HU205123B - Process for producing dihydropyrimidino thiazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Abstract

Pyrimidothiazines of formula (I) and their acid addn. salts are new. R1 is 1-6C alkoxy, amino phenylamino. R2 is 1-6C alkyl or phenyl. R3 is H or 1-6C alkyl. R4 is 1-11C alkyl or phenyl (opt. substd. by at least 1 of NO2, NH2, di(1-6C)alkylamino, 1-6C alkyl, 1-6C alkoxy or OH). The prepn. of (I) from a 4,5,6-trisubstituted 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2-thione and a dihaloalkane is also claimed. The pref. peroral dose is 2-500 mg/day.

Description

Találmányunk új antianginás hatású dihidro-pirimidotiazin-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.The present invention relates to novel dihydropyrimidothiazine derivatives having antianginal activity and to pharmaceutical compositions containing them.

A találmány tárgya közelebbről eljárás az 0) általános képletu dihidro-pirimido-tiazin-származékok aholMore particularly, the present invention relates to a process for preparing dihydropyrimidothiazine derivatives of general formula (0) wherein:

R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy fenil-aminocsoport,R ¹ is C 1-6 alkoxy or phenylamino,

R² jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,R ² is C 1 -C 6 alkyl or phenyl, R ³ is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl,

R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy két - azonos vagy különböző - halogénatommal és/vagy egy nitrocsoporttal vagy egy di(l-6 szénatomos alkil)amino- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy-három 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal és adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesítve lehetős gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására.R ⁴ is C 1-6 alkyl or phenyl optionally substituted with one or two halogen atoms, the same or different, and / or a nitro group or a di (C 1-6 alkyl) amino or C 1-6 alkyl group or one to three Substituted by C 1-6 alkoxy and optionally hydroxy to prepare their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

A leírásban a fentieken kívül használt változó szubsztituensek jelentése:As used herein, variable substituents have the following meanings:

X, Y jelentése halogénatom, így fluor-, klór-, brómvagy jódatom.X, Y is halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine.

A változó szubsztituensek jelentése a leírás során nem változik, így megadásuktól a továbbiakban eltekintünk.The meaning of the variable substituents does not change throughout the description and will not be given below.

Találmányunk szerint az 0) általános képletu dihidro-pirimido-tiazin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (Π) általános képletű 4,5,6-triszubsztituált l,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintiont valamely 0H) általános képletű dihalogénszármazékkal reagáltatunk, majd kívánt esetben egy ily módon kapott 0) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítunk, vagy adott esetben savaddíciós sójából felszabadítunk, vagy másik savaddíciós sójává alakítunk.According to the present invention, the dihydropyrimidothiazine derivatives of formula (0) are prepared by reacting a 4,5,6-trisubstituted 1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinedione (Π) with a compound of formula (0H) reacting with a dihalo compound, optionally converting the compound (0) thus obtained into a pharmaceutically acceptable acid addition salt, or liberating the acid addition salt or converting it to another acid addition salt.

Gyulladásgátlő hatást mutató dihidro-pirimido-tiazin-származékokat ismertetnek a 752 863 sz. belga szabadalmi leírásban, ezek a 7-es helyzetben szubsztituálatlan molekulák.Dihydropyrimidothiazine derivatives having anti-inflammatory activity are disclosed in U.S. Pat. No. 752,863. in the Belgian patent, these are unsubstituted molecules at the 7-position.

Ugyanakkor a találmány szerint előállítható 0) általános képletű vegyületek elsősorban antianginás hatásúak, melyet diuretikus és központi idegrendszeri (trankvillo-szedatív és/vagy antidepresszáns, görcsgátló), egyes vegyületeknél enyhe pozitív inotrop hatás, ill. sósavszekréció-gátló hatás egészít ki.However, the compounds of formula (0) which are obtainable according to the invention are predominantly antianginal, having a diuretic and central nervous system (tranquillosedative and / or antidepressant, anticonvulsant), and in some cases, mild positive inotropic effect. supplemented with an inhibitory effect on hydrochloric acid secretion.

A leírásban használt 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport kifejezésen egyenes vagy elágazóláncú telített alifás szénhidrogénekből képezhető csoportokat értünk, például metil- vagy metoxi-, η-propil-, n-propoxi-, terc-butil-, terc-butoxi-, n-hexil- vagy hexoxicsoportokat.The term C 1-6 alkyl or alkoxy as used herein refers to straight or branched chain saturated aliphatic hydrocarbons such as methyl or methoxy, η-propyl, n-propoxy, tert-butyl, tert-butoxy, -hexyl or hexoxy groups.

X jelentése előnyösen brőmatom, Y jelentése előnyösen, bróm- vagy klőratom.Preferably X is bromine, Y is preferably bromine or chlorine.

Az (I) általános képletű vegyületek, mint szerves bázisok, alkalmasak savaddíciós sók képzésére is, ilyen módon mint gyógyászatilag alkalmas vízben oldódó sók képesek a gyors felszívódásra.The compounds of formula (I), as organic bases, are also suitable for the formation of acid addition salts, thus being capable of rapid absorption as pharmaceutically acceptable water soluble salts.

A gyógyászatilag alkalmas sók közül előnyösen a hidrogénhalogenideket, például hidrokloridokat vagy hidrobromidokat, karbonátokat, hidrogén-karbonátokat és szulfátokat, illetve acetátokat, fumarátokat, maleátokat, cifrátokat, aszkorbinátokat említjük meg.Among the pharmaceutically acceptable salts, preference is given to hydrogen halides, such as hydrochlorides or hydrobromides, carbonates, bicarbonates and sulphates, as well as acetates, fumarates, maleates, cifrates, ascorbates.

Az 0) általános képletű vegyületek sóin a leírásban és a példákban azok savaddíciós sóit értjük.The salts of the compounds of formula (0) as used herein include the acid addition salts thereof.

A találmány tárgyát képező eljárás szerint valamely 01) általános képletű 4,5,6-triszubsztituált-2-pirimidintiont valamely 0H) általános képletű dihalogénszármazékkal reagáltatunk.According to the process of the invention, a 4,5,6-trisubstituted-2-pyrimidine ion of formula 01) is reacted with a dihalo compound of formula 0H).

A reakciót előnyösen inért szerves oldószerben vagy oldószerkeverékben hajthatjuk végre. így alkalmazhatunk alifás alkoholokat, például i-propil-alkoholt vagy etil-alkoholt, dialkil-amidokat, előnyösen dimetil-formamidot, dialkil-szulfoxidokat, előnyösen dimetilszulfoxidot, klórozott alifás szénhidrogéneket, például kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-metánt, aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt vagy xilolt, alifás vagy aliciklikus étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, alifás ketonokat, például acetont vagy metil-etil-ketont, illetve ezek elegyeit.The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent or solvent mixture. Aliphatic alcohols such as i-propyl alcohol or ethyl alcohol, dialkylamides, preferably dimethylformamide, dialkyl sulfoxides, preferably dimethyl sulfoxide, chlorinated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, for example benzene, toluene or xylene, aliphatic or alicyclic ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, aliphatic ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, or mixtures thereof.

Különösen előnyösen dimetil-formamidos közegben vagy dimetil-formamid és metil-etil-keton vagy dimetil-formamid és aceton elegyében dolgozhatunk.It is particularly preferred to work in dimethylformamide medium or in a mixture of dimethylformamide and methyl ethyl ketone or dimethylformamide and acetone.

A reakciót savmegkötő szer jelenlétében hajthatjuk végre. E célra előnyösen alkálifém-karbonátokat, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot, alkálifém-hidrogén-karbonátokat, például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot, alkálifém-hidroxidokat, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot, alkáliföldfém- hidroxidot, például kalcium-hidroxidot vagy tercier aminokat, például piridint, trietil-amint, vagy egyéb trialkil-aminokat alkalmazhatunk. Előnyösen kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát töltheti be a savmegkötő szer szerepét.The reaction may be carried out in the presence of an acid acceptor. For this purpose, preferably alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, e.g. hydroxy or tertiary amines such as pyridine, triethylamine or other trialkylamines may be used. Preferably, potassium carbonate or sodium carbonate may act as an acid scavenger.

A reakció meggyorsítására adott esetben katalizátort alkalmazhatunk. Katalizátorként alkálifém-halogenideket vagy alkáliföldfém-halogenideket (pl. kálium-jodidot, kálium-fluoridot, nátrium-bromidot vagy kalciumkloridot) alkalmazhatunk. Előnyösen kálium-jodid-katalizátor jelenlétében hajtjuk végre a reakciót.Optionally, a catalyst may be used to accelerate the reaction. Catalysts include alkali metal halides or alkaline earth metal halides (e.g., potassium iodide, potassium fluoride, sodium bromide or calcium chloride). Preferably, the reaction is carried out in the presence of a potassium iodide catalyst.

A reakciót a kiindulási anyagok reakciókészségétől függően szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen 70 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.Depending on the reactivity of the starting materials, the reaction may be carried out at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture, preferably at a temperature between 70 ° C and 80 ° C.

A reakcióidő a kiindulási anyagok reakciőkészségétől és az alkalmazott hőmérséklettől függően 5-36 óra.The reaction time is 5 to 36 hours, depending on the reactivity of the starting materials and the temperature used.

A (H) és (ΠΙ) általános képletű kiindulási anyagokat ekvimoláris mennyiségben alkalmazhatjuk, vagy a (ΠΙ) általános képletű dihalogénszáimazékokból legfeljebb 0,5 mól fölösleget adhatunk a reakcióelegyhez. A savmegkötő szert ekvimoláris mennyiségben vagy 1 mól feleslegben alkalmazhatjuk. A katalizátort 0,1-0,2 mól mennyiségben alkalmazzuk, előnyösen 0,1 mól katalizátorjelenlétében hajtjuk végre a reakciót.The starting materials of the formulas (H) and (ΠΙ) may be used in equimolar amounts, or up to 0.5 mole excess of the dihalogen compounds of the formula (ΠΙ) may be added to the reaction mixture. The acid scavenger may be used in an equimolar amount or in an excess of 1 mol. The catalyst is used in an amount of 0.1 to 0.2 mol, preferably 0.1 mol of catalyst.

A reakcióelegy feldolgozása önmagában ismert módon történik. A termék izolálását előnyösen úgy végezzük, hogy az oldatot a kivált szervetlen sóktól szűrésselThe reaction mixture is worked up in a manner known per se. The product is preferably isolated by filtration of the solution from the precipitated inorganic salts

HU 205 123 Β elválasztjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vízzel vagy szerves oldószerrel kristályosítjuk. A terméket szükség esetén ismert tisztítási műveletekkel, így átkristályosítással vagy kromatográfiás szétválasztással tisztítjuk.After separation of the solvent, the solvent was evaporated in vacuo and the residue crystallized with water or an organic solvent. The product is purified, if necessary, by known purification procedures such as recrystallization or chromatographic separation.

Az (I) általános képletű vegyületeket a korábbiakban említett gyógyászatílag alkalmas savaddíciós sók formájában is izolálhatjuk, vagy a bázisként kapott (I) általános képletű vegyületeket egy következő lépésben átalakítjuk sóvá, olyan módon, hogy valamely inért oldószerben a megfelelő savval reagáltatjuk. Ezekből a bázis ismételten felszabadítható, majd más só formájára alakítható.The compounds of formula (I) may also be isolated as the aforementioned pharmaceutically acceptable acid addition salts, or the compounds of formula (I) obtained as the base may be converted into a salt by a subsequent step by reaction with the appropriate acid in an inert solvent. From these, the base can be liberated again and converted to another salt form.

Az olyan (Π) általános képletű 4,5,6-triszubsztituált kiindulási vegyületek, melyekben R⁴ jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, ismertek. Ezeket pl. a J59 190974 sz. japán szabadalmi nyilvánosságra hozatali iratban vagy az EP 202 654 sz. európai nyilvánosságra hozatali iratban leírt módszerrel állíthatjuk elő.4,5,6-trisubstituted starting compounds of formula (Π) in which R ⁴ is optionally substituted phenyl are known. These are eg. No. J59 No. 190974; Japanese Patent Application Laid-Open or EP 202 654; European Disclosure.

Az olyan (H) általános képletű 4,5,6-triszubsztituáltl,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion vegyületek, melyekben R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, az irodalomban le nem írt új anyagok. Az ilyen kiindulási anyagok előállíthatók úgy, hogy a megfelelő (IV) általános képletű aldehidet és (V) általános képletű bétaketo-karbonsav-származékot tiokarbamiddal reagáltatjuk, előnyösen sósavas izopropanolban.The 4,5,6-trisubstituted 1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine ions of formula H wherein R ⁴ is C 1 -C 6 alkyl are novel compounds not described in the literature. Such starting materials may be prepared by reacting the corresponding aldehyde of formula (IV) and the beta-ketocarboxylic acid derivative of formula (V) with thiourea, preferably in hydrochloric acid isopropanol.

A (III), (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagok kereskedelmi forgalomban lévő ismert vegyületek.The starting materials of the formulas (III), (IV) and (V) are known commercially available compounds.

A vegyületek leghatékonyabbak anginateszten. Ezt a hatást kedvezően egészíti ki központi idegrendszeri, gyulladásgátló és diuretikus hatás. Figyelembe véve azt, hogy az anginabetegségben gyakran szerepelnek idegi eredetű kiváltó tényezők, illetőleg olyan betegeken jelentkeznek, akiken már kóros vízretenció is kialakult, a nyugtató vagy hangulatemelő hatás vízhajtó hatással társulva egy komplexebb terápiát jelent.The compounds are most effective in the angina test. This effect is favorably complemented by central nervous, anti-inflammatory and diuretic effects. Given that angina is often triggered by neuronal triggers or occurs in patients who have already developed abnormal water retention, the sedation or mood enhancement associated with a diuretic is a more complex therapy.

A vegyületek farmakológiai vizsgálatait az irodalomból ismert módszerekkel végeztük el.Pharmacological assays of the compounds were carried out by methods known in the art.

Akut toxicitás vizsgálata egérenAcute toxicity study in mice

Módszer:Method:

CFLP törzstenyészetből származó, mindkét nembeli, 18-22 g súlyú fehér egereken végeztük vizsgálatainkat, dózisonként 10 állattal. Anyagainkat per os 20 ml/kg volumenben adagoltuk. A kezelés után 14 napos megfigyelést végeztünk. Az állatokat műanyag egérdobozban faforgácsaimon, szobahőmérsékletű helyiségben tartottuk. Csapvizet, standard egértápot ad libitum fogyaszthattak. A toxicitásadatokat Litchfield-Wilcoxonmódszerrel határoztuk meg [Litchfield, J. T., Wilcoxon, F. W.: I Phannacol, Exp. Ther., 96,99 (1949)].White mice (18-22 g) of both sexes from CFLP strains were tested in 10 animals per dose. Materials were administered orally in a volume of 20 ml / kg. After treatment, a 14-day follow-up was performed. The animals were housed in a plastic mouse box on my wood chips at room temperature. They could consume tap water, a standard mouse diet ad libitum. Toxicity data were determined using the Litchfield-Wilcoxon method (Litchfield, J.T., Wilcoxon, F.W .: I Phannacol, Exp. Ther., 96.99 (1949)).

Vegyület LD_J0 mg/kg po.Compound LD _J0 mg / kg po.

példa example 580 580 példa example 170 170 példa example 1000 1000 példa example 370 370

Vegyület Compound LDjq mg/kg po. LDjq mg / kg after. 5. példa Example 5 700 700 6. példa Example 6 >1000 > 1000 7. példa Example 7 600 600 8. példa Example 8 700 700 9. példa Example 9 >1000 > 1000 10. példa Example 10 >1000 > 1000 11. példa Example 11 >1000 > 1000 12. példa Example 12 >1000 > 1000 13. példa Example 13 1000 1000

Antianginás hatás vizsgálata patkányonExamination of antianginal effects in rats

Módszer:Method:

Kísérleteinket 180-220 g súlyú patkányokon végeztük. Az állatokat chloralose-urethannal narkotizáltuk (70-700 mg/kg ip.). Az EKG-t tűelektródok segítségével standard Π. elvezetésben regisztráltuk. Az antianginás hatás vizsgálatát módosított Nieschultz-módszerrel végeztük [Nieschultz, E., Pppendiker, K., Hoffmann,Our experiments were performed on rats weighing 180-220 g. The animals were anesthetized with chloralose-urethane (70-700 mg / kg ip). The ECG is standard ektr using needle electrodes. led off. Antianginal activity was assayed using a modified Nieschultz method [Nieschultz, E., Pppendiker, K., Hoffmann,

I.: Arzneimittel Forschung, 5,680 (1955)]. A kísérletes koronária-elégtelenséget vazopresszinnel (1 NE/kg) iv. hoztuk létre. Mértük a T hullám nagyságát a vazopresszin adagolása előtt és után, a kontroll és kezelt csoportban. A vizsgált anyagokat intravénásán adagoltuk 2 perccel a vazopresszin beadása előtt.I.: Arzneimittel Forschung, 5,680 (1955)]. Experimental coronary insufficiency with vasopressin (1 IU / kg) iv. we created it. The magnitude of the T wave was measured before and after administration of vasopressin in the control and treated groups. Test substances were administered intravenously 2 minutes before administration of vasopressin.

Vegyület Compound 2 mg/kg iv. dózisban észlelt hatás 2 mg / kg iv. dose effect EDjo mg/kg iv. EDjo mg / kg iv. 8. példa Example 8 -71% -71% 1,21 1.21 7. példa Example 7 -51% -51% 1,87 1.87 19. példa Example 19 -51% -51% kb. 1,45 approx. 1.45 6. példa Example 6 -48% -48% 12. példa Example 12 -40% -40% 2. példa Example 2 -30% -30% 15. példa Example 15 -40% -40% 16. példa Example 16 -57% -57% kb. 0,81 approx. 0.81 Prenylamin Prenylamin -32% -32% 6,5 6.5

A leghatékonyabb vegyületek 3-8-szorosan múlják felül a Prenylamin hatását.The most potent compounds are 3 to 8 times more potent than Prenylamine.

Hexobarbital-narkózis egérenHexobarbital anesthesia in mice

Módszer:Method:

6-6 egérből álló csoportokkal végeztük vizsgálatainkat. A per os kezelés után 1 óra múlva 40 mg/kg iv. adagolt hexobarbitallal idéztük elő az alvást, mind a kontroll-, mind pedig a vegyületekkel kezelt csoportokon.Groups of 6-6 mice were studied. 1 hour after oral administration, 40 mg / kg iv. addition of hexobarbital induced sleep on both control and compound treated groups.

Értékelés: a kontrollcsoport alvásidőátlagának 2,5szeres értékét meghaladó alvásidejű állatokat tekintettük pozitív reakciójú egyedeknek, az így transzformált adatokkal ED₅o-értéket számítottunk [Kaergaard és mtsai módosított módszere szerint, Kaergaard Nielsen C. és tsai, Arch, Int. Pharmacodyn, 2,170 (1967)].Evaluation: Sleep animals greater than 2.5 times the mean sleep time of the control group were considered to be positive responders, and transformed data were calculated as ED ₅₀ (modified by Kaergaard et al., Kaergaard Nielsen C. et al., Arch, Int. Pharmacodyn, 2.170 ( 1967)].

HU 205 123 ΒHU 205 123 Β

Vegyület Hexobarbital-narkózis-potencirozó terápiás indexCompound Hexobarbital Anesthetic-potentiating Therapeutic Index

ED₅₀ mg/kg po. TIED ₅₀ mg / kg after. YOU

13. példa Example 13 kb. 200 approx. 200 5,0 5.0 10. példa Example 10 39 39 >25,6 > 25.6 6. példa Example 6 25 25 >40,0 > 40.0 11. példa Example 11 kb. 200 approx. 200 >5,0 > 5.0 Meprobamát meprobamate 260 260 4,2 4.2

A vegyületek mind abszolút dózis, mind terápuiás szélesség szempontjából felülmúlják a referens vegyület szedatív jellegű hatását. A narkőzis-potencirozó hatáshoz gyengébb motilitásgátló hatás is társul.The compounds outweigh the sedative effect of the reference compound both in absolute dose and therapeutic width. The narcotic potentiating effect is accompanied by a weaker motility inhibitory effect.

Akut gyulladásgátló (carrageenin-oedema gátló) hatás patkányonAcute anti-inflammatory (carrageenin-edema) effect in rat

Módszer:Method:

150-180 g súlyú patkányok hátsó lábának plantáris felszínébe 0,1 ml 1%-os carrageenint fecskendeztünk. A 12 órán keresztül éheztetett állatokat, melyek vizet szabadon fogyaszthattak, a vizsgálandó anyaggal való kezelés előtt 1 órával csapvízzel hidratáltuk 30 ml/kg volumenben. Az állatokat az anyaggal, illetve a kontrolokat a vehiculummal per os kezeltük 10 ml/kg volumenben, majd egy óra múlva adtuk be a gyulladáskeltő anyagot. A lábak térfogatát az imtans beadása előtt és után 3 órával plethismométerben határoztuk meg úgy, hogy a térfogatváltozásból adódó folyadékelmozdulást milliméterskálán olvastuk le. A kezelt csoport lábtérfogatváltozását a kontrollcsoportéhoz viszonyítottuk. 30%-os gátló dózist (ID30) regressziós egyenes segítségével határoztuk meg.0.1 ml of 1% carrageenin was injected into the plantar surface of the hind legs of rats weighing 150-180 g. Animals fasted for 12 hours, which were free to drink water, were hydrated with tap water at 30 ml / kg 1 hour before treatment with the test substance. The animals were dosed orally with the vehicle and controls with 10 ml / kg of vehicle and then the anti-inflammatory agent was administered one hour later. The volume of the legs was determined on a plethysmeter 3 hours before and 3 hours after the imaging, by measuring the fluid displacement resulting from the volume change on a millimeter scale. The change in foot volume in the treated group was compared to the control group. A 30% inhibitory dose (ID30) was determined using a regression line.

Vegyület Példa száma Compound Example number LD50 mg/kg LD50 mg / kg ID30 mg/kg ID30 mg / kg Terápiás index therapeutic index 25. 25th 100-500 100-500 10 10 10-50 10-50 14. 14th 400 400 10 10 40 40 15. 15th >1000 > 1000 70 70 >14,3 > 14.3 16. 16th 1000 1000 120 120 8,3 8.3 18. 18th >1000 > 1000 110 110 >9,1 > 9.1 22. 22nd 700 700 10 10 70 70 Indometacin indomethacin 22,5 22.5 3 3 7,3 7.3 Fenilbutazon phenylbutazone 1000 1000 40 40 25 25 Acetil-szalicilsav 1350 Acetylsalicylic acid 1350 200 200 6,8 6.8 Paracetamol paracetamol 1180 1180 200 200 5,9 5.9

A vegyületek vagy abszolút dózis, vagy terápiás index vonatkozásában jelentősen felülmúlják a terápiában alkalmazott referensek hatását.The compounds, either in absolute dose or in therapeutic index, significantly outperform the therapeutic references.

Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és inért, nem toxikus, szilárd és/vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális (például, tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény vagy lágy zselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), parenterális (például injekciós oldat) és rektális (például végbélkúp) adagolásra alkalmas készítményekké formálhatjuk.The compounds of formula (I) may be used in medicine in the form of formulations containing the active ingredient and inert, non-toxic solid and / or liquid carriers. The active ingredient may be formulated for oral (e.g., tablet, coated tablet, dragee, hard or soft gelatine capsule, solution, emulsion or suspension), parenteral (e.g., injection solution), and rectal (e.g., suppository) formulation.

A gyógyászati készítmények előállítása a gyógy szergyártás önmagukban ismert módszereivel, a hatóanyag és inért szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony hordozóanyagok összekeverése, majd a keverék galenikus formába hozása útján történik.The pharmaceutical compositions are prepared by methods known in the art of pharmaceutical preparation, by mixing the active ingredient with inorganic, inorganic, solid or liquid carriers, and then bringing the mixture into a galenic form.

A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák készítéséhez hordozóanyagként például laktőzt, kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, talkumot, magnézium-karbonátot, magnéziumsztearátot, kalcium-karbonátot, sztearinsavat (vagy sóit) stb. alkalmazhatunk. A lágy zselatinkapszulák hordozóanyagként, például növényi olajokat, zsírokat, viaszokat vagy megfelelő konzisztenciájú poliolokat tartalmazhatnak. Az oldatok és szirupok készítéséhez hordozóanyagként például víz, poliolok, (polietilénglikol), szacharóz, vagy glükóz szolgálhat. Az injekciós oldatok hordozóként például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint vagy növényi olajokat tartalmazhatnak.Lactose, corn starch, potato starch, talc, magnesium carbonate, magnesium stearate, calcium carbonate, stearic acid (or salts), etc., are used as carriers for the preparation of tablets, coated tablets, dragees and hard gelatine capsules. It can be used. Soft gelatine capsules may contain as a carrier, for example, vegetable oils, fats, waxes or polyols of suitable consistency. Suitable carriers for the preparation of solutions and syrups are, for example, water, polyols, (polyethylene glycol), sucrose or glucose. Injectable solutions may contain, for example, water, alcohols, polyols, glycerol or vegetable oils as carriers.

A kúpok készítéséhez, hordozóanyagként például olajokat, viaszokat, zsírokat vagy megfelelő konzisztenciájú poliolokat alkalmazhatunk.Suitable carriers for suppositories are, for example, oils, waxes, fats or polyols of suitable consistency.

A gyógyászati készítmények továbbá a gyógyszeriparban szokásos segédanyagokat is tartalmazhatnak (például nedvesítő-, édesítő- és aromaanyagokat, az ozmózis nyomás változását előidéző sókat, pufferokat stb.). A gyógyászati készítmények továbbá (I) általános képletű vegyűletekkel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.The pharmaceutical compositions may also contain excipients customary in the pharmaceutical industry (e.g. wetting, sweetening and flavoring agents, salts for producing osmotic pressure, buffers, etc.). The pharmaceutical compositions may further comprise other pharmaceutically active compounds which do not interact synergistically with the compounds of formula (I).

Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa tág határokon belül változtatható és több tényezőtől (például a hatóanyag aktivitásától, a beteg állapotától és korától, a betegség súlyosságától stb.) függ. Az orális dózis előnyösen kb. 0,2-100 mg/nap. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a fenti dózisok csupán tájékoztató jellegűek és mindenkor a kezelőorvos álapítja meg az adagolandó dózist.The daily dose of the compounds of the formula I can be varied within wide limits and depends on several factors (e.g., the activity of the active ingredient, the condition and age of the patient, the severity of the disease, etc.). Preferably, the oral dose is about. 0.2-100 mg / day. It will be appreciated that the above dosages are for information only and that the dosage to be administered will always be determined by the attending physician.

Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban előnyösen orálisan, tabletta vagy kapszula alakjában alkalmazhatjuk. Különösen előnyösen használhatunk 5-500 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat vagy kapszulákat.The compounds of formula (I) are preferably administered orally in the form of tablets or capsules. Particularly preferred are tablets or capsules containing 5-500 mg of active ingredient.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.The following examples further illustrate the process without limiting the invention to the examples.

1. példaExample 1

Etil-(6-fenil-8-metil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]tiazin-7-karboxilát) és hidrobromid-, illetve hidrokloridsója előállításaPreparation of ethyl (6-phenyl-8-methyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylate) and its hydrobromide and hydrochloride salts

27,6 g (0,1 mól) etil-(4-fenil-6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát)-ot és 30,3 g (0,15 mól)27.6 g (0.1 mol) of ethyl (4-phenyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate) and 30.3 g (0.15) mole)

1,3-dibrőm-propánt, 27,6 g (0,2 mól) kálium-karbonát és 2,0 g (0,012 mól) kálium-jodid jelenlétében 500 ml metil-etil-keton és 50 ml dimetil-formaniid elegyében 15 órán keresztül reflux-hőmérsékleten reagáltatunk. Ezután1,3-dibromopropane in the presence of 27.6 g (0.2 mol) of potassium carbonate and 2.0 g (0.012 mol) of potassium iodide in 500 ml of methyl ethyl ketone and 50 ml of dimethylformanide for 15 hours reaction at reflux temperature. thereafter

HU 205 123 Β a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd Szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etilacetáttal kristályosítjuk, szűrjük, és szárítjuk. 25,8 g (65%) a cím szerinti vegyület hidrobromidsóját kapjuk.The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, then filtered and the filtrate was evaporated. The residue was crystallized with ethyl acetate, filtered and dried. 25.8 g (65%) of the title compound are obtained in the form of the hydrobromide salt.

Olvadáspontja: 192—194 °C.M.p. 192-194 ° C.

Bázisképzés:Base Training:

Ezt a hidrobromidsót 530 ml vízben feloldjuk, és nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával az oldat pHját semlegesre állítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk.This hydrobromide salt was dissolved in water (530 mL) and the solution was neutralized by addition of sodium bicarbonate. The precipitated crystals are filtered off, washed with water and dried.

19.5 g (95%) a cím szerinti vegyület bázisát kapjuk.19.5 g (95%) of the base of the title compound are obtained.

Olvadáspont: 110-112 °C.Melting point: 110-112 ° C.

Sósavas só képzése:Formation of hydrochloric salt:

A bázist 225 ml etil-acetátban oldjuk, majd ekvimoláris mennyiségű sósavat tartalmazó etil-alkoholt csepegtetünk hozzá. 1 órás kevertetés után a szuszpenziót 5 °C-ra hűtjük, szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk.The base was dissolved in ethyl acetate (225 mL) and ethyl alcohol containing equimolar hydrochloric acid was added dropwise. After stirring for 1 hour, the suspension was cooled to 5 ° C, filtered, washed with ethyl acetate and dried.

21.3 g cím szerinti vegyületet kapunk.21.3 g of the title compound are obtained.

Összegképlet: Ci₇H₂oN₂0₂S*HC1. Mólsúly: 352,879.Molecular formula: C ₇ H ₂ oN ₂ 0 ₂ S * HC1. Molecular Weight: 352,879.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított: 0=57,68, H=6,0, N=7,94, S=9,08, 01=10,05;Calculated: 0 = 57.68, H = 6.0, N = 7.94, S = 9.08, 01 = 10.05;

Mért: 0=58,87, H-6,17, N-7,87, S-9,18, 0=10,25%.Found: 0 = 58.87, H-6.17, N-7.87, S-9.18, 0 = 10.25.

2. példaExample 2

Etil- {6-(2-fluor-6-klór-fenil)-8-metil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,1 -b] [ 1,3]tiazin-7-karboxilát} előállításaEthyl {6- (2-fluoro-6-chlorophenyl) -8-methyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylate} production

32,9 g (0,1 mól) etil-[4-(2-fluor-6-klór-fenil)-6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát]-ot és 30,3 g (0,15 mól) 1,3 dibróm-propánt az 1. példában megadott körülmények között 20 órán keresztül reagáltatunk. A maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük, és szárítjuk. 35 g (94,9 g) cím szerinti vegyületet kapunk.32.9 g (0.1 mol) of ethyl [4- (2-fluoro-6-chlorophenyl) -6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate] - and dibromopropane (30.3 g, 0.15 mol) were reacted under the conditions of Example 1 for 20 hours. The residue was crystallized with water, filtered and dried. 35 g (94.9 g) of the title compound are obtained.

Olvadáspont: 129-131 °C.129-131 ° C.

Összegképlet: Ci₇Hi₈C1FN₂O₂S. Mólsúly: 368,855.Molecular Formula: C ₇ H ₈ C ₈ F N ₂ O ₂ S. Molar Weight: 368,855.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított: 0=55,36, H=4,92, N=7,59, S=8,69, 01=9,61;Calculated: 0 = 55.36, H = 4.92, N = 7.59, S = 8.69, 01 = 9.61;

Mért: 0=55,82, H=5,00, N=7,57, S=8,76,Found: 0 = 55.82, H = 5.00, N = 7.57, S = 8.76,

01=9,57%.01 = 9.57%.

3. példaExample 3

Etil-{6-(3,4-diklór-fenil)-8-metil-3,4-dihidro-2H,6H pirimido[2,l-b][l,3]tiazin-7-karboxilát} előállításaPreparation of ethyl {6- (3,4-dichlorophenyl) -8-methyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylate}

34.5 g (0,1 mól) etil-[4-(3,4-diklór-fenil)-6-metil1,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5 -karboxilát]-ot és34.5 g (0.1 mol) of ethyl [4- (3,4-dichlorophenyl) -6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate] and

30.3 g (0,15 mól) 1,3-dibróm-propánt az 1. példában megadott körülmények között 26 órán át reagáltatunk. A maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk.30.3 g (0.15 mol) of 1,3-dibromopropane were reacted under the conditions of Example 1 for 26 hours. The residue was crystallized with water, filtered and dried.

g (97,0%) cím szerinti vegyületet kapunk.g (97.0%) of the title compound is obtained.

Olvadáspont: 116-118 ’C.Melting point: 116-118 ° C.

Összegképlet: C,₇H_I8NC1₂N₂O₂S. Mólsúly: 385,315.Molecular formula: C ₇ H _I8 NC1 ₂ N ₂ O ₂ S Molecular weight: 385.315.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított: C-52,99, H-4,71, N=7,27, S-8,32, 01=18,40;Calculated: C, 52.99; H, 4.71; N, 7.27; S, 8.32;

Mért: 0=52,71, H=4,71, N-7,27, S-8,32,Found: 0 = 52.71, H = 4.71, N-7.27, S-8.32,

01=18,40%.01 = 18.40%.

4. példaExample 4

Metil-{6-(3-nitro-fenil)-8-metil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]tiazin-7-karboxilát}. előállításaMethyl- {6- (3-nitrophenyl) -8-methyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2, l-b] [l, 3] thiazine-7-carboxylate}. production

30.7 g (0,1 mól) metil-[4-(3-nitro-fenil)-6-metil1.2.3.4- tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát]-ot és30.7 g (0.1 mol) of methyl [4- (3-nitrophenyl) -6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate] and

30,3 g (0,15 mól) 1,3-dibróm-propánt az 1. példában megadott körülmények között 13 órán át reagáltatunk. A maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk,30.3 g (0.15 mol) of 1,3-dibromopropane were reacted under the conditions of Example 1 for 13 hours. The residue was crystallized with water, filtered and dried,

29.2 g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk.29.2 g (84%) of the title compound are obtained.

Olvadáspont: 178-180 °C.Melting point: 178-180 ° C.

Összegképlet: Ci6Hi₇N₃O₄S. Mólsúly-347,391.Formula: C ₁₆ H ₁₇ N ₃ O ₄ S. Molecular Weight-347.391.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított C=55,32, H=4,93, N-12,09, S=9,23;Calculated: C, 55.32; H, 4.93; N, 12.09; S, 9.23;

Mért 0=55,27, H=4,86, N=12,03, S=9,ll%.Found 0 = 55.27, H = 4.86, N = 12.03, S = 9.11%.

5. példaExample 5

6-fenil-8-metil-3,4-dihidro-2H,6Hpirimido[2,l-b][l,3]tiazin-7-karbonsav-anilidés hidrokloridja előállításaPreparation of 6-phenyl-8-methyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylic acid anilide and hydrochloride

32.3 g (0,1 mól) 4-fenil-6-metil-1(2,3,4-tetrahidro-2pirimidintion-5-karbonsav-anilidet és 30,3 g (0,15 mól)32.3 g (0.1 mol) of 4-phenyl-6-methyl-1- (2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylic acid anilide) and 30.3 g (0.15 mol)

1,3-dibróm-propánt az 1. példában megadott körülmények között 6 órán keresztül reagáltatunk. A maradékot etil-alkohollal kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk.1,3-dibromopropane was reacted under the conditions of Example 1 for 6 hours. The residue was crystallized with ethyl alcohol, filtered and dried.

21.8 g (60%) cím szerinti vegyület bázisát kapjuk.21.8 g (60%) of the base of the title compound are obtained.

Olvadáspont 222-224 ’C.Melting point 222-224 'C.

Sósavsó képzése:Formation of hydrochloric acid:

18.2 g (0,05 mól) bázist 170 ml etil-acetátban szuszpendálunk, majd ekvimoláris mennyiségű sósavat tartalmazó sósavas etil-alkoholt csepegtetünk hozzá. 1 órás kevertetés után a szuszpenziót 5 °C-ra hűtjük, szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk.The base (18.2 g, 0.05 mol) was suspended in ethyl acetate (170 ml), followed by dropwise addition of hydrochloric acid ethyl alcohol containing equimolar amount of hydrochloric acid. After stirring for 1 hour, the suspension was cooled to 5 ° C, filtered, washed with ethyl acetate and dried.

17.6 g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk.17.6 g (88%) of the title compound are obtained.

Olvadáspont 206-209 ’C.Melting point 206-209 ° C.

Összegképlet: C₂iH₂iN₃O₈»HC1. Mólsúly: 399,938.C ₂ H ₂ N ₃ O ₈ HCl. Molar weight: 399,938.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított C=63,07, H=5,54, N=10,51, S=8,02, 0=8,86;H, 5.54; N, 10.51; S, 8.02; 0, 8.86;

Mért C=62,59, H=5,69, N=l0,20, S=7,84, 0=8,75%.Found: C, 62.59; H, 5.69; N, 10.20; S, 7.84; O = 8.75.

6. példaExample 6

6-(2-fluor-6-klór-fenil)-8-metil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,1-b] [1,3]tiazin-7-karbonsav-anilid előállításaPreparation of 6- (2-fluoro-6-chlorophenyl) -8-methyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylic acid anilide

37.6 g (0,1 mól) 4-(2-fluor-6-klór-fenil)-6-metil1.2.3.4- tetrahidro-2-pirimidintion-5-karbonsav-anilidet és 23,2 g (0,115 mól) 1,3-dibróm-propánt 13,8 g (0,1 mól) kálium-karbonát jelenlétében 200 ml dimetil-formamidban 7 órán keresztül 70 °C-on reagáltatunk. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk.4- (2-Fluoro-6-chlorophenyl) -6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylic acid anilide (37.6 g, 0.1 mol) and 23.2 g (0.115 mol) 1,3-Dibromopropane is reacted in 200 ml of dimethylformamide in the presence of 13.8 g (0.1 mol) of potassium carbonate at 70 ° C for 7 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was crystallized with water, filtered and dried.

40.3 g (97%) cím szerinti vegyületet kapunk.40.3 g (97%) of the title compound are obtained.

Olvadáspont: 210-215 °C.Melting point: 210-215 ° C.

Összegképlet: C₂iH₁₉C1FN₃OS. Mólsúly: 415,914.Molecular formula: C ₂ H _{3 19} C1FN OS. Molecular weight: 415,914.

HU 205 123 ΒHU 205 123 Β

Elemanalízis;Analysis;

Számított: C=60,65, H=4,60, N=10,10, S=7,71, Cl=8,52;Calculated: C 60.65, H 4.60, N 10.10, S 7.71, Cl 8.52;

Mért: C-59,68, H=4,59, N=9,94, S=7,71,Found: C, 59.68; H, 4.59; N, 9.94; S, 7.71.

Cl=8,49%.Cl, 8.49%.

7. példaExample 7

Etil-{8-metil-6-(4-metoxi-fenil)-3,4-dihidro2H,6H-pirimido[2,l-b][l,31tiazin-7-karboxilát} előállításaPreparation of ethyl {8-methyl-6- (4-methoxyphenyl) -3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3-thiazine-7-carboxylate]

30.6 g (0,1 mól) etil-[6-metil-4-(4-metoxi-fenil)l,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát]-ot és30.6 g (0.1 mol) of ethyl [6-methyl-4- (4-methoxyphenyl) 1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate] and

30,3 g (0,15 mől) 1,3-dibrőm-propánt az 1. példában megadott körülmények között 13 órán keresztül reagáltatunk. A maradékot izopropil-alkohollal kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk.30.3 g (0.15 mol) of 1,3-dibromopropane were reacted under the conditions of Example 1 for 13 hours. The residue was crystallized with isopropyl alcohol, filtered and dried.

g (52%) cím szerinti vegyületet kapunk.g (52%) of the title compound is obtained.

Olvadáspont: 148-150 ’C.Melting point: 148-150 ° C.

Összegképlet C18H22N2O3S. Mólsúly: 346,447.C18H22N2O3S. Molecular Weight: 346,447.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított C=62,40, H=6,40, N=8,09, S=9,25;Calculated for C 62.40, H 6.40, N 8.09, S 9.25;

Mért C=62,33, H-6,33, N-8,13, S=9,10%Found: C, 62.33; H, 6.33; N, 8.13; S, 9.10.

8. példaExample 8

Metil-{6-(4-kIór-3-nitro-fenil)-8-metil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,31tiazin-7-karboxilát} előállításaPreparation of methyl {6- (4-chloro-3-nitrophenyl) -8-methyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3-thiazine-7-carboxylate]

34,2 g (0,1 mól) metiI-[4-(4-klór-3-nitro-fenil)-6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxiIát]-ot és34.2 g (0.1 mol) of methyl [4- (4-chloro-3-nitrophenyl) -6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinedione-5-carboxylate] - ot and

30,3 g (0,15 mól) 1,3-dibróm-propánt az 1. példában megadott körülmények között 13 órán át reagáltatunk. A maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk.30.3 g (0.15 mol) of 1,3-dibromopropane were reacted under the conditions of Example 1 for 13 hours. The residue was crystallized with water, filtered and dried.

37,4 g (98%) cím szerinti vegyületet kapunk.37.4 g (98%) of the title compound are obtained.

Olvadáspont: 146-148 ’C.Melting point: 146-148 ° C.

Összegképlet C16H16CIN3O4S. Mólsúly: 381,834.C16H16CIN3O4S. Molecular weight: 381,834.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított C-50,33, H=4,22, N=ll,0, Cl-9,28, S=8,40;Calculated C-50.33, H = 4.22, N = 11.0, Cl-9.28, S = 8.40;

Mért: C=49,00, H=4,33, N=10,78, Cl=9,32, S=8,07%.Found: C, 49.00; H, 4.33; N, 10.78; Cl, 9.32; S, 8.07.

9. példaExample 9

Metil-[3,8-dimetil-6-(4-klőr-3-nitro-fenil)-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]tiazin-7-karboxilát} előállításaMethyl [3,8-dimethyl-6- (4-chloro-3-nitrophenyl) -3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2, lb] [l, 3] thiazine-7-carboxylate} production

34,2 g (0,1 mől) metil-[4-(4-klór-3-nitro-fenil)-6-metiI-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát]-ot és34.2 g (0.1 mol) of methyl [4- (4-chloro-3-nitrophenyl) -6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinedione-5-carboxylate] - ot and

19,7 g (0,115 mól) 2-metil-l,3-klór-bróm-propánt a 6. példában megadott körülmények között 16 órán át reagáltatunk. A maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk.19.7 g (0.115 mol) of 2-methyl-1,3-chlorobromopropane were reacted under the conditions of Example 6 for 16 hours. The residue was crystallized with water, filtered and dried.

29.7 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk.29.7 g (75%) of the title compound are obtained.

Olvadáspont 139-142 ’C.Melting point 139-142 ° C.

Összegképlet C17H18CIN3O4S. Mólsúly: 395,861Formula C17H18CIN3O4S. Molecular Weight: 395,861

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított C-51,58, H-4,58, N-10,61, S-8,10, Cl-8,96;Calcd. C-51.58, H-4.58, N-10.61, S-8.10, Cl-8.96;

Mért: C-51,12, H-4,46, N-10,61, S-8,06,Found: C-51.12, H-4.46, N-10.61, S-8.06,

CI-8,97%.Cl-8.97%.

10. példaExample 10

Metil-[3,8-dimetil-6-(3-nítro-fenil)-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,1-b] [1,3]tiazin-7-karboxilát} előállításaPreparation of methyl [3,8-dimethyl-6- (3-nitrophenyl) -3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylate}

30,7 g (0,1 mól) metil-[4-(3-nitro-fenil)-6-metil1.2.3.4- tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát]-ot és30.7 g (0.1 mol) of methyl [4- (3-nitrophenyl) -6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinedione-5-carboxylate] and

19,7 g (0,115 mől) 2-metiI-l,3-klór-bróm-propánt a 6. példában megadott körülmények között 100 ’C-on 24 órán át reagáltatunk. A maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk.19.7 g (0.115 mol) of 2-methyl-1,3-chlorobromopropane were reacted at 100 ° C for 24 hours under the conditions described in Example 6. The residue was crystallized with water, filtered and dried.

31.4 g (87,1%) cím szerinti vegyületet kapunk.31.4 g (87.1%) of the title compound are obtained.

Olvadáspont 145-150 ’C.Melting point 145-150 ° C.

Összegképlet: C17H18N3O4S. Mőlsúly: 360,411.Formula: C17H18N3O4S. Molecular weight: 360.411.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított C-56,65, H-5,03, N-11,66, S=8,89;Calculated for C-56.65, H-5.03, N-11.66, S = 8.89;

Mért C-56,78, H-5,34, N-l 1,54, S=9,06%.Found: C-56.78, H-5.34, N-1.54, S = 9.06.

11. példaExample 11

Etil-{6-(4-bróm-fenil)-8-metil-3,4-dihidro-2H,6H-pírimido[2,l-b][l,3]tiazin-7-karboxilát} előállításaPreparation of ethyl {6- (4-bromophenyl) -8-methyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylate}

35.5 g (0,1 mól) etil-[4-(4-bróm-fenÍl)-6-metil1.2.3.4- tefrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát]-ot és35.5 g (0.1 mol) of ethyl [4- (4-bromophenyl) -6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate] and

30,3 g (0,15 mól) 1,3-dibrőm-propánt az I. példában megadott körülmények között 13 óra hosszat reagáltatunk. A maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük és szántjuk.30.3 g (0.15 mol) of 1,3-dibromopropane were reacted under the conditions of Example I for 13 hours. The residue was crystallized with water, filtered and dried.

28,2g (71,3%) cím szerinti vegyületetkapunk.28.2 g (71.3%) of the title compound are obtained.

Olvadáspont 150-153 ’C.Melting point 150-153 ° C.

Összegképlet: CnHisBrNíOaS. Mólsúly: 395,393.Formula: CnHisBrNiOaS. Molecular weight: 395,393.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított C-51,65, H-4,84, N-7,09, Br-20,21, S—8,11;Calcd for C-51.65, H-4.84, N-7.09, Br-20.21, S-8.11;

Mért C-52,00, H-4,93, N=7,42, Br-20,06, S-7,94%.Found: C, 52.00; H, 4.93; N, 7.42; Br, 20.06; S, 7.94.

12. példaExample 12

Etil-[8-fenil-6-(2-fluor-6-kIór-fenil)-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]tiazin-7-karboxilát} előállításaPreparation of ethyl [8-phenyl-6- (2-fluoro-6-chlorophenyl) -3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylate}

39,1 g (0,1 mól) etil-[6-fenil-4-(2-fíuor-6-kIór-feniI)-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát]-ot és 23,2g (0,115 mól) 1,3-dibróm-propánt a 6. példában megadott körülmények között 5 óra hosszat reagáltatunk. A maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk.Ethyl [6-phenyl-4- (2-fluoro-6-chlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate] (39.1 g, 0.1 mol) - and 23.2 g (0.115 mol) of 1,3-dibromopropane were reacted under the conditions of Example 6 for 5 hours. The residue was crystallized with water, filtered and dried.

39.6 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk.39.6 g (92%) of the title compound are obtained.

Olvadáspont 168-170 ’C.Melting point 168-170 ° C.

Összegképlet: C22H20CIFN2O2S. Mólsúly: 430,926.C 22 H 20 ClFN 2 O 2 S. Molecular weight: 430,926.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított C-61,32, H-4,68, N-6,50, S-7,44, Cl-8,23;Calcd. C-61.32, H-4.68, N-6.50, S-7.44, Cl-8.23;

Mért C-60,40, H-4,64, N-6,49, S-7,44,Found: C-60.40, H-4.64, N-6.49, S-7.44,

Cl-8,12%.Cl 8.12%.

13. példaExample 13

EtiI-[8-fenil-6-(4-nitro-fenil)-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]tiazin-7-karboxiIát} előállításaPreparation of ethyl [8-phenyl-6- (4-nitrophenyl) -3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylate}

38,3 g (0,1 mól) etil-[6-fenil-4-(4-nitro-fenil)-l,2,3,4tetrahídro-2-pirimidintion-5-karboxilát]-ot és 30,3 g (0,15 mól) 1,3-dibrőm-propánt az 1. példában megadott38.3 g (0.1 mol) of ethyl [6-phenyl-4- (4-nitrophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate] and 30.3 g (0.15 mol) of 1,3-dibromopropane as in Example 1

HU 205 123 Β körülmények között 6 órán keresztül reagáltatunk. A maradékot etil-alkohollal kristályosítjuk, szűrjük, szárítjuk.The reaction was carried out under 6 Β conditions for 6 hours. The residue was crystallized with ethyl alcohol, filtered and dried.

19.1 g (45%) cím szerinti vegyületet kapunk.19.1 g (45%) of the title compound are obtained.

Olvadáspont: 190-192 °C.Melting point: 190-192 ° C.

Összegképlet: C22H21N3O4S. Mólsúly: 423,49.Formula: C22H21N3O4S. Molecular Weight: 423.49.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított: C=62,40, H=5,0, N=9,92, S=7,57;Calculated: C, 62.40; H, 5.0; N, 9.92; S, 7.57;

Mért: 0=62,77, H=5,06, N=9,73, S=7,47%.Found: 0, 62.77; H, 5.06; N, 9.73; S, 7.47.

14. példaExample 14

Metil-(6,8-dimetil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,l-b][l ,3)tiazin-7-karboxilát) előállítása g (0,1 mól) metil-[4,6-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro2-pirimidintion-5-karboxiIát]-ot és 30,3 g (0,15 mól)Preparation of methyl (6,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1b] [1,3) thiazine-7-carboxylate) g (0.1 mol) methyl [4.6 dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate] and 30.3 g (0.15 mol).

1,3-dibróm-propánt 27,6 g (0,2 mól) kálium-karbonát és 2,0 g (0,012 mól) kálium-jodid jelenlétében 500 ml aceton és 50 ml dimetil-formamid elegyében 32 órán keresztül forráshőmérsékleten reagáltatunk. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk.1,3-Dibromopropane was reacted in refluxing acetone (500 ml) and dimethylformamide (50 ml) in the presence of potassium carbonate (27.6 g, 0.2 mol) and potassium iodide (2.0 g, 0.012 mol) for 32 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, then filtered and the filtrate evaporated. The residue was crystallized with water, filtered and dried.

19.2 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk.19.2 g (80%) of the title compound are obtained.

Olvadáspont: 92-94 °C.M.p. 92-94 ° C.

Összegképlet: CnHi6N₂O₂S. Mólsúly: 240,323Formula: C ₁₁ H ₁₆ N ₂ O ₂ S. Molecular Weight: 240.323

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított: C-54,98, H=6,71,N=11,66, S-13,34;Calculated: C, 54.98; H, 6.71; N, 11.66; S, 13.34;

Mért: C=55,37, H=6,78, N=ll,35, S=13,22%.Found: C, 55.37; H, 6.78; N, 11.35; S, 13.22.

Metil-(4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2pirimidintion-5-karboxilát) kiindulási anyag előállítása ·Preparation of methyl (4,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate) starting material ·

13.2 (0,3 mól) acetaldehidet, 22,8 g (0,3 mól) tiokarbamidot és 34,8 g (0,3 mól) acetecetsav-metil-észtert 100 ml 15%-os sósavas izopropil-alkoholban szobahőmérsékleten 12 óra hosszat reagáltatunk. A reakcióidő letelte után a szuszpenziót hűtjük, szűrjük, izopropil-alkohollal mossuk, szárítjuk.13.2 (0.3 mole) of acetaldehyde, 22.8 g (0.3 mole) of thiourea and 34.8 g (0.3 mole) of acetic acid methyl ester in 100 ml of 15% hydrochloric acid isopropyl alcohol at room temperature for 12 hours. with. After the reaction time, the slurry was cooled, filtered, washed with isopropyl alcohol and dried.

g (50%) cím szerinti anyagot kapunk.g (50%) of the title compound is obtained.

Olvadáspont: 203-206 °C.M.p. 203-206 ° C.

Összegképlet: C8H12N2O2S. Mólsúly: 200,257.C8H12N2O2S. Molecular weight: 200.257.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított: C=47,98, H=6,04, N=13,99, S=l6,0;Calculated: C, 47.98; H, 6.04; N, 13.99; S, 16.0;

Mért: C=48,05, H=5,98, N=13,87, S=15,59%.Found: C, 48.05; H, 5.98; N, 13.87; S, 15.59.

75. példaExample 75

Metil-{8-metil-6-(4-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,1 -b] [1,3 ] tiazin-7-karboxilát} előállításaPreparation of methyl {8-methyl-6- (4-methoxyphenyl) -3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylate}

29.2 g (0,1 mól) metil-[6-metil-4-(4-metoxi-fenil)l,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát]-ot és29.2 g (0.1 mol) of methyl [6-methyl-4- (4-methoxyphenyl) 1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate] and

30,3 g (0,15 mól) 1,3-dibróm-propánt a 14. példában megadott körülmények között 36 órán át reagáltatunk. A maradékot izopropil-alkohollal kristályosítjuk, szűrjük, szárítjuk.30.3 g (0.15 mol) of 1,3-dibromopropane were reacted under the conditions of Example 14 for 36 hours. The residue was crystallized with isopropyl alcohol, filtered and dried.

27,9 g (83,9%) cím szerinti vegyületet kapunk.27.9 g (83.9%) of the title compound are obtained.

Olvadáspont: 185-186 ’C.Melting point: 185-186 ° C.

Összegképlet: C17H20N2O3S. Mólsúly: 332,42.Formula: C17H20N2O3S. Molar weight: 332.42.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított: C= 61,42, H=6,06, N-8,43, S-9,64;Calculated: C, 61.42; H, 6.06; N, 8.43; S, 9.64.

Mért: C-61,95, H=6,30, N=8,40, S»9,46%.Found: C, 61.95; H, 6.30; N, 8.40; S, 9.46.

16. példaExample 16

Metil- {6-(3,4-diklór-fenil)-8-metil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,1 -b] [1,3] tiazin-7-karboxilát} előállításaPreparation of methyl {6- (3,4-dichlorophenyl) -8-methyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylate}

33.1 g (0,1 mól) raetil-[4-(3,4-diklór-fenil)-6-metil1.2.3.4- tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát] -ot és33.1 g (0.1 mol) of ethyl [4- (3,4-dichlorophenyl) -6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate] and

30,3 g (0,15 mól) 1,3-dibróm-propánt a 14. példában megadott körülmények között 23 órán át reagáltatunk. A maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk.30.3 g (0.15 mol) of 1,3-dibromopropane were reacted under the conditions of Example 14 for 23 hours. The residue was crystallized with water, filtered and dried.

35,3 g (95%) cím szerinti vegyületet kapunk.35.3 g (95%) of the title compound are obtained.

Olvadáspont: 151-152’C.M.p. 151-152'C.

Összegképlet: C16H16CI2N2O2S. Mólsúly: 371,288,C16H16Cl2N2O2S. Molar weight: 371,288,

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított: C=51,76, H=4,34, N=7,54, S=8,63, Cl-19,10;Calculated: C, 51.76; H, 4.34; N, 7.54; S, 8.63; Cl, 19.10;

Mért: C=52,02, H=4,43, N=7,62, S=8,71,Found: C, 52.02; H, 4.43; N, 7.62; S, 8.71.

0=18,38%.0 = 18.38%.

17. példaExample 17

Etil-{8-metil-6-(3-nitro-fenil)-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,1-b] [1,3]tiazin-7-karboxilát} előállításaPreparation of ethyl {8-methyl-6- (3-nitrophenyl) -3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylate}

32.1 g (0,1 mól) etil-[6-metil-4-(3-nitro-fenil)1.2.3.4- tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát]-ot és32.1 g (0.1 mol) of ethyl [6-methyl-4- (3-nitrophenyl) 1.2.3.4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate] and

30,3 g (0,15 mól) 1,3-dibróm-propánt a 14. példában megadott körülmények között 30 óra hosszat reagáltatunk. A maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk.30.3 g (0.15 mol) of 1,3-dibromopropane were reacted for 30 hours under the conditions described in Example 14. The residue was crystallized with water, filtered and dried.

33.6 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk.33.6 g (93%) of the title compound are obtained.

Olvadáspont: 163-165 ’C.Melting point: 163-165 ° C.

Összegképlet: C17H19N3O4S. Mólsúly: 361,419.Formula: C17H19N3O4S. Molecular Weight: 361,419.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított C=56,49, H=5,30, N-11,63, S-8,87;Calculated: C 56.49, H 5.30, N-11.63, S-8.87;

Mért C=56,89, H=5,05, N-11,48, S-8,76%Found: C, 56.89; H, 5.05; N, 11.48; S, 8.76.

18. példaExample 18

Metil-(8-metil-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]tiazin-7-karboxilát} előállításaPreparation of methyl (8-methyl-6- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylate)

35.2 g (0,1 mól) metil-[6-metil-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát]-ot és 30,3 g (0,15 mól) 1,3-dibróm-propánt a 14. példában megadott körülmények között 32 órán keresztül reagáltatunk. A maradékot izopropil- alkohollal kristályosítjuk, szűrjük, szárítjuk.35.2 g (0.1 mol) of methyl [6-methyl-4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate] and 30.3 g (0.15 mol) of 1,3-dibromopropane were reacted under the conditions of Example 14 for 32 hours. The residue was crystallized with isopropyl alcohol, filtered and dried.

19.6 g (50%) cím szerinti vegyületet kapunk.19.6 g (50%) of the title compound are obtained.

Olvadáspont: 137-138 ’C.Melting point: 137-138 ° C.

Összegképlet: C19H24N2O5S, Mólsúly: 392,473.C 19 H 24 N 2 O 5 S; Molecular Weight: 392.473.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított C-58,15, H-6,16, N=7,14, S-8,17;Calcd. C-58.15, H-6.16, N = 7.14, S-8.17;

Mért: C-57,28, H=5,96, N=7,02, S=8,01%.Found: C-57.28, H = 5.96, N = 7.02, S = 8.01.

19. példaExample 19

Etil-{8-fenil-6-(4-metoxi-fenil)-3,4-dihidrö-2H,6H-pirimido[2,1-b] [1,3]tiazin-7-karboxilát} előállításaPreparation of ethyl {8-phenyl-6- (4-methoxyphenyl) -3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylate}

36,8 g (0,1 mól) etil-[6-fenil-4-(4-metoxi-fenil)l,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát]-ot és36.8 g (0.1 mol) of ethyl [6-phenyl-4- (4-methoxyphenyl) 1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-thione-5-carboxylate] and

30,3 g (0,15 mól) 1,3-dibróm-propánt az 1. példában megadott körülmények között 9 órán át reagáltatunk. A maradék kristályokat szűrjük, izopropil-alkohollal mossuk és szárítjuk.30.3 g (0.15 mol) of 1,3-dibromopropane were reacted under the conditions of Example 1 for 9 hours. The remaining crystals were filtered, washed with isopropyl alcohol and dried.

HU 205 123 ΒHU 205 123 Β

32,7 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk.32.7 g (80%) of the title compound are obtained.

Olvadáspont: 180-182 °C.Melting point: 180-182 ° C.

Összegképlet: C23H24N2O3S. Mólsúly: 408,518.C23H24N2O3S. Molecular Weight: 408,518.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított 0=67,62, H=5,92, N=6,86, S=7,85;H, 5.92; N, 6.86; S, 7.85;

Mért: 0=67,33, H=5,90, N=6,93, S=7,69%.Found: 0 = 67.33, H = 5.90, N = 6.93, S = 7.69%.

20. példaExample 20

Metil-{8-metil-6-(4-metil-fenil)-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]tiazin-7-karboxilát} előállításaPreparation of methyl {8-methyl-6- (4-methylphenyl) -3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylate}

27.6 g (0,1 mól) metü-[6-metil-4-(4-metil-fenil)1 ^3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát]-ot és27.6 g (0.1 mol) of methyl [6-methyl-4- (4-methylphenyl) -1,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate] and

30,3 g (0,15 mól) 1,3-dibróm-propánt a 14. példában megadott körülmények között 25 órán át reagáltatunk. A maradékot kevés acetonnal mossuk, szűrjük és szárítjuk.30.3 g (0.15 mol) of 1,3-dibromopropane were reacted under the conditions of Example 14 for 25 hours. The residue was washed with a little acetone, filtered and dried.

24.7 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk.24.7 g (78%) of the title compound are obtained.

Olvadáspont: 184-186 ’C.Melting point: 184-186 ° C.

Összegképlet C17H20N2O2S. Mólsúly: 316,404.Formula for C17H20N2O2S. Molecular weight: 316.404.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított 0=64,53, H=6,37, N=8,85, S=10,13;H, 6.37; N, 8.85; S, 10.13;

Mért: C=64,67, H=6,46, N=8,89, S=10,ll%.Found: C, 64.67; H, 6.46; N, 8.89; S, 10.11%.

21. példaExample 21

Etil-{8-metil-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,1-b] [l,3]tiazin-7-karboxilát) előállításaEthyl {8-methyl-6- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylate) production

36,6 g (0,1 mól) etil-[6-metil-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát]-ot és 30,3 g (0,15 mól) 1,3-dibrőm-propánt a 14. példában megadott körülmények között 28 órán keresztül reagáltatunk. A maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük, szárítjuk.Ethyl [6-methyl-4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate] (36.6 g, 0.1 mol) and 30.3 g (0.15 mol) of 1,3-dibromopropane were reacted under the conditions of Example 14 for 28 hours. The residue was crystallized with water, filtered and dried.

g (83,6%) cím szerinti vegyületet kapunk.g (83.6%) of the title compound is obtained.

Olvadáspont: 104-105 ’C.Melting point: 104-105 ° C.

Összegképlet C20H26N2O5S. Mólsúly: 404,480.Formula for C20H26N2O5S. Molecular weight: 404,480.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított C=59,09, H=6,45, N=6,89, S=7,88;Calculated: C 59.09, H 6.45, N 6.89, S 7.88;

Mért: 0=58,94, H=6,50, N=6,82, S=7,76%Found: 0 = 58.94, H = 6.50, N = 6.82, S = 7.76%.

22. példaExample 22

Etil-{6-(4-dimetil-amino-fenil)-8-metil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]tiazin-7-karboxilát} előállításaPreparation of ethyl {6- (4-dimethylaminophenyl) -8-methyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylate}

31,9 g (0,1 mól) etil-[4-(dimetil-amino-fenil)-6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát]-ot és 30,3 g (0,15 mól) 1,3-dibróm-propánt a 14. példában megadott körülmények között 30 órán át reagáltatunk, A maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük, szárítjuk.31.9 g (0.1 mol) of ethyl [4- (dimethylaminophenyl) -6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate] and 3 g (0.15 mol) of 1,3-dibromopropane are reacted under the conditions of Example 14 for 30 hours. The residue is crystallized with water, filtered and dried.

31,3 g (87,1%) cím szerinti vegyületet kapunk.31.3 g (87.1%) of the title compound are obtained.

Olvadáspont 128-130 ’C.Melting point 128-130 ° C.

Összegképlet C19H24N3O2S. Mólsúly: 358,335.C19H24N3O2S. Molecular weight: 358,335.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított C-63,48, H=7,01, N-11,69, S=8,92;H, 7.01; N, 11.69; S, 8.92.

Mért: 0=63,91, H-6,97, N-11,69, S»8,80%.Found: 0 = 63.91, H-6.97, N-11.69, S, 8.80%.

23. példaExample 23

Etil-(6-etil-8-fenil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]tíazin-7-karboxilát) előállítása g (0,1 mól) etil-[4-etil-6-fenil-l,2,3,4-tetrahidro2-pirimidintion-5-karboxilát]-ot és 30,3 g (0,15 mól)Preparation of ethyl (6-ethyl-8-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1b] [1,3] thiazine-7-carboxylate) g (0.1 mol) of ethyl [4 ethyl 6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate] and 30.3 g (0.15 mol).

1,3-dibrőm-propánt a 14. példában megadott körülmények között 28 órán át reagáltatunk. A maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk.1,3-dibromopropane was reacted under the conditions of Example 14 for 28 hours. The residue was crystallized with water, filtered and dried.

g (81,7%) cím szerinti vegyületet kapunk.g (81.7%) of the title compound is obtained.

Olvadáspont 74-76 ’C.Melting point 74-76 ° C.

Összegképlet: C18H22N2O2S. Mólsúly: 330,448.C18H22N2O2S. Molecular Weight 330.448.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított C=65,43, H-6,71, N=8,48, S-9,70;Calculated: C 65.43, H 6.71, N 8.48, S 9.70;

Mért C=64,ll, H=6,61, N=8,33, S=9,41%.Found: C, 64.18; H, 6.61; N, 8.33; S, 9.41.

24. példaExample 24

Metil-{6-fenil-8-metil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2, l-b][l,3]tiazin-7-karboxilát} előállításaPreparation of methyl {6-phenyl-8-methyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylate}

26.2 g (0,1 mól) metil-[4-fenil-6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát]-ot és 30,3 g (0,15 mól) 1,3-dibróm-propánt a 14. példában megadott körülmények között 17 óra hosszat reagáltatunk. A maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk.Methyl [4-phenyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate] (26.2 g, 0.1 mol) and 30.3 g (0.15 mol) 1,3-dibromopropane was reacted under the conditions of Example 14 for 17 hours. The residue was crystallized with water, filtered and dried.

g (62,8%) cím szerinti vegyületet kapunk.g (62.8%) of the title compound is obtained.

Olvadáspont 194-196 ’C.Melting point 194-196 ° C.

Összegképlet: C16H18N2O2S. Mőlsúly: 302,393.C16H18N2O2S. Molecular weight: 302,393.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított C-63,55, H-6,00, N-9,26, S-10,60;Calcd. C-63.55, H-6.00, N-9.26, S-10.60;

Mért C-62,98, H-5,91, N=9,02, S-10,25%.Found: C, 62.98; H, 5.91; N, 9.02; S, 10.25.

25. példaExample 25

Metil-{8-metil-6-(2-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]tiazin-7-karboxilát} előállításaPreparation of methyl {8-methyl-6- (2-methoxyphenyl) -3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylate}

29.3 g (0,1 mól) metil-[6-metil-4-(2-metoxi-fenil)l,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát]-ot és29.3 g (0.1 mol) of methyl [6-methyl-4- (2-methoxyphenyl) 1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate] and

30,3 g (0,15 mól) 1,3-dibróm-propánt az 1, példában megadott körülmények között 15 órán át reagáltatunk. Bepárlás után a kivált kristályokat szűrjük, kevés éterrel mossuk, szárítjuk.30.3 g (0.15 mol) of 1,3-dibromopropane were reacted under the conditions of Example 1 for 15 hours. After evaporation, the precipitated crystals are filtered off, washed with a little ether and dried.

20,9 g (62,9%) cím szerinti vegyületetkapunk.20.9 g (62.9%) of the title compound are obtained.

Olvadáspont 133-135 ’C.Melting point 133-135 ° C.

Összegképlet: C17H20N2O3S. Mólsúly: 332,42.Formula: C17H20N2O3S. Molar weight: 332.42.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított C=61,42, H=6,06, N-8,43, S=9,64;H, 6.06; N, 8.43; S, 9.64.

Mért C=62,12, H=6,20, N=8,43, S=9,48%.Found: C, 62.12; H, 6.20; N, 8.43; S, 9.48.

26. példaExample 26

Etil-{3,8-dimetil-6-(3-nitro-fenil)-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]tiazin-7-karboxiIát} előállításaPreparation of ethyl {3,8-dimethyl-6- (3-nitrophenyl) -3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylate}

32,1 g (0,1 mól) etil-[6-metil-4-(3-nitro-fenil)l,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát]-ot és32.1 g (0.1 mole) of ethyl [6-methyl-4- (3-nitrophenyl) 1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate] and

19,7 g (0,115 mól) 2-metil-l,3-klőr-bróm-propánt a 6. példában megadott körülmények között 15 óra hosszat reagáltatunk. A maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk.19.7 g (0.115 mol) of 2-methyl-1,3-chlorobromopropane were reacted under the conditions of Example 6 for 15 hours. The residue was crystallized with water, filtered and dried.

19,5 g (51,9%) cím szerinti vegyületet kapunk.19.5 g (51.9%) of the title compound are obtained.

Olvadáspont: 124-126 ’C.Melting point: 124-126 ° C.

Összegképlet Ci8H₂₁N₃O4S. Mólsúly: 375,446.Molecular Formula Ci8H ₂₁ N ₃ O4S. Molecular weight: 375,446.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított C-57,58, H=5,64, N-11,19, S-8,54;H, 5.64; N, 11.19; S, 8.54.

Mért C-56,48, H-5,73, N-11,18, S-8,73%.Found: C, 56.48; H, 5.73; N, 11.18; S, 8.73.

HU 205 123 ΒHU 205 123 Β

27. példaExample 27

Metil-{6-(4-dimetil-amino-fenil)-8-metil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,1 -b] [ 1,3 ] tiazin-7-karboxilát) előállításaPreparation of methyl {6- (4-dimethylaminophenyl) -8-methyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylate]

30.5 g (0,1 mól) metil-[4-(4-dimetil-amino-fenil)-6metil-1 ^2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5 -karboxilát]-ot és 30,3 g (0,15 mól) 1,3-dibróm-propánt a 14. példában megadott körülmények között 32 órán át reagáltatunk. A maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk.30.5 g (0.1 mol) of methyl [4- (4-dimethylaminophenyl) -6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate] and 30.3 g (0.15 mol) 1,3-dibromopropane was reacted under the conditions of Example 14 for 32 hours. The residue was crystallized with water, filtered and dried.

26.6 g (77%) cím szerinti vegyületet kapunk.26.6 g (77%) of the title compound are obtained.

Olvadáspont: 128-130 °C.128-130 ° C.

Összegképlet: C18H23N3O2S. Mólsúly: 345,463.C18H23N3O2S. Molecular Weight: 345,463.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított 0=62,58, H=6,71, N-12,16, S=9,28;Calculated 0 = 62.58, H = 6.71, N-12.16, S = 9.28;

Mért: C=62,50, H=6,76, N=12,l 1, S-9,14%.Found: C, 62.50; H, 6.76; N, 12.11; S, 9.14.

28. példaExample 28

Etil-{6-(4-klór-3-nitro-fenil)-8-metil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,1 -b] [ 1,3]tiazin-7 -karboxilát} előállításaEthyl {6- (4-chloro-3-nitrophenyl) -8-methyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylate} production

35.6 g (0,1 mól) etil-[4-(4-klór-3-nitro-fenil)-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát]-ot és 30,3 g (0,15 mól) 1,3-dibróm-propánt a 14. példában megadott körülmények között 13 órán keresztül reagáltatunk. A maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk.35.6 g (0.1 mol) of ethyl [4- (4-chloro-3-nitrophenyl) -6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinedione-5-carboxylate] and 30.3 g (0.15 mol) of 1,3-dibromopropane were reacted under the conditions of Example 14 for 13 hours. The residue was crystallized with water, filtered and dried.

36,4 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk,36.4 g (92%) of the title compound are obtained.

Olvadáspont: 126-128 °C.126-128 ° C.

Összegképlet C17H18CIN3O4S.Formula C17H18CIN3O4S.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított' 0=51,58, H=4,58, N=1O,61, Cl-8,96, S=8,10;Calcd. O = 51.58, H = 4.58, N = 101.61, Cl = 8.96, S = 8.10;

Mért: C-51,08, H=4,65, N=10,32, Cl=8,95, S=8,00%Found: C-51.08, H = 4.65, N = 10.32, Cl = 8.95, S = 8.00%.

Mólsúly: 395,861.Molecular Weight: 395,861.

29. példaExample 29

Metil-{6-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-8-metil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,1 -b] [ 1,3]tiazin-7-karboxilát} előállításaMethyl {6- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -8-methyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7-carboxylate} production

30.8 g (0,1 mól) metil-4-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-6metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát]-ot és 30,3 g (0,15 mól) 1,3-dibróm-propánt a 14. példában megadott körülmények között 30 órán át reagáltatunk. Ezután hűtjük, szűrjük, vízzel kimossuk és szárítjuk.30.8 g (0.1 mol) of methyl 4- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine-5-carboxylate] and 30.3 g. g (0.15 mol) of 1,3-dibromopropane was reacted under the conditions of Example 14 for 30 hours. It is then cooled, filtered, washed with water and dried.

21.9 g (65,1%) cím szerinti vegyületet kapunk.21.9 g (65.1%) of the title compound are obtained.

Olvadáspont: 275-277 ’C.Melting point: 275-277 ° C.

Összegképlet: C16H20N2O4S. Mólsúly: 336,408.Formula: C16H20N2O4S. Molecular Weight: 336.408.

Elemanalízis:ANALYSIS:

Számított: C-57,13, H=5,99, N=8,33, S-9,53;Calculated: C-57.13, H = 5.99, N = 8.33, S-9.53;

Mért: C=56,98, H=6,05, N=8,28, S=9,45%.Found: C, 56.98; H, 6.05; N, 8.28; S, 9.45.

Claims (11)

SZABADALMI IGÉNYPONTOKPATENT CLAIMS 1. Eljárás az (I) általános képletű dihidro-pirimido-tiazin-származékok- aholA process for the preparation of the dihydropyrimidothiazine derivatives of formula (I) wherein: R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy fenil-aminocsoport,R ¹ is C 1-6 alkoxy or phenylamino, R² jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport,R ² is C 1 -C 6 alkyl or phenyl, R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,R ³ is hydrogen or C 1-6 alkyl, R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy két - azonos vagy különböző - halogénatommal és/vagy egy nitrocsoporttal vagy egy di(l—6 szénatomos alkil)amino- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy-három 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal és adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesítve lehet és győgyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű 4,5,6-triszubsztituáltl,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintiont - ahol R\R² és R⁴ jelentése a fenti valamely (Hl) általános képletű dihalogénszármazékkal, aholR ⁴ is C 1-6 alkyl or phenyl optionally substituted with one or two halogen atoms, the same or different, and / or a nitro group or a di (C 1-6 alkyl) amino or C 1-6 alkyl group or one to three And C 1 -C 6 alkoxy and optionally a hydroxy group, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, wherein the 4,5,6-trisubstituted, 2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidine R ² and R ⁴ are as defined above for a dihalo derivative of general formula (III) wherein: R³ jelentése a fenti,R ³ is as defined above, X és Y jelentése halogénatom - reagáltatunk, majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti győgyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítunk, vagy adott esetben savaddíciós sójából felszabadítunk vagy más savaddíciós sójává alakítunk.X and Y are halogen and optionally releasing or, optionally liberating, an acid addition salt of a compound of formula (I) thus obtained: wherein R ¹ , R ² , R ^3, and R ⁴ are the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. to another acid addition salt. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Π) és (Hl) képletű kiindulási anyagokat - ahol R¹, R², R³, R⁴, X és Y jelentése a fenti - ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk.2. A process according to claim 1, wherein the starting materials of formula (Π) and (III), wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , X and Y are as defined above, are used in equimolar amounts. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Hl) általános képletű dihalogénszármazékot ahol R³, X és Y jelentése a fenti - legfeljebb 0,5 mól feleslegben alkalmazzuk.A process according to claim 1, wherein the dihalo derivative of formula (III) wherein R ³ , X and Y are as defined above is used in an excess of up to 0.5 mol. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót savmegkötő szer jelenlétében végezzük el.4. Process according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the reaction is carried out in the presence of an acid acceptor. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savmegkötő szerként alkálifém-karbonátokat, alkálifém-hidrogén-karbonátokat, alkálifém-hidroxidokat, alkáliföldfém-hidroxidokat, vagy tercieraminokat alkalmazunk.5. The process of claim 4 wherein the acid scavenger is an alkali metal carbonate, an alkali metal bicarbonate, an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide, or a tertiary amine. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót inért szerves oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban, vagy dimetil-formamid és aceton, vagy dimetil-formamid és metil-etilketon elegyében végezzük.6. Process according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the reaction is carried out in an inert organic solvent, preferably dimethylformamide or a mixture of dimethylformamide and acetone or dimethylformamide and methyl ethyl ketone. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy inért szerves oldószerként valamely dialkil-amidot, dialkil-szulfoxidot, alifás alkoholt, alifás ketont, klórozott alifás szénhidrogént, aromás szénhidrogént, alifás vagy aliciklikus étert, illetve ezek elegyeit alkalmazzuk.7. The process according to claim 6, wherein the inorganic organic solvent is a dialkyl amide, dialkyl sulfoxide, aliphatic alcohol, aliphatic ketone, chlorinated aliphatic hydrocarbon, aromatic hydrocarbon, aliphatic or alicyclic ether, or mixtures thereof. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakció meggyorsítására, előnyösen 0,1-0,2 mól mennyiségben, a (Π), illetve (ΠΙ) általános képletű - ahol R¹, R², R³, R⁴, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - vegyületek 1 móljára számolva, katalizátort alkalmazunk.8. Process according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the reaction is accelerated, preferably in an amount of 0.1 to 0.2 moles, of the formula (Π) or (ΠΙ) - wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , X and Y is a catalyst as defined in claim 1, based on 1 mole of the compounds. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként alkálifém-halogenidet vagy alkáliföldfém-halogenidet alkalmazunk.9. The process according to claim 8, wherein the catalyst is an alkali metal halide or an alkaline earth metal halide. HU 205 123 ΒHU 205 123 Β 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy fonpontja előnyösen 70 °C és 80 °C között hajtjuk végre.10. Process according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the reaction is preferably carried out at room temperature and at the core temperature of the reaction mixture in the range of from 70 ° C to 80 ° C. 11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított © általános képletű vegyületet (a képletben R¹, R², R³ és R⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott) mint hatóanyagot inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segéd5 anyagokkal összekeverünk és a keveréket galenikus formára hozzuk.11. A process for the preparation of a pharmaceutical composition, wherein a compound of the general formula © (wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined in claim 1) produced by the process of claim 1 is an inert solid or mixed with liquid pharmaceutical carriers and / or excipients and brought into a galenical form.