HU208135B - Process for producing substituted imidazol-2-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing substituted imidazol-2-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU208135B HU208135B HU9200946A HU9200946A HU208135B HU 208135 B HU208135 B HU 208135B HU 9200946 A HU9200946 A HU 9200946A HU 9200946 A HU9200946 A HU 9200946A HU 208135 B HU208135 B HU 208135B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- oct
- imidazolidin
- azabicyclo
- compounds
- Prior art date
Links
- 0 CCC(C1)N(*)C(*)CC1=O Chemical compound CCC(C1)N(*)C(*)CC1=O 0.000 description 1
- MBWPHPKHYFKENA-UHFFFAOYSA-N CCCC(CCNC1)C1=O Chemical compound CCCC(CCNC1)C1=O MBWPHPKHYFKENA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás l-fenil-3-aza-bicikloalkilimidazolidin-2-onok új származékai és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárás olyan új, (I) általános képletű vegyületek előállítására irányul, amelyek képletében
R és R, jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, nitro-, amino- vagy cianocsoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése (a) képletű csoport vagy (b) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, és
R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A találmány kiterjed az előbbi vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói előállítására is.
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képlete magában foglalja valamennyi lehetséges izomert, különösen valamennyi sztereoizomert, valamint ezek keverékeit.
Az olyan, találmány szerinti vegyületekben, amelyekben
R3 jelentése (a) képletű csoport, ez a csoport R- vagy
S-konfigurációban, vagy ezek keverékében lehet.
Hasonlóan, ha R3 jelentése (b) általános képletű csoport, a csoport endo- vagy exo-konfigurációjú lehet, illetve ezek keverékei. Előnyös az endo-konfiguráció.
A halogénatom lehet fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, előnyösen klóratom vagy brómatom.
Az alkilcsoport, alkoxicsoport vagy alkil-tio-csoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú.
Egy 1-6 szénatomos alkilcsoport előnyösen egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, szekbutil-csoport vagy terc-butil-csoport, különösen metilcsoport vagy etilcsoport.
Egy 1-6 szénatomos alkoxicsoport előnyösen egy 1-4 alkoxicsoport, így metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport vagy butoxilcsoport, még előnyösebben metoxicsoport vagy etoxicsoport.
Egy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport előnyösen egy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, így metil-tiocsoport; etil-tio-csoport, propil-tio-csoport és butil-tiocsoport, különösen metil-tio-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói a savaddíciós só, amelyeket szerves és szervetlen savakkal képzünk. Az alkalmas szervetlen savakra példa a salétromsav, hidrogénklorid, hidrogén-bromid, kénsav, perklórsav és a foszforsav. Megfelelő szerves sav például az ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, oxálsav, malonsav, almasav, maleinsav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav és a szalicilsav.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben Rí és R2 mindegyikének jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos akil-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy aminocsoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése (a) képletű csoport vagy (b) képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, és
R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti előnyös vegyületek példái a következők:
l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3-klór-fenil)-imidazolidin-2-on;
l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3,5-diklór-fenil)imidazolidin-2-on;
l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(4-amino-3-klór-fenil)-imidazolidin-2-on;
l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3-amino-4-klór-fenil)-imidazolidin-2-on;
l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3-bróm-fenil)-imidazolidin-2-on;
l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3-trifluor-metil-fenil)-imidazolidin 2-on;
l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-fenil-imidazolidin-2on;
l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3-metoxi-fenil)imidazolidin-2-on;
és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, különösen hidrokloridsói.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
R, R|, R2 és R3 jelentése a fent megadott - egy karbonilcsoportot tartalmazó ciklizálószerrel reagáltatunk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójává alakítunk át.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott, karbonilcsoportot tartalmazó ciklizálószer például egy alkil-halogén-formiát, általában egy 1-4 szénatomos alkil-halogén-formiát, különösen a metil-klór-formiát, továbbá a karbamid vagy az Ν,Ν-karbonil-diimidazol. Ez utóbbi az alkalmazott ciklizálószerek előnyös képviselője.
A gyűrűzárási reakciót aprotikus, szerves oldószerben (például tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban vagy xilolban), körülbelül 50 °C és reflux-hőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban végezhetjük, szükség esetén inért (például nitrogén-) atmoszférában.
A geometriai izomerek, így az endo- és exo-izomerek keveréke egy megfelelő oldószerből történő frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás úton, oszlopkromatográfiával vagy nagynyomású folyadékkromatográfiával szétválaszthatok.
Az új, (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet
HU 208 135 Β
- a képletben
R, R , és R2 jelentése a fent megadott - egy (IV) képletű vegyülettel vagy egy (V) általános képletű vegyülettel vagy ezek sójával, különösen hidrokloridsójával reagáltatunk. Az (V) általános képletben R8 jelentése és n értéke a fent megadott, s így olyan (II) általános képletű terméket kapunk, amelyben R3 jelentése azonos a megfelelő (a) képletű csoporttal, illetve a (b) általános képletű csoporttal.
Egy (III) általános képletű vegyület és a (IV) képletű vegyület vagy egy (V) általános képletű vegyület reakcióját a szakterületen ismert módszerekkel végezhetjük. A találmány szerinti megoldás előnyös megvalósítása során, ha a reakció a (II) általános képletű vegyület izomerkeverékét eredményezi, a ciklizálási reakció előtt az izomerek keverékét ismert módszerekkel, például szilikagélen végzett gyorskromatográfiával szétválasztjuk az egyedi izomerekre, azaz az endo- és az exo-izomerre.
A (IV) képletű vegyület, valamint a (III) és az (V) általános képletű vegyületek ismertek, illetve ismert vegyületekből ismert módszerekkel előállíthatok.
Amennyiben az előbbiekben ismertetett vegyületekben olyan csoportok vannak jelen, amelyeket a korábbiakban említett reakciók körülményei között védeni szükséges, az ilyen csoportokat a reakció végrehajtása előtt hagyományos módon levédhetjük, illetve a reakció után a védőcsoportokat eltávolíthatjuk. Védőcsoportokként azokat említjük, amelyeket a peptidkémiában szokásosan alkalmaznak.
A találmány szerinti vegyületek hatással vannak a szerotoninerg rendszerre, közelebbről 5HT-, receptor antagonistaként hatnak, amit alátámaszt például az a tény, hogy a vegyületeket hatásosnak találtuk az anesztetizált patkányban az 5-HT által kiváltott von BezoldJarisch-féle kemoreflex antagonizálásában; a vizsgálatokat a Fozard által leírt módszerrel végeztük [Fozard J. R., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 326, 36-44(1984)].
A következő I. táblázatban a találmány szerinti 1(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3-klór-fenil)-imidazolidin-2-on (belső kódja: FCE 26778) alkalmazásával az előbbi teszt során nyert, in vivő 5HT3 antagonista aktivitás adatai szerepelnek.
I. táblázat
Az 5-HT által (20 gg/kg iv.) kiváltott
Bezold-Jarisch-féle reflex iv. FCE 26 778 jelzésű vegyülettel történő gátlása anesztetizált patkányban
Az adatokat 6 állatból nyert átlag ± szórás értékekként adjuk meg.
Vegyület | Dózis (pg/kg iv.) | %-os gátlás | ED5() (ng/kg) (határértékek) |
FCE26778 | 30 | 26,66±5,25* | |
100 | 59,57+5,87* | 74,94 (54,4098,39 | |
300 | 81,33± 3,32 | ||
vivőanyag | - | l,55±4,01 | - |
*p< 0,01 a kontrollal szemben (Dunnell-féle teszt)
A találmány szerinti vegyületek esetében azt is megfigyeltük, hogy azok a Kilpatrick G. J. és munkatársai által leírt [Natúré, 330, 746-748 (1987)] eljárás szerint a szelektív 5-HT3 receptor antagonista 3HGR65 630 kötésének hatásos és szelektív inhibitorai.
A II. táblázatban azokat az adatokat tüntetjük fel, amelyeket az előbbi in vitro teszt során nyertünk a találmány szerinti FCE 26 778 jelzésű vegyület és az ismert MDL 72222 jelzésű vegyület, valamint a Metoclopramide összehasonlításával.
Az MDL 72222 jelzésű vegyület szerkezetét az (I) képlet, míg a GR65 630 jelzésű vegyületet a (2) képlet mutatja be.
Az MDL 72222 jelzésű vegyület leírása megtalálható a Natúré, 330, 746-748 (1987) szakirodalmi helyen. A Metoclopramide ismertetését például a Merck Index 10. kiadás 6019. szám alatt, a 880. oldalon lehet fellelni.
II. táblázat
Az 5-HT3 kötésaffinitás1·03 patkány entorhinális cortex esetén
Vegyület | Ki (nM) magas | Ki (μΜ) alacsony |
FCE 26778 | 4,42 | 1,1 |
MDL 72 222 | 25,5 | - |
Metoclopramide | 547 | - |
[3H]-GR65 630 vegyülettel jelölt 5-HT3 helyek.
A vizsgált vegyületek képesek voltak kölcsönhatásba lépni a patkányagy entorhinális cortexében 3HGR65630 vegyülettel jelölt 5-HT3 szerotonin receptorokkal. Az FCE 26 778 jelzésű vegyület egy kéthelyes nemlineáris illeszkedési modell szerint lépett kapcsolatba, míg az MDL 72222 és a Metoclopramide egy egyhelyes nem lineáris illeszkedés szerint helyettesítette a 3H-GR65 630 jelzésű vegyületet; ez az oka annak, hogy a II. táblázatban az utóbbi két vegyületre kettő helyett csak egy Ki érték kerül megadásra.
A táblázat adatai egyértelműen mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatása messze felülmúlja az összehasonlító vegyületekét.
Az említett hatások eredményeképpen a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók például a központi idegrendszeri rendellenességek, így szorongás és pszichózis és/vagy bélmozgási rendellenességek és/vagy a hányás kezelésében.
A fenti hatások következtében a találmány szerinti vegyületek ugyancsak alkalmazhatók például migrénellenes vagy kábítószer-élvezet elleni szerként vagy cognitiós (megismerési) aktivátorként.
Továbbá azt találtuk, hogy a jelen vegyületek felhasználhatók analgetikumokként is. A találmány szerinti vegyületek analgetikus hatását mutatta például az a tény, hogy hatásosnak bizonyultak a Dubuisson és Dennis által leírt formaiin indukált gyulladásos fájdalom teszt során [„The formaiin test: a quantitative study of analgesic effects of morpholine, meperidine and brainstem stimulation in rats and cats” (Pain 4, 161, 1977)].
HU 208 135 B
Az (I) általános képletű vegyületek analgetikus jellege miatt ezek a származékok felhasználhatók például az emlősökben a fájdalom kezelésére, így emberekben a gyulladásos fájdalom bizonyos formáinak kezelésére.
A felnőtt személyek profdaktikus vagy terápiás kezelésében a találmány szerinti vegyületek dózisszintje körülbelül 0.010 és körülbelül 20 mg/testsúly kg közötti tartományban lehet, amelyet befolyásol a választott kezelési mód, a választott konkrét vegyület, a kezelésnek alávetett konkrét személy, valamint a rendellenesség természete és súlyossága. Például a találmány szerinti l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3-klór-fenil)-imidazolidin-2-on orális bejuttatására megfelelő a fenti dózistartomány.
Előnyösen a vegyületeket beadhatjuk napi egyszeri vagy többszöri adagban úgy, hogy a napi teljes dózis a körülbelül 0.020 és körülbelül 10 mg/kg tartományba essen.
Természetesen a dózis az optimális terápiás reakcióhoz igazítható.
A találmány szerinti vegyületeket különféle dózisformában juttathatjuk be a szervezetbe, például orálisan tabletták, kapszulák, cukor- vagy fílmbevonatos tabletták, folyadékként oldatok vagy szuszpenziók formájában.
A találmány kiterjed a gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek egy találmány szerinti vegyületet egy gyógyászati szempontból elfogadható segédanyaggal (hordozóval vagy hígítószerrel) együttesen tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható hordozókkal vagy hígítószerekkel együttesen tartalmazó gyógyszerkészítmények jellege természetesen a kívánt kezelési módnak megfelelő.
A készítményeket hagyományos módon a szokásos segédanyagokkal formálhatjuk. Például a találmány szerinti vegyületek beadhatók vizes vagy olajos oldatok, illetve szuszpenziók, tabletták, pirulák, zselatinkapszulák, szirupok, cseppek vagy kúpok formájában.
Például orális bejuttatásnál a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyösen tabletták, pirulák vagy zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot együttesen tartalmazzák hígítószerekkel, így laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal; lubrikánsokkal, például szilícium-dioxiddal, talkummal, sztearinsavval, magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilénglikolokkal; vagy tartalmazhatnak kötőanyagot is, így keményítőket, zselatint, metil-cellulózt, karboximetil-cellulózt, gumiarábikumot, tragakantot, poli(vinil-pirrolidon)-t; szétesést elősegítő anyagot, így keményítőket, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő alginátokat; pezsgőkeverékeket; színezőanyagokat; édesítőszereket; nedvesítőszereket, így lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; továbbá a gyógyszerformálásokban szokásosan alkalmazott, nemtoxikus és farmakológiai szempontból hatástalan anyagokat. Az említett gyógyszerkészítményeket ismert módon állíthatjuk elő, például keveréssel , granulálással, tablettázással, cukor- vagy filmbevonási eljárásokkal.
Az orális kezelésre szolgáló folyadékdiszperziók például szirupok, emulziók és szuszpenziók.
A szirupok hordozóként például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannittal és/vagy szorbittal tartalmazhatnak.
A szuszpenziók és az emulziók hordozóként például természetes gumit, agart, nátrium-aginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy poli(vinilalkohol)-t tartalmazhatnak.
Az intramuszkuláris injekciók számára megfelelő szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyaggal együtt egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozót, így steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilénglikolt, és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak.
Az intravénás injekció vagy infúzió számára alkalmas oldatok hordozóként például steril vizet tartalmazhatnak vagy előnyösen az oldatok steril vizes, izotóniás sóoldatok formájában vannak.
A kúpok a hatóanyag mellett gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóként például kakaóvajat, polietilénglikolt, egy poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsavészter felületaktív anyagot vagy lecitint tartalmazhatnak.
A következő példák korlátozó jelleg nélkül mutatják be a találmányt.
1. példa
N (1-Aza-biciklo [2.2.2]okt-3-il)-N’-(3-klór-fenil)1,2-diamino-etán
N-(3-Klór-fenil)- 1,2-diamino-etán (1 g; 0,00586 mól) 25 ml vízmentes metanollal készült, kevert oldatához nitrogénatmoszféra alatt 3-kinolidinon-hidrokloridot (1,01 g; 0,00627 mól) adunk. A pH-t jégecet hozzáadásával pH 6 értékre állítjuk be. A reakcióelegyhez két részletben nátrium-ciano-bór-hidridet (0,74 g; 0,1117 mól) adunk. A reakciókeveréket 10 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk, hűtjük, majd szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, végül etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrést követően szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluensként metilén-klorid/metanol/30% amrnónium-hidroxid 150:50:5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A kívánt terméket tiszta olaj formájában kapjuk (0,66 g). Elemanalízis a C115H22C1N3 összegképlet alapján: számított: C 64,38%, H 7,93%, N 15,02%, Cl 12,67%; talált: C 64,64%, H 8,02%, N 14,81%, Cl 12,27%.
2. példa
N-(Endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-N’(3-kIór-fenil)- 1,2-diamino-etán;
N-(exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-N’-(3klór-fen il)-1,2-diamino-etán
N-(3-Klór-fenil)-1,2-diamino-etán (2,06 g;
HU 208 135 Β
0,01 mól) 50 ml vízmentes metanollal készült, kevert oldatához nitrogénatmoszféra alatt tropinont (1,53 g; 0,111 mól) adunk. A pH-t jégecet hozzáadásával pH 6 értékre állítjuk be. A reakcióelegyhez három részletben nátrium-ciano-bór-hidridet (1,25 g; 0,02 mól) adunk. A reakciókeveréket 8 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk, hűtjük, majd szűrjük. Bepárlás után a maradékot vízzel felvesszük, 20%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrést követően szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluensként metilén-klorid/metanol/30% ammónium-hidroxid 150:50:5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. így előbb 1,2 g endo-terméket, majd 0,52 g exo-terméket kapunk.
Endo-izomer fehér, szilárd anyag;
olvadáspont: 82,5-85,5 ’C;
Elemanalízis a C16H24C1N3 összegképlet alapján: számított: C 65,40%, H 8,23%, N 14,30%, Cl 12,07%; talált: C 65,06%, H 8,04%, N 14,19%, Cl 12,07%.
Exo-izomer: fehér, szilárd anyag;
olvadáspont: 62-64 °C;
Elemanalízis a C116H24C1N3 összegképlet alapján: számított: C 65,40%, H 8,23%, N 14,30%, Cl 12,07%; talált: C 64,87%, H 7,94%, N 13,85%, Cl 11,81%.
3. példa
1-(1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3-klór-fenil)imidazolidin 2-on-hidroklorid N-(l-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-N’-(3-klór-fenil)1,2-diamino-etán (2,7 g; 0,0097 mól) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, kevert oldatához N,N karbonil-diimidazolt (2,04 g; 0,0125 mól) adunk.
A reakcióelegyet nitrogénatmoszféra alatt 8 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Bepárlás után a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrést követően a szerves fázist szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluensként metilén-klorid/metanol/30% ammónium-hidroxid 180:20:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva, majd a terméket feleslegben vett mennyiségű etanolos hidrogén-klorid oldattal kezeljük. A nyersterméket kiszűrjük és abszolút etanolból átkristályosítjuk. így a kívánt terméket 1,5 g mennyiségben nyerjük.
Olvadáspontja: 234-239 ’C.
Analóg eljárással a következő vegyületeket állíthatjuk elő a szabad termék vagy annak hidrogén-kloridsója formájában:
l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-íl)-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-imidazolidin-2-on-hidroklorid, olvadáspontja: 209-215 °C; l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-imidazolidin-2-on, olvadáspontja: 164-167 ’C; (endo)-l-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1] okt-3-il)-3-(3klór-fenil)-imidazolidin-2-on-hidroklorid, olvadáspontja: 264-268 °C;
(exo)-l-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(3klór-fenil)-imidazolidin-2-on-hidroklorid-hidrát olvadáspontja: 239-243 ’C;
(endo)-l-(9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1] non-3-il)-3-(3klór-fenil)-imidazolidin-2-on-hidroklorid, olvadáspontja: 243-249 ’C; (exo)-l-(9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1] non-3-il)-3-(3klór-fenil)-imidazolidin-2-on, olvadáspontja: 157,5-161,5 ’C; (endo)-l-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(5klór-2-metoxi-fenil)-imidazolidin-2-on-hidroklorid, olvadáspontja: 224-228 °C; (endo)-l-(9-metil-9-aza-bicikIo[3.3.1] non-3-il)-3-(5klór-2-metoxi-fenil)-imidazolidin 2-on-hidroklorid, olvadáspontja: 100 ’C;
-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-fenil-imidazolidin-2-on, olvadáspontja: 140-143 ’C;
l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3,5-diklór-fenil)imidazolidin-2-on-hidroklorid, olvadáspontja: 248,5-254 ’C;
l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3-trifluor-metil-fenil)-imidazolidin-2-on, olvadáspontja: 130,5-134,5 ’C;
l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3-metil-tio-fenil)imidazolidin-2-on hidroklorid, olvadáspontja: 205 ’C (bomlás);
-(1 -aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(4-amino-3-klór-fenil)-imidazolidin-2-on, olvadáspontja: 176,5-182 ’C;
l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(4-klór-fenil)-imidazolidin-2-on, olvadáspontja: 175-178 ’C;
l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3-metoxi-fenil)imidazolidin-2-on, olvadáspontja: 120-133 ’C;
1-(1 -aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3-bróm-fenil)-imidazolidin-2-on, olvadáspontja: 132-136 ’C;
l-(l-aza-biciklo[2,2.2]okt-3-il)-3-(3-ciano-fenil)-imidazolidin 2-on, olvadáspontja: 163-167 ’C;
-(1 -aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3-nitro-fenil)-imidazolidin 2-on-hidroklorid, olvadáspontja: 220 ’C (bomlás); l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3-metil-fenil)-imidazolidin-2-on, olvadáspontja: 122-126 ’C;
l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3-amino-4-klór-fenil)-imidazolidin-2-on, olvadáspontja: 150-165 ’C;
l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(4-klór-3-nitro-fenil)-imidazolidin-2-on-hidroklorid, olvadáspontja: 235 ’C (bomlás); és l-( 1 -aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3-klór-4-nitro-fenil)-imidazolidin-2-on, olvadáspontja: 155,5-160,5 ’C.
4. példa
Az olyan tabletták előállítását, amelyek darabon
HU 208 135 B ként 150 mg tömegűek és 60 mg hatóanyagot tartalmaznak, a következő komponensek összekeverésével és préselésével végezhetjük:
l-( l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3-klórfenil)-imidazolidin-2-on-hidroklorid 60 mg poli(vinil-pirrolidon) 5 mg keményítő 50 mg nátrium-karboxi-metil-keményítő 4,5 mg mikrokristályos cellulóz 30 mg magnézium-sztearát 0,5 mg.
5. példa
Az olyan kapszulákat, amelyek darabonként 200 mg készítményt és ebben 80 mg hatóanyagot tartalmaznak, a következők szerint állíthatjuk elő: l-( l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3-klórfenil)-imidazolidin-2-on-hidroklorid 80 mg kukoricakeményítő 60 mg mikrokristályos cellulóz 59 mg magnézium-sztearát 1 mg.
A készítményt kétrészes kemény zselatinkapszulákba zárhatjuk, kapszulánként 200 mg-ra dozírozva.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására - a képletbenR és R, jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, nitro-, amino- vagy cianocsoport,R2 jelentése hidrogénatom,R3 jelentése (a) képletű csoport vagy (b) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, ésR8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletbenR, Rb R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott egy karbonilcsoportot tartalmazó ciklizálószerrel reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítunk át.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletébenRésR, mindegyikének jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy aminocsoport,R2 jelentése hidrogénatom,R3 jelentése (a) képletű csoport vagy (b) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, ésR8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulóanyagokat használunk, aholR, R|, R2 és R Jelentése a tárgyi kör szerinti.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(l-aza-biciklo[2.2.2.]okt-3-il)-3-(3-klór-fenil)-imidazolidin-2-on;l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3,5-diklór-fenil)imidazolidin-2-on;1 -(1 -aza-biciklo[2.2.2]okt-3 -il)-3-(4-amino-3-klór-fenil)-imidazolidin-2-on;1 -(1 -aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3-amino-4-klór-fenil)-imidazolidin-2-on;l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3-bróm-fenil)-imidazolidin-2-on;l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3-trifluor-metil-fenil)-imidazolidin-2-on;l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-fenil-imidazolidin-2on;l-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(3-metoxi-fenil)imidazolidin-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű kiindulóanyagokat alkalmazzuk.
- 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, Rh R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját megfelelő hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel ismert módon gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919106571A GB9106571D0 (en) | 1991-03-27 | 1991-03-27 | Derivatives of substituted imidazol-2-one and process for their preparation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9200946D0 HU9200946D0 (en) | 1992-05-28 |
HUT61021A HUT61021A (en) | 1992-11-30 |
HU208135B true HU208135B (en) | 1993-08-30 |
Family
ID=10692325
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9200946A HU208135B (en) | 1991-03-27 | 1992-03-26 | Process for producing substituted imidazol-2-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5242929A (hu) |
EP (1) | EP0505778B1 (hu) |
JP (1) | JP3315144B2 (hu) |
KR (1) | KR920018030A (hu) |
AT (1) | ATE128980T1 (hu) |
AU (1) | AU644720B2 (hu) |
CA (1) | CA2062271C (hu) |
DE (1) | DE69205312T2 (hu) |
DK (1) | DK0505778T3 (hu) |
ES (1) | ES2080975T3 (hu) |
FI (1) | FI921308A (hu) |
GB (1) | GB9106571D0 (hu) |
GR (1) | GR3018342T3 (hu) |
HU (1) | HU208135B (hu) |
IE (1) | IE76918B1 (hu) |
IL (1) | IL101087A (hu) |
MX (1) | MX9201279A (hu) |
MY (1) | MY108681A (hu) |
NZ (1) | NZ241785A (hu) |
RU (1) | RU2056418C1 (hu) |
TW (1) | TW198719B (hu) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9212486D0 (en) * | 1992-06-12 | 1992-07-22 | Erba Carlo Spa | Derivatives of substituted imidazo benzoxazin-1-one and process for their preparation |
SK94393A3 (en) * | 1992-09-11 | 1994-08-10 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those |
GB9224144D0 (en) * | 1992-11-18 | 1993-01-06 | Erba Carlo Spa | Phenyl-imidazolidinone derivatives and process for their preparation |
DE4332168A1 (de) * | 1993-02-22 | 1995-03-23 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JP3916093B2 (ja) * | 1993-09-17 | 2007-05-16 | 杏林製薬株式会社 | 光学活性イミダゾリジノン誘導体とその製造方法 |
JP3916092B2 (ja) * | 1993-09-17 | 2007-05-16 | 杏林製薬株式会社 | イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬 |
GB9410441D0 (en) * | 1994-05-25 | 1994-07-13 | Erba Carlo Spa | Azabicycloakyl derivatives of imidazo (1,5-a) indol-3-one and process for their preparation |
US6347538B1 (en) * | 2000-11-29 | 2002-02-19 | Gerald J. Doiron | Locking mechanism for weapons |
AU2003210610B2 (en) * | 2002-01-18 | 2007-11-29 | Aryx Therapeutics | 5-HT3 receptor antagonists and methods of use |
MA37975B2 (fr) | 2012-09-11 | 2021-03-31 | Genzyme Corp | Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide |
IL300090A (en) | 2020-07-24 | 2023-03-01 | Genzyme Corp | Pharmaceutical preparations containing VENGLUSTAT |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3702327A (en) * | 1970-12-28 | 1972-11-07 | Aldrich Chem Co Inc | N-beta-1-(3-phenylimidazolidin-2-one)ethyl 4,4-ethylene dioxypiperidines |
EP0235878A3 (en) * | 1986-01-16 | 1989-06-14 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
DE3785507T2 (de) * | 1986-07-31 | 1993-07-29 | Beecham Group Plc | Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. |
IE62231B1 (en) * | 1987-12-24 | 1995-01-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
IT1230881B (it) * | 1989-06-20 | 1991-11-08 | Angeli Inst Spa | Derivati del r(-) 3-chinuclidinolo |
DK443489D0 (da) * | 1989-09-08 | 1989-09-08 | Ferrosan As | Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
GB8922622D0 (en) * | 1989-10-07 | 1989-11-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Aroylureas |
-
1991
- 1991-03-27 GB GB919106571A patent/GB9106571D0/en active Pending
-
1992
- 1992-02-25 AU AU11214/92A patent/AU644720B2/en not_active Ceased
- 1992-02-27 IL IL10108792A patent/IL101087A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-28 NZ NZ241785A patent/NZ241785A/en unknown
- 1992-02-28 US US07/843,339 patent/US5242929A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-04 CA CA002062271A patent/CA2062271C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-05 ES ES92103724T patent/ES2080975T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-05 AT AT92103724T patent/ATE128980T1/de active
- 1992-03-05 DE DE69205312T patent/DE69205312T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-05 DK DK92103724.8T patent/DK0505778T3/da active
- 1992-03-05 EP EP92103724A patent/EP0505778B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-07 TW TW081101751A patent/TW198719B/zh active
- 1992-03-23 MX MX9201279A patent/MX9201279A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 MY MYPI92000483A patent/MY108681A/en unknown
- 1992-03-25 FI FI921308A patent/FI921308A/fi unknown
- 1992-03-26 RU SU925011244A patent/RU2056418C1/ru active
- 1992-03-26 KR KR1019920004892A patent/KR920018030A/ko active IP Right Grant
- 1992-03-26 HU HU9200946A patent/HU208135B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-03-26 IE IE920961A patent/IE76918B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-27 JP JP07146692A patent/JP3315144B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-06-14 US US08/076,153 patent/US5401750A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-12-08 GR GR950403461T patent/GR3018342T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR920018030A (ko) | 1992-10-21 |
NZ241785A (en) | 1994-01-26 |
IL101087A (en) | 1996-01-31 |
ATE128980T1 (de) | 1995-10-15 |
HU9200946D0 (en) | 1992-05-28 |
EP0505778A1 (en) | 1992-09-30 |
CA2062271C (en) | 2003-04-08 |
JP3315144B2 (ja) | 2002-08-19 |
US5401750A (en) | 1995-03-28 |
RU2056418C1 (ru) | 1996-03-20 |
GR3018342T3 (en) | 1996-03-31 |
MY108681A (en) | 1996-10-31 |
DE69205312D1 (de) | 1995-11-16 |
DE69205312T2 (de) | 1996-03-14 |
AU1121492A (en) | 1992-10-01 |
FI921308A (fi) | 1992-09-28 |
GB9106571D0 (en) | 1991-05-15 |
FI921308A0 (fi) | 1992-03-25 |
EP0505778B1 (en) | 1995-10-11 |
IE920961A1 (en) | 1992-10-07 |
IL101087A0 (en) | 1992-11-15 |
HUT61021A (en) | 1992-11-30 |
CA2062271A1 (en) | 1992-09-28 |
US5242929A (en) | 1993-09-07 |
DK0505778T3 (da) | 1995-12-11 |
TW198719B (hu) | 1993-01-21 |
IE76918B1 (en) | 1997-11-05 |
MX9201279A (es) | 1992-10-01 |
ES2080975T3 (es) | 1996-02-16 |
AU644720B2 (en) | 1993-12-16 |
JPH0570457A (ja) | 1993-03-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5106843A (en) | Heterocyclic compounds useful as 5-ht3 antagonists | |
US4789673A (en) | Heterocyclic carboxylic acid amides and esters | |
HUT65771A (en) | Process for producing substituted 3-amino-quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
SK630788A3 (en) | 2,3-dihydro-2-oxo-1h-benzimidazol-1-carboxylic acid derivative, a process for manufacture thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
JP2643274B2 (ja) | イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン誘導体 | |
EP0560604B1 (en) | Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives as 5-HT3 antagonists | |
HU208135B (en) | Process for producing substituted imidazol-2-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
FI97806C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten dihydrobentsofuraanikarboksamidien valmistamiseksi | |
US5637596A (en) | Azabicycloalkyl derivatives of imidazo[1,5-a]indol-3-one and process for their preparation | |
US5364854A (en) | Derivatives of substituted imidazo benzoxazin-1-one and process for their preparation | |
HU217427B (hu) | Heterociklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra | |
HUT70395A (en) | Phenyl-imidazolidinone derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process for the preparation, ot the said compds. use as 5ht3 receptor antagonists | |
GB2225574A (en) | Aryl ureas and carbamates as 5-htä antagonists | |
HRP950049A2 (en) | Process for the preparation of new benzimidazoline-2oxo-1-carboxylic acid derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |