HU208113B - Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU208113B
HU208113B HU884709A HU470988A HU208113B HU 208113 B HU208113 B HU 208113B HU 884709 A HU884709 A HU 884709A HU 470988 A HU470988 A HU 470988A HU 208113 B HU208113 B HU 208113B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
compound
priority
preparation
Prior art date
Application number
HU884709A
Other languages
English (en)
Other versions
HU884709D0 (en
Inventor
Robert John Ife
David Gwyn Cooper
Ernst-Christian Witte
Karlheinz Stegmeier
Robert Antony Slater
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878719717A external-priority patent/GB8719717D0/en
Priority claimed from GB878725540A external-priority patent/GB8725540D0/en
Application filed by Smith Kline French Lab, Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of HU884709D0 publication Critical patent/HU884709D0/hu
Publication of HU208113B publication Critical patent/HU208113B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya: eljárás omega-aril-szulfonamidoalkánsav típusú vegyületeket tartalmazó, a tromboxánnal összefüggő betegségek kezelésére alkalmas új gyógyszerkészítmények (a hatóanyagok egy része új), és eljárás az új omega-aril-szulfonamido-alkánsavak előállítására.
A tromboxán A2 (TXA2) hatásos ér-összehúzó és vérlemezke-összecsapódást kiváltó anyag, amely a vérlemezkékben és más szövetekben az „arachidonsav kaszkád” termékeként keletkezik. A TXA2 a prosztaglandin H2 (PGH2) tromboxán-szintetáz által katalizált átalakulása során képződik, míg a PGH2 annak eredményeként keletkezik, hogy az arachidonsav ciklooxigenáz hatására átalakul (a köztitermék a prosztaglandin G2 - PGG2 -). A TXA2 olyan hatásos anyag, hogy már igen kis mennyiségekben is komoly biológiai következményeket képes előidézni. Feltehetően szerepet játszik a patofiziológiás hatások közvetítésében olyan súlyos betegségek esetében, mint a keringési sokk és a szívizom-ischemia.
A tromboxán A2 hatásai gátlására irányuló egyik eljárás azon alapul, hogy a receptor-szinten szelektív antagonizmus érvényesül a TXA2 és a PGH2 között. Különböző vegyületekről írják le, hogy ezek TXA2 receptor antagonisták (1. pl. a 4536510 sz. amerikai egyesült államokbeli és a 31954 sz. európai szabadalmi leírást).
A 68 968A sz. közzétett európai szabadalmi leírás lipidszint csökkentő szerként aril-szulfonamido-alkánsav-származékokat ír le. A 68 968A sz. közzétett európai szabadalmi leírásban leírt vegyületek egy konkrét csoportja az (A) általános képlettel írható le, amelyben Ar jelentése pl. R1, R2 és R3 csoportokat hordozó fenilcsoport vagy egy R1 csoportot hordozó tienilcsoport, ahol
R1, R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, mégpedig hidrogén- vagy halogénatom, —NO2, -NH2, -CF3, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, -COOH csoport vagy ennek 2-7 szénatomos észtere, n+m+1 értéke 3-11, és
R4 jelentése -OH, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy -NR8R9 csoport, amelyben R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző, mégpedig 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt 5vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkot,
R5 és R6 jelentése azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 7-9 szénatomos aralkilcsoport.
Kitüntetettnek azokat a vegyületeket tekintik, amelyekben n+m+1 értéke 3, 5 vagy 10.
A 68968A sz. közzétett európai szabadalmi leírás lipid szint szabályozó hatással rendelkező vegyületeket ír le; tromboxán antagonista aktivitásra nincs semmi utalás.
Az 1222254 és 1236638 sz. brit szabadalmi leírások aromás szulfonamido-karbonsav-származékokat írnak le, fém-megmunkálásban használható anyagokként. E vegyületek egyikével kapcsolatban sem utalnak biológiai alkalmazhatóságra.
Most azt találtuk, hogy egyes omega-szulfonamido-alkánsavak tromboxán A2 antagonista aktivitással rendelkeznek. Ez az aktivitás megfigyelésünk szerint különösen nagy azokban a vegyületekben, amelyek heptánsav, oktánsav, nonánsav vagy dekánsav oldalláncot tartalmaznak.
A tromboxánoknak olyan betegségeknél van jelentőségük, amelyek a vérlemezke aggregációval függnek össze (R. Padetti és munkatársai Artheoschlerosis, 1980, 5, 772, valamint T. Nimpf és munkatársai Basic Rus, Cardiol. 1986, 81, 437).
A találmány tárgya tehát eljárás a részben új (I) általános képletű vegyületeket - e képletben R jelentése adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal helyettesített tienilcsoport, és
B jelentése 5-10 szénatomos alkiléncsoport, amelyben bármelyik lineáris szénatom adott esetben 1 vagy 2 1-3 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve vagy 6-8 szénatomos alkenilén- vagy 6-8 szénatomos alkiniléncsoport vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó, a tromboxán által közvetített betegségek kezelésére szolgáló gyógyszer előállítása.
Lineárisnak azon szénatomokat nevezzük, amelyek el nem ágazó láncot alkotnak a szulfonamid nitrogénatom és a karboxilcsoport között.
A találmány tárgya egyben eljárás az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös új típusának előállítására; e képletben ha R jelentése 1 halogénatommal helyettesített fenilcsoport, akkor
B jelentése 6-8 szénatomos alkenilén- vagy 6-8 szénatomos alkiniléncsoport, vagy ha R jelentése 2 halogénatommal helyettesített tienilcsoport, akkor
B jelentése adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 5-10 szénatomos alkiléncsoport.
Különösen előnyös 1-3 szénatomos alkilhelyettesítő a metil- és az etilcsoport, főként a metilcsoport.
A B csoport lehet egy 5-10 szénatomos alkiléncsoport vagy tartalmazhat többszörös szén-szén kötéseket, pl. kettős vagy hármas kötéseket. Ez a csoport lehet elágazó vagy egyenes láncú csoport, pl. egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport.
Ha a B csoport egyenes láncú alkiléncsoport, jelentése célszerűen -(CH2)6, -(CH2)7, -(CH2)8 vagy -(CH2)9 csoport, előnyösen —(CH2)7, -(CH2)8 vagy —(CH2)9 csoport. Ha a B csoport elágazó láncú alkiléncsoport, jelentése előnyösen a következő:
-(CH2)5-C(CH3)2-, -(CH2)6-C(CH3)2-,
-(CH2)t-C(CH3)2- vagy -(CH2)8-C(CH3)2- csoport.
Az R csoport célszerűen benzolgyűrűt jelent. Az R
HU 208 113 B csoport helyettesítőire néhány példa: klór-, brómvagy fluoratom, nitro-, metoxi- vagy metilcsoport.
Ha R jelentése fenilcsoport, kitüntetett esetben bármilyen helyettesítő a benzolgyűrű 3- és/vagy 4-helyzetében helyezkedik el.
Kitüntetettek azok a vegyületek, amelyekben a 3helyzetben a benzolgyűrű nem helyettesített vagy fluor-, klór- vagy brómatommal helyettesített és a benzolgyűrű 4-helyzetében helyettesítőként fluor-, klór-, brómatom, nitro-, metoxi- vagy metilcsoport van jelen.
Különösen kitüntetettek azok a vegyületek, amelyekben a benzolgyűrű 3-helyzetében nincs jelen helyettesítő vagy helyettesítőként klóratom szerepel, illetve a 4-helyzet klór- vagy brómatommal vagy metilcsoporttal helyettesített.
Az említett vegyületek egyik különleges alcsoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben B jelentése -(CH2)7, -(CH2)8 vagy -(CH2)9 csoport, és
R jelentése fenilcsoport, amelynek 3-helyzetében nincs jelen helyettesítő vagy 3-helyzetben klóratommal helyettesített és a 4-helyzet klór-, brómatommal vagy metilcsoporttal helyettesített.
Ha R jelentése tienilgyűrű, jelentése célszerűen 2tienil-csoport, amely a 4- és/vagy az 5-helyzetben a gyűrűben adott esetben helyettesített. A tienilgyűrű előnyösen egyszeresen helyettesített és ez a helyettesítő különösen 5-klór- vagy 5-brómatom lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal sót képeznek és valamennyi ilyen, gyógyászatiig elfogadható só előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik. Kitüntetett sók azok, amelyek a karboxilcsoport és egy megfelelő bázis reakciója során keletkeznek.
A karboxilcsoporttal képezett sók közül példaként az alkálifém-, alkáliföldfém- és az ammóniumsókat említjük meg. Az alkálifém- és alkáliföldfém-sókat általában úgy állítjuk elő, hogy a karboxilcsoportot egy fém-alkiláttal vagy -hidroxiddal reagáltatjuk, míg az ammónium-sók előállítására általában a karbonsavat a megfelelő aminnal vagy ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk.
A gyógyászatiig nem elfogadható sókat gyógyászatiig elfogadható sókká vagy a megfelelő szabad savakká alakíthatjuk át.
Az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyietekkel reagáltatunk; e képletekben
Y jelentése -COOH csoport,
R jelentése -NH2 csoport,
G jelentése kilépő csoport, a többi szubsztituens jelentése pedig az előzőekben megadott.
A kilépő csoport lehet halogén-, pl. klór- vagy brómatom.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját poláris - rendszerint aprotikus, előnyösen vízmentes - oldószerben végezhetjük, mint pl. vízmentes aceton, metil-etil-keton, dimetil-formamid, piridin vagy diklór-metán, szükség esetén melegítés közben, pl. az oldószer visszafolyási hőmérsékletén. A reakciót rendszerint egy másik bázis - például piridin, valamely alkálifém-karbonát, mint pl. kálium-karbonát vagy egy trialkil-amin, pl. trietil-amin - jelenlétében végezzük.
Egy másik megoldás szerint, ha a G kilépő csoport halogén, pl. klóratom, a reakciót a Schotten-Baumannreakció körülményei között végezhetjük, azaz a reagenseket egy vizes bázis, pl. nátrium-hidroxid jelenlétében keverjük vagy összerázzuk.
Az (I) általános képletű vegyületek és intermedierjeik előállítására szolgáló általános módszereket az EP 68968 sz. közzétett szabadalmi leírás ismerteti.
A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok a (Ha) általános képletű vegyietekből, melyekben E’ jelentése kilépő csoport vagy NHR’ általános képletű csoport, ahol R’ jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport és Y’ jelentése -COOH vagy ilyen csoporttá hidrolizálható csoport.
Sok olyan (Ha) általános képletű aminosav, amelyben E’jelentése NHR’, a kereskedelemben hozzáférhető, és azok, amelyek nem kaphatók, szokásosan alkalmazott szintézisekkel előállíthatok. így például egy alkalmas (Ha) általános képletű vegyületet, amelyben E’jelentése kilépő csoport, pl. brómatom és Y jelentése egy karboxilcsoporttá hidrolizálható, pl. észter- vagy nitrilcsoport, reagáltathatunk a ftálimidnek egy alkálifém- (pl. káliumj-sójával, így egy ω-ftálimido-vegyületet kapunk. Ebből azután a szokásos módszerekkel pl. sósavas kezeléssel - eltávolítjuk a védőcsoportot, és így az Y csoport karboxilcsoporttá hidrolizálható. A kapott karbonsavat a ftaloil-csoport eltávolítására hidrazinnal reagáltatjuk, így megkapjuk a (II) általános képletű vegyületet. Ez az amin-előállítási módszer a jól ismert Gábriel- szintézis.
Azok a (Ha) általános képletű vegyületek, amelyekben E’ jelentése kilépő csoport, a szakmában ismert módszerekkel állíthatók elő.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek kettős vagy hármas kötést tartalmaznak, a Casey és munkatársai által leírt (Tetrahedron 42, 5849, 1986) vagy ehhez hasonló módszerrel állíthatók elő.
A (III) általános képletű vegyületek a kereskedelemben hozzáférhetők vagy ismert eljárásokkal előállíthatok, amelyeket pl. 68968A sz. európai szabadalmi leírás ismertet.
Az Y’ csoport hidrolizálása karboxilcsoporttá a szokásos vagy ezekkel analóg módszerekkel végezhető, így pl. mind a nitril-, mind az észtercsoportok hidrolizálhatók vizes lúgban, pl. vizes nátrium-hidroxid-oldatban. Az ilyen reakciókat rendszerint úgy végezzük, hogy koszolvensként egy alkoholt, pl. etanolt alkalmazunk, és ha Y’ jelentése nitrilcsoport, a reakcióelegyet általában - pl. visszafolyási hőmérsékletre melegítjük.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek (II) és (III) általános képletű intermedierjeit nehéz előállítani. Ezért a fenti módszeren kívül a találmány szerinti vegyületek úgy is előállíthatok, hogy (IV) általános képletű vegyületeket hidrolizálunk, és adott esetben a terméket dekarboxilezzük; e képletben
HU 208 113 B
R jelentése a fenti,
Re és Rf jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom vagy metilcsoport,
B’ jelentése 4-9 lineárisan kapcsolódó aciklusos alkiléncsoport és
Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy nitrilcsoport.
Ez az eljárás különösen alkalmas olyan vegyületek előállítására, amelyekben B’jelentése egyenesláncú alkiléncsoport, Re és Rf jelentése pedig egyaránt metilcsoport.
Az eljárás előnye az előbbivel szemben, hogy közbenső termékei könnyebben előállíthatok.
A hidrolízis és a dekarboxilezés rendszerint úgy végezhető, hogy a (IV) általános képletű vegyületet savas vagy bázisos vizes oldószerben melegítjük. Ha pl. Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, pl. etoxi-karbonil-csoport, a (IV) általános képletű vegyület hidrolizálását és dekarboxilezését úgy végezhetjük, hogy vizes lúg, pl. nátrium-hidroxid jelenlétében viszszafolyási hőmérsékleten melegítjük.
A (IV) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (Illa) általános képletű vegyületnek ahol R jelentése a fenti és G’ jelentése NH2 csoport egy fém-sóját, pl. nátriumsóját poláris, aprotikus oldószerben, pl. dimetil-formamidban, előnyösen melegítés közben egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - reagáltatjuk.
Az (V) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlat szerinti vagy azzal analóg körülmények között állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek azoknak a betegségeknek a kezelésében alkalmazhatók, amelyekben szerepet játszik a TXA2, így hasznosak olyan betegségek kezelésében, amelyekben a vérlemezke-aggregáció és az érszűkület a kórkép része.
Néhány különleges klinikai indikáció, amelynek esetében a találmány szerinti vegyületek érdeklődésre tarthatnak számot, a következő, szívizom-infarktus utáni állapotok kezelése vagy befolyásolása, koronáriatrombózis (pl. szövet plazminogén aktivátorral és más trombolitikumokkal kombinálva), labilis angina, átmeneti ischemia, a beültetett artéria coronaria bypass kapcsán jelentkező problémák, szívbillentyű-pótlás, valamint a perifériális erekbe és az érrendszerbe beültetett szövetek - pl. átültetett vese - esetében jelentkező problémák.
Az (I) általános képletű vegyületek bevihetők tiszta vegyületként, de szokásosabb ezek gyógyszerkészítmények alakjában való bevitele, amelyek vivőanyagot és egy vagy több hígítóanyagot tartalmaznak. A találmány tárgyát képezi tehát olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet és egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaznak.
A gyógyszerkészítmények a szokásos úton adagolhatók be, pl. orálisan, parenterálisan, transzdermálisan, rektálisan, inhalálással vagy az arcüregen át.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, amelyek orális vagy bukkális bevitel mellett aktívak, szirup, tabletta, kapszula és pasztilla alakban készíthetők ki. Egy szirup-készítmény általában a vegyület vagy sója szuszpenziójából vagy oldatából áll, egy folyékony vivőanyagban, pl. etanolban, glicerinben vagy vízben, ízanyagok vagy színezékek hozzáadásával. Ha a készítmény tabletta alakú, bármely, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag felhasználható, amelyet szilárd készítmények előállítására rutinszerűen alkalmaznak. Példa az ilyen vivőanyagokra a magnéziumsztearát, keményítő, laktóz és a szacharóz. Ha a készítmény kapszula alakú, bármely rutinszerűen alkalmazott kapszulázási eljárás megfelelő, pl. az előbbiekben említett vivöanyagokat alkalmazhatjuk kemény zselatin kapszula burokban. Ha a készítmény lágy zselatinkapszula alakú, bármely, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag figyelembe vehető, amelyet diszperziók vagy szuszpenziók előállítására rutinszerűen alkalmaznak - ilyen pl. a vizes gumi-oldat, cellulózféleségek, szilikátok vagy olajok - és ezeket használjuk fel a lágy zselatin kapszula burok kialakításához.
A jellegzetes parenterális készítmények a vegyületet vagy sóját oldat vagy szuszpenzió alakban tartalmazzák, steril vizes vagy nemvizes vivőanyagban, amely adott esetben egy parenterálisan elfogadható olajat tartalmaz, amilyen pl. a polietilénglikol, polivinil-pirrolidon, lecitin, mogyoróolaj vagy szezámolaj. Az ilyen készítmények pl. bolus injektálásával vagy infúzióval vihetők be.
Egy jellegzetes kúp alakú készítmény egy olyan (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazza, amely az ilyen úton való bevitel esetében aktív, kötő- és/vagy kenőanyaggal, pl. polimer glikolokkal, zselatinokkal, kakaóvajjal vagy más, alacsony olvadáspontú növényi viasszal vagy zsírral együtt.
A jellegzetes transzdermális készítmények egy szokásos vizes vagy nemvizes vivőanyagot tartalmaznak, pl. krém, kenőcs, rázókeverék vagy pép alakjában vagy a gyógyszert tartalmazó tapasz, kötés vagy membrán alakjában állíthatók elő.
Az inhalációs készítmények jellegzetesen oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakúak. Ezek aeroszolként vihetők be egy szokásos hajtószer, pl. diklór-difluormetán vagy triklór-fluor-metán alkalmazásával.
A készítményeket előnyösen egység-adagolási alakban készítjük ki (ilyen pl. egy tabletta, kapszula vagy mért aeroszol dózis) oly módon, hogy a beteg egyszeri dózist adhasson be magának.
Az egyes ilyen egységnyi adagok célszerűen 0,1 mg-1 g, előnyösen 0,5 mg-500 mg, pl. 10 mg vagy 20 mg mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazzák, ez utóbbit a vegyület alapján számított mennyiségben.
Egy jellegzetes napi dózis-rendszer egy átlagos, kb. 70 kg-os beteg esetében a következő, 1 mg-1 g, amelyet 1-4, előnyösen 1 vagy 2 egység-adagolási alak formájában viszünk be.
A találmány szerinti készítményeket úgy állítjuk
HU 208 113 Β elő, hogy az aktív komponenst érintkezésbe hozzuk egy gyógyászati szempontból elfogadható, az előbbiekben meghatározott vivőanyaggal és adott esetben más hígítóanyaggal és egyéb komponensekkel és alaposan összekeverjük ezeket.
Mint az előbbiekben erre rámutattunk, az (I) általános képletű vegyületek olyan biológiai aktivitással rendelkeznek, amely azt jelenti, hogy képesek antagonizálni a TXA2 receptorokat. ATXA2 antagonista aktivitás a humán vérlemezke megkötési vizsgálattal mutatható ki.
A vérlemezke megkötés vizsgálatára lényegében a Mais et al. által leírt módszert alkalmazzuk [J. Pharm. Exp. Ther. 1985, 235 (3), 729-734]; receptor-ligandumként (125I)PTA-OH-t alkalmazunk.
Az IC50 értékek azt a koncentrációt jelentik, amely a specifikus (l25I)PTA-OH kötődés 50%-os gátlását eredményezik.
A találmány szerinti vegyületeknek az említett vizsgálattal meghatározott aktivitását a 33. példában adjuk meg.
A találmányt a következő példákkal szemléltetjük.
A példákban valamennyi hőmérséklet értéket °Cban adunk meg. Az olvadáspontok nem korrigáltak; ezeket nyitott kapilláris csőben határozzuk meg, Büchi 510 típusú olvadáspont-meghatározó készülék alkalmazásával.
1. példa
7- F enil-szulfonamido-heptánsav mmól fenil-szulfonil-kloridot hozzáadunk egy oldathoz, amely 10 ml nátrium-hidroxid oldatban 7 mmól 7-amino-heptánsavat tartalmaz. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A pH-t 2 n HCl-lel 1-re állítjuk be és az oldatot 3x100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot metanol/víz elegyből átkristályosítjuk. 0,75 g 7-benzol-szulfonamido-heptánsavat kapunk, op.: 75-77 °C. Kitermelés: 38%.
2. példa
8- (Fenil-szulfonamido)-oktánsav
Ha az 1. példa szerinti eljárásban a 7-amino-heptánsavat 8-amino-oktánsavval helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, 0,76 g 8-benzoI-szulfonamido-oktánsavat kapunk. Izopropanol/víz elegyből átkristályosítva, op.: 82-84 °C; kitermelés: 50%.
3. példa
8-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-oktánsav
4-Klór-fenil-szulfonil-klorid oldatát - 6 mmól
2,5 ml kloroformban - hozzáadjuk 10 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldathoz, amely 6 mmól 8-amino-oktánsavat tartalmaz. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 4x40 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos rétegeket elvetjük. A vizes réteget cc. HCl-lel pH 1-re állítjuk be és 4x100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat szárítjuk (MgSO4). Betöményítéssel és izopropanol/víz elegyből végzett kristályosítással 8-(4klór-benzol-szulfonamido)-oktánsavat kapunk (1,22 g; 58%); op.: 122-124’C.
4. példa
6-(Fenil-szulfonamido)-h.exánsav ml fenil-szulfonil-kloridot 30 perc alatt hozzáadunk egy oldathoz, amely 50 ml 10%-os nátriumhidroxid oldatban 8,8 g 6-amino-kapronsavat tartalmaz, kevertetés közben. Az oldatot 1 órán át kevertetjük, híg sósavval megsavanyítjuk és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük. Kloroformból végzett átkristályosítással 10,5 g 6-fenil-szulfonamido-hexánsavat kapunk fehér prizmák alakjában; op.: 119-120 ’C.
5. példa
8-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-2,2-dimetil-oktánsav
i) 2,2-Dimetil-8-bróm-oktánsav-etilészter
100 ml ciklohexán és 150 ml tetrahidrofurán alkalmazásával 0,15 mólos lítium-diizopropilamid oldatot állítunk elő; az oldatot -60 ’C-ra hűtjük le és hozzáadunk 18,59 g (0,16 mól) izovajsav-etilésztert. Az oldatot 1 órán át kevertetjük, majd hozzáadunk 51,23 g (0,21 mól) 1,6-dibróm-hexánt, 45 g hexametil-foszforamidot és 1 órán át -70 ’C-on kevertetjük. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre melegítjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó oldatot 400 ml telített ammónium-klorid oldattal kezeljük és 2x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatokat egyesítjük és 100 ml híg sósavval, 100 ml nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert és a nem reagált kiindulási anyagot desztillálással eltávolítjuk. Olaj alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
ii) 8-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-2,2-dimetil-oktánsav-etil-észter
4,5 g 4-klór-fenil-szulfonamid, 3,3 g 8-bróm-2,2dimetil-oktánsav-etilészter és 9,3 g kálium-karbonát 140 ml metil-etil-ketonnal elkészített keverékét 9 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szervetlen maradékot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk; így olajat kapunk. Szilikagélen végzett kromatografálással, az elúciót 15: 1 kloroform: petroléter eleggyel végezve 1,05 g cím szerinti vegyületet kapunk, olaj alakjában.
iii) 8-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-2,2-dimetil-oktánsav
1,0 g 8-(4-klór-fenil-szulfonamido)-2,2-dimetil-oktánsav-etilésztert és 1,5 g nátrium-hidroxidot 40 ml etanol és 5 ml víz elegyében oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 90 órán át kevertetjük, majd 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot híg sósavban oldjuk. A kapott oldatot ezután 3x50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot izopropanol/víz elegyből átkristályosítjuk. Fehér, szilárd vegyület alakjában a cím szerinti terméket kapjuk; kitermelés: 0,7 g, op.: 95-96 ’C.
HU 208 113 B
A C16H24NSO4C1 képletre talált: C: 52,87, H: 6,77, Cl: 10,08, S: 8,73%;
számított: C: 53,10, H: 6,68, Cl: 9,80, S: 8,86%. IR (nujol), nű (cm-1): 3590-2130 (széles, bonyolult sávsorozat), 3254 (erős, nagyon éles), 1702 (nagyon erős, nagyon éles), 1589 és 1575 (gyenge, éles), 1330 (nagyon erős, nagyon éles), 1161 (nagyon erős, nagyon éles)
NMR, 250 MHz; delta (CDC13), ppm: 1,2 (s, 6H), 1,3 (m, 8H), 1,5 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 4,85 (t, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (m, 2H).
6. példa
9-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-nonánsav
i) 9-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-nonán-nitril
2,0 g 9-amino-nonán-nitrilt 60 ml piridinben oldunk és az oldathoz részletekben hozzáadunk 2,74 g 4-klór-fenil-szulfonil-kloridot. Az oldatot 18 órán át kevertetjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot híg sósavban oldjuk és az oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, majd az oszlopot kloroformmal eluáljuk. 0,7 g, a cím szerinti vegyületet kapunk, alacsony olvadáspontú szilárd anyag alakjában.
ii) 9-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-nonánsav
0,7 g 9-(4-klór-fenil-szulfonamido)-nonán-nitrilt 50 ml etanol és 10 ml víz elegyében oldunk, amely
1,5 g nátrium-hidroxidot tartalmaz. Az elegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk és sósavat adunk az oldathoz, ekkor fehér csapadék keletkezik. Ezt szűréssel összegyűjtjük és etanol/víz elegyből átkristályosítjuk. 0,56 g cím szerinti terméket kapunk; op.: 121-123 °C.
A C15H22C1NO4S képletre talált: C: 51,73, H: 6,38, Cl: 10,73, N: 4,13,
S: 8,95%;
számított: C: 51,79, H: 6,37, Cl: 10,19, N: 4,03,
S: 9,22%.
IR (nujol), nű (cm-1): 3580-2150 (széles, bonyolult sávsorozat), 3287 (nagyon erős, nagyon éles), 1699 (nagyon erős, nagyon éles), 1588 (közepes, éles), 1574 (gyenge, éles), 1331 (nagyon erős, éles), 1163 (nagyon erős, éles), 834 és 827 (közepes, nagyon éles);
NMR, 250 MHz, delta (CDC13), ppm: 1,3 (m, 4H),
1,45 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 4,6 (t, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (m, 2H).
7. példa
9-(Fenil-szulfonamido)-nonánsav
i) 9-Fenil-szulfonamido-nonán-nitril
2,0 g 9-amino-nonán-nitrilt 60 ml piridinben oldunk és az oldathoz hozzáadunk 2,29 g fenil-szulfonilkloridot, 10 ml piridinben oldva. Az oldatot 18 órán át kevertetjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot híg sósavban oldjuk és az oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást kloroformmal végezzük. így 0,74 g, a cím szerinti vegyületet kapunk, alacsony olvadáspontú szilárd anyag alakjában.
ii) 9-Benzol-szulfonamido-nonánsav
0,72 g 9-(fenil-szulfonamido)-nonán-nitrilt 50 ml etanol és 10 ml víz elegyében oldunk, amely 1,5 g nátrium-hidroxidot tartalmaz. A keveréket 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk és sósavat adunk hozzá; így fehér csapadékot kapunk. Ezt szűréssel összegyűjtjük és metanol/víz elegyből átkristályosítjuk. 0,52 g, a cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 82-84 °C.
A CI5H23NO4S képletre talált: ' C: 57,48, H: 7,32, N: 4,50, S: 9,96%; számított: C: 57,48, H: 7,40, N: 4,47, S: 10,23%.
8. példa
7-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-hept-5-in-sav
i) 7-Ftalimido-hept-5-in-sav-metilészter
2,31 g ftálimid-kálium és 3,0 g 7-bróm-hept-5-insav-metil-észter 35 ml dimetil-formamiddal elkészített keverékét 4,5 órán át 110 °C-on tartjuk. A lehűtött oldatot 75 ml vízbe öntjük és az oldat pH-ját 6-ra állítjuk be. A kapott oldatot 4x200 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres kivonatokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást kloroformmal végezzük. így a cím szerinti terméket kapjuk (1,56 g); op.: 62-63 °C.
ii) 7-Ftalimido-hept-5-in-sav
1,45 g 7-ftalimido-hept-5-in-sav-metilésztert
7,3 ml cc. sósav, 30 ml aceton és 14,6 ml víz elegyében oldunk és a kapott oldatot 3,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, majd 175 ml vízbe öntjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és etanol/víz elegyből átkristályosítjuk. 1,12 g cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 120— 122 ’C.
iii) 7-Amino-hept-5-in-sav
0,55 g 7-ftalimido-hept-5-in-savat 25 ml etanolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,1 ml hidrazin-hidrátot. A keveréket 3,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 20 ml vízben szuszpendáljuk, az oldat pH-ját 5-re állítjuk be és a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot 3x5 ml etanollal extraháljuk. Az etanolos kivonatokat lehűtjük (5 °C) és a kapott csapadékot összegyűjtjük. 0,19 g, a cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 180-183 °C.
iv) 7-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-hept-5-in-sav
0,31 g 4-klór-fenil-szulfonil-kloridot 2 ml kloroformban gyors kevertetés közben hozzáadunk egy 3 ml térfogatú vizes oldathoz, amely 0,2 g 7-amino-hept-5in-savat és 0,21 g nátrium-hidroxidot tartalmaz. A kevertetést 24 órán át folytatjuk. Az oldatot ezután 4x10 ml kloroformmal extraháljuk. A visszamaradó
HU 208 113 B vizes réteget lehűtjük, sósavat adunk hozzá és a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd izopropanol/víz elegyböl átkristályosítjuk. 0,085 g, a cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 91-93 ’C.
A C13H14C1NO4S képletre talált: C: 49,46, H: 4,42, N: 4,31%;
számított: C: 49,45, H: 4,47, N: 4,44%.
NMR, 250 MHz, delta (CDC13), ppm: 1,7 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (m, 2H).
9. példa (Z)-7-(4-Klór-fenÍl-szulfonamÍdo)-hept-5-én-sav
i) (Z)-7-ftál imido-hept-5 -én -sav -meti lészter
1,9 g 7-ftalimido-hept-5-in-sav-metilészter és 250 mg Lindlar-katalizátor keverékét 130 ml metanolban hidrogén-atmoszférában 201 kPa nyomáson
2,5 órán át rázatjuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást kloroformmal végezve. 1,59 g cím szerinti vegyületet kapunk, alacsony olvadáspontú szilárd anyag alakjában. Op.: 4749’C.
ii) (Z)-7-ftalimido-hept-5-én-sav
1,56 g (Z)-7-ftalimido-hept-5-én-sav-metilésztert 30 ml aceton, 15 ml cc. sósav és 15 ml víz elegyében
2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. 180 ml vizet adagolunk és az oldatot lehűtjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük. 1,2 g, a cím szerinti terméket kapunk, op.: 86-88 ’C.
A C15H15NO4 képletre talált: C: 65,93, H: 5,41, N: 5,12%;
számított: C: 65,92, H: 5,53, N: 5,13%.
iii) (Z)-7-amino-hept-5-én-sav
1,05 g (Z)-7-ftalimido-hept-5-én-savat 5 ml víz és 25 ml etanol elegyében oldunk és az oldathoz 0,19 ml hidrazin-hidrátot adunk. Az oldatot 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk és az oldat pH-ját 5-re állítjuk be. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A szűrletet szárazra pároljuk és etanollal extraháljuk. Az etanolos kivonatokat szárazra pároljuk; így olaj alakjában 0,62 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iv) (Z)-7-(4-klór-fenil-szulfonamido)-hept-5-én-sav
0,61 g (Z)-7-amino-hept-5-én-savat és 0,51 g nátrium-hidroxidot 5 ml vízben oldunk és gyors kevertetés közben hozzáadunk 0,9 g 4-klór-fenil-szulfonil-kloridot, 2,5 ml kloroformban oldva. Az oldatot 24 órán át kevertetjük, majd 4x15 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes réteget sósavval pH 1-re állítjuk be és 4x40 ml kloroformmal extraháljuk. Ezeket a kloroformos kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk; így 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR, 250 MHz, delta (CDC13), ppm: 1,7 (m, 2H),
2,05 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,6 (t, 2H), 4,9 (t, 1H),
5,3 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,8 (m,
2H).
10. példa
2,2-Dimetil-10-(4-klór-fenil-szulfonamido)-dekánsav
i) 2,2-Dimetil-10-bróm-dekánsav-etilészter
Az 5i példa szerinti eljárást alkalmazva 27,7 g (0,1 mól) 1,8-dibróm-oktánt és 10,44 g (0,09 mól) izovajsav-etilésztert reagáltatunk 67 ml (0,1 mól) lítiumdiizopropilamid és 22 g hexaetil-foszforamid jelenlétében. Olaj alakjában 4,56 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ii) 10-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-2,2-dimetil-dekánsav-etilészter
2,2 g (0,007 mól) 2,2-dimetil-10-bróm-dekánsavetilészterhez 2,6 g (0,014 mól) 4-klór-fenil-szulfonamidot és kálium-karbonátot adunk, az 5ii példában leírt eljárás szerint. Olaj alakjában 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iii) 2,2-Dimetil-10-(4-klór-fenil-szulfonamido)-dekánsav
1,4 g (0,003 mól) 10-(4-klór-fenil-szulfonamido)2,2-dimetil-dekánsav-etilésztert nátrium-hidroxiddal kezelünk, az 5 iii példában leírt eljárás szerint. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet éter/petroléter elegyböl átkristályosítunk. 0,59 g terméket kapunk, op.: 78-79’C.
AC18H28C1NO4S képletre talált: C: 55,32, H: 7,29, N: 3,51, Cl: 9,52%;
számított: C: 55,44, H: 7,24, N: 3,59, Cl: 9,09%.
11. példa
12-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-dodekánsav
2,15 g (0,01 mól) 12-amino-4-dodekánsavhoz 2,11 g (0,01 mól) 4-klór-benzol-szulfonil-kloridot adunk, a 3. példában leírt módon. 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 144-146 ’C.
12. példa
8-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-3,3-dimetil-oktánsav
i) 5-Bróm-pentil-tetrahidro-piranil-éter
34,3 g (205 mmól) 5-bróm-pentanol és 19,0 g (226 mmól) dihidropirán kevertetett elegyéhez 3 csepp foszforil-kloridot adunk, 1 órán át való állás után a keveréket frakcionáljuk. Kitermelés: 34,7 g, fp.: 102 ’C (20 kPa). Alumíniumoxidon végzett kromatografálás után petroléterrel eluálunk. Olaj alakjában 25,1 g (az elméleti érték 52%-a) tiszta, cím szerinti terméket kapunk.
ii) (6-Hidroxi-1,1 -dimetil-hexil)-malonsav-dietilészter
13,2 g (58,7 mmól) 5-bróm-pentil-tetrahidropiraniléter oldatát 50 ’C-on lassan belecsepegtetjük egy keverékbe, amely 1,3 g magnéziumot, 30 ml száraz tetrahidrofuránt és 1 jódkristályt tartalmaz. A kapott Grignardoldatot ezután -10 ’C-on belecsepegtetjük egy oldatba, kevertetés közben, amely 11,9 g (58,7 mmól) izopropilidén-malonsav-dietilésztert tartalmaz 100 ml száraz tetrahidrofuránban. A kapott oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, jég és sósav keverékébe öntjük és éterrel extraháljuk. Nátrium-szulfát fölött való szárítás után az oldószert eltávolítjuk és az olajos mara7
HU 208 113 B dékot etanolban felvesszük. Kismennyiségű Aberlyst 15öt adagolunk és a keveréket 15 percen át 75 °C-on tartjuk. Szűrés után az oldatot bepároljuk és az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk metilén-kloriddal, majd az oszlopot éterrel eluáljuk.
Kitermelés: 10,0 g (az elméleti érték 34%-a), színtelen olaj.
iii) (6-Bróm-l,l-dimetil-hexil)-malonsav-dietilészter
5,0 g (17,3 mmól) (6-hidroxi-l, l-dimetil-hexil)malonsav-dietilésztert 50 ml metilénkloridban oldunk és az oldathoz -10 °C-on hozzáadunk 2,2 g (19 mmól) metán-szulfonil-kloridot. 1 óra után az oldatot egymás után híg sósavval, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel extraháljuk, majd nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot felvesszük 200 ml acetonban, hozzáadunk 5,0 g lítium-bromidot és a keveréket 1 órán át 50 °C-on tartjuk. Az oldószer eltávolítása után 100 ml vizet adunk hozzá és a keveréket éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 5,3 g (az elméleti 87%-a) cím szerinti vegyületet kapunk, olaj alakjában.
iv) [6-(4-klór-fenil-szulfonamido)-(l,l-dimetil)-hexil]-malonsav
6,45 g (30,2 mmól) száraz 4-klór-fenil-szulfonamido-nátriumsót 50 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz 15 óra alatt 70 °C-on hozzáadunk 5,3 g (15,1 mmól) (6-bróm-l,l-dimetil-hexil)-malonsav-dietilésztert. Az oldatot ezután vízbe öntjük, a keveréket éterrel extraháljuk és az éteres fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az éter ledesztillálása után az olajos maradékot toluolban oldjuk, ciklohexánt adunk hozzá és a kicsapódott 4-klór-benzol-szulfonamidot szűrjük. A szűrletet szilikagéllel keverjük össze, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk.
Kitermelés: 5,2 g (az elméleti 75%-a), olaj alakjában.
v) 8-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-3,3-dimetil-oktánsav
5,0 g (10,8 mmól) [6-(4-klór-fenil-szulfonamido)l,l-dimetil)-hexil]-malonsav-dietilészter, 30 ml 2 n NaOH, 20 ml víz és 2 csepp AdogenR keverékét 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keveréket lehűtjük, éterrel extraháljuk, majd megsavanyítjuk. A savas oldatot etil-acetáttal extraháljuk és az etil-acetátos oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot 20 percen át 180 °C-on tartjuk, majd nátrium-hidrogénkarbonát oldatban oldjuk. A vizes oldatot éterrel extraháljuk, sósavval megsavanyítjuk, majd ismét étemel extraháljuk. Az éteres kivonatot Na2SO4 fölött szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást éterrel végezve.
Kitermelés: 2,4 g (az elméleti 61%-a); viasszerű anyag.
13. példa
7-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-heptánsav
7-Amino-heptánsavat 10%-os nátrium-hidroxid oldatban oldunk és az oldathoz az 1. példa szerint 4-klórfenil-szulfonil-kloridot adunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek op.-ja vizes etanolból végzett átkristályosítás után 128-129 °C.
A C|3H|gClNO4S képletre számított: C: 4,82, H: 5,67, N: 4,38, Cl: 11,09,
S: 10,03% talált: C: 4,96, H: 5,72, N: 4,29, Cl: 11,25,
S: 9,98%.
NMR (DMSO-ö6, 250 MHz), delta: 7,79, 7,68 (2m, 5H, aril-gyűrű H, = NH), 2,72 (m, 2H, -NHC772-), 2,16 (t, 2H, -CH2C=O), 1,43, 1,34 (2m, 4H, -NHCH2C7/2- -C772CH2C=O), 1,18 (m, 4H, -CH2(C772)2CH2-).
14. példa
8-(3-Klór-fenll-szulfonamido )-oktánsav
8-amino-oktánsavat 10%-os nátrium-hidroxid oldatban oldunk és az oldathoz a 2. példa szerint 3-klórfenil-szulfonil-kloridot adunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek op.-ja vizes etanolból végzett átkristályosítás után 85-86 °C.
A C14H20ClNO4S képletre számított: C: 50,37, H: 6,04, N: 4,20, Cl: 10,62, S: 9,61%;
talált: C: 50,52, H: 6,07, N: 4,07, Cl: 10,69,
S: 9,54%.
NMR (DMSO-d6, 250 MHz), delta: 7,70 (m, 5H, aril gyűrű H, =NH), 2,77 (m, 2H, -NHCH2-), 2,18 (t, 2H, -CH2C=O), 1,47, 1,36 (2m, 4H,
-NHCH2Ú772- -C/72CH2C=O), 1,21 (m, 6H, -CH2-(C7/2)3CH2-).
75. példa
8-(4-Nitro-fenil-szulfonamido)-oktánsav 8-Amino-oktánsavat 10%-os nátrium-hidroxid oldatban oldunk és az oldathoz a 2. példa szerint 4-nitrofenil-szulfonil-kloridot adunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek op.-ja vizes metanolból való átkristályosítás után 126-127 °C.
A C,4H20N2O6S képletre:
számított: C: 48,83, H: 5,86, N: 8,14, S: 9,31%; talált: C: 48,76, H: 5,94, N: 8,09, S: 9,15%.
NMR (DMSO-d6, 250 MHz), delta: 8,42, 8,04 (2m,
4H, aril gyűrű H), 7,98 (t, 1H, =NH), 2,80 (m, 2H, -NHCH2-), 2,17 (t, 2H, -CH2C=O), 1,43, 1,36 (2m, 4H, -NHCH2C772-, -C/72CH2C=O), 1,20 (m, 6H, -CH2(C772)3-CH2-).
76. példa
8-(4-Bróm-fenil-szulfonamido)-oktánsav 8-Amino-oktánsavat 10%-os nátrium-hidroxid oldatban oldunk és az oldathoz a 2. példa szerint 4-brómfeni 1-szulfonil-kloridot adunk. így a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek op.-ja vizes etanolból való átkristályosítás után 115-116 ’C.
A Ci4H20BrNSO4 képletre számított: C: 44,45, H: 5,33, N: 3,70, Br: 21,12,
S: 8,48%;
talált: C: 44,49, H: 5,27, N: 3,69, Br: 21,14,
S: 8,23%.'
HU 208 113 B
NMR (DMSO-d6, 250 MHz), delta: 7,81, 7,70 (2m, 5H, aril gyűrű H, =NH), 2,73 (m, 2H, -NHC7/2-), 2,18 (t, 2H, -CH2C=O), 1,44, 1,33 (2m, 4H, -NHCH2C7/2-, -C//2CH2C=O), 1,18 (m, 6H, -CH2(Ctf2)3CH2-).
/ 7. példa
8-(4-Meloxi-fenil-szulfonamido)-oktánsav 8-Amino-oktánsavat 10%-os nátrium-hidroxid oldatban oldunk és a 2. példa szerint 4-metoxi-fenil-szulfonil-kloriddal kezeljük. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely vizes 2-propanolból való átkristályosítás után 102-103 °C op.-t mutat.
A C15H23NSO5 képletre számított: C: 54,69, H: 7,04, N: 4,25, S: 9,73%; talált: C: 54,77, H: 7,08, N: 4,24, S: 9,74%.
NMR (DMSO-d6), 250 MHz, delta: 7,66, 7,06 (2m,
4H, aril gyűrű H), 7,34 (t, 1H, =NH), 3,78 (s, 3H, CH3O~), 2,62 (2H, -NHCH2-), 2,11 (t, 2H, -CH2C=O), 1,38, 1,27 (2m, 4H, -NHCH2C//2-, -CH2CH2C=O), 1,12 (m, 6H, -CH2(C7/2)3CH2-).
18. példa
8-(3,4-Diklór-fenil-szulfonamido)-oktánsav
1,0 g (0,006 mól) 8-amino-oktánsavhoz 1,54 g (0,006 mól) 3,4-diklór-fenil-szulfonil-kloridot adunk, a
4. példában leírt eljárás szerint. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet 2-propanol/víz elegyből kristályosítunk át. Kitermelés: 1,2 g; op.: 115-116 °C. A C^HjgClNC^S képletre talált: C: 45,63, H: 5,23, N: 3,81, Cl: 19,29,
S: 8,75%;
számított: C: 45,66, H: 5,20, N: 3,81, Cl: 19,25,
S: 8,71%.
19. példa
-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-undekánsav 4,02 g (0,02 mól) 11-amino-undekánsavat 4,22 g (0,02 mól) 4-klór-fenil-szulfonil-kloriddal kezelünk, a 4. példában leírt módon. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet 2-propanol/éter elegyből kristályosítunk át. Kitermelés: 1,8 g; op.: 128-129 °C. AC17H26C1NO4S képletre talált: C: 54,50, H: 7,03, N: 3,72, Cl: 9,54,
S: 8,46%;
számított: C: 54,32, H: 6,97, N: 3,73, Cl: 9,43,
S: 8,53%.
20. példa ll-(3-Klór-fenil-szulfonamido)-undekánsav A 19. példa szerinti eljárásban 4-klór-fenil-szulfonil-klorid helyett 3-klór-benzol-szulfonil-kloridot alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk. 2-Propanol/éter elegyből végzett átkristályosítással 1,9 g terméket kapunk, op.: 116-117 °C.
AC17H26C1NO4S képletre talált: C: 54,40, H: 7,03, N: 3,78, Cl: 9,65,
S: 8,46%;
számított: C: 54,32, H: 6,97, N: 3,73, Cl: 9,43,
S: 8,53%.
21. példa
8- (4-Tolil-szulfonamido)-oktánsav
1,0 g (0,006 mól) 8-amino-oktánsavat a 4. példában leírt módon 1,2 g (0,006 mól) p-toluol-szulfonil-kloriddal reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet 2-propanol/víz elegyből átkristályosítunk. Kitermelés: l,0g;op.: 110—112 °C.
A C15H23NO4S képletre talált: C: 57,45, H: 7,45, N: 4,43, S: 10,36%;
számított: C: 57,48, H: 7,40, N: 4,47, S: 10,23%.
22. példa
6-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-hexánsav
2,62 g (0,02 mól) 6-amino-hexánsavat 4,22 g (0,02 mól) 4-klór-fenil-szulfonil-kloriddal kezelünk, a 4. példában leírt módon. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet etil-acetát/éter elegyből átkristályosítunk. Kitermelés: 1,92 g; op.: 126-127 °C.
A C|2HI6C1NO4S képletre talált: C: 47,04, H: 5,18, N: 4,60, S: 10,77,
Cl: 11,60%;
számított: C: 47,13, H: 5,27, N: 4,58, S: 10,49,
Cl: 11,60%.
23. példa
9- (3-Klór-fenil-szulfonamldo)-nonánsav
i) 9-(3-Klór-fenil-szulfonamido)-nonán-nitril
4,0 g (0,026 mól) 9-amino-nonán-nitrilt 5,5 g (0,026 mól) 3-klór-fenil-szulfonil-kloriddal kezelünk, a 6i példában leírt módszer szerint. A cím szerinti vegyületet kapjuk (4,4 g; op.: 42-43 °C).
II) 9-(3-Klór-fenil-szulfonamido)-nonánsav
4.4 g (0,013 mól) 9-(3-klór-fenil-szulfonamido)nonán-nitrilt 5 g (0,115 mól) NaOH-dal kezelünk 30 ml víz és 50 ml etanol elegyében, a 6ii példában leírt módszer szerint. Szilikagélen 10 : 1 kloroform : metanol eleggyel végzett kromatografálás és 2-propanol (60-80 °C fp.-ú) petroléter elegyből végzett átkristályosítás után 0,94 g cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 112-113 °C.
A C,5H22C1NO4S képletre talált: C: 51,39, H: 6,06, N: 4,01, Cl: 10,31,
S: 9,23%;
számított: C: 51,79, H: 6,37, N:4,03, Cl: 10,19,
S: 9,22%.
24. példa
10- (4-Klór-fenll-szulfonamido)-dekánsav
i) 10-bróm-dekánsav-metilészter
2,0 g (0,008 mól) 10-bróm-dekánsav, 50 ml metanol és 2 ml cc. kénsav elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szárazra párlás után a maradékot vizes nátrium-karbonát oldattal meglúgosítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. Az oldószert ledesztilláljuk a kivonatokból, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, olaj alakjában (1,64 g).
ii) 10-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-dekánsav-metilészter
1.5 g (0,006 mól) 10-bróm-dekánsav-metilészter,
HU 208 113 B
3,44 g (0,018 mól) 4-klór-fenil-szulfonamid, 6,2 g (0,045 mól) kálium-karbonát és 50 ml dimetil-formamid keverékét 3 órán át 100-120 °C-on tartjuk. Lehűtés után a szervetlen anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot diklór-metánnal extraháljuk. A bepárlás után kapott maradék olajat szilikagélen kromatografáljuk (40-60 °C fp.-ú) petroléterrel és az eluátum bepárlásával kapott szilárd anyagot átkristályosítjuk (éter és 40-60 ’C fp.-ú petroléter elegyéből). A cím szerinti vegyületet kapjuk (0,9 g; op.: 68-70 ’C).
iii) 10-(4-klór-fenil-szulfonamido)-dekánsav
0,85 g (0,0023 mól) 10-(4-klór-fenil-szulfonamido)-dekánsav-metilészter 15 ml 5 n nátrium-hidroxid oldattal kezelünk 25 ml etanolban, 1 órán át, szobahőmérsékleten. A pH-t híg sósavval 1-re állítjuk be és a kivált csapadékot szűrjük, majd átkristályosítjuk (izopropanol/éter). A cím szerinti vegyületet kapjuk (0,17 g; op.: 192-194’C).
A C16H24C1NO4S képletre talált: C: 53,36, H: 6,62, N: 3,75, Cl: 10,01,
S: 8,77%;
számított: C: 53,10, H: 6,68, N: 3,87, Cl: 9,80,
S: 8,86%.
25. példa
8- (4-Fluor-fenil-szulfonamido)-oktánsav
1,0 g (0,006 mól) 8-amino-oktánsavat 1,22 g (0,006 mól) 4-fluor-fenil-szulfonil-kloriddal kezelünk 0,8 g (0,019 mól) nátrium-hidroxid jelenlétében, 15 ml vízben, 4 csepp 40%-os ammónium-hidroxid oldat és diklór-metán hozzáadása mellett és a kapott keveréket 3 órán át erőteljesen kevertetjük. A szerves réteget elkülönítjük és szárazra pároljuk, majd a maradékot 2-propanol-víz elegyből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk (0,88 g; op.: 97-98 ’C).
A C14H20FNO4S képletre talált: C: 53,25, H: 6,46, N: 4,53, S: 9,84%;
számított: C: 52,98, H: 6,35, N: 4,41, S: 10,10%. DMSO-d6, 250 MHz), delta: 7,86, 7,45 (2m, 4H, aril gyűrű H), 7,63 (t, 1H, =NH), 2,74 (m, 2H, -NHCH2-), 2,18 (t, 2H, -CH2C=O), 1,46, 1,35 (2m, 4H, -NHCH2C/72-, -CH2CH2C=O), 1,20 (m,
6H,-CH2(C//2)3CH2-).
26. példa
9- (4-Bróm-fenil-szulfonamido)-nonánsav
i) 9-(4-Bróm-fenil-szulfonamido)-nonán-nitril 1,54 g (0,01 mól) 9-amino-nonán-nitrilt 2,56 g (0,01 mól) 4-bróm-benzol-szulfonil-kloriddal kezelünk, a 6i példában leírt módon. Olaj alakjában a cím szerinti terméket kapjuk (0,7 g).
ii) 9-(4-bróm-fenil-szulfonamido)-nonánsav
0,6 g (0,0016 mól) 9-(4-bróm-fenil-szulfonamido)nonán-nitrilt 2 g (0,05 mól) nátrium-hidroxiddal kezelünk 10 ml víz és 20 ml etanol elegyében, a 6ii példában leírt eljárás szerint. Kloroform (40-60 ’C fp.-ú) petroléter elegyéből végzett átkristályosítással a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,35 g; op.: 124-125 ’C).
A CI5H22BrNO4S képletre talált: C: 45,99, H: 5,78, N: 3,57, S: 8,27%;
számított: C: 45,92, N: 5,65, N: 3,57, S: 8,17%. NMR (CDC13, 250 MHz), delta: 7,80, 7,49 (2m, 4H, aril gyűrű H), 4,79 (t, 1H, =NH), 2,94 (m, 2H, -NHCtfj-), 1,49 (m, 4H, -NHCH2Ctf2-CH2CH2-C=O), 1,24 (m, 10H, -CH2(CH2)5CH2-),
1,21 (s, 6H,-CH3).
27. példa
3,3-Dimetil-5-(fenil-szulfonatnido)-pentánsav
i) 3,3-Dimetil-5-fenil-szulfonamido-pentánsav etil-észter
9,6 g (61,1 mól) fenil-szulfonamidot hozzáadunk
1,6 g (29,6 mmól) nátrium-metilát 100 ml metanollal elkészített oldatához, kevertetés közben. A tiszta oldatot szárazra pároljuk. Ezután 100 ml dimetil-formamidot és 7,0 g (32,8 mmól) 5-bróm-3,3-dimetil-pentánsav-etilésztert adagolunk és az elegyet 8 órán át 70 ’C-on kevertetjük. Az oldatot 600 ml vízbe öntjük, a keveréket éterrel extraháljuk és az éteres fázist nátrium-szulfát fölött való szárítás után - bepároljuk. A szilárd maradékot 9 : 1 toluol: ciklohexán eleggyel kezeljük. Ennek eredményeként a nem-reagált benzolszulfonamid nagyrészt a nem oldódó fázisban marad vissza. Szűrés után az oldatot bepároljuk és a maradékot szilikagél kromatográfiával tisztítjuk, 98:2 metilénklorid: etanol eleggyel.
Kitermelés: 4,6 g (az elméleti érték 50%-a), olajos anyag: n§ = 1,5083.
ii) 3,3-Dimetil-5-fenil-szulfonamido-pentánsav
4,4 g (14,1 mmól) 3,3-dimetil-5-(fenil-szulfonamido)-pentánsav-etilészter, 30 ml metanol és 20 ml 2 N NaOH elegyét 5 órán át 60 “C-on kevertetjük. A metanolt ledesztilláljuk, a vizes fázist megsavanyítjuk (híg HCl-lel) és az olajos savat metilén-kloriddal extraháljuk. Nátrium-szulfát fölött való szárítás után az oldószert eltávolítjuk.
Kitermelés: 4,0 g (az elméleti 100%-a), olajos termék; Πβ = 1,5250.
28. példa
5-(4-Klór-feml-szulfonamido)-3,3-dimetil-pentánsav
i) 5-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-3,3-dimetil-pentánsav-etilészter
A cím szerinti vegyületet a 27i példában leírt módszerrel állítjuk elő.
Kitermelés: az elméleti érték 47%-a; színtelen olaj; ng = 1,5162.
ii) 5-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-3,3-dimetil-pentánsav
A cím szerinti vegyületet a 27ii példában leírt módszerrel állítjuk elő.
Kitermelés: az elméleti érték 93%-a; op.: 107—
108 ’C.
29. példa
8-(5-Klór-2-tienil-szulfonamido)-oktánsav
1,0 g (0,006 mól) 8-amino-kaprilsavat 1,37 g (0,0063 mól) 5-klór-2-tiofenil-szulfonil-kloriddal ke10
HU 208 113 Β zelünk, a 4. példában leírt módon. Izopropanol/víz elegyből végzett átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk (1,38 g; op.: 108-109 ’C).
A C12Hi8C1NO4S2 képletre talált: C: 42,46, H: 5,39, N: 4,11, Cl: 10,49,
S: 19,02%;
számított: C: 42,41, H: 5,34, N: 4,12, Cl: 10,43,
S: 18,87%.
30. példa
9-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-2,2-dimetil-nonánsav
i) 2,2-Dimetil-9-bróm-nonánsav-etilészter
Az 5i példában leírt eljárás alkalmazásával 25,8 g 1,7-dibróm-heptánt és 10,4 g (0,09 mól) izovajsav-etilésztert 0,1 mól lítium-diizopropilamid és 22 g hexametil-foszforamid jelenlétében reagáltatunk. 24,7 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
ii) 9-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-2,2-dimetil-nonánsav-etilészter
2,0 g (0,007 mól) 2,2-dimetil-9-bróm-nonánsavetilésztert 3,44 g (0,018 mól) 4-klór-fenil-szulfonamiddal és 4,2 g (0,045 mól) kálium-karbonáttal kezelünk, az 5ii példában leírt módszer szerint. 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, olaj alakjában.
iii) 9-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-2,2-dimetil-nonánsav
1.4 g (0,0033 mól) 9-(4-klór-fenil-szulfonamido)2,2-dimetil-nonánsav-etilésztert az 5iii példában leírt módszer szerint nátrium-hidroxiddal kezelünk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, majd ezt vízből átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,09 g; op.: 89-90 ’C.
A C17H26C1NO4S képletre talált: C: 54,33, H: 7,18, N: 3,90, Cl: 9,81,
S: 8,76%;
számított: C: 54,32, H: 6,97, N: 3,73, Cl: 9,43,
S: 8,53%. 31 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * *
31. példa
7-(4-Klór-fenil-szulfonamido)-2,2-dimetil-heptánsav
i) 2,2-Dimetil-7-bróm-heptánsav-etilészter
Az 5i példában leírt eljárást alkalmazva 23 g (0,1 mól) 1,5-dibróm-pentánt és 10,4 g (0,09 mól) izovajsav-etilésztert reagáltatunk 1,1 mól lítium-diizopropilamid és 22 g hexametil-foszforamid jelenlétében.
Olaj alakjában a cím szerinti terméket kapjuk (7,4 g).
ii) 7-(4-klór-fenil-szuIfonamido)-2,2-dimetil-heptánsav-etil-észter
7,0 g (0,026 mól) 2,2-dimetil-7-bróm-heptánsavetilésztert 9,9 g (0,052 mól) 4-klór-fenil-szulfonamiddal és 21,5 g (0,016 mól) kálium-karbonáttal kezelünk az 5ii példában leírt módszer szerint. 1,3 g cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában.
iii) 7-(4-klór-fenil-szulfonamido)-2,2-dimetil-heptánsav
3.5 g (0,09 mól) 7-(4-klór-fenil-szulfonamido)-2,2dimetil-heptánsav-etilésztert az 5iii példában leírt eljárás szerint nátrium-hidroxiddal kezelünk. 1,9 g cím szerinti terméket kapunk; op.: 132-133 ’C [diklóretán: (40-60’C fp.-ú) petroléter].
A C15H22C1NO4S + 2% CH2C12 képletre talált: C: 50,81, H: 6,25, N: 3,86, Cl: 11,65%;
számított: C: 51,20, H: 6,29, N: 3,95, Cl: 11,86%.
32. példa
8-(2,5-Diklór-3-tienil-szulfonamido)-oktánsav 1,0 g (0,006 mól) 8-amino-kaprilsavat 1,58 g (0,006 mól) 2,5-diklór-3-tiofenil-szulfonil-kloriddal kezelünk, a 4. példában leírt eljárás szerint. Izopropanol/víz elegyből végzett átkristályosítás után 1,1 g cím szerinti terméket kapunk; op.: 92-93 ’C.
A C|2H|7C12NO4S2 képletre talált: C: 38,30, H: 4,55, N: 3,81, Cl: 18,77%;
számított: C: 38,50, H: 4,58, N: 3,74, Cl: 18,94%.
33. példa
A vérlemezkék kötő aktivitásának vizsgálata. A (i25I)PTA-OH mosott humán vérlemezkékhez való kötődésének gátlása A vegyületnek megfelelő példa száma
11 12
21
IC50(pM)
2.3 0,29 0,03
0,15
0,018
0,28
5.4 1,6 0,47 7
0,6
0,27
0,16
0,11
0,02
0,3
0,07
0,6
1,9
0,075
0,25
0,06
0,22
0,04
0,04
0,36
0,33
0,65

Claims (13)

  1. 55 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - e képletben ha R jelentése monohalogénezett fenilcsoport, akkor B jelentése 6-8 szénatomos alkenilén- vagy 6-8 szén60 atomos alkiniléncsoport, vagy
    HU 208 113 B ha R jelentése 2 halogénatommal helyettesített tienilcsoport, akkor
    B jelentése adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 5-10 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - e képletekben
    Y jelentése -COOH csoport,
    E jelentése-NH2 csoport,
    G kilépő csoport és
    R és B jelentése az előbbiekben megadott -, maid kívánt esetben sót képezünk. (Elsőbbsége:
    1988.08.16.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    R jelentése adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilvagy adott esetben 1 halogénatommal helyettesített tieni lesöpört és
    B jelentése bármelyik lineáris szénatomján adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 5-10 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - e képletben
    Re és Rf jelentése azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom vagy metilcsoport,
    B’ jelentése 4—9 lineáris szénatommal rendelkező aciklusos alkiléncsoport és
    Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy az egyik Z jelentése hidrogénatom, a másiké nitrilcsoport hidrolizálunk, és adott esetben dekarboxilezünk és kívánt esetben sót képezünk. (Elsőbbsége: 1988. 08. 16.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben B jelentése -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)8-, -(CH2)9-(CH2)5C-(CH3)2-, _(ch2)6C-(CH3)2-,
    -(CH2)7C-(CH3)2-, vagy -(CH2)8C-(CH3)2-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. 08. 16.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (IV) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R jelentése a 3- és/vagy 4-helyzetben klór-, bróm- vagy fluoratommal helyettesített fenilcsoport. (Elsőbbsége: 1988. 08. 16.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (IV) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R jelentése az 5-helyzetben klór- vagy brómatommal helyettesített tienilcsoport. (Elsőbbsége: 1988. 08. 16.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás a következő (I) általános képletű vegyületek előállítására: 8-(4-klór-fenil-szulfonamido)-oktánsav,
    8- (4-klór-fenil-szulfonamido)-2,2-dimetil-oktánsav,
    9- (4-klór-fenil-szulfonamido)-nonánsav,
    8-(4-bróm-fenil-szulfonamido)-oktánsav,
    8-(3,4-diklór-fenil-szulfonamido)-oktánsav,
    8- (4-tolil-szulfonamido)-oktánsav,
    9- (4-bróm-fenil-szulfonamido)-nonánsav,
    8-(5-klór-2-tienil-szulfonamido)-oktánsav,
    10- (4-klór-fenil-szulfonamido)-dekánsav,
    8-(4-klór-fenil-szulfonamido)-3,3-dimetil-oktánsav, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.08. 16.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
    R jelentése az 1. igénypont szerinti fenilcsoport és B jelentése egy -C(CH2)yCRcRdCH2- általános képletű csoport, ahol y értéke 3-8 és
    Rc és Rd jelentése azonos vagy különböző, éspedig 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987. 08. 20.)
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
    R jelentése a 7. igénypont szerinti és a
    B csoportban y értéke 5 és
    Rc és Rd jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987. 08. 20.)
  9. 9. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
    R jelentése 4-klór-fenil-csoport és
    B jelentése a 7. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.08.20.)
  10. 10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R és B jelentése az 1. igénypont tárgyi köre szerinti gyógyászatilag elfogadható hordozó és/vagy segédanyagokkal keverjük össze, és e keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 08. 16.)
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tromboxánnal összefüggő betegségek kezelésére szolgáló készítményt hozunk létre. (Elsőbbsége: 1988. 08. 16.)
  12. 12. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R és B jelentése a 2. igénypont szerinti - gyógyászatilag elfogadható hordozó és/vagy segédanyagokkal keverjük össze, és e keveréket tromboxánnal összefüggő betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítménynyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.08.16.)
  13. 13. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol
    R jelentése 1 vagy 2 halogénatommal, nitro-, 1-4
    HU 208 113 B szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil- vagy adott esetben 1 halogénatommal helyettesített tienilcsoport és
    B jelentése adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 5-10 szénatomos alkiléncsoport gyógyászatiig elfogadható hordozó és/vagy segéd anyagokkal keverjük össze, majd tromboxánnal össze függő betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészít ménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 08. 20.)
HU884709A 1987-08-20 1988-08-16 Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU208113B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878719717A GB8719717D0 (en) 1987-08-20 1987-08-20 Pharmaceutically active compounds
GB878725540A GB8725540D0 (en) 1987-10-30 1987-10-30 Pharmaceutically active compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU884709D0 HU884709D0 (en) 1990-02-28
HU208113B true HU208113B (en) 1993-08-30

Family

ID=26292628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884709A HU208113B (en) 1987-08-20 1988-08-16 Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4997847A (hu)
EP (1) EP0304271A3 (hu)
JP (1) JPH02501142A (hu)
KR (1) KR890701095A (hu)
CA (1) CA1331465C (hu)
DK (1) DK191089D0 (hu)
FI (1) FI891820A (hu)
HU (1) HU208113B (hu)
PT (1) PT88288B (hu)
WO (1) WO1989001330A2 (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3932403A1 (de) * 1989-05-12 1991-04-11 Thomae Gmbh Dr K Neue arylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5153214A (en) * 1989-06-28 1992-10-06 Ciba-Geigy Corporation Certain (arylsulfonamido- and imidazolyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity
US5025025A (en) * 1989-06-28 1991-06-18 Ciba-Geigy Corporation (Arylsulfonamido- and pyridyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity
IL94805A (en) * 1989-06-28 1994-04-12 Ciba Geigy Ag Certain translocated carboxylic acids (a) Arylsulfonamide - and pyridyl - or imidazolil (), process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5474766A (en) * 1992-12-18 1995-12-12 Washington University Methods and compositions for inhibition of hepatic clearance of tissue-type plasminogen activator
IL115833A (en) * 1994-11-25 1998-10-27 Zeneca Ltd Acids 6, 6 - Dihalo - 3, 3 - Dimethyl - 5 - Hydroxy - 7, 7, 7 Triplooroheptanoics and their alkaline esters useful as an intermediate product Insecticides
GB2295389B (en) * 1994-11-25 1998-01-21 Zeneca Ltd Halogenated acids and esters useful as intermediates for insecticides
DE102005005397B4 (de) * 2005-02-05 2008-08-21 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Isolierung von N-Butylbenzolsulfonamid, Synthese von Benzolsulfonamid-Derivaten sowie Verwendung von N-Butylbenzolsulfonamid und Benzolsulfonamid-Derivaten zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie und/oder des Prostatakarzinoms

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1298672B (de) * 1967-07-15 1969-07-03 Hoechst Ag Korrosionsverhinderndes Metallbearbeitungsmittel
US3666779A (en) * 1967-07-15 1972-05-30 Hoechst Ag Sulfonamido carboxylic acids
JPS57314B2 (hu) * 1974-04-10 1982-01-06
JPS5829784B2 (ja) * 1975-08-22 1983-06-24 萬有製薬株式会社 オメガ − （ アリ−ルスルホンアミド ）− アルキルアミンノ セイホウ
EP0068968B1 (fr) * 1981-06-16 1985-09-18 Choay S.A. Nouveaux médicaments contenant à titre de substance active des composés du type arylbenzènesulfonamide et leurs procédés de préparation

Also Published As

Publication number Publication date
KR890701095A (ko) 1989-12-19
CA1331465C (en) 1994-08-16
FI891820A0 (fi) 1989-04-17
HU884709D0 (en) 1990-02-28
DK191089A (da) 1989-04-19
EP0304271A3 (en) 1992-09-02
PT88288A (pt) 1989-09-14
PT88288B (pt) 1995-03-31
US4997847A (en) 1991-03-05
JPH02501142A (ja) 1990-04-19
EP0304271A2 (en) 1989-02-22
WO1989001330A3 (en) 1989-05-05
WO1989001330A2 (en) 1989-02-23
FI891820A (fi) 1989-04-17
DK191089D0 (da) 1989-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0472449B1 (fr) Nouveaux sulfonamides substitués procédés de préparation et médicaments les contenant
HU176842B (en) Process for producing new n-bracket-tetrasol-5-yl-bracket closed-benzamide derivatives
PT91931B (pt) Processo de preparacao de derivados de acido fenilalcanoico e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPH07119221B2 (ja) 新規の３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒドロキシフラボン
EP0172096A1 (fr) Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0370901A1 (fr) Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2698873A1 (fr) Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.
HU204029B (en) Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0177392A1 (fr) Nouvelles (pyridyl-2)-1 pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0114014A2 (fr) Dérivés de thiéno (2,3-b) pyrrole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
HU208113B (en) Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0624575A1 (fr) Indoles substitués et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2647676A1 (fr) Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
JPS6147838B2 (hu)
EP0348257A2 (fr) Nouveaux dérivés d'(hétéro)aryl diazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
FR2613717A1 (fr) Derives d'acides pyrimidinecarboxyliques, a action therapeutique
US4902698A (en) Benzenesulphonamidopyridyl compounds which are useful as thromboxane A.sub.2
JPS6121235B2 (hu)
EP0017543B1 (fr) Dérivés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique
KR20050044381A (ko) 중수소화된 피라졸로피리미디논류 및 이를 함유한 약물
JPH0578554B2 (hu)
JP2661841B2 (ja) インドリン誘導体
EP0165628B1 (en) Cycloalkane-indene-carboximidamide derivatives
RU2194046C2 (ru) Новые нитрометилкетоны, способ их получения и содержащие их композиции

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee