HU207052B

HU207052B - Process for producing new 5-benzyl-substituted-benzimidazoline-2-thione derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU207052B
Application number: HU905746A
Authority: HU
Inventors: Kalman Harsanyi; Peter Tetenyi; Tamas Nagy; Attila Csehi; Tibor Gizur; Bela Hegedues; Andrea Maderspach; Andras Javor; Gyoergy Hajos; Laszlo Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1990-09-03
Filing date: 1990-09-03
Publication date: 1993-03-01
Also published as: KR920006328A; NO913429L; FI914143A; HU905746D0; CS270391A3; FI914143A0; HUT59108A; NO913429D0; ZA916864B

Description

A találmány tárgya eljárás a hiperlipoproteinémia ellenes hatású (I) általános képletű, új 5-benzil-szubsztituált benzimidazolin-2-tion-származékok, valamint az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az (I) általános képletben

X jelentése halogénatom, vagy metil-, etil-, metoxivagy etoxi-csoport, de abban az esetben, ha Y és Z egyaránt metoxi- vagy etoxi-csoportot jelent, akkor X hidrogénatomot jelent,

Y jelentése hidrogénatom vagy metoxi- vagy etoxicsoport, vagy X metoxi- vagy etoxi-csoport jelentése esetén hidroxil-csoport is lehet,

Z jelentése hidrogénatom, vagy X és/vagy Y metoxi és/vagy etoxi-csoport, illetve hidrogénatom jelentése esetén metoxi vagy etoxi-csoport is lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek az (la), illetve az (Ib) általános képletnek megfelelő tautomer alakban is leírhatók, de az egyszerűbb tárgyalhatóság kedvéért a vegyületeket a továbbiakban úgy tekintjük, mintha szerkezetük az (I) általános képletnek megfelelő „tion” formában lenne.

A találmányhoz tartoznak az ezen hatóanyagokat hatásos mennyiségben tartalmazó, érelmeszesedést és trombus képződést gátló, hiperlipoproteinémia ellenes gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárások is.

Az atherosclerózis lassan progrediáló folyamat, amelynek egyik legfőbb jellemzője a plazma lipid komponensek, így a koleszterin észterek felszaporodása az érfali léziókban. A folyamatot elindító esemény az érfal endothel rétegének sérülése. A sérülés helyén a vérlemezekék megtapadnak, belőlük különböző anyagok szabadulnak ki, amelyek az érfal simaizom sejtjeit szaporodásra késztetik.

1984-ben a szakemberek megegyeztek abban, hogy a koronária szívbetegségek oka egyéb olyan kockázati faktorok mellett, mint a magas vérnyomás, dohányzás, cukorbetegség stb. elsősorban a magas szérum koleszterinszint (Consensus Development Conference: JAMA 1985, 253, 2080-2086). Mivel pedig a betegek többségénél a szérum koleszterinszint emelkedése nem egymagában jelentkezik, olyan ajánlás született (National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Arch. Intem. Med., 1988, 148, 36-39), hogy a szérum koleszterinszintet 200 mg/dl értéken kívánatos tartani. A koleszterin a vérben lipoproteinekhez kötődve kering. Ebből a szempontból különösen fontos az LDL-frakció (low density lipoprotein), amely a vérben keringő koleszterin 60—75%-át hordozza és természeténél fogva a legveszélyesebb komponens. Ezért ennek csökkentése különösen kívánatos. Az LDL koleszterinszintnél az elérendő cél a kockázati faktorok meglététől függően 130-160 mg/dl. Ezek olyan szigorú feltételek, melyeknek csak gyógyszeres kezeléssel lehet eleget tenni. Ezen okoknál fogva megnőtt az igény a koleszterinszint csökkentő gyógyszerek iránt. Mivel pedig a cél nemcsak a szérum összkoleszterinszint csökkentése, hanem á koleszterint hordozó lipoprotein frakciók arányának előnyös megváltoztatása is, az új és divatos koleszterin bioszintézist gátló gyógyszerek mellett nagy szükség van olyan anyagokra is, amelyek az összkoleszterin és az LDLkoleszterin csökkentése mellett rendelkeznek a védő hatású HDL (high density lipoprotein) frakciót növelő hatással is. Az újabb eredmények alapján pedig kívánatos, hogy a független kockázati faktorként számontartott trigliceridszerint is csökkenjen.

A koleszterin és triglicerid vérszint csökkentők körében terápiás alkalmazásra kerültek egyes ariloxi-alkánkarbonsavak, melyek közül pionir-vegyületnek tekinthető a Clofibrat [2-(4-klór-fenoxi)-2-metil-propionsav-etilészter]. Ehhez hasonló szerkezetű vegyületek is forgalomba kerültek, de e vegyületek szerkezetileg igen távol állnak jelen találmányunk szerintiektől.

Jelen találmányunk szerinti célvegyületekhez hasonló szerkezetű benzimidazol-származékok ismerhetők meg a 193 951 számú magyar szabadalmi leírásból. Az abban szereplő kéntartalmú benzimidazol-származékok abban térnek el a jelen találmány szerintiektől, hogy azokban a kettes helyzetben egy -S-alkil típusú szubsztituens áll ellentétben a jelen találmány szerinti = S szubsztituenssel, valamint a jelen találmány szerinti vegyületekben az ötös helyzetben álló szubsztituens egy, az aromás gyűrűn mindig szubsztituált benzil-csoport. Ezen eltérések eredményeként a vegyületek hatékonysága is növekedett, amint ezt a farmakológiai vizsgálatok eredményei is mutatják.

A találmány szerinti az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű, 4-es helyzetben szubsztituált 1,2-diamino-benzol-származékot, mely képletben X, Y és Z jelentése a fenti, és egy (III) általános képletű tio-szénsav-származékot, ahol V és W egymástól függetlenül klóratomot, vagy amino-csoportot jelent, vagy V egy me-S- általános képletű csoportot jelent, melyben me egy alkálifématomot jelent, és ekkor W jelentése metoxi- vagy etoxi-csoport, vagy V és W együttesen egy további kénatomot vagy külön-külön egy-egy 1imidazol-csoportot jelent, reagáltatunk.

Kiemelkedően előnyös, ha a (II) általános képletű vegyületeket olyan (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, amelyekben V egy me-S- általános képletű csoportot és W metoxi- vagy etoxi-csoportot jelent. Ilyen például a kálium-etil-xantogenát, mely szilárd, stabil anyag. Magát a szintézist az Org. Synth. Coll. Vol. 4, 569., (1963) helyen megadott módon hajthatjuk végre. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a -CH₂- csoport helyén -CO- csoportot tartalmazó vegyületből redukcióval készíthetjük. A 3,4-dlamino-benzofenon szintézise ismeretes az irodalomból, bár az X, Y, illetve Z helyén a megadott szubsztituenseket is viselő diamino-benzofenonok új vegyületek.

Találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, előállítására szolgáló eljárás. A készítmények előállítása abban áll, hogy égy vagy több (I) általános képletű vegyületet a gyógyászati készítmé1

HU 207 052 Β nyék előállításánál szokásosan alkalmazott töltő, hígító, stabilizáló, íz, illat beállító adalékanyagok, oldószerek, nedvesítőszerek, felületaktív anyagok, formulálási segédanyagok szükséges mennyiségével összekeverünk, és egységenként előnyösen 20-500 mg hatóanyagot tartalmazó kiszerelési formává alakítunk.

A találmányunk szerinti célvegyületek hatékonyságát az alábbi módon vizsgáltuk.

Vizsgálati módszerek

140-160 g-os Hannover-Wistar patkányokat 7 napig etettünk, 1,5% koleszterin és 0,5% nátriumm-kolát tartalmú LATI patkánytáppal [Schurr, P. E., Schultz, J. R., Day, C. E.: Atherosclerosis Drug Discovery, Ed: C. E. Day; Plenum Press, New York, 215. (1976)]. A táp hatására az állatok koleszterinszintje 200-250%-kal emelkedett, a HDL-koleszterin pedig 50%-kal csökkent. Az állatokból hatos csoportokat képeztünk. A vegyületekkel történő kezeléseket a koleszterines táp adásának 4. napján kezdtük és a kísérlet végéig folytattuk. A vegyületeket szájon át adtuk szuszpenzióban. A kezelési idő elteltével az állatokat 18 órán át éheztettük, éter narkózisban elvéreztettük és a szérumokból elvégeztük a szérum összkoleszterin, triglicerid, LDL+VLDL, valamint a HDL-koleszterin mérését. A szérum összkoleszterint, HDL-koleszterint és a trigliceridet Beckman enzimes tesztekkel mértük. Az LDL+VLDL mérése heparin-mangános lecsapás után turbidimetriásan történt [Schurr, P. E., Schultz, J. R., Day, C. E.: Aherosclerosis Drug Discovery: Ed. C. E. Day, Plenum Pess, New York, 215, (1976)].

Hatásmechanizmus vizsgálatokat is végeztünk a legjobbnak bizonyult vegyülettel, a 3. példa szerinti anyaggal. (A továbbiakban: RGH-4819.) A kísérleteket Triton WR-1339-cel [oktil-fenol-polietilén-glikol-éter - formaldehid polimer, a Serva Feinbiochemica GmbH et Co., Heidelberg NSZK cég gyártmánya] hiperlipidémiássá tett patkányokon végeztük. Az állatokat 10 napig kezeltük a vegyületek megfelelő dózisaival szájon át, majd levágás előtt 6 órával egyszeri vénás Triton kezelésben részesültek. A Triton WR-1339 hatására a szérum koleszterinszint másfélszeresére, a szérum trigliceridszint pedig a normál 60-70 mg/dl értékről 800-1500 mg/dl értékre emelkedik. A koleszterinszint a 6 órás kísérletben a bioszintézis fokozódásának következtében emelkedik. Ebben az időszakban indirekt módon következtethetünk a koleszterin bioszintézis gátlására. A magas triglicerid értékek a lebontási folyamat gátolt mivoltából erednek, azaz a Triton WR-1339, mint felületaktív anyag gátolja a trigliceridek katabolizmusában szerepet játszó lipoprotein lipáz működését.

A vizsgálatokban referens anyagként a 193 951 számú magyar szabadalmi leírásból ismert, kémiailag legközelebb álló egyik vegyületet, az 5-benzil-2-(2-propenil-tio)-benzimidazol-hidrokloridot (a továbbiakban 0202479 jelű vegyületet) alkalmaztuk.

Az eredményeket az 1„ 2. és 3. táblázat tartalmazza. Az 1. táblázatban a koleszterinnel etetett patkányokon kapott szűrővizsgálati eredményeket tüntettük fel. A 2. táblázat a dózis-hatás összefüggést szemlélteti napos kísérlet alapján koleszterinnel etetett patkányokon. A 3. táblázatban a hatásmechanizmusra vonatkozó kísérlet adatai vannak. Ezt Triton WR-1339-cel hiperlipidémiássá tett patkányokon végeztük.

A rövid időtartamú (7 nap koleszterin etetés, 4 nap kezelés) vizsgálatokban a találmány szerinti vegyületek kiemelkedő koleszterinszint csökkentő hatásúnak mutatkoztak. Jelentős mértékben csökkentették a triglicerid- és az LDL+VLDL-szintet is. A védőhatású HDL-koleszterinszint megváltoztatásában a vegyületek váltakozó hatást mutattak (1. táblázat).

A több dózisszinten elvégzett dózis-hatás összefüggés vizsgálatok eredményei (2. táblázat) azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyület a dózissal arányosan csökkentette a szérum koleszterinszintjét. Hasonlóan jó eredményt kaptunk az aterogén hatású LDL+VLDL-frakció esetében is. Kis mértékben emelkedett a védőhatású HDL-frakció mennyisége is. A trigliceridszint csökkenése kisebb volt. Ezek a hatások felülmúlták a referens vegyület hatását.

A Triton WR-1339-ceI hiperlipidémiássá tett patkányokon végzett hatásmechanizmus vizsgálatok adatai (3. táblázat) azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyület hatásosabb a referens anyagnál. A nagyobb hatásosság a szérum trigliceridszintjének csökkentésében mutatkozott meg elsődlegesen, de a koleszterinszint csökkenése is dózistól függően alakult. Ez a vizsgálat közvetve arról ad felvilágosítást, hogy a hatóanyag vagy a koleszterin bioszintézisét, vagy a koleszterin felszívódását gátolja. A trigliceridszint csökkenés minden bizonnyal annak a következménye, hogy a hatóanyag aktivizálja a trigliceridek lebontásában fontos szerepet betöltő, és a Tritonnal gátolt lipoprotein lipáz enzim működését.

1. táblázat

Lipidcsökkentó aktivitások koleszterinnel etetett patkányokon mérve (koleszterinetetés 7 nap, kezelés 4 nap)

Vegyület (példa)	Dózis mg/kg p.o.	Szérum
kolesz- terin	triglice- rid	LDL+ VLDL	HDL- kolesz- terin
%-os változás
2.	30,0	-22,3	-22,9	-35,4	40,6
3.	30,0	-39,7	-35,7	-73,6	15,1
8.	30,0	-34,6	0,0	-45,3	64,3
1.	30,0	-26,1	0,0	-38,3	-20,8
11.	30,0	-36,2	-64,5	-36,1	16,7
9.	30,0	-43,5	-43,2	-53,5	2,0
10.	30,0	-33,0	-33,0	-33,9	-7,6
0202479	30,0	-36,5	-22,3	-50,2	24,6

HU 207 052 B

2. táblázat

RGH-4819 hatása koleszterinnel etetett patkányokon (10 napos kísérlet)

Vegyület (példa)	Dózis mg/kg p. 0.	Szérum
koleszte- rin	triglice- rid	LDL+VL DL	HDL- kolesz- terin
%-os változás
3.	1,0	-4,4	23,5	-21,7	4,9
3.	3,0	-33,1*»	-14,8	45,8**	0,5
3.	10,0	-53,8**	-28,5*	-72,7**	18,6*
3.	30,0	-46,5**	-18,4	-68,7**	16,6
0202479	3,0	-3,6	-1,4	-15,9	9,4
0202479	10,0	-13,2	-13,0	-28,1*	10,5
0202479	30,0	-36,5**	-22,3	-50,2**	24,6*

3. táblázat

RGH-4819 hatása Triton WR-1339-cel kezelt patkányokon 6 órás Triton lipémia

Vegyület (példa)	Dózis mg/kg p.o.	Szérum
koleszterin %-os változás	triglicerid %-os változás
3.	10,0	-19,4	-36,0**
3.	30,0	-24,9	-40,7**
3.	100,0	-28,7	-48,5**
0202479	30,0	-20,4	-19,1
0202479	100,0	-25,2	-18,2

»-0,01 <P<0,05; **-P<0,01

Az eljárás további részleteit példák mutatják be anélkül, hogy az eljárást kizárólag a példákban leírtakra kívánnánk korlátozni.

1. példa

5-[(4-Klór-fenil)-meiil] -2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-2-tion

6,54 g (99 mól) 85%-os szilárd kálium-hidroxidot feloldunk 40 ml etanol és 18 ml víz elegyében, majd 13,75 g (45 mmól) 4-[(4-klór-fenil)-metil]-o-feniléndiamin-dihidrokloridot adunk hozzá, és 60 °C-on - az anyag teljes beoldódásáig (kb. 5 perc) - keverjük. Ezután 8,65 g (54 mmól) O-etil-S-kálium-ditio-karbonátot adunk az oldathoz, és forraljuk 9 órán keresztül. A reakcióelegyet 400 ml vízre öntjük, és állandó keverés mellett, kis részletekben hozzáadott ecetsavval (kb. 10 ml) megsavanyítjuk. Az így nyert szuszpenziót további 1 órán keresztül keverjük, a terméket szűrjük, majd 5x80 ml vízzel szulfidmentesre mossuk. A nuccsnedves anyagot n-butanolból, forrón csontszénnel derítve átkristályosítjuk. Termelés: 10,3 g (83%). Op.: 275-280 °C.

2. példa

5-[(4-Metil-fenil)-metÍl]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-tion

A cím szerinti vegyületet 12,83 g (45 mmól) 4-((4metil-fenil)-metil]-o-fenilén-diamin-dihidrokloridból kiindulva állítjuk elő, az 1. példában leírt mólarányok és reakciókörülmények alkalmazásával. A nyers terméket n-butanolból kristályosítjuk. Termelés: 9,77 g (85%.) Op.: 258-260 °C.

3. példa

5-[(4-Metoxi-fenil)-metil]-2,3-dihÍdro-lH-benzimidazol-2-tion

1,15 g (17 mmól) 85%-os szilárd kálium-hidroxidot feloldunk 70 ml etanol és 23 ml víz elegyében. 19,00 g (83,2 mmól) 4-[(4-metoxi-fenil)-metil]-o-fenilén-diamint és 15,4 g (95,8 mmól) O-etil-S-kálium-ditio-karbonátot adunk hozzá, és forraljuk 9 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután 900 ml vízre öntjük. A nyers termék izolálásakor az 1. példában leírtak szerinti járunk el. A nuccsnedves anyagot 800 ml i-propanolból forrón csontszénnel derítve - kristályosítjuk. Termelés: l8,0g (80%). Op.: 254-255 °C.

4. példa

5-[(4-Metoxi-fenÍl)-metil]-2,3-dihidro-l H-benzimidazol-2-tion ml etanol, 3,5 ml víz és 0,83 g (12,6 mmól) 85%-os kálium-hidroxid keverékéhez 2,5 g (10,95 mmól) 4-[(4-metoxi-fenil)-metil]-o-fenilén-diamint és 0,96 g (0,76 ml, 12,6 mmól) szén-diszulfidot adunk, és az elegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően lehűtjük, 25 ml vizet adunk hozzá, majd külső hűtés és intenzív keverés közben 2,80 g 50%-os ecetsav-oldattal (23,3 mmól) megsavanyítjuk. 1 órás keverés után a nyers terméket szűrjük, háromszor 20 ml vízzel mossuk. A nuccsnedves terméket 70 ml i-propanolból forrón csontszénnel derítve - kristályosítjuk. Termelés: 1,64 g (55,4%) fehér, kristályos cím szerinti vegyület. Op.: 254-255 °C.

5. példa

5-[( 4-metoxi-fenil)-metil]-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-2-tion

0,35 g (1,16 mmól) 4-[(4-metoxi-fenil)-metil]-o-fenilén-diamin-dihidrokloridot és 0,286 g (3,76 mmól) tiokarbamid keverékét olajfürdőben 150-160 °C-on megömlesztjük, és 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A lehűlt reakcióelegyet 10%-os, vizes nátrium-karbonát-oldattal eldörzsöljük és 1 órán át keverjük a szuszpenziót. A nyers terméket szűrjük, vízzel négyszer mossuk, majd i-propanolból - forrón csontszénnel derítve - kristályosítjuk.-Termelés: 88 mg (28%). Op.: 252-254°C.

HU 207 052 B

6. példa

5-[(4-Metoxi-fenil)-metil]-2,3-dih.idro-lH-benzimidazol-2-tion

1,14 g (5,0 mmól) 4-[(4-metoxi-fenil)-metil]-o-fenilén-diamin 30 ml vízmentes tetrahidro-furános oldatához külső vizes hűtés mellett 0,98 g (5,5 mmól) Ν,Ν’-tiokarbonil-diimidazol 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd

I, 5 ml vizet adunk hozzá, és még fél órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a bepárlási maradékot vízzel kezeljük. A kapott nyers terméket szűrjük, vízzel háromszor mossuk és az 5. példában megadottak szerint i-propanolból kristályosítjuk. Termelés: 0,9 g (51,0%). Op.: 253-255 °C.

7. példa

5-[ (4-Metoxi-fenil)-inetil] -2,3-dihidro-IH-benzimidazol-2-tion

0,51 g (5,0 mmól) trietil-amin és 1,14 g (5,0 mmól) 4-[(4-metoxi-fenil)-metil]-o-fenilén-diamin 35 ml kloroformmal készített oldatához külső jeges hűtés közben 0,58 g (5,0 mmól) tiofoszgén 10 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A bepárlási maradékot 5%-os nátrium-karbonát-oldattal eldörzsöljük és 2 órás keverés után szűrjük. A nyers terméket háromszor vízzel mossuk, majd az 5. példában megadott módon i-propanolból kristályosítjuk. Termelés: 0,68 g (50,3%). Op.: 254-255 °C.

8. példa

5-[(3,4-Dimetoxi-fenil)-metil]-2,3-dihidro-IH-benzimidazol-2-tion

A cím szerinti vegyületet 18,30 g (70,9 mmól) 4[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-o-fenilén-diaminból kiindulva állítjuk elő, a 3. példában leírt mólarányok és reakciókörülmények alkalmazásával. A nyers terméket n-butanolból történő kristályosítással tisztítjuk. Termelés: 7,1 g (33%). Op.: 253-256 °C.

9. példa

5-[(2-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-m.etil]-2,3-dihldro1 H-benzitnidazol-2-tion

A cím szerinti vegyületet 22,83 g (100 mmól) 4[(2-hidroxi-4-metox i-fenil)-meti 1] -o-fen i lén-diaminból kiindulva állítjuk elő, a 3. példában leírt mólarányok és reakciókörülmények alkalmazásával. A nyers terméket n-butanolból történő kristályosítással tisztítjuk. Termelés: 14,0 g (49%). Op.: 248-250 °C.

10. példa

5-[(4-Etoxi-fenil)-metil] -2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-2-tion

A cím szerinti vegyületet 12,1 g (50,0 mmól) 4-[(4metoxi-fenil)-metil]-o-fenilén-diaminból kiindulva állítjuk elő, a 3. példában leírt mólarányok és reakciókörülmények alkalmazásával. A nyers terméket n-butanolból történő kristályosítással tisztítjuk. Termelés:

II, 6 g (82%). Op.: 243-246 °C.

11. példa

5-[(2,5 -Dimetoxi-fenil)-metil]-2,3-dihidro-1 Hbenzimidazol-2-tion

A cím szerinti vegyületet 18,30 g (70,9 mmól) 4[(2,5-dimetoxi-fenil)-metil]-o-fenilén-diaminból kiindulva állítjuk elő, a 3. példában leírt mólarányok és reakciókörülmények alkalmazásával. A nyers terméket n-butanolból történő kristályosítással tisztítjuk. Termelés: 15,5 g (73%). Op.: 210-211 °C.

72. példa

4-[(4-Metoxi-fenil)-metU]-o-femlén-diamin

1000 ml-es, észterező feltéttel, csepegtető tölcsérrel, hőmérővel, visszafolyató hűtővel (melynek a légkörtel érintkező felső nyílásához dietilén-glikollal töltött buborékolót csatlakoztattunk) és mágneses keverővei felszerelt 4 nyakú gömblombikba bemérünk 86,01 g (355 mmól) (3,4-diamino-feniI)-(4-metoxi-fenil)-metanont és 520 g (465 ml) dietilén-glikolt. A keverést megindítjuk, majd szobahőmérsékleten beadagolunk 79,73 g (1208 mmól) 85%-os szilárd kálium-hidroxidot. A szuszpenziót 5 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 49,08 g (47,56 ml, 961 mmól) 98%-os hidrazin-hidrátot. Ezt követően a reakcióelegyeet 2,5-3 óra alatt, egyenletes ütemben külső olajfűtés alkalmazásával, állandó keverés közben 170-185 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten keverjük további 3,5 órán át. Ezután a reakcióelegyet visszahűtjük 40-50 °C-ra, és lassan, állandó keverés közben 2400 ml hideg vízbe csorgatjuk. A kivált kristályos nyers terméket fél óráig tartó keverés után szűrjük, 3x200 ml vízzel mossuk, és leszívatjuk. A nedves terméket 180 ml i-propanolból - aktív szenes és celites derítés után - átkristályosítjuk. A kapott kristályokat 30 ml i-propanollal mossuk, és 3040°C-on levegőn szárítjuk. 45 g 87-88 °C olvadáspontú cím szerinti terméket kapunk.

13. példa mg hatóanyagot tartalmazó tabletták előállítása

A tablettakészítés ismert módszerrel 9 mm átmérőjű, 250 mg tömegű, metszett élű tablettákat állítunk elő az alábbi összetétellel:

5-[(4-metoxi-fenil)-metil]-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-2-tion 30,0 mg, laktóz 130,0 mg, keményítő 64,0 mg, polivinil-pirrolidin (polividon) 5,0 mg, mikrokritályos cellulóz 10,0 mg, talkum 7,5 mg, magnézium-sztearát 2,5 mg, kolloidális kovasav 1,0 mg

14. példa

125 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák előállítása

N°.l-es méretű önzáró, kemény zselatinkapszulákat kapszulánként az alábbi összetételű keverékkel töltünk meg:

HU 207 052 B

5-[(4-metoxi-fenil)-metil]-2,3-dihidro-lH-benzimid-
azol-2-tion	125,0 mg,
polívinil-pirrolidin (polividon)	5,0 mg,
mikrokristályos cellulóz	58,0 mg,
talkum	6,0 mg,
magnézium-sztearát	5,0 mg,
kolloidális kovasav	1,0 mg,

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű, új 5-benzilszubsztituált benzimidazolin-2-tion-származékok ahol

X jelentése halogénatom, vagy metil-, etil-, metoxivagy etoxi-csoport, de abban az esetben, ha Y és Z egyaránt metoxi- vagy etoxí-csoportot jelent, akkor X hidrogénatomot jelent,

Z jelentése hidrogénatom, vagy X és/vagy Y metoxiés/vagy etoxi-csoport, illetve hidrogénatom jelentése esetén metoxi- vagy etoxi-csoport is lehet előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű, 4-es helyzetben szubsztituált 1,2-diamino-benzol-származékot, mely képletben X, Y és Z jelentése a fenti, és egy (III) általános képletű tio-szénsav-származékot, ahol V és W egymástól függetlenül klóratomot, vagy amino-csoportot jelent, vagy

V egy me-S- általános képletű csoportot jelent, melyben me egy alkálifématomot jelent, és ekkor W jelentése metoxi- vagy etoxi-csoport, vagy V és W együttesen egy további kénatomot vagy külön-külön egy-egy 1imidazolil-csoportot jelent, reagáltatunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű tio-szénsav-származékot alkalmazunk, amelyben V és egy me-S- általános képletű csoportot, ahol me kálium- vagy nátriumatomot jelent, és W metoxi- vagy etoxi-csoportot képvisel.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű tio-szénsav-származékot alkalmazunk, amelyben V és W együttesen egy kénatomot képvisel.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű tio-szénsav-származékot alkalmazunk, amelyben V és W egy-egy amino-csoportot képvisel.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű tio-szénsav-származékot alkalmazunk, amelyben V és W egy-egy klóratomot képvisel.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű tio-szénsav-származékot alkalmazunk, amelyben V és W egy-egy 1-imidazolil-csoportot képvisel.

7. Eljárás hiperlipoproteinémia ellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-6. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol X, Y és Z jelentése az I. igénypont szerinti, a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott hígító, töltő, stabilitás fokozó, pH, ozmózis nyomás befolyásoló, íz, illat adó, valamint a formulálást megkönnyítő, illetve lehetővé tevő adalékés segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.