HU207857B - Process for producing pyranyl-cyano-guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing pyranyl-cyano-guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU207857B HU207857B HU903271A HU327190A HU207857B HU 207857 B HU207857 B HU 207857B HU 903271 A HU903271 A HU 903271A HU 327190 A HU327190 A HU 327190A HU 207857 B HU207857 B HU 207857B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cyano
- hydroxy
- dimethyl
- dihydro
- benzopyran
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 75
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 14
- PSUZFEOOWHGNNG-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-1-(2h-pyran-2-yl)guanidine Chemical class NC(=N)N(C#N)C1OC=CC=C1 PSUZFEOOWHGNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 167
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- -1 amino, benzyl Chemical group 0.000 claims description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N methylguanidine Chemical compound CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 17
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- VGKAPAVTJJRNMM-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=CC2=C(C(C(C(O2)(C)C)O)=O)C1 Chemical compound C(#N)C=1C=CC2=C(C(C(C(O2)(C)C)O)=O)C1 VGKAPAVTJJRNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 4
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 3
- YWBBMFGZHMYRIN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2CC(O)C(C)(C)OC2=C1 YWBBMFGZHMYRIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 3
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- KTWWUKLYXUDVNA-NEPJUHHUSA-N 1-cyano-2-[(3s,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]guanidine Chemical compound C1=C(C#N)C=C2[C@@H](\N=C(\N)NC#N)[C@H](O)C(C)(C)OC2=C1 KTWWUKLYXUDVNA-NEPJUHHUSA-N 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 29
- KRZJRNZICWNMOA-GXSJLCMTSA-N (3s,4r)-4,8-dihydroxy-3-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](OC)CC(=O)C2=C1O KRZJRNZICWNMOA-GXSJLCMTSA-N 0.000 claims 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WINPVKCWHDFZNB-MSOLQXFVSA-N 1-(3-chlorophenyl)-1-cyano-2-[(3S,4R)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]guanidine Chemical compound N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@H]1O)(C)C)C#N)=C(N)N(C#N)C1=CC=CC(Cl)=C1 WINPVKCWHDFZNB-MSOLQXFVSA-N 0.000 claims 1
- OPNKVPXDDWONBI-MSOLQXFVSA-N 1-cyano-2-[(3S,4R)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-1-(3,4-dichlorophenyl)guanidine Chemical compound N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@H]1O)(C)C)C#N)=C(N)N(C#N)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 OPNKVPXDDWONBI-MSOLQXFVSA-N 0.000 claims 1
- FWGSQBLSFXFROK-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-1-methylguanidine Chemical compound CCN(C)C(N)=N FWGSQBLSFXFROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMJHTKPAUPIFSQ-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CCO1 YMJHTKPAUPIFSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CSELEDDLGTZKNT-PKTZIBPZSA-N 4-benzyl-n-cyano-n'-[(3s,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]piperazine-1-carboximidamide Chemical compound N(/[C@@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@H]1O)(C)C)C#N)=C(/NC#N)N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 CSELEDDLGTZKNT-PKTZIBPZSA-N 0.000 claims 1
- VYGSTTAVXNRVON-MSOLQXFVSA-N C(#N)N(C(=N)NC1=CC=C(C=C1)F)[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)C#N)(C)C)O Chemical compound C(#N)N(C(=N)NC1=CC=C(C=C1)F)[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)C#N)(C)C)O VYGSTTAVXNRVON-MSOLQXFVSA-N 0.000 claims 1
- TYDCSAHHJHNUGV-OLZOCXBDSA-N C(#N)N(C(=N)N[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)[N+](=O)[O-])(C)C)O)CC Chemical compound C(#N)N(C(=N)N[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)[N+](=O)[O-])(C)C)O)CC TYDCSAHHJHNUGV-OLZOCXBDSA-N 0.000 claims 1
- NLYXVEHRTXZSJY-UHFFFAOYSA-N C1=NC=C2CC(O)C(C)(C)OC2=C1 Chemical compound C1=NC=C2CC(O)C(C)(C)OC2=C1 NLYXVEHRTXZSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 108010083133 potassium channel protein I(sk) Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 abstract 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 325
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 69
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000000047 product Substances 0.000 description 62
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 27
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 17
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- YNGIGGINWYSNLW-UHFFFAOYSA-N 5-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCCN=C=N YNGIGGINWYSNLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- JWEKFMCYIRVOQZ-UHFFFAOYSA-N cyanamide;sodium Chemical compound [Na].NC#N JWEKFMCYIRVOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- YQZXJDJUNGXIPX-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-phenylthiourea Chemical compound N#CNC(=S)NC1=CC=CC=C1 YQZXJDJUNGXIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- APHWBGUCQBONMO-MNOVXSKESA-N (3s,4r)-4-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2[C@@H](N)[C@H](O)C(C)(C)OC2=C1 APHWBGUCQBONMO-MNOVXSKESA-N 0.000 description 6
- WXCFKIXCYRQSOT-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-6-carbonitrile Chemical compound O1CC=CC2=CC(C#N)=CC=C21 WXCFKIXCYRQSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- MBEGFNBBAVRKLK-UHFFFAOYSA-N sodium;iminomethylideneazanide Chemical compound [Na+].[NH-]C#N MBEGFNBBAVRKLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- XJBQJZPJMFGSFM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-cyanothiourea Chemical compound ClC1=CC=C(NC(=S)NC#N)C=C1 XJBQJZPJMFGSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYOPMNPRQGVXDQ-MSOLQXFVSA-N 1-cyano-2-[(3s,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-3-phenylguanidine Chemical compound N(/[C@@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@H]1O)(C)C)C#N)=C(/NC#N)NC1=CC=CC=C1 MYOPMNPRQGVXDQ-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 2
- HVQFOVUGZAQFHE-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-(4-fluorophenyl)thiourea Chemical compound FC1=CC=C(NC(=S)NC#N)C=C1 HVQFOVUGZAQFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYWQRDFMTRWTLT-MSOLQXFVSA-N 2-cyano-1-[(3S,4R)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-1-phenylguanidine Chemical compound N#CN=C(N)N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@H]1O)(C)C)C#N)C1=CC=CC=C1 ZYWQRDFMTRWTLT-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- AFPDENPRDHWASJ-KGLIPLIRSA-N CCN(C#N)C(=N[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)C#N)(C)C)O)N Chemical compound CCN(C#N)C(=N[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)C#N)(C)C)O)N AFPDENPRDHWASJ-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000000057 Coronary Stenosis Diseases 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N diphenoxymethylidenecyanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NC#N)OC1=CC=CC=C1 SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N ethyl isothiocyanate Chemical compound CCN=C=S HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- CFTRSVFQRSFYFA-CVEARBPZSA-N n-cyano-n'-[(3s,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidine-1-carboximidamide Chemical compound N(/[C@@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@H]1O)(C)C)C#N)=C(/NC#N)N1CCCC1 CFTRSVFQRSFYFA-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- APHWBGUCQBONMO-WDEREUQCSA-N (3r,4s)-4-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2[C@H](N)[C@@H](O)C(C)(C)OC2=C1 APHWBGUCQBONMO-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- MVBSFUUFESFAGD-NEPJUHHUSA-N (3s,4r)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(methylamino)-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2[C@@H](NC)[C@H](O)C(C)(C)OC2=C1 MVBSFUUFESFAGD-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- XBEAOMHZUXCELZ-KGLIPLIRSA-N (3s,4r)-4-(3-aminopropylamino)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2[C@@H](NCCCN)[C@H](O)C(C)(C)OC2=C1 XBEAOMHZUXCELZ-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- WVJOOGQNQSSTFO-BDAKNGLRSA-N (3s,4r)-4-amino-2,2-dimethyl-3,4-dihydropyrano[3,2-c]pyridin-3-ol Chemical compound C1=NC=C2[C@@H](N)[C@H](O)C(C)(C)OC2=C1 WVJOOGQNQSSTFO-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- SSRUUESLBMSFJX-MWLCHTKSSA-N (3s,4r)-4-amino-6-ethynyl-3,4-dihydro-2h-chromen-3-ol Chemical compound C1=C(C#C)C=C2[C@@H](N)[C@H](O)COC2=C1 SSRUUESLBMSFJX-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OSBIEFWIIINTNJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=S)C=C1Cl OSBIEFWIIINTNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXJUVBBNVKTBLQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-3-cyanothiourea Chemical compound ClC1=CC=CC=C1NC(=S)NC#N BXJUVBBNVKTBLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKVHKREOSHUQA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3-cyanothiourea Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=S)NC#N)=C1 PCKVHKREOSHUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJXXTXYXJWKJHY-MSOLQXFVSA-N 1-(4-chlorophenyl)-1-cyano-2-[(3S,4R)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]guanidine Chemical compound N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@H]1O)(C)C)C#N)=C(N)N(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 FJXXTXYXJWKJHY-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASSPOJBUMBXLU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N=C=S DASSPOJBUMBXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGXCKFMVBAOIFH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=S)=C1 WGXCKFMVBAOIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=S)C=C1 MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APPZRPVFEIBKLL-MOPGFXCFSA-N 1-cyano-2-[(3s,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-3-(4-methoxyphenyl)guanidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N\C(NC#N)=N\[C@@H]1C2=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)[C@H]1O APPZRPVFEIBKLL-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- IZLQUBRGCLDMRG-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-(3,4-dichlorophenyl)thiourea Chemical compound ClC1=CC=C(NC(=S)NC#N)C=C1Cl IZLQUBRGCLDMRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUDUVNLFJZOSPM-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-(4-cyanophenyl)thiourea Chemical compound N#CNC(=S)NC1=CC=C(C#N)C=C1 KUDUVNLFJZOSPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHPFFGGCCGMZSW-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-(4-methoxyphenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC=C(NC(=S)NC#N)C=C1 YHPFFGGCCGMZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVIKCPCKSSSIBU-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-(4-nitrophenyl)thiourea Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(NC(=S)NC#N)C=C1 PVIKCPCKSSSIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYETXBBTCZRWQK-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiourea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(NC(=S)NC#N)C=C1 ZYETXBBTCZRWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFIUJHJMCQQYDL-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=S)C=C1 NFIUJHJMCQQYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWARCJVQUDOHMY-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-(2-methylbut-3-yn-2-yloxy)benzene Chemical compound C#CC(C)(C)OC1=CC=C(I)C=C1 HWARCJVQUDOHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQEVDFQAYLIBRD-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(N=C=S)C=C1 DQEVDFQAYLIBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPQCVLBOZOYCG-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=S)C=C1 VRPQCVLBOZOYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXHSSIGRWJENBH-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N=C=S)C=C1 NXHSSIGRWJENBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQXRBXAFSXVCCO-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(N=C=S)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OQXRBXAFSXVCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- CBQUDYCBUMAXKD-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-(2-phenylethynyl)chromene Chemical compound C1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 CBQUDYCBUMAXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDEQIYMIVRCVAH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylchromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 YDEQIYMIVRCVAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGAHQHGATFCPAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylchromen-6-yl)ethynyl-trimethylsilane Chemical compound C1=C(C#C[Si](C)(C)C)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 PGAHQHGATFCPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMHBQPRIADEGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(Br)C(O)C(C)(C)OC2=C1 JRMHBQPRIADEGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 4-iodophenol Chemical compound OC1=CC=C(I)C=C1 VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZFKAXLNKZXNHD-UHFFFAOYSA-N 4-isothiocyanatobenzonitrile Chemical compound S=C=NC1=CC=C(C#N)C=C1 DZFKAXLNKZXNHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PPBBDCWTVVJDBU-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-2,2-dimethylchromene Chemical compound C1=C(I)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 PPBBDCWTVVJDBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- NFLAWHKOBVIKKD-MSOLQXFVSA-N C(#N)N(C(=N)NC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)C#N)(C)C)O Chemical compound C(#N)N(C(=N)NC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)C#N)(C)C)O NFLAWHKOBVIKKD-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- TWJSIGJGLHMYTP-SJORKVTESA-N C(#N)N(C(=N)NC1=CC=CC=C1)[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)[N+](=O)[O-])(C)C)O Chemical compound C(#N)N(C(=N)NC1=CC=CC=C1)[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)[N+](=O)[O-])(C)C)O TWJSIGJGLHMYTP-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- XSWAYLCGEGCWEE-ZWKOTPCHSA-N C(#N)N(C(=N)N[C@@H]1[C@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)C#N)(C)C)O)C2=CC=CC=C2 Chemical compound C(#N)N(C(=N)N[C@@H]1[C@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)C#N)(C)C)O)C2=CC=CC=C2 XSWAYLCGEGCWEE-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- WLXOPXUPQYJCMJ-MOPGFXCFSA-N C(#N)N(C(=N)N[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)C#C)(C)C)O)C2=CC=CC=C2 Chemical compound C(#N)N(C(=N)N[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)C#C)(C)C)O)C2=CC=CC=C2 WLXOPXUPQYJCMJ-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- QRKQTMUTHHTGED-OLZOCXBDSA-N C(#N)N(C(=N)N[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)C#N)(C)C)O)C Chemical compound C(#N)N(C(=N)N[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)C#N)(C)C)O)C QRKQTMUTHHTGED-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- GKVNGLGMVZDUQL-CABCVRRESA-N C(#N)N(C(=N)N[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)C#N)(C)C)O)C(C)C Chemical compound C(#N)N(C(=N)N[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)C#N)(C)C)O)C(C)C GKVNGLGMVZDUQL-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- QVCXARUSFGMFMX-MSOLQXFVSA-N C(#N)N(C(=N)N[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)C#N)(C)C)O)CC=2C=NC=CC2 Chemical compound C(#N)N(C(=N)N[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)C#N)(C)C)O)CC=2C=NC=CC2 QVCXARUSFGMFMX-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- GKGNLZJKQBMZGL-CABCVRRESA-N C(#N)N(C(=N)N[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)C#N)(C)C)O)CCOC Chemical compound C(#N)N(C(=N)N[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)C#N)(C)C)O)CCOC GKGNLZJKQBMZGL-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- XSWAYLCGEGCWEE-MSOLQXFVSA-N C(#N)N(C(N[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)C#N)(C)C)O)=N)C2=CC=CC=C2 Chemical compound C(#N)N(C(N[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)C#N)(C)C)O)=N)C2=CC=CC=C2 XSWAYLCGEGCWEE-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- VBNFJYBXYPJYLU-MSOLQXFVSA-N C(#N)N=C(N(CC1=CC=NC=C1)[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)C#N)(C)C)O)N Chemical compound C(#N)N=C(N(CC1=CC=NC=C1)[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=C(C=C2)C#N)(C)C)O)N VBNFJYBXYPJYLU-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011089 Coronary artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- BIJGLVMFDFVBJA-UHFFFAOYSA-M I(=O)[O-].[Cu+] Chemical compound I(=O)[O-].[Cu+] BIJGLVMFDFVBJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPHVSBCMJOGDKO-UHFFFAOYSA-N OC=1C(OC2=C(C1)C=C(C=C2)C#N)(C)C Chemical compound OC=1C(OC2=C(C1)C=C(C=C2)C#N)(C)C HPHVSBCMJOGDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- PNLXRCPBFABVLY-KGLIPLIRSA-N [1-[(3s,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-4,5-dihydroimidazol-2-yl]cyanamide Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCN=C1NC#N PNLXRCPBFABVLY-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- QWHLIBVLRWSYDP-UHFFFAOYSA-N bis(4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(Br)C(F)=C(F)C(N=NC=2C(=C(F)C(Br)=C(F)C=2F)F)=C1F QWHLIBVLRWSYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000008148 cardioplegic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000020774 essential nutrients Nutrition 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- MAGPZHKLEZXLNU-UHFFFAOYSA-N mandelamide Chemical compound NC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 MAGPZHKLEZXLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUQLOABSMDKQBW-UHFFFAOYSA-N n'-benzyl-n-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNCC1=CC=CC=C1 HUQLOABSMDKQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- LTABKJNIJGROSK-MSOLQXFVSA-N phenyl n-cyano-n'-[(3s,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]carbamimidate Chemical compound N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@H]1O)(C)C)C#N)C(=NC#N)OC1=CC=CC=C1 LTABKJNIJGROSK-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001292 preischemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
- C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű, a kálium-csatornát aktiváló hatású, ennélfogva például szíves érrendszeri betegségek kezelésére alkalmas, új piranil-2-ciano-guanidin-származékok előállítására.
Az (I) általános képletben a jelentése nitrogénatom vagy szénatom, és ha a jelentése nitrogénatom, akkor R, jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben
R7 jelentése fenilcsoport, és
Rs és R9 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése hidroxicsoport;
R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R6 jelentése hidrogénatom; és ha a jelentése szénatom, akkor Rí jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, hidrdoxi- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése, 1-6 szénatomos alkanoil-, ciano-, nitrocsoport vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkil-amino-, di(l—6 szénatomos alkil)-amino-, benzil-(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal, fenil-, vagy piridil-csoporttal lehet szubsztituálva; fenilcsoport, amely adott esetben ciano-, nitro-, 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal, egy vagy két halogénatommal, trifluor-metil-, benzil-oxivagy hidroxl-csoporttal lehet szubsztituálva;
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R7 és R8 1-pirrolidinil- vagy 1 -piperidinil-gyűrűt képezhetnek a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, és az 1 -piperidinil-gyűrű benzilcsoporttal lehet szubsztituálva;
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1 vagy 2.
Tágabb értelemben a találmány tárgya eljárás a fentiek szerint meghatározott (I) általános képletű vegyületek, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek, illetve a gyógyszerkészítmények, amelyek ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazzák, például szív- és érrendszeri betegségek kezelésére alkalmazhatók. Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben (3S,4R)-konfigurációjú szerkezeti elem található.
Az EP 401 010 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben általánosságokban foglalkoznak a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekhez hasonló olyan vegyületekkel, amelyek képletében R, jelentése olyan (a) általános képletű csoport, melyben R7 jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport és Rg jelentése hidrogénatom. Mi vizsgálataink során azt észleltük, hogy a fenilcsoporton végzett szubsztitúcióval olyan szelektív antiisémiás hatóanyagokat kapunk, amelyek a szubsztituálatlan megfelelőiknél hosszabb hatástartamúak. Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti vegyületek használhatók olyan isémiás károsodások megelőzésére vagy enyhítésére, amelyek egyes sebészeti eljárások, például bypass vagy szervátültetési műtétek esetében léphetnek fel.
A különböző szimbólumok meghatározása során előforduló alkilcsoport kifejezés alatt itt a leírásban egyenes vagy elágazó láncú, telített, legfeljebb 6 szénatomos, előnyösen 1-5 szénatomos szénhidrogénekből származtatható csoportokat értünk. Hasonlóképpen értelmezzük az alkoxi-csoport megnevezést is, ami tehát egy, a fentiek szerint definiált alkilcsoportot jelent, amely oxigénatomon keresztül kapcsolódik a molekulához.
Értelmezésünk szerint 2-6, illetve előnyösen 3-5 szénatomos, egy hármas kötést tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénekből származtatható csoportok az alkinilcsoportként megadott helyettesítők.
A halogénatom definíció, illetve szókapcsolatokban a halogénelőtag klór-, bróm- vagy fluoratomra vonatkozhat.
A halogénatommal szubsztituált alkilcsoportok alatt olyan, az előzőekben már meghatározott alkilcsoportokat értünk, amelyek képletében egy vagy több hidrogénatomot klór-, bróm- vagy fluoratomra cseréltünk. Ilyen csoport például a trifluor-metil-csoport, amelyet előnyösnek tartunk, továbbá a pentafluor-etil-, a 2,2,2-triklór-etil-, a klór-metil- és a bróm-metil-csoport, valamint az ezekhez hasonló csoportok. Az arilcsoport kifejezés vonatkozhat fenil-csoportra, illetve monoszubsztituált fenil-csoportra, ahol a szubsztituens 1-6 szénatomos alkoxicsoport, valamint halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoport lehet. Az előnyös arilcsoportok között tartjuk számon a fenilcsoportot, valamint azokat a monoszubsztituált fenilcsoportokat. ahol a szubsztituens halogénatom, nitro-, trifluor-metil-, alkil-, ciano- vagy metoxicsoport.
Értelmezésünk szerint a szubsztituált aminocsoport kifejezés itt a leírásban egy Z,Z2N- általános képletű csoportot takar, amely általános képletben Z, jelentése hidrogénatom, valamint alkilcsoport, és Z2 jelentése alkilcsoport lehet, illetve Z, és Z2 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, gyűrűt képezve 1-pirrolidinil vagy piperidinocsoportot jelenthetnek.
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, jelentése (a) általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű tiokarbamidot alkalmas oldószerben, például Ν,Ν-dimetilformamidban, tetrahidrofurában, acetonitrilben vagy metilén-dikloridban, valamilyen karbodiimitl, előnyösen l-[3-(dimetil-amíno)-propil]-3-etii arbodiimid vagy diciklohexil-karbodiimid és valamilyen savforrás jelenlétében egy (III) általános képletű aminnal reagáltatunk.
Azok a (II) általános képletű tiokarbamidok, amelyek képletében R8 hidrogénatomot jelent, egy (IV) általános képletű izotiocianátból állíthatók elő, éspedig úgy, hogy azt valamilyen szerves bázis, például trietilamin jelenlétében vagy mononátrium-ciánamiddal, vagy ciánamiddal reagáltatjuk.
HU 207 857 Β
Az egyéb (II) általános képletű tiokarbamidok előállítása ismert eljárásokkal történhet, amelyekre a szakirodalomból számos példát említhetünk, így: C. R. Rasmussen, F. J. Villani, Jr., L. E. Weaner, Β. E. Reynolds, A. R. Hood, L. R. Hecker, S. 0. Nortey, A. Hanslin. M. J. Costanzo, E. T. Powell, A. J. Molinari: Synthesis 1988 456: továbbá V. V. Mozolis és S. P. Locubaitite: Russian Chemical Reviews 42, 587 (1973).
A (ΪΠ) általános képletű aminoalkoholok, vagyis azok a vegyületek, amelyek képletében R2 hidroxilcsoportot jelent, szintén ismert eljárásokkal állíthatók elő, a szakirodalom bőségesen foglalkozik ezekkel (lásd például J. M. Evans, C. S. Fake, T. C. Hamilton, R. H. Poyser, E. A. Watts: J. Med. Chem., 26, 1582 [1983], és J. Med. Chem., 29, 2194 [1986]; R. W. Láng, P. F. Wenk: Helv. Chim. Acta 71, 596 [1988]; EP 0205 292 A2 [1986]; és WO 87/07 607).
Általánosan ismert eljárásokkal állíthatjuk elő az (V) általános képletű ketonokból azokat a (ΠΙ) általános képletű aminokat, amelyek képletében R2 hidrogénatomot jelent. Az (V) általános képletű ketonok előállítását ismertetik például az alábbi publikációk: P. Sebok és T. Timar: Heterocycles 27, 2595 (1988); P. Teixidor és mások: Heterocycles 27, 2459 (1988); A Benerji és N. C. Goomer: Tetrahedron Letters 1979, 3685; G. Ariamala és K. K. Subramanian: Tetrahedron Letters 29,3487-3488 (1988).
A (VI) általános képletű vegyületek előállítása a megfelelő(III) általános képletű aminoalkoholból ismert eljárásokkal történhet (lásd például a fentebb már Rasmussen, illetve Mozolis nevéhez kapcsolt irodalmi hivatkozásokat).
Ugyancsak előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R] jelentése (a) általános képletű csoport, egy (VII) általános képletű vegyület és egy (VIII) általános képletű amin reakciójával, amelynek kivitelezése valamilyen poláros oldószerben, például izopropil-alkoholban történhet. A (Vü) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (ΙΠ) általános képletű amint difenil(ciano-karbonimidát)-tal reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí jelentése (b) általános képletű csoport, úgy állíthatók elő, hogy az (IX) általános képletű vegyületet valamilyen alkohol típusú oldószerben, például metanolban higany(II)-acetáttal reagáltatunk.
A (IX) általános képletű vegyületeket egy (X) általános képletű diaminból állítjuk elő oly módon, hogy azt dimetil-(N-ciano-karbonimidditioát)-tal reagáltatjuk.
A (X) átlalános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 transz-helyzetű hidroxilcsoportot jelent, megkaphatjuk, ha úgy járunk el, hogy egy (XI) általános képletű epoxidot egy (XII) általános képletű diaminnal reagáltatunk valamilyen alkohol típusú oldószerben, például etanolban. A (XI) általános képletű epoxidok előállítását Evans és Láng leírták (lásd a korábban megadott közleményt).
A (X) általános képletű diaminokat a megfelelő (III) általános képletű aminoalkohol és egy (ΧΠΙ) általános képletű alkilezőszer - a képletben P védőcsoportot jelent, X jelentése pedig valamilyen kilépő csoport, így klór-, bróm- vagy jódadom - valamilyen bázisos katalizátor jelenlétében kivitelezett reakciójával, valamint a reagáltatást követően a védőcsoport eltávolításával is előállíthatjuk. Egy még további eljárás a (X) általános képletű vegyületek előállítására abból áll, hogy egy (ΧΙΠ) általános képletű ketont vagy aldehidet - ilyen vegyület például, amelynek képletében X jelentése oxocsoport - egy (III) általános képletű aminoalkohollal a reduktív aminálás néven ismert reakció körülményeinek megfelelő módon reagáltatunk, majd eltávolítjuk a molekulából a P szimbólummal jelölt védőcsoportot.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése 1-6 szénatomos alkanol-oxi-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 hidroxilcsoportot jelent, valamilyen katalizátorként szolgáló bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében egy (XIV) általános képletű savkloriddal vagy egy megfelelő karbonsav-anhidriddel reagáltatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport - tiszta enantiomerjeinek előállítása végett úgy járunk el, hogy (ΙΠ) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 hidrogénatomot vagy hidroxicsoportot jelent, a királis mandulasav nem racém módosulatával diciklohexilkarbodiimid jelenlétében reagáltatva előbb a (XV) és (XVI) általános képletű diasztereomer amidokká alakítjuk, majd a diasztereomereket kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással szétválasztjuk. A rezolválás során célszerű a mandulasavnak azt az enantiomerjét alkalmazni, amellyel a 4R-konfigurációjú benzo-piránszármazék kristályos amidot képez, azaz a diasztereomer párok közül a (XV) általános képletű a kristályos termék.
A következő lépésben a (XV) és (XVI) általános képletű amidokat kénsav jelenlétében, dioxánban melegítve elhidrolizáljuk a megfelelő(XVII) és (XVIÜ) általános képletű enantiomerekké, amelyekből azután az (I) általános képletű, királis vegyületek nem racém formáit állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek benzo-pirán-gyűrűjének 2-4-helyzetű szénatomjai képviselhetnek aszimmetriacentrumot a molekulában, továbbá bármely R szimbólummal jelölt helyettesítőnek is lehet aszimmetriacentruma. Következésképpen az (I) általános képletű vegyületek létezhetnek tiszta diasztereomerek formájában, vagy azok keverékeiként. A fentiekben ismertetett eljárások kivitelezése szempontjából közömbös, hogy racemátokból, illetve tiszta enantiomerekből vagy diasztereomerekből indulunk ki. Ha a keletkezett termék diasztereomerek elegye, akkor azok szétválasztását a szokásos kromatográfiás eljárásokkal vagy frakcionált kristályosítással végezhetjük.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R9 és/vagy Rs jelentése hidrogénatom, az
HU 207 857 Β (Γ), (I”) és (Γ”) általános képletekkel jellemezhető tautomer vegyületek elegyeiként létezhetnek, és a találmány szerinti eljárással kapott termékben a tautomerek egymáshoz viszonyított aránya vegyületenként különböző lehet. Természetesen a találmány oltalmi köre kiterjed ezek mindegyikére.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik a kálium-csatornát aktiváló tulajdonságuknál fogva antiaritmiás szerek, antiisémiás szerek, valamint a magasvémyomás-betegség kezelésére alkalmas gyógyszerek hatóanyagaiként hasznosíthatók.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R7 jelentése szubsztituált fenilcsoport vagy piridilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, elsősorban antiisémiás hatásukkal tűnnek ki, ezért isémiás állapotok, így miokardiális isémia, agyi isémia, alsó végtagi isémia és hasonlók kezelésére alkalmazhatók. E tekintetben különösen kiemelkedőek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R7 jelentése szubsztituált fenilcsoport, és R8, valamint R9 egyaránt hidrogénatomot jelentenek. Jóllehet az (I) általános képletű vegyületek bármelyikét alkalmazhatjuk antiisémiás szerek hatóanyagaiként, az említett, kiemelkedő hatásúnak mondott hatóanyagok mindazonáltal kiváltképpen előnyösek, mivel értágító hatásuk nagyon csekély, vagy egyáltalán nincs, és így miokardiális isémia esetén kisebb a veszélye annak, hogy ezek úgynevezett „vérlopás” révén csökkentik a koszorúsereken átáramló vér mennyiségét, illetve túlságosan alacsony vérnyomást okoznak.
Hasonlóképpen kiemelkedőek a vérnyomáscsökkentés tekintetében azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R7 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R7 és R8 pedig együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidin- vagy piperidingyűrűt képez, továbbá R9 hidrogénatomot jelent, és n értéke 1 vagy 2.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket, vagy egy ilyen vegyületet más vegyületekkel kombinálva hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket tehát emlős fajok egyedeinek, például embernek adva, az isémiás állapotok javulását érhetjük el. Az egyszeri dózisok, illetve az előnyösen 2-4 részre osztott napi dózisok megállapításának alapjául az szolgálhat, hogy a kívánt antiisémiás hatás eléréséhez naponta és testtömegkilogrammonként mintegy 0,001-100 mg, előnyösen mintegy 0,1-25 mg mennyiségű hatóanyag szükséges. A hatóanyagot célszerű orálisan adni a betegnek, de az emésztőrendszer megkerülésével, például a bőr alá, izomba vagy vénába fecskendezve, illetve bármely más alkalmas módon, például inhalálás útján is bejuttathatjuk a szervezetbe, továbbá megfelelő lehet az intranazális, vagy a bőrön keresztül felszívódó tapasz formájában történő alkalmazás is. Az előzőekben megadott dózisokat alkalmazhatjuk más szív- és érrendszeri rendellenességek, például magas vérnyomás kezelésére, vagy a szív- és érrendszertel nem összefüggő esetekben is.
A kálium-csatornát aktiváló hatásuknál fogva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak lehetnek szív- és érrendszeri rendellenességek, valamint bármely más, a simaizmok kontrakciójával kapcsolatba hozható kóros állapot kezelésére. Például jó szolgálatot tehetnek ezek a hatóanyagok pangásos szívelégtelenség, perifériás érbetegségek, így a Raymund-féle betegség és a kisvérköri magas vérnyomás gyógyszeres kezelésében, továbbá alkalmazhatjuk ezeket antianginás, antifibrillációs és trombolitikus szerekként, valamint szívízominfarktus esetén.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azonkívül más betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként is hasznosíthatók. Ide sorolhatjuk a központi idegrendszer működési zavarait, például a parkinzonizmust, ahol a végtagok remegését csökkenthetik, vagy az epilepsziát, továbbá a veseelégtelenséget, a vizelet visszatartásának képtelenségét és a hasmenést, az idő előtti vajúdást, valamint az asztmát, de alkalmazásuk kiterjedhet az eklampszia megelőzésére, vagy a haj növekedésének serkentésére, például típusos, a férfinemre jellemző kopaszság esetén.
Az (I) általános képletű vegyületeket kombinált gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként is alkalmazhatjuk, például vizeletehajtókkal, így klorotíaziddal, hidroklorotiaziddal, flumetiaziddal, hidroflumetiaiziddal, bendroflumetiaziddal, metilklotiaziddal, triklórmetiaziddal, politiaziddal vagy benztiaziddal, valamint etakrinsavval, trikrinafénnel, klórtalidonnal, furoszemiddel, muszoliminnel, bumetaniddel, triamterénnel, amiloriddal, spironolaktonnal és ezek sóival; az angiotenzin konvertáló enzim működését gátló vegyületekkel, így kaptoprillal, zofenoprillal, fizonoprillal, enalaprillal, ceranoprillal, cilazoprillal, delaprilllal, pentoprillal, kinapríllal, ramiprillal, lizinoprillal és ezek sóival; trombolitikus hatóanyagokkal, így szöveti plazminogén aktivátorral, azaz tPA-val, rekombináns tPA-val, sztreptokin ázzál, urokinázzal, prourokinázzal és anizoilezett plazminogén sztreptokináz aktivátor komplex készítménnyel (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories); továbbá kalcium-transzportgátlókkal, így nifedipinnel vagy diltiazemmel együttesen. Ezek a kombinált gyógyszerkészítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat a már korábban megadott dózisban, míg az egyéb hatóanyagokat a szokásos, számukra megállapított dózisban tartalmazzák.
Az (I) általános képletű vegyületeket, vagy egy ilyen vegyületet valamilyen más hatóanyaggal kombinálva tartalmazó gyógyszerkészítmények formája lehet tabletta, kapszula, orális alkalmazásra szánt kanalas orvosság, parenterális alkalmazásra szánt steril oldat vagy szuszpenzió, a bőrön keresztül felszívódó tapasz, valamint inhalációs vagy nazális alkalmazásra szánt oldat. Általában valamely (I) általános képletű vegyület 10 és 500 mg közötti mennyiségét dolgozzuk össze egy vagy több fiziológiásán elviselhető vivő-, hígító-, kötő-, konzerváló-, stabilizáló-, ízesítő- és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal, és a gyógyszerészeti gyakorlatban szokásos, egységnyi dózisokat tartalmazó
HU 207 857 Β gyógyszerformává alakítjuk. Ezekben a gyógyszerformákban, illetve készítményekben a hatóanyag mennyisége megfelel a hatás eléréséhez szükséges, fentebb már tárgyalt adagolásnak.
Amint a bevezetésben már említettük, a találmány szerinti vegyületeket hatásosnak találtuk egyes sebészeti beavatkozások, például bypass és szervátültetés során fellépő szöveti és sejtkárosodások megelőzésénél/enyhítésénél.
A kardiopulmonális bypass és a szívátültetés a szívsebészek által alkalmazott két fontos sebészeti eljárás. Mindkét beavatkozás a szív funkcionális állapotának javítására szolgál, azonban a technikák még nagymértékben fejlődhetnek. Mindkét esetben azt igénylik a beavatkozások, hogy a szívet eltávolítsák a test normális keringési rendszeréből, és így értelemszerűen bizonyos mértékű károsodás észlelhető. Bypass és átültetési műtéteknél vér helyett inkább kardioplégiás oldatot használnak a koronáris artériák átmosására. Ennek megfelelően a körülmények és az ezen beavatkozásokkal velejáró veszélyek/károsodás eltérhet a koronáris sztenózis (szívkoszorúér-szűkület) által kiváltott károsodástól. A műtéti károsodás fokának csökkentése érdekében a szívet retrográd módon a szövet energiaszükségletének csökkentésére szánt kardioplégiás oldattal perfundálják (mossák át), leállítva a szívet, hipotermiássá teszik (lehűtik), ezzel lecsökkentik az energiaszükségletét, és ellátják lényeges tápanyagokkal is.
A kardiopulmonális bypass és szívátültetés kivitelezése során a találmány szerint egy káliumcsatoma aktivátort adnak a koszorúerek perfundálására vagy a bypass és szívátültetési műveletek során használt minden oldathoz. Ezek az oldatok a különböző olyan kardioplégiás oldatok, intracelluláris oldatok stb. közül választhatók, amelyeket az artériák perfundálására, a szerv tárolására, az átültetésre szánt szív leállítására stb. használnak. A találmány szerint a bypass műtétben vagy a szívátültetésben részt vevő emlős fajnak, például majomnak, kutyának, macskának, patkánynak, embernek stb. egy káliumcsatoma aktivátort adunk. A káliumcsatoma aktivátor adható például egy bypass páciensnek, szervdonomak és/vagy szervet kapónak a bypass vagy átültetési művelet előtt, alatt és/vagy után.
Bár a találmánynak a szervátültetési műveletekre vonatkozó részleteiben a leírásban leggyakrabban a szívátültetés kifejezéseit használjuk, a találmány leírásában említett módszerek más típusú szervátültetési eljárások esetére is vonatkoznak. Olyan más típusú szervátültetési eljárások, amelyek esetében szintén hasznos lehet egy káliumcsatoma aktivátor, különösen isémia szelektív aktivátorok alkalmazása, a máj- és a veseátültetések.
Amennyiben a káliumcsatoma aktivátort az emlős szervdonomak vagy -recipiensnek vagy bypass páciensnek adjuk, a dózisnak az 1—50 mg/testtömeg-kilogramm tartományban kell lennie. Adonor/recipiens részére a beadás történhet az orvosi gyakorlatban ismert bármely technikával, például szájon át, parenterálisan, intranazálisan, transzdermálisan és hasonló módon, ismert, gyógyszerészetileg elfogadott formák és hordozó rendszerek alkalmazásával. Ez körülbelül 10-500 milligramm káliumcsatoma aktivátomak valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóba ismert technikák alkalmazásával történő bekeverésével valósítható meg.
A káliumcsatoma aktivátor a kardioplégiás oldatokban körülbelül 3 μΜ-tói 60 μΜ-ig terjedő koncentrációkban lehet jelen, és előnyös, ha a 7 μΜ-tói 30 μΜ-ig terjedő tartományba eső mennyiségben van jelen.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R! jelentése olyan β-térállású (a) általános képletű csoport, amelyben
R7 jelentése 4-fluor-fenil- vagy 4-klór-fenil-csoport, és
Rg és R9 hidrogénatomot jelentenek;
R2 jelentése transz (α-térállású) hidroxicsoport;
R3 és R4metilcsoportokat jelentenek; és Rg jelentése ciano- vagy nitro-csoport.
A legelőnyösebb vegyületek azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R, jelentése olyan β-térállású (a) általános képletű csoport, amelyben
R7 jelentése 4-fluor-fenil- vagy 4-klór-fenil-csoport, és
R8 és R9 hidrogénatomokat jelentenek;
R2 jelentése transz (α-térállású) hidroxicsoport;
R3 és R4metilcsoportokat jelentenek; és Rg jelentése cianocsoport.
Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a jelentése egy Rg szubsztituenst viselő szénatom;
R! jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;
R2 jelentése hidroxicsoport;
R3 és R4 jelentése egyaránt 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése egy elektronvonzó csoport;
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy szubsztituált fenilcsoport;
Rg jelentése hidrogénatom;
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1 vagy 2.
Különösen kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a jelentése egy Rg szubsztituenst viselő szénatom;
R2 jelentése transz-állású hidroxicsoport R3 és R4 jelentése egyaránt metilcsoport Rg jelentése ciano- vagy nitrocsoport;
R7 jelentése metil-, etil-, fenil- vagy benzilcsoport;
Rg jelentése hidrogénatom;
R9 jelentése hidrogénatom; és n értéke 1.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egyik legkiválóbb képviselője a (XIX) képletű vegyület, amely antiisémiás hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosítható.
A találmány lényegének bemutatását szolgálja a lírás itt következő része, amelyben az eljárást példákkal szemléltetjük:
HU 207 857 Β
1. példa transz-N-Ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2.2- dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-N”-(1.1-dimetil-propil)-guanidin
A) N-Ciano-N'-(1,1 -dimetil-propiD-tiokarbamid ml vízmentes etanolban 0,64 g (10 mmól) mononátrium-ciánamidot szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten, lassú ütemben beadagolunk 1,29 g (10 mmól) 1,1-dimetil-propil-izotiocianátot. Az adagolás közben exoterm reakció játszódik le, és csaknem annak végeztével a kezdetben heterogén elegy homogén oldattá alakul. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat, majd 75 °C-on további 1 órán át keveredni hagyjuk, azután visszahűtjük szobahőmérsékletre, és a kivált szilárd terméket kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,6 g színtelen, szilárd anyag formájában a címben megnevezett vegyületet kapjuk.
B) transz-N-Ciano-N' -(6-ciano-3,4-dihidro-3-h.idroxi2.2- dimetil-2H-1 -benzo-pirán-4-il )-N”-(1,1 -dimetil-propil)-guanidin ml Ν,Ν-dimetil-formamidban argongáz alatt feloldunk 0,94 g (5,5 mmól) fenti, A) pont szerinti vegyületet, valamint 1,0 g (4,6 mmól), Evans és munkatársai (J. Med. Chem. 26, 1582 [1983] és J. Med. Chem. 29, 2194 [1986]) szerint előállított transz-4-amino-3,4dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitrilt. Szobahőmérsékleten 1,14 g (5,9 mmól) l-[3(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk az elegyhez, 2 óra hosszat keverjük, majd 1 N sósav és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist mossuk vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 620 mg színtelen, szilárd anyag marad vissza. Ezt diizopropil-éterrel eldörzsölve a címben megnevezett vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 207-208 °C.
2. példa transz-N-Ciano-N' -(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2.2- dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-N -etil-guanidin
A) N-Ciano-N'-etil-tiokarbamíd
6,4 g (100 mmól) mononátrium-ciánamid 30 ml vízmentes etanolos szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten, lassú ütemben 9,0 ml (100 mmól) etil-izotiocianátot adagolunk. Exoterm reakció játszódik le az adagolás közben, amelynek végeztével nagyjából egy időben a reakcióelegy homogén oldattá alakul. Az oldatot 2 óra hosszat szobahőmérsékleten, azután még egy órán át 75 °C-on keverjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és a nem oldódó anyagot kiszűrjük. Ennek tömege 700 mg. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó szilárd terméket pedig izopropil-alkohol és diizopropil-éter elegyével eldörzsöljük. Ilyen módon
11,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 240 °C felett olvad.
B) transz-N-Ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihi.dro-3-hidroxi2.2- dimetil-2H-l-benz.o-pirán-4-il)-N -etil-guanidin ml Ν,Ν-dimetil-formamidban argongáz alatt feloldunk 1.15 g (8,9 mmól) fenti, az A) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, valamint 1.5 g (6,9 mmól), Evans és munkatársai (J. Med. Chem. 26, 1582 [1983] és .1. Med. Chem. 29, 2194 [1986]) eljárását követve előállított transz-4-amino-3,4-dihidro-3hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitrilt. Szobahőmérsékleten beadagolunk 1,71 g (8,9 mmól) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karabodiimid-hidrokloridot, majd kétórányi keverés után a reakcióelegyet megoszlatjuk 1 N sósav és etil-acetát között. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még egyszer extraháljuk etil-acetáttal, majd az egyesített szerves fázist mossuk vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékot falsh-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 25% acetont tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 801 mg színtelen, szilárd anyag marad vissza, amelyet acetonitril és dietil-éter elegyéből átkristályosítunk. Az így kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 185-188 °C. A termék elementáranalízis alapján 0,2 mól kötött vizet tartalmaz.
3. példa transz-N-Ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-liidroxi2.2- dimetil-2H-I-benzo-pirán-4-il)-N’’-fenil-guanidin
A) N-Ciano-N’-fenil-tiokarbamid
6,4 g (100 mmól) mononátrium-ciánamidot 170 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk, majd lassú ütemben, szobahőmérsékleten, keverés közben beadagolunk 12,5 ml (104,5 mmól) fenil-izotiocianátot. Szobahőmérsékleten hagyjuk az elegyet 1 óra hosszat keveredni, majd 75 °C-ra melegítjük, és folytatjuk a kevertetést még 4 órán át. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük vissza a reakcióelegyet, a kivált színtelen, szilárd anyagot szűrjük és etanollal mossuk, aminek eredményeképpen 13,6 g, 250 °C feletti hőmérsékleten olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk.
B) transz-N-Ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2.2- dimetil-2H-l -benzo-pirán-4-i.l)-N” -fenil-guanidin ml Ν,Ν-dimetil-formamidban argongáz alatt feloldunk 1,06 g (5,96 mmól) fenti. A) pont szerinti vegyületet, valamint 1,0 g (4,59 mmól), Evans és munkatársai eljárásával (J. Med. Chem., 26, 1582 [1983] és J. Med. Chem., 29, 2194 [1986]) előállított transz-4-amino-3.4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H- 1-benzo-pirán6-karbonitrilt, szobahőmérsékleten 1,17 g (5,96 mmól) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk az oldathoz, majd kétórányi kevertetés után a reakcióelegyet I N sósav és etil-acetát között
HU 207 857 Β megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még egyszer extraháljuk etil-acetáttal, majd az egyesített szerves fázis vízzel, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, valamint sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A színtelen párlási maradékot dietiléterrel eldörzsölve 1,3 g, 247-249 ’C-on bomlás és buborékképződés közben olvadó, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
4. példa transz-N-Ciano-N’-(3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-6-nitro-2H-l-benzo-pirán-4-il)-N” -etil-guanidin ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 1,2 g (9,4 mmól), a 2. példa A) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, valamint 1,5 g (6,3 mmól) transz-4amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-nitro-2H-l-benzo-piránt (előállítását lásd Evans és mások: J. Med. Chem., 26, 1582 [1983] és J. Med. Chem. 29, 2194 [1986]), szobahőmérsékleten 2,1 g (10,7 mmól) l-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk az oldathoz, majd kétórányi kevertetés után a reakcióelegyet 1N sósav és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még egyszer extraháljuk etilacetáttal, majd az egyesített szerves fázist vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és aceton 6:4 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 500 mg színtelen, szilárd terméket diizopropil-éterben eldörzsölve, a 204-205 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. A termék elementáranalízis alapján 0,17 mól kötött vizet tartalmaz.
5. példa transz-4-[2-(Ciano-imino)-intidazolidin-l-il]-3,4dlhÍdro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-I-benzo-pirán-6karbonitril
A) transz-4-[2-(Amino-etil)-amino]-3,4-dihidro-3hldroxÍ-2,2-dÍmetll-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitril 7,0 ml etanolban 1,2 g (5,97 mmól), Evans és munkatársai szerint (J. Med. Chem., 26, 1582 [1986] és J. Med. Chem., 29, 2194 [1986]) előállított 6-ciano-3,4epoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1 -benzo-piránt szuszpendálunk, szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,4 ml (35,8 mmól) etilén-diamint, és ugyancsak szobahőmérsékleten 36 óra hosszáig keverjük az elegyet. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékot vákuumszivattyúval szívatva megszárítjuk, aminek eredményeképpen 1,74 g (több az elméletileg számítottnál) színtelen hab formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. Ezt a terméket minden további tisztítást mellőzve felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
B) transz-4-[2-(Ciano-imino)-imidazolldin-l-Íl]-3,4dihidro-3-hidroxi-2,2-dbnetil-2H-l-benzo-pirán-6karbonitril
1,74 g (5,97 mmól) fenti, A) pont szerinti vegyület etanolos oldatához szobahőmérsékleten, lassú ütemben előbb 1,7 ml (11,94 mmól) trietil-amint, majd 1,16 g (11,94 mmól) 90%-os dimetil-(N-cianokarbonimidditioát)-ot adunk, felmelegítjük az elegyet 80 ’C-ra és ezen a hőmérsékleten keverjük 3 óra hosszat. Lehűlés után az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó 2,4 g tömegű világossárga habot felvesszük 20 ml metanolban, és az így kapott szuszpenzióhoz 2,52 g (7,77 mmól) higany(II)-acetátot adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A.párlási maradékot vízzel meghígítjuk, 5 N nátrium-hidroxid-oldattal közelítőleg 9-es pH-júra lúgosítjuk, és a terméket 5% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot sóoldattal mossuk, aminek eredményeképpen sűrű emulzió keletkezik. A kétfázisú elegyet ekkor celitrétegen megszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva az oszlopot, majd az eluátum bepárlásakor visszamaradó anyagot etil-acetáttal eldörzsöljük. Az így kapott termék tömege 740 mg. Az anyalúgot betöményítjük, a maradékot ismét etil-acetáttal eldörzsöljük, és ilyen módon további 370 mg második generációs terméket, tehát összesen 1,1 g anyagot kapunk, amelyet egyesítve forró etil-acetátból átkristályosítunk. Az így kapott 254-255 ’C olvadáspontú fehér por a címben megnevezett vegyüiet, amely elementáranalízis alapján 0,42 mól kötött vizet tartalmaz.
6. példa transz-N-Ciano-N'-(3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-pirano[3,2-c]piridin-4-ilj-N -fenil-guanidin ml Ν,Ν-dimetil-formamidban argongáz alatt feloldunk 2,2 g (12,5 mmól), a 3. példa A) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, valamint 1,1 g (5,7 mmól), az EP 0205292 A2 számú szabadalmi leírás szerint előállított transz-4-amino-3,4-dihidro2,2-dimetil-2H-pirano[3,2-c]piridin-3-olt, szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,2 g (10,8 mmól) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, ugyancsak szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük az elegyet, majd víz és etil-acetát között, hozzávetőlegesen 11-es pH-nál megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még egyszer extraháljuk etil-acetáttal, majd az egyesített szerves fázist vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, aceton és metilén-diklorid 1:4 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az oszlopról leoldott 470 mg színtelen, szilárd terméket acetonitrilből átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 233-236 ’C-on olvadó kristályok formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet.
HU 207 857 Β
7. példa transz-N-Ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2,2 -dimetil-2H-I -benzo-pirán-4-il)-l -pirrolidinkarboxamidin
A) transz-4-[[(Ciano-imino)-fenoxi-metil]-amino]-3,4dihidro-3-hidroxi-2,2 -dimetil-2H-1 -benz.o-pirán-6karbonitril ml izopropil-alkoholban feloldunk 5,0 g (23 mmól) transz-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitrilt (előállítását lásd Evans és mások: J. Med. Chem., 26, 1582 [1983] és J. Med. Chem., 29, 2194 [1986]), szobahőmérsékleten 5,5 g (25 mmól) difenil-(ciano-karbonimidát)-ot adunk az oldathoz, majd ugyancsak szobahőmérsékleten 16 órán át keveredni hagyjuk az elegyet. Ezután az izopropil-alkohol legnagyobb részét elpárologtatjuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban és egymást követően 10%-os citromsavval, 1 N nátrium-hidroxiddal, valamint sóoldattal mossuk az oldatot, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot kloroform és izopropil-alkohol elegyéből átkristályosítva, 4,2 g színtelen, 186-188 °C olvadáspontú szilárd anyag formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A tennék elementáranalízis alapján 0,6 mól kötött vizet tartalmaz.
B) transz-N-Ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2,2-dimetil-2H-l -benz.o-pirán-4-il)-1 -pirrolidinkarboxamidin
0,8 g (12,1 mmól) fenti, A) pont szerinti vegyületet feloldunk 4 ml izopropil-alkoholban, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml pirrolidint, majd ugyancsak szobahőmérsékleten éjszakán át keveredni hagyjuk az elegyet. A szuszpenziót másnap dietil-éterrel meghígítjuk, a színtelen kristályokat szűrjük és szárítjuk. Az így kapott 0,4 g termék a címben megnevezett vegyület, amelynek olvadáspontja 263-264 °C.
8. példa transz-N’-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2.2- dimetil-2H-l -benzo-pirán-4-il)-N -etil-N-metil-guanidin
A) transz-3-Ciano-l-(6-:iano-3,4-dihidro-3-hidroxi2.2- dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-2-fenil-l-metilizokarbamid
1,0 g (4,3 mmól) transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2dimetil-4-(metil-amino)-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitrilt (előállítását lásd Evans és mások: J. Med. Chem., 26., 1582 [1983] és J. Med. Chem., 29, 2194 [1986]) feloldunk 4 ml izopropil-alkoholban. szobahőmérsékleten hozzáadunk 1.0 g (4,3 mmól) difenil-(ciano-karbonimidát)-ot, és ugyancsak szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük a reakcióelegyet. Ezután az izopropil-alkohol legnagyobb részét elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot egymást követően 10%-os citromsavval, 1 N nátrium-hidroxiddal, valamint sóoldattal mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfíás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, amelyet minden további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépéshez. B) trans~,-N’-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dikidro-3-hidroxi2,2 -dim.etii.-2H-]-benzo-pirán-4-il)-N”-etil-N-metil-guanidin
0,1 g (0,27 mmól) fenti, az A) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 1 ml izopropil-alkoholban, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,25 ml trietil-amint és 0,1 g (1,2 mmól) etil-ammónium-kloridot, majd ugyancsak szobahőmérsékleten éjszakán át keveredni hagyjuk az elegyet. Másnap az oldószer főtömegét elpárologtatjuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot egymás után, az alábbi sorrendet megtartva 10%-os citromsavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó terméket dietil-éterben eldörzsölve, színtelen szilárd anyag formájában a címben megnevezett vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 227-228 °C.
9. példa transz-N-C!ano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2.2- dimetil-2H-I -benzo-pirán-4-il)-N” -[2-(dimetilamino)-etil]-guanidin
0,8 g (2,2 mmól), a 7. példa A) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 3 ml izopropilalkoholban, hozzáadunk 0,5 g (5,7 mmól) N,N-dimetil-etilén-diamint, szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük az elegyet, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsölve 0,4 g fehér, szilárd, 172-173 °C olvadáspontú termék formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. Ή-NMR-spektrum (CDC13): δ 7,6 (s, IH), 7,4 (dd,
J = 2,0&9,0Hz, IH), 6,9 (d,.T = 9,0Hz, IH), 6,6 (s,
IH) 4,9 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,5 (d, .1 = 9,0 Hz, IH),
3,4 (s, 2H), 2,5 (m, 2H), 2.0 (s, 6H), 1,5 (s, 3H), 1,3 (s, 3H);
l3C-NMR-spektrum (CDC13): δ 163,4, 156,8, 133,1,
132,5, 122,8, 118,8, 118,7, 118,0, 103,9,80,4, 76,2,
69,1,60,8,51,8,44,6,41,7, 26,4, 18,5;
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 1126,9, 1267,0,
1431,4, 1489,0, 1577,0, 1635,8, 2173,3, 3391,9,
3407,6.
10. példa transz-N-Ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihÍdro-3-hidroxi2.2- dimetil-2H-l -benzo-pirán-4-ll)-N -metil-guanidin
1,0 g (2,8 mmól), a 7. példa A) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet 6 ml izopropil-alkoholban szuszpendálunk, szobahőmérsékleten 1 ml 40%-os metanolos metil-amin-oldatot adunk hozzá, majd ugyancsak szobahőmérsékleten 20 órán át keveredni hagyjuk az elegyet, azután vákuumban bepároljuk, A visszamaradó nyersterméket izopropil-alkoholból átkristályosítva fehér, szilárd, 212-214 °C olvadáspontú anyag formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. ‘H-NMR-spektrum (CDClj-DMSO): δ 7,5 (s, IH),
7,45 (d, J = 9,0 Hz, IH), 6,9 (m, 2H), 6,8 (d,
HU 207 857 Β
J=8,0 Hz, IH), 5,55 (széles, IH), 4,85 (széles, IH),
3,7 (m, IH), 2,88 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H),
1,24 (s,3H);
i3C-NMR (CDCI3/DMSO): 160,5,155,5,131,6,131,3,
123,7, 117,9, 117,3, 116,9, 102,2, 79,4·, 76,6, 70,9,
27.6, 25,6 17,7; IR (KBr) 1267, 141, 1489, 1576,
1608,2170,2225,2977,3338 cm-*.
Elementáranalízis alapján a termék 0,3 mól kötött vizet tartalmaz.
77. példa transz-4-[[( Ciano-itnmo)-(4-benzil-piperazin-l-il)metil]-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil2H-1 -benzo-pirán-6-karbonitril
2,0 g (5,5 mmól), a 7. példa A) pontjában megadottak szerint előállított vegyület 5 ml izopropil-alkohollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 1,0 ml 1-benzil-piperazint adunk, az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni, majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket flashkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és aceton 7:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az oszlopról lehozott 0,6 g cím szerinti vegyületet izopropil-alkoholból kristályosítjuk át. Ilyen módon a kívánt terméket 205-207 °C olvadáspontú, fehér, szilárd anyag formájában kapjuk, a kitermelés 250 mg.
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6): δ 7,4 (s, IH), 7,3 (d,
J-8,0 Hz, IH), 7,2 (d, J-8,0 Hz, IH), 7,0 (s, 6H),
6,6 (d, J=9,0 Hz, IH), 5,6 (d, J=6,0 Hz, IH), 4,6 (t, J=8,0 & 10,0 Hz, IH), 3,2 (m, 5H), 2,2 (m, 5H),
1,14 (s, 3H), 0,88 (s, 3H);
13C-NMR-spektrum (DMSO-d6): 161,1,156,4,137,6,
133,1, 132,9, 129,1, 128,3, 127,2, 124,6, 117,9,
102,7,80,6,71,5,61,9,53,0,52,2,46,6,26,7, 18,6; Infravörös színkép (KBr, cm-1): 1125, 1490, 1524,
1577,1611,2170,2224,3429.
72. példa transz-N-Ciano-Ν'-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-guanidin
1,0 g'(2,8 mmól), a 7. példa A) pontjában leírtak szerint előállított vegyület 6 ml izopropil-alkohollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 1 ml ammónium-hidroxidot adunk, ugyancsak szobahőmérsékleten 20 óra hosszat kevertetjük az elegyet, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket aceton és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen 0,31 g fehér, szilárd, 250251 °C-on olvadó anyag formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6): δ 7,7 (dd, J=2,0 &
7,0 Hz, IH), 7,5 (s, IH), 6,9 (m, 2H), 7,0 (d,
J—9,0 Hz, IH), 5,8 (széles s, IH), 4,8 (széles s,
IH), 3,6 (m, IH), 1,48 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); 13C-NMR-spekrum (DMSO-d6): 162,3, 156,3, 132,9,
132.6, 124,8, 119,1,118,1, 102,7, 80,5, 71,3, 26,5,
19,0;
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 1064, 1268, 1489,7,
1555,1635,2183,2225, 3432.
13. példa transz-N-Ciano-N’ -(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2,2-dimetil-2H-I -benzo-pirán-4-il)-N-izopropilguanidln
2,0 g (5,5 mmól), a 7. példa A) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet 5 ml izopropil-alkoholban szuszpendálunk, szobahőmérsékleten 1,5 ml izopropilamint adunk hozzá, majd 20 órán át ugyancssak szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk az elegyet, azután vákuumban bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és aceton 7:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az oszlopról lehozott cím szerinti vegyület tömege 1,2 g. Ezt izopropil-alkohol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva, a kívánt terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 150-152 °C.
Elementáranalízis alapján a tennék 0,1 mól kötött vizet tartalmaz.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6):.ö 7,6 (dd, J=2,0 &
7,0 Hz, IH), 7,5 (s, IH), 7,2 d, J=9,0 Hz, IH), 7,0 (d, J=9,0 Hz, IH), 6,8 (d, J=8,0 Hz, IH), 5,9 (d,
J=5,0 Hz, IH), 4,8 (t, J=9,0 Hz, IH), 3,9 (m, IH),
3,8 (m, IH), 1,47 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,2 (d,
J=3,0Hz, 6H);
13C-NMR-spektrum (DMSO-d6): 159,5, 156,3,132.7,
132,4, 125,2, 119,1, 118,0,117,8, 102,7, 80,5, 71,1,
51,5, 43,4 26,7,22,6,22,4,18,7;
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 1268, 1490, 1587,8,
2170,2226,2978,3419.
14. példa transz-N’-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-N ,N-dimetil-guanidin
1,0 g (2,8 mmól), a 7. példa A) pontjában leírtak szerint előállított vegyület 6 ml izopropil-alkohollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten előbb 0,33 g (4,2 mmól) dimetil-ammónium-kloridot, majd 0,57 g (4,2 mmól) porított kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet ugyancsak szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni 20 órán át, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot feloldjuk 150 ml kloroformban, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket metilén-diklorid és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, aminek eredményeképpen 0,44 g fehér, szilárd anyag formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. Ezt acetonitril és kloroform elegyéből átkristályosítva 196-197 °C-on olvadó, színtelen kristályokat kapunk. A termék elementáranalízis alapján 0,5 mól kötött vizet tartalmaz.
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6): δ 7,7 (s, IH), 7,6 (dd,
J=3,0 & 8,0 Hz, IH), 7,2 (d, J = 9,0 Hz, IH), 6,9 (d,
J=9,0 Hz, IH), 5,8 (d, J=6,0 Hz, IH), 4,9 (t,
J=9,0 & 10,0 Hz, IH), 3,6 (dd, J=8,0 & 5,0 Hz,
IH), 3,0 (s, 6H), 1,42 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); I3C-NMR-spektrum (DMSO-dg): 159,3, 154,9, 131,5,
130,8,123,4,116,1,101,4,78,9,70,3,51,5,25,2,17,0; Infravörös színkép (KBr, cm-1); 1143, 1269, 1398,
1489,1527, 1595,2168,2226,2935, 2980,3433.
HU 207 857 Β
15. példa transz-N-Benz.il-N’-ciano-N”-(6-ciano-3,4-di.hidro3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-i l)-giianidin ml izopropil-alkoholban 0,5 g (1,4 mmól), a 7. példa A) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml 90%-os benzil-amint. 20 óra hosszat szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést, majd vákuumban bepároljuk az elegyet, és a maradékot egy másik kísérletből kapott termékkel együtt flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etilacetát 3:7 arányú elegyével végezve az eluálást. Az oszlopról leoldott 0,8 g fehér, szilárd anyagot acetonitril és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet színtelen, 188-189 °C olvadáspontú kristályok formájában kapjuk.
'H-NMR-spektrum (CDClj, δ): 7,7 (m, IH), 7,5 (dd.
J = 2,0 & 9,0 Hz, IH), 7,4 (m. 6H), 6,86 (d,
J = 9,0 Hz, IH), 5,8 (s, IH). 4,8 (m, 1H), 4.5 (d.
.1 = 5,0 Hz, 2H), 3,7 (dd, J=6,0 & 4,0 Hz, 1H), 1,41 (s,3H), 1,19 (s,3H);
l3C-NMR-spektrum (CDCI3): 158,7, 154,5, 136,8,
130,7, 126,5, 125,2, 125,0, 123,0, 116,0, 101,1,
78.6, 42,6, 24,8, 16,9;
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 1267, 1491, 1579,
1595,2175,2222,3433.
16. példa transz-N-[2-(Benzil-metil-amino)-etil]-N’-cianoΝ’’ -(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2 ,2 -dimetil-2HI-benzo-pírán-4-il)-guanidin
0,5 g (1,4 mmól), a 7. példa A) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet 3 ml izopropil-alkoholban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml N-benzil-N-metil-etilén-diamint. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben a kezdetben heterogén elegy előbb lassan homogénné válik, majd a reakció előrehaladtával kiválik a termék. A reakcióidő lejártával a csapadékot szűrjük és dietil-éterrel eldörzsöljük, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet, színtelen, szilárd, 184—185 ’C-on olvadó termék formájában kapjuk. A termelés 0,45 g.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, Ö): 9,4 (s, IH), 7,59 (cl, .1 = 8,0 Hz, IH), 7,2 (πρ 4H), 6,96 (s, 2H), 6,87 (d.
J = 9,0 Hz, IH), 6,4 (s, IH), 4,9 (m, 2H), 3,4 (m, 4H),
2,6 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 1.49 (s. 3H), 1,26 (s, 3H): l3C-NMR-spektrum (CDCI3): 205,2, 160,7, 155,6.
131.6, 128,0, 127,4, 126,2, 123,5, 118,0, 117,3,
117,1, 102,4, 79,4, 61,3, 55,6, 40,5, 25,7, 17,74;
Infravörös színkép (KBr, cm”1); 1126, 1267, 1489.
1575, 1608, 2172, 2224, 2800, 2976, 3421.
17. példa transz-N-Ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-N-(2-metoxietilj-guanidin
0,5 g (1,4 mmól), a 7. példa A) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet 3 ml izopropil-alkoholban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten hozzáadunk 0.12 g (1,7 mmól, 0,15 ml) 2-metoxi-etil-amint. A reakcióelegyet 20 órányi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után vákuumban bepároljuk, majd a maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,3 g színtelen, szilárd, 94-96 °C olvadáspontú termék a címben megnevezett vegyület, amely az elementáranalízis alapján 0.24 mól kötött vizet tartalmaz. Ή-NMR-spektrum (CDC13. δ): 7,5 (s, IH), 7,38 (d,
J = 7,0 Hz, IH), 6,8 (m, 3H), 4,86 (s, IH), 4,0 (m,
IH), 3,5 (m, 4H), 3,2 (s, 3H), 1,9 (s, IH), 1,43 (s,
3H), 1,19 (s,3H);
l3C-NMR-spektrum (CDC13, δ): 162,6, 156,8, 133,2,
132.4, 122,5, 119,0, 118,5, 118,1, 103,9, 80,2, 74,7,
60,3, 58,9, 52,2, 26,4, 21,0, 18,7, 14,1;
Infravörös színkép (KBr, cm-'): 1635, 1693, 3404.
18. példa transz,-(3S)-N-Ciano-N’-(6-ciano-3.4-dihidro-3hidroxi-2,2-dimelil-2H-l -benzo-pirán-4-il)-N”-fenil-guanidin
A) [3R-[3a, 4^>(Sj]]-N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H -I -benzo-pirán-4-il)-2-fenil-2hidroxi-acetamid és [3S-[3a., 4$(R*)]]-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-2-benzo-pirán-4-il)-2-fenil-2hidroxi-acetamíd
10,0 g (45,9 mmól), Evans és munkatársai eljárása szerint (.1. Med. Chem., 26, 1582 [1983] és J. Med. Chem., 29, 2194 [1986]) előállított transz-4-amino-3,4dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitril 60 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát 0 ’C-ra hűtjük, majd 6,98 g (45,9 mmól) (S)-(+)mandulasav, 6,2 g (45,9 mmól) hidrox i-benzo-triazolvíz (1/1), valamint 9,5 g (45,9 mmól) diciklohexil-karbodiimid hozzáadása után az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően jégfürdőben lehűtjük a reakcióelegyet, a kivált csapadékot szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 5% metanolt tartalmazó kloroformban, 1 N nátrium-hidroxiddal, 1 N sósavval mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a maradékot etanolból átkristályosítva fehér, 238240 °C-on olvadó kristályok formájában 6,0 g [3R [3a, 4P(S*)]]-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-2-fenil-3-hidroxi-acetamidot kapunk.
[a]b = 94,6° (c= 1; metanol).
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,4 (m, 5H), 7,26 (t,
J= 1,0 Hz, IH), 6,97 (d, .1 = 9,0 Hz, IH), 6,83 (d, .1 = 9,0 Hz, IH), 5,16 (s, IH), 4,98 (t, .1 = 9,0 Hz,
IH), 3,8 (d, .1 = 5,0 Hz, IH), 3,55 (dd, J = 4,0 &
5,0 Hz. IH), 1,45 (s, 3H), 1,2 (s,3H).
Az anyalúgban visszamaradó terméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:7 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd az oszlopról leoldott anyagot metilén-diklorid és
HU 207 857 Β diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon 6,0 g [3S-[3a,43(R*)]]-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-2-fenil-2hidroxi-acetamidot kapunk fehér, 100-102 °C-on habzás közben olvadó kristályok formájában.
[a] d=-26,1° (c= 1; metanol).
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,45 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,5 (m, 4H), 7,3 (m, 2H), 7,0 (s, IH), 6,88 (d, J-8,0 Hz, IH), 6,2 (s, IH), 5,57 (d, J=5,0 Hz, IH), 5,0 (s, IH), 4,76 (t, J=9,0 Hz, 1Hz), 3,75 (dd, J=5,0 & 5,0 Hz, IH), 1,40 (s, 3H), 1,15 (s, 3H). Elementáranalízis alapján a tennék 0,25 mól kötött vizet tartalmaz.
B) transz-(3S)-4-Amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitril
2,8 g (7,9 mmól) fenti, az A) pontban leírtak szerint előállított [3S-[a,4P(R*)]]-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-2-fenil-2hidroxi-acetamidot feloldunk 30 ml dioxánban, szobahőmérsékleten hozzáadjuk 2,5 g kénsav 12 ml vizes oldatát, 24 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet, majd vákuumban bepároljuk, A maradékot feloldjuk 200 ml etil-acetátban, 50 ml 1 N nátriumhidroxiddal és 50 ml vízzel mossuk az oldatot, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. Az így kapott 1,6 g olaj a címben megnevezett vegyület.
‘H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,74 (s, IH), 7,42 (dd,
J=2,0 & 6,0 Hz, IH), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, IH), 3,65 (d, J= 10,0 Hz, IH), 3,36 (d, J= 10,0 Hz, IH), 1,53 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
C) transz-(3S)-N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3hldroxi-2,2-dimetil-2H-l -benzo-pirán-4-U)-N” -fenil-guanidin
1,7 g (9,5 mmól) N-ciano-N’-fenil-tiokarbamid,
1,6 g (7,3 mmól) fenti, B) pont szerinti vegyület és 7 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez argongáz alatt, szobahőmérsékleten 1,8 g (9,5 mmól) l-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk.
A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 N sósav és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még egyszer extraháljuk etil-acetáttal, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 7:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az oszlopról leoldott 0,7 g színtelen terméket dietil-éterrel eldörzsölve a címben megnevezett vegyületet kapjuk, amelynek tömege 0,35 g, olvadáspontja 214-216 °C.
Md=-34,8° (c=0,417; metanol).
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6: δ): 9,28 (s, IH), 7,58 (d, J=8,0 Hz, 3H), 7,35 (m, 4H), 7,15 (m, IH), 6,90 (d, J=8,2 Hz, 1Hz), 5,92 (széles s, IH), 4,92 (t, J=9,0 Hz, IH), 3,72 (széles d, J=5,9 Hz, IH),
1,41,1,18 (s, mindegyik IH);
13C-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 159,2, 156,3,
137,5, 132,6, 132,5, 129,0, 124,8, 124,7, 123,6,
119,0, 117,8, 117,0, 102,6, 80,4, 70,9, 51,9, 26,6,
18,6;
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 2226, 2179, 1609,
1582,1491,1267.
Elementáranalízis alapján a termék 0,37 mól kötött vizet tartalmaz.
19. példa transz-(3R)-N-ciano-N’ -(6-ciano-3,4-dihidro-3hidroxi-2,2-dimetil-2H-l -benzo-pirán-4-il)-N -fenil-guanidin
A) transz-(3R)-4-Amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitril
2,8 g (7,9 mmól), a 18. példa A) pontjában leírtak szerint előállított [3R-[3a,4p(S*)]]-N-(6-ciano-3,4dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)2-fenil-2-hidroxi-acetamidot feloldunk 30 ml dioxánban, szobahőmérsékleten hozzáadjuk 2,5 g kénsav 12 ml vizes oldatát, 24 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot egy másik, hasonló kísérletből kapott anyaggal egyesítve feloldjuk 400 ml etil-acetátben, az oldatot 50 ml 1 N nátrium-hidroxiddal és 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott 3,7 g olaj a címben megnevezett vegyület. ‘H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,74 (s, IH), 7,42 (dd,
J=2,0 & 6,0 Ηζ,.ΙΗ), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, IH), 3,65 (d, J= 10,0 Hz, IH), 3,36 (d, J= 10,0 Hz, IH), 1,53 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
B) transz-(3R)-N-Ciano-N’-(6-clano-3,4-dihidro-3hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-N”-fenil-guanidin ml Ν,Ν-dimetil-formamidban argongáz alatt feloldunk 3,9 g (21,9 mmól) N-ciano-N’-fenil-tiokarbamidöt és 3,68 g (16,9 mmól) fenti, A) pont szerinti vegyületet, szobahőmérsékleten 4,2 g (21,9 mmól) 1[3-(dimetÍl-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk az oldathoz, majd ugyancsak szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet 1 N sósav és etil-acetát között megoszlatjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt még egyszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot etil-acetáttal eldörzsölve 3,5 g színtelen, szilárd nyersterméket kapunk. Ezt flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 7:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az oszlopról leoldott anyagot bepárlás után eldörzsöljük dietil-éterrel, aminek eredményeképpen 1,8 g színtelen, szilárd, 215-217 °C olvadáspontú termék formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet.
[a]§ = 34,8° (c=0,417; metanol).
‘H-NMR-spektrum (CDCl3-DMSO-d6, δ): 8,8 (s,
IH), 7,6 (s, IH), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,35 (d,
J = 5,0 Hz, 4H), 7,22 (m, IH), 6,85 (d, J=8,8 Hz,
HU 207 857 Β
IH), 6,7 (széles s, IH), 5,0 (t, J=9,0 Hz, IH), 3,72 (széles d, J = 5,3 Hz, IH), 1,48, 1,18 (s, mindegyik
IH);
l3C-NMR-spektrum (CDCl3-DMSO-d6, δ): 159.6,
156,5, 136,6, 132.5, 129,2, 125,7, 124.1, 123,7,
118,9, 118,1, 117,2, 103,4, 80,3, 72.8, 52,4, 26,4,
18,6;
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 2226, 2179, 1609,
1582, 1491, 1267.
Elementáranalízis alapján a termék 0,45 mól kötött vizet tartalmaz.
Az alábbiakban a 18, példában bemutatott eljárásnak egy változatát adjuk meg, amelyet előnyösebbnek tartunk. Megjegyezzük, hogy a 20. példa szerinti (3S,4R)-enantiomer kiemelkedő jelentőségű a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek között.
20. példa transz-(3S)-N-Ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3hidroxi-2,2-dimetil-2H-I-benzo-pirán-4-il)-N’’ -fenil-guanidin
A) [3S-[3a, 4$(S*)]]-N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l -benzo-pirán-4-il)-2-fenil-2hidroxi-acetamid és [3R-[3a, 4$(R*)]]-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-2-feni 1-2hidroxi-acetamid ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 1,64 g (7,5 mmól) transz-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitrilt (előállítását lásd Evans és munkatársai: J. Med. Chem., 26. 1582 [1983] és J. Med. Chem., 29, [1986]), 1,14 g (7,5 mmól) (R)-(-)-mandulasav, valamint 1,0 g (7,5 mmól) hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) hozzáadása után az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és beadagolunk 1,55 g (7,5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. 20 órányi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után a reakcióelegyet ismét 0 °C-ra hűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 5% metanolt tartalmazó kloroformban oldj 3;, 1 N nátrium-hidroxiddal, 1 N sósavval, majd sóoldattal mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárítószer eltávolítása után vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, majd a visszamaradó anyagot étanolból kristályosítjuk, aminek eredményeképpen fehér, 235-237 °C olvadáspontú szilárd termék formájában 0,85 g [3S-[3ct, 4P(S*)]]-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-2-fenil-2hidroxi-acetamidot kapunk.
[a]§ = -94,9° (c= 1; metanol).
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,45 (d, J = 8,0 Hz,
IH), 7,5 (m, 4H), 7,3 (m, 2H), 7,0 (s, IH), 6,88 (d,
J = 8,0Hz, IH), 6,2 (s, IH), 5,57 (d, J = 5,0 Hz, IH).
5,0 (s, IH), 4,76 (t, J = 9,0 Hz, IH), 3,75 (dd, .1 = 5,0 & 5,0 Hz, IH), 1,40 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
Az anyalúgban visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etilacetát 3:7 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd az oszlopról leoldott terméket metilén-diklorid és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott [3R[3a, 4P(R*)]]-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2.2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-2-fenil-2-hidroxi-acetamid fehér, szilárd anyag, amely 100-102 °C-on habzás közben olvad.
[a]p = +25,6° (c= 1; metanol).
'H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,4 (m, 5H), 7,26 (t,
J- 1,0 Hz, IH), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, IH), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, IH), 5,16 (s, IH), 4,98 (t, J = 9,0Hz, IH), 3,8 (d, J = 5,0 Hz, IH), 3,55 (dd, J = 4,0 & 5,0 Hz, IH), 1,45 (s, 3H), 1,2 (s, 3H). Elementáranalízis alapján a termék 0,25 mól kötött vizet tartalmaz.
B) transz-(3S)-4-Amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1 -benzo-pirán-6-karbonitril
6,09 g (17,0 mmól) fenti, az A) pontban leírtak szerint előállított [3S-[3a,43(S*)]]-N-(6-ciano-3,4-dihidro3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pírán-4-il)-2-fenil-2hidroxi-acetamidot feloldunk 60 ml dioxánban, szobahőmérsékleten 6,0 g kénsav 30 ml vizes oldatát adjuk az oldathoz, majd 24 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, azután vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, 1 N nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk az oldatot, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó olaj a címben megnevezett vegyűlet.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,74 (s, IH), 7,42 (dd,
J = 2,0&6,0 Hz, IH), 6,82 (d,J = 8,0 Hz, IH), 3,65 (d, J= 10,0 Hz, IH), 3,36 (d, J= 10,0 Hz, IH), 1,53 (s, 3H), 1,23 (s,3H).
C) transz-(3S)-N-Ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3hidroxi-2,2-dimetil-2H-1 -benzo-pirán-4-il)-N” -fenil-guanidin ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 2,11 g (11,9 mmól) N-Ciano-N’-fenil-tiokarbamidot és 2,0 g (9,1 mmól), a fenti B) pontban leírtak szerint előállított transz-(3S)-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil2H-l-benzo-pirán-6-karbonitrilt, majd argongáz alatt, szobahőmérsékleten 2,23 g (11,9 mmól) 1 -[3-(dimetilamino)-propil]-3-etil-karbodíimid-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 N sósav és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még egyszer extraháljuk etil-acetáttal, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 7:3 arán' ·'· elegyével eluálva az oszlopot, é.s az oszlopról leolclctt terméket dietil-éterrel eldörzsöljük. Az így kapott 0,35 g színtelen, 215-216 ”C-on olvadó szilárd anyag a címben megnevezett vegyidet.
[a]p = -33,5° (c = 1; metanol).
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 9,28 (s, IH), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,35 (m, 4H), 7,15 (m, IH), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, IH), 5,92 (széles's, IH), 4,92 (t, J=9,0 Hz, IH), 3,72 (széles d, J = 5,9 Hz, IH), 1,41, 1,18 (s, mindegyik 3H);
HU 207 857 Β 13C-NMR-spektrum (DMSO-d6> δ): 159,2, 156,3,
137,5, 132,6, 132,5, 129,0, 124,8, 124,7, 123,6, 119,0, 117,8, 117,0, 102,6, 80,4, 70,9, 51,9, 26,6, 18,6;
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 2226, 2179, 1609,
1582,1491,1267.
Elementáranalízis alapján a termék 0,24 mól kötött vizet tartalmaz, és nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint 99,5%-os tisztaságú. (Chiracel OD kolonna; hexán: izopropil-alkohol: hangyasav =80:20:0,1).
21. példa transz-4-[2-(Ciano-imino)-tetrahidro-2H-pirimidin-il]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l -benzo-pirán-6-karbonitril
A) transz-4-[(3-Amino-propil)-amino]-3,4-dihidro-3hidroxi-2,2-dimetU-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitrU 5,0 ml etanolban 1,0 g (5,0 mmól), Evans és munkatársai szerint (J. Med. Chem., 26, [1983] és J. Med. Chem., 29, 2194 [1986]) előállított 6-ciano-3,4-epoxi3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzo-piránt szuszpendálunk, szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,4 ml (32,4 mmól) trimetilén-diamint, majd ugyancsak szobahőmérsékleten 36 óra hosszáig keverjük az elegyet. Ezután vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, és a maradékot vákuumszivattyúval 5 órán át szívatva megszárítjuk. Az így kapott 1,3 g színtelen hab a címben megnevezett vegyület, amelyet minden további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépéshez.
B) transz-4-[2-(Ciano-imino)-tetrahidro-2H-pirimidin-l-il]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-lbenzo-pirán-ó-karbonitril
1,3 g (4,7 mmól) fenti, A) pont szerinti vegyület ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten előbb 1,3 ml trietil-amint, majd 1,5 g (9,4 mmól) 90%os dimetil-(N-ciano-karbonimidditioát)-ot adunk keverés közben. A reakcióelegyet felmelegítjük 80 °C-ra, 3 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd viszszahűtjük szobahőmérsékletre. Az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó 1,5 g világossárga habot felvesszük 20 ml metanolban, és az így kapott szuszpenzíóhoz 2,0 g (6,1 mmól) higany(H)-acetátot adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot vízzel meghígítjuk, 2,5 N nátrium-hidroxiddal mintegy 9-es pH-júra lúgosítjuk, és a terméket 10% metanolt tartalmazó kloroformmal háromszor egymás után extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot sóoldattal mossuk, aminek következtében sűrű emulzió képződik. Ezt a kétfázisú elegyet celitrétegen keresztül szűrjük, a szerves fázist elkülönítjük és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva az oszlopot. Az oszlopról lehozott frakciókból 0,5 g színtelen maradékot kapunk, amelyet diizopropil-éter és etil-acetát elegyéből kristályosítunk. A cím szerinti vegyület fehér por, amelynek olvadáspontja 152-153 °C.
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 7,60 (d, J=7,0 Hz,
IH), 7,40 (s, IH), 7,0 (d, J=9,0Hz, IH), 5,85 (d,
J=5,2 Hz, IH), 5,6 (d, J = 10,5 Hz, IH), 3,8 (dd,
1=5,0 Hz, IH), 3,2 (m, 4H), 2,9 (br d, IH), 1,54,
1,26 (s, mindegyik 3H);
l3C-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 164,5, 156,8,
133.2.131.6, 118,9,118,2,118,0,103,1, 80,4,67,3,
51,2,40,3,26,6,18,6;
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 1268,7, 1316,8,
1402.2.1489.5.1558.1.1580.4, 2174,7,3421,3.
Elementáranalízis alapján a termék 0,42 mól kötött vizet tartalmaz.
22. példa transz-N-Ciano-N' -(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2,2 -dimetil-2H -1 -benzo-pirán-4-il)-N” -[ (4-piridil)metil]-guanidin
1,0 g (2,76 mmól), a 7. példa A) pontjában leírtak szerint előállított transz-4-{[(ciano-imino)-fenoxi-metil]-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-lbenzo-pirán-6-karbonitrilt 5 ml izopropil-alkoholban szuszpendálunk, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,0 ml 4-(amino-metil)-piridint. A reakcióelegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni, azután 16 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, végül újból visszahűtjük szobahőmérsékletre. Kiszűrjük a csapadékot és átkristályösítjuk etil-acetátból, aminek eredményeképpen 0,76 g színtelen, 156-158 °C-on olvadó szilárd tennék formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. Elementáranalízis alapján a termék 0,2 mól kötött vizet tartalmaz.
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,53 (d, J=6,0Hz,
2H), 7,9 (m, IH), 7,59 (dd, J=3,0 & 6,0 Hz, IH), 7,44 (s, 2H), 7,31 (d, J=6,0 Hz, 2H), 6,91 (d, 1=9,0 Hz,
IH), 5,9 (s, IH), 4,87 (m, IH), 4,48 (t, J=2,0 &
6,0 Hz, 2H), 3,7 (m, IH), 1,99 (s, 3H), 1,18 (s, 3H); 13C-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 160,4, 156,2,
149.4, 132,6, 132,3, 124,7, 131,7, 117,8, 117,4,
102.6, 80,4, 71,0, 51,5, 43,4, 26,5, 18,6;
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 1125,2, 1490,2,
1524,1,1577,8,1611,3, 2170,4,2224,9, 3429,7.
23. példa transz-N-ciano-N'-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2,2-dimetil-2H-l -benzo-pirán-4 -il)-N-[ (3-piridil)metil]-guanidin
1,0 g (2,76 mmól), a 7. példa A) pontjában leírtak szerint előállított transz-4-{[(ciano-imino)-fenoxi-metil]-amino }-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1 benzo-pirán-6-karbonitrilt 5 ml izopropil-alkoholban szuszpendálunk, szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,0 ml 3-(amino-metil)-piridint, és előbb 4 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 16 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. Az így kapott 0,72 g színtelen kristályos tennék a címben megnevezett vegyület, amelynek olvadáspontja 226-228 °C. Elementáranalízis alapján a termék 0,17 mól kötött vizet tartalmaz.
HU 207 857 Β 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,55 (s, IH). 8,49 (d,
J=2,0Hz, 2H), 7,85 (m, IH), 7,75 (d, .1 = 8,0 Hz, IH),
7,59 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,40 (m, 3H), 6,91 (d,
J = 8,0 Hz, IH), 5,85 (s, IH), 4,82 (m, IH), 4,48 (m,
2H), 3,74 (m, IH), 1,40 (s, 3H), 1,17 (s, 3H); l3C-NMR-spektrum: 160,43, 156,2, 148,6, 148,2,
134.6, 134,2, 132,7, 132,2, 124,8, 123,4, 118,9,
117,9, 117,5, 102,6, 80,4, 71,0, 51,5, 42,1, 26,6,
18,7;
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 1125,2, 1490,1,
1524,1, 1577,8, 1611,3,2170,4,2224,9,3429.7.
24. példa transz-N-Ciano-N’-(6-etinll-3,4-dihidro-3-hidroxi2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-N -fenil-guanidin
A) l-[(1,1 -Dimetil-2-propinil)-oxi]-4-jód-benzol ml metilén-dikloridban feloldunk 10,0 g (97,9 mmól) l,l-dimetil-2-propinil-kloridot és 15,0 g (68,4 mmól) 4-jód-fenolt, hozzáadunk 3,90 g (97,5 mmól) nátrium-hidroxidot, 9,33 g (27,5 mmól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, valamint 50 ml vizet és a kétfázisú elegyet 19 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután elválasztjuk a két réteget, a szerves fázist előbb 1 N nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk etil-acetátban, egymás után, az alábbi sorrendben mossuk 1 N sósavval, 1 N nátrium-hidroxiddal, vízzel és sóoldattal, azután a szárítószert eltávolítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, toluol és hexán 1: 10 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott cím szerinti vegyület olaj, amelynek tömege 5,78 g (20,2 mmól). A kitermelés 30%.
'H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,56 (d, J = 8,7Hz,
2H), 6,98 (d. .1 = 8.8 Ηζ,_2Η), 2,56 (s. IH), 1,63 (s.
6H);
l3C-NMR-spektrum (CDC13, δ): 155,4, 137,8, 123,5,
86,0, 85,6, 74,3, 72,6, 29,5.
B) 6-Jód-2,2-dimetil-2H-1 -benzo-pirán
3,91 g (13,7 mmól) fenti, A) pont szerinti vegyületet 2 órán át 170 °C-os olajfürdővel melegítünk, majd lehűlés után a nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, toluol és hexán 1:20 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 3,26 g (11,4 mmól) olaj a címben megnevezett vegyület. A kitermelés 83%.
'H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,34 (dd, .1, = 1,8,
J2 = 2,4 Hz, IH), 7,24 (d, J = 0,9 Hz, IH), 6,52 (d,
J = 8,8 Hz, IH), 6,21 (d, J= 10.0 Hz, IH), 5,58 (d, .1- 10,0 Hz, IH), 1,40 (s,6H); l3C-NMR-spektrum (CDC13, δ): 152,8, 137,5, 134,7,
131.6, 123,6, 121,1, 118,6,82,4,76,4,27,9.
C) 2,2-Dimetil-6-[(trimetil-szilil)-etinil]-2H-l-benzopirán
16,5 ml dioxánban feloldunk 1,32 g (4,61 mmól) fenti, B) pont szerinti vegyületet, argongáz alatt hozzáadunk 1,6 g (5,69 mmól) trimetil-[(trimetil-sztannil)etinilj-szilánt, 0,62 g (14,6 mmól) lítium-kloridot és 0,69 g (0,60 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot, majd 65 °C-os olajfürdőn 5 óra hosszat kevertetjük az elegyet. Lehűlés után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot egyesítjük egy 2,42 mmólos léptékben ugyanilyen módon készült nyerstermékkel. Az egyesített maradékokat toluol és hexán 1 : 10 arányú elegyével összemossuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, toluol és hexán 1:10 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 100%-os kitermeléssel kapjuk a címben megnevezett vegyületet, amely olaj, és amelynek tömege 1,82 g (7,00 mmól).
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 6,98 (dd, J, = 2,3,
J2 = 8,2 Hz, IH), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, IH), 6,44 (d, .1 = 8,2 Hz, IH), 6,02 (d, J = 9.4 Hz, IH), 5,38 (d,
J= 10,0 Hz, IH), 1,20 (s, 6H), 0,00 (s, 9H). l3C-NMR-spektrum (CDC13, δ): 153,4, 133,0, 131,2,
130,0, 121,6, 121,0, 116,3, 115,2, 105,2,92,1,76,7,
28,1,0,1.
D) cisz-Ia,7b-Dihidro-2,2 -dimetil-6-[(trimetil-szilil)etinil]-2H-oxireno[ c]( 1 )benzo-pirán
Bemérünk 1.37 g (5,34 mmól) fenti, C) pont szerinti vegyületet, 2,33 g (27,7 mmól) nátrium-hidrogénkarbonátot, 27 ml metilén-dikloridot és 27 ml vizet, majd 0 °C-ra hűtve az elegyet beadagolunk 1,51 g (7,01 mmól) 80-85%-os tisztaságú 3-klór-perbenzoesavat. Néhány percnyi keverés után eltávolítjuk a jégfürdőt, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést 9 óra hosszat. Ezután még metilén-dikloridot adunk a reakcióelegyhez, elválasztjuk a szerves fázist és mossuk vízzel, valamint sóoldattal, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, melynek során visszakapunk 0,47 g kiindulási vegyületet, továbbá olaj formájában kapunk 0,53 g (1,95 mmól) cím szerinti vegyületet. A kitermelés 36%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,24 (d, .1=1,8 Hz,
IH), 7,11 (dd, J, = 1,78,’ J2 = 2,3 Hz, IH), 6,49 (d, .1 = 8,2 Hz, IH), 3,62 (d, .1 = 4,1 Hz, IH), 3,25 d, .1 = 4,1 Hz, IH), 1,34 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,00 (s,
9H);
l3C-NMR-spektrum (CDC13, δ); 152,9, 134,1, 133,4,
120,0, 118,1, 103,6, 92,9, 73,6, 62,5, 50,5, 25,6,
22,7, 0,00.
E) transz-4-Amino-6-etinil-3,4-dihidro-2H-l -benzo-pirán-3-ol
0,53 g (1,95 mmól) fenti, D) pont szerinti vegyület 15 ml etanolos oldatához 30 ml tömény, vizes ammónium-hidroxidot adunk, és az elegyet 4 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután elpárologtatjuk az oldószert, és a maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán, etil-acetát és metanol 5:5:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az ilyen módon részlegesen tisztított terméket dietil-éterrel eldörzsöljük, aminek eredményeképpen 0,42 g (1,93 mmól) fehér, 132-134 °C olvadáspontú szilárd
HU 207 857 Β anyag formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A kitermelés: 99%.
Elementáranalízis alapján a termék 0,06 mól kötött vizet tartalmaz.
‘H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,62 (s, IH), 7,38 (dd, J, -1,2, J2-1,8 Hz, IH), 6,82 (d, J=8,2 Hz, IH), 3,73 (d, J= 10,0 Hz, IH), 3,45 (d, J=9,4 Hz, IH), 3,10 (s, IH), 2,56 (széles s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,30 (s,3H);
13C-NMR-spektrum CDC13, δ): 153,0, 132,6, 131,0,
125.7, 117,2, 114,0, 83,6, 78,6, 75,9, 75,8, 51,1,
26.9.18.7,
F) transz-N-ciano-N’ -(6-etinil-3,4-dihidro-3-hidroxi2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-U)-N”-fenil-guanidin ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 0,150 g (0,69 mmól) fenti, E) pont szerinti vegyületet és 0,180 g (1,0 mmól) N-ciano-N’-fenil-tiokarbamidot, szobahőmérsékleten 0,200 g (1,0 mmól) l-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk az oldathoz, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, azután vákuumban bepároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk, a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán, etil-acetát és etanol 30:10:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az ilyen módon részlegesen tisztított terméket dietil-éterrel eldörzsöljük, aminek eredményeképpen 0,12 g (0,34 mmól), 220-222 °C-on bomlás közben olvadó cím szerinti vegyületet kapunk. A kitermelés 49%. Elementáranalízis alapján a termék 0,32 mól kötött vizet tartalmaz.
‘H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,20-7,40 (m, 7H), 6,70 (d, J=8,2 Hz, IH), 5,00 (d, J= 10,0 Hz, IH), 3,67 (d, J=9,4 Hz, IH), 3,34 (s, IH), 1,44 (s, 3H),
1,24 (s, 3H);
l3C-NMR-spektrum (CDC13, δ): 161,6, 154,6, 138,2,
133.7, 132,8, 130,5, 127,2, 125,7, 123,9, 118,9,
118,3, 116,0, 84,3, 80,5, 77,2, 74,6, 54,0, 27,1,
18,6.
25. példa transz-N-Ciano-N’ -fenil-N” -[6-(fenil-etinÍl)-3,4dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4il]-guanidin
A) 6-(Fenil-etinil)-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán 1,69 g (5,91 mmól), a 24. példa B) pontjában megadottak szerint előállított vegyület és 2,0 ml (18,1 mmól) fenil-acetilén 30 ml dietil-aminnal készült oldatához szobahőmérsékleten, argongáz alatt 0,40 g (0,572 mmól) bisz(trifenil-foszfm)-palládium(ll)-kloridot, valamint 0,22 g (1,41 mmól) réz(I)-joditot adunk. Egyórányi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és a nem oldódó anyagot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot ismét feloldjuk, ezúttal toluol és hexán 1:10 arányú elegyében, és ismét kiszűrjük a nem oldódó anyagot. A szűrletet vákuumban újból bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, toluol és hexán 1:10 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,43 g (5,49 mmól) olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 92%.
‘H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 7,47-7,50 (m, 2H), 7,24-7,31 (m, 4H), 7,14 (d, J=2,4 Hz, IH), 6,72 (d, J=8,2 Hz, IH), 6,26 (d, J = 10,0 Hz, IH), 5,58 (d, J=9,4Hz, IH), 1,40 (s, 6H);
l3C-NMR-spektrum (CDC13, δ): 153,2, 132,5, 131,3,
131,2, 129,5, 128,2, 127,8, 123,6, 121,6, 121,1, 116,4,115,2,89,4,87,8,76,7,28,0.
B) 6-(Feml-etiml)-2,2-dimetil-2H-oxireno[c](l)benzopirán
Bemérünk 1,14 g (4,38 mmól) fenti, A) pont szerinti vegyületet, 1,86 g (22,1 mmól) nátrium-hidrogénkarbonátot, 15 ml metilén-dikloridot és 15 ml vizet, a kétfázisú elegyet 0 °C-ra hűtjük, majd beadagolunk 1,21 g (5,62 mmól) 80-85%-os tisztaságú 3-klór-perbenzoesavat. 5 perc múlva eltávolítjuk a jeges fürdőt, majd a reakcióelegyet 8 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután meghígítjuk az elegyet metiléndikloriddal, elválasztjuk a szerves fázist és mossuk vízzel, valamint sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen visszakapunk 0,17 g kiindulási vegyületet, továbbá kapunk 0,74 g (2,68 mmól) olajat. Ez az olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 61%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,42-7,64 (m, 7H),
6,90 (d, J = 8,8 Hz, IH), 3,99 (d, J=4,7 Hz, IH),
3,60 (d, J=4,7 Hz, IH), 1,69 (s, 3H), 1,38 (s, 3H); 13C-NMR-spektrum (CDC13, δ): 152,8, 133,7, 132,9,
131.4, 128,3, 128,0, 123,4, 120,2, 118,2, 115,9,
88,9, 88,3, 73,6,62,5,50,6, 48,2,22,7.
C) transz-4-Amino-6-(fenil-etinil)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-3 -ol ml vízmentes etanol és 40 ml tömény, vizes ammónium-hidroxid elegyében feloldunk 0,71 g (2,55 mmól) fenti, B) pont szerinti vegyületet, az oldatot 7 napon át keveredni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket hexán és diizopropil-éter elegyében eldörzsölve 0,64 g (2,18 mmól) fehér, szilárd anyag formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet, amelynek olvadáspontja 162-164 °C. A kitermelés 86%. Elementáranalízis alapján a termék 0,28 mól kötött vizet tartalmaz. ‘H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,36-7,67 (m, 7H),
6,86 (d, J=8,2 Hz, IH), 3,78 (d, J= 10,0 Hz, IH),
3,48 (d, J= 10,0 Hz, IH), 2,51 (széles s, 3H), 1,62 (s,3H), 1,32 (s,3H);
13C-NMR-spektrum (CDC13, δ): 152,7, 132,1, 131,4,
130.4, 128,3, 128,0, 125,6, 122,8, 117,3, 115,0,
88,6,87,1,78,5,76,0,51,2,26,9,18,7.
D) transz-N-ciano-N’ -fenil-N” -[6-(fenil-etinil)-3,4dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4il]-guanidin
HU 207 857 Β ml N,N-d imeti 1-formám idban feloldunk 0,64 g (2,18 mmól) fenti, C) pont szerinti vegyületet és 0,56 g (3,16 mmól) N-ciano-M-fenil-tiokarbamidot, szobahőmérsékleten 0,60 g (3,49 mmól) l-[3-(dimetil-animo)propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk az oldathoz, majd két napon át ugyancsak szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk az elegyet, azután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot víz és etilacetát között megoszlatjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel, valamint sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot fiash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán, etil-acetát és etanol 10:10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az oszlopról lejövő, részlegesen tisztított terméket diizopropil-éterrel eldörzsöljük, aminek eredményeképpen 0,46 g (1.05 mmól) fehér, 175-177 ’C olvadáspontú szilárd anyag formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A kitermelés 48%.
1 H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 5): 9,42 (s, IH), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,20-7,75 (m, 14H), 6,88 (d,
J = 9,4 Hz, IH), 5,59 (széles s, IH), 5,02 (dd. = 8,8, J2 = 9,4 Hz, IH), 3,80 (brd, J-9,4 Hz, IH),
1,50 (s,3H), 1,27 (s, 3H);
13C-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 159,5, 153,2,
138,0, 132,2, 131,6, 131,3, 129,3, 129,0, 128,0,
124,9, 124,1, 123,7, 122,9, 117,4, 114,3,89,7,88,3,
79,9,71,6,52,5,27,1, 18,8.
26. példa transz-N-Ci.ano-N-(3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-6-nitro-2H-l-benzopiran-4-il)-N' -fenll-guanidin
2,0 g (8,39 mmól) zra«.?z-4-Amino-3,4-dihidro-2,2dimetil-3-hidroxi-6-nitro-2H-l-benzopiran (készítve Evans és mtsai, J. Med. Chem.., 1983, 26, 1582 és Med. Chem., 1986, 29, 2194 szerint) és 1,93 g (10,91 mmól) N-ciano-N’-fenil-tiokarbamid dimetilformamidban (10 ml) készített oldatához 2.09 g (10,91 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-etil-karbodiSmid]-hidrokloridot adagolunk és a reakcióelegyet argonatmoszféra alatt két órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetát és 5 t%-os hidrogén-klorid oldat között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat desztillált vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, így 2,79 g nyers terméket nyerünk, melyet minimális mennyiségű forró etanolból átkristályosítva 1,01 g fehéres színű szilére méket kapunk. Az egyesített anyalúgot szilikagél oszlopon etil-acetát/hexán (1:1) eluenseleggyel kromatográfiás úton tisztítjuk, így további 0,49 g terméket nyerünk.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 9,39 (széles s, IH), 8,07 (s,
IH), 8,03 (d, .1 = 2,35 Hz, IH), 7,69 (d, .1 = 8,21 Hz.
IH), 7,40-7,34 (m, 4H), 7,18-7,14 (m, IH), 6,96 (d, J=8,80 Hz, IH), 5,96 (széles s, IH) 4,98 (m,
IH), 3,77 (d, J = 9,39 Hz, IH), 1,45 (s, 3H), 1,22 (s,
3H), ppm.
i3C-NMR (DMSO-d6) δ: 159,18, 158,14, 140,63,
137,44, 129,06, 124.77, 124,48, 124,33, 123,99,
123,47, 117,54, 116,90, 81,00, 70,60, 51,97. 26,51,
18,62 ppm.
27. példa transz-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l -benzopiran-4-il)-N’ -4-cianofenil)-guanidin
A) N-Ciano-N' -(4-ciano-fenil)-tiokarbamid
4,3 g (67,2 mmól) Nátrium-ciánamid abszolút etanolban (170 ml) készített szuszpenziójához lassú ütemben 10,75 g (67.2 mmól) (4-ciano-fenil)-izotiocianátot adagolunk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten majd 4 órán át 75 ’C-on keverjük. Az elegy lehűlése során kiváló színtelen szilárd anyagot kiszűrjük és etanollal mossuk, így 10,0 g temiéket nyerünk. Olvadáspontja 250 ’C.
B) transz-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(4-ci.ano-fenil)-guanidin
Az A) műveletben előállított 1,2 g (5,96 mmól) vegyület és 1,0 g (4,59 mmól) íra«íz-4-amino-3,4dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-karbonitril (készítve Evans és mtsai, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 és J. Med. Chem.., 1986, 29, 2194 szerint) dimetil-formamidban (5 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,17 g (5,96 mmól) [l-[3(dimetil-amino)-propil]-2-etil-karbodiimid]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd 1 N hidrogén-klorid oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott színtelen maradékot etil-acetátból átkrístályosítjuk és 0,52 g terméket kapunk. Olvadáspontja: 261-262 ’C.
'H-NMR (DMSO-d6) δ 8.24 (m, 3H), 7,63 (m, 3H),
6.94 (d, .1 = 8,7 Hz, IH), 6,1 (széles s, IH), 4,92 (t, .1 = 9,0 Hz, IH), 3,68 (széles d, J = 5,2 Hz, IH), 1,44 (s, 3H), 1,20 (s, 3H) ppm.
I3C-NMR (DMSO-d6) δ 158,7, 156,3, 145,1, 142,4,
132,9, 124,9, 124.0, 121,2, 119,1, 117,9, 116,3,
102,7, 80,4, 70,9, 51,9, 26,6, 18,6 ppm.
IR (KBr) 3421,9, 226,0, 2183,6, 1612,6, 1587,5,
1491,1, 1265,4 cm-'.
28. példa transz-N-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(4-metoxi-fenil)-guanidin
A) N-Ciano-N’-(4-metoxi-fenil)-tiokarbamid
1.95 g (30,3 mmól) Nátrium-ciánamid abszolút etanolban (50 ml) készített szuszpenziójához lassú ütemben 5,0 g (30,3 mmól) (4-metoxi-fenil)-izotiocianátot adagolunk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten majd 4 órán át 75 ’C-on keverjük. Az elegy lehűlése során kiváló színtelen szilárd anyagot kiszűr16
HU 207 857 Β jük és etanollal mossuk, így 5,4 g terméket nyerünk. Olvadáspontja >250 °C.
B) transz-N’’-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(4-metoxi-fenll)-guanidin
Az A) műveletben előállított 1,23 g (5,96 mmól) vegyület és 1,0 g (4,59 mmól) fransz-4-amino-3,4-dihidro2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-karbonitril (készítve Evans és mtsai, J. Med. Chem., 1983,26,1582 és J. Med. Chem., 1986,29, 2194 szerint) dimetil-formamidban (5 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,17 g (5,96 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-etilkarbodiimidj-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd 1 N hidrogén-klorid oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott színtelen maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk és 0,53 g terméket kapunk. Olvadáspontja: 228-229 °C. Ή-NMR (DMSO-d6) δ 9,15 (s, IH), 7,66 (m, 2H),
7,33 (d, J=9,4 Hz, 3H), 6,99 (t, J=8,8 és 8,2 Hz,
3H), 5,88 (széles s, IH), 4,97 (t, J= 8,8 és 9,4 Hz,
IH), 3,3 (s, 3H), 3,38 (m, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,25 (s,
3H) ppm.
13C-NMR (DMSO-dg) δ 159,6, 157,1, 156,2, 132,5,
132,3, 131,6, 129,6, 126,6, 125,0, 117,8, 114,2,
102,5, 80,4,70,6,55,2,51,6,26,6,18,5 ppm.
IR (KBr) 2978,3,2179,7,1579,8,1491,1,1244,2 cm1.
29. példa transz-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dlhidro-2,2-dÍmetU-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-fenil-guanidin
A) 6-Ciano-2,2-dimetil-3-hldroxÍ-3,4-dihidro-2H-lbenzopiran
5,5 g (29,7 mmól) 6-Ciano-2,2-dimetil-3-hidroxi2H-l-benzopiran (készítve Evans és mtsai, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 és J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 szerint) száraz etanolban (40 ml) készített oldatához 0,35 g aktívszén-hordozós palládiumot adunk, és az elegyet hidrogén atmoszféra alatt két órán át keverjük. A katalizátort Celite rétegen átszűrve eltávolítjuk és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és 5,71 g sárga olajat kapunk. A nyers terméket etil-acetátban (60 ml) feloldjuk, 5 t%-os hidrogén-klorid oldattal (60 ml), telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal (60 ml) majd telített nátrium-klorid oldattal (60 ml) mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk, így 5,14 g sárga színű, szilárd terméket nyerünk, melyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel. Olvadáspontja 30-31°C.
13C-NMR (DMSO-d6) δ 157,95, 133,82, 131,34,
122,07, 119,53, 118,24, 102,66, 75,76, 32,13,
26,81,22,06 ppm.
B) 4-Bróm-6-ciano-3,4-dÍhldro-3-hidroxi-2,2-dimetil2H-l-benzopiran
Az A) műveletben előállított 6,40 g (34,18 mmól) vegyület szén-tetrakloridban (90 ml) készített oldatához 6,69 g (37,6 mmól, 1,1 ekv.) N-bróm-szukcinimidet adunk és az elegyet argon gázzal átbuborékoltatjuk. Ezután 0,4 g (3,42 mmól) azobisz(izobutironitril) széntetrakloridban (10 ml) készített oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet visszafolyatás és látható fénnyel történő erős besugárzás mellett fél órán át keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 75 ml etil-acetátban feloldjuk, az oldatot desztillált vízzel (4x75 ml), telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal (75 ml) majd telített nátrium-klorid oldattal (75 ml) mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk, így 9,51 g narancssárga színű viaszos anyagot kapunk, amelyet hideg pentánnal mosva 7,19 g világosbarna színű szilárd terméket nyerünk. A terméket mintegy 25 ml hexán/etil-acetát (9:1) oldószerelegyből átkristályosítjuk és 4,60 g fehéres színű, tűs kristályokban kiváló terméket kapunk. Olvadáspontja: 94-95 °C. Az egyesített anyalúgot szilikagél oszlopon hexán/etil-acetát (19:1) eluenseleggyel kromatográfiás úton tisztítjuk, így további 2,26 g terméket nyerünk.
'H-NMR (CDC13) δ 7,86 (d, J= 1,17 Hz, IH), 7,42 (dd, J= 1,76 és 8,79Hz, IH), 6,82 (d, J = 8,80Hz,
IH), 5,35 (dd, IH), 2,45 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,31 (s, 3H) ppm.
*3C-NMR (CDCI3) δ 156,71, 136,25, 133,21, 122,61,
118,87, 103,81, 76,54, 43,57, 40,34, 28,36, 25,45 ppm.
C) 4-Azido-6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil2H-l-benzopiran
A B) műveletben előállított 6,73 g (25,29 mmól) vegyület száraz N,N-dimetil-formamidban (100 ml) készített oldatához 3,79 g (50,57 mmól, 2 ekv.) nátrium-azidot adagolunk és az elegyet argonatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten négy órán át keverjük. A reakcióelegyet 100 ml etil-acetát és 200 ml desztillált víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat desztillált vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd telített nátrium-kloríd oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer vákuumban történő bepárlásával 5,62 g narancssárga színű gumiszerű terméket nyerünk, amelyet pentánnal mosva 4,50 g fehéres színű szilárd terméket kapunk. Olvadáspontja: 6364 ’C.
Ή-NMR (CDCI3) δ 7,69 (s, IH), 7,46 (d, J=8,80 Hz,
IH), 6,86 (d, J = 8,21 Hz, IH), 4,59 (dd, J=6,45 és
2,34 Hz, IH), 2,24 (m, IH), 2,01 (m, IH), 1,49 (s,
3H), 1,36 (s, 3H) ppm.
13C-NMR (CDCI3) δ 157,66, 133,79, 133,41, 121,20,
119,24, 104,21, 76,80, 53,73, 38,30, 28,97, 26,29 ppm.
D\4-Amino-6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetilIH-l-benzopiran
A C) műveletben előállított 2,00 g (8,77 mmól) vegyület abszolút etanolban (50 ml) készített oldatához 0,25 g 10 t%-ös aktívszén-hordozós palládiumot adunk, és az elegyet hidrogén atmoszféra alatt szoba17
HU 207 857 Β hőmérsékleten 1,25 órán át keverjük. A katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük, a szűrletet tömény sósavval (0,85 ml) pH= 1-2 értékre savanyítjuk majd bepároljuk, maradékként fehér szilárd anyagot kapunk. A nyers amin-hidroklorid terméket 100 ml desztillált vízben feloldjuk és etil-acetáttal extraháljuk. (A szerves fázist elöntjtik.) A vizes fázist 50 t%-os nátrium-hidroxid oldattal pH= 11-12 értékre lúgosítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített nátriumklorid oldattall mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk és sárga olaj formájában 1,542 g terméket nyerünk, mely állása során beszilárdul. A terméket a következő műveletben további tisztítás nélkül használjuk fel.
‘H-NMR (DMSO-d6) 'δ 8,01 (s, IH), 7,51 (d, .1 = 8,21 Hz, IH), 6,82 (d, .1 = 8,21 Hz, IH), 3,86 (dd, IH), 2,07 (dd, .1= 5,87 és 13,49 Hz, IH), 1,56 (m, IH), 1,39 (s, 3H), 1,24 (s, 3H) ppm.
I3C-NMR (DMSO-d6) δ 156,82, 132,51, 131,59, 129,40, 119,47, 117,45, 101,70, 76,99, 43,13, 42,47, 29.39, 24,70 ppm.
E) N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-l -benzopiran-4-il)-N’ -fenil- guanidin AD) műveletben előállított 1,3 g (6,43 mmól) vegyület, 1,48 g (8,36 mmól) N-ciano-N’-fenil-tiokarbamid és 1,60 g (8,36 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-etil-karbodiimid]-hidroklorid Ν,Ν-dimetil-formamidban (6,5 ml) készített oldatát argon atmoszféra alatt szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd a reakcióelegyet etil-acetát és 5 t%-os hidrogén-klorid oldat között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat desztillált vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer vákuumban történő bepárlásával 1,67 g fehéres szilárd terméket nyerünk. A nyers terméket szilikagél oszlopon hexán/etil-acetát (1:1) eluenseieggyel kromatográfiás úton tisztítjuk, és a megfelelő frakciók bepárlásával 1,24 g fehéres színű szilárd terméket kapunk, amelyet minimális mennyiségű forró etanolból átkristályosítva a tennéket fehér kristályok formájában állítjuk elő. Olvadásponta: 223225 °C.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 9,31 (s, IH), 7,68 (s, IH), 7,56 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,18 (m, IH), 6,89 (d, J = 8,79 Hz, IH), 5,18 (m, IH), 2,19 (m, IH), 1,90 (m, IH), 1,40 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6) δ 158,26, 157,22, 137,38, 132,51, 132,17, 128,94, 124,94, 124,05, 123,82, 119,09, 118,09, 116.76, 102,10, 77,17, 44,48, 37,57, 29,13,24,15 ppm.
30. példa transz-N-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benz.opiran-4-il)-N’ -(4-nitrofenil)-guanidin
A) N-Ciano-N’-(4-nitro-fenil)-tiokarbamid
6,4 g (100 mmól) Nátrium-ciánamid abszolút etanolban (170 ml) készített szuszpenziójához lassú ütemben 12,5 ml (104,5 mmól) (4-nitro-fenil)-izotiocianátot adagolunk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten majd 4 órán át 75 °C-on keverjük. Az elegy lehűlése során kiváló színtelen szilárd anyagot kiszűrjük és etanollal mossuk, így 13,6 g terméket nyerünk. Olvadáspontja: >250 °C.
B) transz-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(4-ni.trofenilfguanidin
Az A) műveletben előállított 1,3 g (5,96 mmól) vegyület és 1,0 g (4,59 mmól) íra/wz4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-karbonitril (készítve Evans és mtsai, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 és·/. Med. Chem., 1986, 39, 2194szerint) dimetilformamidban (5 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,17 g (5,96 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)propil]-2-etil-karbodiimid]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd 1 N hidrogén-klorid oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott színtelen maradékot szilikagél oszlopon hexán/etil-acetát (3:7) majd kloroform/metanol (8:2) eluenseieggyel flash-kromatográfiás úton tisztítjuk, így 0,6 g anyagot kapunk. A terméket etil-acetáttal mossuk, így színtelen szilárd vegyületethez jutunk. Olvadáspontja: 250-251 °C (habzik).
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 8,23 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,88 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (d,
J-7,6 Hz, 2H), 7,01 (d, .1 = 8,8 Hz, IH), 6,10 (széles s, IH), 5,01 (t, J=8,7 és 9,4 Hz, IH), 3,79 (m, IH), 1,51 (s, 3H), 1,28 (s, 3H) ppm.
I3C-NMR (DMSO-d6) δ 158,8, 156,3, 142,9, 133,3,
132,9, 124,2, 122,1, 119,1, 117,9, 105,5, 102,7,
80,4, 70,9,51,9, 26,6, 18,6 ppm.
IR (KBr) 3387,2, 2986,0, 2224,1, 2185,5, 1612,6,
1568,2, 1520,0, 1342,5, 1265,4 cnr1.
31. példa transz-N-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dÍhidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-I-benzopiran-4-il-)-N’ -(4-klórfenil.)-guanidin
A) N-Ciano-N’-(4-klór-fenil)-tiokarbamid
1,9 g (29,4 mmól) Nátrium-ciánamid abszolút etanolban (50 ml) készített szuszpenziójához lassú ütemben 5,0 g (29,4 mmól) (4-klór-fenil)-izotiocianátot adagolunk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten majd 4 órán át 75 “C-on keverjük. Az elegy lehűlése során kiváló színtelen szilárd anyagot kiszűrjük és etanollal mossuk, így 5,4 g terméket nyerünk. Olvadáspontja 250 °C.
B) transz-N” -Ciano-N-(6-cia>w-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiaran-4-il)-N’-(4-kl.órfenil)-guanidin
Az A) műveletben előállított 1,26 g (5,96 mmól) vegyület és 1,0 g (4,59 mmól) íransz-4-amino-3,4dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-karbonitril (készítve Evans.és mtsai, J. Med. Chem., 1983,
HU 207 857 Β
26, 1582 és J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 szerint) dimetil-formamidban (5 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,17 g (5,96 mmól) [l-[3-(dimetilamino)-propil] -2-etil-karbodiimid]-hidrokIoridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd 1 N hidrogén-klorid oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátriumklorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott színtelen maradékot szilikagél oszlopon etil-acetát/hexán (7:3) eluenseleggyel flash-kromatográfiás úton tisztítjuk, a terméket etil-acetáttal mossuk, így 0,7 g színtelen szilárd vegyülethez jutunk. Olvadáspontja: 216-218 ’C. ‘H-NMR (DMSO-d6) δ 9,43 (s, IH), 7,68 (m, 3H),
7,45 (m, 4H), 6,95 (d, J= 8,8 Hz, IH), 5,99 (széles s, IH), 4,98 (t, J=9,4 és 8,8 Hz, IH), 3,79 (m, IH),
1,50 (s, 3H), 1,27 (s, 3H) ppm.
13C-NMR (DMSO-D6) δ 159,1, 156,2, 136,5, 132,6,
132.5, 128,8, 125,5, 124,6, 119,0, 117,8, 116,8,
102.6, 80,4,70,9,51,9,26,5,18,5 ppm.
IR (KBr) 3400,7, 2226,0, 2181,6, 1606,8, 1575,9,
1491,1,1267,3 cm-’.
32. példa transz-N-Ciano-N-(3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-6-nitro-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(2-piridinil-metil)-guanidin
A 7. példa A) műveletében előállított 1,0 g (2,76 mmól) vegyület izopropanolban (5 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten 1,0 ml 2-(amino-etil)piridint adagolunk és a reakcióelegyet argonatmoszféra alatt négy órán át szobahőmérsékleten majd 16 órán át visszafolyatás mellett keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és szilikagél oszlopon etil-acetát (2 1) majd 101% metanolt tartalmazó kloroform (1 1) eluensekkel kromatográfiás úton tisztítjuk, így 0,8 g színtelen maradékot nyerünk, amelyet izopropil-éterrel mosva 0,54 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspontja: 202-203 ’C.
‘H-NMR (DMSO-dg) δ 8,59 (d, J=7,4 Hz, IH), 7,79 (m, IH), 7,60 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 6,91 (d,
J=8,8 Hz, IH), 5,86 (s, IH), 4,87 (széles s, IH),
4,48 (m, 2H), 3,73 (széles s, IH), 1,48 (s, 3H), 1,18 (s, 3H) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6) δ 160,8, 156,2, 148,8, 136,8,
132,8, 132,7, 124,8, 122,3, 121,2, 119,2, 117,8,
102,6, 80,4, 70,8,51,4, 45,8,26,6, 18,7 ppm.
IR (KBr) 1439,3, 1488,6, 1592,9, 2172,4, 2226,4,
2938,9,2980,9,3437,2 cnr*.
33. példa transz-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-I-benzopiran-4-il)-N-(2-klórfenil)-guanidin
A) N-Ciano-N'-(2-klór-fenil)-tiokarbamid
1,9 g (29,4 mmól) Nátrium-ciánamid abszolút etanolban (50 ml) készített szuszpenziójához lassú ütemben 5,0 g (29,4 mmól) (2-klór-fenil)-izotiocianátot adagolunk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten majd 4 órán át 75 ’C-on keverjük. Az elegy lehűlése során kiváló színtelen szilárd anyagot kiszűrjük és etanollal mossuk, így 6,0 g terméket nyerünk. Olvadáspontja 253-255 ’C.
B) transz-N-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(2-klórfenil)-guanidin
Az A) műveletben előállított 1,26 g (5,96 mmól) vegyület és 1,0 g (4,59 mmól) íra«sz-4-amino-3,4dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-karbonitril (készítve Evans és mtsai, J. Med. Chem., 1983, 26,1582 és J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 szerint) dimetil-formamidban (5 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,17 g (5,96 mmól) [l-[3(dimetil-amino)-propil]-2-etil-karbodiimid]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd 1 N hidrogén-klorid oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot etil-acetátban átkristályosítjuk, így 1,1 g terméket nyerünk. Olvadáspontja: 239-240 ’C.
‘H-NMR (DMSO-d6) δ 9,20 (s, IH), 7,63 (d,
J=8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 7,38 (m,
2H), 6,92 (d, J = 9,Ö Hz, IH), 5,8 (széles s, IH),
4,91 (t, J=9,4és 8,8 Hz, IH), 3,68 (m, IH), 1,39 (s,
3H), 1,17 (s, 3H) ppm, l3C-NMR (DMSO-d6) δ 159,3, 156,3, 132,6, 129,8,
128,0,124,7, 119,0,117,9,116,7, 102,6, 80,5,26,6,
18,6 ppm,
IR (KBr) 3432,4, 2982,6, 2225,3, 2187,9, 1611,0,
1588,7,1491,4, 1448,1,1267,9 cm1.
34. példa transz-N’-Cíano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(3-klórfenil)-guanidin
A) N-Ciano-N’ -(3-klór-fenU)-tlokarbamid
1,9 g (29,4 mmól) Nátrium-ciánamid abszolút etanolban (50 ml) készített szuszpenziójához lassú ütemben 5,0 g (29,4 mmól) (3-klór-fenil)-izotiocianátot adagolunk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten majd 4 órán át 75 ’C-on keverjük. Az elegy lehűlése során kiváló színtelen szilárd anyagot kiszűrjük és etanollal mossuk, így 5,4 g terméket nyerünk. Olvadáspontja 258-260 °C.
B) transz-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(3-klórfenil)-guanidin
Az A) műveletben előállított 1,26 g (5,96 mmól) vegyület és 1,0 g (4,59 mmól) íransz-4-amino-3,4dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-karbonitril (készítve Evans és mtsai, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 és J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 szerint) dimetil-formamidban (5 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,17 g (5,96 mmól) [l-[3-(dimetil19
HU 207 857 Β amino)-propil]-2-etil-karbodiimid]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd 1 N hidrogén-klorid oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátriumklorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot etil-acetátban átkristályosítjuk, így 0,9 g terméket nyerünk. Olvadáspontja: 243-244 °C.
'H-NMR (DMSO-d6) δ 9,42 (s, IH), 7,80 (d, .1 = 8,8 Hz, IH), 7,61 (d, .1 = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (m,
3H), 6,91 (d, .1=8,8 Hz, IH), 5,90 (széles s, IH),
4,98 (t, J = 9,4 és 8,8 Hz, IH), 3,69 (m, IH), 1,41 (s,
3H), 1,18 (s, 3H) ppm.
i3C-NMR (DMSO-d6) δ 159,0, 156,3, 139,3, 133,1
132,7, 130.5, 124,5, 124,3, 123,1, 121,9, 119,1.
117,9, 116,8, 102,7, 80,4, 71,0, 52,0, 26,6, 18,6 ppm.
IR (KBr) 3422,4, 2980,7, 2226,5, 2181,8, 1609,3,
1575,3, 1490,1, 1385,6, 1268,1, 1126,5 cm-'.
35. példa transz-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-henzopiran-4-il)-N’-(4-fluorfenil)-guanidin
A) N-Ciano-N’-(4-fluor-fenil)-tiokarbamid
1,9 g (29,4 mmól) Nátrium-ciánamid abszolút etanolban (50 ml) készített szuszpenziójához lassú ütemben 5,0 g (29,4 mmól) (4-fluor-fenil)-izotiocianátot adagolunk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten majd 4 órán át 75 °C-on keverjük. Az elegy lehűlése során kiváló színtelen szilárd anyagot kiszűrjük és etanollal mossuk, így 4,1 g terméket nyerünk. Olvadáspontja >270 °C.
B) transz-N,'-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N' -(4-fluorfenil)-guanidin
Az A) műveletben előállított 1,15 g (6,0 mmól) vegyület és 1,0 g (4,59 mmól) í/-ansz-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-karbonitril (készítve Evans és mtsai, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 és .7. Med. Chem... 1986,29, 2194 szerint) dimetilformamidban (5 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,15 g (6,0 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-etil-karbodiimid]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd 1 N hidrogén-klorid oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátríum-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot etilacetáttal mossuk, így 0,8 g színtelen szilárd vegyülethez jutunk. Olvadáspontja: 207-208 °C.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 9,29 (s, IH), 7,60 (m, 3H),
7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
5,90 (széles s, IH), 4,90 (t, J = 9,4 és 8,8 Hz, IH),
3,69 (m, IH), 1,40 (s, 3H), 1,17 (s, 3H) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6) δ 159,4, 156,3, 133,6,
132.7, 132,5 126,7, 126,6 124,8, 119,1, 117,9, 115,8,
115,5, 102,6, 80,4, 70,8,51.8, 26,6, 18,6 ppm.
IR (KBr) 3412,9, 2980,5, 2226,9, 2179,4, 1611,4,
1585.5, 1509,9, 1490,6, 1385,4, 1268,2 cm-'.
36. példa transz-N-[3-(Aceti.l-oxi)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2dimetil-6-nitro-2H-I-benzopiran-4-il] -N’ -fenilguanidin
A 3. példa szerint előállított 2,52 g (6,98 mmól) vegyület és 1,0 g (9,8 mmól) ecetsav-anhidrid piridinben (25 ml) készített oldatát szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük, majd etil-acetát és 5 t%-os hidrogén-klorid oldat között megosztjuk. A szerves fázist desztillált vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk, így 2,97 g fehér színű, szilárd nyers terméket nyerünk, melyet etanolból két részletben átkristályosítva 2,24 g szilárd fehér terméket kapunk. Olvadáspontja: 239-240 °C.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 9,36 (s, IH), 7,63 (m, 3H),
7,35 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 6,97 (d, J=8,8 Hz, IH),
5,23 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,25 (s,
3H) ppm.
I3C-NMR (DMSO-d6) δ 169,69, 158,69, 155,75,
136,95, 132,94, 132,66, 129,03, 125,28, 124,25,
123,79, 118,86, 118,09, 116,62, 103,31, 78,43,
72,07, 49,49, 25,85, 20.67, 19,54 ppm.
37. példa (3S-transz)-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(4-fluor-feni.l)-guanidin
A 35. példa A) műveletében előállított 1,15 g (6,0 mmól) N-Ciano-N’-(4-fluor-fenil)-tiokarbamid és 1.0 g (4,59 mmól) (35-íran5í)-4-amino-3,4-dihiro-2,2dimetiI-3-hidroxi-2H-l-benzopíran-karbonitril [készítve a 20. példa B) művelete szerint] dimetil-formamidban (5 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,15 g (6,0 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-etil-karbodiimid]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd 1 N hidrogén-klorid oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot szilikagél oszlopon 201% hexánt tartalmazó etil-acetát eluenssel flash-kromatográfiás úton tisztítjuk, így 0,55 g színtelen szilárd vég; kiléthez jutunk. A terméket dietil-étemel mossuk és 0,45 g vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 218-219 °C. Ή-NMR (DMSO-d6) δ 9,29 (s, IH), 7,60 (m, 3H),
7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, IH),
5,90 (széles s, IH), 4,90 (t, J = 9,4 és 8,8 Hz, IH),
3,69 (m, IH), 1,40 (s, 3H), 1,17 (s, 3H) ppm. 13C-NMR (DMSO-d6) δ 159,4, 156,3, 133,6, 132,7,
132.5, 126,7, 126,6, 124,8, 119,1, 117,9, 115,8,
115,5,102,6, 80,4, 70,8, 51,8,26,6, 18,6 ppm.
HU 207 857 Β
IR (KBr) 3412,9, 2980,5, 2226,9, 2179,4, 1611,4,
1585,5,1509,9,1490,6,1285,4,1268,2 cm’1. [a]g=-33,1° (c=0,483, MeOH).
38. példa (3S-transz)-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2dimetil-3-hidroxi-2H-I -benzopiran-4-il)-N’-(4klór-fenil)-guanidin
A 31. példa A) műveletében előállított 1,26 g (5,96 mmól) N-ciano-N’-(4-klór-fenil)-tiokarbamid és 1,0 g (4,59 mmól) (3S-írazwz)-4-amino-3,4-dihidro2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-1 -benzopiran-karbonitril [készítve a 20. példa B) művelete szerint] dimetil-formamidban (5 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,14 g (5,96 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)-propil]2-etil-karbodiimid]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd 1 N hidrogén-klorid oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott színtelen maradékot szilikagél oszlopon etil-acetát/hexán (8:2) eluenseleggyel flash-kromatográfiás úton tisztítjuk, így 0,6 g színtelen szilárd vegyülethez jutunk. Az anyagot dietil-éterrel mossuk, így 0,48 g terméket nyerünk. Olvadáspontja: 170-172 ’C.
‘H-NMR (DMSO-dg) δ 9,43 (s, IH), 7,68 (m, 3H),
7,45 (m, 4H), 6,95 (d, J=8,8 Hz, IH), 5,99 (széles s, IH), 4,98 (t, J=9,4 és 8,8 Hz, IH), 3,79 (m, IH),
1,50 s, 3H), 1,27 (s, 3H) ppm.
13C-NMR DMSO-dg) δ 159,1, 156,2, 136,5, 132,6,
132.5, 128,8, 125,5, 124,6, 119,0, 117,8, 116,8,
102.6, 80,4,70,9,51,9,26,5,18,5 ppm.
IR (KBr) 3400,7, 2226,0, 2181,6, 1606,8, 1575,9,
1491,1,1267,3 cm1.
[a]0=-32,9° (c = 0,492, MeOH).
39. példa (3S-transz)-N” -Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2dimetil-3-hidroxi-2H-]-benzoplran-4-il)-N’-(3klór-fenilfiguanidin
A 34. példa A) műveletében előállított 1,26 g (5,96 mmól) N-Ciano-N’-(3-klór-fenil)-tiokarbamid és 1,0 g (4,59 mmól) (3S-íranjz)-4-amino-3,4-dihidro2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-1 -benzopiran-karbonitril [készítve a 20. példa B) művelete szerint] dimetil-formamidban (5 mi) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,17 g (5,96 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)-propil]2-etil-karbodiimid]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd 1 N hidrogén-klorid oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot szilikagél oszlopon 20 t% hexánt tartalmazó etil-acetát eluenseleggyel flash-kromatográfiás úton tisztítjuk, így
1,0 g színtelen szilárd vegyülethez jutunk, melyet etilacetátból átkristályosítva 0,36 g terméket nyerünk. Olvadáspontja: 239-240 °C ‘H-NMR (DMSO-d6) δ 9,42 (s, IH), 7,80 (d,
J=8,8 Hz, IH), 7,61 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,31 (m,
3H), 6,91 (d, J=8,8 Hz, IH), 5,90 (széles s, IH),
4,98 (t, J=9,4és 8,8 Hz, IH), 3,69 (m, IH), 1,41 (s,
3H), 1,18 (s, 3H) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6) δ 159,0, 156,3, 139,3, 133,1,
132.7, 130,5, 124,5, 124,3 123,1, 121,9, 119,1,
117,9, 116,8, 102,7, 80,4, 71,0, 52,0, 26,6, 18,6 ppm.
IR (KBr) 3422,4, 2980,7, 2226,5, 2181,8, 1609,3,
1575,3,1490,1 1385,6,1268,1,1126,5 cm1. [α]0=-45,8ο (c=0,45, dimetil-formamid).
40. példa transz-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’ -[4-(fenilmetoxij-fenil]-guanidin
A) N-Ciano-N’ -[4-(fenil-metoxififenil]-tiokarbamid
1,33 g (20,7 mmól) Nátrium-ciánamid abszolút etanolban (50 ml) készített szuszpenziójához lassú ütemben 5,0 g (20,7 mmól) [4-(fenil-metoxi)-fenil]-izotiocianátot adagolunk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten majd 4 órán át 75 °C-on keverjük. Az elegy lehűlése során kiváló színtelen szilárd anyagot kiszűrjük és etanollal mossuk, így 4,0 g terméket nyerünk. Olvadáspontja >270 °C.
B) transz-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N' -[4-(fenilmetoxi ffenil]-guanidin
Az A) műveletben előállított 1,68 g (6,0 mmól) vegyület és 1,0 g (4,59 mmól) /ransz-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3 -hidroxi-2H-1 -benzopiran-6-karbonitril (készítve Evans és mtsai, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 és J. Med. Chem., 1986,29,2194 szerint) dimetilformamidban (5 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,17 g (5,96 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)propil]-2-etil-karbodiimid]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd 10 t%-os citromsav oldat és etil-acetát között megosztjuk és a kiváló szilárd anyagot kiszűrjük. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot a kiszűrt szilárd anyaggal egyesítve forró etil-acetátból átkristályosítjuk és 1,1 g színtelen, szilárd terméket kapunk. Olvadáspontja: 229-230 °C.
Ή-NMR DMSO-dg) δ 9,13 (s, IH), 7,62 (m, 2H),
7,37 (m, 6H), 7,24 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,0 (d,
J=8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,2 Hz, IH), 5,85 (széles s, IH), 5,1 (s, 2H), 4,90 (t, J = 9,0 Hz, IH), 3,69 (m, IH), 1,40 (s, 3H), 1,16 (s, 3H) ppm.
>3C-NMR DMSO-dg) δ 159,6, 156,3, 137,0, 132,6,
132,4, 128,5, 127,9, 127,7, 126,6, 125,0, 119,1,
117.8, 117,3, 115,2, 102,6, 80,4, 70,6, 69,4, 51,6,
26,6, 18,6 ppm.
HU 207 857 Β
IR (KBr) 2978,0, 2936,0, 2226,3, 2180,7, 1610,0,
1581,3, 1510,9, 1489,7, 1267,5, 1238,5 cm-'.
41. példa transz-N”-Ciano-N-(3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-6-nitro-2H -1 -benzopiran-4~il)-N’-(4-hidroxi-fenilj-guanidin
A 40. példa szerint előállított 0,7 g (1,5 mmól) vegyület etanolban (70 ml) készített oldatához 0,1 g 10 t%-os aktívszén-hordozós palládiumot adunk, és az elegyet ballonból hidrogéngázzal kezelve 2 órán át 60 ’C-on keverjük. A katalizátort Celite rétegen átszűrve eltávolítjuk, a katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük és etanollal átmossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, maradékként 0,5 g színtelen szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja: 171-173’C.
'H-NMR (DMSO-d6) δ 9,40 (s, IH), 9,03 (s, IH), 7,58 (d,J=8,2 Hz, IH), 7,51 (s, IH), 7,2 (s, IH), 7,11 (d,
J-8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, IH), 6,73 (d,
J = 8,8 Hz, 2H), 5,85 (széles s, IH), 4,87 (t,
J = 9,0 Hz, IH), 3,71 (m, IH), 1,38 (s, 3H), 1,15 (s,
3H) ppm.
r -NMR (DMSO-d6) δ 159,6, 156,3, 132,6, 132,4,
127,0, 126,6, 119,1, 117,8, 117,3, 115,6, 102,6,
80,4, 79,4, 70,6, 51,6, 26,7, 18,6 ppm.
IR (KBr) 3485,6, 2986,0, 2941,6, 226,0, 1585,6,
1514,2, 1491,1, 1307,8, 1271,2, 1228,4 cm-'.
42. példa transz-N-[6-Acetil-3,4-dihi.dro-2 ©-dimetil-S-hidroxi-ZH-l -benzopiran-4-il]-N”-ciano-N’ -fenil-guanidin
A 3. példa A) műveletében előállított 0,98 g (5,5 mmól) N-Ciano-N’-fenil-tiokarbamid és 1,0 g (4,25 mmól) 6-acetil-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran (készítve Evans és mtsai, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 és J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 szerint) dimetil-formamidban (6 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,1 g (5,5 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-etil-karbodiimidj-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd 10 1%os citromsav oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk és 0,43 g terméket kapunk. Olvadáspontja: 182-184 ’C.
’H-NMR (DMSO-d6) δ 9,45 (s, IH), 7,82 (m, 3H),
7,44 (s, 3H), 7,25 (s, IH), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, IH),
6,0 (s, IH), 5,1 (m, 3H), 4,15 (m, IH), 3,8 (s, IH),
2,61 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,29 (s, 3H) ppm. I3C-NMR (CDC13) δ 196,2, 159,3, 156,6, 137,6, 129,7,
129,1, 128,4, 124,7, 123,5, 123,3, 117,2, 116,6,
80,0, 71,2. 52,3, 26,7, 26,3, 18,6 ppm.
IR (KBr) 3412,3, 2978,3, 2935,8, 2179,7, 1670,5,
1602,9, 1577,9, 1493,0, 1359,9, 1271,2, 1126,5 cm-1.
43. példa (3S-transz)-N-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2dimetil-3-hidroxi-2H-l -benzopiran-4-il)-N'-(3,4diklór-feníl )-guanidin
A) N-Ciano-N’ -(3,4-diklór-fenil)-tiokarbamid
1,6 g (24,5 mmól) Nátrium-ciánamid abszolút etanolban (50 ml) készített szuszpenziójához lassú ütemben 5,0 g (24,5 mmól) (3,4-diklór-fenil)-izotiocianátot adagolunk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten majd 4 órán át 75 ’C-on keverjük. Az elegy lehűlése során kiváló színtelen szilárd anyagot kiszűrjük és etanollal mossuk, így 5,0 g terméket nyerünk. Olvadáspontja 258-260 ’C.
B) (3S-transz)-N-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2dimetil-3-hídroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(3,4diklór-fenil )-guanidin
Az A) műveletben előállított 1,47 g (6,0 mmól) vegyület és 1,0 g (4,6 mmól) (3S-íranszj-4-amino-3,4dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-karbonitril [készítve a 20. példa B) művelete szerint] dimetil-formamidban (10 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,13 g (6,0 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-etil-karbodiimid]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd pH = 4-es puffer és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel (4x200 ml), nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot szilikagél oszlopon hexán/etil-acetát (7:3) eluenseleggyel flash-kromatográfiás úton tisztítjuk, így 0,6 g színtelen szilárd vegyülethez jutunk, melyet dietil-éterrel mosva 0,5 g terméket nyerünk. Olvadáspontja: 168-170 °C.
Ή-NMR (CDClj) δ 9,30 (s, IH), 7,64 (s, IH), 7,58 (d, .1 = 2.4 Hz, IH), 7,40 (m, 2H), 7,30 (dd. J=2,3 és
2,9 Hz, IH), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, IH), 4,97 (m, IH),
3,70 (d, .1= 10,0 Hz, IH), 1,49 (s, 3H), 1,26 (s, 3H) ppm.
13C-NMR (CDCI3) δ 158,6, 155,8, 136,4, 131,9,131,4,
129,7, 118,1, 117,3, 102,6, 79,6, 51,8, 25,8, 17,8 ppm.
IR (KBr) 3398, 2980, 2225, 2183, 1610, 1581, 1489,
1371 cm-1.
[a]§ = -35,37° (c = 0,458, dimetil-formamid).
44. példa (3S-transz)-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2dimetil-3-hidroxi-2H-l -benzopiran-4-il)-N’-(4-trifluor-metil-fenil)-guani.dÍn
A) N-Ciano-N’-(4-trifluor-metil-fenil)-tiokarbamid
0,63 g (9,8 mmól) Nátrium-ciánamid abszolút etanolban (50 ml) készített szuszpenziójához lassú ütemben 2,0 g (9,8 mmól) (4-trifluor-metil-fenil)-izotiocianátot adagolunk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten majd 4 órán át 75 °C-on keverjük. Az elegy lehűlése során kiváló színtelen szilárd anyagot kiszűrjük és etanollal mossuk, így 2,0 g terméket nyerünk.
HU 207 857 Β
B) (3S-transz)-N”-Ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2dimetil-3-hidroxi-2H-l -benzopiran-4-ll)-N’-(4-trifluor-metil-fenil)-guanidin
Az A) műveletben előállított 1,3 g (5,3 mmól) vegyület és 0,83 g (3,8 mmól) (3S-transz)-4-amino-3Adihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-karbonitril [készítve a 20. példa B) művelete szerint] dimetil-formamidban (10 ml) készített oldatához argonatmoszféra alatt 1,1 g (5,7 mmól) [l-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-etil-karbodiimid]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük majd pH=4-es puffer és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel (4x200 ml), nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot szilikagél oszlopon hexán/etil-acetát (7:3) eluenseleggyel flash-kromatogoráfiás úton tisztítjuk. A kapott anyagot dietil-éterrel mosva 0,45 g terméket nyerünk. Olvadáspontja: 209-210 °C.
‘H-NMR (CDC13) δ 9,41 (s, IH), 7,60 (m, 6H), 6,85 (d, J-8,8 Hz, IH), 4,99 (m, IH), 3,74 (d,
J-9,4 Hz, IH), 1,51 (s, 3H), 1,28 (s, 3H) ppm. 13C-NMR (CDClj) δ 158,7,156,0,140,4,132,1,125,5,
123,9, 121,9, 118,3, 117,5, 102,8, 79,8, 52,1, 25,9,
18,0 ppm.
IR (KBr) 3403, 2226, 2184, 1588, 1491, 1325, 1126,
1069 cm-1.
[a]ő=-40,2° (c=0,567, MeOH).
45. példa
Ebben a példában a 27., 28., 30., 31., 33-35., 3741., 43. és 44. példa szerint előállított vegyületeknek patkány aortára és patkány szívre gyakorolt hatásainak adatait közöljük. Az alkalmazott metodikát az alábbiakban írjuk le. Röviden összefoglalva, a patkány aorta adatokat a hatásos vazodilátor kromakaliméhoz hasonlítjuk a találmány szerinti vegyületek szelektivitásának (a vazodilátor hatás hiánya normál szövetben) szemléltetésére. A patkány szív metodika egy globális isémiás patkány szív modell, amelyet a védelem megbízható indikátorának vélünk a szervátültetési eljárások esetében, mivel a laboratóriumi izolálás és a laboratóriumban kiváltott isémiás esemény, beleértve egy kardioplégiás oldattal végzett perfúziót, viszonylag megfelelően utánozza egy bypass és átültetés során a szívet érő hatásokat és a környezetet. Néhány vegyületet a laktát dehidrogenáz kibocsátás (LDH release) százalékos csökkenésének mérésével is vizsgáltunk; más vegyületeket az összehúzódás (contracture) időbeni növekedésének mérésével vizsgáltunk.
Patkány aorta metodológia
Hím Wistar Kyoto patkányokból a leölést követően eltávolítjuk a torakális (mellkas) aortát, és 118,4 mM nátrium-kloridot, 4,7 mM kálium-kloridot, 1,2 mM kálium-dihidrogén-foszfátot, 1,2 mM magnézium-szulfátot, 2,5 mM kalcium-kloridot, 25,0 mM nátrium-hidrogén-karbonátot és 11,7 mM glükózt tartalmazó hideg fiziológiás sóoldatba (PSS) helyezzük. Az aortákból gyűrűket vágunk, és az endotéliumot mechanikusan eltávolítjuk. A gyűrűket egyenként felszereljük izometriás erőmérésre, és 37 °C-on 95% oxigén és 5% széndioxid eleggyel levegőztetett PSS-t (pH 7,4) tartalmazó különálló kamrákban szuszpendáljuk. A kiegyenlítődési periódus alatt a gyűrűket 2 g-ra megnyújtjuk, és a kontraktilitás meghatározására néhányszor stimuláljuk 24,7 mM kálium-klorid oldattal.
A kiegyenlítődési periódust követően 1 μΜ propranololt adunk minden egyes kamrába a béta-adrenoreceptorok blokkolására. A gyűrűket 0,3 μΜ metoxaminnal kontraháljuk, majd egy kumulatív koncentrációrelaxáció görbét kapunk a vizsgált vegyületre. Miután eljutunk a végső fürdő koncentrációhoz, megpróbáljuk a relaxáció „megfordítását” (a vizsgált vegyület folyamatos jelenlétében) 4 M kálium-klorid oldat megfelelő mennyiségeinek adagolásával, amíg el nem érjük a 60 mM kálium-klorid végső fürdőkoncentrációt.
Az adatokat különböző állatokból származó legalább 4 gyűrűvel kapott érték ± átlagos mérési hiba (S. Ε. M.) megadásával közüljük. Az IC50 értékeket a koncentráció-relaxáció görbék logit transzformációjához való, a legkisebb négyzetek módszerével végzett parabolikus illesztésből határozzuk meg. A vizsgált vegyületek tömény törzsoldatait vízzel vagy dimetil-szulfoxiddal naponta frissen készítjük.
Patkány szív kísérlet (LDH %-os csökkenés)
Az izolált perfundált szívek preparálása:
Valamennyi kísérletben 450-550 g testtömegű hím Sprague-Dawley patkányokat használunk. A patkányokat 30 mg/kg intraperitoneálisan adott nátrium-pentobarbitallal anesztetizáljuk. Utána intubáljuk, és intravénásán 1000 U/kg heparinnal kezeljük. Mechanikus lélegeztetés közben a szíveket perfundáljuk in situ az aorta retrográd kanülezése útján. A szíveket utána kimetsszük, és gyorsan áttesszük egy Langendorff-készülékbe, ahol Krebs-Henseleit-féle hidrokarbonát puffénál (112 mM nátrium-klorid, 25 mM nátriumhidrogén-karbonát, 5 mM kálium-klorid, 1,2 mM magnézium-szulfát, í mM kálium-dihidrogén-foszfát,
1,25 mM kalcium-klorid, 11,5 mM dextróz és 2 mM piruvát 95% oxigén és 5% szén-dioxid elegyével átbuborékoltatva) állandó nyomáson (10 kPa; 75 Hgmm) perfundáljuk. A bal kamrához ezután egy fémkanülhöz csatlakozó, vízzel töltött gumiballont kapcsolunk, és összekapcsoljuk egy Statham-féle nyomásátalakítóval a bal kamra nyomásának mérése céljából. A szíveket hagyjuk 15 percig egyensúlyba kerülni, mialatt a végső diasztolés nyomást (EDP; end diastolic pressure) 6,65 kPa-ra (5 Hgmm) állítjuk be, és ezt 5 percig fenntartjuk. Utána mérjük a pre-isémiás vagy pre-drog funkciót, a szívverést és a koronáris átfolyást (extrakorporális elektromágneses áramlásmérővel; Carolina Medical Electronics, King, N. C.). A kardiális funkciót a szívverés (HR; heart rate) x bal kamra által keltett nyomás (LVDP; left ventricular developed presure) kettős szorzatának ezerrel való osztásaként határozzuk meg. A szívhőmérsékletet a kísérlet során a szíveket 37 °C-on (melegítéssel temperált) pufferba merítve állandó értéken tartjuk.
I
HU 207 857 B
Kísérleti eredmények: Először alapvonal méréseket végzünk, a szíveket a felsorolt vegyületekkel vagy hordozó pufferral (0,01% dimetil-szulfoxid) kezeljük (n = 7). Az összes szívet a megfelelő hatóanyaggal vagy a hordozó pufferral 10 percig kezeljük. Ekkor 5 mérjük a hatóanyag adagolás utáni (post-drug) kardiális funkciót és az átáramlást, majd utána a szíveket globálisan isémiássá tesszük a puffer perfúzió leállításával. Az isémiát 25 percig fenntartjuk, majd a szíveket hatóanyagot nem tartalmazó pufferral reperfundáljuk. A reperfúziót összesen 30 percig tartjuk fenn, és ezalatt ismét meghatározzuk a reperfúziós funkciót és az átáramlást. Az eredményeket az 1. táblázatban összegezzük.
Patkányszív összehúzódást idő (EC25) Idő az összehózódáshoz: EC25; az összehózódáshoz szükséges időt 25%-kal növelő koncentráció; vagy az összehózódáshoz szükséges idő növekedése 10 μ.Μ koncentrációnál.
1. táblázat
Példa száma | Patkány aorta | Patkány szív | |
(IC50, μΜ) vagy % relaxáció | % LDH csökkenés 10 mM-nál | (ECy mM) csökkenés az összehúzódáshoz szükséges időben 10 mM-nál | |
27 | 1,85 | 2% | |
28 | 34 | 0% | |
30 | 1,6 | 13,6 μΜ | |
31 | 1,1 | 18,3 μΜ | |
33 | 2 | 8% | |
34 | L8 | 5,6 μΜ | |
35 | 1,4 | 16 μΜ | |
37 | 1,4 | 3,8 μΜ | |
38 | 0,7 | 3,5 μΜ | |
39 | 0,7 | 1,4 μΜ | |
40 | 4,3 | - | |
41 | 2,2 | 6% | |
43 | 0,5 | 12,9 μΜ,, | |
44 | 8,1 | 13,4 μΜ„ | |
kromakalim | 0,032 | 9,0 μΜ„ |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (46)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a 40 képletben a jelentése nitrogénatom vagy szénatom, és ha a jelentése nitrogénatom, akkorR, jelentése (a) általános képletű csoport, amelybenR7 jelentése fenilcsoport, és 45R8 és R9 jelentése hidrogénatom;R2 jelentése hidroxicsoport;R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R6 jelentése hidrogénatom; és ha a jelentése szénatom, akkor 50Rj jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;R2 jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport;R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport;R6 jelentése, 1-6 szénatomos alkanoil-, ciano-, nitrocsoport vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkinilcsoportR7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkil-amino-, di( 1-6 szénatomos alkil)-amino-, benzil-(l-6-szénatomos alkil)-amino-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal, fenil- vagy piridil-csoporttal lehet szubsztituálva; fenilcsoport, amely adott esetben ciano-, nitro-, 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal, egy vagy két halogénatommal, trifluor-metil-, benzil-oxivagy hidroxi-csoporttal lehet szubsztituálva;R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagyR7 és R8 1-pirrolidinil- vagy 1-piperidinil-gyűrűt képezhetnek a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, és az 1 -piperidinil-gyűrű benzilcsoporttal lehet szubsztituálva;R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1 vagy 2 előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános 55 képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R, jelentése (a) általános képletű csoport, melybenR7, Rg és R9 a tárgyi körben megadott jelentésűek,a) egy (II) általános képletű tiokarbamid-származékot-a képletben60 R7 és Rg jelentése a tárgyi körben megadott - XHU 207 857 Β egy karbodiimid és egy savforrás jelenlétében egy (III) általános képletű aminovegyülettel - a képletben a, R2, R3, R4, R6 és R9 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk; vagyb) egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben a, R2) R3, R4, Rg és R9jelentése a tárgyi körben megadott - egy (VIH) általános képletű aminnal - a képletbenR7 és Rg jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk; vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében Rj jelentése (b) általános képletű csoport, melyben Rg és n a tárgyi körben megadott jelentésűek,c) egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben ű, R2, R3, R4, Rg Rg és na tárgyi körben megadott jelentésűek valamilyen alkohollal készített oldatban higany(II)acetáttal reagáltatunk; vagyd) egy olyan (I) általános képletű vegyületet amelynek képletébenR2 jelentése hidroxicsoport egy (XIV) általános képletű savkloriddal vagy ennek megfelelő karbonsavanhidriddel - a képletben alkil jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk katalitikus mennyiségű bázis jelenlétében; vagy olyan (I) általános képletű vegyületek - amelyek képletébenR2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport tiszta enantiomereinek előállítása eseténe) egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet - amelynek képletébenR2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport; a, R3, R4, Rg és R9 a tárgyi körben megadott jelentésűekegy karbodiimid jelenlétében mandulasav egyik enantiomerével reagáltatva (XV) és (XVI) általános képletű amidok keverékévé alakítunk, majd a diasztereomer keveréket ismert módszerek alkalmazásával enantiomerekké szétválasztjuk, és az elkülönített enantiomereket ásványi savval hidrolizálva a megfelelő (XVII), illetve (XVIII) általános képletű vegyületekké - a képletekben a, R2, R3, R4 és Rgjelentése a fentiekben megadott alakítjuk, majd az a) eljárás szerint a megfelelő (I) általános képletű kívánt enantiomerekké reagáltatjuk; vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében Rj jelentése olyan (a) általános képletű csoport, melyben R7 jelentése hidroxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, Rg és R9 pedig a tárgyi körben megadott jelentésűek,f) egy a) eljárás szerint előállított olyan (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletébenRj jelentése olyan (a) általános képletű csoport, melybenR7 jelentése benzil-oxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,R8 és R9 pedig a tárgyi körben megadott jelentésűek - redukáló körülmények között debenzilezünk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a jelentése nitrogénatom vagy egy Rg szubsztituenst viselő szénatom;Rj jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;R2 jelentése hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkanoiloxi-csoport;R3 és RJelentése egyaránt 1-6 szénatomos alkilcsoport;Rg jelentése egy elektronvonzó csoport;R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy szubsztituált fenil-csoport;Rg jelentése hidrogénatom;R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a jelentése nitrogénatom vagy egy Rg szubsztituenst viselő szénatom;R2 jelentése íra/wz-állású hidroxicsoport;R3 és R4 jelentése egyaránt metilcsoport;Rg jelentése ciano- vagy nitro-csoport;R7 jelentése metil-, etil-, fenil- vagy benzil-csoport;Rg jelentése hidrogénatom;R9 jelentése hidrogénatom; és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előálllítására, amelyek képletében a jelentése nitrogénatom vagy egy Rg szubsztituenst viselő szénatom;Rj jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;R2 jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy acetoxi-csoport;R3 és RJelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport;Rg jelentése hidrogénatom, 2-6 szénatomos alkinil-, ciano-, nitro- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-csoport;R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy szubsztituált fenil-csoport;R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagyR7 és Rgl-pirrolidinil- vagy l-piperidinil-gyűrűt képeznek a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak;R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás írűnsz-N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H25HU 207 857 Β1 -benzo-pirán-4-il)-N”-(l,l-dimetil-propil)-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás transz,-N-c\ano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2Hl-benzo-pirán-4-il)-N”-etil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás ?ram?-N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2Hl-benzo-pirán-4-il)-N”-fenil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás fransz-N-ciano-N’-(3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-6-nitro-2Hl-benzo-pirán-4-il)-N”-etil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás transz-4-[2(ciano-imino)-pirroliclin-1 -il]-3,4-dihidro-3-hidrox i2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitril előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás íran,vz-N-ciano-N’-(3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-pirano[3,2-c]piridin-4-il)-N”-fenil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 11. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás transz-N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2Hl-benzo-pirán-4-il)-l-pirrolidinkarboxamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 12. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás Zransz-N’-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H1 -benzo-pirán-4-il)-N”-etil-N-metil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 13. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás transz-N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2Hl-benzo-pirán-4-il)-N”-[2-(dimetil-amino)-etil]-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 14. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás transz-4{[(ciano-imino)-(l-pirrolidinil)-metil]-amino}-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-l rbonitril előállítására, azzal jellemezve, hogy megft .iően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 15. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás fransz-N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetiI-2Hl-benzo-pirán-4-il)-N”-metil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 16. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás fransz-4-{[(4benzil-piperazin-l-il)-(ciano-imino)-metil]-amino}3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6karbonitril előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 17. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás íransz-N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2Hl-benzo-pirán-4-il)-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 18. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás íransz-N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2Hl-benzo-pirán-4-il)-N”-izopropil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 19. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás transz-N'-c\ano-N”-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2Hl-benzo-pirán-4-il)-N,N,-dimetiI-guanidin előállítására, azzal jellemezye, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 20. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás transz.-Nbenzil-N’-ciano-N”-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-guanidin előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 21. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás transz-N-[2(benziI-metil-amino)-etil]-N’-ciano-N”-(6-cÍano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-guanidin előállítására, azzal jellemezye, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 22. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás ízwwz-N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-díhidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2Hl-benzo-pirán-4-il)-N”-(2-metoxi-etil)-guanídin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 23. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás írű«Jz-(3S)N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil2H-l-benzo-pirán-4-il)-N”-fenil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 24. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás transz-(3R)N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil2H-l-benzo-pirán-4-il)-N”-fenil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 25. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás traitsz-4-[2(ciano-imino)-tetrahidro-2H-pirimidin-l-il]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonit ril előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 26. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás transz-{2>S[3a,4p(4R)] }-N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1 -benzo-pirán-4-il)-N”-fenil-guanidin [a (XIX) képlettel ábrázolt vegyület] előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 27. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás íra«sz-N-ciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2Hl-benzo-pirán-4-il)-N”-[(4-piridil)-metil]-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 28. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás íransz-N-ciano-N’-(6-cíano-3,4-dihidro-3-hídroxi-2.2-dimetil-2Hl-benzo-pirán-4-il)-N”-[(3-piridil)-metilÍ-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.HU 207 857 Β
- 29. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás Zransz-N-ciano-N ’ -(6-etini 1-3,4-d ihidro-3 -hidroxi-2,2-dimetil-2Hl-benzo-pirán-4-il)-N”-fenil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 30. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás transz-N-ciano-N’-fenil-N”-[6-(fenil-etinil)-3,4-dihidro-2H-l-benzo-pirán-4-il]-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 31. Eljárás emlősök isémiás állapotainak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű - a képlet a, R|, Rz, R3, R4 és R6 az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésűek - kálium-csatorna aktiváló hatású hatóanyagot, amelynek nincs vagy csak csekély a magas vérnyomást csökkentő hatása, a gyógyszertechnológiában szokásosan használt hordozó, hígító és/vagy egyéb segédanyagokkal keverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
- 32. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy emlősöknél miokardiális isémia kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményt állítunk elő.
- 33. A 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket használunk hatóanyagként, amelyek képletébenR7 jelentése fenilcsoport; ésR8 és Rghidrogénatomokat jelentenek.
- 34. A 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként íran5z-{3S-[3a, 4β 4R)]}-Nciano-N’-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil2H-l-benzo-pirán-4-il)-N”-fenil-guanidint [a (XIX) képlettel ábrázolt vegyület] használunk.
- 35. A 31. igénypont szerinti eljárás emlős szervátültetési alanyok szerveinek isémiás károsodástól való megvédésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket használunk, amelyek képletébenR7 jelentése szubsztituált fenilcsoport.
- 36. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kardiopulmonális bypass műtét esetén használható gyógyszerkészítményt állítunk elő.
- 37. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szervátültetési műtét esetén használható gyógyszerkészítményt állítunk elő.
- 38. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szívátültetési műtét esetén használható gyógyszerkészítményt állítunk elő.
- 39. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szervek eltartására, védésére vagy a szervműködés fenntartására alkalmas oldat formájú gyógyszerkészítményt állítunk elő.
- 40. A 39. igénypont szerinti eljárás kardiopulmonális bypass vagy szívátültetési műtétben érintett szív leállítására, perfundálására, tárolására és/vagy védésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy kardioplégiás oldathoz egy (I) általános képletű vegyület kardiális védésre megfelelő mennyiségét adjuk.
- 41. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy emlős fajok szervátültetési műtét előtti és/vagy alatti és/vagy utáni kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
- 42. A 37. és 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy szervdonomak, az illető szervnek a donorból való eltávolítása előtt és/vagy alatt és/vagy után való beadására alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
- 43. A 31. igénypont szerinti eljárás karadioplégiás oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyület kardiális védésre megfelelőmennyiségét és egy alkalmas hordozót adunk egy kardioplégiás oldathoz.
- 44. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként /rö««-N”-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-1 -benzopiran-4-il)-N’-(4-ciano-fenil)-guanidint, írö«sz-N”-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(4-metoxi-fenil)guanidint, írűnsz-N”-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-1 -benzopiran-4-il)-N’-(4-nitro-fenil)-guanidint, íran$z-N”-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-1 -benzopiran-4-il)-N’-(4-klór-fenil)-guanidint, írűnsz-N”-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(2-klór-fenil)-guanidint, íransz-N”-cÍano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(3-klór-fenil)-guanidint, íra«sz-N”-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(4-fluor-fenil)-guanidint, (3S)-íra«sz-N”-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(4-fluor-fenil)-guanidint, (3S)-íransz-N”-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimeti 1-3 -hidrox i-2H-1 -benzopiran-4-il)-N’ -(4-klór-fenil)-guanidint, (3S)-Zrans£-N”-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(3-klór-fenil)-guanidint, íransz-N”-cinao-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-1 -benzopiran-4-il)-N’-[4-(benzil-oxi)-fenil]-guanidint, transz-N ” -ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(4-hidroxi-fenil)-guanidint, íransz-N”-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-(3,4-diklór-fenil)guanidint, írans£-N”-ciano-N-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3hidroxi-2H-l-benzopiran-4-il)-N’-[4-(trifluor-metil)fenil]-guanidint használunk.
- 45. A 31. igénypont szerinti eljárás emlős fajokbanHU 207 857 Β magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét alkalmazzuk.
- 46. A 45. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletébenR7 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; vagyR7 és Rg 1-pirrolidinil- vagy 1 -piperidinil-gyűrűt képeznek a nitrogénatommal együtt, amelyhez5 kapcsolódnak;R9 jelentése hidrogénatom; és n értéke 1 vagy 2.HU 207 857 Β Int. Cl.5: C 07 D 311/68
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35923689A | 1989-05-31 | 1989-05-31 | |
US49306090A | 1990-03-13 | 1990-03-13 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9003271D0 HU9003271D0 (en) | 1990-10-28 |
HUT55055A HUT55055A (en) | 1991-04-29 |
HU207857B true HU207857B (en) | 1993-06-28 |
Family
ID=27000402
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU903271A HU207857B (en) | 1989-05-31 | 1990-05-30 | Process for producing pyranyl-cyano-guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0401010B1 (hu) |
JP (2) | JPH0327375A (hu) |
KR (1) | KR950006155B1 (hu) |
CN (1) | CN1047672A (hu) |
AT (1) | ATE141598T1 (hu) |
AU (1) | AU633082B2 (hu) |
CA (1) | CA2015296C (hu) |
DE (1) | DE69028143T2 (hu) |
DK (1) | DK0401010T3 (hu) |
EG (1) | EG19389A (hu) |
ES (1) | ES2090099T3 (hu) |
FI (1) | FI109120B (hu) |
GR (1) | GR3021702T3 (hu) |
HK (1) | HK16997A (hu) |
HU (1) | HU207857B (hu) |
IE (1) | IE901793A1 (hu) |
IL (1) | IL94326A (hu) |
NO (1) | NO174807B (hu) |
NZ (1) | NZ233845A (hu) |
PL (4) | PL166230B1 (hu) |
PT (1) | PT94210B (hu) |
RU (1) | RU2057129C1 (hu) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0375449B1 (en) * | 1988-12-23 | 1995-02-15 | Beecham Group Plc | Benzopyran-type compounds |
US5104890A (en) * | 1989-03-28 | 1992-04-14 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof |
US5140031A (en) * | 1989-05-31 | 1992-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyranyl cyanoguanidine derivatives |
CA2015296C (en) * | 1989-05-31 | 2001-08-07 | Karnail Atwal | Pyranyl cyanoguanidine derivatives |
FR2657872B2 (fr) * | 1989-11-06 | 1992-06-12 | Sanofi Sa | Derive d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant. |
BR9007533A (pt) * | 1990-05-17 | 1992-04-28 | Union Camp Corp | Processo para fabricacao de polpa alvejada e para deslignificar e alvejar um material lignoscelulosico |
AU651105B2 (en) * | 1990-06-18 | 1994-07-14 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents |
US5643921A (en) * | 1990-09-26 | 1997-07-01 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator |
CA2055376A1 (en) * | 1990-12-05 | 1992-06-06 | Gary J. Grover | Method of treating shock using a potassium channel activator |
DE4120322A1 (de) * | 1991-06-20 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
US5374643A (en) * | 1992-09-11 | 1994-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives |
IL109229A0 (en) * | 1993-05-11 | 1994-07-31 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic compounds and processes for the preparation of pyranyl cyanoguanidine derivatives using the same |
US5478734A (en) * | 1993-06-18 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of chiral epoxidation of benzopyran or pyranopyridine derivatives using microorganisms |
US5612323A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives |
US5869478A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamido substituted benzopyran derivatives |
US5612370A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives |
US5629429A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
KR100429609B1 (ko) * | 1999-10-21 | 2004-05-03 | 동부한농화학 주식회사 | 벤조피라닐 구아니딘 유도체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 약학적 조성물 |
CA2387727C (en) * | 1999-10-21 | 2008-10-14 | Dongbu Hannong Chemical Co., Ltd. | Benzopyranyl guanidine derivatives, process for preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them |
CN1854135B (zh) * | 2005-04-18 | 2013-06-12 | 李伟章 | 由氰基胍连接组成的杂环化合物及其医药应用 |
WO2007022964A2 (de) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren |
AU2010238903B2 (en) * | 2009-04-23 | 2015-07-09 | Piramal Imaging Sa | Novel precursor molecules for F-18 labelled PET tracers |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0205292B1 (en) * | 1985-06-08 | 1991-11-06 | Beecham Group Plc | Pyrano[3,2-c]pyridine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB8521857D0 (en) * | 1985-09-03 | 1985-10-09 | Beecham Group Plc | Active compounds |
JPH027217A (ja) * | 1988-04-30 | 1990-01-11 | Mitsubishi Electric Corp | 磁気記録再生装置 |
US4988723A (en) * | 1988-06-02 | 1991-01-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives |
DE3823533A1 (de) * | 1988-07-12 | 1990-02-08 | Beiersdorf Ag | Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate |
ATE139775T1 (de) * | 1988-09-16 | 1996-07-15 | Beecham Group Plc | Benzopyranderivate mit einer blutdrucksenkenden wirkung |
JPH02172984A (ja) * | 1988-12-23 | 1990-07-04 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | クロマン誘導体 |
US5104890A (en) * | 1989-03-28 | 1992-04-14 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof |
CA2015296C (en) * | 1989-05-31 | 2001-08-07 | Karnail Atwal | Pyranyl cyanoguanidine derivatives |
-
1990
- 1990-04-24 CA CA002015296A patent/CA2015296C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-30 AU AU54552/90A patent/AU633082B2/en not_active Ceased
- 1990-05-08 IL IL9432690A patent/IL94326A/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-05-18 IE IE179390A patent/IE901793A1/en unknown
- 1990-05-29 NZ NZ233845A patent/NZ233845A/en unknown
- 1990-05-30 JP JP2143243A patent/JPH0327375A/ja active Pending
- 1990-05-30 NO NO902394A patent/NO174807B/no not_active IP Right Cessation
- 1990-05-30 PT PT94210A patent/PT94210B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-30 KR KR1019900007840A patent/KR950006155B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-05-30 HU HU903271A patent/HU207857B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-05-30 EG EG31990A patent/EG19389A/xx active
- 1990-05-30 RU SU904830194A patent/RU2057129C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-05-31 DK DK90305920.2T patent/DK0401010T3/da active
- 1990-05-31 ES ES90305920T patent/ES2090099T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-31 PL PL90290036A patent/PL166230B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-05-31 PL PL90285415A patent/PL166007B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-05-31 PL PL90290035A patent/PL166174B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-05-31 PL PL90290037A patent/PL166192B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-05-31 EP EP90305920A patent/EP0401010B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-31 AT AT90305920T patent/ATE141598T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-31 FI FI902710A patent/FI109120B/fi active IP Right Grant
- 1990-05-31 DE DE69028143T patent/DE69028143T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-31 CN CN90103959A patent/CN1047672A/zh active Pending
-
1991
- 1991-06-28 JP JP3158327A patent/JPH05239049A/ja active Pending
-
1996
- 1996-11-19 GR GR960403095T patent/GR3021702T3/el unknown
-
1997
- 1997-02-13 HK HK16997A patent/HK16997A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU650512B2 (en) | Pyranyl cyanoguanidine derivatives | |
HU207857B (en) | Process for producing pyranyl-cyano-guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
RU2058980C1 (ru) | Производные индана или хинолина | |
RU2059635C1 (ru) | Производные бензопирана | |
US5276168A (en) | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents | |
AU604525B2 (en) | Substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyrans, processes for their preparation, their use and pharmaceutical products based on these compounds | |
US5164509A (en) | Benzodiazolo analogs | |
US6323238B1 (en) | Benzopyranyl guanidine derivatives, process for preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
CA2387727C (en) | Benzopyranyl guanidine derivatives, process for preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
NZ245300A (en) | Protecting organs from ischemic damage using 4-(cyanoguanidine)benzopyran derivatives | |
RU2061694C1 (ru) | Производные индола | |
PL165385B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |