HU207857B - Process for producing pyranyl-cyano-guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing pyranyl-cyano-guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207857B
HU207857B HU903271A HU327190A HU207857B HU 207857 B HU207857 B HU 207857B HU 903271 A HU903271 A HU 903271A HU 327190 A HU327190 A HU 327190A HU 207857 B HU207857 B HU 207857B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyano
hydroxy
dimethyl
dihydro
benzopyran
Prior art date
Application number
HU903271A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT55055A (en
HU9003271D0 (en
Inventor
Karnail S Atwal
Gary J Grover
Kyoung Soon Kim
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of HU9003271D0 publication Critical patent/HU9003271D0/hu
Publication of HUT55055A publication Critical patent/HUT55055A/hu
Publication of HU207857B publication Critical patent/HU207857B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű, a kálium-csatornát aktiváló hatású, ennélfogva például szíves érrendszeri betegségek kezelésére alkalmas, új piranil-2-ciano-guanidin-származékok előállítására.
Az (I) általános képletben a jelentése nitrogénatom vagy szénatom, és ha a jelentése nitrogénatom, akkor R, jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben
R7 jelentése fenilcsoport, és
Rs és R9 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése hidroxicsoport;
R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R6 jelentése hidrogénatom; és ha a jelentése szénatom, akkor Rí jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, hidrdoxi- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése, 1-6 szénatomos alkanoil-, ciano-, nitrocsoport vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkil-amino-, di(l—6 szénatomos alkil)-amino-, benzil-(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal, fenil-, vagy piridil-csoporttal lehet szubsztituálva; fenilcsoport, amely adott esetben ciano-, nitro-, 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal, egy vagy két halogénatommal, trifluor-metil-, benzil-oxivagy hidroxl-csoporttal lehet szubsztituálva;
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R7 és R8 1-pirrolidinil- vagy 1 -piperidinil-gyűrűt képezhetnek a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, és az 1 -piperidinil-gyűrű benzilcsoporttal lehet szubsztituálva;
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1 vagy 2.
Tágabb értelemben a találmány tárgya eljárás a fentiek szerint meghatározott (I) általános képletű vegyületek, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek, illetve a gyógyszerkészítmények, amelyek ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazzák, például szív- és érrendszeri betegségek kezelésére alkalmazhatók. Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben (3S,4R)-konfigurációjú szerkezeti elem található.
Az EP 401 010 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben általánosságokban foglalkoznak a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekhez hasonló olyan vegyületekkel, amelyek képletében R, jelentése olyan (a) általános képletű csoport, melyben R7 jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport és Rg jelentése hidrogénatom. Mi vizsgálataink során azt észleltük, hogy a fenilcsoporton végzett szubsztitúcióval olyan szelektív antiisémiás hatóanyagokat kapunk, amelyek a szubsztituálatlan megfelelőiknél hosszabb hatástartamúak. Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti vegyületek használhatók olyan isémiás károsodások megelőzésére vagy enyhítésére, amelyek egyes sebészeti eljárások, például bypass vagy szervátültetési műtétek esetében léphetnek fel.
A különböző szimbólumok meghatározása során előforduló alkilcsoport kifejezés alatt itt a leírásban egyenes vagy elágazó láncú, telített, legfeljebb 6 szénatomos, előnyösen 1-5 szénatomos szénhidrogénekből származtatható csoportokat értünk. Hasonlóképpen értelmezzük az alkoxi-csoport megnevezést is, ami tehát egy, a fentiek szerint definiált alkilcsoportot jelent, amely oxigénatomon keresztül kapcsolódik a molekulához.
Értelmezésünk szerint 2-6, illetve előnyösen 3-5 szénatomos, egy hármas kötést tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénekből származtatható csoportok az alkinilcsoportként megadott helyettesítők.
A halogénatom definíció, illetve szókapcsolatokban a halogénelőtag klór-, bróm- vagy fluoratomra vonatkozhat.
A halogénatommal szubsztituált alkilcsoportok alatt olyan, az előzőekben már meghatározott alkilcsoportokat értünk, amelyek képletében egy vagy több hidrogénatomot klór-, bróm- vagy fluoratomra cseréltünk. Ilyen csoport például a trifluor-metil-csoport, amelyet előnyösnek tartunk, továbbá a pentafluor-etil-, a 2,2,2-triklór-etil-, a klór-metil- és a bróm-metil-csoport, valamint az ezekhez hasonló csoportok. Az arilcsoport kifejezés vonatkozhat fenil-csoportra, illetve monoszubsztituált fenil-csoportra, ahol a szubsztituens 1-6 szénatomos alkoxicsoport, valamint halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoport lehet. Az előnyös arilcsoportok között tartjuk számon a fenilcsoportot, valamint azokat a monoszubsztituált fenilcsoportokat. ahol a szubsztituens halogénatom, nitro-, trifluor-metil-, alkil-, ciano- vagy metoxicsoport.
Értelmezésünk szerint a szubsztituált aminocsoport kifejezés itt a leírásban egy Z,Z2N- általános képletű csoportot takar, amely általános képletben Z, jelentése hidrogénatom, valamint alkilcsoport, és Z2 jelentése alkilcsoport lehet, illetve Z, és Z2 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, gyűrűt képezve 1-pirrolidinil vagy piperidinocsoportot jelenthetnek.
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, jelentése (a) általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű tiokarbamidot alkalmas oldószerben, például Ν,Ν-dimetilformamidban, tetrahidrofurában, acetonitrilben vagy metilén-dikloridban, valamilyen karbodiimitl, előnyösen l-[3-(dimetil-amíno)-propil]-3-etii arbodiimid vagy diciklohexil-karbodiimid és valamilyen savforrás jelenlétében egy (III) általános képletű aminnal reagáltatunk.
Azok a (II) általános képletű tiokarbamidok, amelyek képletében R8 hidrogénatomot jelent, egy (IV) általános képletű izotiocianátból állíthatók elő, éspedig úgy, hogy azt valamilyen szerves bázis, például trietilamin jelenlétében vagy mononátrium-ciánamiddal, vagy ciánamiddal reagáltatjuk.
HU 207 857 Β
Az egyéb (II) általános képletű tiokarbamidok előállítása ismert eljárásokkal történhet, amelyekre a szakirodalomból számos példát említhetünk, így: C. R. Rasmussen, F. J. Villani, Jr., L. E. Weaner, Β. E. Reynolds, A. R. Hood, L. R. Hecker, S. 0. Nortey, A. Hanslin. M. J. Costanzo, E. T. Powell, A. J. Molinari: Synthesis 1988 456: továbbá V. V. Mozolis és S. P. Locubaitite: Russian Chemical Reviews 42, 587 (1973).
A (ΪΠ) általános képletű aminoalkoholok, vagyis azok a vegyületek, amelyek képletében R2 hidroxilcsoportot jelent, szintén ismert eljárásokkal állíthatók elő, a szakirodalom bőségesen foglalkozik ezekkel (lásd például J. M. Evans, C. S. Fake, T. C. Hamilton, R. H. Poyser, E. A. Watts: J. Med. Chem., 26, 1582 [1983], és J. Med. Chem., 29, 2194 [1986]; R. W. Láng, P. F. Wenk: Helv. Chim. Acta 71, 596 [1988]; EP 0205 292 A2 [1986]; és WO 87/07 607).
Általánosan ismert eljárásokkal állíthatjuk elő az (V) általános képletű ketonokból azokat a (ΠΙ) általános képletű aminokat, amelyek képletében R2 hidrogénatomot jelent. Az (V) általános képletű ketonok előállítását ismertetik például az alábbi publikációk: P. Sebok és T. Timar: Heterocycles 27, 2595 (1988); P. Teixidor és mások: Heterocycles 27, 2459 (1988); A Benerji és N. C. Goomer: Tetrahedron Letters 1979, 3685; G. Ariamala és K. K. Subramanian: Tetrahedron Letters 29,3487-3488 (1988).
A (VI) általános képletű vegyületek előállítása a megfelelő(III) általános képletű aminoalkoholból ismert eljárásokkal történhet (lásd például a fentebb már Rasmussen, illetve Mozolis nevéhez kapcsolt irodalmi hivatkozásokat).
Ugyancsak előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R] jelentése (a) általános képletű csoport, egy (VII) általános képletű vegyület és egy (VIII) általános képletű amin reakciójával, amelynek kivitelezése valamilyen poláros oldószerben, például izopropil-alkoholban történhet. A (Vü) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (ΙΠ) általános képletű amint difenil(ciano-karbonimidát)-tal reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí jelentése (b) általános képletű csoport, úgy állíthatók elő, hogy az (IX) általános képletű vegyületet valamilyen alkohol típusú oldószerben, például metanolban higany(II)-acetáttal reagáltatunk.
A (IX) általános képletű vegyületeket egy (X) általános képletű diaminból állítjuk elő oly módon, hogy azt dimetil-(N-ciano-karbonimidditioát)-tal reagáltatjuk.
A (X) átlalános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 transz-helyzetű hidroxilcsoportot jelent, megkaphatjuk, ha úgy járunk el, hogy egy (XI) általános képletű epoxidot egy (XII) általános képletű diaminnal reagáltatunk valamilyen alkohol típusú oldószerben, például etanolban. A (XI) általános képletű epoxidok előállítását Evans és Láng leírták (lásd a korábban megadott közleményt).
A (X) általános képletű diaminokat a megfelelő (III) általános képletű aminoalkohol és egy (ΧΠΙ) általános képletű alkilezőszer - a képletben P védőcsoportot jelent, X jelentése pedig valamilyen kilépő csoport, így klór-, bróm- vagy jódadom - valamilyen bázisos katalizátor jelenlétében kivitelezett reakciójával, valamint a reagáltatást követően a védőcsoport eltávolításával is előállíthatjuk. Egy még további eljárás a (X) általános képletű vegyületek előállítására abból áll, hogy egy (ΧΙΠ) általános képletű ketont vagy aldehidet - ilyen vegyület például, amelynek képletében X jelentése oxocsoport - egy (III) általános képletű aminoalkohollal a reduktív aminálás néven ismert reakció körülményeinek megfelelő módon reagáltatunk, majd eltávolítjuk a molekulából a P szimbólummal jelölt védőcsoportot.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése 1-6 szénatomos alkanol-oxi-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 hidroxilcsoportot jelent, valamilyen katalizátorként szolgáló bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében egy (XIV) általános képletű savkloriddal vagy egy megfelelő karbonsav-anhidriddel reagáltatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport - tiszta enantiomerjeinek előállítása végett úgy járunk el, hogy (ΙΠ) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 hidrogénatomot vagy hidroxicsoportot jelent, a királis mandulasav nem racém módosulatával diciklohexilkarbodiimid jelenlétében reagáltatva előbb a (XV) és (XVI) általános képletű diasztereomer amidokká alakítjuk, majd a diasztereomereket kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással szétválasztjuk. A rezolválás során célszerű a mandulasavnak azt az enantiomerjét alkalmazni, amellyel a 4R-konfigurációjú benzo-piránszármazék kristályos amidot képez, azaz a diasztereomer párok közül a (XV) általános képletű a kristályos termék.
A következő lépésben a (XV) és (XVI) általános képletű amidokat kénsav jelenlétében, dioxánban melegítve elhidrolizáljuk a megfelelő(XVII) és (XVIÜ) általános képletű enantiomerekké, amelyekből azután az (I) általános képletű, királis vegyületek nem racém formáit állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek benzo-pirán-gyűrűjének 2-4-helyzetű szénatomjai képviselhetnek aszimmetriacentrumot a molekulában, továbbá bármely R szimbólummal jelölt helyettesítőnek is lehet aszimmetriacentruma. Következésképpen az (I) általános képletű vegyületek létezhetnek tiszta diasztereomerek formájában, vagy azok keverékeiként. A fentiekben ismertetett eljárások kivitelezése szempontjából közömbös, hogy racemátokból, illetve tiszta enantiomerekből vagy diasztereomerekből indulunk ki. Ha a keletkezett termék diasztereomerek elegye, akkor azok szétválasztását a szokásos kromatográfiás eljárásokkal vagy frakcionált kristályosítással végezhetjük.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R9 és/vagy Rs jelentése hidrogénatom, az
HU 207 857 Β (Γ), (I”) és (Γ”) általános képletekkel jellemezhető tautomer vegyületek elegyeiként létezhetnek, és a találmány szerinti eljárással kapott termékben a tautomerek egymáshoz viszonyított aránya vegyületenként különböző lehet. Természetesen a találmány oltalmi köre kiterjed ezek mindegyikére.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik a kálium-csatornát aktiváló tulajdonságuknál fogva antiaritmiás szerek, antiisémiás szerek, valamint a magasvémyomás-betegség kezelésére alkalmas gyógyszerek hatóanyagaiként hasznosíthatók.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R7 jelentése szubsztituált fenilcsoport vagy piridilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, elsősorban antiisémiás hatásukkal tűnnek ki, ezért isémiás állapotok, így miokardiális isémia, agyi isémia, alsó végtagi isémia és hasonlók kezelésére alkalmazhatók. E tekintetben különösen kiemelkedőek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R7 jelentése szubsztituált fenilcsoport, és R8, valamint R9 egyaránt hidrogénatomot jelentenek. Jóllehet az (I) általános képletű vegyületek bármelyikét alkalmazhatjuk antiisémiás szerek hatóanyagaiként, az említett, kiemelkedő hatásúnak mondott hatóanyagok mindazonáltal kiváltképpen előnyösek, mivel értágító hatásuk nagyon csekély, vagy egyáltalán nincs, és így miokardiális isémia esetén kisebb a veszélye annak, hogy ezek úgynevezett „vérlopás” révén csökkentik a koszorúsereken átáramló vér mennyiségét, illetve túlságosan alacsony vérnyomást okoznak.
Hasonlóképpen kiemelkedőek a vérnyomáscsökkentés tekintetében azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R7 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R7 és R8 pedig együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidin- vagy piperidingyűrűt képez, továbbá R9 hidrogénatomot jelent, és n értéke 1 vagy 2.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket, vagy egy ilyen vegyületet más vegyületekkel kombinálva hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket tehát emlős fajok egyedeinek, például embernek adva, az isémiás állapotok javulását érhetjük el. Az egyszeri dózisok, illetve az előnyösen 2-4 részre osztott napi dózisok megállapításának alapjául az szolgálhat, hogy a kívánt antiisémiás hatás eléréséhez naponta és testtömegkilogrammonként mintegy 0,001-100 mg, előnyösen mintegy 0,1-25 mg mennyiségű hatóanyag szükséges. A hatóanyagot célszerű orálisan adni a betegnek, de az emésztőrendszer megkerülésével, például a bőr alá, izomba vagy vénába fecskendezve, illetve bármely más alkalmas módon, például inhalálás útján is bejuttathatjuk a szervezetbe, továbbá megfelelő lehet az intranazális, vagy a bőrön keresztül felszívódó tapasz formájában történő alkalmazás is. Az előzőekben megadott dózisokat alkalmazhatjuk más szív- és érrendszeri rendellenességek, például magas vérnyomás kezelésére, vagy a szív- és érrendszertel nem összefüggő esetekben is.
A kálium-csatornát aktiváló hatásuknál fogva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak lehetnek szív- és érrendszeri rendellenességek, valamint bármely más, a simaizmok kontrakciójával kapcsolatba hozható kóros állapot kezelésére. Például jó szolgálatot tehetnek ezek a hatóanyagok pangásos szívelégtelenség, perifériás érbetegségek, így a Raymund-féle betegség és a kisvérköri magas vérnyomás gyógyszeres kezelésében, továbbá alkalmazhatjuk ezeket antianginás, antifibrillációs és trombolitikus szerekként, valamint szívízominfarktus esetén.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azonkívül más betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként is hasznosíthatók. Ide sorolhatjuk a központi idegrendszer működési zavarait, például a parkinzonizmust, ahol a végtagok remegését csökkenthetik, vagy az epilepsziát, továbbá a veseelégtelenséget, a vizelet visszatartásának képtelenségét és a hasmenést, az idő előtti vajúdást, valamint az asztmát, de alkalmazásuk kiterjedhet az eklampszia megelőzésére, vagy a haj növekedésének serkentésére, például típusos, a férfinemre jellemző kopaszság esetén.
Az (I) általános képletű vegyületeket kombinált gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként is alkalmazhatjuk, például vizeletehajtókkal, így klorotíaziddal, hidroklorotiaziddal, flumetiaziddal, hidroflumetiaiziddal, bendroflumetiaziddal, metilklotiaziddal, triklórmetiaziddal, politiaziddal vagy benztiaziddal, valamint etakrinsavval, trikrinafénnel, klórtalidonnal, furoszemiddel, muszoliminnel, bumetaniddel, triamterénnel, amiloriddal, spironolaktonnal és ezek sóival; az angiotenzin konvertáló enzim működését gátló vegyületekkel, így kaptoprillal, zofenoprillal, fizonoprillal, enalaprillal, ceranoprillal, cilazoprillal, delaprilllal, pentoprillal, kinapríllal, ramiprillal, lizinoprillal és ezek sóival; trombolitikus hatóanyagokkal, így szöveti plazminogén aktivátorral, azaz tPA-val, rekombináns tPA-val, sztreptokin ázzál, urokinázzal, prourokinázzal és anizoilezett plazminogén sztreptokináz aktivátor komplex készítménnyel (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories); továbbá kalcium-transzportgátlókkal, így nifedipinnel vagy diltiazemmel együttesen. Ezek a kombinált gyógyszerkészítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat a már korábban megadott dózisban, míg az egyéb hatóanyagokat a szokásos, számukra megállapított dózisban tartalmazzák.
Az (I) általános képletű vegyületeket, vagy egy ilyen vegyületet valamilyen más hatóanyaggal kombinálva tartalmazó gyógyszerkészítmények formája lehet tabletta, kapszula, orális alkalmazásra szánt kanalas orvosság, parenterális alkalmazásra szánt steril oldat vagy szuszpenzió, a bőrön keresztül felszívódó tapasz, valamint inhalációs vagy nazális alkalmazásra szánt oldat. Általában valamely (I) általános képletű vegyület 10 és 500 mg közötti mennyiségét dolgozzuk össze egy vagy több fiziológiásán elviselhető vivő-, hígító-, kötő-, konzerváló-, stabilizáló-, ízesítő- és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal, és a gyógyszerészeti gyakorlatban szokásos, egységnyi dózisokat tartalmazó
HU 207 857 Β gyógyszerformává alakítjuk. Ezekben a gyógyszerformákban, illetve készítményekben a hatóanyag mennyisége megfelel a hatás eléréséhez szükséges, fentebb már tárgyalt adagolásnak.
Amint a bevezetésben már említettük, a találmány szerinti vegyületeket hatásosnak találtuk egyes sebészeti beavatkozások, például bypass és szervátültetés során fellépő szöveti és sejtkárosodások megelőzésénél/enyhítésénél.
A kardiopulmonális bypass és a szívátültetés a szívsebészek által alkalmazott két fontos sebészeti eljárás. Mindkét beavatkozás a szív funkcionális állapotának javítására szolgál, azonban a technikák még nagymértékben fejlődhetnek. Mindkét esetben azt igénylik a beavatkozások, hogy a szívet eltávolítsák a test normális keringési rendszeréből, és így értelemszerűen bizonyos mértékű károsodás észlelhető. Bypass és átültetési műtéteknél vér helyett inkább kardioplégiás oldatot használnak a koronáris artériák átmosására. Ennek megfelelően a körülmények és az ezen beavatkozásokkal velejáró veszélyek/károsodás eltérhet a koronáris sztenózis (szívkoszorúér-szűkület) által kiváltott károsodástól. A műtéti károsodás fokának csökkentése érdekében a szívet retrográd módon a szövet energiaszükségletének csökkentésére szánt kardioplégiás oldattal perfundálják (mossák át), leállítva a szívet, hipotermiássá teszik (lehűtik), ezzel lecsökkentik az energiaszükségletét, és ellátják lényeges tápanyagokkal is.
A kardiopulmonális bypass és szívátültetés kivitelezése során a találmány szerint egy káliumcsatoma aktivátort adnak a koszorúerek perfundálására vagy a bypass és szívátültetési műveletek során használt minden oldathoz. Ezek az oldatok a különböző olyan kardioplégiás oldatok, intracelluláris oldatok stb. közül választhatók, amelyeket az artériák perfundálására, a szerv tárolására, az átültetésre szánt szív leállítására stb. használnak. A találmány szerint a bypass műtétben vagy a szívátültetésben részt vevő emlős fajnak, például majomnak, kutyának, macskának, patkánynak, embernek stb. egy káliumcsatoma aktivátort adunk. A káliumcsatoma aktivátor adható például egy bypass páciensnek, szervdonomak és/vagy szervet kapónak a bypass vagy átültetési művelet előtt, alatt és/vagy után.
Bár a találmánynak a szervátültetési műveletekre vonatkozó részleteiben a leírásban leggyakrabban a szívátültetés kifejezéseit használjuk, a találmány leírásában említett módszerek más típusú szervátültetési eljárások esetére is vonatkoznak. Olyan más típusú szervátültetési eljárások, amelyek esetében szintén hasznos lehet egy káliumcsatoma aktivátor, különösen isémia szelektív aktivátorok alkalmazása, a máj- és a veseátültetések.
Amennyiben a káliumcsatoma aktivátort az emlős szervdonomak vagy -recipiensnek vagy bypass páciensnek adjuk, a dózisnak az 1—50 mg/testtömeg-kilogramm tartományban kell lennie. Adonor/recipiens részére a beadás történhet az orvosi gyakorlatban ismert bármely technikával, például szájon át, parenterálisan, intranazálisan, transzdermálisan és hasonló módon, ismert, gyógyszerészetileg elfogadott formák és hordozó rendszerek alkalmazásával. Ez körülbelül 10-500 milligramm káliumcsatoma aktivátomak valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóba ismert technikák alkalmazásával történő bekeverésével valósítható meg.
A káliumcsatoma aktivátor a kardioplégiás oldatokban körülbelül 3 μΜ-tói 60 μΜ-ig terjedő koncentrációkban lehet jelen, és előnyös, ha a 7 μΜ-tói 30 μΜ-ig terjedő tartományba eső mennyiségben van jelen.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R! jelentése olyan β-térállású (a) általános képletű csoport, amelyben
R7 jelentése 4-fluor-fenil- vagy 4-klór-fenil-csoport, és
Rg és R9 hidrogénatomot jelentenek;
R2 jelentése transz (α-térállású) hidroxicsoport;
R3 és R4metilcsoportokat jelentenek; és Rg jelentése ciano- vagy nitro-csoport.
A legelőnyösebb vegyületek azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R, jelentése olyan β-térállású (a) általános képletű csoport, amelyben
R7 jelentése 4-fluor-fenil- vagy 4-klór-fenil-csoport, és
R8 és R9 hidrogénatomokat jelentenek;
R2 jelentése transz (α-térállású) hidroxicsoport;
R3 és R4metilcsoportokat jelentenek; és Rg jelentése cianocsoport.
Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a jelentése egy Rg szubsztituenst viselő szénatom;
R! jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;
R2 jelentése hidroxicsoport;
R3 és R4 jelentése egyaránt 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése egy elektronvonzó csoport;
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy szubsztituált fenilcsoport;
Rg jelentése hidrogénatom;
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1 vagy 2.
Különösen kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a jelentése egy Rg szubsztituenst viselő szénatom;
R2 jelentése transz-állású hidroxicsoport R3 és R4 jelentése egyaránt metilcsoport Rg jelentése ciano- vagy nitrocsoport;
R7 jelentése metil-, etil-, fenil- vagy benzilcsoport;
Rg jelentése hidrogénatom;
R9 jelentése hidrogénatom; és n értéke 1.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egyik legkiválóbb képviselője a (XIX) képletű vegyület, amely antiisémiás hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosítható.
A találmány lényegének bemutatását szolgálja a lírás itt következő része, amelyben az eljárást példákkal szemléltetjük:
HU 207 857 Β
1. példa transz-N-Ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2.2- dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-N”-(1.1-dimetil-propil)-guanidin
A) N-Ciano-N'-(1,1 -dimetil-propiD-tiokarbamid ml vízmentes etanolban 0,64 g (10 mmól) mononátrium-ciánamidot szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten, lassú ütemben beadagolunk 1,29 g (10 mmól) 1,1-dimetil-propil-izotiocianátot. Az adagolás közben exoterm reakció játszódik le, és csaknem annak végeztével a kezdetben heterogén elegy homogén oldattá alakul. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat, majd 75 °C-on további 1 órán át keveredni hagyjuk, azután visszahűtjük szobahőmérsékletre, és a kivált szilárd terméket kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,6 g színtelen, szilárd anyag formájában a címben megnevezett vegyületet kapjuk.
B) transz-N-Ciano-N' -(6-ciano-3,4-dihidro-3-h.idroxi2.2- dimetil-2H-1 -benzo-pirán-4-il )-N”-(1,1 -dimetil-propil)-guanidin ml Ν,Ν-dimetil-formamidban argongáz alatt feloldunk 0,94 g (5,5 mmól) fenti, A) pont szerinti vegyületet, valamint 1,0 g (4,6 mmól), Evans és munkatársai (J. Med. Chem. 26, 1582 [1983] és J. Med. Chem. 29, 2194 [1986]) szerint előállított transz-4-amino-3,4dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitrilt. Szobahőmérsékleten 1,14 g (5,9 mmól) l-[3(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk az elegyhez, 2 óra hosszat keverjük, majd 1 N sósav és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist mossuk vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 620 mg színtelen, szilárd anyag marad vissza. Ezt diizopropil-éterrel eldörzsölve a címben megnevezett vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 207-208 °C.
2. példa transz-N-Ciano-N' -(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2.2- dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-N -etil-guanidin
A) N-Ciano-N'-etil-tiokarbamíd
6,4 g (100 mmól) mononátrium-ciánamid 30 ml vízmentes etanolos szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten, lassú ütemben 9,0 ml (100 mmól) etil-izotiocianátot adagolunk. Exoterm reakció játszódik le az adagolás közben, amelynek végeztével nagyjából egy időben a reakcióelegy homogén oldattá alakul. Az oldatot 2 óra hosszat szobahőmérsékleten, azután még egy órán át 75 °C-on keverjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és a nem oldódó anyagot kiszűrjük. Ennek tömege 700 mg. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó szilárd terméket pedig izopropil-alkohol és diizopropil-éter elegyével eldörzsöljük. Ilyen módon
11,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 240 °C felett olvad.
B) transz-N-Ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihi.dro-3-hidroxi2.2- dimetil-2H-l-benz.o-pirán-4-il)-N -etil-guanidin ml Ν,Ν-dimetil-formamidban argongáz alatt feloldunk 1.15 g (8,9 mmól) fenti, az A) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, valamint 1.5 g (6,9 mmól), Evans és munkatársai (J. Med. Chem. 26, 1582 [1983] és .1. Med. Chem. 29, 2194 [1986]) eljárását követve előállított transz-4-amino-3,4-dihidro-3hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitrilt. Szobahőmérsékleten beadagolunk 1,71 g (8,9 mmól) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karabodiimid-hidrokloridot, majd kétórányi keverés után a reakcióelegyet megoszlatjuk 1 N sósav és etil-acetát között. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még egyszer extraháljuk etil-acetáttal, majd az egyesített szerves fázist mossuk vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékot falsh-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 25% acetont tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 801 mg színtelen, szilárd anyag marad vissza, amelyet acetonitril és dietil-éter elegyéből átkristályosítunk. Az így kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 185-188 °C. A termék elementáranalízis alapján 0,2 mól kötött vizet tartalmaz.
3. példa transz-N-Ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-liidroxi2.2- dimetil-2H-I-benzo-pirán-4-il)-N’’-fenil-guanidin
A) N-Ciano-N’-fenil-tiokarbamid
6,4 g (100 mmól) mononátrium-ciánamidot 170 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk, majd lassú ütemben, szobahőmérsékleten, keverés közben beadagolunk 12,5 ml (104,5 mmól) fenil-izotiocianátot. Szobahőmérsékleten hagyjuk az elegyet 1 óra hosszat keveredni, majd 75 °C-ra melegítjük, és folytatjuk a kevertetést még 4 órán át. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük vissza a reakcióelegyet, a kivált színtelen, szilárd anyagot szűrjük és etanollal mossuk, aminek eredményeképpen 13,6 g, 250 °C feletti hőmérsékleten olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk.
B) transz-N-Ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2.2- dimetil-2H-l -benzo-pirán-4-i.l)-N” -fenil-guanidin ml Ν,Ν-dimetil-formamidban argongáz alatt feloldunk 1,06 g (5,96 mmól) fenti. A) pont szerinti vegyületet, valamint 1,0 g (4,59 mmól), Evans és munkatársai eljárásával (J. Med. Chem., 26, 1582 [1983] és J. Med. Chem., 29, 2194 [1986]) előállított transz-4-amino-3.4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H- 1-benzo-pirán6-karbonitrilt, szobahőmérsékleten 1,17 g (5,96 mmól) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk az oldathoz, majd kétórányi kevertetés után a reakcióelegyet I N sósav és etil-acetát között
HU 207 857 Β megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még egyszer extraháljuk etil-acetáttal, majd az egyesített szerves fázis vízzel, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, valamint sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A színtelen párlási maradékot dietiléterrel eldörzsölve 1,3 g, 247-249 ’C-on bomlás és buborékképződés közben olvadó, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
4. példa transz-N-Ciano-N’-(3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-6-nitro-2H-l-benzo-pirán-4-il)-N” -etil-guanidin ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 1,2 g (9,4 mmól), a 2. példa A) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, valamint 1,5 g (6,3 mmól) transz-4amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-nitro-2H-l-benzo-piránt (előállítását lásd Evans és mások: J. Med. Chem., 26, 1582 [1983] és J. Med. Chem. 29, 2194 [1986]), szobahőmérsékleten 2,1 g (10,7 mmól) l-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk az oldathoz, majd kétórányi kevertetés után a reakcióelegyet 1N sósav és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még egyszer extraháljuk etilacetáttal, majd az egyesített szerves fázist vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és aceton 6:4 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 500 mg színtelen, szilárd terméket diizopropil-éterben eldörzsölve, a 204-205 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. A termék elementáranalízis alapján 0,17 mól kötött vizet tartalmaz.
5. példa transz-4-[2-(Ciano-imino)-intidazolidin-l-il]-3,4dlhÍdro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-I-benzo-pirán-6karbonitril
A) transz-4-[2-(Amino-etil)-amino]-3,4-dihidro-3hldroxÍ-2,2-dÍmetll-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitril 7,0 ml etanolban 1,2 g (5,97 mmól), Evans és munkatársai szerint (J. Med. Chem., 26, 1582 [1986] és J. Med. Chem., 29, 2194 [1986]) előállított 6-ciano-3,4epoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1 -benzo-piránt szuszpendálunk, szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,4 ml (35,8 mmól) etilén-diamint, és ugyancsak szobahőmérsékleten 36 óra hosszáig keverjük az elegyet. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékot vákuumszivattyúval szívatva megszárítjuk, aminek eredményeképpen 1,74 g (több az elméletileg számítottnál) színtelen hab formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. Ezt a terméket minden további tisztítást mellőzve felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
B) transz-4-[2-(Ciano-imino)-imidazolldin-l-Íl]-3,4dihidro-3-hidroxi-2,2-dbnetil-2H-l-benzo-pirán-6karbonitril
1,74 g (5,97 mmól) fenti, A) pont szerinti vegyület etanolos oldatához szobahőmérsékleten, lassú ütemben előbb 1,7 ml (11,94 mmól) trietil-amint, majd 1,16 g (11,94 mmól) 90%-os dimetil-(N-cianokarbonimidditioát)-ot adunk, felmelegítjük az elegyet 80 ’C-ra és ezen a hőmérsékleten keverjük 3 óra hosszat. Lehűlés után az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó 2,4 g tömegű világossárga habot felvesszük 20 ml metanolban, és az így kapott szuszpenzióhoz 2,52 g (7,77 mmól) higany(II)-acetátot adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A.párlási maradékot vízzel meghígítjuk, 5 N nátrium-hidroxid-oldattal közelítőleg 9-es pH-júra lúgosítjuk, és a terméket 5% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot sóoldattal mossuk, aminek eredményeképpen sűrű emulzió keletkezik. A kétfázisú elegyet ekkor celitrétegen megszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva az oszlopot, majd az eluátum bepárlásakor visszamaradó anyagot etil-acetáttal eldörzsöljük. Az így kapott termék tömege 740 mg. Az anyalúgot betöményítjük, a maradékot ismét etil-acetáttal eldörzsöljük, és ilyen módon további 370 mg második generációs terméket, tehát összesen 1,1 g anyagot kapunk, amelyet egyesítve forró etil-acetátból átkristályosítunk. Az így kapott 254-255 ’C olvadáspontú fehér por a címben megnevezett vegyüiet, amely elementáranalízis alapján 0,42 mól kötött vizet tartalmaz.
6. példa transz-N-Ciano-N'-(3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-pirano[3,2-c]piridin-4-ilj-N -fenil-guanidin ml Ν,Ν-dimetil-formamidban argongáz alatt feloldunk 2,2 g (12,5 mmól), a 3. példa A) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, valamint 1,1 g (5,7 mmól), az EP 0205292 A2 számú szabadalmi leírás szerint előállított transz-4-amino-3,4-dihidro2,2-dimetil-2H-pirano[3,2-c]piridin-3-olt, szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,2 g (10,8 mmól) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, ugyancsak szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük az elegyet, majd víz és etil-acetát között, hozzávetőlegesen 11-es pH-nál megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még egyszer extraháljuk etil-acetáttal, majd az egyesített szerves fázist vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, aceton és metilén-diklorid 1:4 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az oszlopról leoldott 470 mg színtelen, szilárd terméket acetonitrilből átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 233-236 ’C-on olvadó kristályok formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet.
HU 207 857 Β
7. példa transz-N-Ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2,2 -dimetil-2H-I -benzo-pirán-4-il)-l -pirrolidinkarboxamidin
A) transz-4-[[(Ciano-imino)-fenoxi-metil]-amino]-3,4dihidro-3-hidroxi-2,2 -dimetil-2H-1 -benz.o-pirán-6karbonitril ml izopropil-alkoholban feloldunk 5,0 g (23 mmól) transz-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitrilt (előállítását lásd Evans és mások: J. Med. Chem., 26, 1582 [1983] és J. Med. Chem., 29, 2194 [1986]), szobahőmérsékleten 5,5 g (25 mmól) difenil-(ciano-karbonimidát)-ot adunk az oldathoz, majd ugyancsak szobahőmérsékleten 16 órán át keveredni hagyjuk az elegyet. Ezután az izopropil-alkohol legnagyobb részét elpárologtatjuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban és egymást követően 10%-os citromsavval, 1 N nátrium-hidroxiddal, valamint sóoldattal mossuk az oldatot, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot kloroform és izopropil-alkohol elegyéből átkristályosítva, 4,2 g színtelen, 186-188 °C olvadáspontú szilárd anyag formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A tennék elementáranalízis alapján 0,6 mól kötött vizet tartalmaz.
B) transz-N-Ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2,2-dimetil-2H-l -benz.o-pirán-4-il)-1 -pirrolidinkarboxamidin
0,8 g (12,1 mmól) fenti, A) pont szerinti vegyületet feloldunk 4 ml izopropil-alkoholban, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml pirrolidint, majd ugyancsak szobahőmérsékleten éjszakán át keveredni hagyjuk az elegyet. A szuszpenziót másnap dietil-éterrel meghígítjuk, a színtelen kristályokat szűrjük és szárítjuk. Az így kapott 0,4 g termék a címben megnevezett vegyület, amelynek olvadáspontja 263-264 °C.
8. példa transz-N’-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2.2- dimetil-2H-l -benzo-pirán-4-il)-N -etil-N-metil-guanidin
A) transz-3-Ciano-l-(6-:iano-3,4-dihidro-3-hidroxi2.2- dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-2-fenil-l-metilizokarbamid
1,0 g (4,3 mmól) transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2dimetil-4-(metil-amino)-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitrilt (előállítását lásd Evans és mások: J. Med. Chem., 26., 1582 [1983] és J. Med. Chem., 29, 2194 [1986]) feloldunk 4 ml izopropil-alkoholban. szobahőmérsékleten hozzáadunk 1.0 g (4,3 mmól) difenil-(ciano-karbonimidát)-ot, és ugyancsak szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük a reakcióelegyet. Ezután az izopropil-alkohol legnagyobb részét elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot egymást követően 10%-os citromsavval, 1 N nátrium-hidroxiddal, valamint sóoldattal mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfíás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, amelyet minden további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépéshez. B) trans~,-N’-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dikidro-3-hidroxi2,2 -dim.etii.-2H-]-benzo-pirán-4-il)-N”-etil-N-metil-guanidin
0,1 g (0,27 mmól) fenti, az A) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 1 ml izopropil-alkoholban, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,25 ml trietil-amint és 0,1 g (1,2 mmól) etil-ammónium-kloridot, majd ugyancsak szobahőmérsékleten éjszakán át keveredni hagyjuk az elegyet. Másnap az oldószer főtömegét elpárologtatjuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot egymás után, az alábbi sorrendet megtartva 10%-os citromsavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó terméket dietil-éterben eldörzsölve, színtelen szilárd anyag formájában a címben megnevezett vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 227-228 °C.
9. példa transz-N-C!ano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2.2- dimetil-2H-I -benzo-pirán-4-il)-N” -[2-(dimetilamino)-etil]-guanidin
0,8 g (2,2 mmól), a 7. példa A) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 3 ml izopropilalkoholban, hozzáadunk 0,5 g (5,7 mmól) N,N-dimetil-etilén-diamint, szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük az elegyet, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsölve 0,4 g fehér, szilárd, 172-173 °C olvadáspontú termék formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. Ή-NMR-spektrum (CDC13): δ 7,6 (s, IH), 7,4 (dd,
J = 2,0&9,0Hz, IH), 6,9 (d,.T = 9,0Hz, IH), 6,6 (s,
IH) 4,9 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,5 (d, .1 = 9,0 Hz, IH),
3,4 (s, 2H), 2,5 (m, 2H), 2.0 (s, 6H), 1,5 (s, 3H), 1,3 (s, 3H);
l3C-NMR-spektrum (CDC13): δ 163,4, 156,8, 133,1,
132,5, 122,8, 118,8, 118,7, 118,0, 103,9,80,4, 76,2,
69,1,60,8,51,8,44,6,41,7, 26,4, 18,5;
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 1126,9, 1267,0,
1431,4, 1489,0, 1577,0, 1635,8, 2173,3, 3391,9,
3407,6.
10. példa transz-N-Ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihÍdro-3-hidroxi2.2- dimetil-2H-l -benzo-pirán-4-ll)-N -metil-guanidin
1,0 g (2,8 mmól), a 7. példa A) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet 6 ml izopropil-alkoholban szuszpendálunk, szobahőmérsékleten 1 ml 40%-os metanolos metil-amin-oldatot adunk hozzá, majd ugyancsak szobahőmérsékleten 20 órán át keveredni hagyjuk az elegyet, azután vákuumban bepároljuk, A visszamaradó nyersterméket izopropil-alkoholból átkristályosítva fehér, szilárd, 212-214 °C olvadáspontú anyag formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. ‘H-NMR-spektrum (CDClj-DMSO): δ 7,5 (s, IH),
7,45 (d, J = 9,0 Hz, IH), 6,9 (m, 2H), 6,8 (d,
HU 207 857 Β
J=8,0 Hz, IH), 5,55 (széles, IH), 4,85 (széles, IH),
3,7 (m, IH), 2,88 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H),
1,24 (s,3H);
i3C-NMR (CDCI3/DMSO): 160,5,155,5,131,6,131,3,
123,7, 117,9, 117,3, 116,9, 102,2, 79,4·, 76,6, 70,9,
27.6, 25,6 17,7; IR (KBr) 1267, 141, 1489, 1576,
1608,2170,2225,2977,3338 cm-*.
Elementáranalízis alapján a termék 0,3 mól kötött vizet tartalmaz.
77. példa transz-4-[[( Ciano-itnmo)-(4-benzil-piperazin-l-il)metil]-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil2H-1 -benzo-pirán-6-karbonitril
2,0 g (5,5 mmól), a 7. példa A) pontjában megadottak szerint előállított vegyület 5 ml izopropil-alkohollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 1,0 ml 1-benzil-piperazint adunk, az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni, majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket flashkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és aceton 7:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az oszlopról lehozott 0,6 g cím szerinti vegyületet izopropil-alkoholból kristályosítjuk át. Ilyen módon a kívánt terméket 205-207 °C olvadáspontú, fehér, szilárd anyag formájában kapjuk, a kitermelés 250 mg.
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6): δ 7,4 (s, IH), 7,3 (d,
J-8,0 Hz, IH), 7,2 (d, J-8,0 Hz, IH), 7,0 (s, 6H),
6,6 (d, J=9,0 Hz, IH), 5,6 (d, J=6,0 Hz, IH), 4,6 (t, J=8,0 & 10,0 Hz, IH), 3,2 (m, 5H), 2,2 (m, 5H),
1,14 (s, 3H), 0,88 (s, 3H);
13C-NMR-spektrum (DMSO-d6): 161,1,156,4,137,6,
133,1, 132,9, 129,1, 128,3, 127,2, 124,6, 117,9,
102,7,80,6,71,5,61,9,53,0,52,2,46,6,26,7, 18,6; Infravörös színkép (KBr, cm-1): 1125, 1490, 1524,
1577,1611,2170,2224,3429.
72. példa transz-N-Ciano-Ν'-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-guanidin
1,0 g'(2,8 mmól), a 7. példa A) pontjában leírtak szerint előállított vegyület 6 ml izopropil-alkohollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 1 ml ammónium-hidroxidot adunk, ugyancsak szobahőmérsékleten 20 óra hosszat kevertetjük az elegyet, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket aceton és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen 0,31 g fehér, szilárd, 250251 °C-on olvadó anyag formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6): δ 7,7 (dd, J=2,0 &
7,0 Hz, IH), 7,5 (s, IH), 6,9 (m, 2H), 7,0 (d,
J—9,0 Hz, IH), 5,8 (széles s, IH), 4,8 (széles s,
IH), 3,6 (m, IH), 1,48 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); 13C-NMR-spekrum (DMSO-d6): 162,3, 156,3, 132,9,
132.6, 124,8, 119,1,118,1, 102,7, 80,5, 71,3, 26,5,
19,0;
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 1064, 1268, 1489,7,
1555,1635,2183,2225, 3432.
13. példa transz-N-Ciano-N’ -(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2,2-dimetil-2H-I -benzo-pirán-4-il)-N-izopropilguanidln
2,0 g (5,5 mmól), a 7. példa A) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet 5 ml izopropil-alkoholban szuszpendálunk, szobahőmérsékleten 1,5 ml izopropilamint adunk hozzá, majd 20 órán át ugyancssak szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk az elegyet, azután vákuumban bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és aceton 7:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az oszlopról lehozott cím szerinti vegyület tömege 1,2 g. Ezt izopropil-alkohol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva, a kívánt terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 150-152 °C.
Elementáranalízis alapján a tennék 0,1 mól kötött vizet tartalmaz.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6):.ö 7,6 (dd, J=2,0 &
7,0 Hz, IH), 7,5 (s, IH), 7,2 d, J=9,0 Hz, IH), 7,0 (d, J=9,0 Hz, IH), 6,8 (d, J=8,0 Hz, IH), 5,9 (d,
J=5,0 Hz, IH), 4,8 (t, J=9,0 Hz, IH), 3,9 (m, IH),
3,8 (m, IH), 1,47 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,2 (d,
J=3,0Hz, 6H);
13C-NMR-spektrum (DMSO-d6): 159,5, 156,3,132.7,
132,4, 125,2, 119,1, 118,0,117,8, 102,7, 80,5, 71,1,
51,5, 43,4 26,7,22,6,22,4,18,7;
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 1268, 1490, 1587,8,
2170,2226,2978,3419.
14. példa transz-N’-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-N ,N-dimetil-guanidin
1,0 g (2,8 mmól), a 7. példa A) pontjában leírtak szerint előállított vegyület 6 ml izopropil-alkohollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten előbb 0,33 g (4,2 mmól) dimetil-ammónium-kloridot, majd 0,57 g (4,2 mmól) porított kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet ugyancsak szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni 20 órán át, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot feloldjuk 150 ml kloroformban, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket metilén-diklorid és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, aminek eredményeképpen 0,44 g fehér, szilárd anyag formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. Ezt acetonitril és kloroform elegyéből átkristályosítva 196-197 °C-on olvadó, színtelen kristályokat kapunk. A termék elementáranalízis alapján 0,5 mól kötött vizet tartalmaz.
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6): δ 7,7 (s, IH), 7,6 (dd,
J=3,0 & 8,0 Hz, IH), 7,2 (d, J = 9,0 Hz, IH), 6,9 (d,
J=9,0 Hz, IH), 5,8 (d, J=6,0 Hz, IH), 4,9 (t,
J=9,0 & 10,0 Hz, IH), 3,6 (dd, J=8,0 & 5,0 Hz,
IH), 3,0 (s, 6H), 1,42 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); I3C-NMR-spektrum (DMSO-dg): 159,3, 154,9, 131,5,
130,8,123,4,116,1,101,4,78,9,70,3,51,5,25,2,17,0; Infravörös színkép (KBr, cm-1); 1143, 1269, 1398,
1489,1527, 1595,2168,2226,2935, 2980,3433.
HU 207 857 Β
15. példa transz-N-Benz.il-N’-ciano-N”-(6-ciano-3,4-di.hidro3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-i l)-giianidin ml izopropil-alkoholban 0,5 g (1,4 mmól), a 7. példa A) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml 90%-os benzil-amint. 20 óra hosszat szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést, majd vákuumban bepároljuk az elegyet, és a maradékot egy másik kísérletből kapott termékkel együtt flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etilacetát 3:7 arányú elegyével végezve az eluálást. Az oszlopról leoldott 0,8 g fehér, szilárd anyagot acetonitril és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet színtelen, 188-189 °C olvadáspontú kristályok formájában kapjuk.
'H-NMR-spektrum (CDClj, δ): 7,7 (m, IH), 7,5 (dd.
J = 2,0 & 9,0 Hz, IH), 7,4 (m. 6H), 6,86 (d,
J = 9,0 Hz, IH), 5,8 (s, IH). 4,8 (m, 1H), 4.5 (d.
.1 = 5,0 Hz, 2H), 3,7 (dd, J=6,0 & 4,0 Hz, 1H), 1,41 (s,3H), 1,19 (s,3H);
l3C-NMR-spektrum (CDCI3): 158,7, 154,5, 136,8,
130,7, 126,5, 125,2, 125,0, 123,0, 116,0, 101,1,
78.6, 42,6, 24,8, 16,9;
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 1267, 1491, 1579,
1595,2175,2222,3433.
16. példa transz-N-[2-(Benzil-metil-amino)-etil]-N’-cianoΝ’’ -(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2 ,2 -dimetil-2HI-benzo-pírán-4-il)-guanidin
0,5 g (1,4 mmól), a 7. példa A) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet 3 ml izopropil-alkoholban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml N-benzil-N-metil-etilén-diamint. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben a kezdetben heterogén elegy előbb lassan homogénné válik, majd a reakció előrehaladtával kiválik a termék. A reakcióidő lejártával a csapadékot szűrjük és dietil-éterrel eldörzsöljük, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet, színtelen, szilárd, 184—185 ’C-on olvadó termék formájában kapjuk. A termelés 0,45 g.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, Ö): 9,4 (s, IH), 7,59 (cl, .1 = 8,0 Hz, IH), 7,2 (πρ 4H), 6,96 (s, 2H), 6,87 (d.
J = 9,0 Hz, IH), 6,4 (s, IH), 4,9 (m, 2H), 3,4 (m, 4H),
2,6 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 1.49 (s. 3H), 1,26 (s, 3H): l3C-NMR-spektrum (CDCI3): 205,2, 160,7, 155,6.
131.6, 128,0, 127,4, 126,2, 123,5, 118,0, 117,3,
117,1, 102,4, 79,4, 61,3, 55,6, 40,5, 25,7, 17,74;
Infravörös színkép (KBr, cm”1); 1126, 1267, 1489.
1575, 1608, 2172, 2224, 2800, 2976, 3421.
17. példa transz-N-Ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-N-(2-metoxietilj-guanidin
0,5 g (1,4 mmól), a 7. példa A) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet 3 ml izopropil-alkoholban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten hozzáadunk 0.12 g (1,7 mmól, 0,15 ml) 2-metoxi-etil-amint. A reakcióelegyet 20 órányi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után vákuumban bepároljuk, majd a maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,3 g színtelen, szilárd, 94-96 °C olvadáspontú termék a címben megnevezett vegyület, amely az elementáranalízis alapján 0.24 mól kötött vizet tartalmaz. Ή-NMR-spektrum (CDC13. δ): 7,5 (s, IH), 7,38 (d,
J = 7,0 Hz, IH), 6,8 (m, 3H), 4,86 (s, IH), 4,0 (m,
IH), 3,5 (m, 4H), 3,2 (s, 3H), 1,9 (s, IH), 1,43 (s,
3H), 1,19 (s,3H);
l3C-NMR-spektrum (CDC13, δ): 162,6, 156,8, 133,2,
132.4, 122,5, 119,0, 118,5, 118,1, 103,9, 80,2, 74,7,
60,3, 58,9, 52,2, 26,4, 21,0, 18,7, 14,1;
Infravörös színkép (KBr, cm-'): 1635, 1693, 3404.
18. példa transz,-(3S)-N-Ciano-N’-(6-ciano-3.4-dihidro-3hidroxi-2,2-dimelil-2H-l -benzo-pirán-4-il)-N”-fenil-guanidin
A) [3R-[3a, 4^>(Sj]]-N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H -I -benzo-pirán-4-il)-2-fenil-2hidroxi-acetamid és [3S-[3a., 4$(R*)]]-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-2-benzo-pirán-4-il)-2-fenil-2hidroxi-acetamíd
10,0 g (45,9 mmól), Evans és munkatársai eljárása szerint (.1. Med. Chem., 26, 1582 [1983] és J. Med. Chem., 29, 2194 [1986]) előállított transz-4-amino-3,4dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitril 60 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát 0 ’C-ra hűtjük, majd 6,98 g (45,9 mmól) (S)-(+)mandulasav, 6,2 g (45,9 mmól) hidrox i-benzo-triazolvíz (1/1), valamint 9,5 g (45,9 mmól) diciklohexil-karbodiimid hozzáadása után az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően jégfürdőben lehűtjük a reakcióelegyet, a kivált csapadékot szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 5% metanolt tartalmazó kloroformban, 1 N nátrium-hidroxiddal, 1 N sósavval mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a maradékot etanolból átkristályosítva fehér, 238240 °C-on olvadó kristályok formájában 6,0 g [3R [3a, 4P(S*)]]-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-2-fenil-3-hidroxi-acetamidot kapunk.
[a]b = 94,6° (c= 1; metanol).
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,4 (m, 5H), 7,26 (t,
J= 1,0 Hz, IH), 6,97 (d, .1 = 9,0 Hz, IH), 6,83 (d, .1 = 9,0 Hz, IH), 5,16 (s, IH), 4,98 (t, .1 = 9,0 Hz,
IH), 3,8 (d, .1 = 5,0 Hz, IH), 3,55 (dd, J = 4,0 &
5,0 Hz. IH), 1,45 (s, 3H), 1,2 (s,3H).
Az anyalúgban visszamaradó terméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:7 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd az oszlopról leoldott anyagot metilén-diklorid és
HU 207 857 Β diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon 6,0 g [3S-[3a,43(R*)]]-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-2-fenil-2hidroxi-acetamidot kapunk fehér, 100-102 °C-on habzás közben olvadó kristályok formájában.
[a] d=-26,1° (c= 1; metanol).
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,45 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,5 (m, 4H), 7,3 (m, 2H), 7,0 (s, IH), 6,88 (d, J-8,0 Hz, IH), 6,2 (s, IH), 5,57 (d, J=5,0 Hz, IH), 5,0 (s, IH), 4,76 (t, J=9,0 Hz, 1Hz), 3,75 (dd, J=5,0 & 5,0 Hz, IH), 1,40 (s, 3H), 1,15 (s, 3H). Elementáranalízis alapján a tennék 0,25 mól kötött vizet tartalmaz.
B) transz-(3S)-4-Amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitril
2,8 g (7,9 mmól) fenti, az A) pontban leírtak szerint előállított [3S-[a,4P(R*)]]-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-2-fenil-2hidroxi-acetamidot feloldunk 30 ml dioxánban, szobahőmérsékleten hozzáadjuk 2,5 g kénsav 12 ml vizes oldatát, 24 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet, majd vákuumban bepároljuk, A maradékot feloldjuk 200 ml etil-acetátban, 50 ml 1 N nátriumhidroxiddal és 50 ml vízzel mossuk az oldatot, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. Az így kapott 1,6 g olaj a címben megnevezett vegyület.
‘H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,74 (s, IH), 7,42 (dd,
J=2,0 & 6,0 Hz, IH), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, IH), 3,65 (d, J= 10,0 Hz, IH), 3,36 (d, J= 10,0 Hz, IH), 1,53 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
C) transz-(3S)-N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3hldroxi-2,2-dimetil-2H-l -benzo-pirán-4-U)-N” -fenil-guanidin
1,7 g (9,5 mmól) N-ciano-N’-fenil-tiokarbamid,
1,6 g (7,3 mmól) fenti, B) pont szerinti vegyület és 7 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez argongáz alatt, szobahőmérsékleten 1,8 g (9,5 mmól) l-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk.
A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 N sósav és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még egyszer extraháljuk etil-acetáttal, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 7:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az oszlopról leoldott 0,7 g színtelen terméket dietil-éterrel eldörzsölve a címben megnevezett vegyületet kapjuk, amelynek tömege 0,35 g, olvadáspontja 214-216 °C.
Md=-34,8° (c=0,417; metanol).
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6: δ): 9,28 (s, IH), 7,58 (d, J=8,0 Hz, 3H), 7,35 (m, 4H), 7,15 (m, IH), 6,90 (d, J=8,2 Hz, 1Hz), 5,92 (széles s, IH), 4,92 (t, J=9,0 Hz, IH), 3,72 (széles d, J=5,9 Hz, IH),
1,41,1,18 (s, mindegyik IH);
13C-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 159,2, 156,3,
137,5, 132,6, 132,5, 129,0, 124,8, 124,7, 123,6,
119,0, 117,8, 117,0, 102,6, 80,4, 70,9, 51,9, 26,6,
18,6;
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 2226, 2179, 1609,
1582,1491,1267.
Elementáranalízis alapján a termék 0,37 mól kötött vizet tartalmaz.
19. példa transz-(3R)-N-ciano-N’ -(6-ciano-3,4-dihidro-3hidroxi-2,2-dimetil-2H-l -benzo-pirán-4-il)-N -fenil-guanidin
A) transz-(3R)-4-Amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitril
2,8 g (7,9 mmól), a 18. példa A) pontjában leírtak szerint előállított [3R-[3a,4p(S*)]]-N-(6-ciano-3,4dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)2-fenil-2-hidroxi-acetamidot feloldunk 30 ml dioxánban, szobahőmérsékleten hozzáadjuk 2,5 g kénsav 12 ml vizes oldatát, 24 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot egy másik, hasonló kísérletből kapott anyaggal egyesítve feloldjuk 400 ml etil-acetátben, az oldatot 50 ml 1 N nátrium-hidroxiddal és 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott 3,7 g olaj a címben megnevezett vegyület. ‘H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,74 (s, IH), 7,42 (dd,
J=2,0 & 6,0 Ηζ,.ΙΗ), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, IH), 3,65 (d, J= 10,0 Hz, IH), 3,36 (d, J= 10,0 Hz, IH), 1,53 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
B) transz-(3R)-N-Ciano-N’-(6-clano-3,4-dihidro-3hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-N”-fenil-guanidin ml Ν,Ν-dimetil-formamidban argongáz alatt feloldunk 3,9 g (21,9 mmól) N-ciano-N’-fenil-tiokarbamidöt és 3,68 g (16,9 mmól) fenti, A) pont szerinti vegyületet, szobahőmérsékleten 4,2 g (21,9 mmól) 1[3-(dimetÍl-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk az oldathoz, majd ugyancsak szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet 1 N sósav és etil-acetát között megoszlatjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt még egyszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot etil-acetáttal eldörzsölve 3,5 g színtelen, szilárd nyersterméket kapunk. Ezt flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 7:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az oszlopról leoldott anyagot bepárlás után eldörzsöljük dietil-éterrel, aminek eredményeképpen 1,8 g színtelen, szilárd, 215-217 °C olvadáspontú termék formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet.
[a]§ = 34,8° (c=0,417; metanol).
‘H-NMR-spektrum (CDCl3-DMSO-d6, δ): 8,8 (s,
IH), 7,6 (s, IH), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,35 (d,
J = 5,0 Hz, 4H), 7,22 (m, IH), 6,85 (d, J=8,8 Hz,
HU 207 857 Β
IH), 6,7 (széles s, IH), 5,0 (t, J=9,0 Hz, IH), 3,72 (széles d, J = 5,3 Hz, IH), 1,48, 1,18 (s, mindegyik
IH);
l3C-NMR-spektrum (CDCl3-DMSO-d6, δ): 159.6,
156,5, 136,6, 132.5, 129,2, 125,7, 124.1, 123,7,
118,9, 118,1, 117,2, 103,4, 80,3, 72.8, 52,4, 26,4,
18,6;
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 2226, 2179, 1609,
1582, 1491, 1267.
Elementáranalízis alapján a termék 0,45 mól kötött vizet tartalmaz.
Az alábbiakban a 18, példában bemutatott eljárásnak egy változatát adjuk meg, amelyet előnyösebbnek tartunk. Megjegyezzük, hogy a 20. példa szerinti (3S,4R)-enantiomer kiemelkedő jelentőségű a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek között.
20. példa transz-(3S)-N-Ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3hidroxi-2,2-dimetil-2H-I-benzo-pirán-4-il)-N’’ -fenil-guanidin
A) [3S-[3a, 4$(S*)]]-N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l -benzo-pirán-4-il)-2-fenil-2hidroxi-acetamid és [3R-[3a, 4$(R*)]]-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-2-feni 1-2hidroxi-acetamid ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 1,64 g (7,5 mmól) transz-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitrilt (előállítását lásd Evans és munkatársai: J. Med. Chem., 26. 1582 [1983] és J. Med. Chem., 29, [1986]), 1,14 g (7,5 mmól) (R)-(-)-mandulasav, valamint 1,0 g (7,5 mmól) hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) hozzáadása után az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és beadagolunk 1,55 g (7,5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. 20 órányi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után a reakcióelegyet ismét 0 °C-ra hűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 5% metanolt tartalmazó kloroformban oldj 3;, 1 N nátrium-hidroxiddal, 1 N sósavval, majd sóoldattal mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárítószer eltávolítása után vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, majd a visszamaradó anyagot étanolból kristályosítjuk, aminek eredményeképpen fehér, 235-237 °C olvadáspontú szilárd termék formájában 0,85 g [3S-[3ct, 4P(S*)]]-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-2-fenil-2hidroxi-acetamidot kapunk.
[a]§ = -94,9° (c= 1; metanol).
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,45 (d, J = 8,0 Hz,
IH), 7,5 (m, 4H), 7,3 (m, 2H), 7,0 (s, IH), 6,88 (d,
J = 8,0Hz, IH), 6,2 (s, IH), 5,57 (d, J = 5,0 Hz, IH).
5,0 (s, IH), 4,76 (t, J = 9,0 Hz, IH), 3,75 (dd, .1 = 5,0 & 5,0 Hz, IH), 1,40 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
Az anyalúgban visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etilacetát 3:7 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd az oszlopról leoldott terméket metilén-diklorid és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott [3R[3a, 4P(R*)]]-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2.2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-2-fenil-2-hidroxi-acetamid fehér, szilárd anyag, amely 100-102 °C-on habzás közben olvad.
[a]p = +25,6° (c= 1; metanol).
'H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,4 (m, 5H), 7,26 (t,
J- 1,0 Hz, IH), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, IH), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, IH), 5,16 (s, IH), 4,98 (t, J = 9,0Hz, IH), 3,8 (d, J = 5,0 Hz, IH), 3,55 (dd, J = 4,0 & 5,0 Hz, IH), 1,45 (s, 3H), 1,2 (s, 3H). Elementáranalízis alapján a termék 0,25 mól kötött vizet tartalmaz.
B) transz-(3S)-4-Amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1 -benzo-pirán-6-karbonitril
6,09 g (17,0 mmól) fenti, az A) pontban leírtak szerint előállított [3S-[3a,43(S*)]]-N-(6-ciano-3,4-dihidro3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pírán-4-il)-2-fenil-2hidroxi-acetamidot feloldunk 60 ml dioxánban, szobahőmérsékleten 6,0 g kénsav 30 ml vizes oldatát adjuk az oldathoz, majd 24 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, azután vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, 1 N nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk az oldatot, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó olaj a címben megnevezett vegyűlet.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,74 (s, IH), 7,42 (dd,
J = 2,0&6,0 Hz, IH), 6,82 (d,J = 8,0 Hz, IH), 3,65 (d, J= 10,0 Hz, IH), 3,36 (d, J= 10,0 Hz, IH), 1,53 (s, 3H), 1,23 (s,3H).
C) transz-(3S)-N-Ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3hidroxi-2,2-dimetil-2H-1 -benzo-pirán-4-il)-N” -fenil-guanidin ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 2,11 g (11,9 mmól) N-Ciano-N’-fenil-tiokarbamidot és 2,0 g (9,1 mmól), a fenti B) pontban leírtak szerint előállított transz-(3S)-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil2H-l-benzo-pirán-6-karbonitrilt, majd argongáz alatt, szobahőmérsékleten 2,23 g (11,9 mmól) 1 -[3-(dimetilamino)-propil]-3-etil-karbodíimid-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 N sósav és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még egyszer extraháljuk etil-acetáttal, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 7:3 arán' ·'· elegyével eluálva az oszlopot, é.s az oszlopról leolclctt terméket dietil-éterrel eldörzsöljük. Az így kapott 0,35 g színtelen, 215-216 ”C-on olvadó szilárd anyag a címben megnevezett vegyidet.
[a]p = -33,5° (c = 1; metanol).
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 9,28 (s, IH), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,35 (m, 4H), 7,15 (m, IH), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, IH), 5,92 (széles's, IH), 4,92 (t, J=9,0 Hz, IH), 3,72 (széles d, J = 5,9 Hz, IH), 1,41, 1,18 (s, mindegyik 3H);
HU 207 857 Β 13C-NMR-spektrum (DMSO-d6> δ): 159,2, 156,3,
137,5, 132,6, 132,5, 129,0, 124,8, 124,7, 123,6, 119,0, 117,8, 117,0, 102,6, 80,4, 70,9, 51,9, 26,6, 18,6;
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 2226, 2179, 1609,
1582,1491,1267.
Elementáranalízis alapján a termék 0,24 mól kötött vizet tartalmaz, és nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint 99,5%-os tisztaságú. (Chiracel OD kolonna; hexán: izopropil-alkohol: hangyasav =80:20:0,1).
21. példa transz-4-[2-(Ciano-imino)-tetrahidro-2H-pirimidin-il]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l -benzo-pirán-6-karbonitril
A) transz-4-[(3-Amino-propil)-amino]-3,4-dihidro-3hidroxi-2,2-dimetU-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitrU 5,0 ml etanolban 1,0 g (5,0 mmól), Evans és munkatársai szerint (J. Med. Chem., 26, [1983] és J. Med. Chem., 29, 2194 [1986]) előállított 6-ciano-3,4-epoxi3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzo-piránt szuszpendálunk, szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,4 ml (32,4 mmól) trimetilén-diamint, majd ugyancsak szobahőmérsékleten 36 óra hosszáig keverjük az elegyet. Ezután vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, és a maradékot vákuumszivattyúval 5 órán át szívatva megszárítjuk. Az így kapott 1,3 g színtelen hab a címben megnevezett vegyület, amelyet minden további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépéshez.
B) transz-4-[2-(Ciano-imino)-tetrahidro-2H-pirimidin-l-il]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-lbenzo-pirán-ó-karbonitril
1,3 g (4,7 mmól) fenti, A) pont szerinti vegyület ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten előbb 1,3 ml trietil-amint, majd 1,5 g (9,4 mmól) 90%os dimetil-(N-ciano-karbonimidditioát)-ot adunk keverés közben. A reakcióelegyet felmelegítjük 80 °C-ra, 3 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd viszszahűtjük szobahőmérsékletre. Az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó 1,5 g világossárga habot felvesszük 20 ml metanolban, és az így kapott szuszpenzíóhoz 2,0 g (6,1 mmól) higany(H)-acetátot adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot vízzel meghígítjuk, 2,5 N nátrium-hidroxiddal mintegy 9-es pH-júra lúgosítjuk, és a terméket 10% metanolt tartalmazó kloroformmal háromszor egymás után extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot sóoldattal mossuk, aminek következtében sűrű emulzió képződik. Ezt a kétfázisú elegyet celitrétegen keresztül szűrjük, a szerves fázist elkülönítjük és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva az oszlopot. Az oszlopról lehozott frakciókból 0,5 g színtelen maradékot kapunk, amelyet diizopropil-éter és etil-acetát elegyéből kristályosítunk. A cím szerinti vegyület fehér por, amelynek olvadáspontja 152-153 °C.
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 7,60 (d, J=7,0 Hz,
IH), 7,40 (s, IH), 7,0 (d, J=9,0Hz, IH), 5,85 (d,
J=5,2 Hz, IH), 5,6 (d, J = 10,5 Hz, IH), 3,8 (dd,
1=5,0 Hz, IH), 3,2 (m, 4H), 2,9 (br d, IH), 1,54,
1,26 (s, mindegyik 3H);
l3C-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 164,5, 156,8,
133.2.131.6, 118,9,118,2,118,0,103,1, 80,4,67,3,
51,2,40,3,26,6,18,6;
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 1268,7, 1316,8,
1402.2.1489.5.1558.1.1580.4, 2174,7,3421,3.
Elementáranalízis alapján a termék 0,42 mól kötött vizet tartalmaz.
22. példa transz-N-Ciano-N' -(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2,2 -dimetil-2H -1 -benzo-pirán-4-il)-N” -[ (4-piridil)metil]-guanidin
1,0 g (2,76 mmól), a 7. példa A) pontjában leírtak szerint előállított transz-4-{[(ciano-imino)-fenoxi-metil]-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-lbenzo-pirán-6-karbonitrilt 5 ml izopropil-alkoholban szuszpendálunk, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,0 ml 4-(amino-metil)-piridint. A reakcióelegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni, azután 16 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, végül újból visszahűtjük szobahőmérsékletre. Kiszűrjük a csapadékot és átkristályösítjuk etil-acetátból, aminek eredményeképpen 0,76 g színtelen, 156-158 °C-on olvadó szilárd tennék formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. Elementáranalízis alapján a termék 0,2 mól kötött vizet tartalmaz.
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,53 (d, J=6,0Hz,
2H), 7,9 (m, IH), 7,59 (dd, J=3,0 & 6,0 Hz, IH), 7,44 (s, 2H), 7,31 (d, J=6,0 Hz, 2H), 6,91 (d, 1=9,0 Hz,
IH), 5,9 (s, IH), 4,87 (m, IH), 4,48 (t, J=2,0 &
6,0 Hz, 2H), 3,7 (m, IH), 1,99 (s, 3H), 1,18 (s, 3H); 13C-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 160,4, 156,2,
149.4, 132,6, 132,3, 124,7, 131,7, 117,8, 117,4,
102.6, 80,4, 71,0, 51,5, 43,4, 26,5, 18,6;
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 1125,2, 1490,2,
1524,1,1577,8,1611,3, 2170,4,2224,9, 3429,7.
23. példa transz-N-ciano-N'-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2,2-dimetil-2H-l -benzo-pirán-4 -il)-N-[ (3-piridil)metil]-guanidin
1,0 g (2,76 mmól), a 7. példa A) pontjában leírtak szerint előállított transz-4-{[(ciano-imino)-fenoxi-metil]-amino }-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1 benzo-pirán-6-karbonitrilt 5 ml izopropil-alkoholban szuszpendálunk, szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,0 ml 3-(amino-metil)-piridint, és előbb 4 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 16 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. Az így kapott 0,72 g színtelen kristályos tennék a címben megnevezett vegyület, amelynek olvadáspontja 226-228 °C. Elementáranalízis alapján a termék 0,17 mól kötött vizet tartalmaz.
HU 207 857 Β 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,55 (s, IH). 8,49 (d,
J=2,0Hz, 2H), 7,85 (m, IH), 7,75 (d, .1 = 8,0 Hz, IH),
7,59 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,40 (m, 3H), 6,91 (d,
J = 8,0 Hz, IH), 5,85 (s, IH), 4,82 (m, IH), 4,48 (m,
2H), 3,74 (m, IH), 1,40 (s, 3H), 1,17 (s, 3H); l3C-NMR-spektrum: 160,43, 156,2, 148,6, 148,2,
134.6, 134,2, 132,7, 132,2, 124,8, 123,4, 118,9,
117,9, 117,5, 102,6, 80,4, 71,0, 51,5, 42,1, 26,6,
18,7;
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 1125,2, 1490,1,
1524,1, 1577,8, 1611,3,2170,4,2224,9,3429.7.
24. példa transz-N-Ciano-N’-(6-etinll-3,4-dihidro-3-hidroxi2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-N -fenil-guanidin
A) l-[(1,1 -Dimetil-2-propinil)-oxi]-4-jód-benzol ml metilén-dikloridban feloldunk 10,0 g (97,9 mmól) l,l-dimetil-2-propinil-kloridot és 15,0 g (68,4 mmól) 4-jód-fenolt, hozzáadunk 3,90 g (97,5 mmól) nátrium-hidroxidot, 9,33 g (27,5 mmól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, valamint 50 ml vizet és a kétfázisú elegyet 19 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután elválasztjuk a két réteget, a szerves fázist előbb 1 N nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk etil-acetátban, egymás után, az alábbi sorrendben mossuk 1 N sósavval, 1 N nátrium-hidroxiddal, vízzel és sóoldattal, azután a szárítószert eltávolítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, toluol és hexán 1: 10 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott cím szerinti vegyület olaj, amelynek tömege 5,78 g (20,2 mmól). A kitermelés 30%.
'H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,56 (d, J = 8,7Hz,
2H), 6,98 (d. .1 = 8.8 Ηζ,_2Η), 2,56 (s. IH), 1,63 (s.
6H);
l3C-NMR-spektrum (CDC13, δ): 155,4, 137,8, 123,5,
86,0, 85,6, 74,3, 72,6, 29,5.
B) 6-Jód-2,2-dimetil-2H-1 -benzo-pirán
3,91 g (13,7 mmól) fenti, A) pont szerinti vegyületet 2 órán át 170 °C-os olajfürdővel melegítünk, majd lehűlés után a nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, toluol és hexán 1:20 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 3,26 g (11,4 mmól) olaj a címben megnevezett vegyület. A kitermelés 83%.
'H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,34 (dd, .1, = 1,8,
J2 = 2,4 Hz, IH), 7,24 (d, J = 0,9 Hz, IH), 6,52 (d,
J = 8,8 Hz, IH), 6,21 (d, J= 10.0 Hz, IH), 5,58 (d, .1- 10,0 Hz, IH), 1,40 (s,6H); l3C-NMR-spektrum (CDC13, δ): 152,8, 137,5, 134,7,
131.6, 123,6, 121,1, 118,6,82,4,76,4,27,9.
C) 2,2-Dimetil-6-[(trimetil-szilil)-etinil]-2H-l-benzopirán
16,5 ml dioxánban feloldunk 1,32 g (4,61 mmól) fenti, B) pont szerinti vegyületet, argongáz alatt hozzáadunk 1,6 g (5,69 mmól) trimetil-[(trimetil-sztannil)etinilj-szilánt, 0,62 g (14,6 mmól) lítium-kloridot és 0,69 g (0,60 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot, majd 65 °C-os olajfürdőn 5 óra hosszat kevertetjük az elegyet. Lehűlés után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot egyesítjük egy 2,42 mmólos léptékben ugyanilyen módon készült nyerstermékkel. Az egyesített maradékokat toluol és hexán 1 : 10 arányú elegyével összemossuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, toluol és hexán 1:10 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 100%-os kitermeléssel kapjuk a címben megnevezett vegyületet, amely olaj, és amelynek tömege 1,82 g (7,00 mmól).
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 6,98 (dd, J, = 2,3,
J2 = 8,2 Hz, IH), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, IH), 6,44 (d, .1 = 8,2 Hz, IH), 6,02 (d, J = 9.4 Hz, IH), 5,38 (d,
J= 10,0 Hz, IH), 1,20 (s, 6H), 0,00 (s, 9H). l3C-NMR-spektrum (CDC13, δ): 153,4, 133,0, 131,2,
130,0, 121,6, 121,0, 116,3, 115,2, 105,2,92,1,76,7,
28,1,0,1.
D) cisz-Ia,7b-Dihidro-2,2 -dimetil-6-[(trimetil-szilil)etinil]-2H-oxireno[ c]( 1 )benzo-pirán
Bemérünk 1.37 g (5,34 mmól) fenti, C) pont szerinti vegyületet, 2,33 g (27,7 mmól) nátrium-hidrogénkarbonátot, 27 ml metilén-dikloridot és 27 ml vizet, majd 0 °C-ra hűtve az elegyet beadagolunk 1,51 g (7,01 mmól) 80-85%-os tisztaságú 3-klór-perbenzoesavat. Néhány percnyi keverés után eltávolítjuk a jégfürdőt, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést 9 óra hosszat. Ezután még metilén-dikloridot adunk a reakcióelegyhez, elválasztjuk a szerves fázist és mossuk vízzel, valamint sóoldattal, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, melynek során visszakapunk 0,47 g kiindulási vegyületet, továbbá olaj formájában kapunk 0,53 g (1,95 mmól) cím szerinti vegyületet. A kitermelés 36%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,24 (d, .1=1,8 Hz,
IH), 7,11 (dd, J, = 1,78,’ J2 = 2,3 Hz, IH), 6,49 (d, .1 = 8,2 Hz, IH), 3,62 (d, .1 = 4,1 Hz, IH), 3,25 d, .1 = 4,1 Hz, IH), 1,34 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,00 (s,
9H);
l3C-NMR-spektrum (CDC13, δ); 152,9, 134,1, 133,4,
120,0, 118,1, 103,6, 92,9, 73,6, 62,5, 50,5, 25,6,
22,7, 0,00.
E) transz-4-Amino-6-etinil-3,4-dihidro-2H-l -benzo-pirán-3-ol
0,53 g (1,95 mmól) fenti, D) pont szerinti vegyület 15 ml etanolos oldatához 30 ml tömény, vizes ammónium-hidroxidot adunk, és az elegyet 4 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután elpárologtatjuk az oldószert, és a maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán, etil-acetát és metanol 5:5:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az ilyen módon részlegesen tisztított terméket dietil-éterrel eldörzsöljük, aminek eredményeképpen 0,42 g (1,93 mmól) fehér, 132-134 °C olvadáspontú szilárd
HU 207 857 Β anyag formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A kitermelés: 99%.
Elementáranalízis alapján a termék 0,06 mól kötött vizet tartalmaz.
‘H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,62 (s, IH), 7,38 (dd, J, -1,2, J2-1,8 Hz, IH), 6,82 (d, J=8,2 Hz, IH), 3,73 (d, J= 10,0 Hz, IH), 3,45 (d, J=9,4 Hz, IH), 3,10 (s, IH), 2,56 (széles s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,30 (s,3H);
13C-NMR-spektrum CDC13, δ): 153,0, 132,6, 131,0,
125.7, 117,2, 114,0, 83,6, 78,6, 75,9, 75,8, 51,1,
26.9.18.7,
F) transz-N-ciano-N’ -(6-etinil-3,4-dihidro-3-hidroxi2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-U)-N”-fenil-guanidin ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 0,150 g (0,69 mmól) fenti, E) pont szerinti vegyületet és 0,180 g (1,0 mmól) N-ciano-N’-fenil-tiokarbamidot, szobahőmérsékleten 0,200 g (1,0 mmól) l-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk az oldathoz, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, azután vákuumban bepároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk, a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán, etil-acetát és etanol 30:10:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az ilyen módon részlegesen tisztított terméket dietil-éterrel eldörzsöljük, aminek eredményeképpen 0,12 g (0,34 mmól), 220-222 °C-on bomlás közben olvadó cím szerinti vegyületet kapunk. A kitermelés 49%. Elementáranalízis alapján a termék 0,32 mól kötött vizet tartalmaz.
‘H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,20-7,40 (m, 7H), 6,70 (d, J=8,2 Hz, IH), 5,00 (d, J= 10,0 Hz, IH), 3,67 (d, J=9,4 Hz, IH), 3,34 (s, IH), 1,44 (s, 3H),
1,24 (s, 3H);
l3C-NMR-spektrum (CDC13, δ): 161,6, 154,6, 138,2,
133.7, 132,8, 130,5, 127,2, 125,7, 123,9, 118,9,
118,3, 116,0, 84,3, 80,5, 77,2, 74,6, 54,0, 27,1,
18,6.
25. példa transz-N-Ciano-N’ -fenil-N” -[6-(fenil-etinÍl)-3,4dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4il]-guanidin
A) 6-(Fenil-etinil)-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán 1,69 g (5,91 mmól), a 24. példa B) pontjában megadottak szerint előállított vegyület és 2,0 ml (18,1 mmól) fenil-acetilén 30 ml dietil-aminnal készült oldatához szobahőmérsékleten, argongáz alatt 0,40 g (0,572 mmól) bisz(trifenil-foszfm)-palládium(ll)-kloridot, valamint 0,22 g (1,41 mmól) réz(I)-joditot adunk. Egyórányi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és a nem oldódó anyagot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot ismét feloldjuk, ezúttal toluol és hexán 1:10 arányú elegyében, és ismét kiszűrjük a nem oldódó anyagot. A szűrletet vákuumban újból bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, toluol és hexán 1:10 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,43 g (5,49 mmól) olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 92%.
‘H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 7,47-7,50 (m, 2H), 7,24-7,31 (m, 4H), 7,14 (d, J=2,4 Hz, IH), 6,72 (d, J=8,2 Hz, IH), 6,26 (d, J = 10,0 Hz, IH), 5,58 (d, J=9,4Hz, IH), 1,40 (s, 6H);
l3C-NMR-spektrum (CDC13, δ): 153,2, 132,5, 131,3,
131,2, 129,5, 128,2, 127,8, 123,6, 121,6, 121,1, 116,4,115,2,89,4,87,8,76,7,28,0.
B) 6-(Feml-etiml)-2,2-dimetil-2H-oxireno[c](l)benzopirán
Bemérünk 1,14 g (4,38 mmól) fenti, A) pont szerinti vegyületet, 1,86 g (22,1 mmól) nátrium-hidrogénkarbonátot, 15 ml metilén-dikloridot és 15 ml vizet, a kétfázisú elegyet 0 °C-ra hűtjük, majd beadagolunk 1,21 g (5,62 mmól) 80-85%-os tisztaságú 3-klór-perbenzoesavat. 5 perc múlva eltávolítjuk a jeges fürdőt, majd a reakcióelegyet 8 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután meghígítjuk az elegyet metiléndikloriddal, elválasztjuk a szerves fázist és mossuk vízzel, valamint sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen visszakapunk 0,17 g kiindulási vegyületet, továbbá kapunk 0,74 g (2,68 mmól) olajat. Ez az olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 61%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,42-7,64 (m, 7H),
6,90 (d, J = 8,8 Hz, IH), 3,99 (d, J=4,7 Hz, IH),
3,60 (d, J=4,7 Hz, IH), 1,69 (s, 3H), 1,38 (s, 3H); 13C-NMR-spektrum (CDC13, δ): 152,8, 133,7, 132,9,
131.4, 128,3, 128,0, 123,4, 120,2, 118,2, 115,9,
88,9, 88,3, 73,6,62,5,50,6, 48,2,22,7.
C) transz-4-Amino-6-(fenil-etinil)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-3 -ol ml vízmentes etanol és 40 ml tömény, vizes ammónium-hidroxid elegyében feloldunk 0,71 g (2,55 mmól) fenti, B) pont szerinti vegyületet, az oldatot 7 napon át keveredni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket hexán és diizopropil-éter elegyében eldörzsölve 0,64 g (2,18 mmól) fehér, szilárd anyag formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet, amelynek olvadáspontja 162-164 °C. A kitermelés 86%. Elementáranalízis alapján a termék 0,28 mól kötött vizet tartalmaz. ‘H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,36-7,67 (m, 7H),
6,86 (d, J=8,2 Hz, IH), 3,78 (d, J= 10,0 Hz, IH),
3,48 (d, J= 10,0 Hz, IH), 2,51 (széles s, 3H), 1,62 (s,3H), 1,32 (s,3H);
13C-NMR-spektrum (CDC13, δ): 152,7, 132,1, 131,4,
130.4, 128,3, 128,0, 125,6, 122,8, 117,3, 115,0,
88,6,87,1,78,5,76,0,51,2,26,9,18,7.
D) transz-N-ciano-N’ -fenil-N” -[6-(fenil-etinil)-3,4dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4il]-guanidin
HU 207 857 Β ml N,N-d imeti 1-formám idban feloldunk 0,64 g (2,18 mmól) fenti, C) pont szerinti vegyületet és 0,56 g (3,16 mmól) N-ciano-M-fenil-tiokarbamidot, szobahőmérsékleten 0,60 g (3,49 mmól) l-[3-(dimetil-animo)propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk az oldathoz, majd két napon át ugyancsak szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk az elegyet, azután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot víz és etilacetát között megoszlatjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel, valamint sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot fiash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán, etil-acetát és etanol 10:10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az oszlopról lejövő, részlegesen tisztított terméket diizopropil-éterrel eldörzsöljük, aminek eredményeképpen 0,46 g (1.05 mmól) fehér, 175-177 ’C olvadáspontú szilárd anyag formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A kitermelés 48%.
1 H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 5): 9,42 (s, IH), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,20-7,75 (m, 14H), 6,88 (d,
J = 9,4 Hz, IH), 5,59 (széles s, IH), 5,02 (dd. = 8,8, J2 = 9,4 Hz, IH), 3,80 (brd, J-9,4 Hz, IH),
1,50 (s,3H), 1,27 (s, 3H);
13C-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 159,5, 153,2,
138,0, 132,2, 131,6, 131,3, 129,3, 129,0, 128,0,
124,9, 124,1, 123,7, 122,9, 117,4, 114,3,89,7,88,3,
79,9,71,6,52,5,27,1, 18,8.
26. példa transz-N-Ci.ano-N-(3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-6-nitro-2H-l-benzopiran-4-il)-N' -fenll-guanidin
2,0 g (8,39 mmól) zra«.?z-4-Amino-3,4-dihidro-2,2dimetil-3-hidroxi-6-nitro-2H-l-benzopiran (készítve Evans és mtsai, J. Med. Chem.., 1983, 26, 1582 és Med. Chem., 1986, 29, 2194 szerint) és 1,93 g (10,91 mmól) N-ciano-N’-fenil-tiokarbamid dimetilformamidban (10 ml) készített oldatához 2.09 g (10,91 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-etil-karbodiSmid]-hidrokloridot adagolunk és a reakcióelegyet argonatmoszféra alatt két órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetát és 5 t%-os hidrogén-klorid oldat között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat desztillált vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, így 2,79 g nyers terméket nyerünk, melyet minimális mennyiségű forró etanolból átkristályosítva 1,01 g fehéres színű szilére méket kapunk. Az egyesített anyalúgot szilikagél oszlopon etil-acetát/hexán (1:1) eluenseleggyel kromatográfiás úton tisztítjuk, így további 0,49 g terméket nyerünk.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 9,39 (széles s, IH), 8,07 (s,
IH), 8,03 (d, .1 = 2,35 Hz, IH), 7,69 (d, .1 = 8,21 Hz.
IH), 7,40-7,34 (m, 4H), 7,18-7,14 (m, IH), 6,96 (d, J=8,80 Hz, IH), 5,96 (széles s, IH) 4,98 (m,
IH), 3,77 (d, J = 9,39 Hz, IH), 1,45 (s, 3H), 1,22 (s,
3H), ppm.
i3C-NMR (DMSO-d6) δ: 159,18, 158,14, 140,63,
137,44, 129,06, 124.77, 124,48, 124,33, 123,99,
123,47, 117,54, 116,90, 81,00, 70,60, 51,97. 26,51,
18,62 ppm.
27. példa transz-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l -benzopiran-4-il)-N’ -4-cianofenil)-guanidin
A) N-Ciano-N' -(4-ciano-fenil)-tiokarbamid
4,3 g (67,2 mmól) Nátrium-ciánamid abszolút etanolban (170 ml) készített szuszpenziójához lassú ütemben 10,75 g (67.2 mmól) (4-ciano-fenil)-izotiocianátot adagolunk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten majd 4 órán át 75 ’C-on keverjük. Az elegy lehűlése során kiváló színtelen szilárd anyagot kiszűrjük és etanollal mossuk, így 10,0 g temiéket nyerünk. Olvadáspontja 250 ’C.
B) transz-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(4-ci.ano-fenil)-guanidin
Az A) műveletben előállított 1,2 g (5,96 mmól) vegyület és 1,0 g (4,59 mmól) íra«íz-4-amino-3,4dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-karbonitril (készítve Evans és mtsai, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 és J. Med. Chem.., 1986, 29, 2194 szerint) dimetil-formamidban (5 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,17 g (5,96 mmól) [l-[3(dimetil-amino)-propil]-2-etil-karbodiimid]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd 1 N hidrogén-klorid oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott színtelen maradékot etil-acetátból átkrístályosítjuk és 0,52 g terméket kapunk. Olvadáspontja: 261-262 ’C.
'H-NMR (DMSO-d6) δ 8.24 (m, 3H), 7,63 (m, 3H),
6.94 (d, .1 = 8,7 Hz, IH), 6,1 (széles s, IH), 4,92 (t, .1 = 9,0 Hz, IH), 3,68 (széles d, J = 5,2 Hz, IH), 1,44 (s, 3H), 1,20 (s, 3H) ppm.
I3C-NMR (DMSO-d6) δ 158,7, 156,3, 145,1, 142,4,
132,9, 124,9, 124.0, 121,2, 119,1, 117,9, 116,3,
102,7, 80,4, 70,9, 51,9, 26,6, 18,6 ppm.
IR (KBr) 3421,9, 226,0, 2183,6, 1612,6, 1587,5,
1491,1, 1265,4 cm-'.
28. példa transz-N-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(4-metoxi-fenil)-guanidin
A) N-Ciano-N’-(4-metoxi-fenil)-tiokarbamid
1.95 g (30,3 mmól) Nátrium-ciánamid abszolút etanolban (50 ml) készített szuszpenziójához lassú ütemben 5,0 g (30,3 mmól) (4-metoxi-fenil)-izotiocianátot adagolunk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten majd 4 órán át 75 ’C-on keverjük. Az elegy lehűlése során kiváló színtelen szilárd anyagot kiszűr16
HU 207 857 Β jük és etanollal mossuk, így 5,4 g terméket nyerünk. Olvadáspontja >250 °C.
B) transz-N’’-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(4-metoxi-fenll)-guanidin
Az A) műveletben előállított 1,23 g (5,96 mmól) vegyület és 1,0 g (4,59 mmól) fransz-4-amino-3,4-dihidro2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-karbonitril (készítve Evans és mtsai, J. Med. Chem., 1983,26,1582 és J. Med. Chem., 1986,29, 2194 szerint) dimetil-formamidban (5 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,17 g (5,96 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-etilkarbodiimidj-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd 1 N hidrogén-klorid oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott színtelen maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk és 0,53 g terméket kapunk. Olvadáspontja: 228-229 °C. Ή-NMR (DMSO-d6) δ 9,15 (s, IH), 7,66 (m, 2H),
7,33 (d, J=9,4 Hz, 3H), 6,99 (t, J=8,8 és 8,2 Hz,
3H), 5,88 (széles s, IH), 4,97 (t, J= 8,8 és 9,4 Hz,
IH), 3,3 (s, 3H), 3,38 (m, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,25 (s,
3H) ppm.
13C-NMR (DMSO-dg) δ 159,6, 157,1, 156,2, 132,5,
132,3, 131,6, 129,6, 126,6, 125,0, 117,8, 114,2,
102,5, 80,4,70,6,55,2,51,6,26,6,18,5 ppm.
IR (KBr) 2978,3,2179,7,1579,8,1491,1,1244,2 cm1.
29. példa transz-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dlhidro-2,2-dÍmetU-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-fenil-guanidin
A) 6-Ciano-2,2-dimetil-3-hldroxÍ-3,4-dihidro-2H-lbenzopiran
5,5 g (29,7 mmól) 6-Ciano-2,2-dimetil-3-hidroxi2H-l-benzopiran (készítve Evans és mtsai, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 és J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 szerint) száraz etanolban (40 ml) készített oldatához 0,35 g aktívszén-hordozós palládiumot adunk, és az elegyet hidrogén atmoszféra alatt két órán át keverjük. A katalizátort Celite rétegen átszűrve eltávolítjuk és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és 5,71 g sárga olajat kapunk. A nyers terméket etil-acetátban (60 ml) feloldjuk, 5 t%-os hidrogén-klorid oldattal (60 ml), telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal (60 ml) majd telített nátrium-klorid oldattal (60 ml) mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk, így 5,14 g sárga színű, szilárd terméket nyerünk, melyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel. Olvadáspontja 30-31°C.
13C-NMR (DMSO-d6) δ 157,95, 133,82, 131,34,
122,07, 119,53, 118,24, 102,66, 75,76, 32,13,
26,81,22,06 ppm.
B) 4-Bróm-6-ciano-3,4-dÍhldro-3-hidroxi-2,2-dimetil2H-l-benzopiran
Az A) műveletben előállított 6,40 g (34,18 mmól) vegyület szén-tetrakloridban (90 ml) készített oldatához 6,69 g (37,6 mmól, 1,1 ekv.) N-bróm-szukcinimidet adunk és az elegyet argon gázzal átbuborékoltatjuk. Ezután 0,4 g (3,42 mmól) azobisz(izobutironitril) széntetrakloridban (10 ml) készített oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet visszafolyatás és látható fénnyel történő erős besugárzás mellett fél órán át keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 75 ml etil-acetátban feloldjuk, az oldatot desztillált vízzel (4x75 ml), telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal (75 ml) majd telített nátrium-klorid oldattal (75 ml) mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk, így 9,51 g narancssárga színű viaszos anyagot kapunk, amelyet hideg pentánnal mosva 7,19 g világosbarna színű szilárd terméket nyerünk. A terméket mintegy 25 ml hexán/etil-acetát (9:1) oldószerelegyből átkristályosítjuk és 4,60 g fehéres színű, tűs kristályokban kiváló terméket kapunk. Olvadáspontja: 94-95 °C. Az egyesített anyalúgot szilikagél oszlopon hexán/etil-acetát (19:1) eluenseleggyel kromatográfiás úton tisztítjuk, így további 2,26 g terméket nyerünk.
'H-NMR (CDC13) δ 7,86 (d, J= 1,17 Hz, IH), 7,42 (dd, J= 1,76 és 8,79Hz, IH), 6,82 (d, J = 8,80Hz,
IH), 5,35 (dd, IH), 2,45 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,31 (s, 3H) ppm.
*3C-NMR (CDCI3) δ 156,71, 136,25, 133,21, 122,61,
118,87, 103,81, 76,54, 43,57, 40,34, 28,36, 25,45 ppm.
C) 4-Azido-6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil2H-l-benzopiran
A B) műveletben előállított 6,73 g (25,29 mmól) vegyület száraz N,N-dimetil-formamidban (100 ml) készített oldatához 3,79 g (50,57 mmól, 2 ekv.) nátrium-azidot adagolunk és az elegyet argonatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten négy órán át keverjük. A reakcióelegyet 100 ml etil-acetát és 200 ml desztillált víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat desztillált vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd telített nátrium-kloríd oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer vákuumban történő bepárlásával 5,62 g narancssárga színű gumiszerű terméket nyerünk, amelyet pentánnal mosva 4,50 g fehéres színű szilárd terméket kapunk. Olvadáspontja: 6364 ’C.
Ή-NMR (CDCI3) δ 7,69 (s, IH), 7,46 (d, J=8,80 Hz,
IH), 6,86 (d, J = 8,21 Hz, IH), 4,59 (dd, J=6,45 és
2,34 Hz, IH), 2,24 (m, IH), 2,01 (m, IH), 1,49 (s,
3H), 1,36 (s, 3H) ppm.
13C-NMR (CDCI3) δ 157,66, 133,79, 133,41, 121,20,
119,24, 104,21, 76,80, 53,73, 38,30, 28,97, 26,29 ppm.
D\4-Amino-6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetilIH-l-benzopiran
A C) műveletben előállított 2,00 g (8,77 mmól) vegyület abszolút etanolban (50 ml) készített oldatához 0,25 g 10 t%-ös aktívszén-hordozós palládiumot adunk, és az elegyet hidrogén atmoszféra alatt szoba17
HU 207 857 Β hőmérsékleten 1,25 órán át keverjük. A katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük, a szűrletet tömény sósavval (0,85 ml) pH= 1-2 értékre savanyítjuk majd bepároljuk, maradékként fehér szilárd anyagot kapunk. A nyers amin-hidroklorid terméket 100 ml desztillált vízben feloldjuk és etil-acetáttal extraháljuk. (A szerves fázist elöntjtik.) A vizes fázist 50 t%-os nátrium-hidroxid oldattal pH= 11-12 értékre lúgosítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített nátriumklorid oldattall mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk és sárga olaj formájában 1,542 g terméket nyerünk, mely állása során beszilárdul. A terméket a következő műveletben további tisztítás nélkül használjuk fel.
‘H-NMR (DMSO-d6) 'δ 8,01 (s, IH), 7,51 (d, .1 = 8,21 Hz, IH), 6,82 (d, .1 = 8,21 Hz, IH), 3,86 (dd, IH), 2,07 (dd, .1= 5,87 és 13,49 Hz, IH), 1,56 (m, IH), 1,39 (s, 3H), 1,24 (s, 3H) ppm.
I3C-NMR (DMSO-d6) δ 156,82, 132,51, 131,59, 129,40, 119,47, 117,45, 101,70, 76,99, 43,13, 42,47, 29.39, 24,70 ppm.
E) N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-l -benzopiran-4-il)-N’ -fenil- guanidin AD) műveletben előállított 1,3 g (6,43 mmól) vegyület, 1,48 g (8,36 mmól) N-ciano-N’-fenil-tiokarbamid és 1,60 g (8,36 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-etil-karbodiimid]-hidroklorid Ν,Ν-dimetil-formamidban (6,5 ml) készített oldatát argon atmoszféra alatt szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd a reakcióelegyet etil-acetát és 5 t%-os hidrogén-klorid oldat között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat desztillált vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer vákuumban történő bepárlásával 1,67 g fehéres szilárd terméket nyerünk. A nyers terméket szilikagél oszlopon hexán/etil-acetát (1:1) eluenseieggyel kromatográfiás úton tisztítjuk, és a megfelelő frakciók bepárlásával 1,24 g fehéres színű szilárd terméket kapunk, amelyet minimális mennyiségű forró etanolból átkristályosítva a tennéket fehér kristályok formájában állítjuk elő. Olvadásponta: 223225 °C.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 9,31 (s, IH), 7,68 (s, IH), 7,56 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,18 (m, IH), 6,89 (d, J = 8,79 Hz, IH), 5,18 (m, IH), 2,19 (m, IH), 1,90 (m, IH), 1,40 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6) δ 158,26, 157,22, 137,38, 132,51, 132,17, 128,94, 124,94, 124,05, 123,82, 119,09, 118,09, 116.76, 102,10, 77,17, 44,48, 37,57, 29,13,24,15 ppm.
30. példa transz-N-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benz.opiran-4-il)-N’ -(4-nitrofenil)-guanidin
A) N-Ciano-N’-(4-nitro-fenil)-tiokarbamid
6,4 g (100 mmól) Nátrium-ciánamid abszolút etanolban (170 ml) készített szuszpenziójához lassú ütemben 12,5 ml (104,5 mmól) (4-nitro-fenil)-izotiocianátot adagolunk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten majd 4 órán át 75 °C-on keverjük. Az elegy lehűlése során kiváló színtelen szilárd anyagot kiszűrjük és etanollal mossuk, így 13,6 g terméket nyerünk. Olvadáspontja: >250 °C.
B) transz-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(4-ni.trofenilfguanidin
Az A) műveletben előállított 1,3 g (5,96 mmól) vegyület és 1,0 g (4,59 mmól) íra/wz4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-karbonitril (készítve Evans és mtsai, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 és·/. Med. Chem., 1986, 39, 2194szerint) dimetilformamidban (5 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,17 g (5,96 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)propil]-2-etil-karbodiimid]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd 1 N hidrogén-klorid oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott színtelen maradékot szilikagél oszlopon hexán/etil-acetát (3:7) majd kloroform/metanol (8:2) eluenseieggyel flash-kromatográfiás úton tisztítjuk, így 0,6 g anyagot kapunk. A terméket etil-acetáttal mossuk, így színtelen szilárd vegyületethez jutunk. Olvadáspontja: 250-251 °C (habzik).
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 8,23 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,88 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (d,
J-7,6 Hz, 2H), 7,01 (d, .1 = 8,8 Hz, IH), 6,10 (széles s, IH), 5,01 (t, J=8,7 és 9,4 Hz, IH), 3,79 (m, IH), 1,51 (s, 3H), 1,28 (s, 3H) ppm.
I3C-NMR (DMSO-d6) δ 158,8, 156,3, 142,9, 133,3,
132,9, 124,2, 122,1, 119,1, 117,9, 105,5, 102,7,
80,4, 70,9,51,9, 26,6, 18,6 ppm.
IR (KBr) 3387,2, 2986,0, 2224,1, 2185,5, 1612,6,
1568,2, 1520,0, 1342,5, 1265,4 cnr1.
31. példa transz-N-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dÍhidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-I-benzopiran-4-il-)-N’ -(4-klórfenil.)-guanidin
A) N-Ciano-N’-(4-klór-fenil)-tiokarbamid
1,9 g (29,4 mmól) Nátrium-ciánamid abszolút etanolban (50 ml) készített szuszpenziójához lassú ütemben 5,0 g (29,4 mmól) (4-klór-fenil)-izotiocianátot adagolunk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten majd 4 órán át 75 “C-on keverjük. Az elegy lehűlése során kiváló színtelen szilárd anyagot kiszűrjük és etanollal mossuk, így 5,4 g terméket nyerünk. Olvadáspontja 250 °C.
B) transz-N” -Ciano-N-(6-cia>w-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiaran-4-il)-N’-(4-kl.órfenil)-guanidin
Az A) műveletben előállított 1,26 g (5,96 mmól) vegyület és 1,0 g (4,59 mmól) íransz-4-amino-3,4dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-karbonitril (készítve Evans.és mtsai, J. Med. Chem., 1983,
HU 207 857 Β
26, 1582 és J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 szerint) dimetil-formamidban (5 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,17 g (5,96 mmól) [l-[3-(dimetilamino)-propil] -2-etil-karbodiimid]-hidrokIoridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd 1 N hidrogén-klorid oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátriumklorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott színtelen maradékot szilikagél oszlopon etil-acetát/hexán (7:3) eluenseleggyel flash-kromatográfiás úton tisztítjuk, a terméket etil-acetáttal mossuk, így 0,7 g színtelen szilárd vegyülethez jutunk. Olvadáspontja: 216-218 ’C. ‘H-NMR (DMSO-d6) δ 9,43 (s, IH), 7,68 (m, 3H),
7,45 (m, 4H), 6,95 (d, J= 8,8 Hz, IH), 5,99 (széles s, IH), 4,98 (t, J=9,4 és 8,8 Hz, IH), 3,79 (m, IH),
1,50 (s, 3H), 1,27 (s, 3H) ppm.
13C-NMR (DMSO-D6) δ 159,1, 156,2, 136,5, 132,6,
132.5, 128,8, 125,5, 124,6, 119,0, 117,8, 116,8,
102.6, 80,4,70,9,51,9,26,5,18,5 ppm.
IR (KBr) 3400,7, 2226,0, 2181,6, 1606,8, 1575,9,
1491,1,1267,3 cm-’.
32. példa transz-N-Ciano-N-(3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-6-nitro-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(2-piridinil-metil)-guanidin
A 7. példa A) műveletében előállított 1,0 g (2,76 mmól) vegyület izopropanolban (5 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten 1,0 ml 2-(amino-etil)piridint adagolunk és a reakcióelegyet argonatmoszféra alatt négy órán át szobahőmérsékleten majd 16 órán át visszafolyatás mellett keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és szilikagél oszlopon etil-acetát (2 1) majd 101% metanolt tartalmazó kloroform (1 1) eluensekkel kromatográfiás úton tisztítjuk, így 0,8 g színtelen maradékot nyerünk, amelyet izopropil-éterrel mosva 0,54 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspontja: 202-203 ’C.
‘H-NMR (DMSO-dg) δ 8,59 (d, J=7,4 Hz, IH), 7,79 (m, IH), 7,60 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 6,91 (d,
J=8,8 Hz, IH), 5,86 (s, IH), 4,87 (széles s, IH),
4,48 (m, 2H), 3,73 (széles s, IH), 1,48 (s, 3H), 1,18 (s, 3H) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6) δ 160,8, 156,2, 148,8, 136,8,
132,8, 132,7, 124,8, 122,3, 121,2, 119,2, 117,8,
102,6, 80,4, 70,8,51,4, 45,8,26,6, 18,7 ppm.
IR (KBr) 1439,3, 1488,6, 1592,9, 2172,4, 2226,4,
2938,9,2980,9,3437,2 cnr*.
33. példa transz-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-I-benzopiran-4-il)-N-(2-klórfenil)-guanidin
A) N-Ciano-N'-(2-klór-fenil)-tiokarbamid
1,9 g (29,4 mmól) Nátrium-ciánamid abszolút etanolban (50 ml) készített szuszpenziójához lassú ütemben 5,0 g (29,4 mmól) (2-klór-fenil)-izotiocianátot adagolunk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten majd 4 órán át 75 ’C-on keverjük. Az elegy lehűlése során kiváló színtelen szilárd anyagot kiszűrjük és etanollal mossuk, így 6,0 g terméket nyerünk. Olvadáspontja 253-255 ’C.
B) transz-N-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(2-klórfenil)-guanidin
Az A) műveletben előállított 1,26 g (5,96 mmól) vegyület és 1,0 g (4,59 mmól) íra«sz-4-amino-3,4dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-karbonitril (készítve Evans és mtsai, J. Med. Chem., 1983, 26,1582 és J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 szerint) dimetil-formamidban (5 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,17 g (5,96 mmól) [l-[3(dimetil-amino)-propil]-2-etil-karbodiimid]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd 1 N hidrogén-klorid oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot etil-acetátban átkristályosítjuk, így 1,1 g terméket nyerünk. Olvadáspontja: 239-240 ’C.
‘H-NMR (DMSO-d6) δ 9,20 (s, IH), 7,63 (d,
J=8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 7,38 (m,
2H), 6,92 (d, J = 9,Ö Hz, IH), 5,8 (széles s, IH),
4,91 (t, J=9,4és 8,8 Hz, IH), 3,68 (m, IH), 1,39 (s,
3H), 1,17 (s, 3H) ppm, l3C-NMR (DMSO-d6) δ 159,3, 156,3, 132,6, 129,8,
128,0,124,7, 119,0,117,9,116,7, 102,6, 80,5,26,6,
18,6 ppm,
IR (KBr) 3432,4, 2982,6, 2225,3, 2187,9, 1611,0,
1588,7,1491,4, 1448,1,1267,9 cm1.
34. példa transz-N’-Cíano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(3-klórfenil)-guanidin
A) N-Ciano-N’ -(3-klór-fenU)-tlokarbamid
1,9 g (29,4 mmól) Nátrium-ciánamid abszolút etanolban (50 ml) készített szuszpenziójához lassú ütemben 5,0 g (29,4 mmól) (3-klór-fenil)-izotiocianátot adagolunk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten majd 4 órán át 75 ’C-on keverjük. Az elegy lehűlése során kiváló színtelen szilárd anyagot kiszűrjük és etanollal mossuk, így 5,4 g terméket nyerünk. Olvadáspontja 258-260 °C.
B) transz-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(3-klórfenil)-guanidin
Az A) műveletben előállított 1,26 g (5,96 mmól) vegyület és 1,0 g (4,59 mmól) íransz-4-amino-3,4dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-karbonitril (készítve Evans és mtsai, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 és J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 szerint) dimetil-formamidban (5 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,17 g (5,96 mmól) [l-[3-(dimetil19
HU 207 857 Β amino)-propil]-2-etil-karbodiimid]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd 1 N hidrogén-klorid oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátriumklorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot etil-acetátban átkristályosítjuk, így 0,9 g terméket nyerünk. Olvadáspontja: 243-244 °C.
'H-NMR (DMSO-d6) δ 9,42 (s, IH), 7,80 (d, .1 = 8,8 Hz, IH), 7,61 (d, .1 = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (m,
3H), 6,91 (d, .1=8,8 Hz, IH), 5,90 (széles s, IH),
4,98 (t, J = 9,4 és 8,8 Hz, IH), 3,69 (m, IH), 1,41 (s,
3H), 1,18 (s, 3H) ppm.
i3C-NMR (DMSO-d6) δ 159,0, 156,3, 139,3, 133,1
132,7, 130.5, 124,5, 124,3, 123,1, 121,9, 119,1.
117,9, 116,8, 102,7, 80,4, 71,0, 52,0, 26,6, 18,6 ppm.
IR (KBr) 3422,4, 2980,7, 2226,5, 2181,8, 1609,3,
1575,3, 1490,1, 1385,6, 1268,1, 1126,5 cm-'.
35. példa transz-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-henzopiran-4-il)-N’-(4-fluorfenil)-guanidin
A) N-Ciano-N’-(4-fluor-fenil)-tiokarbamid
1,9 g (29,4 mmól) Nátrium-ciánamid abszolút etanolban (50 ml) készített szuszpenziójához lassú ütemben 5,0 g (29,4 mmól) (4-fluor-fenil)-izotiocianátot adagolunk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten majd 4 órán át 75 °C-on keverjük. Az elegy lehűlése során kiváló színtelen szilárd anyagot kiszűrjük és etanollal mossuk, így 4,1 g terméket nyerünk. Olvadáspontja >270 °C.
B) transz-N,'-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N' -(4-fluorfenil)-guanidin
Az A) műveletben előállított 1,15 g (6,0 mmól) vegyület és 1,0 g (4,59 mmól) í/-ansz-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-karbonitril (készítve Evans és mtsai, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 és .7. Med. Chem... 1986,29, 2194 szerint) dimetilformamidban (5 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,15 g (6,0 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-etil-karbodiimid]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd 1 N hidrogén-klorid oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátríum-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot etilacetáttal mossuk, így 0,8 g színtelen szilárd vegyülethez jutunk. Olvadáspontja: 207-208 °C.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 9,29 (s, IH), 7,60 (m, 3H),
7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
5,90 (széles s, IH), 4,90 (t, J = 9,4 és 8,8 Hz, IH),
3,69 (m, IH), 1,40 (s, 3H), 1,17 (s, 3H) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6) δ 159,4, 156,3, 133,6,
132.7, 132,5 126,7, 126,6 124,8, 119,1, 117,9, 115,8,
115,5, 102,6, 80,4, 70,8,51.8, 26,6, 18,6 ppm.
IR (KBr) 3412,9, 2980,5, 2226,9, 2179,4, 1611,4,
1585.5, 1509,9, 1490,6, 1385,4, 1268,2 cm-'.
36. példa transz-N-[3-(Aceti.l-oxi)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2dimetil-6-nitro-2H-I-benzopiran-4-il] -N’ -fenilguanidin
A 3. példa szerint előállított 2,52 g (6,98 mmól) vegyület és 1,0 g (9,8 mmól) ecetsav-anhidrid piridinben (25 ml) készített oldatát szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük, majd etil-acetát és 5 t%-os hidrogén-klorid oldat között megosztjuk. A szerves fázist desztillált vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk, így 2,97 g fehér színű, szilárd nyers terméket nyerünk, melyet etanolból két részletben átkristályosítva 2,24 g szilárd fehér terméket kapunk. Olvadáspontja: 239-240 °C.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 9,36 (s, IH), 7,63 (m, 3H),
7,35 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 6,97 (d, J=8,8 Hz, IH),
5,23 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,25 (s,
3H) ppm.
I3C-NMR (DMSO-d6) δ 169,69, 158,69, 155,75,
136,95, 132,94, 132,66, 129,03, 125,28, 124,25,
123,79, 118,86, 118,09, 116,62, 103,31, 78,43,
72,07, 49,49, 25,85, 20.67, 19,54 ppm.
37. példa (3S-transz)-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(4-fluor-feni.l)-guanidin
A 35. példa A) műveletében előállított 1,15 g (6,0 mmól) N-Ciano-N’-(4-fluor-fenil)-tiokarbamid és 1.0 g (4,59 mmól) (35-íran5í)-4-amino-3,4-dihiro-2,2dimetiI-3-hidroxi-2H-l-benzopíran-karbonitril [készítve a 20. példa B) művelete szerint] dimetil-formamidban (5 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,15 g (6,0 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-etil-karbodiimid]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd 1 N hidrogén-klorid oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot szilikagél oszlopon 201% hexánt tartalmazó etil-acetát eluenssel flash-kromatográfiás úton tisztítjuk, így 0,55 g színtelen szilárd vég; kiléthez jutunk. A terméket dietil-étemel mossuk és 0,45 g vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 218-219 °C. Ή-NMR (DMSO-d6) δ 9,29 (s, IH), 7,60 (m, 3H),
7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, IH),
5,90 (széles s, IH), 4,90 (t, J = 9,4 és 8,8 Hz, IH),
3,69 (m, IH), 1,40 (s, 3H), 1,17 (s, 3H) ppm. 13C-NMR (DMSO-d6) δ 159,4, 156,3, 133,6, 132,7,
132.5, 126,7, 126,6, 124,8, 119,1, 117,9, 115,8,
115,5,102,6, 80,4, 70,8, 51,8,26,6, 18,6 ppm.
HU 207 857 Β
IR (KBr) 3412,9, 2980,5, 2226,9, 2179,4, 1611,4,
1585,5,1509,9,1490,6,1285,4,1268,2 cm’1. [a]g=-33,1° (c=0,483, MeOH).
38. példa (3S-transz)-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2dimetil-3-hidroxi-2H-I -benzopiran-4-il)-N’-(4klór-fenil)-guanidin
A 31. példa A) műveletében előállított 1,26 g (5,96 mmól) N-ciano-N’-(4-klór-fenil)-tiokarbamid és 1,0 g (4,59 mmól) (3S-írazwz)-4-amino-3,4-dihidro2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-1 -benzopiran-karbonitril [készítve a 20. példa B) művelete szerint] dimetil-formamidban (5 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,14 g (5,96 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)-propil]2-etil-karbodiimid]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd 1 N hidrogén-klorid oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott színtelen maradékot szilikagél oszlopon etil-acetát/hexán (8:2) eluenseleggyel flash-kromatográfiás úton tisztítjuk, így 0,6 g színtelen szilárd vegyülethez jutunk. Az anyagot dietil-éterrel mossuk, így 0,48 g terméket nyerünk. Olvadáspontja: 170-172 ’C.
‘H-NMR (DMSO-dg) δ 9,43 (s, IH), 7,68 (m, 3H),
7,45 (m, 4H), 6,95 (d, J=8,8 Hz, IH), 5,99 (széles s, IH), 4,98 (t, J=9,4 és 8,8 Hz, IH), 3,79 (m, IH),
1,50 s, 3H), 1,27 (s, 3H) ppm.
13C-NMR DMSO-dg) δ 159,1, 156,2, 136,5, 132,6,
132.5, 128,8, 125,5, 124,6, 119,0, 117,8, 116,8,
102.6, 80,4,70,9,51,9,26,5,18,5 ppm.
IR (KBr) 3400,7, 2226,0, 2181,6, 1606,8, 1575,9,
1491,1,1267,3 cm1.
[a]0=-32,9° (c = 0,492, MeOH).
39. példa (3S-transz)-N” -Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2dimetil-3-hidroxi-2H-]-benzoplran-4-il)-N’-(3klór-fenilfiguanidin
A 34. példa A) műveletében előállított 1,26 g (5,96 mmól) N-Ciano-N’-(3-klór-fenil)-tiokarbamid és 1,0 g (4,59 mmól) (3S-íranjz)-4-amino-3,4-dihidro2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-1 -benzopiran-karbonitril [készítve a 20. példa B) művelete szerint] dimetil-formamidban (5 mi) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,17 g (5,96 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)-propil]2-etil-karbodiimid]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd 1 N hidrogén-klorid oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot szilikagél oszlopon 20 t% hexánt tartalmazó etil-acetát eluenseleggyel flash-kromatográfiás úton tisztítjuk, így
1,0 g színtelen szilárd vegyülethez jutunk, melyet etilacetátból átkristályosítva 0,36 g terméket nyerünk. Olvadáspontja: 239-240 °C ‘H-NMR (DMSO-d6) δ 9,42 (s, IH), 7,80 (d,
J=8,8 Hz, IH), 7,61 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,31 (m,
3H), 6,91 (d, J=8,8 Hz, IH), 5,90 (széles s, IH),
4,98 (t, J=9,4és 8,8 Hz, IH), 3,69 (m, IH), 1,41 (s,
3H), 1,18 (s, 3H) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6) δ 159,0, 156,3, 139,3, 133,1,
132.7, 130,5, 124,5, 124,3 123,1, 121,9, 119,1,
117,9, 116,8, 102,7, 80,4, 71,0, 52,0, 26,6, 18,6 ppm.
IR (KBr) 3422,4, 2980,7, 2226,5, 2181,8, 1609,3,
1575,3,1490,1 1385,6,1268,1,1126,5 cm1. [α]0=-45,8ο (c=0,45, dimetil-formamid).
40. példa transz-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’ -[4-(fenilmetoxij-fenil]-guanidin
A) N-Ciano-N’ -[4-(fenil-metoxififenil]-tiokarbamid
1,33 g (20,7 mmól) Nátrium-ciánamid abszolút etanolban (50 ml) készített szuszpenziójához lassú ütemben 5,0 g (20,7 mmól) [4-(fenil-metoxi)-fenil]-izotiocianátot adagolunk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten majd 4 órán át 75 °C-on keverjük. Az elegy lehűlése során kiváló színtelen szilárd anyagot kiszűrjük és etanollal mossuk, így 4,0 g terméket nyerünk. Olvadáspontja >270 °C.
B) transz-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N' -[4-(fenilmetoxi ffenil]-guanidin
Az A) műveletben előállított 1,68 g (6,0 mmól) vegyület és 1,0 g (4,59 mmól) /ransz-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3 -hidroxi-2H-1 -benzopiran-6-karbonitril (készítve Evans és mtsai, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 és J. Med. Chem., 1986,29,2194 szerint) dimetilformamidban (5 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,17 g (5,96 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)propil]-2-etil-karbodiimid]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd 10 t%-os citromsav oldat és etil-acetát között megosztjuk és a kiváló szilárd anyagot kiszűrjük. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot a kiszűrt szilárd anyaggal egyesítve forró etil-acetátból átkristályosítjuk és 1,1 g színtelen, szilárd terméket kapunk. Olvadáspontja: 229-230 °C.
Ή-NMR DMSO-dg) δ 9,13 (s, IH), 7,62 (m, 2H),
7,37 (m, 6H), 7,24 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,0 (d,
J=8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,2 Hz, IH), 5,85 (széles s, IH), 5,1 (s, 2H), 4,90 (t, J = 9,0 Hz, IH), 3,69 (m, IH), 1,40 (s, 3H), 1,16 (s, 3H) ppm.
>3C-NMR DMSO-dg) δ 159,6, 156,3, 137,0, 132,6,
132,4, 128,5, 127,9, 127,7, 126,6, 125,0, 119,1,
117.8, 117,3, 115,2, 102,6, 80,4, 70,6, 69,4, 51,6,
26,6, 18,6 ppm.
HU 207 857 Β
IR (KBr) 2978,0, 2936,0, 2226,3, 2180,7, 1610,0,
1581,3, 1510,9, 1489,7, 1267,5, 1238,5 cm-'.
41. példa transz-N”-Ciano-N-(3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-6-nitro-2H -1 -benzopiran-4~il)-N’-(4-hidroxi-fenilj-guanidin
A 40. példa szerint előállított 0,7 g (1,5 mmól) vegyület etanolban (70 ml) készített oldatához 0,1 g 10 t%-os aktívszén-hordozós palládiumot adunk, és az elegyet ballonból hidrogéngázzal kezelve 2 órán át 60 ’C-on keverjük. A katalizátort Celite rétegen átszűrve eltávolítjuk, a katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük és etanollal átmossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, maradékként 0,5 g színtelen szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja: 171-173’C.
'H-NMR (DMSO-d6) δ 9,40 (s, IH), 9,03 (s, IH), 7,58 (d,J=8,2 Hz, IH), 7,51 (s, IH), 7,2 (s, IH), 7,11 (d,
J-8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, IH), 6,73 (d,
J = 8,8 Hz, 2H), 5,85 (széles s, IH), 4,87 (t,
J = 9,0 Hz, IH), 3,71 (m, IH), 1,38 (s, 3H), 1,15 (s,
3H) ppm.
r -NMR (DMSO-d6) δ 159,6, 156,3, 132,6, 132,4,
127,0, 126,6, 119,1, 117,8, 117,3, 115,6, 102,6,
80,4, 79,4, 70,6, 51,6, 26,7, 18,6 ppm.
IR (KBr) 3485,6, 2986,0, 2941,6, 226,0, 1585,6,
1514,2, 1491,1, 1307,8, 1271,2, 1228,4 cm-'.
42. példa transz-N-[6-Acetil-3,4-dihi.dro-2 ©-dimetil-S-hidroxi-ZH-l -benzopiran-4-il]-N”-ciano-N’ -fenil-guanidin
A 3. példa A) műveletében előállított 0,98 g (5,5 mmól) N-Ciano-N’-fenil-tiokarbamid és 1,0 g (4,25 mmól) 6-acetil-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran (készítve Evans és mtsai, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 és J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 szerint) dimetil-formamidban (6 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,1 g (5,5 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-etil-karbodiimidj-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd 10 1%os citromsav oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk és 0,43 g terméket kapunk. Olvadáspontja: 182-184 ’C.
’H-NMR (DMSO-d6) δ 9,45 (s, IH), 7,82 (m, 3H),
7,44 (s, 3H), 7,25 (s, IH), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, IH),
6,0 (s, IH), 5,1 (m, 3H), 4,15 (m, IH), 3,8 (s, IH),
2,61 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,29 (s, 3H) ppm. I3C-NMR (CDC13) δ 196,2, 159,3, 156,6, 137,6, 129,7,
129,1, 128,4, 124,7, 123,5, 123,3, 117,2, 116,6,
80,0, 71,2. 52,3, 26,7, 26,3, 18,6 ppm.
IR (KBr) 3412,3, 2978,3, 2935,8, 2179,7, 1670,5,
1602,9, 1577,9, 1493,0, 1359,9, 1271,2, 1126,5 cm-1.
43. példa (3S-transz)-N-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2dimetil-3-hidroxi-2H-l -benzopiran-4-il)-N'-(3,4diklór-feníl )-guanidin
A) N-Ciano-N’ -(3,4-diklór-fenil)-tiokarbamid
1,6 g (24,5 mmól) Nátrium-ciánamid abszolút etanolban (50 ml) készített szuszpenziójához lassú ütemben 5,0 g (24,5 mmól) (3,4-diklór-fenil)-izotiocianátot adagolunk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten majd 4 órán át 75 ’C-on keverjük. Az elegy lehűlése során kiváló színtelen szilárd anyagot kiszűrjük és etanollal mossuk, így 5,0 g terméket nyerünk. Olvadáspontja 258-260 ’C.
B) (3S-transz)-N-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2dimetil-3-hídroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(3,4diklór-fenil )-guanidin
Az A) műveletben előállított 1,47 g (6,0 mmól) vegyület és 1,0 g (4,6 mmól) (3S-íranszj-4-amino-3,4dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-karbonitril [készítve a 20. példa B) művelete szerint] dimetil-formamidban (10 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,13 g (6,0 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-etil-karbodiimid]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd pH = 4-es puffer és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel (4x200 ml), nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot szilikagél oszlopon hexán/etil-acetát (7:3) eluenseleggyel flash-kromatográfiás úton tisztítjuk, így 0,6 g színtelen szilárd vegyülethez jutunk, melyet dietil-éterrel mosva 0,5 g terméket nyerünk. Olvadáspontja: 168-170 °C.
Ή-NMR (CDClj) δ 9,30 (s, IH), 7,64 (s, IH), 7,58 (d, .1 = 2.4 Hz, IH), 7,40 (m, 2H), 7,30 (dd. J=2,3 és
2,9 Hz, IH), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, IH), 4,97 (m, IH),
3,70 (d, .1= 10,0 Hz, IH), 1,49 (s, 3H), 1,26 (s, 3H) ppm.
13C-NMR (CDCI3) δ 158,6, 155,8, 136,4, 131,9,131,4,
129,7, 118,1, 117,3, 102,6, 79,6, 51,8, 25,8, 17,8 ppm.
IR (KBr) 3398, 2980, 2225, 2183, 1610, 1581, 1489,
1371 cm-1.
[a]§ = -35,37° (c = 0,458, dimetil-formamid).
44. példa (3S-transz)-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2dimetil-3-hidroxi-2H-l -benzopiran-4-il)-N’-(4-trifluor-metil-fenil)-guani.dÍn
A) N-Ciano-N’-(4-trifluor-metil-fenil)-tiokarbamid
0,63 g (9,8 mmól) Nátrium-ciánamid abszolút etanolban (50 ml) készített szuszpenziójához lassú ütemben 2,0 g (9,8 mmól) (4-trifluor-metil-fenil)-izotiocianátot adagolunk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten majd 4 órán át 75 °C-on keverjük. Az elegy lehűlése során kiváló színtelen szilárd anyagot kiszűrjük és etanollal mossuk, így 2,0 g terméket nyerünk.
HU 207 857 Β
B) (3S-transz)-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2dimetil-3-hidroxi-2H-l -benzopiran-4-ll)-N’-(4-trifluor-metil-fenil)-guanidin
Az A) műveletben előállított 1,3 g (5,3 mmól) vegyület és 0,83 g (3,8 mmól) (3S-transz)-4-amino-3Adihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-karbonitril [készítve a 20. példa B) művelete szerint] dimetil-formamidban (10 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,1 g (5,7 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-etil-karbodiimid]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd pH=4-es puffer és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel (4x200 ml), nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot szilikagél oszlopon hexán/etil-acetát (7:3) eluenseleggyel flash-kromatogoráfiás úton tisztítjuk. A kapott anyagot dietil-éterrel mosva 0,45 g terméket nyerünk. Olvadáspontja: 209-210 °C.
‘H-NMR (CDC13) δ 9,41 (s, IH), 7,60 (m, 6H), 6,85 (d, J-8,8 Hz, IH), 4,99 (m, IH), 3,74 (d,
J-9,4 Hz, IH), 1,51 (s, 3H), 1,28 (s, 3H) ppm. 13C-NMR (CDClj) δ 158,7,156,0,140,4,132,1,125,5,
123,9, 121,9, 118,3, 117,5, 102,8, 79,8, 52,1, 25,9,
18,0 ppm.
IR (KBr) 3403, 2226, 2184, 1588, 1491, 1325, 1126,
1069 cm-1.
[a]ő=-40,2° (c=0,567, MeOH).
45. példa
Ebben a példában a 27., 28., 30., 31., 33-35., 3741., 43. és 44. példa szerint előállított vegyületeknek patkány aortára és patkány szívre gyakorolt hatásainak adatait közöljük. Az alkalmazott metodikát az alábbiakban írjuk le. Röviden összefoglalva, a patkány aorta adatokat a hatásos vazodilátor kromakaliméhoz hasonlítjuk a találmány szerinti vegyületek szelektivitásának (a vazodilátor hatás hiánya normál szövetben) szemléltetésére. A patkány szív metodika egy globális isémiás patkány szív modell, amelyet a védelem megbízható indikátorának vélünk a szervátültetési eljárások esetében, mivel a laboratóriumi izolálás és a laboratóriumban kiváltott isémiás esemény, beleértve egy kardioplégiás oldattal végzett perfúziót, viszonylag megfelelően utánozza egy bypass és átültetés során a szívet érő hatásokat és a környezetet. Néhány vegyületet a laktát dehidrogenáz kibocsátás (LDH release) százalékos csökkenésének mérésével is vizsgáltunk; más vegyületeket az összehúzódás (contracture) időbeni növekedésének mérésével vizsgáltunk.
Patkány aorta metodológia
Hím Wistar Kyoto patkányokból a leölést követően eltávolítjuk a torakális (mellkas) aortát, és 118,4 mM nátrium-kloridot, 4,7 mM kálium-kloridot, 1,2 mM kálium-dihidrogén-foszfátot, 1,2 mM magnézium-szulfátot, 2,5 mM kalcium-kloridot, 25,0 mM nátrium-hidrogén-karbonátot és 11,7 mM glükózt tartalmazó hideg fiziológiás sóoldatba (PSS) helyezzük. Az aortákból gyűrűket vágunk, és az endotéliumot mechanikusan eltávolítjuk. A gyűrűket egyenként felszereljük izometriás erőmérésre, és 37 °C-on 95% oxigén és 5% széndioxid eleggyel levegőztetett PSS-t (pH 7,4) tartalmazó különálló kamrákban szuszpendáljuk. A kiegyenlítődési periódus alatt a gyűrűket 2 g-ra megnyújtjuk, és a kontraktilitás meghatározására néhányszor stimuláljuk 24,7 mM kálium-klorid oldattal.
A kiegyenlítődési periódust követően 1 μΜ propranololt adunk minden egyes kamrába a béta-adrenoreceptorok blokkolására. A gyűrűket 0,3 μΜ metoxaminnal kontraháljuk, majd egy kumulatív koncentrációrelaxáció görbét kapunk a vizsgált vegyületre. Miután eljutunk a végső fürdő koncentrációhoz, megpróbáljuk a relaxáció „megfordítását” (a vizsgált vegyület folyamatos jelenlétében) 4 M kálium-klorid oldat megfelelő mennyiségeinek adagolásával, amíg el nem érjük a 60 mM kálium-klorid végső fürdőkoncentrációt.
Az adatokat különböző állatokból származó legalább 4 gyűrűvel kapott érték ± átlagos mérési hiba (S. Ε. M.) megadásával közüljük. Az IC50 értékeket a koncentráció-relaxáció görbék logit transzformációjához való, a legkisebb négyzetek módszerével végzett parabolikus illesztésből határozzuk meg. A vizsgált vegyületek tömény törzsoldatait vízzel vagy dimetil-szulfoxiddal naponta frissen készítjük.
Patkány szív kísérlet (LDH %-os csökkenés)
Az izolált perfundált szívek preparálása:
Valamennyi kísérletben 450-550 g testtömegű hím Sprague-Dawley patkányokat használunk. A patkányokat 30 mg/kg intraperitoneálisan adott nátrium-pentobarbitallal anesztetizáljuk. Utána intubáljuk, és intravénásán 1000 U/kg heparinnal kezeljük. Mechanikus lélegeztetés közben a szíveket perfundáljuk in situ az aorta retrográd kanülezése útján. A szíveket utána kimetsszük, és gyorsan áttesszük egy Langendorff-készülékbe, ahol Krebs-Henseleit-féle hidrokarbonát puffénál (112 mM nátrium-klorid, 25 mM nátriumhidrogén-karbonát, 5 mM kálium-klorid, 1,2 mM magnézium-szulfát, í mM kálium-dihidrogén-foszfát,
1,25 mM kalcium-klorid, 11,5 mM dextróz és 2 mM piruvát 95% oxigén és 5% szén-dioxid elegyével átbuborékoltatva) állandó nyomáson (10 kPa; 75 Hgmm) perfundáljuk. A bal kamrához ezután egy fémkanülhöz csatlakozó, vízzel töltött gumiballont kapcsolunk, és összekapcsoljuk egy Statham-féle nyomásátalakítóval a bal kamra nyomásának mérése céljából. A szíveket hagyjuk 15 percig egyensúlyba kerülni, mialatt a végső diasztolés nyomást (EDP; end diastolic pressure) 6,65 kPa-ra (5 Hgmm) állítjuk be, és ezt 5 percig fenntartjuk. Utána mérjük a pre-isémiás vagy pre-drog funkciót, a szívverést és a koronáris átfolyást (extrakorporális elektromágneses áramlásmérővel; Carolina Medical Electronics, King, N. C.). A kardiális funkciót a szívverés (HR; heart rate) x bal kamra által keltett nyomás (LVDP; left ventricular developed presure) kettős szorzatának ezerrel való osztásaként határozzuk meg. A szívhőmérsékletet a kísérlet során a szíveket 37 °C-on (melegítéssel temperált) pufferba merítve állandó értéken tartjuk.
I
HU 207 857 B
Kísérleti eredmények: Először alapvonal méréseket végzünk, a szíveket a felsorolt vegyületekkel vagy hordozó pufferral (0,01% dimetil-szulfoxid) kezeljük (n = 7). Az összes szívet a megfelelő hatóanyaggal vagy a hordozó pufferral 10 percig kezeljük. Ekkor 5 mérjük a hatóanyag adagolás utáni (post-drug) kardiális funkciót és az átáramlást, majd utána a szíveket globálisan isémiássá tesszük a puffer perfúzió leállításával. Az isémiát 25 percig fenntartjuk, majd a szíveket hatóanyagot nem tartalmazó pufferral reperfundáljuk. A reperfúziót összesen 30 percig tartjuk fenn, és ezalatt ismét meghatározzuk a reperfúziós funkciót és az átáramlást. Az eredményeket az 1. táblázatban összegezzük.
Patkányszív összehúzódást idő (EC25) Idő az összehózódáshoz: EC25; az összehózódáshoz szükséges időt 25%-kal növelő koncentráció; vagy az összehózódáshoz szükséges idő növekedése 10 μ.Μ koncentrációnál.
1. táblázat
Példa száma Patkány aorta Patkány szív
(IC50, μΜ) vagy % relaxáció % LDH csökkenés 10 mM-nál (ECy mM) csökkenés az összehúzódáshoz szükséges időben 10 mM-nál
27 1,85 2%
28 34 0%
30 1,6 13,6 μΜ
31 1,1 18,3 μΜ
33 2 8%
34 L8 5,6 μΜ
35 1,4 16 μΜ
37 1,4 3,8 μΜ
38 0,7 3,5 μΜ
39 0,7 1,4 μΜ
40 4,3 -
41 2,2 6%
43 0,5 12,9 μΜ,,
44 8,1 13,4 μΜ„
kromakalim 0,032 9,0 μΜ„
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (46)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a 40 képletben a jelentése nitrogénatom vagy szénatom, és ha a jelentése nitrogénatom, akkor
    R, jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben
    R7 jelentése fenilcsoport, és 45
    R8 és R9 jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése hidroxicsoport;
    R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R6 jelentése hidrogénatom; és ha a jelentése szénatom, akkor 50
    Rj jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport;
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R6 jelentése, 1-6 szénatomos alkanoil-, ciano-, nitrocsoport vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkinilcsoport
    R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkil-amino-, di( 1-6 szénatomos alkil)-amino-, benzil-(l-6-szénatomos alkil)-amino-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal, fenil- vagy piridil-csoporttal lehet szubsztituálva; fenilcsoport, amely adott esetben ciano-, nitro-, 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal, egy vagy két halogénatommal, trifluor-metil-, benzil-oxivagy hidroxi-csoporttal lehet szubsztituálva;
    R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
    R7 és R8 1-pirrolidinil- vagy 1-piperidinil-gyűrűt képezhetnek a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, és az 1 -piperidinil-gyűrű benzilcsoporttal lehet szubsztituálva;
    R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1 vagy 2 előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános 55 képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R, jelentése (a) általános képletű csoport, melyben
    R7, Rg és R9 a tárgyi körben megadott jelentésűek,
    a) egy (II) általános képletű tiokarbamid-származékot-a képletben
    60 R7 és Rg jelentése a tárgyi körben megadott - X
    HU 207 857 Β egy karbodiimid és egy savforrás jelenlétében egy (III) általános képletű aminovegyülettel - a képletben a, R2, R3, R4, R6 és R9 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk; vagy
    b) egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben a, R2) R3, R4, Rg és R9jelentése a tárgyi körben megadott - egy (VIH) általános képletű aminnal - a képletben
    R7 és Rg jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk; vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében Rj jelentése (b) általános képletű csoport, melyben Rg és n a tárgyi körben megadott jelentésűek,
    c) egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben ű, R2, R3, R4, Rg Rg és na tárgyi körben megadott jelentésűek valamilyen alkohollal készített oldatban higany(II)acetáttal reagáltatunk; vagy
    d) egy olyan (I) általános képletű vegyületet amelynek képletében
    R2 jelentése hidroxicsoport egy (XIV) általános képletű savkloriddal vagy ennek megfelelő karbonsavanhidriddel - a képletben alkil jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk katalitikus mennyiségű bázis jelenlétében; vagy olyan (I) általános képletű vegyületek - amelyek képletében
    R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport tiszta enantiomereinek előállítása esetén
    e) egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet - amelynek képletében
    R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport; a, R3, R4, Rg és R9 a tárgyi körben megadott jelentésűekegy karbodiimid jelenlétében mandulasav egyik enantiomerével reagáltatva (XV) és (XVI) általános képletű amidok keverékévé alakítunk, majd a diasztereomer keveréket ismert módszerek alkalmazásával enantiomerekké szétválasztjuk, és az elkülönített enantiomereket ásványi savval hidrolizálva a megfelelő (XVII), illetve (XVIII) általános képletű vegyületekké - a képletekben a, R2, R3, R4 és Rgjelentése a fentiekben megadott alakítjuk, majd az a) eljárás szerint a megfelelő (I) általános képletű kívánt enantiomerekké reagáltatjuk; vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében Rj jelentése olyan (a) általános képletű csoport, melyben R7 jelentése hidroxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, Rg és R9 pedig a tárgyi körben megadott jelentésűek,
    f) egy a) eljárás szerint előállított olyan (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében
    Rj jelentése olyan (a) általános képletű csoport, melyben
    R7 jelentése benzil-oxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R8 és R9 pedig a tárgyi körben megadott jelentésűek - redukáló körülmények között debenzilezünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a jelentése nitrogénatom vagy egy Rg szubsztituenst viselő szénatom;
    Rj jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;
    R2 jelentése hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkanoiloxi-csoport;
    R3 és RJelentése egyaránt 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    Rg jelentése egy elektronvonzó csoport;
    R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy szubsztituált fenil-csoport;
    Rg jelentése hidrogénatom;
    R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a jelentése nitrogénatom vagy egy Rg szubsztituenst viselő szénatom;
    R2 jelentése íra/wz-állású hidroxicsoport;
    R3 és R4 jelentése egyaránt metilcsoport;
    Rg jelentése ciano- vagy nitro-csoport;
    R7 jelentése metil-, etil-, fenil- vagy benzil-csoport;
    Rg jelentése hidrogénatom;
    R9 jelentése hidrogénatom; és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előálllítására, amelyek képletében a jelentése nitrogénatom vagy egy Rg szubsztituenst viselő szénatom;
    Rj jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy acetoxi-csoport;
    R3 és RJelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    Rg jelentése hidrogénatom, 2-6 szénatomos alkinil-, ciano-, nitro- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-csoport;
    R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy szubsztituált fenil-csoport;
    R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
    R7 és Rgl-pirrolidinil- vagy l-piperidinil-gyűrűt képeznek a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak;
    R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás írűnsz-N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H25
    HU 207 857 Β
    1 -benzo-pirán-4-il)-N”-(l,l-dimetil-propil)-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás transz,-N-c\ano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2Hl-benzo-pirán-4-il)-N”-etil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás ?ram?-N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2Hl-benzo-pirán-4-il)-N”-fenil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás fransz-N-ciano-N’-(3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-6-nitro-2Hl-benzo-pirán-4-il)-N”-etil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás transz-4-[2(ciano-imino)-pirroliclin-1 -il]-3,4-dihidro-3-hidrox i2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitril előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás íran,vz-N-ciano-N’-(3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-pirano[3,2-c]piridin-4-il)-N”-fenil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás transz-N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2Hl-benzo-pirán-4-il)-l-pirrolidinkarboxamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás Zransz-N’-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H1 -benzo-pirán-4-il)-N”-etil-N-metil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás transz-N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2Hl-benzo-pirán-4-il)-N”-[2-(dimetil-amino)-etil]-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás transz-4{[(ciano-imino)-(l-pirrolidinil)-metil]-amino}-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-l rbonitril előállítására, azzal jellemezve, hogy megft .iően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás fransz-N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetiI-2Hl-benzo-pirán-4-il)-N”-metil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás fransz-4-{[(4benzil-piperazin-l-il)-(ciano-imino)-metil]-amino}3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6karbonitril előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás íransz-N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2Hl-benzo-pirán-4-il)-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás íransz-N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2Hl-benzo-pirán-4-il)-N”-izopropil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás transz-N'-c\ano-N”-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2Hl-benzo-pirán-4-il)-N,N,-dimetiI-guanidin előállítására, azzal jellemezye, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás transz.-Nbenzil-N’-ciano-N”-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-guanidin előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás transz-N-[2(benziI-metil-amino)-etil]-N’-ciano-N”-(6-cÍano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-guanidin előállítására, azzal jellemezye, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás ízwwz-N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-díhidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2Hl-benzo-pirán-4-il)-N”-(2-metoxi-etil)-guanídin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás írű«Jz-(3S)N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil2H-l-benzo-pirán-4-il)-N”-fenil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  24. 24. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás transz-(3R)N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil2H-l-benzo-pirán-4-il)-N”-fenil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás traitsz-4-[2(ciano-imino)-tetrahidro-2H-pirimidin-l-il]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonit ril előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás transz-{2>S[3a,4p(4R)] }-N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1 -benzo-pirán-4-il)-N”-fenil-guanidin [a (XIX) képlettel ábrázolt vegyület] előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  27. 27. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás íra«sz-N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2Hl-benzo-pirán-4-il)-N”-[(4-piridil)-metil]-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  28. 28. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás íransz-N-ciano-N’-(6-cíano-3,4-dihidro-3-hídroxi-2.2-dimetil-2Hl-benzo-pirán-4-il)-N”-[(3-piridil)-metilÍ-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    HU 207 857 Β
  29. 29. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás Zransz-N-ciano-N ’ -(6-etini 1-3,4-d ihidro-3 -hidroxi-2,2-dimetil-2Hl-benzo-pirán-4-il)-N”-fenil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  30. 30. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás transz-N-ciano-N’-fenil-N”-[6-(fenil-etinil)-3,4-dihidro-2H-l-benzo-pirán-4-il]-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  31. 31. Eljárás emlősök isémiás állapotainak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű - a képlet a, R|, Rz, R3, R4 és R6 az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésűek - kálium-csatorna aktiváló hatású hatóanyagot, amelynek nincs vagy csak csekély a magas vérnyomást csökkentő hatása, a gyógyszertechnológiában szokásosan használt hordozó, hígító és/vagy egyéb segédanyagokkal keverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
  32. 32. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy emlősöknél miokardiális isémia kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményt állítunk elő.
  33. 33. A 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket használunk hatóanyagként, amelyek képletében
    R7 jelentése fenilcsoport; és
    R8 és Rghidrogénatomokat jelentenek.
  34. 34. A 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként íran5z-{3S-[3a, 4β 4R)]}-Nciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil2H-l-benzo-pirán-4-il)-N”-fenil-guanidint [a (XIX) képlettel ábrázolt vegyület] használunk.
  35. 35. A 31. igénypont szerinti eljárás emlős szervátültetési alanyok szerveinek isémiás károsodástól való megvédésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket használunk, amelyek képletében
    R7 jelentése szubsztituált fenilcsoport.
  36. 36. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kardiopulmonális bypass műtét esetén használható gyógyszerkészítményt állítunk elő.
  37. 37. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szervátültetési műtét esetén használható gyógyszerkészítményt állítunk elő.
  38. 38. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szívátültetési műtét esetén használható gyógyszerkészítményt állítunk elő.
  39. 39. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szervek eltartására, védésére vagy a szervműködés fenntartására alkalmas oldat formájú gyógyszerkészítményt állítunk elő.
  40. 40. A 39. igénypont szerinti eljárás kardiopulmonális bypass vagy szívátültetési műtétben érintett szív leállítására, perfundálására, tárolására és/vagy védésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy kardioplégiás oldathoz egy (I) általános képletű vegyület kardiális védésre megfelelő mennyiségét adjuk.
  41. 41. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy emlős fajok szervátültetési műtét előtti és/vagy alatti és/vagy utáni kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
  42. 42. A 37. és 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy szervdonomak, az illető szervnek a donorból való eltávolítása előtt és/vagy alatt és/vagy után való beadására alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
  43. 43. A 31. igénypont szerinti eljárás karadioplégiás oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyület kardiális védésre megfelelőmennyiségét és egy alkalmas hordozót adunk egy kardioplégiás oldathoz.
  44. 44. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként /rö««-N”-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-1 -benzopiran-4-il)-N’-(4-ciano-fenil)-guanidint, írö«sz-N”-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(4-metoxi-fenil)guanidint, írűnsz-N”-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-1 -benzopiran-4-il)-N’-(4-nitro-fenil)-guanidint, íran$z-N”-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-1 -benzopiran-4-il)-N’-(4-klór-fenil)-guanidint, írűnsz-N”-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(2-klór-fenil)-guanidint, íransz-N”-cÍano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(3-klór-fenil)-guanidint, íra«sz-N”-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(4-fluor-fenil)-guanidint, (3S)-íra«sz-N”-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(4-fluor-fenil)-guanidint, (3S)-íransz-N”-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimeti 1-3 -hidrox i-2H-1 -benzopiran-4-il)-N’ -(4-klór-fenil)-guanidint, (3S)-Zrans£-N”-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(3-klór-fenil)-guanidint, íransz-N”-cinao-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-1 -benzopiran-4-il)-N’-[4-(benzil-oxi)-fenil]-guanidint, transz-N ” -ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(4-hidroxi-fenil)-guanidint, íransz-N”-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(3,4-diklór-fenil)guanidint, írans£-N”-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-[4-(trifluor-metil)fenil]-guanidint használunk.
  45. 45. A 31. igénypont szerinti eljárás emlős fajokban
    HU 207 857 Β magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét alkalmazzuk.
  46. 46. A 45. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; vagy
    R7 és Rg 1-pirrolidinil- vagy 1 -piperidinil-gyűrűt képeznek a nitrogénatommal együtt, amelyhez
    5 kapcsolódnak;
    R9 jelentése hidrogénatom; és n értéke 1 vagy 2.
    HU 207 857 Β Int. Cl.5: C 07 D 311/68
HU903271A 1989-05-31 1990-05-30 Process for producing pyranyl-cyano-guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU207857B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35923689A 1989-05-31 1989-05-31
US49306090A 1990-03-13 1990-03-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9003271D0 HU9003271D0 (en) 1990-10-28
HUT55055A HUT55055A (en) 1991-04-29
HU207857B true HU207857B (en) 1993-06-28

Family

ID=27000402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903271A HU207857B (en) 1989-05-31 1990-05-30 Process for producing pyranyl-cyano-guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0401010B1 (hu)
JP (2) JPH0327375A (hu)
KR (1) KR950006155B1 (hu)
CN (1) CN1047672A (hu)
AT (1) ATE141598T1 (hu)
AU (1) AU633082B2 (hu)
CA (1) CA2015296C (hu)
DE (1) DE69028143T2 (hu)
DK (1) DK0401010T3 (hu)
EG (1) EG19389A (hu)
ES (1) ES2090099T3 (hu)
FI (1) FI109120B (hu)
GR (1) GR3021702T3 (hu)
HK (1) HK16997A (hu)
HU (1) HU207857B (hu)
IE (1) IE901793A1 (hu)
IL (1) IL94326A (hu)
NO (1) NO174807B (hu)
NZ (1) NZ233845A (hu)
PL (4) PL166230B1 (hu)
PT (1) PT94210B (hu)
RU (1) RU2057129C1 (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0375449B1 (en) * 1988-12-23 1995-02-15 Beecham Group Plc Benzopyran-type compounds
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
US5140031A (en) * 1989-05-31 1992-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyranyl cyanoguanidine derivatives
CA2015296C (en) * 1989-05-31 2001-08-07 Karnail Atwal Pyranyl cyanoguanidine derivatives
FR2657872B2 (fr) * 1989-11-06 1992-06-12 Sanofi Sa Derive d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant.
BR9007533A (pt) * 1990-05-17 1992-04-28 Union Camp Corp Processo para fabricacao de polpa alvejada e para deslignificar e alvejar um material lignoscelulosico
AU651105B2 (en) * 1990-06-18 1994-07-14 E.R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5643921A (en) * 1990-09-26 1997-07-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator
CA2055376A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-06 Gary J. Grover Method of treating shock using a potassium channel activator
DE4120322A1 (de) * 1991-06-20 1992-12-24 Bayer Ag Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5374643A (en) * 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
IL109229A0 (en) * 1993-05-11 1994-07-31 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic compounds and processes for the preparation of pyranyl cyanoguanidine derivatives using the same
US5478734A (en) * 1993-06-18 1995-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Method of chiral epoxidation of benzopyran or pyranopyridine derivatives using microorganisms
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
KR100429609B1 (ko) * 1999-10-21 2004-05-03 동부한농화학 주식회사 벤조피라닐 구아니딘 유도체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 약학적 조성물
CA2387727C (en) * 1999-10-21 2008-10-14 Dongbu Hannong Chemical Co., Ltd. Benzopyranyl guanidine derivatives, process for preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
CN1854135B (zh) * 2005-04-18 2013-06-12 李伟章 由氰基胍连接组成的杂环化合物及其医药应用
WO2007022964A2 (de) 2005-08-24 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
AU2010238903B2 (en) * 2009-04-23 2015-07-09 Piramal Imaging Sa Novel precursor molecules for F-18 labelled PET tracers

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0205292B1 (en) * 1985-06-08 1991-11-06 Beecham Group Plc Pyrano[3,2-c]pyridine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8521857D0 (en) * 1985-09-03 1985-10-09 Beecham Group Plc Active compounds
JPH027217A (ja) * 1988-04-30 1990-01-11 Mitsubishi Electric Corp 磁気記録再生装置
US4988723A (en) * 1988-06-02 1991-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives
DE3823533A1 (de) * 1988-07-12 1990-02-08 Beiersdorf Ag Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate
ATE139775T1 (de) * 1988-09-16 1996-07-15 Beecham Group Plc Benzopyranderivate mit einer blutdrucksenkenden wirkung
JPH02172984A (ja) * 1988-12-23 1990-07-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd クロマン誘導体
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
CA2015296C (en) * 1989-05-31 2001-08-07 Karnail Atwal Pyranyl cyanoguanidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI902710A0 (fi) 1990-05-31
PL166192B1 (pl) 1995-04-28
IL94326A0 (en) 1991-03-10
PL166007B1 (pl) 1995-03-31
DE69028143D1 (de) 1996-09-26
RU2057129C1 (ru) 1996-03-27
EP0401010A3 (en) 1991-05-02
NO174807C (hu) 1994-07-13
DE69028143T2 (de) 1997-01-23
CA2015296A1 (en) 1990-11-30
FI109120B (fi) 2002-05-31
EG19389A (en) 1995-02-28
ATE141598T1 (de) 1996-09-15
AU633082B2 (en) 1993-01-21
CA2015296C (en) 2001-08-07
KR900018064A (ko) 1990-12-20
PL166174B1 (pl) 1995-04-28
NZ233845A (en) 1994-09-27
IE901793A1 (en) 1991-09-25
NO902394D0 (no) 1990-05-30
EP0401010B1 (en) 1996-08-21
GR3021702T3 (en) 1997-02-28
NO902394L (no) 1990-12-03
ES2090099T3 (es) 1996-10-16
CN1047672A (zh) 1990-12-12
NO174807B (no) 1994-04-05
KR950006155B1 (ko) 1995-06-09
PT94210B (pt) 1997-07-31
HK16997A (en) 1997-02-13
PL166230B1 (pl) 1995-04-28
JPH05239049A (ja) 1993-09-17
DK0401010T3 (da) 1996-09-16
HUT55055A (en) 1991-04-29
IE901793L (en) 1990-11-30
IL94326A (en) 1995-12-08
EP0401010A2 (en) 1990-12-05
JPH0327375A (ja) 1991-02-05
PT94210A (pt) 1991-02-08
PL285415A1 (en) 1991-09-09
HU9003271D0 (en) 1990-10-28
AU5455290A (en) 1990-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU650512B2 (en) Pyranyl cyanoguanidine derivatives
HU207857B (en) Process for producing pyranyl-cyano-guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
RU2058980C1 (ru) Производные индана или хинолина
RU2059635C1 (ru) Производные бензопирана
US5276168A (en) Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
AU604525B2 (en) Substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyrans, processes for their preparation, their use and pharmaceutical products based on these compounds
US5164509A (en) Benzodiazolo analogs
US6323238B1 (en) Benzopyranyl guanidine derivatives, process for preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
CA2387727C (en) Benzopyranyl guanidine derivatives, process for preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
NZ245300A (en) Protecting organs from ischemic damage using 4-(cyanoguanidine)benzopyran derivatives
RU2061694C1 (ru) Производные индола
PL165385B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees