HU203885B - Process for producing 4-methoxy-4-methyl-1-octine derivatives - Google Patents

Process for producing 4-methoxy-4-methyl-1-octine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU203885B
HU203885B HU902026A HU202690A HU203885B HU 203885 B HU203885 B HU 203885B HU 902026 A HU902026 A HU 902026A HU 202690 A HU202690 A HU 202690A HU 203885 B HU203885 B HU 203885B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methoxy
methyl
reaction
octene
added
Prior art date
Application number
HU902026A
Other languages
English (en)
Other versions
HU902026D0 (en
Inventor
Michael Kolb
Hijfte Luc Van
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HU902026D0 publication Critical patent/HU902026D0/hu
Publication of HU203885B publication Critical patent/HU203885B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/02—Lithium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/08—Copper compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (3R,4R)-3-OR-4-metoxi4-metil-1-oktin-vegyületek előállítására, mely vegyületek a (ΠΙ) általános képletű (8R,11R,12R,15R, 16R) 11,15-dihidroxi-16-metil-16-metoxi-9-oxo-proszt-13-én-l-savszármazékok előállítási eljárásánál intermedierként alkalmazhatók.
A gyomorvédő tulajdonságú gyógyszerkészítmények hatóanyagként felhasználható (III) képletű vegyület szerkezetének vizsgálata alapján nyilvánvaló, hogy a molekula 5 sztereogén centrummal rendelkezik. Ugyancsak ismert, hogy ezeknek a vegyületeknek a biológiai profilja az ezen sztereogén centrumoknak megfelelő egyes csoportok pontos orientációjától függ. A bármelyik ilyen centrumon bekövetkező változás negatívan befolyásolja a kapott vegyület gyomorvédő tulajdonságait. A sztereogén centrumokon található csoportok orientációjának kritikus volta miatt rendkívül fontos, hogy olyan előállítási eljárással rendelkezzünk, amely nemcsak érzékeny és ezzel kielégíti az enantioszelektivitás iránti igényt, de amely nagyüzemben is megvalósítható. Ilyen előállítási eljárást ismertet a 200 751 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás.
A bejelentés szerinti vegyületek az említett eljárás hasznos köztitermékei, melyek biztosítják a (ΙΠ) képletű vegyület specifikus enantiomer konfigurációban történő előállítását egy 1,4-Michael-addíción alapuló módszer során.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben
R jelentése tetrahidropiranil-(THP) vagy terc-butildimetil-szilil-(TBS), hidroxi-védőcsoport és
Me jelentése metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő enantiomeralakjának előállítása során kiindulási anyagként egy ismert vegyületet, a (2R,3R)-2,3-epoxi-3,7-dimetil-6-oktén-l-olt (JACS, 1980, 102, 5974) használhatjuk fel előnyösen. Ezt kálium-terc-butilát jelenlétében, alacsony hőmérsékleten (10 °C alatt) a szokásos éterezési eljárással benzil-bromiddal benziléterré alakítjuk át. Az éterré alakítást követően az epoxidot felnyitjuk; ehhez savas alkoholízist alkalmazunk, amelynek során az epoxidot metanollal reagáltatjuk, előnyösen szobahőmérsékleten, savas közegben. A savas környezet fenntartásához előnyösen egy savas gyantát, Dowex 50-et alkalmazunk. Az epoxid felnyitása a 3. helyzetben inverzióval, a 2. helyzetben pedig változás nélkül megy végbe. Az enantiomerikusan tiszta (2R,3R)-1benziloxi-3-metoxi-3,7-dimetil- 6-oktén-2-olt kapjuk. Ezt a vegyületet ozonizációnak vetjük alá, ózonnal (-50 ’C)-(-80 ’C) közötti, előnyösen -60 ’C hőmérsékleten való kezeléssel. A kapott terméket metil-trifenilfoszfónium- bromiddal Wittig-reakciónak vetjük alá bázis, előnyösen kálium-terc-butilát jelenlétében, a szokásos eljárások szerint (szobahőmérséklet, vízmentes körülmények); így a megfelelő olefint, a (2R,3R)-1benzil-oxi-3-metoxi-3-metil-6-heptén-2-olt kapjuk. A köztitermékből 2-OR-3-metoxi-3-metil-6-heptén általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R jelentése THP vagy TBS (azaz tetrahidropiranil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport). Ezeket a reakciókat a szokásos körülmények között hajtjuk végre. A kapott olefint kémiai úton - előnyösen katalitikus hidrogénezéssel - redukáljuk: ennek eredményeként debenzilezés is végbemegy. A kapott alkoholt a megfelelő aldehiddé oxidáljuk, előnyösen dimetil-szulfoxiddal vízmentes közegben, közömbös atmoszférában és oxalilklorid jelenlétében. Areakciót bázis, például trietil-amin hozzáadásával tesszük teljessé. Az így kapott aldehidet dibróm-metilénezésnek vetjük alá (tetrabróm-metán és trifenil-foszfin alkalmazásával), és a kapott (3R,4R)1,1 -dibróm-4-metoxi-4-metil-3-OR-l -oktént debrómozó átrendeződésnek tesszük ki módosított Fritsch-Buttenberg-Wiechell-reakció segítségével. így a keresett (I) acetilénvegyülethez jutunk. Az átrendezéshez jóddal aktivált magnéziumforgácsokat vagy n-butil-lítiumot alkalmazunk, a szokásos eljárások szerint.
Az így kapott (I) általános képleté, találmány szerinti (3R,4R)-3-OR-4-metoxi-4-metil-l-oktin-vegyületek tisztítás után felhasználásra készek a (ΙΠ) képleté vegyület előállítására irányuló reakcióban.
Az enantiomerikusan tiszta (I) általános képleté vegyületek előállítására irányuló, találmány szerinti eljárás az A. reakcióvázlattal szemléltethető. Az alábbi példák az eljárás részletesebb szemléltetésére szolgálnak.
1. példa
A (3R,4R)-3-terc-butil-dimetil-sziliIoxi-4-metoxi-4-metil- 1-oktin (la) előállítása
A lépés (2R,3R)-2,3-epoxi-3,7-dimetil-6-oktén-l-ol (6)
Egy kétliteres háromnyakú lombikot felső helyzetű mechanikus keverővei, hőmérővel és nyomáskiegyenlítő adagolótölcsérrel látunk el. A lombikba 15 g aktivált szemcsés 0,3 nm-es molekulaszűrőt adagolunk, és az összeállított berendezést vákuumban szárítjuk, hőpisztollyal való melegítés közben. A lombikot nitrogénnel öblítjük át. Száraz diklór-metánt adagolunk (600 ml-t, aktív molekulaszűrőn való szárítás után), és a keveréket -15 ’C-ra hűtjük le, 4:6 arányú glikokvíz elegyet és szárazjeget tartalmazó fürdő vagy egy „cryocool”-berendezés alkalmazásával. Egymás után az elegyhez adagolunk 77,8 mmól (13,3 ml) D-(-)-dietil-tartarátot, 58,3 mmól (17,3 ml) titán-tetraizopropilátot és 583 mmól terc-butil-hidroperoxidot (Fluka; 194 ml egy 3 M toluolos oldatból). Az elegyet 20 percen át -15 ’C-on kevertetjük, és a hőmérsékletet -25 ’C-ra csökkentjük. 30 perc alatt, erőteljes kevertetés közben 389 mmól (60 g, 68,5 ml) nerolt, (cisz-3,7-dimetil-2,6oktadién-l-olt) adagolunk. A reakcióelegyet 3 órán át -20 ‘C-on tartjuk. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk, és a reakcióelegyet hagyjuk 0 ’C-ra felmelegedni; ekkor egyszerre hozzáadunk 340 ml vizet. 15 perc múlva belső hőmérséklet 17 ’C - tömény NaCl-oldattal elkészített 30%-os NaOH-oldatot adagolunk (ezt úgy állítjuk elő, hogy 5 g NaCl-t adunk egy olyan oldathoz, amely 30 g NaOH-t tartalmaz 90 ml vízben). Hirtelen fázisszétválás következik be; ekkor azonnal abbahagyjuk a kevertetést. Az elegyet extraháló tölcsérbe viszszük át, és eltávolítjuk a CH2CI2 réteget. A vizes réteget
HU 203 885 Β
3*300 ml CHjCb-vel extraháljuk. Az emulziókat úgy bontjuk meg, hogy 15 ml MeOH-t adagolunk, és az elegyet üvegbottal enyhén kevertetjük. Az egyesített szerves rétegeket NaCl-oldattal mossuk, MgSO< fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Desztillációval [95-97 ’C, 0,03 Hgmm-40 Pa (65,7 g) 99%] keresett epoxidot kapunk; [a]u-+15,4’ (C-3,3, CHC13).
Ή NMR 1,29 (s, 3H, 3-CH3), 1,55-1,80 (m, 2H,
4- H), 1,57 (s, 3H, 7-CH3), 2,25 (m, 2H, 5-H), 2,64 (br s, IH, OH), 2,91 (dd, IH, J-5 Hz, 6 Hz, 2-H), 3,04 (m, 2H, 1-H), 5,05 (br t, IH, J-7 Hz, 6-H).
B lépés (2R$R)-2,3-epoxi-3,7-dimetil-6-oktén-l-ol•benziléter (7)
386 mmól (65,7 g) (6) alkoholt 400 ml száraz THFben oldunk Az oldatot jeges-sós fürdőben lehűtjük és hozzáadunk 463 mmól (72,6 g) benzilbromidot, majd részletekben 463 mmól (52 g) kálium-terc-butilátot olyan sebességgel, hogy a hőmérsékletet 10 ’C alatt tartsuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a keveréket egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. 15 liter NEt3-t adagolunk, és az elegyet további 24 órán át kevertetjük. Ezután a THF-et ledesztilláljuk és a maradékot dietil-éter/víz eleggyel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így a (7) vegyületet kapjuk, olaj alakjában. A nyers étert tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. Ή NMR 1,28 (s, 3H, 3-CH3), 150-1,80 (m, 2H, 4-H), 157 (s, 3H, 7-CH3), 1,65 (s, 3H, 7-CH3), 2,20 (m, 2H,
5- H), 2,95 (t, IH, J-6,0 Hz, 2-H), 3,47 (dd, IH, J-6,0 Hz, 16,4 Hz, 1-H), 3,65 (dd, IH, J-6,0 Hz, 16,4 Hz,
1-H), 455 (s, 2H, PhCHj), 5,06 (br t, IH, J-7,0 Hz,
6- H), 7,30 (s,5H,Ph).
C lépés (2R$R)-l-benziloxi-3-metoxi-3,7-dimetil-6-oktén-2-ol(8)
120 g nyers (7) étert 1 liter metil-alkoholban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 6 g előmosott Dowex 50-et Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. TLC-vel (petroléteretil-acetát 80:20) az mutatható ki, hogy a reakció nem ment teljesen végbe. Dowex 50-et adagolunk, és a reakcióelegyet további 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A Dowex 50-et kiszűrjük és diklór-metánnal mossuk. A szerves oldatot, 1 g káliumkarbonát hozzáadása után megőrizzük és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
Ή NMR 1,10 (s, 3H, 3-CH3), 1,50-1,80 (m, 2H, 4-H), 158 (s, 3H, 7-CH3), 1,66 (s, 3H, 7-CH3), 2,0 (m, 2H, 5-H), 255 (br s, IH, CH), 3,20 (s, 3H, OCHj), 3,40-3,65 (m, 2H, 1-H), 3,85 (br dd, IH, J-3,0 Hz, 8,0 Hz, 2-H), 455 (s, 2H, PhCH2,5,06 (br t, IH, J-7,0 Hz, 6-H), 7,30 (s,5H,Ph).
D lépés (2R$R)-2-benziloxi-metil-6-hidroxi-3-metoxi-3-metil-tetrahidropirán (9)
Egy kétliteres háromnyakú lombikba, amelyet hőmérővel és a gáz átbubonékoltatására gázbevezetővel láttunk el, bemérünk egy oldatot, amely 0,098 mól (8) vegyületet tartalmaz 750 ml 1:1 MeOH-CHíCU-ben oldva. A savmentes reakcióelegyet szárazjeges acetonfürdőben lehűtjük (belső hőmérséklet kb. -60 ’C) és az oldaton ózont buborékoltatunk át Az oldatot mágneses keverővel kevertetjük. Kb. 15 óra múlva az oldat színe kékre változik; ekkor leállítjuk az ózon átbuborékoltatását
Néhány csepp dimetil-szulfidot adagolunk a kék szín eltűnéséig (ez az ózonfelesleg redukcióját jelzi). Egyszerre hozzáadunk 0,1 mól (26,3 g) trifenil-foszfint és eltávolítjuk a hűtőfürdőt. Az elegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, és a kevertetést 1 órán át folytatjuk Az oldószert forgó bepárlón eltávolítjuk. Végül a metanolnyomokat távolítjuk el, 2*100 ml toluol hozzáadásával és ledesztillálásával, A maradékot 100 ml vízmentes THF-ben vesszük fel, és a (9) terméket ilyen formában használjuk fel a következő reakcióban.
E lépés (2R,3R)-l-benziloxi-3-metoxi-3-metil-6-heptén-2-ol(10) literes száraz, háromnyakú - hőmérővel, mechanikus keverővei és adagolótölcsérrel ellátott - lombikba beadagolunk 15 egyenértéknyi (0,588 mól, 210 g) Ph3PCH3Br-t, amelyet egy éjjelen át 30 ’C-on vákuumban szárítottunk. A rendszert nitrogénnel öblítjük át 60 ml vízmentes THF-et adagolunk, a reakcióelegyet tört jeges vízfürdőben lehűtjük, és 2 egyenértéknyi (0,784 mól, 88 g) kálium-terc-butilátot adagolunk, kevertetés közben. Az exoterm reakció során tiszta, sárga színű oldat keletkezik. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és csepegtetve, 0,5 óra alatt az adagolótölcséren át beadagoljuk a D lépésben kapott (9) terméket, 150 ml THF-ben oldva. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük: A reakcióelegyet jeges vízfürdőben lehűtjük, és hozzáadunk 800 ml telített NH^Cl-oldatot. A keveréket etilacetáttal extraháljuk, a vizes réteget eltávolítjuk és egyszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist vízzel és NaCl-oldattal mossuk. Nátriumszulfát fölött való szárítás után az oldószert forgó bepárlón eltávolítjuk. A maradékot petroléterben felvesszük (kapargatás és kevergetés hatására kicsapódik a Ph3P-0). Atrifenil-foszfin-oxidot szűrjük, 3-szor mossuk petroléterrel, majd a szerves fázisról az oldószert elpárologtatjuk, így a kívánt álként kapjuk, olaj alakjában. A (10) álként oly módon tisztítjuk, hogy rövid szilikagéloszlopra visszük fel és ezt - a Ph3P-0 eltávolítása érdekében - először 95/5 petroléter/etil-acetát eleggyel, öblítjük át, majd az eluálást 70/30 petroléter/etil- acetát eleggyel folytatjuk, így sárga olaj alakjában kapjuk a (10) reakcióterméket.
»H NMR (360 MHz) 1,10 (s, 3H, 3-CH3, 1,61 (m, 2H, 5- H), 2,08 (m, 2H, 4-H), 2,60 (d, IH, J-2,4 Hz, OH), 3,22 (s, 3H, OCH3), 3,48 (dd, IH, J-9,8 Hz, 8,0 Hz, 1-H), 3,60 (dd, IH, J-9,8 Hz, 3,2 Hz, 1-H), 3,88 (ddd, IH, J-2,4 Hz, 3,2 Hz, 8,0 Hz, 2-H), 454 (d, IH, J-11,9 Hz, PhCHj), 4,60 (d, IH, J-11,9 Hz, PhCHj), 4,94 (ddd, IH, J-1,3 Hz, 1,8 Hz, 10,1 Hz, cisz 7-H), 5,01 (dt, J-1,7 Hz, 17,1 Hz, transz 7-H), 5,81 (ddt, J-10,1 Hz, 11,1 Hz, 6,6 Hz, 6-H), 7,26-7,37 (m, 5H, Ph).
HU 203 885 Β
F lépés (2R,3R)-l-benziIoxi-2-terc-butil-dimetil-szililoxi-3-metoxi-3-metil-6-heptén (11a)
51,37 g (194,3 mmól) (10)-et 500 ml vízmentes DMF-ben oldunk és szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 2 egyenértéknyi (26,44 g, 3885 mmól) imidazolt, majd 15 egyenértéknyi (44 g, 2915 mmól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot. Az elegyet 2 napon át kevertetjük. A DMF-et csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz 1 liter vizet adunk, és a keveréket 2·500 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves frakciót 1 N HCl-dal mossuk, majd telített NaHCOj-oldattal és NaCl-oldattal. Nátriumszulfát fölött való szárítás után az oldatot bepároljuk. A maradékot rövid szilikagéloszlopra visszük fel. Először petroléterrel eluálunk - a sziloxánok eltávolítására majd 90:10 petroléter:etil-acetát eleggyel, a (11a) szilil-éter elkülönítésére (60,6 g; 82,3%).
lH NMR 0,08 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,89 (s, 9H, t.Bu), 1,14 (s, 3H, 3-CH3), 1,40-1,80 (m, 2H, 4-H), 1,80-2,25 (m, 2H, 5-H), 3,22 (s, 3H, OCH3), 3,25-3,90 (m, 3H, 1-H és 2-H), 4,50 (s, 2H, PhCH2), 4,89 (br, d, 1H, J-10 Hz, cisz 7-H), 4,94 (br d, 1H, J—17 Hz, transz 7-H), 5,83 (m, 1H, 6-H), 7,30 (s, 5H, Ph).
G lépés (2R,3R)-2-terc-butil-dimetU-szÍliloxi-3-metoxi-3-metil-l-heptanol (12a) g (158,6 mmól) (11a) és 6 g Pd(OH)2-szén 600 ml etil-acetáttal elkészített oldatát egy éjjelen át 103 Pa nyomáson hidrogénezzük. A reakció TLC-vel követhető. A katalizátort rövid Celite-oszlopon való szűréssel távolítjuk el. A szűrletet bepároljuk és a savra érzékeny (12) alkoholt rövid szilikagéloszlopon szűrjük át. Az eluálást 80:20 petroléter etil-acetát eleggyel végezzük. Olaj alakjában kapjuk ebben a lépésben a (12a) keresett terméket.
Ή NMR 0,10 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,89 (s, 9H, t.Bu), 0,8-1,8 (m, 9H, n.Bu), 2,67 (br s, 1H, OH), 3,21 (s, 3H, OCH3), 35-3,8 (m, 3H, 1-H és 2-H).
H lépés (2R,3R)-2-terc-butil-dimetil-szilÍloxi-3-metoxi-3-metil-heptán-aldehid (13a) g (148 mmól) (12a)-t a 2 egyenértéknyi (215 ml) DMSO-t 750 ml száraz diklór-metánban oldunk és az oldatot nitrogénatmoszférában szárazjég-aceton fürdőben lehűtjük. Csepegtetve 1,3 egyenértéknyi (16,12 ml) oxalil-kloridot adagolunk. Az adagolás közben gázfejlődés lép fel. Az elegyet 15 percen át kevertetjük, és egyszerre hozzáadunk 4,5 egyenértéknyi (88 ml) trietil-amint; fehér csapadék válik ki. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 2 liter dietil-étert adagolunk, majd 4 liter vizet, a csapadék oldására. A szerves fázist 1 N HCldal, telített NaHCO3-oldattal és NaCl-oldattal mossuk. Nátriumszulfát fölött való szárítás után az oldószert forgó bepárlón távolítjuk el. A maradékot kis mennyiségű toluolban felvesszük, és az oldatot újra betömé4 nyítjük. A (13a) terméket ilyen formában használjuk fel a következő reakcióban.
Ή NMR 0,05 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,92 (s, 9H, t.Bu), 0,8-1,8 (m, 9H, n.Bu), 1,20 (s, 3H, 3-CH3), 3,28 (s, 3H, OCH3), 3,88 (d, 1H, J-25 Hz, 2-H), 9,69 (d, 1H, J-2,5 Hz, CHO).
lépés (3R,4R)-l,l-dibróm-3-terc-butil-dimetil-szililoxi-4-metoxi-4-metil-l-okién (II) egyenértéknyi (98,28 g, 296 mmól) tetrabrómetánt 250 ml száraz diklór-metánban oldunk és az oldathoz, nitrogénatmoszférában, 0 ’C-on csepegtetve hozzáadjuk 4 egyenértéknyi (155 g, 592 mmól) PhjP 250 ml száraz diklór-metánnal elkészített oldatát. Az adagolás sebességét úgy állítjuk be, hogy a reakció hőmérséklete 20 ’C alatt maradjon. Az oldat narancsvörös színű. 10 perc múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk és 100 ml diklór-metánban oldva - csepegtetve - hozzáadjuk a (13a) aldehidet. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet (-20 ’C)-ra hűtjük le, és hozzáadunk 4 egyenértéknyi (88 ml, 636 mmól) trietil-amint, majd nagyon lassan 300 ml vizet Exoterm reakció megy végbe. Csapadék válik ki; ennek feloldására 2 liter vizet adagolunk. A vegyületet 3 liter diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 1N HCl-dal mossuk, majd telített NaHC03-mal és NaCloldattal. Nátrium-szulfát fölött való szárítás után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot petroléterrel dörzsöljük el; ekkor trifenil-foszfin-oxid csapódik ki, amelyet kiszűrünk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Petroléterrel végzett második kezeléssel egy második trifenil-foszfin-oxid frakció csapható ki, amelyet szűréssel ugyancsak eltávolítunk. Végül az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot rövid szilikagéloszlopon tisztítjuk. Az eluálást 90/10 petroléter/etil-acetát eleggyel végezzük. így a keresett vinil-dibromidot kapjuk (60 g, 91%).
Ή NMR 0,11 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,92 (s, 9H, t.Bu), 0,8-1,8 (m, 9H, n.Bu), 1,18 (s, 3H, 4-CH3), 3,33 (s, 3H, OCH3), 4,24 (d, 1H, J-9 Hz, 3-H), 657 (d, 1H, J-9 Hz,
2-H).
J lépés (3R,4R)-3-terc-butil-dimetil-szililoxi-4-metoxi-4-metil-l-oktin (I)
1,3 egyenértéknyi (4,2 g, 175 mmól) magnéziumforgácsot 50 ml THF-ben nyomnyi mennyiségű I2-dal vagy CH3I-dal aktiválunk. A (II) vinil-dibromid (60 g) 600 ml vízmentes THF-nal elkészített oldatát olyan sebességgel adagoljuk, hogy enyhe visszafolyatást tartsunk fenn (kismértékű melegítésre szükség lehet). A kevertetést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. 2 liter dietil-étert adagolunk, és a szerves réteget 1 N HCl-dal, telített NaHCO3-oldattal és NaCl-oldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Olaj marad vissza, amelyet kis Vigreux-oszlop alkalmazásával desztillálunk (66 ‘C, 0,01 Hgmm - 13 Pa). A keresett (la) terméket kapjuk (31,4 g; 81,7%). GC: 94%-os tisztaság.
HU 203 885 Β
Ή NMR 0,11 [s, 3H, Si(CH3)], 0,15 [s, 3H, Si(CH3)], 0,92 (s, 9H, t.Bu), 0,8-1,8 (m, 9H, n.Bu), 1,18 (s, 3H, 4-CH3, 2,38 (d, 1H, J-2 Hz, 1-H), 3,26 (s, 3H, OCH3), 4,30 (d, 1H, J-2 Hz, 3-H).
2. példa
A (3R,4R)-3-tetrahidropiranil-2-oxi-4-metoxi-4-metil-l-oksin (la) előállítása
A lépés (2R,3R)-l-benziloxi-2-tetrahidropiranil-2-oxi-3-metoxi-3-metil-6-heptén (11b)
37,1 mmól (9,8 g) (2R,3R)-l-benziloxi-3-metoxi-3metil-6-heptén-2-olt (10), 55,7 mmól (5,1 ml)-2,3-dihidropiránt és 3,71 mmól (0,93 g) piridinium-p-toluolszulfonátot 100 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, és az oldatot nitrogénatmoszférában 24 órán át kevertetjük. Hozzáadunk 400 ml dietil-étert, és a szerves réteget vízzel, NaCl-oldattal, telített vizes NaHCO3oldattal és NaCl-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött való szárítás után az oldószert pillanatszerű desztillációval eltávolítjuk. A (11b) terméket mint ilyet használjuk fel a következő reakcióban.
B lépés (2R,3R)-2-tetrahidropiranil-2-oxi-3-metoxi-3-metil-1-heptanol (12b)
1,78 mmól (620 mg) (2R,3R)-l-benziloxi-2-tetrahidropiranil-oxi-3-metoxi-3-metil-6-heptén és 60 mg Pd(OH)2-szén 8 ml metanollal elkészített keverékét 3 órán át hidrogénatmoszférában kevertetjük; ennek során 82 ml hidrogén abszorbeálódik. A katalizátort szikjük, metanollal mossuk és a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A (12b) alkoholt ilyenként használjuk fel a következő reakcióban.
C lépés (2R5R)-2-tetrahidropiranil-2-oxi-3-metoxi-3-metil-haptánaldehid (13b)
0,89 mmól (230 mg) (2R,3R)-2-tetrahidropiranil-2oxi-3-metoxi-3-metil-hepanolt és 1,78 mmól (0,13 ml) dimetilszulfoxidot 5 ml vízmentes diklór-metánban oldunk és az oldathoz (-78 °C)-on N2-atmoszférában csepegtetve hozzáadunk egy oldatot, amely 2 ml diklórmetánban 1,16 mmól (0,1 ml) oxalilkloridot tartalmaz. Az oldatot 15 percen át kevertetjük, és hozzáadunk 3,56 mmól (0,5 ml) trietil-amint. Az elegyet 10 percen át -78 ’C-on tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 10 ml vizet és 50 ml dietil-étert adagolunk. A szerves réteget elkülönítjük, és 1 N HCl-dal, telített vizes NaHCO3-mal és NaCl-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és betöményítjük. Színtelen olajat kapunk, amelyet mint ilyet használunk fel a következő reakcióban.
D lépés (3R,4R)-l,l-dibróm-3-tetrahidropiraml-2-oxi-4-metoxi-4-metil-l-okién (II)
1,78 mmól (0,59 g) CBr*-et 3 ml diklór-metánban oldunk, és az oldathoz hozzáadjuk 3,56 mmól (0,93 g) trifenil-foszfin 3 ml diklór-metánnal elkészített oldatát. A narancsvörös színű oldatot 30 percen át kevertetjük, és hozzáadjuk 0,89 mmól (az előző reakcióból származó, nyers) (13b) diklór-metános oldatát 1 óra múlva 3,56 mmól (0,5 ml) trietil-amint adagolunk, majd lassan 10 ml vizet (exoterm reakció megy . végbe). 50 ml dietilétert adunk a reakcióelegyhez, a vizes réteget eltávolítjuk és a szerves réteget NaCl-oldattal mossuk, vízmentes MgSO* fölött szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A trifenil-foszfinoxid kicsapására hexánt adagolunk, és az elegyet szilikagélen szűrjük, a szűrőlepényt 30%-os dietil-étert tartalmazó hexánnal mossuk, az oldószert pillanat-desztillációval eltávolítjuk, és az így kapott olajat (240 mg, 65%) tisztítás nélkül használjuk fel a (3R,4R)3-tetrahidropiranil-2-oxi-4-metoxi-4-metil-l-oktin alábbi A vagy B módszerrel való előállítására.
Ή NMR 0,91 (br t, 3H, J-5 Hz, 8-H), 1,13 (s, 3H, 4CH3), 1,0-1,85 (m, 12H, 6«CH2), 3,26 (s, 3H, OCH3), 3,54 (izo 1) és 3,79 (izo 2), [m, 2H, CH2, CH2O (THP), 4,13 (izo 2) és 4,36 (izo 1) d, 1H, J-9 Hz, 3- Hj, 4,53 (izo 1) és 4,68 (izo 2), [m, 1H, OCHO (THP), 6,40 (izo 1) és 6,51 (izo 2) (két d, 1H, J-9 Hz, 2-H)].
E lépés (3R,4R)-3-(tetrahidropiraml-2-oxi)-4-metoxi-4-metil-l-oktin (I)
A eljárás
240 mg (0,58 mmól) (3R,4R)-l,l-dibróm-3-(tetrahidropiranil-2- oxi)-4-metoxi-4-metil-l-oktént 2 mól THFben oldunk, és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk — visszafolyatás közben - egy olyan keverékhez, amely h-dal aktivált magnéziumfoigácsot (183 mg, 0,75 mmól) tartalmaz 1 ml THF-ben. A keveréket 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, hozzáadunk 5 ml hexánt, és a szuszpenziót rövid szilikagéloszlopon szűrjük, a szúrőlepényt dietil-éterrel mossuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az alkint - a (3R,4R)-3-(tetrahidropiranil-2-oxi)-4-metoxi-4-metil-l-oktmt szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást 5% EtOAc-ot tartalmazó petroléterrel végezzük. így (3R,4R)-3(tetrahidropiranil-2-oxi)-4-metoxi-4-metil-1 -oktint kapunk.
B eljárás
A (3R,4R)-l,l-dibróm-3-(tetrahidropiraniI-2-oxi)-4metoxi-4-metil-l-oktént 3ml THF-ben oldjuk, és az oldathoz nitrogénatmoszférában, (-78 ’C)-on csepegtetve hozzáadunk 0,4 ml hexános 1,5 mólos n-butil-lítium-oldatot (ez 0,6 mmól n-butil-lítiumnak felel meg). A reakcióelegyet 1 órán át (-78 ’C)-on kevertetjük, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 1 óra múlva hexánt és vizet adagolunk, a szerves fázist elkülönítjük, és NaCl-oldattal mossuk, MgSO« fölött szárítjuk és bepároljuk. Kromatográfiás tisztítással a keresett alkint kapjuk.
>H NMR 0,91 (br t, 3H, J-5 Hz, 8-H), 1,24 (izo 1) és 1,28 (izo 2) (s, 3H, 4-CH3), 1,0-2,0 (m, 12H, 6«CH2), 2,42 (izo 1) és 2,46 (izo 2) (két d, 1H, J-2 Hz, 1-H), 3,26 (izo 1) és 3,32 (izo 2) (s, 3H, OCH3), 3,53—4,15 [m, 2H, CH2O (THP)], 4,29 (izo 2) és 4,48 (izo 1) (két
HU 203 885 Β d, IH, J-2 Hz, 3-H), 4,75-5,12 [br m, IH, OCHO (THP)].

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONT
    Eljárás (3R,4R)-3-OR-4-metoxi-4-metil-l-oktinok előállítására - ahol R jelentése tetrahidropiranil- vagy tere-butil-dimetil-szilil-csoport azzal jellemezve, hogy
    a) (i) (2R,3S)-2,3-epoxi-3,7-dimetil-6-oktén-l-olbenzil-étert savas metanolízisnek vetünk alá, majd (ii) az így kapott (2R,3R)-l-benziloxi-3-metoxi-3,7dimetil-6-oktén-2-olt ozonizálásnak vetjük alá ózonnal, (-50 ’C)-(-80 ’C) közötti hőmérsékleten, trifenil-foszfin jelenlétében végzett reakcióban, majd (iii) az így kapott (2R,3R)-2-benziloxi-metil-6-hidroxi-3-metoxi-3-metil-tetrahidropiránt Wittig-reakciónak vetjük alá metil-trifenil-foszfónium-bromiddal egy bázis jelenlétében, majd (iv) az így kapott (2R,3R)-l-benziloxi-3-metoxi-3metil-6-heptén-2-ol
  2. 2-OH-csoportját tetrahidropiranilvagy terc-butil-dimetil-szilil-védőcsoport bevitelével éterezzük, majd (v) az így kapott (2R,3R)-l-benziloxi-2-OR-3-metoxi-3-metil-6-heptént redukciónak és katalitikus hidrogénezéssel debenzilezésnek vetjük alá, majd (vi) az így kapott (2R,3R)-2-OR-3-metoxi-3-metil-lheptanolt a megfelelő aldehiddé oxidáljuk, előnyösen dimetil-szulfoxiddal, vízmentes közegben, közömbös atmoszférában, oxalilklorid jelenlétében (-80 ’C)- (40 ’C) közötti hőmérsékleten végzettreakciőval, majd bázissal, célszerűen trietil-aminnal végzett kezeléssel, majd (vii) az így kapott (2R,3R)-2-OR-3-metoxi-3-metilheptánaldehidet dibróm-metilénezési reakciónak vetjük alá tetrabróm-metán és trifenil-foszfin alkalmazásával, majd (viii) az így kapott (3R,4R)-l-l-dibróm-3-OR-4-metoxi-4-metil-l-oktént debrómozó átrendeződésnek vetjük alá jóddal aktivált magnéziummal a visszafolyatás körülményei között közömbös oldószerben vagy n-butil-lítiummal közömbös oldószerben végzett reakcióval, vagy
    b) a (3R,4R)-l,l-dibróm-3-OR-4-metoxi-4-metiI-loktént - melynél R jelentése tetrahidropiranil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport - jóddal aktivált magnéziummal, a visszafolyatás körülményei között, közömbös oldószerben végzett reagáltatással, debrómozzuk.
HU902026A 1988-01-28 1989-01-27 Process for producing 4-methoxy-4-methyl-1-octine derivatives HU203885B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP88400199A EP0325869B1 (en) 1988-01-28 1988-01-28 Novel processes and intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU902026D0 HU902026D0 (en) 1990-08-28
HU203885B true HU203885B (en) 1991-10-28

Family

ID=8200346

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89429A HU200751B (en) 1988-01-28 1989-01-27 Process for producing 16-methoxy-16-methylprostaglandin-e under l derivatives
HU902026A HU203885B (en) 1988-01-28 1989-01-27 Process for producing 4-methoxy-4-methyl-1-octine derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89429A HU200751B (en) 1988-01-28 1989-01-27 Process for producing 16-methoxy-16-methylprostaglandin-e under l derivatives

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5055592A (hu)
EP (1) EP0325869B1 (hu)
JP (1) JP2670545B2 (hu)
KR (1) KR0141104B1 (hu)
AT (1) ATE82748T1 (hu)
CA (1) CA1308100C (hu)
DE (1) DE3876230T2 (hu)
DK (1) DK36689A (hu)
ES (1) ES2052750T3 (hu)
GR (1) GR3006806T3 (hu)
HU (2) HU200751B (hu)
IL (1) IL89048A (hu)
ZA (1) ZA89551B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2917552B2 (ja) * 1991-02-26 1999-07-12 史衛 佐藤 α−メチレンシクロペンタノン誘導体の製造法
IT1402047B1 (it) * 2010-10-19 2013-08-28 Cross Pharma Sa Uso del mexiprostil nel trattamento delle malattie infiammatorie intestinali

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1162731B (it) * 1979-04-10 1987-04-01 Lepetit Spa 16-metil-16-metossi-5,6-diidro-prosta-glandine della serie e1 ad attivita'antisecretoria
DE3275542D1 (en) * 1981-11-13 1987-04-09 Teijin Ltd Process for prostaglandin e1, production and novel delta 7-prostaglandines e and 7-hydroxyprostaglandins e
DE3672424D1 (de) * 1985-01-29 1990-08-09 Teijin Ltd Herstellungsverfahren 16-substituierter prostaglandine-e.

Also Published As

Publication number Publication date
DK36689A (da) 1989-07-29
ES2052750T3 (es) 1994-07-16
IL89048A (en) 1993-06-10
HU200751B (en) 1990-08-28
KR890011839A (ko) 1989-08-22
HU902026D0 (en) 1990-08-28
GR3006806T3 (hu) 1993-06-30
JPH021471A (ja) 1990-01-05
KR0141104B1 (ko) 1998-07-01
ZA89551B (en) 1990-01-31
EP0325869B1 (en) 1992-11-25
EP0325869A1 (en) 1989-08-02
ATE82748T1 (de) 1992-12-15
CA1308100C (en) 1992-09-29
DE3876230T2 (de) 1993-05-06
DE3876230D1 (de) 1993-01-07
JP2670545B2 (ja) 1997-10-29
DK36689D0 (da) 1989-01-27
US5055592A (en) 1991-10-08
HUT49120A (en) 1989-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3494637B2 (ja) １９−ノル−ビタミンｄ化合物の中間体の製造方法
KR101986966B1 (ko) 베라프로스트의 제조 방법
JP3568219B2 (ja) １９−ノルビタミンｄ化合物の調製
JP6584696B2 (ja) ３−（（２ｓ，５ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノール誘導体の製造方法及びそのための中間体
Żurawiński et al. Stereocontrolled synthesis of enantiopure anticancer cyclopentenone prostaglandin analogues:(−)-and (+)-TEI-9826
Kadota et al. Asymmetric total syntheses of hydroxylated piperidine alkaloids via the intramolecular reaction of γ-aminoallylstannane with aldehyde
Iseki et al. Enantioselective aldol reaction with bromofluoroketene silyl acetals
HU203885B (en) Process for producing 4-methoxy-4-methyl-1-octine derivatives
Lin et al. Benzindene prostaglandins. Synthesis of optically pure 15-deoxy-U-68,215 and its enantiomer via a modified intramolecular Wadsworth-Emmons-Wittig reaction
EP1389174B1 (en) Preparation and use of diols
US5412134A (en) Process for preparing diprotected 2,3-hydroxymethyl cyclobutanol
EP0362816B1 (en) Cyclopenteneheptanoic acid derivatives and method of preparation thereof
JP3986606B2 (ja) ビタミンｄ誘導体のａ環部分の合成に有用な合成中間体、その製造方法およびその使用方法
US4958037A (en) Precursors and synthesis of methyl-9-oxo-11α, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-prostadienoates
JPS6352036B2 (hu)
JP3207172B2 (ja) 光学活性環状化合物類の製造方法
EP0338600B1 (en) Process for the preparation of prolinolamide derivatives
JP3632135B2 (ja) イソカルバサイクリン誘導体及びその製造方法
JP3609853B2 (ja) ビタミンｄ合成中間体の製造方法
JP3471067B2 (ja) 光学活性６―（４―置換インデン―１―イル）―２―メチル―４―ヘプテン―３―オール類の製造法
Taka et al. Asymmetric Nucleophilic Addition Reactions of Aldehydes with Optically Active Dithloacetals and Their Application to Optically Active a-Hydroxy Ketone Synthesis
KR20160008873A (ko) 신규의 베타-술핀아미노 말로네이트 유도체 및 이의 제조방법, 그리고 이를 이용한 시타글립틴의 제조방법
EP0573455A1 (en) Method of preparation of pilocarpines and intermediates thereof
JP5787980B2 (ja) イソセリン誘導体の調製方法
EP0213313A2 (en) Precursors and synthesis of methyl-9-oxo-11 alpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans prostadienoates

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee