il)-undekánsavamid (170) vegyületet kapunk (29%-os hozam) színtelen olajos termék formájában. Az analitikai célra szánt mintát nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztítással állítjuk elő.
Fizikai adatok:
'H-NMR δ (CDC13, 400 MHz): 0,79 (s, 3H, 18’-CH3),
0,93 és 0,96 [2t, 3H, J = 7,3 Hz, N(CH2)3CH3], 2,80 (2H, J6 6 = 17,1 Hz, J67 = 4,5 Hz, Δδ=24,34 Hz, és
ABX rendszer része, 6’-H), 2,94 és 2,99 (2s, 3H,
N-CH3), 3,26 (dd, Jj = 7,6 Hz és J2 = 7,4 Hz) és
3,32-3,43 (m)-[2H, -N-CH2-], 3,71 (d, 1H, J =
4,5 Hz, 17’β-Η), 4,63 (ddd, 1H, J1615 = 10,2 Hz,
J16,17 = 4,5 Hz és J16jl5 = 3,9 Hz, 16’fkH), 6,50 (d,
1H, J = 24 Hz, 3’-ÓH), 6,60 (d, 1H, J = 2,5 Hz,
4’-H), 6,66 (dd, 1H, J, = 8,4 Hz és J2 = 2,5 Hz,
2’-H),7,14(d, 1H, J = 8,5 Hz, l’-H);
IR vmax (tűszerű) 3300, 1615, 1495 cm-1;
MS m/e: 561, 559 (M+, 40%, 100%), 523 (M+-HC1,
20%), 142 (C2H4CON(CH3)C4H9 +, 44%], 114 [C4H9(CH3)CNO+, 37%];
A C34H54O3N35C1 képletre számított molekulatömeg: 559,3785;
talált érték: 559,3821.
Ezzel párhuzamosan kapjuk az -N-butil-N-metilll-(16’a-klór-3’,17’3-dihidroxi-ösztra-l’,3’,5’(10’)-trién-7’a-il)-undekánsavamid (139? vegyületet állítjuk elő 25 mg mennyiségben.
Hozam: 55%.
Az analitikai célra szánt mintát nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztítással állítjuk elő.
Fizikai adatok:
HU 208 150 B ‘H-NMR δ (CDC13, 400 MHz): 0,91 (s, 3H, 18’-CH3),
0,93 és 0,96 [21, 3H, J = 7,3 Hz, (CH2)3CH3], 2,78 (2H, J6,6 = 16,2 Hz és J67 = 4,5 Hz, Δ5 = 24,34 Hz,
ABS rendszer, 6’-H), 2,94 és 2,99 (2s, 3H, NCH3), 3,27 (dd, J, = 7,6 Hz és J2 = 7,5 Hz) és 3,313,45 (Μ) [2H, -N-CH2-], 3,86 (dd, 1H, J,7>17-OH = 3,4 Hz és J1716 = 5,9 Hz, 17’ -H), 4,11 (ddd, 1H,
J16il5= 10,8 Hz, J,617 = 5,9 Hz és 4,11 (ddd, 1H,
Ji6 is “ Hz, J]617= 5,9 Hz és Jjg i5 = 2,5 Hz,
16’β-Η), 6,56 (d, 1H, J = 19,7 Hz, 3’-OH), 6,61 (d,
1H, J = 2,5 Hz, 4’-H), 6,66 (dd, 1H, J, = 8,4 Hz és
J2 = 2,6 Hz, 2’-H), 7,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz, l’-H); IR vmax (tűszerű) 3320, 1615, 1490 cm-1;
MS m/e 561, 559 (M+, 38%, 100%), 523 (M+-HC1,
16%), 142 [C2H4CON(CH3)C4H9 +, 80%], 114 [C4H9(CH3)NCO+, 76%];
AC34H 54O3N35C1 képletre számított molekulatömeg: 559,3785;
talált érték: 559,3825.
N-n-Butil-N-metil-1 1 -(16’ a.-bróm-3' -acetoxi-17' oxo-ösztra-r,3’,5’(10’)-trién-7’a-il)-undekánsavamid (11) (X = Br)
244 mg, (0,40 mmól) (10) képletű diacetátot 10 ml ecetsavban oldjuk, az oldathoz keverés közben 10 perc alatt szobahőmérsékleten 50 mg (0,6 mmól) nátriumacetátot, 1,6 ml ecetsavat, 0,04 ml vizet és 63,9 mg (0,02 ml, 0,40 mmól) brómot tartalmazó brómozó oldatot csepegtetünk. A reakció folyamán a reakcióelegy vörös színűvé válik, majd a szín eltűnik. Az oldathoz 50 ml étert adunk, a szerves fázist 4x50-50 ml vízzel, majd 2x50-50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 3x50-50 ml vízzel mossuk. Az egyesített fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen (Kieselgel, 60F254, Merck, 0,063-0,200 mm) kromatografáljuk. Az eluáláshoz hexán és etil-acetát 4: 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk (201 mg, 78%-os hozam) színtelen olajos termék formájában.
Fizikai adatok;
Ή-NMR δ (CDC13): 0,94 (s, 3H, 18’-CH3), 2,28 (s,
3H, 3’-OCOCH3), 2,82 app (d, 1H, J= 16,4 Hz,
ABX rendszer része, 6’-H), 2,90 és 2,96 (2s, 3H,
N-CH3), 3,24 és 3,35 (2tapp, 2H, J - 7,7 Hz, -NCH2-), 4,58 (t, 1H, J = 3,6 Hz, 16β-Η), 6,82 (széles s, 1H, 4’-H), 6,88 (dd, 1H, J = 8,0 Hz és J2 = 4,0 Hz, 2’-H), 7,29 (d, 1H, J = 8,0 Hz, l’-H);
MS m/e 644 (M+, 7%), 565 (M+-Br, 77%), 5220 (M+Br-COCH2 55%), 142 [C2H4CON(CH3)C4H9 +,
67%], 114 [C4H9(CH3)NCO+, 66%), 88 (100%].
N-Butil-N-metil-11 -(16’ a-bróm-3 ’ ,17’ -dihidroxiösztra-1’ ,3,4’ (10)-trién-7’ (X-il)-undekánsavamid (105) és (171)
295 mg (0,46 mmól) (11) képletű bróm-keton-amidot (X = Br) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot argongáz bevezetése alatt -70 °C hőmérsékletre lehűtjük, az oldathoz 1,0 mól lítium-alumínium-hidrid éteres oldatot csepegtetünk (0,92 ml, 0,92 mmól). Az adagolás közben az elegyet mágneses keverővei gyorsan kevertetjük. 30 perc eltelte után a reakcióelegyhez tetrahidrofurán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét csepegtetjük, majd 10%-os sósavval megsavanyítjuk. Az elegyét 5 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuum alatt szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluáláshoz hexán és etil-acetát 7 : 3 térfogatarányú elegyét használjuk.
Ily módon N-n-butil-N-metil-ll-(16’a-bróm3’,17’a-dihidroxi-ösztra-l’,3’,5’(10’)-trién-7’a-il)undekánsavamidot (171) kapunk színtelen olajos termék formájában. (63 mg, 21%-os hozam).
Fizikai adatok:
Ή-NMR δ (CDC13, 400 MHz): 0,81 (s, 3H, 18’-CH3),
1,93 és 0,96 [2t, 3H, J = 7,3 Hz, N(CH2)3CH3], 2,79 (2H, J66 - 16,6 Hz, J67 - 4,7 Hz, = Δδ = 24,34 Hz,
ABX rendszer, 6’-H), 2,94 és 2,99 (2s, 3H, N-CH3),
3,27 (dd, 2H, J, = 7,7 Hz és J2 = 7,5 Hz, -N-CH2-),
3.31- 3,44 (m, 2H, -N-CH2-), 3,66 (dd, 1H, J1717 =
1,4 Hz, J17 16 = 4,3 Hz, 17’β-Η), 4,68 (dt, 1H, J,^ =
4.3 Hz, m, J1615 = 9,7 Hz, 16’β-Η), 6,60 (d, 1H, J 2.4 Hz, 4’-H), 6,65 (dd, 1H, J = 8,6 Hz és J2 =
2.5 Hz, 2’-H), 7,14 (d, 1H, J = 8,5 Hz, l’-H);
IR vmax (tűszerű) 3300,1615, 1495 cm-1;
MS m/e 605,603 (M+, 17%), 523 (M+-HBr, 81%),
142 [C2H4CON(CH3)C4H9 +, 100%], 114 [C4H9(CH3)NCO+, 97%];
A C34H54O3N79Br képletre számított molekulatömeg: 603,8289;
talált érték: 603,3304.
Ezenkívül 170 mg (50%-os hozam) N-n-butil-Nmetil-11 -(16 ’ a-bróm-3 ’, 17 ’ β-dihidroxi-ösztra-1 ’ ,3 ’ ,5 ’ (10’)-trién-7a-il)-undekánsavamidot (105) kapunk színtelen olajos termék formájában. Az analitikai célra alkalmas mintát nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztítás segítségével állítjuk elő.
Fizikai adatok:
Ή-NMR δ (CDC13,400 MHz): 0,80 (s, 3H, 18, -CH3),
0,93 és 0,96 [2t, 3H, J = 7,3 Hz, N(CH2)3CH3], 2,80 (2H, J66 - 16,4, J67 - 4,6 Hz, Δδ=24,34 Hz, ABX rendszer, 6’-H), 2,94 és 2,99 (2s, 3H, N-CH3), 3,27 (dd, 2H, J, = 7,7 Hz és J2 = 7,5 Hz, -N-CH2-),
3.31- 3,45 (m, 2H, -N-CH2-), 4,02 (dd, 1H, J17>17 3,7 Hz, és J1746 - 6,1 Hz, 17’a-H), 4,15 (ddd.’lH,
Ji6,i5 “10,2 Hz, J]6 i7 = 6,l Hz és Jjö.is “ 2,9 Hz,
16’β-Η), 6,61 (d, 1H, J = 2,5 Hz, 4’-H), 6,66 (dd,
1H, J = 8,4 Hz és J2 = 2,5 Hz, 2’-H), 7,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz, l’-H);
IR vmax (tűszerű) 3320,1610, 1490 cm-1;
MS m/e 605,603 (M+, 29%), 523 (M+-HBr, 100%),
142 [C2H4CON(CH3)C4H9 +, 70%], 114 (C4H9(CH3)NCO+, 60%).
A C34H54O3N79Br képletre számított molekulatömeg: 603,3289;
talált érték: 603,3209.
HU 208 150 Β
N-butil-N-metil-11 -(16’ a-jód-3' ,17’ (i-dihidmxi-ösztra-Γ,3’,5’(10’)-trién-7’a-il)-undekánsavamid (156) 55 mg (0,091 mmól) (105) képletű 16a-bróm-dioltés
136 mg (0,91 mmól) vízmentes nátrium-jodidot argongáz bevezetése alatt 25 ml etil-metil-ketonnal elegyítünk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával sötétben 12 óra hosszat forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, az elegyhez vizet adunk, a keletkezett terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk; az eluáláshoz hexán és etil-acetát 1: 1 térfogatarányú elegyét használjuk. A művelet eredményeként a kiindulási anyag és a jód vegyület 52 : 48 arányú elegyét kapjuk; nagynyomású folyadékkromatográfia alkalmazásával elkülöníthetjük a (156) képletű cím szerinti vegyületet. Színtelen olajos termékként 21 mg-ot kapunk (36%-os hozam).
Fizikai adatok:
Ή-NMR δ (CDC13, 400 MHz): 0,78 (s, 3H, 18’-CH3),
0,93 és 0,96 (2t, 3H, J = 7,3 Hz, N-(CH2)3CH3,
2,79 (2H, J66= 16,5 Hz, J6,7 = 4,4 Hz, Δδ =
24,34 Hz, ABX rendszer, 6’-H)‘ 2,94 és 2,99 (2s,
3H, N-CH3), 3,27 (dd, 2H, J, = 7,6 Hz és J2 =
7,5 Hz, -N-CH2), 3,32-3,44 (m, 2H, N-CH2),
4,09-4,17 (m, 2H, 16’β-Η és 17a-H), 6,60 (d, IH,
J - 2,4 Hz, 4’-H), 6,65 (dd, IH, J = 8,4 Hz és J2 =
2,4 Hz, 2’-H), 7,13 (d, IH, J = 8,4 Hz, l’-H);
IR v (tűszerű) 3310, 1610, 1490 cm';
MS m/e 651 (M+, 8%), 523 (M+-HI, 100%), 508 (M+HI-CH3, 38%), 142 [C2H4CON(CH3)C4H9 +, 54],
114 [C4H9(CH3)NCO+, 49%];
Összegképletre számított molekulatömeg: 523,4028;
talált érték: 523,4028.
Az 1. példa szerint előállított vegyület antiösztrogén hatásának vizsgálata
Az előzőek szerint előállított (139) képletű vegyület ösztrogén inhibitor hatást mutat. Vizsgáltuk e vegyület antiösztrogén hatását, amikor is a vizsgált vegyület blokkolja az ösztrogén receptorokat anélkül, hogy lényegesen aktiválná e receptorokat; továbbá vizsgáltuk a vegyületnek a 17P-hidroxi-szteroid-dihidrogenázra kifejtett inhibitor hatását; ez az enzim katalizátorként vesz részt az androgén és az ösztrogén szintézisében (az enzimet a továbbiakban 17(i-HSD-vel jelöljük).
A (139) képletű vegyület antiösztrogén hatásának értékelésére ellenőriztük e vegyület inhibitor hatását az ösztradiol által előidézett méhsúly növekedésénél. A vizsgálathoz 19-20 g tömegű, kifejlett, nőstény Balb/c fajtájú egereket használtunk, amelyek petefészkét a vizsgálat előtt eltávolítottuk; a petefészek eltávolítása utáni ötödik napon leöltük az állatokat és mértük a méh tömegnövekedését. A vizsgált (139) képletű vegyületet és/vagy az ösztradiol etanolos oldatot szubkután adtuk be az állatok megfelelő csoportjának; az injekciós oldat 0,9 tömeg/térfogat% nátrium-kloridot és 1 tömeg/térfogat% zselatint tartalmazott. A (139) képletű vegyületből növekvő koncentrációjú oldatokat készítettünk;
az állatoknak 0,2 ml injekciós oldatot adtunk be naponta kétszer; a kezelést a petefészek eltávolításának napján kezdtük el; összesen 9 alkalommal adtunk be injekciót. Az ösztradiolból 0,2 ml-ben 0,01 μg-ot adtunk be naponta kétszer; első alkalommal a petefészek eltávolítása után reggel, összesen 8 alkalommal.
Az állatok leölése után a méhet gyorsan eltávolítottuk, zsírtól és kötőszövettől megszabadítottuk, majd megmértük. Az eredményeket az 1. ábra tünteti fel; 9-10 állatnál mért eredmények középértékét (± SEM) tüntetjük fel a grafikonon. Az ábráról látható, hogy a (139) képletű vegyület nagymértékben csökkenti az ösztradiol által előidézett méhtömeg-növekedést.
A (139) képletű vegyületnek a 17P-hidroxi-szteroiddihidrogenázra kifejtett inhibitor hatását a következők szerint vizsgáltuk. Az enzim katalizálja az ösztradiolnak ösztronná való átalakulását; az átalakulást 340 nm-en való méréssel követtük, mérve az NADH képződött mennyiségét. A kofaktor NAD-nek NADH-vá alakulása közvetlenül mutatja az ösztradiolnak ösztronná való átalakulásának mértékét. A (139) képletű vegyületnek az ösztronképződésre kifejtett inhibitor hatása arányos az ösztrogénképződés ellenirányú reakciójának inhibitálásával, minthogy mindkét folyamatot a 17p-hidroxi-szteroid-dihidrogenáz enzim katalizálja. (Thomas és munkatársai: J. Bioi. Chem. 258: 11500-11504, [1983]). A humán placentából nyert 17p-hidroxi-szteroid-dihidrogenázt (17β—HSD) tisztításnak vetettük alá. A vizsgálatot lombikban végeztük, ebbe 1 pg Πβ-HSD-t, 5 mmól NAD-ot, 20 pmól 17P-ösztradiolt, valamint a vizsgált (139) képletű vegyületnek a 2. ábra tengelyén feltüntetett koncentrációját adtuk 1,0 ml-es oldatban; ez az oldat a hatóanyag mellett 50 mmól triszHCl-t, 2 mmól EDTA-t, 5 mmól NaN3-at tartalmaz. Az oldat pH-ja 7,5. A reakciót 25 °C hőmérsékleten 15 percig hagyjuk előre haladni. Az NADH-képződést 340 nm-en mérjük. A 2. ábra tanúsága szerint a (139) képletű vegyület növekvő koncentrációja a reakció inhibitálásáhaz vezet.
2. példa
N-n-Butil-N-metil-II-(3’, 17’ fi-dihidroxi-17’ a-etinilösztra-( l’,3’5’(10’),15’-tetraén-7’ a-il)-undekánsavamid(123) (3. reakcióvázlat)
N-n-ButÍl-N-metil-ll-(3’-benz0Íloxi-17’-etilén-dioxiösztra-l’d’ ő’ (10’)-trién-7’a-il)-undekánsavamid (12) 3,639 g N-n-butil-N-metil-ll-(3’-benzoil-oxi-17’oxo-ösztra-1 ’ ,3 ’ ,5 ’ (10 ’)-trién-7 ’ ct-il)-undekánsavamidot (9a), 215 ml etilénglikolt, 530 mg p-toluolszulfonsavat és 250 ml vízmentes benzol elegyét visszafolyató hűtő és Dean-Stark-feltét alkalmazásával 24 óra hoszszat forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, vízhez öntjük, éterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 3x sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, ezután szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (300 g Kieselgel 60, Merck, 0,063 mm). Az eluáláshoz hexán és etil-acetát 6: 4 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 3,58 g (92%-os hozam) N-butil-N-metil-ll-(3’-benzoiloxi-17’-etiléndioxi-ösztra-1 ’ ,3 ’ ,5 ’ (10 ’)-trién-7 ’a-il)-undekánsav10
HU 208 150 B amidot kapunk olajos termék formájában. A kapott vegyület szerkezetét spektrofotometriásán ellenőriztük.
N-n-Butil-N-metil-II -(3 ’ -benzoil-oxi-16’ (t-bróm17’-etilén-dioxi-ösztra-J',3’,5’(]0’)-trién-7’a-il)undekánsavamid (13)
370 mg (0,55 mmól) fentiek szerint előállított (12) képletű etilén-dioxi-amidot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az elegyet 0 ’C-ra lehűtjük, majd az oldathoz argongáz bevezetése mellett 406 mg (1,36 mmól) piridínium-bromid-perbromidnak 7 ml piridíniummal készült oldatát csepegtetjük; az elegyet 0 ’C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat kevertetjük, majd 300 mg nátrium-jodidot adagolunk hozzá. Az oldatot további 25 percig kevertetjük. Ezután az oldathoz 10 ml 10 térfogat%-os nátrium-tioszulfát-oldatot és 0,5 ml piridint adunk, majd az elegyet további 4 óra hosszat kevertetjük. Ezután vízhez öntjük, majd éterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázist 1 n sósavoldattal, majd vízzel, ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, ezután szárazra pároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz hexán és etil-acetát 4 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 313 mg (76%-os hozam) N-n-butil-N-metil-11(3 ’ -benzoil-oxi- 16’a-bróm- 17’-etilén-dioxi-ösztra-1 ’ ,3 ’ ,5 ’(10’)-trién-7’a-il)-undekánsavamidot kapunk színtelen olajos termék formájában.
Fizikai adatok:
IR vmax (tűszerű): 1730, 1630,1595 és 1255 cm-'; Ή-NMR, 0,93 (3H, s, 18’-CH3), 2,28 (2H, td, J = 7,5 és 2,6 Hz, -CH2CON-), 2,90 és 2,95 (3H, 2s, -NCH3), 3,24 és 3,35 (2H, 2t, J = 7,3 Hz, -N-CH2-),
3,85 és 4,35 (4H, m, -OCH2CH2O-), 4,56 (IH, m,
H-C.16’, 6,91 (IH, d, J = 2,2 Hz, H-C.4’), 6,98 (IH, dd, J - 8,4 és 2,2 Hz, H-C.2’), 7,32 (IH, d, J =
8,4 Hz, H-C.l’), 7,49 (2H, tapp, J = 7,0 Hz, H-C.3” és H-C.5”), 7,63 (IH, tjpp, J = 7,0 Hz H-C.4”) és 8,17 (2H, d, J - 7,0 Hz, H-C.2” és H-C.6”);
MS m/e, 671 (M+-Br, 11%), 114 [C4H9(CH3)NCO+,
13%], 105 (C6H5CO+, 100%), 86 [C4H9(CH3)N+,
10%], 77 (C6H5 +, 25%).
N-n-Butil-N-metil-11 -(3’ -hidroxi-17’ -oxo-ösztraΓ 5’ ,5’(10’),15’-tetraén-7’ a-il)-undekánsavamid (112)
517 mg (0,69 mmól) fentiek szerint előállított (13) képletű bróm-ketálnak vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatához aigon bevezetése közben 73 ’C hőmérsékleten 1,55 g (13,0 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk. Az elegyet 5 óra hosszat kevertetjük ezen a hőmérsékleten, majd lehűtjük, jeges vízhez öntjük, n-sósavoldattal savanyítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 30 ml acetonban feloldjuk, majd 7 ml vizet és 60 mg p-toluolszulfonsavat adunk hozzá. Az így kapott oldatot 5 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízhez öntjük. A szerves fázist éterrel háromszor extraháljuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot flashkromatográfiával 100 g szilikagélen tisztítjuk. Az eluáláshoz hexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 178 mg (49%-os hozam) cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék formájában.
Fizikai adatok:
IR vmax (tűszerű) 3290,1695, 1620 és 1600 cm-1; Ή-NMR 0,92 és 0,95 [3H, 2t, J = 7,3 és 7,0 Hz, -N(CH2)3CH3], 1,11 (3H, s, 18’-CH3), 2,32 (2H, td, J = 2,5 és 7,0 Hz, H-C.2), 2,94 és 2,99 (3H, 2s,
N-CH3), 3,27 és 3,38 (2H, 2t, J = 7,7 és 7,3 Hz,
-N-CH2-), 6,11 (IH, dd, J = 6,2 és 3,3 Hz, HC.15’), 6,66 (IH, d, J = 2,6 Hz, H-C.4’), 6,71 (IH, dd, J - 8,4 és 2,6 Hz, H-C.2’), 7,13 (IH, d, J 8,4 Hz, H-C.l’), 7,60 (IH, dd, J-6,2 és 1,5 Hz, H-C.16’) és 7,70 (IH, széles s, w1/2 = 16 Hz, OH).
MS m/e, 521 (M+, 53%), 507 (M+-CH2, 9%), 506 (M+-CH3, 7%), 142 [C2H4CON(CH3)C4H9 +, 25%],
114 [C4H9(CH3)NCO+, 60%] és 86 [C4H9(CH3)N+,
22%)] 44 (100%).
N-n-Butil-N-metil-11 -(3’ ,17’$-dihidroxi-I7’a-etinil-ösztra-Γ ,3’ ,5’(10’ ),15’-tetraén-7’a-il)undekánsavamid (123) ml 0 ’C hőmérsékletre lehűtött hexánhoz 0,112 ml trimetil-szilil-acetilént, 1,6 mól n-butil-lítiumnak 0,25 ml hexánnal készült oldatát és néhány csepp vízmentes tetrahidrofuránt, végül lassú adagolással 57 mg (112) képletű enon-amidot csepegtetünk. Az elegyet 30 percig 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyhez telített ammónium-klorid-oldatot adunk, majd az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 61 mg maradékot kapunk, ezt metanolban oldjuk, az oldathoz 0,177 ml 5 n kálium-hidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet 50 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szerves oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 5 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz hexán és etil-acetát 7 : 3 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 34 mg (63% hozam) cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai adatok:
IR vmax (tűszerű) 3290,2150, 1620 és 1600 cm-’; Ή-NMR 0,92 és 0,95 [3H, 2t, J = 7,3 és 7,0 Hz, N(CH2)3CH3], 0,95 (3H, s, 18’-CH3), 2,32 (2H, td, J = 7,0 és 2,0 Hz, -CH2CON-), 2,66 (IH, s, -CH),
2,93 és 2,98 (3H, 2s, N-CH3), 3,27 és 3,38 (2H, t, J = 7,0 Hz, -N-CH2-), 5,78 (IH, dd, J = 5,9 és
3,3 Hz, H-C.15’), 6,05 (IH, dd, J = 5,9 és 1,5 Hz,
H-C.16’), 6,62 (IH, d, J = 2,5 Hz, H-C.4’), 6,67 (IH, dd, J - 8,4és 2,6 Hz, H-C.2’) és 7,13 (IH, d, J = 8,4 Hz, H-C.l’) ppm;
MS m/e 547 (M+, 12%), 142 [C2H4CON(CH3)C4H9 +,
21%], 114 [C4H9(CH3)NCO+, 50%], 88 (100%) és [C4H9(CH3)N+, 34%].
HU 208 150 B
3. példa
16^-Ciklopropil-származékok N-n-Butil-N-metil11-(17’ -oxo-3’-hidroxi-15’$,16’$-metilén-ösztrar,3’,5’(10’)-trién-7’a-il)-undekánsavamid (14)
101 mg (0,19 mmól) (112) képletű fenol-enont ml vízmentes piridin és 10 ml ecetsav-anhidrid elegyében oldunk fel. Az oldatot szobahőmérsékleten 20 óra hosszat kevertetjük. Az elegyet jeges vízhez öntjük, majd éterrel háromszor kirázzuk. A szerves fázisokat n-sósav-oldattal, vízzel, majd telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, végül vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot flash-kromatográfiával 20 g szilikagélen tisztítjuk. Eluáláshoz hexán és etil-acetát 7 : 3 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon N-butil-Nmetil-11 -(17 ’ -oxo-3 ’ -acetox i -ösztra-1 ’ ,3 ’ ,5 ’ (10’), 15 ’tetraén-7’a-il)-undekánsavamidot kapunk.
A kapott anyaghoz 11 mg palládium (Il)-acetátnak 25 ml éterrel készült oldatát és éteres diazo-metánoldatot (amit 1 g diazalból készítettünk) csepegtetünk 0 °C hőmérsékleten, miközben az elegyet 10 percig állandóan kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 50 ml metanolban feloldjuk, 0 °C-ra lehűtjük, 1 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd 75 perc eltelte után az elegyét n-sósav-oldattal semlegesítjük, éterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Ily módon 79 mg (76%-os hozam) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajos termék formájában.
Fizikai adatok:
IR vmax (tűszerű) 3260, 1705, 1610 és 1570 cm-1; ’H-NMR (400 MHz) 0,93 és 0,96 [3H, 2t, J = 7,3 Hz,
N(CH2)3CH3], 0,99 (3H, s, 18’-CH3), 1,98 (IH, td,
J-8,3 és 3,96 Hz, H-C.16’), 2,80 (IH, d, J =
16,6 Hz, Ηβ-C.ó’), 2,94 és 2,98 (3H, 2s, N-CH3),
3,27 (IH, dd, J - 7,58 és 6,66 Hz) és 3,38 (IH, m), mindkettő -N-CH2-), 6,64 (IH, d, J = 2,6 Hz, HC.4’), 6,66 (IH, dd, J = 8,2 és 2,6 Hz, H-C.3’) és 7,10 (IH, d, J - 8,2 Hz, H-C.l’) ppm;
MS m/e 535 (M+, 74%), 522 (M+-CH2, 49%), 129 [C4H9(CH3)NCOCH3 +, 37%), 114 [C4H9(CH3)NCO+, 67%] és 88 (100%).
N-n-Butil-N-metil-ll-(3’ ,17’$-dihidroxi-15’$,16’$metilén-ösztra-1 ’ ,3’ ,5’(10’)-trién-7’ a-il)undekánsavamid (136) mg (18,7 pmól) (14) képletű ciklopropil-ketonnak 8 ml metanollal készült oldatához 1,5 mg nátrium-borohidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat kevertetjük. Ezután vizet adunk az elegyhez, majd vákuum alatt betöményítjük. A maradékot vízzel meghígítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szűrjük. A szerves oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk, a maradékot flash-kromatagráfia segítségével 5 g szilikagélen tisztítjuk. Az eluáláshoz hexán és etil-acetát 5 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajos termék formájában.
Fizikai adatok:
IR vmax (tűszerű) 3300,1615,1580 és 1450 cm-1; ’H-NMR (400 MHz), 0,31 (IH, dd, J - 14,0 és 7,8 Hz,
H-C.l”) 0,83 (3H, s, 18’-CH3), 0,93 és 0,96 [3H,
2t, J = 7,3 Hz, N(CH2)3CH3], 2,77 (IH, d, J =
17,1 Hz, Ηβ-C.ó’), 2,94 és 2,98 (3H, 2s, N-CH3),
3,27 (IH, dd, J = 7,7 és 7,5 Hz) és 3,39 (IH, m), (mindkettő -N-CH2-), 4,09 (IH, széles s, w =
Hz, H-C.17’), 6,64 (2H, m, H-C.4’ és H-C.2’) és 7,11 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-C.l’) ppm;
MS m/e 537 (M+, 18%), 519 (M+-H20,56%), 504 (M+-H2O-CH3, 100%), 142 [C2H4CON(CH3)C4H9 +, 70%], 114 [C4H9(CH3)NCO+, 50%) és 86 [C4H9(CH3)N+,
33%].
N-n-Butil-N-metil-11 -(3’,17’$-dihidroxi-17’a-etiniT15’^,]6'^-metilén-ösztra-],,3’,5’(10')-trién7’a-il)-undekánsavamid (138)
500 μΐ hexánhoz 0 °C hőmérsékleten 54,6 μΐ trimetil-szilil-acetilént, 120,4 μΐ 1,6 mól n-butil-lítiumnak hexánnal készült oldatát, néhány csepp vízmentes tetrahidrofuránt, végül lassú adagolás közben 25,8 mg (14) képletű ciklopropil-ketonnak 350 μΐ vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 75 percig kevertetjük. Az elegyhez 1 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuum alatt ledesztilláljuk. A maradékot 900 μΐ metanolban oldjuk, ehhez az oldathoz 70 μΐ 5 n kálium-hidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő segítségével forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, 1 ml telített ammóniumklorid-oldatot adunk hozzá, majd etil-acetáttal háromszor extrahálunk. A szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szűrjük. A szerves oldószert ezután csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk, a maradékot flash-kromatográfia segítségével 5 g szilikagélen tisztítjuk. Az eluáláshoz hexán és etil-acetát 5 : 5 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajos termék formájában (12 mg, 44%-os hozam).
IR vmax (tűszerű) 3590, 3300,1620,1600 és 1450 cm-1; ’H-NMR (400 MHz), 0,39(lH, ddd, J - 14,6 és 7,9 Hz,
H-C.l’), 0,93 és 0,96 (3H, 2t, J-7,4 és 7,3 Hz,
-N(CH2)3, 0,96 (3H, s, 18’-CH3), 2,70 (IH, s, -CCH), 2,77 (IH, d, J = 16,5 Hz, H -C.6’), 2,94 és
2,98 (3H, s, N-CH3), 3,27 (IH, dd, J = 7,7 és
7,6 Hz) és 3,38 (IH, m), mindkettő N-CH2-), 6,42 (IH, m, OH), 6,65 (2H, m, H-C.4’ és H-C.2’) és
7,12 (IH, d, J- 8,3 Hz, H-C.l’) ppm;
MS m/e 561 (M+, 15%), 142 [C2H4CON(CH3)C4H9 +,
66%], 114 [C4H9(CH3)CO+, 53%], 88 (100%) és 86 [C4H9(CH3)N+, 35%].
HU 208 150 B
4. példa ]7a-alkinilamid-ösztradiol-származékok
Eszterek előállítása (4. reakcióvázlat)
Vízmentes körülmények között argonatmoszférában 17 mmól hidrogén-bromidot oldunk fel 30 ml vízmentes metilén-dikloridban. Ehhez az oldathoz 12 ml oxalil-dikloridot adunk, majd a reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az elegyhez vízmentes benzolt adunk, az oldószert vákuum alatt elűzzük (kétszer), majd vákuumban beszárítjuk. A kapott nyersterméket 20 ml vízmentes metilén-dikloridban oldjuk, majd 0 °C hőmérsékleten 17 mmól 3-metil-3-oxetán-metanol, 7 ml metilén-diklorid és 1,4 ml piridin elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 48 óra hosszat. Ezután az elegyet metilén-dikloriddal meghígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal (10 tömeg/térf.%) mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként hexán/etilacetát/trietil-amin 80; 20: 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon brómésztert kapunk. Ezek közül említjük meg az alábbiakat:
6-bróm-hexánsavnak 3-metil-3-hidroxi-metil-oxetánnal képzett észterét (15), amelyet világossárga folyadékként, 91 %-os hozammal kapunk.
IR v (tűszerű) 2930,2860,1725,1450,1370,1160 cnr1; NMR-60 δ (CDC13) 1,31 (s,3H), 1,1-2,1 (m,6H),2,36 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,13 (s,
2H), 4,41 (AB rendszer Δ v = 8,3, J = 6 Hz, 4H).
9-bróm-nonánsavnak 3-metil-3-hidroxi-metil-oxetánnal képzett észterét (16), amelyet színtelen folyadék formájában kapunk, hozam: 86%.
IR v (tűszerű) 2920,2840,1725,1450,1370,1150 cm-'; NMR-60 δ (CDC13) 1,31 (s, 11H), 1,2-2,2 (m, 4H),
2,40 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H),
4,20 (s, 2H), 4,48 (AB rendszer, Av = 8,2, J =
6,0 Hz, 4H).
-bróm-undekánsavnak 3 -meti 1-3 -hidrox i-meti 1oxetánnal képzett észterét (17), amelyet színtelen .folyadékként kapunk 86%-os hozammal.
NMR-60 δ (CDClj) 1,33 (s, 15H), 1,0-2,0 (m, 4H),
2,30 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 6,0 Hz, 2H),
4,12 (s, 2H), 4,40 (AB rendszer Av = 8,2, J =
6,0 Hz, 4H).
12-bróm-dodekánsavnak 3 -metil-3-hidroxi-meti 1oxetánnal képzett észterét (18), amelyet színtelen folyadékként kapunk 86%-os hozammal.
IR v (tűszerű) 2910,2840,1720, 1450,1370, 1155 cm-'; NMR-60 δ (CDC13) 1,30 (s, 17H), 1,1-2,0 (m, 4H),
2,30 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H),
4,11 (s, 2H), 4,40 (AB rendszer Δν = 8,0, J =
6,0 Hz, 4H).
Orto-észterek előállítása
3,4-14,2 mmól bróm-észtert 10-40 ml vízmentes metilén-dikloridban oldunk. Ehhez az oldathoz keverés közben 0,85-3,55 mmól desztillált bór-trifluorid-étert adagolunk. A reakció-elegyet 4 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 3,4-14,2 mmól trietil-amint adunk hozzá, az elegyet dietil-éterrel meghígítjuk, majd szűrjük, így az amin-BF3 komplexet eltávolítjuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot kromatografáljuk hexán, etil-acetát és trietil-amin 80:20: 1 térfogatarányú elegyével eluálva; így bróm-orto-észtert kapunk. Ezek közül említjük meg az alábbiakat:
-(5' -Bróm-pentil)-4-metil-2,6,7-trioxabiciklo[2.2.2]oktán (19)
A terméket színtelen olajos anyag formájában kapjuk 68%-os hozammal.
IR v (tűszerű) 2940, 2915, 2855, 1450, 1390, 1050, 980 cm-1;
NMR-60 δ (CDC13) 0,79 (s, 3H), 1,2-2,0 (m, 8H), 3,35 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,87 (s,6H);
MS m/e (rel. intenzitás) 280 (M+, 0,2), 278, 250 (8,1), 248 (8,5), 197 (7,2), 195 (7,7), 179 (58), 177 (61), 72(54),69(100).
l-(8’-Bróm-oktanil)-4-metil-2,6,7-trioxabiciklo[2.2.2]oktán (20)
A terméket szilárd, fehér, amorf anyag formájában kapjuk 69%-os hozammal.
IR v (KBr) 2940, 2900, 2840, 1450, 1390, 1045, 985, 950 cm-1;
NMR-60 δ (CDClj) 0,80 (s, 3H), 1,33 (s, 8H), 1,0-2,1 (m, 6H), 3,40 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 6H);
MS m/e (relatív intenzitás) 323 (M+, 2,1), 3,21 (M+, 2,0); 292 (4,4), 290 (5,1), 239 (8,6), 237 (7,1), 221 (34),219(33),69(71),55 (100).
l-(10’-Bróm-dekanil)-4-metil-2,6,7-trioxabiciklo[2.2.2Joktán (21)
A terméket fehér, szilárd anyag formájában kapjuk
74%-os hozammal.
Op.: 51-53 ’C.
IR v (KBr) 2940,2900, 2850, 2830, 1455, 1390, 1055, 985,955 cm-1;
NMR-60 δ (CDClj), 0,80 (s, 3H), 1,27 (s, 12H), 1,12,1 (m, 6H), 3,39 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 6H);
MS m/e (relatív intenzitás) 350 (M+, 1,2), 348 (M+, 1,1), 3,21 (3,0), 319 (7,6), 269 (7,5), 248 (97), 144 (37),55 (100).
]-(ir-Bróm-undekanil)-4-metil-2,6,7-tríoxabiciklo[2.2.2]oktán (22)
A terméket fehér, szilárd anyag formájában nyerjük
76%-os hozammal.
Op.: 47,5 ’C, 48,5 ’C;
IR v (KBr) 2900,2835, 1460, 1045, 975 cm-*; NMR-60 δ (CDC13) 0,79 (s, 3H), 1,25 (s, 14H), 1,12,1 (m, 6H), 3,37 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 6H);
MS m/e (relatív intenzitás) 364 (M+, 3,5), 362 (M+, 3,4), 334 (13), 332 (13), 283 (15), 263 (85), 261 (97), 144 (51),55(100).
A kapcsolási reakció általános leírása
Lánggal szárított lombikba, argonatmoszférában
1,5 mmól (23) képletű 3,17P-bisz-tetrahidropiranil-etinil-ösztradiolt adagolunk (e vegyületet kereskedelmi etilén-ösztradiolból és dihidropiránból állítjuk elő). A fenti
HU 208 150 Β anyaghoz 40 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 6,0 mmól HMPA-t adunk. Az oldatot -78 °C-ra lehűtjük, majd 3,0 mmól n-butil-lítiumot adunk hozzá. 2 óra eltelte után 6,0 mmól megfelelő (19-22) számú bróm-orto-észtemek 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk az elegyhez -78 °C hőmérsékleten. Ezután az elegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni, majd egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyhez sóoldatot adunk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott nyers terméket kromatográfiával tisztítjuk; eluálószerként hexán, etil-acetát és trietil-amin 96:4:150 : 50 : 1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon a (24-27) képletű terméket, továbbá (23) képletű el nem reagált szteroidot kapjuk (61,22,57%), továbbá kis mennyiségű, pontosan meg nem határozott anyagot.
1-{3’, 17’ (Mbiszf(tetrahldro-2 ” H-Piran-2 ”4l)-oxi]ösztra-1 ',3’,5’ (lO’)-trién-17’a-il}-7-(4’-metil-2’ ,6' ,7’ triűxabicikk>[2’.2’.2’Joktán-Γ41)-1-heptin (24)
Színtelen olaj, hozam: 15%.
IR v (tűszerű) 2920,2855, 2230 w, 1600, 1485 cm1; NMR-60 δ (CDC13) 0,75 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 2,80 (m,
2H), 3,2-4,1 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 4,9-5,3 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H);
MS m/e (relatív intenzitás) 579 (M+-DHP, 4,0), 564 (1,1), 494 (12), 477 (12), 374 (13), 85 (100).
l-{3’,17’$-bisz[(tetrahidro-2’’H-Piran-2 il)-oxi]-ösztra-l’,3’,5’(10')-trién-17’a4l}-10-(4’-metil-2’,6’,7’-trioxabiclklo[2’.2’.2’]oktán-r-il)-l-decin(25)
Színtelen olaj, hozam: 15%.
IR v (tűszerű) 2915,2850, 2210 w, 1600, 1485 cm1; NMR-200 δ (CDC13) 0,79 (s, 3H), 0,90 (s, 3H), 2,24 (t, J
- 6,6 Hz, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,95 (m, 2H), 4,98 és 5,19 (2s, 1H), 5,39 (s, 1H), 6,78 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,6 Hz és J2 =
8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H);
MS m/e (relatív intenzitás) 620 (M+-DHP, 4,8), 535 (13),518 (8,9),85 (100).
]-{3’,I7’(Jt-biszJ(tetrahidro-2-H-Piran-2”-il)-oxi]-ösztra-l’2’^’(10’)-trién-l-17'a-il}-12-(4’-metil-2’,6',7’trioxabiciklo[2’.2’2’]oklán-l ’-il)-l-dodecin (26)
Színtelen, viszkózus olaj, hozam: 42%.
IR v (tűszerű) 2920,2850,2210 vw, 1600,1485 cm?1; NMR-200 δ (CDC13) 0,79 (s, 3H), 0,90 (s, 3H), 2,25 (t,
J = 6,6 Hz, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,89 (s, 6H) 3,95 (m, 2H), 5,0 és 5,2 (2s, 1H), 5,39 (s, 1H), 6,78 (d, J - 2,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J, = 2,6 Hz és J2 - 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
MS m/e (relatív intenzitás) 649 (M+-DHP, 6,1), 634 (0,7), 564 (22), 547 (16), 85 (100).
1-{3’,17’ $-bisz[( tetrahidro-2” -H-Piran-2 ” 41)oxi]-ösztra-r,3',5’(10’)-trién-l-17’a-il}-13-(4’metil-2’ ,6’ ,7’ -trioxabicikloj2’.2’.2 ’Joktán-141)-1tridecin (27)
Színtelen, viszkózus olaj, hozam: 35%.
IR v (tűszerű) 2915,2850, 2290 vw, 1600, 1490 cm-'; NMR-200 δ (CDClj) 0,80 (s, 3H), 0,90 (0,3 H), 2,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,89 (s, 6H) 3,95 (m, 2H), 5,0 és 5,2 (2s, 1H), 5,39 (s, 1H), 6,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,84 (dd, J, = 2,6 és J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Orto-észter és dl-tetrahidropiran hidrolízise Orto-észter és di-THP-ből képzett (0,220,63 mmól) vegyületet 80-120 ml metanolban oldjuk, majd 0,17-0,23 mmól p-toluolszulfonsavat adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 2-3 óra hosszat kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, a metanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 5 : 5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Ily módon szabad hidrox ilcsoportot tartalmazó észtervegyületet kapunk.
843’ ,17’fi-DÍhidroxl-ösztra-r ,3’ ,5’(I0’ )-trién17’ a-il)-7-oktinsav 2,2-di(hidroxi-metil)-propanollal képzett észtere (28)
Színtelen viszkózus olaj, hozam: 70%.
IR v (film) 3340, 2910, 2850, 1710,1600, 1485 cm1; NMR-200 δ (CDC13) 0,83 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 2,27 (t,
J = 6,4 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,54 (széles s, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,87 (s, 1H),
6.56 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,63 (dd, J, = 2,6 Hz és J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H);
MS m/e (relatív intenzitás) 512 (M+, 14), 494 (97), 479 (17),466(11), 270 (48), 159(100).
11-(3’, 17’ (h-Dihldroxi-ösztra-1 ’ ,3 ’ ,5 ’ (10’)-trién17’a-il)-10-undecinsav 2,2-di(hidroxi-metil)-propanollal képzett észtere (29)
Színtelen viszkózus olaj, hozam: 61%.
IR v (tűszerű) 3360, 2910, 2840, 2210 vw, 1710, 1600, 1485 cm-1;
NMR-200 (CDClj) δ 0,84 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 2,24 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 2,79 (m, 2H), 3,34 (széles s, 2H),
3.56 (széles s, 4H), 4,13 (s, 2H), 6,57 (sapp, 1H), 6,63 (dd, J, = 2,6 Hz és J2 - 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J - 8,4 Hz, 1H);
MS m/e (relatív intenzitás) 554 (M+, 5,0), 536 (57), 520 (10), 507 (7,6), 435 (14), 419 (20), 270 (39), 160(85),133 (100).
13-(3’,17’ fi-Dlhidroxi-ösztra-l' ,3’ ,5’ (lO’)-trién17’ a-il)-12-tridecinsav 2,2-di(hidroxi-metil)-propanollal képzett észtere (30)
Színtelen viszkózus olaj, hozam: 78%.
IR v (film) 3360, 2915,2840, 1710,1600, 1490 cm-'; NMR-200 δ (CDClj) 0,83 (s, 6H), 2,25 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 3,53 (széles s, 4H), 4,09 (s, 2H), 6,6 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H);
MS m/e (relatív intenzitás) 582 (M+, 1,0), 563 (38), 548 (5,7), 535 (3,5), 463 (5,7), 446 (13), 270 (44), 160(57), 133 (58), 55 (100).
HU 208 150 Β
14-(3’ ,17’ β-Dihidroxi-ösztra-Γ,3’,5’(10’ )-trién17’a.-il)-13-tetradecinsav 2,2-di(hidroxi-metil)propanollal képzett észtere (31)
Színtelen viszkózus olaj, hozam: 83%.
IR v (film) 3360, 2910, 2840, 2220 vw, 1710, 1605, 1490 cm-1;
NMR-200 δ (CDC13) 0,85 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 2,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,33 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,58 (széles s, 4H), 4,20 (s, 2H), 5,72 (s, IH), 6,56 (d, J = 2,6 Hz, IH), 6,62 (dd, J, =
2.6 Hz és J2 = 8,4 Hz, IH), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, IH).
Az észterhidrolízist követő amldképzés 0,14-0,49 mmól észtert 12-50 ml metanolban oldunk, ehhez 6-25 ml 10%-os kálium-hidroxid vizes oldatot (tömeg/térfogat) adunk, az elegyet argongázban visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 óra hosszat forraljuk. Ezután az elegyhez vizet adunk, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A kapott oldatot sósavval savanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, ezután sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Tisztítás nélkül a tiszta karbonsavat (IR 1700 és 2400-3600 cm-1 sáv) 20-70 ml vízmentes metilén-dikloridban és 0,58-2,04 mmól tributil-aminban oldjuk. Az elegyét -10 °C hőmérsékletre lehűtjük, 0,68-2,41 mmól klór-hangyasavas izobutil-észtert adunk hozzá, majd 30 percig hagyjuk reagálni. Ekkor 4,2-16,0 mmól N-metil-butil-amint adunk az elegyhez feleslegben, majd a hűtéshez használt fürdőt eltávolítjuk. 2 óra eltelte után metilén-dikloridot adunk az elegyhez, majd a szerves fázist n-sósavval mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a nyers amidot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 7 : 3 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk.
N-ButÍl-N-metil-8-[3’-(i-butiloxi-karbonil-oxi)17’$-hidroxi-ösztra-r ,3’ ,5’(10' )-trién-17’a-il]-7oktinamid (32)
Színtelen olaj, hozam: 79%.
IR v (tűszerű) 3380,2920,2850,1745,1620 cm-1; NMR-200 δ (CDC13) 0,87 (s, 3H), 0,91 és 0,94 (2t, J =
7,3 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,85 (m, 2H),
2.89 és 2,91 (2s, 3H), 3,22 és 3,33 (2t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,02 (d, J - 7,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 2,6 Hz, IH), 6,93 (dd, J, = 2,6 Hz és J2 = 8,4 Hz, IH), 7,29 (d, J-8,4 Hz, IH);
MS m/e (relatív intenzitás) 579 (M+, 12), 561 (26), 546 (11), 461 (6,7), 447 (3,7), 270 (84), 57 (100).
EMS M+ C36H53O5N összegképletre számított molekulatömeg: 579,3923;
talált érték: 579,3970.
N-Butil-N-metil-ll-[3’-(i-butil-oxi-karbonil-oxl)17’$-hidroxi-ösztra-r,3’,5’(10’)drién-17’a-il]-I0undeclnamid (33)
Színtelen olaj, 67% hozam.
IR v (tűszerű) 3370,2910, 2840, 1745, 1620 cm'1; NMR-200 δ (CDC13) 0,87 (s, 3H), 0,92 és 0,95 (2t, J =
6.6 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,86 (m, 2H),
2.90 és 2,94 (2s, 3H), 3,24 és 3,35 (2t, J = 7,3 Hz,
2H), 4,03 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 2,6 Hz,
IH), 6,93 (dd, J, = 2,6 Hz és J2 = 8,8 Hz, IH), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, IH);
MS m/e (relatív intenzitás) 621 (M+, 2,1), 606 (2,4),
602 (6,2), 212 (43), 159 (69), 142 (68), 114 (100).
N-Butil-N-metil-13-[3’-(i-butil-oxi-karbonil-oxi)I7’$-hidroxi-ösztra-r,3’,5’(10’)-trién-17’a-il]-12tridecinamid (34)
Színtelen olaj, hozam: 89%.
IR v (tűszerű) 3370,2920, 2840,1745,1620 cm1; NMR-200 δ (CDC13), 0,87 (s, 3H), 0,92 és 0,95 (21,
J = 7,0 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,86 (m,
2H), 2,90 és 2,96 (2s, 3H), 3,25 és 3,35 (2t, J =
7.4 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J =
2,2 Hz, IH), 6,93 (dd, J, = 2,6 Hz és J2 = 8,4 Hz,
IH), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, IH);
MS m/e (rel. intenzitás) 649 (M+, 20), 633 (15), 631 (18),
616 (8,2), 531 (15), 516 (5,6), 270 (85), 57 (100);
EMS M+ C4iH63O5N összegképletre számított mólsúly: 649,4706;
talált érték: 649,4643.
N-Butil-N-metil-14-[3’-(i-butil-oxi-karbonil-oxi)17’ $-hidroxi-ösztra-l ’,3’,5'( 10’)-trién-l 7’ a-il]-13tetradecinamid (35)
Színtelen olaj, hozam: 83%.
IR v (tűszerű) 3380,2910,2840,1750,1625 cm-1; NMR-200 δ (CDC13) 0,87 (s, 3H), 0,92 és 0,95 (2t, J =
7,0 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,85 (m, 2H),
2,91 és 2,96 (2s, 3H), 3,25 és 3,36 (2t, J - 7,4 Hz,
2H), 4,03 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 2,6 Hz,
IH), 6,93 (dd, J, = 2,9 Hz és J2 = 8,4 Hz, IH), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, IH);
MS m/e (relatív intenzitás)
Karbonát hidrolízise
A 32-35. jelzésű karbonát származékok hidrolízisét a következők szerint végezzük. A karbonát származékot 10 ml metanolban oldjuk; az oldathoz 10 ml 1%-os vizesmetanolos kálium-karbonát-oldatot (25 : 75 térfogat/térfogat arány) adunk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet n-sósavval savanyítjuk, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentesítjük, bepároljuk, majd oszlopkromatográfiával tisztítást végzünk. Az eluáláshoz hexán és etil-aeetát 6,5 :
3,5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk.
N-Butil-N-metil-8-[3’,17’$-dihidroxi-ösztrar,3’,5’(10’)-trién-17’a-il]-7-oktinamid(157)
A terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (hexán és etil-acetát 4: 6 térfogat/térfogat arányú elegye). Ily módon fehér, amorf, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 88%.
IR v (film) 3280,2910,2840,1610 cm-';
NMR-200 δ (CDC13) 0,87 (s, 3H), 0,91 és 0,94 (21, J =
7,0 Hz, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,90 és 2,92 (2s, 3H),
3,22 és 3,34 (2t, J = 7,3 Hz, 3H), 5,22 (s, IH), 6,57 (d, J = 2,9 Hz, IH), 6,64 (dd, J, - 2,6 Hz és J2 8.4 Hz, IH), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, IH);
HU 208 150 Β
MS m/e (relatív intenzitás) 479 (M+, 11), 462 (18), 460 (38) 446 (18), 270 (30), 114 (56), 88 (67), 44 (100); EMS M+ C31H45O3N összegképletre számított móltömeg: 479,3399;
talált érték: 479,3369.
N-ButÍl-N-metil-ll-[3’,I7’^>-dÍhÍdroxÍ-ösztra1’ ,3’ ,5’(10')-trién-17’a-il)-I0-undecinamid (183)
A terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (hexán és etil-acetát 4 : 6 térfogat/térfogat arányú elegye). Ily módon fehér, amorf szilárd anyagot kapunk. Hozam: 83%.
IR v (KBr) 3300,2910, 2840, 1610 cm-';
NMR-200 δ (CDC13) 0,87 (s, 3H), 0,93 és 0,95 (2t, J =
7,0 Hz, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,91 és 2,94 (2s, 3H),
3,23 és 3,35 (2t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,30 (s, 1H), 6,57 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,64 (dd, J, = 2,6 Hz és J2 =
8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H);
MS m/e (relatív intenzitás) 521 (M+, 4,4), 505 (10),
502 (26), 489 (7,7), 487 (8,7), 270 (20), 114 (55), (42), 44 (100).
N-Butil-N-metil-13-[3’ ,17’ $-dihidroxi-ösztraΓ,3’,5’(10’)-trién-17’ a-il]-12-tridecinamid (163)
A terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (hexán és etil-acetát 7 : 3 térfogat/térfogat arányú elegye). Ily módon fehér, amorf szilárd anyagot kapunk. Hozam: 98%.
IR v (film) 3300, 2910, 2840, 1610 cm1;
NMR-200 δ (CDC13) 0,88 (s, 3H), 0,93 és 0,95 (2t, J =
7,0 Hz, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,93 és 2,97 (2s, 3H),
3.25 és 3,38 (2t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,61 (d, J =
2,6 Hz, 1H), 6,69 (dd, J, = 2,6 Hz és J2 = 8,6 Hz,
1H), 6,87 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H);
MS m/e (rel. intenzitás) 549 (M+, 8,7), 532 (17), 530 (23),
516 (12), 270 (30), 114 (35), 88 (45), 44 (100);
EMS M3 C-><H«OoN összegképletre számított móltömeg:36 549,4182:
talált érték: 549,4271.
N-Butil-N-metil-14-[ 3’ ,17’ fi-dihidroxi-ösztra]’,3’,5’(10’)-trién-17’a-il]-I3-tetradecinamid (195)
A terméket oszlopkromatográfiával tisztítva (hexán és etil-acetát 6 : 4 térfogat/térfogat arányú elegye) fehér, amorf szilárd anyagot kapunk. Hozam: 93%.
IR v (film) 3280, 2915,2840, 1615 cnf1;
NMR-200 δ (CDC13) 0,88 (s, 3H), 0,94 és 0,95 (21, J =
7,0 Hz, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,95 és 2,98 (2s, 3H),
3.26 és 3,39 (2t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,61 (d, J =
2,2 Hz, 1H), 6,70 (dd, J, = 2,6 Hz és J2 = 8,4 Hz,
1H), 7,13 (m, 2H: aromás és fenolos hidrogén).
A fentiekben ismertetett eljárások szerint eljárva az alábbi nemi hormon hatású inhibitorokat állítottuk elő.
5. példa
N-n-Butil-N-metil-[3’ jy^-dihidroxi-l 1'[i-metoxiösztra-1 ’ ,3’ ,5’(10’)-trlén-7’ a-il]-undekánsavamid (lll) és 17$-etinil-származéka (121)
A műveletet az 5. reakcióvázlat szemlélteti.
Színtelen olaj; Ή-NMR δ (CDC13, 200 MHz) 0,97 (s,
3H, 18’-CH3), 2,79 (2H, J66 = 16,4 Hz és J67 = 4,7 Hz, Δδ = 24,3 Hz, ABX rendszer 6’-H), 2,94 és 2,98 (2s, 3H, NCH3), 3,26 (s, 2H, ll’p-OCH3), 3,72 (t, 1H J =
7,3 Hz, 17’a-H), 4,16 (széles d, 1H, ll’a-H), 6,57 (d, 1H, J = 2,0 Hz, 4’-H), 6,67 (dd, 1H, J, = 8,5 és J2 =
2.5 Hz, 2’-H), 7,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz, l’-H);
C35H57°4N alapján számított: 555, 429, talált: 555,4280.
Színtelen olaj; 'H-NMR δ (CDC13), 400 MHz), 1,22 (s,
3H, 18’-CH3), 2,64 (s, 1H, 17’a-C(XH), 2,79 (2H, Ű6i6 = 16,4 Hz és J67 = 4,6 Hz, Δδ = 24,2 Hz, ABX rendszer, 6’-H), 2,93 és 2,98 (2s, 3H, NCH3), 3,26 (s, 3H, 11’3-OCH3)( 4,21 (széles d, 1H, ll’a-H), 6,57 (d, 1H, J = 23 Hz, 4’-H), 6,66 (dd, 1H, J, = 8,5 és J2 = 23 Hz, 2Ή), 7,02 (d, 1H, J = 8,5 Hz, l’-H);
ε37Η57θ4 alapján számított: 579,4287 talált: 7579,4295.
6. példa
A 17a-helyzetben alifás láncot hordozó vegyületek N-n-Butil-n-metil-I7’ $-hidroxi-3' -metoxi-ösztra1’,3’,5’(10’)-trién-17’a-il)-undekánsavamid (103)
A műveletet a 6. reakcióvázlat szemlélteti.
Színtelen olaj; 'H-NMR δ (CDC13, 200 MHz), 0,90 (s, 3H, 18’-CH3), 2,96 és 2,98 (2s, 3H NCH3), 3,25 és 3,36 (2 2H, J = 7,5 Hz, NCH2), 3,78 (s, 3H,
OCH3), 6,64 (d, 1H, J = 1,9 Hz, 4’-H) 6,73 (dd, 1H, J, = 7,5 és J2 - 1,9 Hz, 2’-H), 7,22 (d, 1H, J =
7.5 Hz, l’-H); IR vmax (film) 3420, 2920, 1625, 1250 cm'; MS m/e 539 (M+).
7. példa
Az eljárást a 7. reakcióvázlat szemlélteti.
A D gyűrűben alifás oldalláncot hordozó származékok. A példa során a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat (HPLC) 0,25 mm-es Kieselgel 60F254 lapokon végeztük. (E. Merck, Darmstadt, Németország), míg 0,062-0,21 mm-es szemcseméretű Kieselgel 60F254-et (E. Merck, Darmstadt, Németország) alkalmaztunk száraz oszlopként vagy az oszlopkromatografálás során. Az infravörös spektrumokat (IR) Perkin-Elmer 1310 spektrofotométeren vettük fel, míg a magmágneses rezonancia spektrumokat (NMR) Variant EM-36OA (60 MHz) vagy Variant XL-200 (200 MHz) spektrométeren mértük standardként tetrametil-szilánt (TMS) alkalmazva. Az ultraibolya spektrumokat (UV) Beckman DU-6 spektrofotométeren mértük megfelelő oldószer alkalmazása mellett. A tömegspektrumokat (MS) V. G. Micromass 16F készüléken vettük fel, a nagy felbontású tömegspektrumok meghatározását (HRMS) a Le Centre Régiónál de Spektrométrie de Masse, Université de Montréal, Montreal, Kanada végezte el.
A (77a) és (77b) képletű 15,16-telítetlen ösztrogének előállítása (lásd 7. reakcióvázlat)
A 15,16-telítetlen ketonokat önmagában ismert módszerekkel állítottuk elő. A kapott vegyületek jellemzői a következők:
HU 208 150 B
3-Benziloxi-l,3,5(10),15-ösztratetraén-17-on (77a): hexán/etil-acetát 90: 10 arányú elegyéből átkristályosítva fehér szilárd anyagként kapjuk, melynek olvadáspontja 102-104 ’C.
IR v (KBr): 3010 w, 2980-2800, 1685, 1595, 1570 w,
1490,1220, 1015,810 cm-1;
NMR-200 δ (CDC13): 1,16 (s, 3H, 18-CH3), 2,86 (m,
2H, 6-CH2), 5,02 (s, 2H, PhCH,O), 6,21 (dd, J, =
2.3 Hz és J2 = 6,3 Hz, 1H, 15-CH), 6,69 (d, J =
2,7 Hz, 1H, 4-CH), 6,77 (dd, J, = 3,1 Hz és J2 =
8,6 Hz, 1H, 2-CH), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 1-CH),
7,40 (m, 5H, PhCH2O), 7,61 (dd, J, - 2,3 Hz és J2 =
6.3 Hz, 1H, 16-CH);
UV λ max (MeOH); 225 (váll), 278 (ε = 2250) nm;
MS m/e (relatív intenzitás): 358 (M+, 33), 282 (4,2),
262 (10), 135 (100), 91 (91);
HRMS M+ C25H26O2 számított 358,1933;
kapott: 358,1931.
-Metox i-1,3,5 (10), 15 -ösztratetraén-17-on (77b):
hexán/etil-acetát 80 : 20 arányú elegyéből átkristályosítva színtelen tűk formájában kapjuk, melyeknek olvadáspontja 178-179 °C.
IR v (KBr): 2995 w, 2960-2820, 1700, 1605, 1570 w,
1490,1250, 1035,815 cm-';
NMR-200 δ (CDC13): 1,11 (s, 3H, 18-CH3), 2,96 (m,
2H, 6-CH2), 3,79 (s, 3H, CH3O), 6,09 (dd, J, = 2,9 és J2 = 6,2 Hz, 1H, 15-CH), 6,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H, 4-CH), 6,74 (dd, J, = 2,6 Hz és J2 = 8,4 Hz, 1H, 2-CH), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, jlH, 1-CH), 7,63 (dd, Jj = 2,2 Hz és J2 = 6,2 Hz, 1H, 16-CH);
UV λ max (MeOH): 223 (ε140000), 278 (ε2200) nm; MS m/e (relatív intenzitás): 282 (M+, 100), 267 (7,7),
2545 (30), 239 (17), 225 (54);
HRMS (M+ C19H222 számított: 282,1620 talált: 282,1615.
Általános eljárás a 15,16-telítetlen ösztronokhoz történő rézorganikus vegyület adagolására [eljárás a (78a) és (78b) képletű vegyületek előállítására]
A) A megfelelő brómtartalmú oldallánc [Br(CH2)nOTHP, n = 9,11] előállítására
A 9-bróm-nonanol, illetve 11-bróm-undekanol tetrahidropiranil-származékait Bucourt és tsai által leírt módszer szerint állítjuk elő. A terméket IR, NMR és MS analízissel azonosítottuk. A termékeket további felhasználás előtt semleges alumínium-oxidon (Merck, I. típus, 0,062-0,21 mm-es szemcseméretű) szűrjük hexánt alkalmazva egy molekulaszűrő felett (4A) szárítjuk.
B) A Grignard-reagens előállítása (alapoldat: kb.
1,3 mmól/1,0 ml).
Magnéziumot (16 mmól) adagolunk egy száraz háromnyakú edénybe argonatmoszféra alatt, majd jóddal és hevítéssel aktiváljuk. Ezt követően a rendszert 0 ’Cra hűtjük és a bróm oldallánc vegyületet (13 mmól, kb. 4 ml) száraz tetrahidrofuránban (6 ml) készült oldatát csepegtetjük (kb. 1 óra). A vízfürdőt eltávolítjuk és a reakciókeveréket 2,5 órán át hagyjuk reagálni.
C) A rézorganikus reagens adagolása a konjugált ketonhoz.
A kapott Grignard-alapoldatot (3,4 mmól, 2,6 ml) egy háromnyakú edénybe adagoljuk argonatmoszféra alatt, majd -4O±5 ’C-ra hűtjük. Hexametil-foszfor-amidot (6,8 mmól) és réz-kloridot (0,17 mmól) adagolunk a Grignard-reagenshez, majd ezt követően 15,16-telítetlen ösztront adagolunk 1,6 óra alatt. A (77a) és (77b) képletű enolokat (0,85 mmól) tetrahidrofurán (8 ml) és klór-trimetil-xilán (1,7 mmól) keverékében oldottuk. Egész éjen át szobahőmérsékleten történő állást követően 10%-os ammónium-kloridot adagolunk, majd a reakciókeveréket etil-acetáttal extraháljuk, sós vízzel mossuk és MgSO4 felett szárítjuk. így kapjuk a nyers 17-trimetil-szililoxi-vegyületet, melyet kálium-karbonát (0,91 mmól) metanolban (50 ml) készült oldatával hidrolizáljuk 1 órán át szobahőmérsékleten. Ezt követően vizet adagolunk és a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist MgSO4 felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etil-acetát = 90: 8) és így kapjuk az alábbi vegyületeket
3-Benziloxi-(15(a,P)-{9’[(tetrahidro-2”H-pirán-2”il)-oxi]-l’-nonanil}-l,3,5(10)-ösztratrién-17-on (78a) színtelen olaj (69%-os kitermelés);
IR v (film): 2905, 2830, 1720, 1595, 1560 w, 1480,
1015 cm-1;
NMR-200 δ (CDC13): 0,97 és 1,02 (2s, 3H, 18-CH3) két izomer (15β: 15α/13 : 87), 2,92 (m, 2H, 6-CH2), 3,45 és 3,80 (2m, 4H, a THP-csoport 9’-CH2 és OCH2 csoportja), 4,56 (t, J~2 Hz, 1H, a THP csoport 2’-CH csoportja), 5,04 (s, 2H, PhCH?O), 6,76 (sapp 1H, 4-CH), 6,79 (dd, J, = 2,6 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H, 2-CH), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H, 1-CH), 7,38 (m, 5H, PhCH2O);
MS m/e (rel. intenzitás): 502 (M+-DHP, 4,1), 484 (0,6), 411 (1,4),393 (1,7),91 (100).
3-Metoxi-(15(a, P)-{9’[(tetrahidro-2”H-pirán-2”il )-ox i] -1 ’-undecil}-1,3,5( 10)-Ösztratrién-17-on (78b) színtelen olaj (92%-os kitermelés);
IR v (film): 2910, 2840, 1725, 1600, 1565 w, 1490
1025 cm-1;
NMR-200 δ (CDC13): 0,90 és 1,02 (2s, 3H, 18-CH3) két izomer (15β: 15ot/14: 86), 2,92 (m, 2H, 6-CH2), 3,45 és 3,80 (2m, 4H, a THP csoport ll’-CH2 és OCH2 csoportja), 3,78 (s, 3H, CH3O), 4,58 (t, J~2Hz, 1H, THP csoport 2’-CH csoportja), 6,66 (d, J =
2,9 Hz, 1H, 4-CH), 6,72 (dd, J, = 2,6 Hz J2 - 8,4 Hz, 1H, 2-CH), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H, 1-CH);
MS m/e (rel. intenzitás): 539 (M+, 1,3), 454 (79), 436 (60),85 (100).
Általános eljárás a tetrahidropiranil-csoport hidrolízisére [a (79a) és (79b) képletű alkoholok előállítása] A (78a) vagy (78b) képletű tetrahidropiranil-származékot (0,37-3,10 mmól) metanolban (50-100 ml) oldunk, majd p-toluol-szulfonsavat (0,16-0,53 mmól) adagolunk, miközben az oldatot szobahőmérsékleten keverjük. A reakció teljessé válását követően (1,5— 4 óra) vizet adagolunk, a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázis elpárologtatása után a nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítva (hexán/etil-acetát = 80/20) kapjuk a kívánt alkoholokat.
HU 208 150 Β
3-Benziloxi-15(a,3)-(9’-hidroxi-l’-nonanil)-l,3,5(10)-ösztratrién-17-on (79a), színtelen olaj (90%-os kitermelés);
IR v (film): 3400, 2900, 2830, 1715, 1595, 1560 w,
1485 cm'1;
NMR-200 δ (CDC13): 0,97 és 1,02 (2s, 3H, 18-CH3) két izomer (15β: 15α/12 : 88), 2,92 (m, 2H, 6CH2), 3,65 (m, 2H, CH,OH, 5,04 (s, 2H, PhCH9O), 6,76 (sapp, IH, 4-CH), 6,80 (dd, J, = 2,6 Hz és J2 =
8,4 Hz, IH, 2-CH), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, IH, 1-CH); 7,38 (m, 5H, PHCH2O);
MS m/e (rel. intenzitás): 502 (M+, 3,5), 484 (0,9), 411 (1,2),393(1,5),91 (100).
HRMS M+ C34H46O3:
számított 502,3447 talált: 502,3426
3-Metoxi-15(a,p)-(ll’-hidroxi-l’-undecil)-l,3,5(10)-ösztratrién-17-on (79b), színtelen olaj (72%-os kitermelés);
IR v (film): 3420, 2910, 2840, 1725, 1605, 1570 w, 1495 cm-1
NMR-200 δ (CDC13): 0,96 és 1,02 (2s, 3H, 18-CH3) két izomer (15β: 15α/17: 83), 2,92 (m, 2H, 6CH2), 3,64 (t, J -= 6,4 Hz, 2H, CH9OH), 3,79 (s, 3H, CH3O), 6,66 (d, J - 2,6 Hz, IH, 4-CH), 6,72 (dd, J, = 2,9 Hz és J2 = 8,4 Hz, IH, 2-CH), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, IH, 1-CH);
MS m/e (rel. intenzitás): 454 (M+, 100), 436 (10), 424 (6,0) 409 (2,6), 227 (30), 160 (42);
HRMS M+ C30H4^O3 alapján számított: 454,3447, talált: 454,3422
Általános eljárás az alkoholnak karbonsav-csoporttá történő oxidálására, majd az azt követő amid kialakításra [eljárás a (80a) és (80b) képletű vegyületek előállítására] (79a) vagy (79b) képletű alkoholnak (0,325 mmól) acetonban (40 ml) készült hűtött (0 ’C) oldatához 0,24 ml Jones-féle reagenst (8 mól/literes krómsavoldat) csepegtetünk. Egy óra múlva izopropanolt (2 ml) adagolunk a keverékhez, majd azt vákuumban töményítjük. Vizet adagolunk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sós vízzel mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Tisztítás nélkül a nyers karbonsavat (a savas IR-sáv 1700 és 2400-3600 cm_I-nél jelentkezik) diklór-metánt (40 ml) és tributil-amint (0,139 mól) keverékében oldjuk. 10 ’C-ra való hűtést követően izobutil-klór-formiátot (0,4 mól) adagolunk, majd a keveréket 40 percen át engedjük reagálni. Ekkor N-metil-butil-amint adagolunk feleslegben (3,3 mmól) és a hűtőfürdőt eltávolítjuk. 1,5 óra elteltével diklór-metánt adagolunk és a szerves fázist 1 mól/literes HC1, telített NaHCO3-oldattal és vízzel mossuk. MgSO4 felett végzett szárítást követően az elegyet eltávolítjuk és a nyers amidot száraz oszlopon kromatografáljuk (hexán/etil-acetát = 70/30). A kapott vegyületek jellemzői a következők
N-butil,N-metiI-9-(3’-benziloxi-17’-oxo-l’,3’,5’( 10’)-ösztratrién-15’(a$)-il)-nonamid (80a), színtelen olaj (77%-os kitermelés):
IR v (film): 2900, 2835, 1720, 1630, 1595, 1560 w, 1485 cm-1;
NMR-200 δ (CDCI3) 0,92 és 0,95 (2t, J : 6,6 Hz, 3H, CH2CH3), 1,02 (s 18’-CH3 izomerjei a főizomerek (15’a.) a mellékizomer szingulettje (15’β a CH3CH2 triplettjével maszkolt, 2,9 (széles, 2H, 6CH2), 2,91 és 2,97 (2s, 3H, CH3NCO), 3,25 és 3,36 (2t, J = 7,3 Hz, 2H, CH,CH9NCO). 5,04 (s, 2H, PhCH?O), 6,76 (sapp, IH, 4’-CH), 6,79 (dd, J, =
2,6 Hz, J2 = 8,4 Hz, IH, 2’-CH), 7,20 (d, J =
8,4 Hz, IH, l’-CH), 7,38 (m, 5H, PhCH2O);
MS m/e (rel. intenzitás): 585 (M+, 3,9), 494 (26), 475 (4.6) ,459(l,8),91(100);
HRMS M+ C39H55O3N alapján számított: 585,4182, talált: 585,4190.
N-butil,N-metil-ll-(3’-metoxi-17’-oxo-l’,3’,5’(10’)-ösztratrién-15’(a,3)-il)-undekánamid (80b), színtelen olaj (70%-os kitermelés):
IR v (film): 2920? 2345, 1730, 1640, 1605, 1570 w, 1495 cm-1;
NMR-200 δ (CDC13): 0,92 és 0,95 (2t, J = 7,0 Hz, 3H, CH2CH3), 1,02 (s, 18’-CH3 izomerjei a főizomerek (15’a) a mellékizomer szingulettje (15’β) a CH3CH2 triplettjével maszkolt, 2,9 (széles, 2H, 6’CH2), 2,91 és 2,96 (2s, 3H, CH3NCO), 3,25-3,36 (2t, J = 7,3 Hz, 2H, CH7CH?NCO), 3,79 (s, 3H, CH3O), 6,66 (d, J = 2,6 Hz, IH, 4’-CH), 6,72 (dd, J, = 2,6 Hz, és J2 = 8,4 Hz, IH, 2’-CH), 7,20 (d, J = 8,4Hz, IH, l’-CH);
MS m/e (rel. intenzitás): 537 (M+, 71), 519 (5,2), 504 (2.7) , 424 (9,5), 348 (20);
HRMS M+ C35H55O3N alapján számított: 537,4182, talált: 537,4142.
Általános eljárás a ketonnak alkohollá történő redukciójára [eljárás a (81 a) és(8Jb) képletű vegyületek előállítására]
A (80a) vagy (80b) képletű ketoamid (0,27 mmól) metanol (30 ml) és nátrium-borohidrid (0,27 mmól) keverékét szobahőmérséklen 1,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakciókeveréket hígított HCl-oldattal savanyítjuk (pH kb. 5) és a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Diklór-metánnal végzett extrakciót követően a szerves fázist MgSO4 felett szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A nyers alkoholt száraz oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát = 70/30 elegyet alkalmazva. A kapott vegyületek jellemzői a következők:
N-butil,N-metil-9-(3’-benziloxi-17^-hidroxi1 ’,3 ’ ,5 ’(10’)-ösztratrién-15 ’(a^)-il)-nonamid (81a), színtelen olaj (96%-os kitermelés):
IR v (film): 3400, 2900, 2830, 1615, 1560 w,
1480 cm-1;
NMR-200 d (CDC13): 0,80 és 0,88 (2s, 3H, 18’-CH3) két izomer (15’β : 15’α/13 : 87), 0,92 és 0,95 (2t, J 7,0 Hz, 3H, CH2CH3), 2,88 (m, 2H, 6’-CH2), 2,91 és 2,97 (2s, 3H, CH3NCO), 3,26 és 3,37 (2t, J = 7,0 Hz, 2H, CH2CH2NCO), 3,7 (m, IH, CHOH), 5,04 (s, 2H, PhCH2O), 6,74 (d, J = 2,2 Hz, IH, 4’-CH), 6,78
HU 208 150 Β (dd, J, = 2,2 Hz, és J2 = 8,0 Hz, 1H, 2’-CH), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H, l’-CH); 7,38 (m, 5H,
PhCH2O);
MS m/e (rel. intenzitás): 587 (M+, 0,3), 496 (5,1), 478 (23),91 (100):
HRMS M+ C39H57O3N alapján számított: 587,4338, talált: 587,4349.
N-butil,N-metil-ll-(3’-metoxi-17’3-hidroxil’,3’,5’(10’)-ösztratrién-15’(a,P)-il)-undekánamid (81b), színtelen olaj (91 %-os kitermelés):
IR v (film): 3400, 2910, 2840, 1615, 1560 w,
1485 cm-1;
NMR-200 δ (CDC13): 0,80 és 0,88 (2s, 3H, 18’-CH3) két izomer (15’β : 15’α/16 : 84), 0,92 és 0,95 (2t, J = 7,0 Hz, 3H, CH,CHU. 2,88 (m, 2H, 6’-CHz),
2,91 és 2,96 (2s, 3H, CH3NCO), 3,25 és 3,36 (2t, J - 7,3 Hz, 2H, CH,CH9NCO), 3,70 (t, J = 7,5 Hz, 1H, CHOH), 3,78 (s, 3H, CH3O), 6,65 (d, J =
2,9 Hz, 1H, 4’-CH), 6,71 (dd, J, = 2,9 Hz és J2 =
8,4 Hz, 1H, 2’-CH), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H, l’CH);
MS m/e (rel. intenzitás): 539 (M+, 29), 521 (100), 505 (19);
HRMS M+ C35H57O3N alapján számított: 539,4338, talált: 539,4323.
A benziloxicsoport hasítása [a (108a) képletű vegyület előállítása)
A (81a) képletű benziloxi-vegyületet (0,092 mmól) mg 10%-os Pd/C-t tartalmazó etil-acetátban (30 ml) oldunk. A reakciókeveréket atmoszferikus nyomású hidrogén alatt, szobahőmérsékleten, 25 órán át rázatjuk, majd celiten szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers fenolvegyületet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát = 70/30 —> 50/50 elegyét alkalmazva.
N-butil,N-metil-9-(3’,17^-dihidroxi-l’,3’,5’(10’)ösztratrién-15’(a$)-il)-nonamid (108a), színtelen viszkózus olaj (82%-os kitermelés):
IR v (film): 3280,2910, 2840, 1610 cnr1;
NMR-200 δ (CDC13): 0,80 és 0,88 (2s, 3H, 18’-CH3) két izomer (15’β : 15’α/12 : 88), 0,92 és 0,95 (2t, J = 7,0 Hz, 3H, CH7CH3), 2,84 (m, 2H, 6’-CH2),
2,91 és 2,97 (2s, 3H, CH3NCO), 3,26 és 3,36 (2t, J = 7,0 Hz, 2H, CH9CH9NCO). 3,70 (t, J = 7 Hz, 1H, CHOH), 5,10 (s, 1H, OH fenol), 6,59 (d, J = 2,9 Hz 1H, 4’-CH), 6,63 (dd, J, = 2,6 Hz J2 = 8,4 Hz, 1H, 2’-CH), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H, l’-CH);
MS m/e (rel. intenzitás): 497 (M+, 10), 479 (20), 282 (100);
HRMS M+ C32H5|O3N alapján számított: 497,3869, talált: 497,3860.
A metoxicsoport hasítása [a (108b) képletű vegyület előállítása]
A (81b) képletű metoxi-vegyületnek (0,195 mmól) száraz diklór-metánban (15 ml) készült oldatához 0 ’Con keverés közben bór-tribromidot (0,585 mmól) adagolunk. 2,5 órán át 0 ’C-on végzett állást követően a reakciókeveréket víz adagolásával bontjuk, telített NaHCO3-oldattal semlegesítjük, majd diklórmetánnal és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat MgSO4 felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyers fenolvegyületet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát = 70/30 arányú elegyét alkalmazva. A kapott vegyület jellemzői a következők:
N-butilNÍ-metil-ll-(3’,17^-dihidroxi-l’,3’3’(10’)ösztratrién-15’(a$)-il)-undekánamid (108b), színtelen viszkózus olaj (65%-os kitermelés):
IR v (film): 3280,2910, 2840 1610 cm-';
NMR-200 δ (CDC13): 0,80 és 0,87 (2s, 3H, 18’-CH3) két izomer (15’β : 15Ό/18 : 82), 0,92 és 0,95 (2t, J = 7,0 Hz, 3H, CH9CH3), 2,84 (m, 2H, 6’-CH2),
2,92 és 2,97 (2s, 3H, CH3NCO), 3,26 és 3,36 (2t, J = 7,3 Hz, 2H, CH9CH7NCO), 3,70 (t, J = 8,8 Hz 1H, CHOH), 6,15 (széles, 1H, OH fenol), 6,65 (dd, J, = 2,6 Hz és J2 = 7,9 Hz, 1H, 2’-CH), 6,67 (sapp, 1H, 4’-CH), 7,13 (d, J = 9,5 Hz, 1H, l’-CH);
MS m/e (rel. intenzitás): 525 (M+, 18) 507 (25), 348 (12), 310 (33), 282 (19), 44 (100);
HRMS M+ C34H35O3N alapján számított: 525,4182, talált: 525,4158.
Λ (82a) képletű tozilát előállítása A (79b) képletű alkoholt, (1,16 mmól) száraz diklór-metánban (60 ml) és száraz trietil-aminban (30 ml) készült oldatához p-toluol-szulfonil-kloridot (11,6 mmól) adagolunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezt követően vizet adagolunk és a szerves oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist 10%-os NaHCO3 oldattal mossuk, majd MgSO4 felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítását követően a nyers tozilátot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluensként hexán/etil-acetát = 90/10 arányú elegyét alkalmazva.
3-Metoxi-15(a43)-(ll’-p-toziloxi-l’-undecil)l,3,5(10)-ösztratrién-17-on (82a), színtelen olaj (79%-os kitermeléssel);
IR v (film): 2910, 2840, 1725, 1600, 1570 w, 1490, 1355 1170 cm-1;
NMR-200 δ (CDC13): 0,95 és 1,01 (2s, 3H, 18-CH3) két izomer (15’β : 15Ό/20 : 80), 2,44 (s, 3H, Cíl3Ph), 2,90 (m, 2H, 6-CH2), 3,78 (s, 3H, CH3O), 4,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H, CH9CH90Ts), 6,65 (d, J =
2,6 Hz, 1H, 4-CH), 6,71 (dd, J, = 2,6 Hz, és J2 =
8,8 Hz, 1H, 2-CH), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H, 1-CH), 7,33 és 7,78 (2d, J = 8,1 Hz, 4H, CH3Ph);
MS m/e (rel. intenzitás): 608 (M+, 72), 590 (3,9), 516 (4,9) 472 (13), 454 (35), 436 (85), 227 (76), 91 (100);
HRMS M+ C37H52SO5 alapján számított: 608,3536, talált: 608,3538.
A 17-keton védése [a (82b) képletű vegyület előállítása]
A (82a) képletű keton (0,92 mmól) száraz toluolban (120 ml) készült oldatához etilén-glikolt (12 ml) és p19
HU 208 150 B toluol-szulfonsavat (0,53 mmól) adagolunk. A kapott keveréket refluxáltatás mellett 4 napon át egy DeanStark-készülékben hevítjük. Ezt követően a keveréket telített nátrium-bikarbonát-oldattal hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson töményítjük. Oszlopkromatográfiásan végzett tisztítással (hexán/etil-acetát = 90/10) 51%-os kitermeléssel kapjuk a (82b) képletű ketált, mimellett 38% kiindulási anyag marad az oldatban.
3-Metoxi-17,17-etilén-dioxi- 15(α,β)-( 11 ’-p-toziloxi-l’-undecil)-l,3,5(10)-ösztratrién (82b), színtelen olaj (51%-os kitermelés):
IR v (film): 2910, 2840, 1590, 1565 w, 1490, 1350, 1170 cm-1;
NMR-200 δ (CDClj): 0,92 és 0,98 (2s, 3H, 18-CH3) két izomer (15β: 15α/20:80), 2,44 (s, 3H, CHjPh), 2,86 (m, 2H, 6-CH2), 3,76 (s, 3H, CH3O), 3,90 (m, 4H, OCH2CH2O), 4,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H, CH2CH2OTs). 6,64 (d, J = 2,6 Hz, 1H, 4-CH), 6,70 (dd, J, - 2,9 Hz, J2 = 8,4 Hz 1H, 2-CH), 7,19 (d, J -8,4 Hz, 1H, 1-CH), 7,33-7,78 (2d, J = 8,1 Hz, 4H, CH3Ph);
MS m/e (rel. intenzitás): 652 (M+, 2,8), 608 (28), 590 (5,6), 564 (3,1), 436 (4,7), 423 (100);
HRMS M+ C39H56SO6 alapján számított: 652,3828, talált: 652,3798.
A tozilátnak nátrium-dietil-malonáttal való helyettesítése [(83) képletű vegyület előállítása]
A) A nátrium-dietil-malonát előállítása (alapoldat:
0,75 mmól/1,0 ml).
Egy lángon szárított edénybe argonatmoszféra alatt dietilmalonátot (9,4 mmól, 1,43 ml), száraz tetrahidrofuránt (0 ml) és nátrium-hidridet (8,6 mmól) adagolunk. A keveréket szobahőmérsékleten keverjük a következő lépésben történő felhasználásig.
B) A tozilátnak nátrium-dietil-malonáttal történő helyettesítése.
A (82b) képletű tozilátnak (0,7 mmól) száraz tetrahidrofuránban (35 ml) készült oldatához nátriumdietilmalonátot (két db 2,8 mmólos adag) adagolunk, majd a keveréket refluxáltatás mellett hevítjük. A reagens második adagját a refluxáltatás kezdetétől számított 3 óra elteltével adagoljuk. 10 óra elteltével etil-acetátot adagolunk és a reakciókeveréket lehűtjük, majd a szerves fázist vízzel és sós vízzel mossuk. A szerves fázist MgSO4 felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítva (hexán/etil-acetát = 95/5) kapjuk a (83) képletű dietil-malonát-származékot.
Etil-2-(etoxi-karbonil)-13-(3 ’-metoxi-17 ’, 17’ -et ilén-dioxi-l’,3’,5’(10’)-ösztratrién-15’(a^)-il)-tridekanoát (83), világossárga olaj (90%-os kitermeléssel);
IR v (film): 2910, 2840, 1730, 1600, 1565 w, 1490,
1150, 1035 cm-1;
NMR-200 δ (CDC13): 0,91 és 0,97 (2s, 3H, 18’-CH3) két izomer (15’β: 15’α/19: 81), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6H, CH2CH3), 2,85 (m, 2H, 6-CH2), 3,30 (t, J = 7,0 Hz, 1H, CH2CH(COOEt)2, 3,77 (s, 3H,
CH3O), 3,90 (m, 4H, OCH2CH2O), 4,18 (q, 4H,
CH2CH3), 6,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H, 4’-CH), 6,68 (dd, J, = 2,9 Hz, és J2 = 8,4 Hz, 2’-CH), 7,19 (d J =
8,4 Hz, 1H, l’-CH);
MS m/e (rel. intenzitás): 640 (M+, 3,1), 596 (1,7), 578 (4,2), 549 (2,4), 411 (100);
HRMS M+ Ο^Η^Ογ alapján számított: 640,4339 talált: 640,4346.
Λ dietil-malonát-származék dekarboalkoxilálása [a (84) képletű észter előállítása]
A (83) képletű dietil-malonát (0,625 mmól) dimetil-formamid (80 ml), víz (12,5 mmól) és lítium-klorid (12,4 mmól) keverékét refluxáltatás és keverés mellett hevítjük 12 órán át. A lehűtött reakciókeveréket etilacetáttal hígítjuk és 1 mól/literes HCl-oldattal és sós vízzel mossuk. A szerves fázist MgSO4 felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A nyers étert oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát = 90/10 elegyét alkalmazva. A kapott vegyület jellemzője a következő:
Etil-13-(3 ’ -metoxi-17 ’, 17-etilén-dioxi-1 ’ ,3 ’ ,5 ’(10’)ösztratrién-15’(a^)-il)-tridekanoát (84), színtelen olaj (62%-os kitermeléssel);
IR v (film): 2910, 2840, 1725, 1600, 1565 w, 1490,
1160, 1040 cm1;
NMR-200 δ (CDC13): 0,92 és 0,98 (2s, 3H, 18’-CH3) két izomer (15’β: 15’α/21 : 79), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH-,CHU, 2,29 (t, J - 7,3 Hz, 2H, CH2CH2CO), 2,88 (m, 2H, 6’-CH2), 3,78 (s, 3H, CH3O), 3,91 (m, 4H, OCH2CH2O), 4,13 (q, J7,0 Hz, 2H, CH2CH4), 6,65 (d, J = 2,6 Hz, 1H, 4’CH), 6,72 (dd, J, - 2,6 Hz és J2 = 8,4 Hz, 1H, 2’CH), 7,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H, l’-CH);
MS m/e (rel. intenzitás): 568 (M+, 4,1), 523 (4,2), 339 (100);
HRMS M+ C36H56O5 alapján számított: 568,4127, talált: 568,4135.
A (84) képletű ketál-észternek (85) képletű ketonamiddá történő átalakítása (az éter hidrolízise, az amid kialakítása és a ketálcsoport hidrolízise)
1. Hidrolízis
Az észternek (0,37 mmól) metanolban (45 ml) készült oldatához kálium-hidroxid 10%-os vizes oldatát (20 ml) adagoljuk, majd a keveréket argonatmoszféra alatt 17 órán át refluxáltatjuk. Ezt követően vizet adagolunk, és a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott oldatot HCl-oldattal savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és sós vízzel mossuk, MgSO4 felett szárítjuk, majd bepároljuk. így kapjuk a nyers karbonsav-vegyületet (a sav IR sávjai 1700 és 2400-3500 cnr'-nél jelentkeznek.
2. Az amid kialakítása
Nyers karbonsavat (0,37 mmól) tisztítás nélkül oldjuk száraz diklór-metán (50 ml) és tributil-amin
HU 208 150 Β (0,48 mmól) keverékében. Hűtést követően (-10 °C) izobutil-klór-formiátot (0,52 mmól) adagolunk, majd a reakciót 30 percen át hagyjuk zajlani. Ekkor n-metilbutil-amint adagolunk feleslegben (3,0 mmól), majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk. A következő lépést megelőzően a nyers amidot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etil-acetát = 70/30), a maradék amin és uretán melléktermék [(CH3)2CHCH2OCONBuMe].
3. A ketálvegyület hidrolízise A ketál-amidot (0,34 mmól) acetonban (40 ml) oldjuk és p-toluol-szulfonsavat (0,21 mmól, 4 ml vízben oldva) adagolunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. Ezt követően vizet adagolunk és az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd dietil-éterrel extrahálunk. A szerves fázist telített NaHCO3 oldattal mossuk, majd MgSO4 felett szárítjuk. Az oldószer lepárlását követően a nyers ketonamidot száraz oszlopon kromatografáljuk (hexán/etil-acetát = 70/30). A kapott vegyület jellemzői a következők:
N-butil,N-metil-13-(3’-metoxi-17’-oxo1 ’ ,3 ’ ,5 ’ (10’)-ösztratrién-15 ’(a,P)-il)-tridekánamid (85), színtelen olaj (88%-os kitermelés):
IR v (film): 2910, 2840, 1725, 1630, 1605, 1570 w. 1490 cm-1;
NMR-200 δ (CDC13): 0,92 és 0,95 (2t, J = 7 Hz, 3H, CH,CH3), 1,03 (s, CI-UCI-U), 2,9 (széles, 2H, 6’CH2), 2,91-2,96 (2s, 3H, CH3NCO), 3,25-3,36 (2t, J - 7,3 Hz, 2H, CH,CH?NCO), 3,79 (s, 3H, CH3O), 6,66 (d, J = 2,6 Hz, IH, 4’-CH), 6,72 (dd, J, =
2,6 Hz és J2 - 8,4 Hz, IH, 2’-CH), 7,20 (d, J 8,4 Hz, IH, l’-CH);
MS m/e (rel. intenzitás): 565 (M+, 29), 547 (6,1), 450 (4,5), 376 (15), 88 (100);
HRMS M+ C37H59O3N számított: 565,4495, talált: 565,4513.
A (85) képletű ketonnak (86a) képletű alkohollá történő redukciója
A keton redukálására a fentiekben leírt általános eljárást alkalmaztuk. A nyers terméket száraz oszlopkromatografálással tisztítottuk hexán/etil-acetát «· 70/30 elegyét alkalmazva eluensként. A kapott vegyület jellemzői a következők:
N-butil,N-metil-13-(3’-metoxi-17’P-hidroxi-l’,3’,5’ (10’)-ösztratrién-15’(a,3)-il)-tridekánamid (86a), színtelen olaj (93%-os kitermelés):
IR v (film): 3400, 2910, 2840, 1620, 1570 w,
1485 cm-1;
NMR-200 δ (CDC13): 0,80 és 0,88 (2s, 3H, 18’-CH3) két izomer (15’β: 15’aJ 12 : 82), 0,92 és 0,95 (2t, J - 7 Hz, 3H, CH7CH3), 2,88 (m, 2H, 6’-CH2), 2,91 és 2,96 (2s, 3H, CH3NCO), 3,25 és 3,35 (2t, J =
7,3 Hz, 2H, CHqCHqNCO), 3,69 (t, J = 8,6 Hz, IH, CHOH), 3,77 (s, 3H, CH3O), 6,64 (d, J = 2,6 Hz, IH, 4’-CH), 6,70 (dd, J^26 Hz és J2 = 8,4Hz, 1H,2’-CH), 7,20(d, J = 8,4 Hz, l’H, l’-CH);
MS m/e (rel. intenzitás): 567 (M+, 38), 549 (66), 534 (8), 57 (100);
HRMS M+ C37H61O3N alapján számított: 567,4651, talált: 567,4674.
A (86a) képletű metoxivegyületnek (86b) képletű fenolvegyületté történő átalakítása A metoxiesoport hasítására a fentiekben leírt általános eljárást alkalmaztuk. A nyers termék tisztítását oszlopkromatográfiásan végeztük, eluensként hexán/etil-acetát = 70/30 oldatot alkalmazva. A kapott vegyület jellemzői a következők:
N-butil,N-metil-13 -(3 ’, 17 ’ β-d ihidrox i-1 ’ ,3 ’ ,5 ’ (10’)-ösztratrién-15’(a$)-il)-tridekánamid színtelen olaj (73%-os kitermelés);
IR v (film): 3300,2910, 2840,1615 cm’1;
NMR-200 δ (CDC13): 0,80 és 0,88 (2s, 3H, 18’-CH3) két izomer (15’β : 15’α/15 : 85), 0,92 és 0,95 (2t, J = 7,3 Hz, 3H, CH7CHU, 2,85 (m, 2H, 6’-CH2),
2,93 és 2,98 (2s, 3H, CH3NCO), 3,26 és 3,37 (2t, J = 7,3 Hz, 2H, CH9CH?NCO), 3,71 (t, J = 8,6 Hz,
IH, CHOH), 6,65 (dd, J, = 2,6 Hz és J2 = 7,7 Hz,
IH, 2’-CH), 6,68 (sapp, IH, 4’-CH), 6,8 (széles,
IH, OH fenol), 7,14 (d,J = 8,1 Hz, IH, l’-CH);
MS m/e (rel. intenzitás): 553 (M+, 28), 535 (53), 376 (26), 338 (59), 310 (23), 114 (99), 88 (100);
HRMS M+ C36H59O3N alapján számított: 553,4495, talált: 553,4488.
8. példa
Az eljárást a 8. reakcióvázlat mutatja be.
14,15-Epoxid-származékok
A (98) képletű homoallil-alkohol előállítása
A 15,16-kettős kötés izomerizációja
A (112) képletű enonamidot (251,6 mg, 0,5 mmól) száraz toluolban (50 ml) oldjuk, majd toluol-p-szulfonsavat (133 mg) adagolunk. A keveréket argonatmoszféra alatt 22 órán át refluxáltatjuk. Az oldatot ezt követően hűtjük, vízre öntjük és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlásával 240 mg N-butil-N-metil-ll-(17’-oxo-3’-hidroxi-ösztra-l’,3’,5’(10’),14-tetraén-7’a-il)-undekánamidot kapunk barna színű olaj formájában.
A β, y-enon redukciója
Nyers β, γ-enonhoz (240 mg) metanolban (60 ml) készült oldatát nátrium-bór-hidridet (43 mg) adagolunk. A keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Víz adagolását követően a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket sós vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát/trietil-amin = 50/50/1 arányú elegyét alkalmazva. így 177 mg (az enon-amidra számolva 70%os kitermelés) N-butil-N-metil-ll-(3’,17^-dihidroxiösztra-l’,3’,5’(10’),14’-tetraén-7’a-il)-undekánamidot [(98) képletű vegyület] színtelen olaj formájában.
HU 208 150 B
IR vmax (film) 3300, 2910, 2840, 1615, 1450 és 1255 cm-1;
‘H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ: 0,92 és 0,95 [3H, 2t, J = 7,0 Hz, -N-(CH2)3CH3], 0,99 (3H, s, 18’-CH3),
2,93 és 2,98 (3H, 2s, -N-CH3), 3,27 (1H, dd, J =
7,7 és 7,3 Hz) és 3,38 (1H, td, J = 7,3 és 1,8 Hz) (mindkettő -N-CH2-), 4,08 (1H, t, J = 7,0 Hz, HC,17’), 5,11 (1H, dd, J= 1,5 és 1,1 Hz, H-C.15’), 6,62 (1H, d, J = 2,6 Hz, H-C.4’), 6,68 (1H, dd, J =
8,4 és 2,6 Hz, H-C.2’), 7,00 (1H, -OH, fenol) és 7,16 (1H, d, J = 8,4 Hz, H-C.l’) ppm;
MS m/z 523 (M+, 55%), 524 (M++l,33%), 505 (M+H2O, 100%), 490 (M+-H2OCH3,66%), 142 [C2H4CON(CH3)C4H9 +, 79%], 114 [C4H9(CH3)NCO+, 56%], 88 (79%), 86 [C4H9(CH3)N+, 35%].
HRMS C34H53NO3 alapján számított: 523,4025;
talált: 523,4032.
A (98) képletű homoallil-alkohol epoxidálása A (98) képletű homoallil-alkohol (74 mg,
0,14 mmól) 10 ml kloroformban készült oldatához 30 mg m-klór-perbenzoesavat adagolunk. Szobahőmérsékleten végzett 7 órás keverést követően az oldatot vizes telített nátrium-tioszulfát-oldattal elbontjuk, majd háromszor metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük és többször telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal és sós vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószernek vákuumban történő bepárlását követően 77 mg sárgás színű olajat kapunk, melyet egymást követően szilikagél oszlopon végzett kromatografálással (hexán/etilacetát/trietil-amin = 50/50/1) és HPLC módszerrel tisztítunk. így 11 mg (14%) N-butil-N-metil-ll-(143,153epoxi-3’,17’P-dihidroxi-ösztra-l’,3’,5’(10’)-trién-7’ail)-undekánamidot kapunk [(180) képletű vegyület) (55 mg, 77%].
IR vmax (film) 3270,2910, 2850, 1615 és 1455 cm-’; Ή-NMR (CDC13, 200 MHz) δ: 0,92 és 0,96 [3H, 2t, J = 7,3 és 7,0 Hz, -N-(CH2)3CH3], 1,13 (3H, s, 18’CH3), 2,93 és 2,98 (3H, 2s, -N-CH3), 3,27 (1H, dd, J - 8,1 és 7,0 Hz) és 3,38 (1H, td, J = 7,3 és 2,2 Hz) (mindtkettő -N-CH2-), 3,45 (1H, m, H-C.17’), 3,77 (1H, széles s, ω1/2 = 3,6 Hz, H-C.15’), 6,61 (1H, d, J - 2,6 Hz, H-C.4’), 6,68 (1H, dd, J - 8,4 és
2,6 Hz, H-C.2’) és 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz, H-C.l’) PPm;
MS m/z 539 (M+, 38%), 54 (M++l, 29%), 521 (M+H2O, 12%), 142 [C2H4CON(CH3)C4H9 +, 93%],
114 [C4H9(CH3)NCO+, 73%], 88 (98%) és 86 [C4H9(CH3)N+, 40%].
HRMS C34H53NO4 alapján számított: 539,3074;
talált: 539,4078.
A homoallil-alkohol monobenzoilezése A homoallil-alkohol (69 mg, 0,13 mmól) acetonban (15 ml) készült, 0 °C °C-ra hűtött oldatához 1 mól/literes vizes nátrium-hidroxid-oldatot (0,5 ml) és benzoilkloridot (18,5 μΐ) adagolunk keverés közben, majd a keveréket 60 percen át keverjük és ezt követően jég és víz keverékére öntjük. A keveréket háromszor etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat háromszor telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal és ezt követően háromszor vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és végül szárazra pároljuk. A maradékot (89,5 mg) szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk eluensként hexán/etil-acetát/trietil-amin = 50/50/1 arányú elegyét alkalmazva, így 74,5 mg (90%) N-butil,N-metil-ll-(3’-benzoiloxi17’ β-hidroxi-ösztra- 1 ’ ,3 ’ ,5 ’ (10’), 1 4-tetraén-7 ’ct-il)undekánamidot kapunk.
IR vmax (CHC13) 3390, 2910, 2840, 1725, 1620, 1255,
1245 cm-1;
'H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ: 0,92 és 0,94 [3H, 2t, J
- 7,3 és 7,0 Hz, -N-(CH2)3CH3], 1,01 (3H, s, 18’CH3), 2,90 és 2,95 (3H, 2s, -N-CH3), 3,24-3,35 (2H, 2t, J = 7,3 és 7,0 Hz, -N-CH2-), 4,09 (1H, t, J = 7,3 Hz, H-C.17’), 5,14 (1H, széles s, ω1/2 =
6,0 Hz, H-C.15’), 6,95 (1H, d, J = 2,6 Hz, H-C.4’),
7,00 (1H, dd, J = 8,4 és 2,6 Hz, H-C.2’), 7,38 (1H, d, J = 8,4 Hz, H-C.l’), 7,50 (2H, dd, J = 7,3 és 7,0 Hz), 7,64 (1H, J = 7,0 Hz, H-C.4”) és 8,19 (2H, dd, J = 7,3 és 1,5 Hz, H-C.2” és H-C.6”) ppm;
13C-NMR δ 172,7(-CON(CH3)-, 165,2(C6H5COO-),
149,3(C.14), 148,7(C.3), 137,l(C.10), 137,0(C.5),
133,3(C.4’), 130,0(C.2’ és C.6’), 129,5(C.l’),
128,4(C.3’ és C.5’), 127,3(C.l), 122,6(C.4),
118,7(C.2), 115,4(C.15), 83,4(C.17), 49,8, 47,4,
47,1, 42,9, 39,1, 38,2, 37,7, 34,8, 33,7, 33,3, 33,0,
32,9, 30,6, 29,9, 29,7, 29,6, 29,5, 28,6, 27,8, 26,9,
25,5, 25,2, 20,1, 20,0, 16,1 és 13,9[-N(CH2)3CH3] ppm;
MS m/z 627 (M+, 4%), 628 (M++l, 3%), 609 (M+
-H2O, 5%), 594 (M+-CH3-H20,17%), 522 (M+
-C6H5CO+, 4%), 505 (M+-C6H5COOH, 14%),
142 [C2H4CON(CH3)C4H9 +, 17%], 114 [C4H9(CH3)NCO+, 16%], 105 (C6H5CO+, 100%, (19%), 86 [C4H9(CH3)N+, 9%], 77 (C6H5+, 9%). HRMS C4|H57NO4 alapján számított: 627,4287, talált: 627,4381.
A (98) képletű homoallil-alkohol dibenzoilálása
A (98) képletű homoallil-alkoholt (91 mg, 0,17 mmól) vízmentes piridin (8 ml) és benzoil-klorid (1 ml) készült keverékében oldjuk, majd szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A keveréket jeges vízre öntjük, majd ezt követően háromszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket 1 mól/literes hidrogén-kloriddal, telített nátrium-bikarbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfíásan tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát = 75/25 arányú elegyét alkalmazva. így kapjuk a (99) képletű N-butil,N-metil-ll-(3’,17’p-dibenzoiloxi-ösztra- 1 ’,3 ’ ,5 ’(10’), 1 4’-tetraén-7’<x-il)-undekánamidot (112 mg, 88%).
IR vmax (CHC13) 3050, 2920, 2850, 1720, 1705, 1620 és 1265 cm-';
Ή-NMR (CDClj, 200 MHz) δ: 0,92 és 0,94 (3H, 2t,
J = 7,3 Hz, -N-(CH2)3CH3), 1,17 (3H, s, 18’-CH3),
HU 208 150 B
2,90 és 2,95 (3H, 2s, -N-CH3), 3,24 és 3,35 (2H, 2t, J = 7,3 Hz, -N-CH2-), 5,22 (1H, széles s, ω1/2 = 8,0 Hz, H-C.15’), 5,30 (1H, t, J = 7,3 Hz, HC. 17’), 6,97 (1H, d, J = 2,6 Hz, H-C.4’), 7,01 (1H, dd, J = 9,2 és 2,6 Hz, H-C.2’), 7,38 (1H, d, J =
9.2 Hz, H-C.l’), 7,40 és 7,62 (6H, m, benzoát méta és para protonok), 8,09 (2H, dd, J = 7,0 és 1,8 Hz, H-C.2- és H-C.6-) és 8,19 (2H, dd, J = 7,0 és
1,8 Hz, H-C.2” és H-C.6”) ppm;
i3C-NMR δ 173,2(-CON(CH3)-), 166,3(C6H5COO-), 165,4(C6H5COOAr), 148,7(C.3 és C.14), 137,O(C.1O), 136,8(C.5), 133,3(C,4’), 132,7(C.4-), 130,4(C.l-), 130,0(C.2’C.6’), 129,5(C.l’), 129,4(C.2-és C.6-), 128,4(C.3’ C.5’), 128,2(C.3“ C.5-), 127,3(C.l), 122,6(C.4), 118,7(C.2),
115,5(C.15), 84,1(C.17), 49,7, 47,6, 47,4, 42,6, 39,4, 37,7, 35,5, 35,3, 34,8, 33,6, 33,3, 33,1, 33,0,
30,6, 30,0, 29,8, 29,6, 29,5, 28,6, 27,7, 26,9, 25,5, 25,1, 20,1, 20,0, 17,4, 13,9 [-N(CH2)3CH3] ppm;
MS m/z 626 (M+-C6H5CO+, 1%), 609 (M+-C6H5COOH, 7%), 594 (M+-CH3-C6H5COOH, 22?), 504 (M+-C6H5COOH-C6H5CO+, 16%), 142 [C2H4CON(CH3)C4H9 +, 13%], 114 [C4H9(CH3)NCO+, 13%], 105 (C6H5CO+, 100%), 88 (15%), 86 [C4H9(CH3)N+, 8%] és 77 (C6H5 +, 12%).
HRMS C48H61NO5 alapján számított: 731,4552;
talált: 731,4603.
A (99) képletű dibenzoát-olefin epoxidálása A (99) képletű dibenzoát-olefin (75 mg, 0,1 mmól) ml kloroformban készült oldatához 23 mg m-klórperbenzoesavat adagolunk. Szobahőmérsékleten végzett 52,5 órás keverést követően az oldatot vizes telített nátrium-tioszulfát-oldattal elbontjuk, majd háromszor metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük és néhányszor telített nátrium-bikarbonátoldattal és sós vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószernek vákuumban történő .lepárlásával 92 mg színtelen olajat kapunk, melyet szilikagélen flash-kromatográfiásan tisztítunk. Eluensként hexán/etil-acetát = 75/25 arányú elegyét alkalmazva, így két terméket kapunk: a (180) képletű 14β,15β-ερoxid-dibenzoátot (35 mg, 46%) és a (181) képletű 14a,15a-epoxid-dibenzoátot (20 mg, 26%), mely vegyületek jellemzői a következők:
N-butil-N-metil-11 -(14β, 15 β-βροχί-3 ’, 17‘ β-dibenzoiloxi-ösztra-1 ’ ,3 ’ ,5 ’ (10 ’)-trién-7-ct-il)-undekánamid (180) képletű vegyület);
IR vmax (film) 2910, 2840, 1725, 1705, 1635, 1485, 1445 és 1260 cm1;
‘H-NMR (CDClj, 400 MHz) δ 0,92 és 0,95 [3H, 2t, J =
7.3 és 7,2 Hz, -N-tCH^Ciy, 1,16 (3H, s, 18’CH3), 2,90-2,96 (3H, 2s, -N-CH3), 3,24 és 3,35 (2H, 2t, J = 7,5 Hz, -N-CH2-), 3,75 (1H, s, HaC.15’), 5,09 (1H, d, J = 7,0 Hz, Ho-C.17’), 6,96 (1H, d, J = 2,4 Hz, H-C.4’), 7,02 (1H, dd, J = 8,5 és
2,5 Hz, H-C.2’), 7,37 (1H, d, J = 8,5 Hz, H-C.l’), 7,43 (2H, tapp, J = 7,8 Hz, H-C.3- és H-C.5-), 7,52 (2H, tapp, J = 7,4 Hz, H-C.3- H-C.5-), 7,57 (1H, tapp, J = 7,5 Hz, H-C.4-), 7,64 (1H, tapp, J = 7,3 Hz, H-C.4-), 8,08 (2H, dd, J = 7,1 és 1,3 Hz, H-C.2 H-C.6-) és 8,20 (2H, dd, J = 7,1 és 1,3 Hz, H-C.2 és H-C.6) ppm;
13C-NMR δ 173,1[-CON(CH3)-], 166,1(C6H5COO-), 165,6(C6H5COOAr), 148,9(C.3), 137,2(C.10),
137,0(C.5), 133,4(C.4’), 132,8(C.4-), 13O,3(C.l-), 130,0(C.2’ésC.6’), 129,8(C.l’), 129,6(C.2-és C.6-), 128,4(C.3’ C.5’), 128,2(C.3- és C.5-), 127,l(C.l),
122,9 (C.4), 118,9(C.2), 78,6(C.17), 72,2(C.14), 61,4(C.15), 49,8, 47,4, 46,4, 40,2, 37,6, 36,2, 35,1, 34,4, 33,7, 33,1, 30,7, 29,9, 29,8, 29,6, 29,5, 29,3,
28,7, 28,5, 27,9, 26,9, 25,6, 25,2, 20,1, 20,0, 13,9 [-N(CH2)3CH3] és 13,7 ppm;
MS m/z 660 (0,1%), 642 (1%), 624 (3%), 142[C2H4CON(CH3)C4H9 +, 13%], 114[C4H9(CH3)NCO+, 14%], 105(C6H5CO+,
100%), 88 (14%) és 86[C4H9(CH3)N+, 7%].
HRMS CjgH^NOé alapján számított: 747,4501;
N-butil-N-metil-ll-(14a,15a-epoxi-3’,17^-dibenzoiloxi-ösztra-l’,3’,5’(10’)-trién-7-a-il)-undekánamid (181 képletű vegyület);
IR vmax (CHC13) 2920, 2850, 1715, 1705, 1620 és 1265 cm-1;
‘H-NMR (CDClj, 400 MHz) δ 0,92 és 0,95 [3H, 2t, J =
7.5 7,3 Hz, -N-(CH2)3CH3], 1,13, (3H, s, 18’CH3), 2,91 és 2,96 (3H, 2s, -N-CH3), 3,25 és 3,35 (2H, 2t, J = 7,5 és 7,4 Hz, -N-CH2-), 3,75 (1H, s, Hp-C.15’), 4,91 (1H, dd, J = 8,2 és 7,4 Hz, HaC. 17’), 6,94 (1H, d, J = 2,5 Hz, H-C.4’), 7,02 (1H, dd, J = 8,4 és 2,5 Hz, H-C.2’), 7,40 (1H, d, J =
8.5 Hz, H-C.l’), 7,44 (2H, t^, J = 7,5 Hz, H-C.3 és H-C.5-), 7,52 (2H, tapp J = 7,5 Hz, H-C.3- és H-C.5-), 7,57 (1H, tapp, J = 7,4 Hz, H-C.4-), 7,64 (1H, tapp J = 7,4 Hz, H-C.4-), 8,03 (2H, dd, J = 8,4 és 1,4 Hz, H-C.2- és H-C.6-) és 8,20 (2H, dd, J =
8,3 és 1,3 Hz, H-C.2- és H-C.6-) ppm;
13C-NMR δ 173,1[-CON(CH3)~], 166,1(C6H5COO_), 165,8(C6H5COOAr), 148,7(C.3), 137,3(C.10),
136,8(C.5), 133,4(C.4’), 132,9(C.4-), 130,2(C.l-), 130,0(C.2’és C.6’), 129,6(C.l’), 129,4(C.2-és C.6-), 128,4(C.3’ és C.5’), 128,3(C.3- és C.5-), 127,6(C.l), 122,6(C.4), 118,9 (C.2), 78,6(C.17), 72,9(C.14), 57,5(C.15), 49,8, 47,4, 42,8, 40,8, 38,3, 36,0, 35,5, 35,4, 33,7, 33,5, 33,4, 33,1, 32,5, 32,0, 30,7,. 30,0, 29,9, 29,8, 29,7, 29,5, 29,3, 29,2, 28,5, 28,4,27,9,26,7,26,6, 25,6,25,2,20,1,20,0,15,6 és 14,0 [-N(CH2)3CH3] ppm;
HRMS C48H61NO6 alapján számított: 747,4501;
talált: 747, 45.
9. példa
N-n-Butil-N-metil-ll-(3' ^’a-dihidroxi-ösztral'fi’ ,5’(10’)-trién-7’a.-il)-undekánsavamid (187) Az eljárást a 9. reakcióvázlat mutatja be.
Színtelen olaj;
‘H-NMR δ (CDC13, 200 MHz), 0,70 (s, 3H, 18’-CH3), 0,92 és 0,95 [2t, 3H, J = 7,3 Hz, NíCH^CHJ, 2,76
HU 208 150 B (2H, J6 6 = 16,2 Hz és J6 7 = 4,4 Hz, Δδ = 24,3 Hz,
ABX rendszer, 6’-H), 2,93 és 2,98 (2s, 3H, NCH3)
326 és 338 (2tapp, 2H, J = 7,7 Hz, NCH2), 3,82 (d,
IH, J = 5,9 Hz, 17’β—H), 6,61 (széles s, 1H, 4’-H),
6,68 (dd, 1H, J, = 8,4 Hz, J2 = 2,5 Hz, 2’-H), 7,15 (d, 1H, J = 8,4Hz, l’-H);
IR vmax (film) 3300,1620, 1450 cm-'.
lO.példa
N-n-Butil-N-metil-Il-(6’ -hidroxi-2’ -(4”-hidroxi-fenil)-3’ -etil-indol-N’ -ilfundekánsavamid (104)
A (101) képletű kiindulási anyagot Von Angerer és mtsai (J. Med. Chem. 27; 1439-1447 [1984]) szerint állítottuk elő.
Az eljárást a 10. reakcióvázlat mutatja be.
Fehér por;
‘H-NMR δ (CDClj, 200 MHz), 1,30 (t, 3H, J = 7 Hz,
CH2CHj), 2,86 (q, 2H, J = 7 Hz, CH2CH3), 3,85 és
3,87 (2s, 3H, OCHj), 6,70-6,90 (2H, 5-H és 7-H),
7,00 széles d, 7,40 (AB rendszer, 4H, J = 7,8 Hz,
2’,6’-H és 3’,5’-H), 7,48 (d, 1H, J = 7,9 Hz, 4-H);
MS m/e 281 (M+);
IR Ynax (film) 3380, 1610, 1230 cnr1 [(101) képletű vegyület].
Színtelen olaj;
Ή-NMR δ (CDClj, 200 MHz), 0,93 és 0,96 [2t, 3H, J = 7,3 Hz, N(CH2)CHj], 2,33 (t, 2H, J = 5,8 Hz,
-CHzCO-), 2,98 (s, 3H, NCH3), 3,98 (t, 2H, J =
5,4 Hz, NCH2-), 6,60-6,85 (2H, 5-H és 7-H), 6,90 és 7,25 (AB rendszer, 4H, J = 7,6 Hz, 2’,6’-H és 3’,5’-H), 7,35 (d, 1H, J = 8,0 Hz, 4-H; MS m/e 506 (M+, 100%) [(104) képletű vegyület],
II. példa
Az eljárást all. reakcióvázlat mutatja be.
Eljárás 17a-((U-jód-alkinil)-ösztradiolok előállítására
Általános eljárás a 3,173-bisz(tetrahidropiranil)-etinil-ösztradiolok előállítására.
A (23) képletű 3,17p-bisz(tetrahidropiranil)-etinilösztradiol (0,647 mmól) és hexametil-foszforamid (HMPA, 232 mg, 22 μΐ, 1,29 mmól) száraz tetrahidrofuránban (20 ml), egy lángon szárított edényben, argonatmoszféra alatt készített -78 °C-ra hűtött oldatához n-butil-lítiumot (520 μΐ, 2,5 mól/literes hexánban készült oldat) adagolunk. 2 óra elteltével a megfelelő dijód-alkánt (2,59 mmól) adagoljuk -78 °C-on (n - 10 esetén a szilárd dijodidot tetrahidrofuránban [8 ml] oldjuk). 15 perc elteltével a keveréket engedjük lassan szobahőmérsékletre melegedni, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk egész éjen át. Ezt követően sós vizet adagolunk és a keveréket dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és töményítjük. A maradékot metanolban (40 ml) oldjuk és p-toluol-szulfonsavat (p-TsOH, 25 mg) adagolunk. A keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezt követően vizet adagolunk, majd a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a keveréket dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és töményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítva (hexán/etil-acetát = 9/1 és 7/3) kapjuk a kívánt jódvegyületet és a nem reagált etinil-ösztradiolt (9-50%).
3,173-Dihidroxi- 17a-(5 ’-jód-pentinil)-l ,3,5(10)ösztratrién (23a, n = 3)
További HPLC kromatográfiás lépés (Water Associates Apparátus, PrepPak pPorasil oszlop, hexán/etilacetát = 9/1) a vegyületnek a nem reagált etinil-ösztradioltól történő eltávolítása végett. A cím szerinti vegyület fehér kristályos anyag (65%-os kitermelés).
IR (KBr) v max: 3480 (OH), 3400-3100 (OH), 2220, vw, (C=C), 1600, 1570 és 1480 (aromás) cm-'; ‘H-NMR (CDCl3-200 MHz): 0,87 (s, 3H, 18-CH3),
1,99 (quintuplet, J = 6,6 Hz, 2H, 4’-CH2), 2,41 (t, J = 6,6 Hz, 2H, 3’-CH2), 2,80 (m, 2H), 3,31 (t, J =
6.6 Hz, 2H, 5’-CH2), 4,81 (s, 1H, OH fenol), 6,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H, 4-CH), 6,63 (dd, J = 8,2 és
2.7 Hz, 1H, 2-CH) és 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H, 1CH);
MS m/e (rel. intenzitás): 464 (M+, 15), 448 (M+CHj,25), 213 (85), 160(100);
HRMS M+ C23H29IO2 alapján számított: 464,1212, talált: 464,1242.
3,17P-Dihidroxi- 17a-(8’-jód-oktinil)-1,3,5(10)ösztratrién (23b, n = 6)
Az anyag fehér hab (52%-os kitermelés);
IR (KBr) v max: 3400-3200 (OH), 2200, vw (OC),
1605, 1570 és 1480 (aromás) cm'1;
‘H-NMR (CDClj, 20 MHz): 0,86 (s, 3H, 18-CHj),
2,25 (t, J = 6,7 Hz, 2H, 3’-CH2), 2,80 (m, 2H), 3,17 (t, J = 6,9 Hz, 2H, 8’-CH2), 4,60 (s, 1H, OH fenol),
6,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H, 4-CH), 6,62 (dd, J = 8,3 és
2,7 Hz, 1H, 2-CH) és 7,17 (d, J-8,4 Hz, 1H, 1CH);
MS m/e (rel. intenzitás): 506 (M+, 35), 491 (M+-CH3,
42), 213 (84) és 160(100);
HRMS M+ C26H35IO2 alapján számított: 506,1680, talált: 506,1738.
3,17P-Dihidroxi- 17a-( 10’ -jód-decinil) -1,3,5(10)ösztratrién (23c, n = 8)
Az anyag színtelen hab (27%-os kitermelés);
IR (film) 7max 3600-3100 (OH), 2200 vw, (OC),
1600, 1570 és 1480 (aromás) cm1;
‘H-NMR (CDClj, 200 MHz): 0,86 (s, 3H, 18-CHj),
2,23 (t, J = 6,8 Hz, 2H, 3’-CH2), 2,80 (m, 2H), 3,15 (t, J = 7,0 Hz, 2H, 12’-CH2), 4,57 (s, 1H, OHfenol), 6,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H, 4-CH), 6,62 (dd, J =
8,6 és 2,7 Hz, 1H, 2-CH) és 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H, 1-CH);
MS m/e (rel. intenzitás): 562 (M+, 60), 547 (M+-CH3,
90), 310 (80), 220 (95), 213 (90), 160 (95) és 133 (100);
HRMS M+ Cj0H43IO2 alapján számított: 562 2308, talált: 562,2291.
3,17p-Dihidroxi-17<x-(12’-jód-dodecinil)1,3,5(10)-ösztratrién (23d, n = 10)
Az anyag színtelen olaj (26%-os kitermelés)
HU 208 150 B
IR (KBr) v max: 3600-3100 (OH), 2200, vw (OC), 1600,1570 és 1480 (aromás) cm-1;
Ή-NMR (CDC13, 200 MHz): 0,86 (s, 3H, I8-CH3),
2,23 (t, J = 6,8 Hz, 2H, 3’-CH2), 2,80 (m, 2H), 3,14 (t, J = 7,2 Hz, 2H, 1O’-CH2), 4,58 (s, IH, OH fenol), 6,56 (d, J = 2,6 Hz, IH, 4-CH), 6,63 (dd, J =
8,4 és 2,9 Hz, IH, 2-CH) és 7,16 (d, J = 7,7 Hz, IH, 1-CH);
MS m/e (rel. intenzitás): 534 (M+, 15), 519 (M+-CH3, 23), 228 (55), 213 (55) és 160 (100);
HRMS M+ C28H39IO2 alapján számított: 534,1995, talált: 534,1912.
3,17β-Ώϊΰί0Γθχί-17α-(14’-)ό0-ΙείΓηόεείηί1)l,3,5(10)-ösztratrién (23e, n = 12)
IR (film) v max 3600-3100 (OH), 1600, 1570, 1490 (aromás) cm'1;
Ή-NMR (CDC13, 20 MHz): 0,86 (s, 3H, 18-CH3),
2,23 (t, J - 6,9 Hz, 2H, 3’-CH2), 2,80 (m, 2H), 3,18 (t, J = 7,0 Hz, 2H, 14’-CH2), 4,55 (s, IH, OHfenol), 6,55 (d, J - 2,7 Hz, IH, 4-CH), 6,62 (dd, J =
8,6 és 2,7 Hz, IH, 2-CH), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, IH, 1-CH);
MS m/e (rel. intenzitás): 590 (M+, 30), 575 (M+-CH3, 38), 228 (92), 213 (70) és 160 (100);
HRMS M+ C32H47IO2 alapján számított: 590,2621, talált: 590,2574.

Claims (16)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
R17’ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy benzoiloxi-csoport,
RI7” jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy etinilcsoport, vagy
R17’ és RI7” együttesen egy oxocsoportot jelent, vagy R17’ésR17” együttesen egy C2_4 alkilén-dioxi-csoportot jelent,
R16 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy
Ri5 jelentése hidrogénatom vagy
R15 és R16 együttesen egy vegyértékkötést vagy C,^ alkiléncsoportot jelent,
R14 jelentése hidrogénatom vagy
R14 és R15 együttesen egy vegyértékkötést vagy epoxicsoportot jelent,
R3 jelentése hidrogénatom, C,^ alkil-, C,^ alkanoil-, (Cj^alkoxij-karbonil-, benzoil- vagy benzilcsoport, Rn jelentése hidrogénatom vagy C,_6 alkoxicsoport,
Y jelentése hidrogénatom vagy -(CH2)n-CONR8R9 csoport - ahol n jelentése 3 és 15 közötti egész szám, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül C^ alkilcsoport - azzal a kikötéssel, hogy Y jelentése N-n-butil,N-metil-undekánamid-ll-il-csoporttól eltérő, ha R3, Rh, R14, R1S, R16 és R17” jelentése hidrogénatom és R17’jelentése hidroxilcsoport -,
Z jelentése, amennyiben Y jelentése hidrogénatom,
R”i7 vagy R15 helyén -(CH2)n-CONR8R9 vagy
-C=C-(CH2)n-CONR8R9- csoport - ahol n, R8 és
R9 jelentése a fentiekben megadott -, míg más esetben jelentés nélküli, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rl7’, R17”, ^i6> Ri5> Ri4> R.i és R3 jelentése a fentiekben megadott, továbbá Y1 jelentése hidrogénatom vagy -(CH2)n-COOH csoport - ahol n jelentése a fentiekben megadott -, jelentése, amennyiben Y, jelentése hidrogénatom, R”17 vagy R1S helyén -(CH2)n-COOH vagy -C^C-(CH2)n-COOH csoport - ahol n jelentése a fentiekben megadott -, más esetben jelentés nélküli, egy HNR8R9 képletű aminnal reagáltatunk, majd
i) kívánt esetben a 17-es pozícióban hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén egy 17-es pozícióban oxocsoportot tartalmazó vegyületet redukálunk, ii) kívánt esetben a 16-os pozícióban halogénatomot tartalmazó vegyületek előállítása esetén egy 16-os pozícióban szubsztituálatlan vegyületet halogénezünk, iii) kívánt esetben 15(16) kettős kötést tartalmazó vegyületek előállítása esetén egy megfelelő halogénatomot hordozó vegyületet dehidrohalogénezünk, iv) kívánt esetben a 17-es pozícióban etinilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén egy 17-es pozícióban oxocsoportot tartalmazó vegyületet acetilénezünk,
v) kívánt esetben 15,16-metiléncsoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén egy 15(16) kettős kötést tartalmazó vegyületet metilénezünk, vi) kívánt esetben 14,15-epoxicsoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén egy 14<15) kettős kötést tartalmazó vegyületet oxidálunk, vii) kívánt esetben 14(15) kettős kötést tartalmazó vegyületek előállítása esetén egy ’5(16) kettős kötést tartalmazó vegyületet átizomerizálunk, viii) kívánt esetben szabadihidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületek előállítása esetén a hidroxilcsoportok védőcsoportját eltávolítjuk. (Elsőbbsége: 1989.07.07.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R16 jelentése halogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.07.07.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R16 jelentése klór- vagy brómatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.07. 07.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1S és R16 együttes jelentése vegyértékkötés, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.07. 07.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R14 és R[5 együttes jelentése vegyértékkötés, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.07. 07.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általá25
HU 208 150 B nos képletű vegyületek előállítására, ahol Rl7’ vagy R,7” jelentése hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. 07. 07.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y vagy Z jelentése -(CH2)|0CON(CH3)C4H9-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. 07. 07.)
8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászati segéd- és hordozóanyagokkal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1989. 07. 07.)
9. A 8. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy szteroid hormon inhibitor hatású gyógyászati készítményt alakítunk ki. (Elsőbbsége: 1989.03. 10.)
10. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
R17’ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy benzoiloxi-csoport,
R17” jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy etinilcsoport, vagy
R17’ és R17” együttesen egy oxocsoportot jelent, vagy R17’ésR17” együttesen egy C2^ alkilén-dioxi-csoportot jelent,
R16 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy
R15 jelentése hidrogénatom vagy
R15 és RI6 együttesen egy vegyértékkötést vagy C,^ alkiléncsoportot jelent,
R14 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom, C[_6 alkil-, C,_6 alkanoil-, (C,_6 alkoxi)-karbonil-, benzoil- vagy benzilcsoport,
R,| jelentése hidrogénatom vagy C,_6 alkoxicsoport,
Y jelentése hidrogénatom vagy -(CH2)n-CONR8R9 csoport - ahol n jelentése 3 és 15 közötti egész szám, Rg és R9 jelentése egymástól függetlenül C,_6 alkilcsoport - azzal a kikötéssel, hogy Y jelentése N-n-butil,N-metil-undekánamid-ll-il-csoporttól eltérő, ha R3, Rh, R14, R15, R|6 és R,7” jelentése hidrogénatom és R17” jelentése hidroxilcsoport -,
Z jelentése, amennyiben Y jelentése hidrogénatom,
R”i7 vagy R15 helyén -(CH2)n-CHNR8R9 vagy
-C=C-(CH2)n-CONR8R9- csoport - ahol n, R8 és
R9 jelentése a fentiekben megadott -, míg más esetben jelentés nélküli, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R17·, R|7-, R16, Ri5, R,4, R,, és R3 jelentése a fentiekben megadott, továbbá Y, jelentése hidrogénatom vagy -(CH2)n-COOH csoport - ahol n jelentése a fentiekben megadott -,
Zj jelentése, amennyiben Y! jelentése hidrogénatom,
R”i7 vagy R15 helyén -(CH2)n-COOH vagy C^C-(CH2)n-COOH csoport - ahol n jelentése a fentiekben megadott más esetben jelentés nélküli, egy HNR8R9 képletű aminnal reagáltatunk, majd
i) kívánt esetben a 17-es pozícióban hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén egy 17-es pozícióban oxocsoportot tartalmazó vegyületet redukálunk, ii) kívánt esetben a 16-os pozícióban halogénatomot tartalmazó vegyületek előállítása esetén egy 16-os pozícióban szubsztituálatlan vegyületet halogénezünk, iii) kívánt esetben 15(16) kettős kötést tartalmazó vegyületek előállítása esetén egy megfelelő halogénatomot hordozó vegyületet dihidrohalogénezünk, iv) kívánt esetben a 17-es pozícióban etinilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén egy 17-es pozícióban oxocsoportot tartalmazó vegyületet acetilénezünk,
v) kívánt esetben 15,16-metiléncsoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén egy 15(16> kettős kötést tartalmazó vegyületet metilénezünk, vi) kívánt esetben 14,15-epoxicsoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén egy 14(15) kettős kötést tartalmazó vegyületet oxidálunk, vii) kívánt esetben 14(l5) kettős kötést tartalmazó vegyületek előállítása esetén egy 15(16) kettős kötést tartalmazó vegyületet átizomerizálunk, viii) kívánt esetben szabad hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületek előállítása esetén a hidroxilcsoportok védőcsoportját eltávolítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 11.01.)
11. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R16 jelentése halogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. 11.01.)
12. A 11. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R16 jelentése klór- vagy brómatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. 11.01.)
13. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R15 és R16 együttes jelentése vegyértékkötés, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. 11.01.)
14. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R17’ vagy R17” jelentése hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. 11.01.)
15. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y vagy Z jelentése -(CH2)i0CON(CH3)C4H9-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. 11. 01.)
16. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 10. igénypont szerint előállított vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a 10. igénypontban megadott - gyógyászati segéd- és hordozóanyagokkal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1988. 11.01.)
HU895469A 1988-10-31 1989-10-27 Process for producing new estrogen derivatives having steroid hormone inhibitor activity and pharmaceutical compositions comprising such derivatives HU208150B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26515088A 1988-10-31 1988-10-31
US26571688A 1988-11-01 1988-11-01
US32215489A 1989-03-10 1989-03-10
US37701089A 1989-07-07 1989-07-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT52114A HUT52114A (en) 1990-06-28
HU208150B true HU208150B (en) 1993-08-30

Family

ID=27500839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895469A HU208150B (en) 1988-10-31 1989-10-27 Process for producing new estrogen derivatives having steroid hormone inhibitor activity and pharmaceutical compositions comprising such derivatives

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0367576A3 (hu)
JP (2) JPH02243698A (hu)
KR (2) KR0142881B1 (hu)
AU (3) AU4392989A (hu)
CA (1) CA2001938A1 (hu)
HU (1) HU208150B (hu)
PT (1) PT92168B (hu)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US7429576B2 (en) 1998-06-11 2008-09-30 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5686465A (en) * 1988-10-31 1997-11-11 Endorecherche Inc. Sex steroid activity inhibitors
DE19622457A1 (de) * 1996-05-24 1997-11-27 Schering Ag 7alpha-(5-Methylaminopentyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha-(5-Methylaminopentyl)-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US5866560A (en) 1996-08-20 1999-02-02 Schering Ag 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents
DE19635525A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Schering Ag 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP0980386A2 (en) * 1997-06-10 2000-02-23 Karo Bio Ab Estrogen receptor crystals and ligands
AR015500A1 (es) * 1997-12-23 2001-05-02 Schering Ag 11 BETA-HALoGENO-ESTRATRIENOS SUSTITUIDOS EN 7 ALFA, PROCEDIMIENTO PARA ELABORAR PREPARADOS FARMACEUTICOS QUE CONTIENEN TALES 11 BETA-HALOGENO-ESTRATRIENOSSUSTITUIDOS EN 7 ALFA, ASI COMO SU UTILIZACION EN LA ELABORACION DE MEDICAMENTOS.
DE19906159A1 (de) * 1999-02-09 2000-08-10 Schering Ag 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene
WO2001014406A1 (fr) * 1999-08-23 2001-03-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agents anti-androgènes
KR100576149B1 (ko) 1999-12-13 2006-05-03 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 하이드록시카보닐-할로게노알킬 측쇄를 갖는 화합물
JP2002241395A (ja) * 2001-02-16 2002-08-28 Taiho Yakuhin Kogyo Kk エストラ−４，６−ジエン−３，１７−ジオンの製造方法
US8088758B2 (en) 2003-11-12 2012-01-03 Abbott Products Gmbh 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US8030298B2 (en) 2005-05-26 2011-10-04 Abbott Products Gmbh 17β-HSD1 and STS inhibitors
CA2609726C (en) * 2005-05-26 2013-10-01 Solvay Pharmaceuticals Gmbh 17.beta.-hsd1 and sts inhibitors
US8080540B2 (en) 2006-09-19 2011-12-20 Abbott Products Gmbh Therapeutically active triazoles and their use
ES2424395T3 (es) * 2006-09-19 2013-10-01 Abbott Products Gmbh Derivados de estratrieno y sus usos como inhibidores de la 17-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
US8288367B2 (en) 2006-11-30 2012-10-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Substituted estratriene derivatives as 17BETA HSD inhibitors
US9284345B2 (en) * 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
GB0708376D0 (en) 2007-05-01 2007-06-06 Alligator Bioscience Ab Novel polypeptides and uses thereof
WO2011159769A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2875199A (en) * 1958-04-22 1959-02-24 Searle & Co Lactones of 17-carboxyalkylated estra-1, 3, 5(10)-triene-3, 17-diols and 3-ethers
US3562260A (en) * 1965-08-23 1971-02-09 Ormonoterapia Richter Spa 2-carbonyl-estratrienes and method of their preparation
US4096253A (en) * 1976-07-06 1978-06-20 Ortho Pharmaceutical Corporation 1-Oxygenated steroids
DE3242894A1 (de) * 1982-11-16 1984-05-17 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 17(alpha)-substituierte equileninderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
GB8311678D0 (en) * 1983-04-28 1983-06-02 Ici Plc Phenol derivatives
GB8327256D0 (en) * 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
GB8410899D0 (en) * 1984-04-27 1984-06-06 Ici Plc Phenol derivatives
FR2610933B1 (fr) * 1987-02-18 1989-06-09 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en position 7, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2618783B1 (fr) * 1987-07-30 1991-02-01 Roussel Uclaf Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US7429576B2 (en) 1998-06-11 2008-09-30 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US7884092B2 (en) 1998-06-11 2011-02-08 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US7943603B2 (en) 1998-06-11 2011-05-17 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US8188066B2 (en) 1998-06-11 2012-05-29 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors

Also Published As

Publication number Publication date
AU664613B2 (en) 1995-11-23
HUT52114A (en) 1990-06-28
KR100270432B1 (ko) 2002-10-25
KR900005983A (ko) 1990-05-07
JPH02243698A (ja) 1990-09-27
PT92168B (pt) 1995-07-03
EP0367576A3 (en) 1991-07-31
CA2001938A1 (en) 1990-04-30
AU2498695A (en) 1995-09-14
KR0142881B1 (ko) 1998-07-15
EP0367576A2 (en) 1990-05-09
AU3873993A (en) 1993-08-05
JP2000256390A (ja) 2000-09-19
AU4392989A (en) 1990-05-03
AU674480B2 (en) 1996-12-19
PT92168A (pt) 1990-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3273010B2 (ja) 性ステロイド活性阻害剤
HU208150B (en) Process for producing new estrogen derivatives having steroid hormone inhibitor activity and pharmaceutical compositions comprising such derivatives
EP0485392B1 (en) Androgen derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity
KR0161975B1 (ko) 11베타-치환 프로게스테론 유사체
US5686437A (en) Estrogen nucleus derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity
KR100396902B1 (ko) 19-노르-프레그넨유도체및이를함유하는약학적조성물
AU2707999A (en) Inhibitors of type 5 and type 3 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase and methods for their use
AU2010319697B2 (en) Mammalian metabolites of steroids
CN102796161A (zh) 雌三烯衍生物及其作为17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的用途
EP0500899B1 (en) Novel 15,16-seco-19-nor progestins
US5686465A (en) Sex steroid activity inhibitors
US20050026891A1 (en) Progesterone receptor modulators with increased antigonadotropic activity for female birth control and hormone replacement therapy
AU681338C (en) Sex steroid activity inhibitors
AU762751B2 (en) Sex steroid activity inhibitors
SK286852B6 (sk) 16,17-Karbocyklické kondenzované steroidné zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
AU2004200173A1 (en) Inhibitors of Type 5 and Type 3 17B-Hydroxysteroid Dehydrogenase and Methods for Their Use

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee