HU205140B - Process for producing histidine derivatives and dipeptides, as well as pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing histidine derivatives and dipeptides, as well as pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU205140B
HU205140B HU904582A HU458290A HU205140B HU 205140 B HU205140 B HU 205140B HU 904582 A HU904582 A HU 904582A HU 458290 A HU458290 A HU 458290A HU 205140 B HU205140 B HU 205140B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
solution
amino
acid addition
group
Prior art date
Application number
HU904582A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT55033A (en
HU904582D0 (en
Inventor
Heinz-Werner Kleemann
Hansjoerg Urbach
Adalbert Wagner
Dieter Ruppert
Wolfgang Linz
Werner Kramer
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE3924506A external-priority patent/DE3924506A1/de
Priority claimed from DE19893932817 external-priority patent/DE3932817A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU904582D0 publication Critical patent/HU904582D0/hu
Publication of HUT55033A publication Critical patent/HUT55033A/hu
Publication of HU205140B publication Critical patent/HU205140B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
  • Footwear And Its Accessory, Manufacturing Method And Apparatuses (AREA)
  • Solid Fuels And Fuel-Associated Substances (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány reníngátló dipeptidek és hisztidinszármazékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása
Reníngátló hatású aminodiol-származékok a 184 855,189 203, 202 577, 229 667, 230 266 és 237 202 sz. európai szabadalmi bejelentésekből, valamint a WO 87/05302 szám alatt publikált nemzetközi szabadalmi bejelentésből ismert
Reníngátló aminodiol-vegyületek más irodalmi forrásokból is ismertek: Biochem. Biophys. Rés. Commun. 132, 155-161 (1985); Biochem. Biophys. Rés. Commun. 146, 959-963 (1987); FEBS Lett. 230, 3842 (1988); J. Med. Chem. 30,976-982 (1987).
Meglepő módon azt találtuk, hogy a fenti irodalomban leírt vegyületektől a C-terminálisan lévő járulékos hidroxilcsoport meglétében különböző vegyületek in vivő is, in vitro is erősen gátolják a renin működését, ugyanakkor az ismert vegyületekhez viszonyítva előnyős tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az új vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben
A jelentése (Π), (ΙΠ) vagy (V) általános képletú csoport, ahol a (H) általános képletben R1 3-7 szénatomos alkanoilcsoport, aminocsoporttal helyettesített, a gyűrűben 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkil- karbonil-csoport és
R5 jelentése fenil-metil-csoport (Phe); a (ΊΠ) általános képletű csoportban
R1 jelentése aminocsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkil-amino-csoporttal helyettesített HetCO-csoport, ahol Hét 5-7 tagű, 1 nitrogénatomot tartalmazó, telített heterociklusos csoport; 2-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenil- vagy naftilcsoport és
R5 jelentése az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoport, fenil-, naftil- vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó tienil-alkil-csoport, hidroxilcsoport vagy alkilcsoportonként 1-4 szénatomot tartalmazó Nalkil-N-[2-(N-morfolino-karbonil-N-alkilamino)-etil]-amino-karbonil-oxi-csoport, az (V) általános képletben
R1 jelentése indolilcsoport
R3 jelentése propilcsoport vagy 4-imidazolil-metilcsoport,
R4 jelentése ciklohexil-metil-csoport és n értéke 3 vagy 4.
A találmányhoz az (I) általános képletű vegyületek sóinak az előállítása is tartozik.
Az ilyen sók például a savas csoportot, így karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel, így nátrium-, kálium-, magnézium- és kalciumionnal, valamint fiziológiailag elviselhető szerves aminokkal, pl. trietilaminnal és tri(2-hidroxi-etil)-aminnal képezhetők.
Bázikus csoportot, így amino- vagy guanidinocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből szervetlen savval, így só-, kén- vagy foszforsavval, és szerves karbon- és szulfonsavakkal, így ecet-, citrom-, benzoe-, malein-, fumár-, borkő-, és p-toluolszulfonsavval képezhetünk savaddíciós sókat. Sóképzés céljából a vegyületet általában közömbös szerves oldószerben feloldjuk és az oldathoz az alkalmazott sav oldatát adjuk. A savaddíciós sót hűtéssel vagy pl. éter adagolásával kristályosítjuk, majd szárítjuk.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy terminálisán karboxilcsoportot tartalmazó ffagmenst vagy ennek reakcióképes származékát megfelelő, szabad aminocsoportot hordozó másik fragmenssel kondenzáljuk, a reakcióképes csoportok védelmére esetleg bevezetett védőcsoportokat lehasítjuk és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek terminális karboxilcsoportot hordozó fragmensei a (VI) és (VH) általános képletnek felelnek meg, a terminális aminocsoportot hordozó fragmenseka (VHI), (IX) és (X) képlettel írhatók le.
Az amidkötés kialakítására alkalmas módszereket például az alábbi irodalom tárgyalja: Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, 15/2. kötet: Bodanszky et al., Peptide synthesis, 2nd ed. (Wiley & Sons, New York 1976), vagy Gross, Meíenhofer, The Peptides. Analysis, synthesis, biology (Academic Press, New York 1979). Előnyösen az alábbi módszereket alkalmazzuk: az aktív észteres módszer, N-hidroxiszukcinimidet vagy l-hidroxi-benzotriazolt alkalmazva észterkomponensként; karbodiimiddel, így diciklohexil-karbodiimiddel vagy propánfoszfonsavanhidriddel végzett kapcsolás; a vegyes anhidrid módszere, pivaloil-kloriddal, klór-hangyasav-etil-észterrel vagy -izobutil-észteirel, vagy a foszfóniumreagenssel [benzoíriazol-l-il-oxi-£risz(dímetil-amino)-foszfóniumhexafluorofoszfát (BOP)], illetve urőniumreagenssel [pl. 2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluoroborát (TBTU) vagy 2-(lH-benzotriazoll-il)-l,l,3,3-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfát] történő kondenzálás [pl. Chem. Bér. 103 (1970) 788. és 2034. old.; Z. Naturforsch. 21b (1966) 426; Angew. Chem. Int, Ed. (1980) 133; 4 426 325 sz. amerikai egyesült államokbeE szabadalmi leírás].
A (VI) általános képletű fragmenseket az alábbiak szerint állítjuk elő:
a) A (II) általános képletűek:
Az aminosav előállítására általánosan ismert módszerek szerint:
b) A (III) általános képletűek:
a megfelelő α-aminosavból kiindulva, amikor is a királitási centrum megmarad. -20 °C és 50 °C között ásványi sav jelenlétében végzett diazotálás a-brómkarbonsavat, vagy a tejsavon keresztül a-trifluor-metánszulfonil-oxi-karbonsavat eredményez, amely Rl és R7 szubsztituenst hordozó nukleofíí vegyűlettel reagáltathatő;
c) a (IV) általános képletűek:
a megfelelő α-aminosavból kiindulva, amikor is a királitási centrum megmarad. -20 °C és 50 °C között
HU 205 140 Β ásványi sav jelenlétében végzett díazotálás tejsavszármazékot eredményez, amely R1 szubsztituenst hordozó elektrofil vegyülettel reagáltatható.
A (VH) általános képletű fragmenseket a peptidek és aminosavak szintézisére általánosan ismert eljárások segítségével állítjuk elő.
A (X) általános képletű fragmenseket alkalmas szénhidrátokból a megfelelő, védett τ-laktonon keresztül állíthatjuk elő, először C-nukleofil vegyülettel, például Grignard-vegyülettel vagy alkil-lítium-vegyülettel reagáltatva, ezt követően aminoglikozidálást végezve, majd a gyűrűt komplex hidriddel, így lítium-alumínium-hidriddel, vagy katalitikus hidrogénezéssel kinyitjuk.
A (X) általános képletű fragmenseket alkalmas, védett aralkil-amino-glikozidokból is nyerhetjük. Aralkilcsoportként előnyösen olyat választunk, amely az amidkötés kialakítása előtt hidrogenolitikusan eltávolítható.
A C-nukleofil vegyülettel, így alkil-lítium-vegyülettel történő reagáltatást a nukleofil reagenssel szemben közömbös oldószer, így dietil-éter, tetrahidrofurán, tetrahidropirán, formaldehid-dimetil-acetál vagy 1,2-dimetoxietán jelenlétében végezzük -30 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmésékleten, így kapjuk a védett (X) képletű fragmens aralkilszármazékát, amelyet katalitikus hidrogénezéssel, vagy ammónium-formiáttal végzett katalitikus transzfer-hidrogénezéssel felszabadítunk az amidkötés kialakítása előtt.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során szükséges előkészítési és utólagos műveletek, így védőcsoportok bevezetése és lehasítása az irodalomból ismert (pl. T. W. Greene „Protective Groups in Organic Synthesis”) módszerek szerint történnek. Az (I) általános képletű vegyületek sóit szintén ismert módon állítjuk elő, pl. oly módon, hogy bázikus csoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületet alkalmas savekvivalens mennyiségével, illetve savas csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkalmas bázisekvivalens mennyiségével reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek szintézise során esetleg keletkező sztereoizomer elegyeket, főleg diasztereomer elegyeket ismert módon, ffakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan szétválaszthatjuk.
A találmány szerint előállított 0) általános képletű vegyületek enzimgátló tulajdonságokkal rendelkeznek, főleg az aszpartil-proteázok aktivitását gátolják. A renint különböző ingerek következtében (pl. térfogatcsökkenés, nátriumhiány, β-receptor ingerlés) a vese juxtaglomeruláris sejtjei választják ki a vérkeringésbe. Ott a máj által kiválasztott angiotenzinogénről lehasítja az I-angiotenzin nevű dekapeptidet, amelyet majd az „angiotensín converting enzyme” (ACE) II- angiotenzinné alakít. A II-angiotenzinnek lényeges szerepe van a vérnyomás szabályozásában, mert képes a vérnyomást közvetlenül, érösszehúzódás kiváltásával növelni. Emellett Π-angiotenzin a mellékvesék aldoszterontermelését serkenti, így a nátriumkiválasztás gátlásán keresztül növeli a sejtközi állományban lévő folyadéktérfogatot, ami hozzájárul a vérnyomás emelkedéséhez. Ha a renin enzimes aktivitását gátoljuk, kevesebb I-angiotenzin keletkezik, így kevesebb H-anginotenzin is képződik. Ezen aktív peptidhormon koncentrációjának csökkenése a közvetlen oka annak, hogy a reningátlók a vérnyomást csökkentik.
A reningátlók hatékonysága in vitro teszttel ellenőrizhető, aminek során az I-angiotenzin képződésének csökkentését mérjük különböző rendszerekben (humán plazma, tisztított humán renin).
A mérés elve
Például mind renint, mind angiotenziogént tartalmazó humán plazmát 37 °C-on a vizsgálandó vegyülettel együtt inkubálunk, majd az inkubálás során keletkezett I-angiotenzin koncentrációját radio-immuno-assay módszerrel mérjük. Arenininhibitor az angiotenzin felszabadítását gátolja,
A plazma előkészítése
Vért veszünk önkéntesektől, mintegy 0,5 litert személyenként (ASID Bonz und Sohn unterschleissheimi cég készülékével), és jeges hűtés mellett olyan palackokban felfogjuk, amelyekből a levegőt részben eltávolítottuk. A vér alvadását 10 mM végkoncentrációjú EDTA-val gátoljuk. Sorvall típusú (HS 4 rotor) centrifugában a plazmát 3500 perc4 fordulatszám mellett 0-4 °C-on 15 percen keresztül centrifugáljuk; a centrifugálást szükség esetén megismételjük. Utána a plazmát óvatosan lepipettáljuk és alkalmas adagokban 30 ’C-on lefagyasztjuk. A teszthez csak elegendően nagy reninaktivitású plazmát alkalmazunk. Alacsony reninaktivitású plazmát hidegkezeléssel (3 napon át -4 °C-on) aktiváljuk (a prorenin reninné alakul).
A teszt végrehajtása
Az I-antiotenzint a Renin-Maia-kit reagenskészlettel (gyártja: Serono Diagnostics S. A., Coinsins, Svájc) határozzuk meg. A plazma inkubálását a készlethez mellékelt használati utasítás szerint végezzük. Az alábbi összetételű elegyet inkubáljuk:
1000 μΐ plazma (0-4 ’C-on felengedve)
100 μΐ 7,4 pH-jú foszfátpuffer
ΙΟ4 M ramiprilat-tal 10 μΐ PMSF-oldat 10 μΐ 0,1 %-os Genapol PF1C 12 μΐ DMSO, ill. tesztpreparátum
A vizsgálni kívánt vegyületekből általában dimetilszulfoxiddal 10'2 M koncentrációjú oldatot készítünk és dinietil- szulfoxiddal hígítjuk. Az inkubálásra kerülő elegy legfeljebb 1% dimetil-szulfoxidot tartalmaz.
Az elegyet jeges hűtés mellett összekeverjük, majd 37 ’C-os vízfürdőn 1 órán át inkubáljuk. Egy elegyet inhibitor nélkül készítünk, ebből inkubálás nélkül 6 mintát veszünk (100-100 μΐ), az alkalmazott plazma kiindulási I-angiotenzin- tartalmának meghatározására.
A vizsgálni kívánt vegyületek koncentrációját úgy választjuk meg, hogy 10% és 90% enzimgátlás közötti tartományban legyenek mérési pontjaink (legalább 5 koncentráció). Az inkubálási idő elteltével mindegyik
HU 205 140 Β elegyből 3-3 100 μΐ-es mintát veszünk, előre hűtött Eppendorf-edényekben száraz jégen befagyasztjuk és kb. -25 °C-on az I-angiotenzin meghatározásáig (három minta középértéke) tároljuk.
I-angiotenzin radio-immwio-assay (RIA)
A Serono Diagnostics S. A. (Coinsins, Svájc) cég által gyártott RIA-kit használati utasítását pontosan követjük.
A kalibrációs görbe 0,2 ng/ml-től 25 ng/ml-ig mutatja az I-angiotenzin koncentrációját A plazma bázisangiotenzin-tartalmát minden mérési értékből levonjuk. A plazma reninaktivitását ©RA) ng Ang I/mFóra egységben adjuk meg. A vizsgálni kívánt vegyület jelenlétében kapott PRA-értéket az inhibitor nélkül mért értékre (100%) vonatkoztatjuk és %-os maradék aktivitásként adjuk meg. A %-os maradék aktivitást az ordinátán, a vegyület koncentrációját a logaritmikus léptékű abszcisszán felvive olyan diagramot kapunk, amelyből a vegyület IC5o-értéke leolvasható. Az itt leírt vegyületek az in vitro tesztben mintegy ΙΟ^-ΙΟ'10 mól/1 koncentrációban mutatnak gátlóaktivitást.
Az alábbi értékeket mértük:
1.táblázat
Példa száma ICS0(M) humán plazmarenin IC50 (M) tisztított humán renin
1. 4,2· 10-7 1,240-7
2. 4,0· 109 4,040-9
3. 2,24(18 1,240-8
4. 1,640-9 2,440-9
5. ι,ι·ιο-8 1,440-8
7. 2,24(17 3,040-7
9. 1,84(18 1,240-8
10. 1,140-7 5,040-8
11. 1,940-6 3,640-6
12. >ιο-6 1,040-5
Remngátlók sóban szegény állatokban vérnyomáscsökkentést váltanak ki. Tekintettel arra, hogy a humán renin egyéb fajok reninjétől különbözik, az in vivő kísérletekhez főemlősöket vontunk be (például rhesusmajmok).
1. A tesztelve
A főemlősök reninje és a humán renin szekvenciájában messzemenően egyezik. Furozemid intravénás beadásával endogén reninkibocsátást indukáltunk, utána a vizsgálni kívánt vegyületeket adagoltuk, közben a vérnyomást és a szív frekvenciáját mérve.
2. A teszt végrehajtása
Hat rhesusmajomnak 6 egymást követő napon 10 mg/kg«nap dózisú furozemiddal orálisan előkezeltünk. A 7. napon, a kísérlet kezdete előtt kb. 30 perccel további 10 mg/kg furozemidot adagoltunk intravénásán. Ezt követően az altatást 20 mg/kg i.m. ketaminnal kezdtük, és 40 mg/kg i.v. pentobarbitonnal folytattuk. Az Artéria femoralis egyik oldalsó elágazását szabaddá tettük, és vérnyomásmérés céljából © 23 ID vérnyomás-átalakító) kanült vezettünk be. Aplazmarenin aktivitását a Véna saphena-ból braunüla segítségével vett vérmintákban határoztuk meg.
A 2. példa szerint előállított vegyület az alábbi eredményt mutatta (2 mg/kg i.d., 0,1 n citromsavval készített 2 mg/ml koncentrációjú oldat)
Idő (perc) vérnyomás változás (%) pulzus 1 PRA
1 -0,72 -1,16
3 -8,21 -1,61
5 -11,53 -2,42
10 -11,82 -2,51
15 -12,68 -3,49 -20
20 -13,48 -1,97
30 -16,43 -1,61 -62
45 -12,82 +0,09 -53
60 -13,98 -0,09 -58
75 -8,79 +1,16
90 -6,77 +3,04 -51
120 -47
A találmány szerint előállított vegyületek mintegy 0,1-5 mg/kg i.v. dózistartományban hatékonyak, gasztroszkóppal végzett intraduonális alkalmazás esetén mintegy 0,5-50 mg/kg dőzistartományban.
Az itt leírt © általános képletű vegyületek magas vérnyomás, valamint szívelégtelenség kezelésére alkalmazhatók.
A találmány az © általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is kiterjed. Akészítmények az © általános képletű vegyület hatásos dózisát, valamint a gyógyszergyártásban általánosan alkalmazott hordozó és egyéb segédanyagot tartalmazzák. Az alkalmazás intranazálisan, intravénásán, szubkután, perorálisan vagy intraduodenálisan történhet.
A dózis a meleg vérű fajától, a testtömegétől, életkortól és az alkalmazott módtól függ. A találmány szerint a gyógyszerkészítményeket önmagukban ismert oldási, keverési, granulálási vagy egyéb eljárásokkal állítjuk elő.
Orális alkalmazásnak szánt készítmények előállítására a hatóanyagot összekeverjük a szokásos hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy közömbös hígítószerekkel, majd alkalmas adagolási formában (tabletta, drazsé, kapszulák, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenziók vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldatok) kiszereljük. Közömbös hordozóként például gumiarábikum, magnézia, magnézium-karbonát, káliumfoszfát, tejcukor, glükóz, magnézium-sztearil-fumarát vagy keményítő, különösen kukoricakeményitő kerülhet alkalmazásra. Száraz vagy nedves granulálási végezhetünk. Olajos hordozőabőnyaként például növényi
HU 205 140 Β és állati eredetű olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj jöhet számításba.
Szubkután vagy intravénás alkalmazás céljára az aktív anyagot vagy fiziológiailag elviselhető sóját feloldjuk, szuszpendáljuk, emulgeáljuk, kívánt esetben a szokásos segédanyagokkal (oldódást elősegítő anyagok, emulgeátorok, egyéb segédanyagok) együtt. Oldószerként például az alábbiakat alkalmazhatjuk: víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkoholok, például etanol, propanol vagy glicerin, továbbá cukoroldat, így glükóz- vagy mannitoldat, vagy a felsoroltak elegyei.
Az alkalmazott rövidítések jegyzéke:
Ac acetilcsoport
Boc terc-butoxi-karbonil-csoport
BOP benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)- foszfónium-csoport
BuLi n-butil-lítium
DCC diciklohexil-karbodiimid
DCI Desorption Chemical Ionisation
DIP diizopropil-éter
DNP 2,4-dinitro-fenol
DME dimetoxi-etán
DMF dimetü-formamid
DMSO dimetil-szulfoxid
EE etil-acetát
El Electron Impact
Etoc etoxi-karbonil-csoport
FAB Fást atom bombardment
HOBt 1 -hidroxi-benzotriazol
Iva izovalerilcsoport
M molekulacsúcs
MeOH metanol
MS tömegspektrum
MTB metil-terc-butil-éter
NEM N-etil-morfolin
Nva norvalin
Nle norleucin
PPA n-propán-foszfonsav-anhidrid
TBTU 2-( lH-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilurónium
Thi 2-tienil-alanin
THF tetrahidrofurán
Z benzil-oxi-karbonil-csoport.
Különösen előnyös C-terminális csoportok az (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) és (h) képletű csoportok.
Az aminosavak jelölésére alkalmazott egyéb rövidítések megfelelnek a peptidkémiában szokásos hárombetűs kódnak [Europ. J. Biochem. 138, 9-37 (1984)]. Ha másként nem adtuk meg, mindig az L-konfiguráciőjú savról van szó.
A találmányt az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük a korlátozás minden szándéka nélkül. A példákban szereplő Rfértékek meghatározása során az adszorbens kovasavgél volt.
l.példa
Iva-Phe-Nva-[(L)-Gulo-pentol] [(L)-Gulo-pentol=(d) képletű csoport]
200 mg Iva-Phe-Nva-[(L)-Gulo-pentol(XX)] 10 ml 85%-os vizes trifluor-ecetsavval készített oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen diklór-metán és metanol 10:1 tf- arányú elegyével kromatografáljuk. 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen amorf por alakjában.
Rf (CHaCWeOH 10:1)=0,06 MS (FAB+LiJ): 614 (M+Li)
a) Iva-Phe-Nva-[(L)-Gulo-pentol(XX)]
578 mg Iva-Phe-Nva-OH, 229 μΐ N-etil-piperidin és 230 μΐ trietil-amin 25 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához -15 °C-on 204 μΐ pivaloil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, utána -10 °C-ra hűtjük, és 599 mg H-(L)-Gulo-pentol 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 20 órán át keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 150 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot háromszor 50 ml KHíPOroldattal, háromszor 50 ml NaHCCb-oldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot DIP/MTB 1:1 tfarányú elegyével kovagélen kromatografálva 200 mg cím szerinti tennéket kapunk színtelen amorf por alakjában.
Rf (MTB/DIP 1:1)=0,10 MS (FAB): 688 (M+l)
b) [H-(L)-Gulo-pentol(XX)]
740 mg [N-benzil-(L)-Gulo-pentol(XX)] 20 ml vízmentes metanollal készített oldatát argonlégkörben 150 mg 10%-os palládium-csontszén katalizátor és 1,1 g HCO2NH4 adagolása után 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A katalizátort kiszűrjük és az oldószert vákuumban bepároljuk. 600 mg cím szerinti terméket kapunk enyhén sárgás olaj alakjában; tisztítás nélkül továbbreagáltatjuk.
Rf(MTB)=0,05
c) [N-benzil-(L)-Gulo-pentol(XX)]
880 mg 2-benzil-amíno,2-ciklohexil-metil,(3,4-izopropilidén)-3(S),4(S)-dihidroxi3(R)-[(l,2-izopropilidén)-l(S),2-dihidroxi-etil]-tetrahidrofurán 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 188 mg lítium-alumínium-hidridet adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, és 50 ml NaHCO3-oldat adagolása után háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 690 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában.
Rí (MTB/n-heptán 1:5)=0,31 MS (DCI): 448 (M+l).
d) 2-benzil-amino,2-ciklohexil-metil, (3,4-izopropilidén)-3(S),4(S)-dihidroxi,5(R)-[(l,2-izopropilidén)1 (S) ,2-dihidroxi-etil] -tetrahidrofurán
4,65 g 2-ciklohexil-metil,(3,4-izopropilidén)-2,3(S)4(S)-trihidroxi3(R)-[(l,2-izopropilidén)-l(S),2-dihidroxi-etil]-tetrahidofurán és 5,7 ml benzil-amin 150 ml vízmentes toluollal készített oldatához -20 °C-on 910 μΐ titán-tetrakloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten
HU 205 140 B órán át keverjük, 100 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal, valamint 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, és KH2PO4-oldattalmossukpH=5 eléréséig. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kovagélen MTB és n-heptán 1:5 arányú elegyével kromatografálva 1,0 g cím szerinti femréket kapunk színtelen olaj alakjában.
Rt (MTB/n-heptán 1:5)+0,24 MS (DCI): 446 (M+l)
e) 2-ciklohexil-metil,(3,4-izopropilidén)2,3(S)-4(S)-trihidroxi,5(R)-[(l,2-izopropiIidén)1 (S),2-dihidroxi-etil]-tetrahidrofurán
5,16 g (2,3-, 5,6-diizopropilidén)-L-gulonsav-T-lakton 300 ml dietil-éterrel készített szuszpenziójához argonlégkör alatt, reflux hőmérsékleten 2 óra alatt 1,1 egyenérték ciklohexil-metil-magnézium-bromid 50 ml dietil-éterrel készített oldatát csepegtetjük. Ezt követően 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk és az elegyet 2*100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szántjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 4,9 g cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában; szennyeződésként kevés biszadduktumot tartalmaz.
Rf (DIP)=0,40 MS (DCI): 357 (M+l)
f) (2,3-, 5,6-diizopropilidén)-L-guIonsav-T-lakton ' g L-gulonsav-T-lakton és 100 mg p-toluolszulfonsav 300 ml 2,2-dimetoxi-propánnal készített elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Egy óra elteltével tiszta oldat keletkezik. Az illő komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a terméket diizopropil-éterből átkristályosítjuk. 45 g cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 144 °C.
Rf(DIP)-0,12MS (DCI): 259 (M+l)
2. példa [2(S)-benzil,3-terc-butil-szulfonil]-propionil-His[(D )-manno-pentolJ [(D)-manno-pentol]=(b) képletű csoport
960 mg [2(S)-benziI,3-terc-butil-szulfonÍl]-propionil-His-[(D)-manno-pentol(XX)] és 722 mg p-toluolszulfonsav 100 ml metanollal készített oldatához 2 csepp vizet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, a pH-értéket NaHCO3-oldattal 7-re állítjuk, a metanolt vákuumban eltávolítjuk, az elegyet háromszor 100 ml metil-terc-butil-éterrel extraháljuk és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. A maradékot kovagélen, víz és aceton 10:1 tf-arányú elegyével kromatografáljuk. 120 mg cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok alakjában. Op.: 100110 °C (bomlás).
Rf (aceton/víz 10:1)=0,46 MS (FAB): 681 (M+l)
a) [2(S)-benzil,3-terc-butil-szulfonil]-propionil-His[(D)-manno-pentol(XX)]
850 mg [2(S)-benzil,3-terc-butil-szulfonil]-propionil-His(DNP)-[(D)-manno-pentol(XX)] és 0,94 ml tiofenol 15 ml acetonitrillel készített oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot diizopropil-éterrel digeráljuk, és a maradékot kovagélen toluol és metanol 5:1 arányú elegyével kromatografáljuk. 400 mg cím szerinti terméket kapunk halványsárga kristályok alakjában. Op.: kb. 160 °C (bomlás).
Rf (toluoVMeOH 5:1)=0,39 MS (FAB): 761 (M+l)
b) [2(S)-benzil-,3-terc-butil-szulfonil]-propionilHis(DNP)-[(D)-manno pentol(XX)]
1,3 g [2(S)-benzil,3-terc-butil-szuIfonil)-propionilHis-(DNP)-OH, 0,31 ml N-etil-piperidin és 0,31 ml trietil-amin 30 ml diklór-metánnal készített oldatához -15 °C-on argonlégkör alatt 0,28 ml pivaloil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keveqük, utána -10 °C-ra hűtjük és 400 mg H-(D)-manno-pentoI 5 ml diklór-metánnal készített oldatát adagoljuk cseppenként. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, 100 ml metil-terc-butiléterrel hígítjuk, majd először 100 ml 0,66 mólos KH2PO4-oldattal, utána 100 ml telített NaHCO3-oldattal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 850 g cím szerinti terméket kapunk amorf por alakjában; tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.
Rf (etil-acetát/MeOH 10:1)=0,53 MS (FAB): 927 (M+l)
c) [2(S)-benzil,3-terc-butil-szulfonil]-propionilHis(DNP)-OH
10,7 g [2(S)-benzil,3-terc-butil-szulfonil]-propionsav-N-hidroxi-szukcinimid-észter és 11,3 g HHis(DNP)-OH-hidroklorid tetrahidrofurán és etanol 1:1 arányú elegyének 500 ml-jével készített oldatához 470 ml telített vizes NaHC03-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk, apH-tNaHSO4oldattal 1-2-re állítjuk, és az elelgyet háromszor 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot aceton és etil-acetát 1:1 arányú elegyének 350 ml-jében oldjuk, és a terméket ultrahangfürdőn dietil-éterrel kicsapjuk. 12,5 g cím szerinti terméket kapunk sárga por alakjában.
Rf (MeOH/CH2Cl21:5)=0,11 MS (FAB): 588 (M+l)
d) [2(S)-benzil,3-terc-butiI-szulfonil]-propionsav-Nhidroxi-szukcinimid-észter
8,0 g [2(S)-benzil,3-terc-butil-szulfonil]-propionsav [J. Med. Chem. 31, 1839 (1988)] és 3,3 g N-hidroxiszukcinimid 200 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatához 0 °C-on 5,8 g DCC 50 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 6 °C-on 18 órán át állni hagyjuk, utána az oldószert 20 °C-on vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 ml acetonitrilben felvesszük. A karbamidot kiszűrjük és az oldószert 20 °C-on vákuumban elpárologtatjuk. 10,7 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában; tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.
e) H-(D)-manno-pentol(XX)
Az 1. b) példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet N-benziI-(D)-manno-pentoI(XX)bóI.
HU 205 140 Β
f) [N-benzil-(D)-manno-pentol(XX)]
8,8 g 2-benzil-amino,(3,4-izopropilidén)-3(S),4(S)dihidroxi,5(R)-[(l,2-izopropilidén)-l(R),2-dihidroxietil]-tetrahidrofurán és 7,1 ml ciklohexil-bromid 250 ml tetrahidrofiiránnal készített oldatát 0,7 g lítiumdróttal (átmérő 3,2 mm, kb. 1% nátrium) reagáltatjuk argonlégkörben, ultrahangfürdőben, szobahőmérsékleten. Hat óra elteltével az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 500 ml 0,67 mólos KH^POroldatot adunk és az elegyet háromszor 300 ml metil-tercbutil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen MTB és n-heptán 1:1 arányú elegyével kromatografáljuk. 3,3 g cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában.
Rf (MTB/n-heptán 1:1)=0,39 MS (DCI): 448 (M+l)
g) 2-benzil-amino,(3,4-izopropilidén)-3(S),4(S)dihidroxi, 5(R)-[(l,2-izopropilidén)-l(R),2-dihidroxietil]-tetrahidrofurán
31,5 g 2,3-, 5,6-diizopropilidén-D-mannofuranozid és 20,0 ml benzil-amin 250 ml toluollal készített elegyét vízelválasztó feltét alatt melegítjük. Hét óra elteltével a vízelválasztó feltét helyére 4 Á méretű molekulaszűrővel töltött Soxhlet extraháló feltétet teszünk, és az elegyet további 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 500 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot háromszor 250 ml 0,67 mólos KH2PO4-OIdattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
41,5 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályos anyag alakjában.
Re (toluol/etil-acetát 2:1)=0,29 MS (DCI): 350 (M+l)
Alternatív módszerek
h) [2(S)-benzil,3-terc-butil-szulfonil]-propionil-His[(D)-manno-pentol(XX)] (2a)
785 mg [2(S)-benzil,3-terc-butil-szulfonil]-propionsav és 382 μΐ trietil-amin 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten 1,1 g O-benzotriazol-1 -il-1,1,3,3-tetrametil-urönium-hexafluorfoszfátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük. Utána 1,6 g H-His-[(D)-mannopentol] 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 500 ml etil-acetáttal felvesszük és háromszor 100 ml NaHC03-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kovagélen etil-acetát és metanol 5:1 arányú elegyével kromatografáljuk. 1,1 g cím szerinti terméket kapunk [2. a) példa szerinti termék]
i) H-His-[(D)-manno-pentol(XX)] g Z-His-[(D)-manno-pentol(XX) és 3 g ammónium-formiát 50 ml metanollal készített oldatát 2 g 10%os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében argonlégkör alatt szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 500 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot háromszor 50 ml Na2CO3-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 1,8 g cím szerinti termeket kapunk hab formájában. A terméket argon alatt tároljuk, minél hamarabb felhasználjuk.
k) Z-His-[(D)-manno-pentol(XX)]
500 mg H-(D)-[(D)-manno-pentol(XX)] és 405 mg Z-His-OH argonlégkör alatt 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 0 ’C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 303 μΐ difenil-foszforil-azidot, majd 208 μΐ 1-dietil-amino-2-propanolt adunk az oldathoz. Az elegyet 2 órán át 0 ’C-on, majd 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük, utána 200 ml etil-acetáttal hígítjuk és 100 ml 0,7 mólos KH2PO4-oldattal, majd 100 ml telített NaHCO3-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd kovagélen etil- acetát és metanol 10:1 arányú elegyével kromatografáljuk. 530 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen hab alakjában.
Rf (etil-acetát/MeOH 10:1)=0,17 MS (FAB): 629 (M+l)
l) H-(D)-manno-pentol(XX)
410 mg N-benzhidril-(D)-manno-pentol(XX) és 490 mg ammónium-foimiát 15 ml vízmentes metanollal készített oldatát 82 mg 10%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében argonlégkörben szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot háromszor 50 ml Na2C03-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk, a difenil-metán nyomok eltávolítása céljából. 275 mg 2. e) szerinti terméket kapunk.
m) N-benzhidril-(D)-manno-pentol(XX)
1,8 g 2-benzhidril-amino,(3,4-izopropilidén)3 (S) ,4(S)-dihidroxi,5 (R)-[ 1,2-izopropilidén-1 (R) ,2-dihidroxi-etil]-tetrafurán és 1,2 ml ciklohexil-metil-bromid 40 ml forrnaldehid-dimetil-acetáttal (amelyet előzetesen K/Na ötvözet felől desztilláltunk) készített oldatát 115 mg lítiumdróttal (átmérő 3,2 mm, kb. 1% Na) argonlégkör alatt ultrahangfürdőn 20-40 ’C-on 3,5 órán át reagáltatjuk. Utána újból 115 mg lítiumdrótot és 1,2 ml ciklohexil-metil-bromidot adagolunk, és a reagáltatást 40-60 ’C még egy órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 20Ö ml NaHCO3-oldatba öntjük és háromszor 100 ml metil-terc-butil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kovagélen DIP és toluol 1:3 arányú elegyével kromatografáljuk. 1,1 g cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában.
Rf (DIP/toluol)=0,28 MS (DCI): 524 (M+l)
HU 205 140 Β
n) 2-benzhidril-amino,(3,4-izopropilidén)-3 (S),4(S)dihidroxi, 5(R)-[l,2-izopropilidén-l(R),2-diíudroxietilj-tetrafiirán g D(+)-mannóz és kb. 10 mg p-toluolszulfonsav 40 ml 2,2- dimetoxi-propánnal készített szuszpenzióját 40 °C-on 1 órán át keveqük. Tiszta oldat keletkezik. 10 ml benzhidril-amin adagolása után az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, eztkövetően további 10 ml 2,2-dimetoxi-propánt és 2 ml benzhidril-amint adagolunk, és az elegyet további 18 órán át forraljuk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot háromszor 100 ml NaHCOj-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kovagélen DIP és toluol 1:5 arányú elegyével kromatografáljuk. 17 g cím szerinti terméket kapunk halványsárga kristályok alakjában. Op.: 82-84 °C.
Rf (DIP/toluol 1:3)=0,41 MS (DCI): 426 (M+1)
Azonos módon a 2. g) példa szerinti, vegyületet is nyerhetjük D(+)-mannózból.
3. példa cisz-4-amino-ciklohexil-karbonil-Phe-His-[(D)manno-pentolj
180 mg (N-terc-butoxi-karbonil-cisz-4-amino-ciklohexil-karbonil)-Phe-His-[(D)-manno-pentol(XX)] 5 ml diklór-metánnal készített elegyéhez 0 °C-on 5 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. 100 ml telített Na^COa-oldat adagolása után az elegyet háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kovagélen aceton, víz és tömény vizes ammőniaoldat 100:10:5 arányú elegyével kromatografáljuk. 24 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen por alakjában.
Rf (aceton/víz/tömény ammóniaoldat 100:10:5)=0,12 MS (FAB): 687 (M+l)
a) (N-terc-butoxi-karbonil-cisz-4-amino-ciklohexilkarbonil)-Phe-His-[(D)-manno-pentol(XX)]
A 2. a), 2. b) példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (N-terc-butoxi-kafbonil-cisz-4-amino-ciklohexil-karbonil)-Phe-His(DNP)-OH-ból és H-(D)-manno-pentol(XX)ból.
Rf (etil-acetát/MeOH 5:1)=0,43 MS (FAB): 868 (M+l)
b) (N-terc-butoxi-karbonil-cisz-4-amino-ciklohexilkarbonil)-Phe-His(DNP)-OH
A 2. c), 2. d) példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (N-terc-butoxi-karbonü-cisz-4-amino-cikIohexil-karbonil)-Phe-OH-ból és H-His(DNP)-OH-ból.
Rf (etil-acetát/MeOH 3:1)=0,20 MS (FAB): 694 (M+l)
c) N-(N-terc-butoxi-karbonil-císz-4-amino-ciklohexil-karbonil)-L-fenil-alanin
5,5 g N-(N-terc-butoxi-karbonil-cisz-4-amino-ciklohexil-karboniI)-L-fenil-alanin-benzil-észter 230 ml etanollal készített oldatát 1 g palládium-csontszén katalizátor jelenlétében légköri nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszúrjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot n-heptán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. 4,1 g színtelen terméket kapunk. Op.: 160-161 °C (bomlás).
MS (DCI): 391 (M+l)
d) N-(N-terc-butoxi-karbonil-cisz-4-amino-ciklohexil-karbonil)-L-fenil-alanil-benzil-észter
6,0 g N-terc-butoxx-karbonil-cisz-l,4-amino-cikIohexán-karbonsav és 6,3 g L-fenil-alanin-benzil-észter 75 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 24 ml n-PPA-t és 15,7 ml N-etil-morfolint adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. A diklór-metánnal hígított elegyet félig telített NaHCO3-oldattal, 10%-os citromsavval, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Flash-kromatográfiás tisztítás után 5,7 g tiszta cím szerinti terméket kapunk.
[a]2?= -14,6° (c=l,l; metanol)
4. példa
2(S)-{N-metil-N-<2-[N-(morfolino-karboml)-Nmetil-amino]-etil>-amino-karbonil-oxi}-3-fenilpropionil-His-[(D )-manno- pentolj A 2. a), 2. b), 2. c) és 2. d) példa szerint eljárva
2(S)-{N-metil-N-<2-[N-(morfolino-karbonil)-N-metilamino]-etil>-amino-karbonil-oxi}-3-fenil-propionsavból állítjuk elő a cin szerinti terméket.
Rf (etil-acetát/MeOH 1:1)=0,22 MS (FAB): 790 (M+l)
a) 2(S)-{N-metil-N-<2-[N-(morfolino-karbonil)-Nmetil-amino]-etiI>-amino-karbonil-oxi)-3-fenil-propionsav
840 g 2(S)-{N-metil-N-<2-[N-(morfolino-karbonil)N-metil-amino] -etíl>-amino-karbonil-oxi}-3 -fenil-propionsav-etil-észter 100 ml metanollal készített oldatához 20 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. Utána a metanolt ledesztilláljuk és a maradékot sósavval 1 és 2 közötti pH-értékre savanyítjuk. Az elegyet etil-acetáttal háromszorosan extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. 24%-os hozamban kapjuk a cím szerinti terméket, amelyet tisztítás nélkül továbbreagáltatunk.
MS (DCI): 394 (M+l)
b) 2(S)-(N-metil-N'-<2-[N-(morfolino-karbonil)-Nmetil-amino]-etiI>-amino-karbonil-oxi}-3-fenil-propionsav-etil-észter g dí(4-benzotriazolíl)-karbonát és 0,23 ml piridin 20 ml diklór-metánnal készített elegyéhez szobahőmérsékleten 0,9 g fenil-tejsav-etil-észter 10 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. 16 órával később az elegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, telített Na2C03-oldattal kétszer, utána telített NaHSO4-oIdattal
HU 205 140 Β kétszer, végül telített NaCI- oldattal egyszer mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. Sárga olajat kapunk, amelyet kovagélen etil-acetáttal kromatografáljuk.
Rr (etil-acetát)=0,3 MS (DCI): 422 (M+l)
c) N-metil-N-2-[N-(morfolino-karbonil)-N-metilamino]-etil-amin
2,1 g Boc-N-metil-N-2-[N-(morfolino-karbonil)-Nmetil-amino]-etil-amin 75 ml ~6 n sósavas dimetil-formamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, utána betöményítjük, 50 ml telített NazCCb-oldattal hígítjuk és etil-acetáttal háromszorosan extraháljuk. Szárítás és betöményítés után kapjuk a cím szerinti terméket, amelyet tisztítás nélkül továbbreagáltatunk.
d) B oc-N-metil-N-2-[N-(morfolino-karbonil)-N-metil-amino]-etil-amin
A 4. b) példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2,1 g morfolin, 10 g di(l-benzotriazolil)karbonát, 2 ml piridin és 4,7 g Boc-N-metil-2-(metilamino)-etil-amin felhasználásával
Rf (etil-acetát)=0,25 MS (DCI): 302 (M+l)
e) Boc-N-metil-2-(metil-amino)-etil-amin
100 g N,N’-dimetil-etilén-diaminhoz 5 ’C-on
12,5 g di-terc-butil-karbonát 25 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át állni hagyjuk, utána a diamin feleslegét ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot telített NazCCb-oldattal, majd telített NaCl-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott cím szerinti vegyületet tisztítás nélkül továbbreagáltatjuk.
MS (DCI): 189 (M+l)
5. példa
3-(4-amino-l-piperidmo-karbonil)-2(R)-benzilpropionil-His-[(D)- manno-pentol]
A 3. példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 3-[4-(tere-butoxi-karbonil)-amino-l-piperidinil-karbonil]-2(R)-benzil-propionsavból.
Rf (aceton/víz/tömény ammóniaoldat 100:10:5)=0,15 MS (FAB): 687 (M+l)
a) 3-[4-(terc-butoxi-karbonil)-amino-l-piperidinilkarbonil]-2(R)-benzil-propionsav
1,3 g 3-[4-(terc-butoxi-karbonil)-amino-l-piperidinil-karbonil]-2(R)-benzil-propionsav-benzil-észter 60 ml etanollal készített oldatát 200 mg palládium-csontszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 1 órán át hidrogénezzük. Szűrés és vákuumban végzett bepárlás után hideg dietil-éterből kristályosítjuk a terméket. Op.: 135-136 ’C.
Rf(CH2Cl2/MeOH 9:1)=0,30 MS (DCI): 391 (M+l)
b) 3-[4-(terc-butoxi-karbonil)-amino-l-piperidinilkarbonil]-2(R)-benzil-propionil-benzil-észter
1,0 g 2(R)-(karboxi-metíl)-3-fenil-propionsav-benzil-észter [J. Med. Chem. 31 227 (1988] 50 ml diklőrmetánnal készített elegyéhez 0 ’C-on 0,31 ml oxalilkloridot és a ml dimetil-formamidot adunk, és az elegyet 1 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 25 ml diklór-metánban oldjuk, az oldat pH-ját 2 csepp trietil-aminnal 7-re állítjuk, és az oldathoz 0,71 g 4-(terc-butoxi-karbonil)-amino-piperidin és 0,47 ml trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 0 ’C-on 3 órán át keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 50 ml 2 n sósavval, majd 50 ml telített NaHCCb-oldattal mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 1,3 g cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában.
Rf (CHiClí/MeOH 9:1)=0,50 MS (DCI): (M+H)
c) 4-(terc-butoxi-karbonil)-amino-piperidin
10,0 g l-benzil-4-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-piperidin etanol és jégecet 9:1 arányú elegyének 60 mijével készített oldatát szobahőmérsékleten és 1 bar nyomáson 1 g palládium-csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után az oldószert vákuumban eltávolítjuk (a jégecet maradékát toluollal desztilláljuk le azeotrop elegyként) és a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk. Áz oldatot 100 ml telített NaHCCb-oldattal, utána 100 ml telített NaCl-oldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk.
5,5 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok alakjában. Op.: 159-161 ’C.
Rf (CHjCVMeOH 9:1)=0,11 MS (DCI): 201 (M+l)
d) l-benzil-4-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-piperidin
10,0 g 4-amino-N-benzil-piperidin 100 ml diklór-dimetánnal készített oldatához 11,5 g di-terc-butil-karbonátot adunk és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, utána egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 12,9 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok alakjában. Op.: 123 ’C.
Rí (CHzClz/MeOH 8:1)=0,23 MS (DCI): 291 (M+l)
6. példa
2(S)-(4-amino-l-piperidino-karbonil-oxi)-3-fenilpropioml-His-[(D)-manno-pentol]
A vegyületet a 3. példa szerint állítjuk elő 2(S)-[4(terc-butoxi-karbonil)-amino-l-piperidino-karboniloxi]-3-fenil-propionsavból
Rf (aceton/víz/tömény ammóniaoldat 100:10:5)=0,15 MS (FAB): 689 (M+l)
a) 2(S)-[4-(terc-butoxi-karbonil)-amino-l-piperidino-karbonil-oxi]-3-fenil-propionsav
1,8 g 2(S)-[4-(terc-butoxi-karbonil)-amino-l-piperidino-karbonil-oxi]-3-fenil-propionsav-etil-észter és 5,1 ml 1 n nátrium-hidroxid 30 ml etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, utána ml vízzel hígítjuk, az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a pH-értéket NaHSO4-oldattal 1 és 2 közötti értékre állítjuk. Az oldatot háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Éter és n-heptán elegyéböl kristályosítjuk a terméket. 1,0 g fehér kristályokat kapunk. Op.: 100-101 ’C.
Rf (CH2Cl2/MeOH)=0,29 MS (DCI): 393 (M+l)
b) 2(S)-[4-(terc-butoxi-karbonil)-amino-l-piperidino-karbonil-oxi]-3-fenil-propionsav-etil-észter
825 mg fenil-tejsav-etil-észter és 1,8 g dí(l-benzotriazolil)-karbonát (70%-os) 40 ml diklór-metánnal készített oldatához 386 μΐ etil-diizopropil-amint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően 850 mg 4-(terc-butoxi-karbonil)-aminopiperidin [5. c) példa] 10 ml diklór-metánnal készített oldatát, valamint további 386 pl etil-izopropil-amint adunk az elegyhez. Az elegyet szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 ml metil-terc-butiléterben oldjuk. Az oldatot 100 ml Na2CO3-oldattal, utána 100 ml NaHSO4-oIdattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában, amelyet tisztítás nélkül használunk fel további reagáltatásra.
Rf (n-heptán/etil-acetát 2:1)=0/2 MS (DCI): 421 (M+l)
7. példa (S)-(4-amino-metil-l -piperidino-karkonil-oxi)-3fenil-propioml-His-[(D)-manno-pentol]
A 6. példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Rf (aceton/víz/tömény ammóniaoldat 100:10:5)=0,15 MS (FAB): 703 (M+l)
8. példa (3-terc-butil-szulfonil,2-tienil-metil)-propÍonil-His[(D)-manno-pentol]
A 2. példa szerint állítjuk elő a cím szerinti terméket.
Rf (aceton/víz 10:1)=0,50 MS (FAB): 687 (M+l)
9. példa [2(S)-benzil,3-terc-butil-szulfonil]-propionil-His4(8)-(5 ciklohexil-I2,3-trihidroxi)-pentilamid
240 mg [2(S)-benzil,3-terc-butil-szulfonil]-propÍoniI-His(DNP)-OH, 69 mg HOBt, 93 mg DCC és 0,3 ml NEM 8 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 0 ’C-ra hűtjük, utána a 9. a) példában leírt 4(S)-(5-ciklohexÍl-l,2)3-trihidroxi)-pentil-amin-oldatot adjuk hozzá. A felmelegedett oldatot szobahőmérsékleten 48 őrán át állni hagyjuk. 0,5 ml víz hozzáadása után a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és a szűrletet 25 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 10%-os NaHCOj-oldattal, vízzel, végül telített NaCl-oldattal mossuk, vattán átszűrjük és vákuumban betöményítjük. A kapott olajos nyersterméket kovagélen diklór-metán és metanol 20:1 arányú elegyével kromatografáljuk. 60 mg cím szerinti terméket kapunk üveges szilárd anyag alakjában.
Rf (CHtCtyMeOH 9:1)=0,5 MS (FAB): 787 (M+l)
A terméket 5 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 0,2 ml tiofenollal 4 órán át keverjük. Az Oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kovagélen diklór- metán és metanol 20:1 arányú elegyével kromatografáljuk. 16 mg cím szerinti terméket kapunk.
Rf(CH2Cl2/MeOH 9:1)=0,25 MS (FAB): 621 (M+l)
a) 4(S)-(5-ciklohexil-l,2,3-trihidroxi)-pentil-aniin
130 mg (2RS,3RS,4S)-4-terc-butoxi-karbonil-amino-5-ciklóhexil-l,2,3-trihidroxi-pentán [9. b) példa] 2 ml dimetoxi-etánnal készített oldatához 4 ml sósavgázzal telített dimetoxi-etánt adunk, és az elegyet 0 ’C-on 30 percen át keverjük. A szobahőmérsékletre felmelegedett oldatot vákuumban bepároljuk, háromszor adunk hozzá toluolt, és háromszor újból bepároljuk. A kapott olajos termék DMF-es oldatát a következőreakciólépésben felhasználjuk.
b) (2RS,3RS,4S)-4-terc-butoxi-karbonil-amino-5ciklohexil-l,2,3-trihidroxi-pentán
293 mg 9. c) példa szerinti pentenol és 240 mg trimetil-amin-N-oxíd 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készítet oldatához 11 mg ozmium-tetraoxidot adunk. Az oldat néhány perc alatt zöldbama színt vesz fel; szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveqük. Az oldathoz 10%-os NaHCOj-oldatot adunk, és 30 perces keverés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 50 ml etil- acetátban oldjuk és a fázisokat elválasztjuk. Aszerves fázist 1 n sósavval, utána 10%os Na2SO4-oIdattal, mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 140 mg amorf szilárd anyagot kapunk.
MS (DCI): 318 (M+l)
c) 4(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-5-ciklohexilcisz-2-pentenol
0,98 g 4(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-5-ciklohexilcisz-2-penténsav (előáUítáva W. C. Still et al. szerint, Tetrahedron Lett. 1983, 4405) 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához -7 8 ’C-on 55 ml 12 mólos toluolos düzobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk. Egy óra múlva a hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, és areakciót 1 ml metanol adagolásával megszakítjuk. Az elegyet 80 ml diklór-metánnal hígítjuk, utána egyszer 10%-os K-Na-tartarát-oldattal, egyszer 10%os citromsavoldattal és egyszer telített NaCl-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk és az olajos nyersterméket kovagélen ciklohexán és etil-acetát elegyével kromatografáljuk. 480 mg enyhén sárgás olajat kapunk.
10. példa
Iva-Phe-Nva-[(D)-manno-pentol]
Az. 1. és I. a) példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet Iva-Phe-Nva-OH-bóI és H-(D)-manno-pentol(XX)ból.
HU 205 140 Β
Rf (CH2Cl2/MeOH)=0,06 MS (FAM+LiI): 614 (M+Li)
A 11. és 12. példa szerinti vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő.
11. példa
Indolil-2-karbonil-His-[(D)-manno-pentol]
Rf (CH2Cl2/MeOH/tömény vizes ammónia 50:10:1)=0,10 MS (FÁM): 558 (M+l)
12. példa
2( S)-hidroxl,3-fenil-propionil-His-[ (D)-mannopentol]
Rf (aceton/víz 10:1)=0,25 MS (FÁM): 563: (M+l)

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására - az (I) általános képletben
    A jelentése (H) vagy (IH) általános képletű csoport, ahol a (II) általános képletben R1 jelentése 3-7 szénatomos alkanoilcsoport, aminocsoporttal helyettesített, a gyűrűben 38 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonilcsoport és
    R5 jelentése fenil-metil-csoport;
    a (Hl) általános képletű csoportban R1 jelentése aminocsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal helyettesített HetCO-csoport, ahol Hét 5-7 tagú, 1 nitrogénatomot tartalmazó, telített heterociklusos csoport; 2-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenil- vagy naftilcsoport és
    R5 jelentése az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoport, fenil-, naftil- vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó tienil-alkil-csoport vagy hidroxilcsoport és
    R3 jelentése propilcsoport vagy 4-imidazolil-metil-csoport,
    R4 jelentése ciklohexil-metil-csoport és n értéke 3 vagy 4, a *-gal jelölt szénatom L-konfigurációjú, a -CH(R4)n-(CH2OH)-csoport konfigurációja pedig a (b) és (d) csoport rajzán megadott azzal jellemezve, hogy terminálisán karboxilcsoportot tartalmazó fragmenst vagy ennek reakcióképes származékát megfelelő, szabad aminocsoportot hordozó másik fragmenssel kondenzáljuk, a reakcióképes csoportok védelmére esetleg bevezetett védőcsoportokat lehasítjuk és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (1989.07.25.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű vegyület és savaddíciós sóik előállítására - az (I) általános képletben
    A jelentése (V) általános képletű csoport, amelyben R1’ jelentése 2-indolilcsoport,
    R3 4-imidazolil-metil-csoport,
    R4 jelentése ciklohexil-metil-csoport és n értéke 4, a *-gal jelölt szénatom L-konfigurációjú, a -CH(R4)-(CHOH)n-(CH2OH)-csoport konfigurációja pedig a (b) és (d) csoport rajzán megadottazzal jellemezve, hogy terminálisán karboxilcsoportot tartalmazó fragmenst vagy ennek reakcióképes származékát megfelelő, szabad aminocsoportot hordozó másik fragmenssel kondenzáljuk, a reakcióképes csoportok védelmére esetleg bevezetett védőcsoportokat lehasítjuk és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (1990.07.23.)
  3. 3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására - az (I) általános képletben
    A jelentése (Hl) általános képletű csoport, amelyben R1 jelentése aminocsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal helyettesített Het-CO-csoport, ahol Hét 5-7 tagú, 1 nitrogénatomot tartalmazó, telített heterociklusos csoport; 2-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenil- vagy naftilcsoport és
    R5 jelentése alkilcsoportonként 1-4 szénatomot tartalmazó N-alkil-N-[2-(N-morfolino-karbonil-Nalkil-amino)-etil]-amino-karbonil-oxi-csoport,
    R3 jelentése propilcsoport vagy 4-imidazolil-metilcsoport,
    R4 jelentése ciklohexil-metil-csoport és n értéke 3 vagy 4, a *-gal jelölt szénatom L-konfigurációjú, a -CH(R4)-(CHOH)n-(CH2OH)-csoport konfigurációja pedig a (b) és (d) csoport rajzán megadottazzal jellemezve, hogy terminálisán karboxilcsoportot tartalmazó fragmenst vagy ennek reakcióképes származékát megfelelő, szabad aminocsoportot hordozó másik fragmenssel kondenzáljuk, a reakcióképes csoportok védelmére esetleg bevezetett védőcsoportokat lehasítjuk és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (1989.09.30.)
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - az (I) általános képletben A, R3, R4 és n jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban ismert hordozó és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (1989.07.25.)
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - az (I) általános képletben A, R3, R4 és n jelentése a 2. igénypontban megadott vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban ismert hordozó és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (1990.07.23.)
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - az (I) általános képletben A, R3, R4 és n jelentése a 3. igénypontban megadott vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban ismert hordozó és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (1989.09.30.)
HU904582A 1989-07-25 1990-07-23 Process for producing histidine derivatives and dipeptides, as well as pharmaceutical compositions comprising same HU205140B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3924506A DE3924506A1 (de) 1989-07-25 1989-07-25 Renin-hemmende aminooligohydroxy-derivate
DE19893932817 DE3932817A1 (de) 1989-09-30 1989-09-30 Renin-hemmende aminooligohydroxy-derivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU904582D0 HU904582D0 (en) 1990-12-28
HUT55033A HUT55033A (en) 1991-04-29
HU205140B true HU205140B (en) 1992-03-30

Family

ID=25883333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU904582A HU205140B (en) 1989-07-25 1990-07-23 Process for producing histidine derivatives and dipeptides, as well as pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0410278B1 (hu)
JP (1) JPH0366652A (hu)
KR (1) KR910002776A (hu)
CN (1) CN1049164A (hu)
AT (1) ATE100463T1 (hu)
AU (1) AU639246B2 (hu)
CA (1) CA2021822A1 (hu)
CS (1) CS368890A3 (hu)
DE (1) DE59004292D1 (hu)
DK (1) DK0410278T3 (hu)
ES (1) ES2062214T3 (hu)
FI (1) FI903701A0 (hu)
HU (1) HU205140B (hu)
IE (1) IE902686A1 (hu)
IL (1) IL95166A0 (hu)
MA (1) MA21913A1 (hu)
NO (1) NO903291L (hu)
NZ (1) NZ234608A (hu)
PL (1) PL286188A1 (hu)
PT (1) PT94798A (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW209870B (hu) * 1990-01-18 1993-07-21 Pfizer
IE68045B1 (en) * 1990-05-11 1996-05-15 Abbott Lab Renin inhibitors
WO1992003472A1 (en) * 1990-08-24 1992-03-05 The Upjohn Company Peptides containing amino-polyols as transition-state mimics
EP0483403A1 (en) * 1990-10-31 1992-05-06 Hoechst Aktiengesellschaft Derivatives of amino acids as inhibitors of renin, methods for their preparation, medicaments containing them and their use
EA005310B1 (ru) * 2000-04-10 2004-12-30 Юити Исида Гипотензивные средства

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK34086A (da) * 1985-01-23 1986-07-24 Abbott Lab Peptidylaminodioler
NZ218937A (en) * 1986-01-16 1990-03-27 Abbott Lab Functionalised peptidyl aminodiols and -triols as renin inhibitors and pharmaceutical compositions
US4863905A (en) * 1987-02-04 1989-09-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors II

Also Published As

Publication number Publication date
MA21913A1 (fr) 1991-04-01
NZ234608A (en) 1991-12-23
EP0410278B1 (de) 1994-01-19
PL286188A1 (en) 1991-04-22
KR910002776A (ko) 1991-02-26
ATE100463T1 (de) 1994-02-15
AU639246B2 (en) 1993-07-22
FI903701A0 (fi) 1990-07-23
NO903291D0 (no) 1990-07-24
IL95166A0 (en) 1991-06-10
ES2062214T3 (es) 1994-12-16
IE902686A1 (en) 1991-02-27
JPH0366652A (ja) 1991-03-22
CN1049164A (zh) 1991-02-13
CS368890A3 (en) 1992-02-19
HUT55033A (en) 1991-04-29
PT94798A (pt) 1991-03-20
CA2021822A1 (en) 1991-01-26
NO903291L (no) 1991-01-28
DE59004292D1 (de) 1994-03-03
HU904582D0 (en) 1990-12-28
DK0410278T3 (da) 1994-05-24
EP0410278A1 (de) 1991-01-30
AU5971990A (en) 1991-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1340948C (en) Peptidylaminodiols
US4977277A (en) Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof
US5063207A (en) Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them
US4845079A (en) Peptidylaminodiols
US4657931A (en) N-(acyldipeptidyl)-aminoglycols
JPH05194462A (ja) レニン阻害ポリペプチド用中間体
JP2000501382A (ja) 新規アミノ酸誘導体、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
KR910002694B1 (ko) 작용화 펩티딜 아미노디올 및 트리올
HU206704B (en) Process for producing piperidine derivatives of amino acids and pharmaceutical compositions containing them
NO840486L (no) Benzazocinon og benzazoninonderivater
FI89498C (fi) Foerfarande foer framstaellning av renin naemmande di- och tripeptider
AU673497B2 (en) Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
HU204285B (en) Process for producing renin-inhibiting polypeptides of small molecule mass and pharmaceutical compositions containing them
HU205770B (en) Process for producing renin inhibiting dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU205369B (en) Process for producing enzyme inhibiting amino acid and dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4895834A (en) Renin inhibitors III
EP1845104A1 (en) Par-2 agonist
HU205140B (en) Process for producing histidine derivatives and dipeptides, as well as pharmaceutical compositions comprising same
HUT75527A (en) Novel amino acid derivatives, method of producing them and pharmaceutically compositions containing these compounds
US5238923A (en) Amino-substituted heterocycles as renin inhibitors
US5198426A (en) Renin inhibitors containing c-terminal dihydroxy amides
HU203771B (en) Process for producing renine-inhibiting dipeptide-carbamoyl-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US5219851A (en) Tetrahydroisoquinoline-type renin inhibiting peptides
EP0297815B1 (en) Fluorine containing renin inhibitors
HU206371B (en) Process for producing renin-inhibiting depeptide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee