HU203885B - Process for producing 4-methoxy-4-methyl-1-octine derivatives - Google Patents
Process for producing 4-methoxy-4-methyl-1-octine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU203885B HU203885B HU902026A HU202690A HU203885B HU 203885 B HU203885 B HU 203885B HU 902026 A HU902026 A HU 902026A HU 202690 A HU202690 A HU 202690A HU 203885 B HU203885 B HU 203885B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methoxy
- methyl
- reaction
- octene
- added
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 iodine-activated magnesium Chemical class 0.000 claims description 7
- UEVUOWYDVVRLJZ-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-3-methoxy-3-methyl-1-phenylmethoxyhept-6-en-2-ol Chemical compound C=CCC[C@@](C)(OC)[C@H](O)COCC1=CC=CC=C1 UEVUOWYDVVRLJZ-HZPDHXFCSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DHIKIKPYISACNV-QZTJIDSGSA-N (2r,3r)-3-methoxy-3,7-dimethyl-1-phenylmethoxyoct-6-en-2-ol Chemical compound CC(C)=CCC[C@@](C)(OC)[C@H](O)COCC1=CC=CC=C1 DHIKIKPYISACNV-QZTJIDSGSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000006385 ozonation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 2
- CTNVUJMSFFLEHB-SJORKVTESA-N (2s,3r)-2-methyl-2-(4-methylpent-3-enyl)-3-(phenylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound CC(C)=CCC[C@]1(C)O[C@@H]1COCC1=CC=CC=C1 CTNVUJMSFFLEHB-SJORKVTESA-N 0.000 claims 1
- RICPRZBYJJJAEV-GIJJTGMTSA-N (5r,6r)-5-methoxy-5-methyl-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-ol Chemical compound CO[C@]1(C)CCC(O)O[C@@H]1COCC1=CC=CC=C1 RICPRZBYJJJAEV-GIJJTGMTSA-N 0.000 claims 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZRBXGPSHVAUQO-NXEZZACHSA-N [(2r,3r)-3-methyl-3-(4-methylpent-3-enyl)oxiran-2-yl]methanol Chemical compound CC(C)=CCC[C@@]1(C)O[C@@H]1CO RZRBXGPSHVAUQO-NXEZZACHSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N (E)-Geraniol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CO GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- NFCKHKZZFUSJPI-GIBKCMNESA-N 2-[(2r,3r)-3-methoxy-3-methyl-1-phenylmethoxyhept-6-en-2-yl]oxyoxane Chemical compound C([C@H]([C@@](C)(CCC=C)OC)OC1OCCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NFCKHKZZFUSJPI-GIBKCMNESA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006785 Fritsch-Buttenberg-Wiechell rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N KU0063794 Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000007701 flash-distillation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
- C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/02—Lithium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/08—Copper compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új (3R,4R)-3-OR-4-metoxi4-metil-1-oktin-vegyületek előállítására, mely vegyületek a (ΠΙ) általános képletű (8R,11R,12R,15R, 16R) 11,15-dihidroxi-16-metil-16-metoxi-9-oxo-proszt-13-én-l-savszármazékok előállítási eljárásánál intermedierként alkalmazhatók.
A gyomorvédő tulajdonságú gyógyszerkészítmények hatóanyagként felhasználható (III) képletű vegyület szerkezetének vizsgálata alapján nyilvánvaló, hogy a molekula 5 sztereogén centrummal rendelkezik. Ugyancsak ismert, hogy ezeknek a vegyületeknek a biológiai profilja az ezen sztereogén centrumoknak megfelelő egyes csoportok pontos orientációjától függ. A bármelyik ilyen centrumon bekövetkező változás negatívan befolyásolja a kapott vegyület gyomorvédő tulajdonságait. A sztereogén centrumokon található csoportok orientációjának kritikus volta miatt rendkívül fontos, hogy olyan előállítási eljárással rendelkezzünk, amely nemcsak érzékeny és ezzel kielégíti az enantioszelektivitás iránti igényt, de amely nagyüzemben is megvalósítható. Ilyen előállítási eljárást ismertet a 200 751 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás.
A bejelentés szerinti vegyületek az említett eljárás hasznos köztitermékei, melyek biztosítják a (ΙΠ) képletű vegyület specifikus enantiomer konfigurációban történő előállítását egy 1,4-Michael-addíción alapuló módszer során.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben
R jelentése tetrahidropiranil-(THP) vagy terc-butildimetil-szilil-(TBS), hidroxi-védőcsoport és
Me jelentése metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő enantiomeralakjának előállítása során kiindulási anyagként egy ismert vegyületet, a (2R,3R)-2,3-epoxi-3,7-dimetil-6-oktén-l-olt (JACS, 1980, 102, 5974) használhatjuk fel előnyösen. Ezt kálium-terc-butilát jelenlétében, alacsony hőmérsékleten (10 °C alatt) a szokásos éterezési eljárással benzil-bromiddal benziléterré alakítjuk át. Az éterré alakítást követően az epoxidot felnyitjuk; ehhez savas alkoholízist alkalmazunk, amelynek során az epoxidot metanollal reagáltatjuk, előnyösen szobahőmérsékleten, savas közegben. A savas környezet fenntartásához előnyösen egy savas gyantát, Dowex 50-et alkalmazunk. Az epoxid felnyitása a 3. helyzetben inverzióval, a 2. helyzetben pedig változás nélkül megy végbe. Az enantiomerikusan tiszta (2R,3R)-1benziloxi-3-metoxi-3,7-dimetil- 6-oktén-2-olt kapjuk. Ezt a vegyületet ozonizációnak vetjük alá, ózonnal (-50 ’C)-(-80 ’C) közötti, előnyösen -60 ’C hőmérsékleten való kezeléssel. A kapott terméket metil-trifenilfoszfónium- bromiddal Wittig-reakciónak vetjük alá bázis, előnyösen kálium-terc-butilát jelenlétében, a szokásos eljárások szerint (szobahőmérséklet, vízmentes körülmények); így a megfelelő olefint, a (2R,3R)-1benzil-oxi-3-metoxi-3-metil-6-heptén-2-olt kapjuk. A köztitermékből 2-OR-3-metoxi-3-metil-6-heptén általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R jelentése THP vagy TBS (azaz tetrahidropiranil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport). Ezeket a reakciókat a szokásos körülmények között hajtjuk végre. A kapott olefint kémiai úton - előnyösen katalitikus hidrogénezéssel - redukáljuk: ennek eredményeként debenzilezés is végbemegy. A kapott alkoholt a megfelelő aldehiddé oxidáljuk, előnyösen dimetil-szulfoxiddal vízmentes közegben, közömbös atmoszférában és oxalilklorid jelenlétében. Areakciót bázis, például trietil-amin hozzáadásával tesszük teljessé. Az így kapott aldehidet dibróm-metilénezésnek vetjük alá (tetrabróm-metán és trifenil-foszfin alkalmazásával), és a kapott (3R,4R)1,1 -dibróm-4-metoxi-4-metil-3-OR-l -oktént debrómozó átrendeződésnek tesszük ki módosított Fritsch-Buttenberg-Wiechell-reakció segítségével. így a keresett (I) acetilénvegyülethez jutunk. Az átrendezéshez jóddal aktivált magnéziumforgácsokat vagy n-butil-lítiumot alkalmazunk, a szokásos eljárások szerint.
Az így kapott (I) általános képleté, találmány szerinti (3R,4R)-3-OR-4-metoxi-4-metil-l-oktin-vegyületek tisztítás után felhasználásra készek a (ΙΠ) képleté vegyület előállítására irányuló reakcióban.
Az enantiomerikusan tiszta (I) általános képleté vegyületek előállítására irányuló, találmány szerinti eljárás az A. reakcióvázlattal szemléltethető. Az alábbi példák az eljárás részletesebb szemléltetésére szolgálnak.
1. példa
A (3R,4R)-3-terc-butil-dimetil-sziliIoxi-4-metoxi-4-metil- 1-oktin (la) előállítása
A lépés (2R,3R)-2,3-epoxi-3,7-dimetil-6-oktén-l-ol (6)
Egy kétliteres háromnyakú lombikot felső helyzetű mechanikus keverővei, hőmérővel és nyomáskiegyenlítő adagolótölcsérrel látunk el. A lombikba 15 g aktivált szemcsés 0,3 nm-es molekulaszűrőt adagolunk, és az összeállított berendezést vákuumban szárítjuk, hőpisztollyal való melegítés közben. A lombikot nitrogénnel öblítjük át. Száraz diklór-metánt adagolunk (600 ml-t, aktív molekulaszűrőn való szárítás után), és a keveréket -15 ’C-ra hűtjük le, 4:6 arányú glikokvíz elegyet és szárazjeget tartalmazó fürdő vagy egy „cryocool”-berendezés alkalmazásával. Egymás után az elegyhez adagolunk 77,8 mmól (13,3 ml) D-(-)-dietil-tartarátot, 58,3 mmól (17,3 ml) titán-tetraizopropilátot és 583 mmól terc-butil-hidroperoxidot (Fluka; 194 ml egy 3 M toluolos oldatból). Az elegyet 20 percen át -15 ’C-on kevertetjük, és a hőmérsékletet -25 ’C-ra csökkentjük. 30 perc alatt, erőteljes kevertetés közben 389 mmól (60 g, 68,5 ml) nerolt, (cisz-3,7-dimetil-2,6oktadién-l-olt) adagolunk. A reakcióelegyet 3 órán át -20 ‘C-on tartjuk. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk, és a reakcióelegyet hagyjuk 0 ’C-ra felmelegedni; ekkor egyszerre hozzáadunk 340 ml vizet. 15 perc múlva belső hőmérséklet 17 ’C - tömény NaCl-oldattal elkészített 30%-os NaOH-oldatot adagolunk (ezt úgy állítjuk elő, hogy 5 g NaCl-t adunk egy olyan oldathoz, amely 30 g NaOH-t tartalmaz 90 ml vízben). Hirtelen fázisszétválás következik be; ekkor azonnal abbahagyjuk a kevertetést. Az elegyet extraháló tölcsérbe viszszük át, és eltávolítjuk a CH2CI2 réteget. A vizes réteget
HU 203 885 Β
3*300 ml CHjCb-vel extraháljuk. Az emulziókat úgy bontjuk meg, hogy 15 ml MeOH-t adagolunk, és az elegyet üvegbottal enyhén kevertetjük. Az egyesített szerves rétegeket NaCl-oldattal mossuk, MgSO< fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Desztillációval [95-97 ’C, 0,03 Hgmm-40 Pa (65,7 g) 99%] keresett epoxidot kapunk; [a]u-+15,4’ (C-3,3, CHC13).
Ή NMR 1,29 (s, 3H, 3-CH3), 1,55-1,80 (m, 2H,
4- H), 1,57 (s, 3H, 7-CH3), 2,25 (m, 2H, 5-H), 2,64 (br s, IH, OH), 2,91 (dd, IH, J-5 Hz, 6 Hz, 2-H), 3,04 (m, 2H, 1-H), 5,05 (br t, IH, J-7 Hz, 6-H).
B lépés (2R$R)-2,3-epoxi-3,7-dimetil-6-oktén-l-ol•benziléter (7)
386 mmól (65,7 g) (6) alkoholt 400 ml száraz THFben oldunk Az oldatot jeges-sós fürdőben lehűtjük és hozzáadunk 463 mmól (72,6 g) benzilbromidot, majd részletekben 463 mmól (52 g) kálium-terc-butilátot olyan sebességgel, hogy a hőmérsékletet 10 ’C alatt tartsuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a keveréket egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. 15 liter NEt3-t adagolunk, és az elegyet további 24 órán át kevertetjük. Ezután a THF-et ledesztilláljuk és a maradékot dietil-éter/víz eleggyel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így a (7) vegyületet kapjuk, olaj alakjában. A nyers étert tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. Ή NMR 1,28 (s, 3H, 3-CH3), 150-1,80 (m, 2H, 4-H), 157 (s, 3H, 7-CH3), 1,65 (s, 3H, 7-CH3), 2,20 (m, 2H,
5- H), 2,95 (t, IH, J-6,0 Hz, 2-H), 3,47 (dd, IH, J-6,0 Hz, 16,4 Hz, 1-H), 3,65 (dd, IH, J-6,0 Hz, 16,4 Hz,
1-H), 455 (s, 2H, PhCHj), 5,06 (br t, IH, J-7,0 Hz,
6- H), 7,30 (s,5H,Ph).
C lépés (2R$R)-l-benziloxi-3-metoxi-3,7-dimetil-6-oktén-2-ol(8)
120 g nyers (7) étert 1 liter metil-alkoholban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 6 g előmosott Dowex 50-et Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. TLC-vel (petroléteretil-acetát 80:20) az mutatható ki, hogy a reakció nem ment teljesen végbe. Dowex 50-et adagolunk, és a reakcióelegyet további 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A Dowex 50-et kiszűrjük és diklór-metánnal mossuk. A szerves oldatot, 1 g káliumkarbonát hozzáadása után megőrizzük és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
Ή NMR 1,10 (s, 3H, 3-CH3), 1,50-1,80 (m, 2H, 4-H), 158 (s, 3H, 7-CH3), 1,66 (s, 3H, 7-CH3), 2,0 (m, 2H, 5-H), 255 (br s, IH, CH), 3,20 (s, 3H, OCHj), 3,40-3,65 (m, 2H, 1-H), 3,85 (br dd, IH, J-3,0 Hz, 8,0 Hz, 2-H), 455 (s, 2H, PhCH2,5,06 (br t, IH, J-7,0 Hz, 6-H), 7,30 (s,5H,Ph).
D lépés (2R$R)-2-benziloxi-metil-6-hidroxi-3-metoxi-3-metil-tetrahidropirán (9)
Egy kétliteres háromnyakú lombikba, amelyet hőmérővel és a gáz átbubonékoltatására gázbevezetővel láttunk el, bemérünk egy oldatot, amely 0,098 mól (8) vegyületet tartalmaz 750 ml 1:1 MeOH-CHíCU-ben oldva. A savmentes reakcióelegyet szárazjeges acetonfürdőben lehűtjük (belső hőmérséklet kb. -60 ’C) és az oldaton ózont buborékoltatunk át Az oldatot mágneses keverővel kevertetjük. Kb. 15 óra múlva az oldat színe kékre változik; ekkor leállítjuk az ózon átbuborékoltatását
Néhány csepp dimetil-szulfidot adagolunk a kék szín eltűnéséig (ez az ózonfelesleg redukcióját jelzi). Egyszerre hozzáadunk 0,1 mól (26,3 g) trifenil-foszfint és eltávolítjuk a hűtőfürdőt. Az elegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, és a kevertetést 1 órán át folytatjuk Az oldószert forgó bepárlón eltávolítjuk. Végül a metanolnyomokat távolítjuk el, 2*100 ml toluol hozzáadásával és ledesztillálásával, A maradékot 100 ml vízmentes THF-ben vesszük fel, és a (9) terméket ilyen formában használjuk fel a következő reakcióban.
E lépés (2R,3R)-l-benziloxi-3-metoxi-3-metil-6-heptén-2-ol(10) literes száraz, háromnyakú - hőmérővel, mechanikus keverővei és adagolótölcsérrel ellátott - lombikba beadagolunk 15 egyenértéknyi (0,588 mól, 210 g) Ph3PCH3Br-t, amelyet egy éjjelen át 30 ’C-on vákuumban szárítottunk. A rendszert nitrogénnel öblítjük át 60 ml vízmentes THF-et adagolunk, a reakcióelegyet tört jeges vízfürdőben lehűtjük, és 2 egyenértéknyi (0,784 mól, 88 g) kálium-terc-butilátot adagolunk, kevertetés közben. Az exoterm reakció során tiszta, sárga színű oldat keletkezik. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és csepegtetve, 0,5 óra alatt az adagolótölcséren át beadagoljuk a D lépésben kapott (9) terméket, 150 ml THF-ben oldva. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük: A reakcióelegyet jeges vízfürdőben lehűtjük, és hozzáadunk 800 ml telített NH^Cl-oldatot. A keveréket etilacetáttal extraháljuk, a vizes réteget eltávolítjuk és egyszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist vízzel és NaCl-oldattal mossuk. Nátriumszulfát fölött való szárítás után az oldószert forgó bepárlón eltávolítjuk. A maradékot petroléterben felvesszük (kapargatás és kevergetés hatására kicsapódik a Ph3P-0). Atrifenil-foszfin-oxidot szűrjük, 3-szor mossuk petroléterrel, majd a szerves fázisról az oldószert elpárologtatjuk, így a kívánt álként kapjuk, olaj alakjában. A (10) álként oly módon tisztítjuk, hogy rövid szilikagéloszlopra visszük fel és ezt - a Ph3P-0 eltávolítása érdekében - először 95/5 petroléter/etil-acetát eleggyel, öblítjük át, majd az eluálást 70/30 petroléter/etil- acetát eleggyel folytatjuk, így sárga olaj alakjában kapjuk a (10) reakcióterméket.
»H NMR (360 MHz) 1,10 (s, 3H, 3-CH3, 1,61 (m, 2H, 5- H), 2,08 (m, 2H, 4-H), 2,60 (d, IH, J-2,4 Hz, OH), 3,22 (s, 3H, OCH3), 3,48 (dd, IH, J-9,8 Hz, 8,0 Hz, 1-H), 3,60 (dd, IH, J-9,8 Hz, 3,2 Hz, 1-H), 3,88 (ddd, IH, J-2,4 Hz, 3,2 Hz, 8,0 Hz, 2-H), 454 (d, IH, J-11,9 Hz, PhCHj), 4,60 (d, IH, J-11,9 Hz, PhCHj), 4,94 (ddd, IH, J-1,3 Hz, 1,8 Hz, 10,1 Hz, cisz 7-H), 5,01 (dt, J-1,7 Hz, 17,1 Hz, transz 7-H), 5,81 (ddt, J-10,1 Hz, 11,1 Hz, 6,6 Hz, 6-H), 7,26-7,37 (m, 5H, Ph).
HU 203 885 Β
F lépés (2R,3R)-l-benziIoxi-2-terc-butil-dimetil-szililoxi-3-metoxi-3-metil-6-heptén (11a)
51,37 g (194,3 mmól) (10)-et 500 ml vízmentes DMF-ben oldunk és szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 2 egyenértéknyi (26,44 g, 3885 mmól) imidazolt, majd 15 egyenértéknyi (44 g, 2915 mmól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot. Az elegyet 2 napon át kevertetjük. A DMF-et csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz 1 liter vizet adunk, és a keveréket 2·500 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves frakciót 1 N HCl-dal mossuk, majd telített NaHCOj-oldattal és NaCl-oldattal. Nátriumszulfát fölött való szárítás után az oldatot bepároljuk. A maradékot rövid szilikagéloszlopra visszük fel. Először petroléterrel eluálunk - a sziloxánok eltávolítására majd 90:10 petroléter:etil-acetát eleggyel, a (11a) szilil-éter elkülönítésére (60,6 g; 82,3%).
lH NMR 0,08 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,89 (s, 9H, t.Bu), 1,14 (s, 3H, 3-CH3), 1,40-1,80 (m, 2H, 4-H), 1,80-2,25 (m, 2H, 5-H), 3,22 (s, 3H, OCH3), 3,25-3,90 (m, 3H, 1-H és 2-H), 4,50 (s, 2H, PhCH2), 4,89 (br, d, 1H, J-10 Hz, cisz 7-H), 4,94 (br d, 1H, J—17 Hz, transz 7-H), 5,83 (m, 1H, 6-H), 7,30 (s, 5H, Ph).
G lépés (2R,3R)-2-terc-butil-dimetU-szÍliloxi-3-metoxi-3-metil-l-heptanol (12a) g (158,6 mmól) (11a) és 6 g Pd(OH)2-szén 600 ml etil-acetáttal elkészített oldatát egy éjjelen át 103 Pa nyomáson hidrogénezzük. A reakció TLC-vel követhető. A katalizátort rövid Celite-oszlopon való szűréssel távolítjuk el. A szűrletet bepároljuk és a savra érzékeny (12) alkoholt rövid szilikagéloszlopon szűrjük át. Az eluálást 80:20 petroléter etil-acetát eleggyel végezzük. Olaj alakjában kapjuk ebben a lépésben a (12a) keresett terméket.
Ή NMR 0,10 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,89 (s, 9H, t.Bu), 0,8-1,8 (m, 9H, n.Bu), 2,67 (br s, 1H, OH), 3,21 (s, 3H, OCH3), 35-3,8 (m, 3H, 1-H és 2-H).
H lépés (2R,3R)-2-terc-butil-dimetil-szilÍloxi-3-metoxi-3-metil-heptán-aldehid (13a) g (148 mmól) (12a)-t a 2 egyenértéknyi (215 ml) DMSO-t 750 ml száraz diklór-metánban oldunk és az oldatot nitrogénatmoszférában szárazjég-aceton fürdőben lehűtjük. Csepegtetve 1,3 egyenértéknyi (16,12 ml) oxalil-kloridot adagolunk. Az adagolás közben gázfejlődés lép fel. Az elegyet 15 percen át kevertetjük, és egyszerre hozzáadunk 4,5 egyenértéknyi (88 ml) trietil-amint; fehér csapadék válik ki. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 2 liter dietil-étert adagolunk, majd 4 liter vizet, a csapadék oldására. A szerves fázist 1 N HCldal, telített NaHCO3-oldattal és NaCl-oldattal mossuk. Nátriumszulfát fölött való szárítás után az oldószert forgó bepárlón távolítjuk el. A maradékot kis mennyiségű toluolban felvesszük, és az oldatot újra betömé4 nyítjük. A (13a) terméket ilyen formában használjuk fel a következő reakcióban.
Ή NMR 0,05 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,92 (s, 9H, t.Bu), 0,8-1,8 (m, 9H, n.Bu), 1,20 (s, 3H, 3-CH3), 3,28 (s, 3H, OCH3), 3,88 (d, 1H, J-25 Hz, 2-H), 9,69 (d, 1H, J-2,5 Hz, CHO).
lépés (3R,4R)-l,l-dibróm-3-terc-butil-dimetil-szililoxi-4-metoxi-4-metil-l-okién (II) egyenértéknyi (98,28 g, 296 mmól) tetrabrómetánt 250 ml száraz diklór-metánban oldunk és az oldathoz, nitrogénatmoszférában, 0 ’C-on csepegtetve hozzáadjuk 4 egyenértéknyi (155 g, 592 mmól) PhjP 250 ml száraz diklór-metánnal elkészített oldatát. Az adagolás sebességét úgy állítjuk be, hogy a reakció hőmérséklete 20 ’C alatt maradjon. Az oldat narancsvörös színű. 10 perc múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk és 100 ml diklór-metánban oldva - csepegtetve - hozzáadjuk a (13a) aldehidet. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet (-20 ’C)-ra hűtjük le, és hozzáadunk 4 egyenértéknyi (88 ml, 636 mmól) trietil-amint, majd nagyon lassan 300 ml vizet Exoterm reakció megy végbe. Csapadék válik ki; ennek feloldására 2 liter vizet adagolunk. A vegyületet 3 liter diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 1N HCl-dal mossuk, majd telített NaHC03-mal és NaCloldattal. Nátrium-szulfát fölött való szárítás után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot petroléterrel dörzsöljük el; ekkor trifenil-foszfin-oxid csapódik ki, amelyet kiszűrünk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Petroléterrel végzett második kezeléssel egy második trifenil-foszfin-oxid frakció csapható ki, amelyet szűréssel ugyancsak eltávolítunk. Végül az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot rövid szilikagéloszlopon tisztítjuk. Az eluálást 90/10 petroléter/etil-acetát eleggyel végezzük. így a keresett vinil-dibromidot kapjuk (60 g, 91%).
Ή NMR 0,11 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,92 (s, 9H, t.Bu), 0,8-1,8 (m, 9H, n.Bu), 1,18 (s, 3H, 4-CH3), 3,33 (s, 3H, OCH3), 4,24 (d, 1H, J-9 Hz, 3-H), 657 (d, 1H, J-9 Hz,
2-H).
J lépés (3R,4R)-3-terc-butil-dimetil-szililoxi-4-metoxi-4-metil-l-oktin (I)
1,3 egyenértéknyi (4,2 g, 175 mmól) magnéziumforgácsot 50 ml THF-ben nyomnyi mennyiségű I2-dal vagy CH3I-dal aktiválunk. A (II) vinil-dibromid (60 g) 600 ml vízmentes THF-nal elkészített oldatát olyan sebességgel adagoljuk, hogy enyhe visszafolyatást tartsunk fenn (kismértékű melegítésre szükség lehet). A kevertetést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. 2 liter dietil-étert adagolunk, és a szerves réteget 1 N HCl-dal, telített NaHCO3-oldattal és NaCl-oldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Olaj marad vissza, amelyet kis Vigreux-oszlop alkalmazásával desztillálunk (66 ‘C, 0,01 Hgmm - 13 Pa). A keresett (la) terméket kapjuk (31,4 g; 81,7%). GC: 94%-os tisztaság.
HU 203 885 Β
Ή NMR 0,11 [s, 3H, Si(CH3)], 0,15 [s, 3H, Si(CH3)], 0,92 (s, 9H, t.Bu), 0,8-1,8 (m, 9H, n.Bu), 1,18 (s, 3H, 4-CH3, 2,38 (d, 1H, J-2 Hz, 1-H), 3,26 (s, 3H, OCH3), 4,30 (d, 1H, J-2 Hz, 3-H).
2. példa
A (3R,4R)-3-tetrahidropiranil-2-oxi-4-metoxi-4-metil-l-oksin (la) előállítása
A lépés (2R,3R)-l-benziloxi-2-tetrahidropiranil-2-oxi-3-metoxi-3-metil-6-heptén (11b)
37,1 mmól (9,8 g) (2R,3R)-l-benziloxi-3-metoxi-3metil-6-heptén-2-olt (10), 55,7 mmól (5,1 ml)-2,3-dihidropiránt és 3,71 mmól (0,93 g) piridinium-p-toluolszulfonátot 100 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, és az oldatot nitrogénatmoszférában 24 órán át kevertetjük. Hozzáadunk 400 ml dietil-étert, és a szerves réteget vízzel, NaCl-oldattal, telített vizes NaHCO3oldattal és NaCl-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött való szárítás után az oldószert pillanatszerű desztillációval eltávolítjuk. A (11b) terméket mint ilyet használjuk fel a következő reakcióban.
B lépés (2R,3R)-2-tetrahidropiranil-2-oxi-3-metoxi-3-metil-1-heptanol (12b)
1,78 mmól (620 mg) (2R,3R)-l-benziloxi-2-tetrahidropiranil-oxi-3-metoxi-3-metil-6-heptén és 60 mg Pd(OH)2-szén 8 ml metanollal elkészített keverékét 3 órán át hidrogénatmoszférában kevertetjük; ennek során 82 ml hidrogén abszorbeálódik. A katalizátort szikjük, metanollal mossuk és a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A (12b) alkoholt ilyenként használjuk fel a következő reakcióban.
C lépés (2R5R)-2-tetrahidropiranil-2-oxi-3-metoxi-3-metil-haptánaldehid (13b)
0,89 mmól (230 mg) (2R,3R)-2-tetrahidropiranil-2oxi-3-metoxi-3-metil-hepanolt és 1,78 mmól (0,13 ml) dimetilszulfoxidot 5 ml vízmentes diklór-metánban oldunk és az oldathoz (-78 °C)-on N2-atmoszférában csepegtetve hozzáadunk egy oldatot, amely 2 ml diklórmetánban 1,16 mmól (0,1 ml) oxalilkloridot tartalmaz. Az oldatot 15 percen át kevertetjük, és hozzáadunk 3,56 mmól (0,5 ml) trietil-amint. Az elegyet 10 percen át -78 ’C-on tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 10 ml vizet és 50 ml dietil-étert adagolunk. A szerves réteget elkülönítjük, és 1 N HCl-dal, telített vizes NaHCO3-mal és NaCl-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és betöményítjük. Színtelen olajat kapunk, amelyet mint ilyet használunk fel a következő reakcióban.
D lépés (3R,4R)-l,l-dibróm-3-tetrahidropiraml-2-oxi-4-metoxi-4-metil-l-okién (II)
1,78 mmól (0,59 g) CBr*-et 3 ml diklór-metánban oldunk, és az oldathoz hozzáadjuk 3,56 mmól (0,93 g) trifenil-foszfin 3 ml diklór-metánnal elkészített oldatát. A narancsvörös színű oldatot 30 percen át kevertetjük, és hozzáadjuk 0,89 mmól (az előző reakcióból származó, nyers) (13b) diklór-metános oldatát 1 óra múlva 3,56 mmól (0,5 ml) trietil-amint adagolunk, majd lassan 10 ml vizet (exoterm reakció megy . végbe). 50 ml dietilétert adunk a reakcióelegyhez, a vizes réteget eltávolítjuk és a szerves réteget NaCl-oldattal mossuk, vízmentes MgSO* fölött szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A trifenil-foszfinoxid kicsapására hexánt adagolunk, és az elegyet szilikagélen szűrjük, a szűrőlepényt 30%-os dietil-étert tartalmazó hexánnal mossuk, az oldószert pillanat-desztillációval eltávolítjuk, és az így kapott olajat (240 mg, 65%) tisztítás nélkül használjuk fel a (3R,4R)3-tetrahidropiranil-2-oxi-4-metoxi-4-metil-l-oktin alábbi A vagy B módszerrel való előállítására.
Ή NMR 0,91 (br t, 3H, J-5 Hz, 8-H), 1,13 (s, 3H, 4CH3), 1,0-1,85 (m, 12H, 6«CH2), 3,26 (s, 3H, OCH3), 3,54 (izo 1) és 3,79 (izo 2), [m, 2H, CH2, CH2O (THP), 4,13 (izo 2) és 4,36 (izo 1) d, 1H, J-9 Hz, 3- Hj, 4,53 (izo 1) és 4,68 (izo 2), [m, 1H, OCHO (THP), 6,40 (izo 1) és 6,51 (izo 2) (két d, 1H, J-9 Hz, 2-H)].
E lépés (3R,4R)-3-(tetrahidropiraml-2-oxi)-4-metoxi-4-metil-l-oktin (I)
A eljárás
240 mg (0,58 mmól) (3R,4R)-l,l-dibróm-3-(tetrahidropiranil-2- oxi)-4-metoxi-4-metil-l-oktént 2 mól THFben oldunk, és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk — visszafolyatás közben - egy olyan keverékhez, amely h-dal aktivált magnéziumfoigácsot (183 mg, 0,75 mmól) tartalmaz 1 ml THF-ben. A keveréket 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, hozzáadunk 5 ml hexánt, és a szuszpenziót rövid szilikagéloszlopon szűrjük, a szúrőlepényt dietil-éterrel mossuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az alkint - a (3R,4R)-3-(tetrahidropiranil-2-oxi)-4-metoxi-4-metil-l-oktmt szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást 5% EtOAc-ot tartalmazó petroléterrel végezzük. így (3R,4R)-3(tetrahidropiranil-2-oxi)-4-metoxi-4-metil-1 -oktint kapunk.
B eljárás
A (3R,4R)-l,l-dibróm-3-(tetrahidropiraniI-2-oxi)-4metoxi-4-metil-l-oktént 3ml THF-ben oldjuk, és az oldathoz nitrogénatmoszférában, (-78 ’C)-on csepegtetve hozzáadunk 0,4 ml hexános 1,5 mólos n-butil-lítium-oldatot (ez 0,6 mmól n-butil-lítiumnak felel meg). A reakcióelegyet 1 órán át (-78 ’C)-on kevertetjük, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 1 óra múlva hexánt és vizet adagolunk, a szerves fázist elkülönítjük, és NaCl-oldattal mossuk, MgSO« fölött szárítjuk és bepároljuk. Kromatográfiás tisztítással a keresett alkint kapjuk.
>H NMR 0,91 (br t, 3H, J-5 Hz, 8-H), 1,24 (izo 1) és 1,28 (izo 2) (s, 3H, 4-CH3), 1,0-2,0 (m, 12H, 6«CH2), 2,42 (izo 1) és 2,46 (izo 2) (két d, 1H, J-2 Hz, 1-H), 3,26 (izo 1) és 3,32 (izo 2) (s, 3H, OCH3), 3,53—4,15 [m, 2H, CH2O (THP)], 4,29 (izo 2) és 4,48 (izo 1) (két
HU 203 885 Β d, IH, J-2 Hz, 3-H), 4,75-5,12 [br m, IH, OCHO (THP)].
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTEljárás (3R,4R)-3-OR-4-metoxi-4-metil-l-oktinok előállítására - ahol R jelentése tetrahidropiranil- vagy tere-butil-dimetil-szilil-csoport azzal jellemezve, hogya) (i) (2R,3S)-2,3-epoxi-3,7-dimetil-6-oktén-l-olbenzil-étert savas metanolízisnek vetünk alá, majd (ii) az így kapott (2R,3R)-l-benziloxi-3-metoxi-3,7dimetil-6-oktén-2-olt ozonizálásnak vetjük alá ózonnal, (-50 ’C)-(-80 ’C) közötti hőmérsékleten, trifenil-foszfin jelenlétében végzett reakcióban, majd (iii) az így kapott (2R,3R)-2-benziloxi-metil-6-hidroxi-3-metoxi-3-metil-tetrahidropiránt Wittig-reakciónak vetjük alá metil-trifenil-foszfónium-bromiddal egy bázis jelenlétében, majd (iv) az így kapott (2R,3R)-l-benziloxi-3-metoxi-3metil-6-heptén-2-ol
- 2-OH-csoportját tetrahidropiranilvagy terc-butil-dimetil-szilil-védőcsoport bevitelével éterezzük, majd (v) az így kapott (2R,3R)-l-benziloxi-2-OR-3-metoxi-3-metil-6-heptént redukciónak és katalitikus hidrogénezéssel debenzilezésnek vetjük alá, majd (vi) az így kapott (2R,3R)-2-OR-3-metoxi-3-metil-lheptanolt a megfelelő aldehiddé oxidáljuk, előnyösen dimetil-szulfoxiddal, vízmentes közegben, közömbös atmoszférában, oxalilklorid jelenlétében (-80 ’C)- (40 ’C) közötti hőmérsékleten végzettreakciőval, majd bázissal, célszerűen trietil-aminnal végzett kezeléssel, majd (vii) az így kapott (2R,3R)-2-OR-3-metoxi-3-metilheptánaldehidet dibróm-metilénezési reakciónak vetjük alá tetrabróm-metán és trifenil-foszfin alkalmazásával, majd (viii) az így kapott (3R,4R)-l-l-dibróm-3-OR-4-metoxi-4-metil-l-oktént debrómozó átrendeződésnek vetjük alá jóddal aktivált magnéziummal a visszafolyatás körülményei között közömbös oldószerben vagy n-butil-lítiummal közömbös oldószerben végzett reakcióval, vagyb) a (3R,4R)-l,l-dibróm-3-OR-4-metoxi-4-metiI-loktént - melynél R jelentése tetrahidropiranil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport - jóddal aktivált magnéziummal, a visszafolyatás körülményei között, közömbös oldószerben végzett reagáltatással, debrómozzuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP88400199A EP0325869B1 (en) | 1988-01-28 | 1988-01-28 | Novel processes and intermediates |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU902026D0 HU902026D0 (en) | 1990-08-28 |
HU203885B true HU203885B (en) | 1991-10-28 |
Family
ID=8200346
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU89429A HU200751B (en) | 1988-01-28 | 1989-01-27 | Process for producing 16-methoxy-16-methylprostaglandin-e under l derivatives |
HU902026A HU203885B (en) | 1988-01-28 | 1989-01-27 | Process for producing 4-methoxy-4-methyl-1-octine derivatives |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU89429A HU200751B (en) | 1988-01-28 | 1989-01-27 | Process for producing 16-methoxy-16-methylprostaglandin-e under l derivatives |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5055592A (hu) |
EP (1) | EP0325869B1 (hu) |
JP (1) | JP2670545B2 (hu) |
KR (1) | KR0141104B1 (hu) |
AT (1) | ATE82748T1 (hu) |
CA (1) | CA1308100C (hu) |
DE (1) | DE3876230T2 (hu) |
DK (1) | DK36689A (hu) |
ES (1) | ES2052750T3 (hu) |
GR (1) | GR3006806T3 (hu) |
HU (2) | HU200751B (hu) |
IL (1) | IL89048A (hu) |
ZA (1) | ZA89551B (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2917552B2 (ja) * | 1991-02-26 | 1999-07-12 | 史衛 佐藤 | α−メチレンシクロペンタノン誘導体の製造法 |
IT1402047B1 (it) * | 2010-10-19 | 2013-08-28 | Cross Pharma Sa | Uso del mexiprostil nel trattamento delle malattie infiammatorie intestinali |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1162731B (it) * | 1979-04-10 | 1987-04-01 | Lepetit Spa | 16-metil-16-metossi-5,6-diidro-prosta-glandine della serie e1 ad attivita'antisecretoria |
DE3275542D1 (en) * | 1981-11-13 | 1987-04-09 | Teijin Ltd | Process for prostaglandin e1, production and novel delta 7-prostaglandines e and 7-hydroxyprostaglandins e |
DE3672424D1 (de) * | 1985-01-29 | 1990-08-09 | Teijin Ltd | Herstellungsverfahren 16-substituierter prostaglandine-e. |
-
1988
- 1988-01-28 DE DE8888400199T patent/DE3876230T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-28 ES ES88400199T patent/ES2052750T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-28 EP EP88400199A patent/EP0325869B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-28 AT AT88400199T patent/ATE82748T1/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-24 ZA ZA89551A patent/ZA89551B/xx unknown
- 1989-01-24 IL IL89048A patent/IL89048A/xx unknown
- 1989-01-26 KR KR1019890000795A patent/KR0141104B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-01-27 HU HU89429A patent/HU200751B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-27 HU HU902026A patent/HU203885B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-27 DK DK036689A patent/DK36689A/da unknown
- 1989-01-27 JP JP1016543A patent/JP2670545B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-30 CA CA000589569A patent/CA1308100C/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-30 US US07/474,317 patent/US5055592A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-01-14 GR GR930400061T patent/GR3006806T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK36689A (da) | 1989-07-29 |
ES2052750T3 (es) | 1994-07-16 |
IL89048A (en) | 1993-06-10 |
HU200751B (en) | 1990-08-28 |
KR890011839A (ko) | 1989-08-22 |
HU902026D0 (en) | 1990-08-28 |
GR3006806T3 (hu) | 1993-06-30 |
JPH021471A (ja) | 1990-01-05 |
KR0141104B1 (ko) | 1998-07-01 |
ZA89551B (en) | 1990-01-31 |
EP0325869B1 (en) | 1992-11-25 |
EP0325869A1 (en) | 1989-08-02 |
ATE82748T1 (de) | 1992-12-15 |
CA1308100C (en) | 1992-09-29 |
DE3876230T2 (de) | 1993-05-06 |
DE3876230D1 (de) | 1993-01-07 |
JP2670545B2 (ja) | 1997-10-29 |
DK36689D0 (da) | 1989-01-27 |
US5055592A (en) | 1991-10-08 |
HUT49120A (en) | 1989-08-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3494637B2 (ja) | 19−ノル−ビタミンd化合物の中間体の製造方法 | |
KR101986966B1 (ko) | 베라프로스트의 제조 방법 | |
JP3568219B2 (ja) | 19−ノルビタミンd化合物の調製 | |
JP6584696B2 (ja) | 3−((2s,5s)−4−メチレン−5−(3−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル)プロパノール誘導体の製造方法及びそのための中間体 | |
Żurawiński et al. | Stereocontrolled synthesis of enantiopure anticancer cyclopentenone prostaglandin analogues:(−)-and (+)-TEI-9826 | |
Kadota et al. | Asymmetric total syntheses of hydroxylated piperidine alkaloids via the intramolecular reaction of γ-aminoallylstannane with aldehyde | |
Iseki et al. | Enantioselective aldol reaction with bromofluoroketene silyl acetals | |
HU203885B (en) | Process for producing 4-methoxy-4-methyl-1-octine derivatives | |
Lin et al. | Benzindene prostaglandins. Synthesis of optically pure 15-deoxy-U-68,215 and its enantiomer via a modified intramolecular Wadsworth-Emmons-Wittig reaction | |
EP1389174B1 (en) | Preparation and use of diols | |
US5412134A (en) | Process for preparing diprotected 2,3-hydroxymethyl cyclobutanol | |
EP0362816B1 (en) | Cyclopenteneheptanoic acid derivatives and method of preparation thereof | |
JP3986606B2 (ja) | ビタミンd誘導体のa環部分の合成に有用な合成中間体、その製造方法およびその使用方法 | |
US4958037A (en) | Precursors and synthesis of methyl-9-oxo-11α, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-prostadienoates | |
JPS6352036B2 (hu) | ||
JP3207172B2 (ja) | 光学活性環状化合物類の製造方法 | |
EP0338600B1 (en) | Process for the preparation of prolinolamide derivatives | |
JP3632135B2 (ja) | イソカルバサイクリン誘導体及びその製造方法 | |
JP3609853B2 (ja) | ビタミンd合成中間体の製造方法 | |
JP3471067B2 (ja) | 光学活性6―(4―置換インデン―1―イル)―2―メチル―4―ヘプテン―3―オール類の製造法 | |
Taka et al. | Asymmetric Nucleophilic Addition Reactions of Aldehydes with Optically Active Dithloacetals and Their Application to Optically Active a-Hydroxy Ketone Synthesis | |
KR20160008873A (ko) | 신규의 베타-술핀아미노 말로네이트 유도체 및 이의 제조방법, 그리고 이를 이용한 시타글립틴의 제조방법 | |
EP0573455A1 (en) | Method of preparation of pilocarpines and intermediates thereof | |
JP5787980B2 (ja) | イソセリン誘導体の調製方法 | |
EP0213313A2 (en) | Precursors and synthesis of methyl-9-oxo-11 alpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans prostadienoates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |