HU203322B - Process for producing n-[2(s)-methyl-3-isothiorhonium-propionyl]-(s)-prolinate - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű izotiurónium-bázis előállítására a (ül) általános képletű izotiuróniumsóból, ahol X jelentése halogénatom, előnyösen brómatom, közömbös szerves oldószerben. A találmány értelmében a (III) általános képletű izotiuróniumsót egy (H) általános képletű oxirán, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, legalább sztöchimetrikus mennyiségével reagáltatják. h2nx c-s h2n ch3 ! CH2-Ch-C0-N (S) Θ coo L 0 / \ r-ch-ch2 (I) (Π) HA c © // h2n c-s ch3 I -ch2-ch-co-^ (S) COOH IS) (III) A leírás terjedelme: 3 oldal, 1 ábra HU 203 322 A -1-The present invention relates to a novel process for the preparation of the isothuronium base of formula (I) from the isothiuronium salt of formula (Ia) wherein X is halogen, preferably bromine, in an inert organic solvent. According to the present invention, the isothiuronium salt of formula (III) is reacted with at least a stoichiometric amount of an oxirane of formula (H) wherein R is hydrogen, C1-C4 alkyl or phenyl. h2nx c-s h2n ch3! CH2-Ch-C0-N (S) Θ cooL0 / r-ch-ch2 (I) (Π) HAc © (III) Scope of the description: 3 pages, Figure 1 EN 203 322 A -1-

Description

A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű N[2(S)-metil-3-izotiurónium-propionil]-(S)-prolinát előállítására.The present invention relates to a novel process for the preparation of N- [2 (S) -methyl-3-isothiuronium propionyl] (S) -prolinate of formula (I).

Az (I) képletű vegyület fontos intermedier az 1(3-merkapto-2(S)-metil-propionil)-2(S)-pirrolidin -karbonsav (captopril) előállításánál, amelyet a 37 21430 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat ismertet.The compound of formula (I) is an important intermediate for the preparation of 1- (3-mercapto-2 (S) -methyl-propionyl) -2 (S) -pyrrolidine-carboxylic acid (captopril). is disclosed in German Federal Publication.

Ismeretes továbbá a 35 26 023 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat, mely szerint l-(3-halogén-2(S)-metil-propionil)-2(S)-pirrolidin-karbonsavból vizes, alkoholos vagy vizes alkoholos közegben, 60-100 °C-on tiokarbamiddal az intermedier izotiuróniumsó izolálása nélkül captopril előállítását írják le, de az eredmények nem reprodukálhatók, sőt ilyen módon még izolálni sem lehet captoprilt a reakcióelegyből.It is also known from U.S. Patent No. 35,260,023. German Patent Publication according to which 1- (3-halo-2 (S) -methyl-propionyl) -2 (S) -pyrrolidine carboxylic acid in aqueous, alcoholic or aqueous alcoholic medium with thiourea at 60-100 ° C. describes the preparation of captopril without isolation of the intermediate isothiuronium salt, but the results are not reproducible, nor can captopril be isolated from the reaction mixture in this manner.

A 37 21 430 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból ismert eljárás lehetővé tette, hogy dipoláris aprotikus oldószerek alkalmazása esetén 1 -(3-halogén-2(S)-metil-propionil)-2(S)pirrolidin-karbonsavból tiokarbamiddal előállítható a (ΙΠ) általános képletű izotiuróniumsó, ahol X halogénatomot, előnyösen brómatomot jelent. A fenti ismert eljárás szerint ezután kétféle módon oldják meg a (ΙΠ) általános képletű izotiuróniumsóból a captopril előállítását. Az egyik út szerint desztillációval eltávolítják a jelenlevő dipoláris aprotikus oldószert vákuumban, majd a maradékból igen enyhe körülmények között hidrazinnal az izotiuróniumbázis izolálása nélkül közvetlenül a kívánt terméket állítják elő mintegy 80%-os termeléssel. Hátrányos viszont méretnöveléskor, hogy a jelenlevő dipoláris aprotikus oldószereket (például dimetilacetamidot) üzemi méretekben nehéz tökéletesen eltávolítani, márpedig oldószermaradványok rontják a captopril-termelést a zárólépésben. A fenti ismert eljárás másik megoldási módja szerint a képződő (ΠΙ) általános képletű izotiuróniumsóból szerves bázis segítéségével először leválasztják az (I) képletű izotiurónium-bázist, például trietil-amin segítségével, majd az elkülönített izotiurónium-bázisból hidrazinos bontással jutnak a captoprilhoz. Ennek a megoldásnak kétségtelen ipari előnye, hogy szükségtelenné válik a tiuróniumsóról a jelenlevő viszonylag magas forráspontú dipoláris aprotikus oldószer eltávolítása, ami különösen méretnöveléskor ütközhet nehézségbe, hátránya viszont ennek a megoldásnak, hogy az így leválasztott izotiurónium-bázis szennyezésként az alkalmazott szerves bázis hidrogén-halogenidjét tartalmazza, az izotiurónium-bázis ilyen módon nem tisztítható tökéletesen. Ez nagyobb sarzsméret esetén ronthatja a végtermék nyeredékét.No. 37 21 430. Whereas the process known from the German Patent Publication allows the use of dipolar aprotic solvents to prepare the isothiuronium salt of formula (ΙΠ) from 1- (3-halo-2 (S) -methylpropionyl) -2 (S) pyrrolidinecarboxylic acid with thiourea, wherein X represents a halogen atom, preferably a bromine atom. According to the known process above, the preparation of captopril from the isothiuronium salt of formula (ΙΠ) is then solved in two ways. In one embodiment, the dipolar aprotic solvent present is removed by distillation in vacuo and the residue is hydrolyzed under very mild conditions to yield the desired product directly in about 80% yield without isolation of the isothiouronium base. However, it is a disadvantage of scale-up that the presence of dipolar aprotic solvents (such as dimethylacetamide) is difficult to remove completely on a commercial scale, and solvent residues impede captopril production in the final step. In another embodiment of the above known process, the resulting isothiuronium salt of Formula (ΠΙ) is first separated with an organic base to isolate the isothiuronium base of Formula (I), e.g. This solution undoubtedly has the industrial advantage of eliminating the relatively high boiling point dipolar aprotic solvent present in the thiuronium salt, which may be particularly difficult to scale up, but the disadvantage of this solution is that , the isothiuronium base cannot be completely purified in this way. This may reduce the yield of the final product at larger batch sizes.

Az (I) képletű izotiurónium-bázis felszabadított ízotíurónium-rész sószerű kapcsolatot hoz létre a jelenlevő prolin-karboxil-csoporttal A sószerű szerkezetből következik, hegy az (I) képletű izotiurónium-bázis magas olvadáspontú, és oldékonysága a szerves bázisok sóinak oldékonyságához hasonló.The isothiuronium base of formula (I) liberates the liberated isothiuronium moiety with the proline carboxyl group present.

Azt találtuk, hogy az (I) képletű izotiuróniumbázist szennyező anyagoktól gyakorlatilag mentesen és közel kvantitatív termeléssel előállíthatjuk a (ΙΠ) általános képletű izotiuróniumsóból, közömbös szerves oldószerben, ha a (ΠΙ) általános képletű izo2 tiuróniumsót egy (Π) általános képletű oxiránnal, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, reagáltatjuk.It has now been found that the isothiuronium base of formula (I) can be prepared from the isothiuronium salt of formula (ΙΠ) in an inert organic solvent, substantially free of impurities and in an inert organic solvent, if the thiuronium salt of formula (ΠΙ) is hydrogen, (C1-C4) alkyl or phenyl.

A (II) általános képletű oxiránt célszerűen legalább sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk.The oxirane of formula (II) is preferably used in at least stoichiometric amounts.

Az oxiránok olcsó, nagykereskedelmi kiindulási anyagok, különösen előnyös a propilén-oxid alkalmazása. A bázisfelszabadítást szobahőmérsékleten végezzük közömbös szerves oldószer, előnyösen acetonitril hozzáadásával, melyből az (I) képletű izotiurónium-bázis jól szűrhetően elkülöníthető és a jelenlevő dipoláris aprotikus oldószer nyomaitól is jól megtisztítható, közömbös szerves oldószerben, előnyösen acetonitrilben történő ismételt szuszpendálás és szűrés útján.Oxiranes are cheap, bulk starting materials, with propylene oxide being particularly preferred. The base release is carried out at room temperature by the addition of an inert organic solvent, preferably acetonitrile, from which the isothiouronium base of formula (I) can be well filtered and also triturated in the presence of dipolar aprotic solvent, preferably by filtration in an inert organic solvent.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) képletű izotiurónium-bázis nem szennyezett szerves bázis hidrogén-halogenidjével, ugyanis az oxirános reakcióban sószerű melléktermék nem képződik, ezáltal nagytisztaságú (I) képletű, izotiurónium-bázist kapunk szinte kvantitatív nyeredékkel (9598%).The isothiuronium base of formula (I) obtained by the process of the present invention is not contaminated with the hydrogen halide of an organic base, since no oxide salt formation is obtained, thereby obtaining a highly pure isothiuronium base of formula (I) in almost quantitative yield.

A találmány szerinti ejárás további előnye, hogy az így nyert (I) képletű izotiurónium-bázisból még méretnövelés során is igen jó termeléssel (85-90%) lehet captopril végterméket előállítani, amely HPLC-analízis alapján minimálisan 99,5% tisztaságú, s nem tartalmaz 3-merkapto-2-metil-propionsav szennyezést.A further advantage of the process according to the invention is that the isothiuronium base of formula (I) thus obtained can be obtained in a very good yield (85-90%) even after enlargement, which is at least 99.5% pure by HPLC analysis and not contains impurity 3-mercapto-2-methylpropionic acid.

A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük:The invention is illustrated in detail by the following examples:

1. példa l-[2(S)-metil-3-izotiurónium-propionil]-(S)prolinátExample 1 1- [2 (S) -methyl-3-isothiuronium propionyl] - (S) prolinate

112,8 g (0,4 mól) l-(3-bróm-2(S)-propionil)-(S)prolin-monohidrátot 1000 ml diklór-metánban 50g izzított magnézium-szulfáton szárítunk. A szárítószert szűrjük, diklór-metánnal mossuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot oldjuk 300 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban (a maradék diklór-metánt lepároljuk), majd hozzáadunk 30,4 g (0,4 mól) tiokarbamidot és inért atmoszférában (például nitrogén alatt) 12 órán át 60 °C-on keverjük. Ezután szobahőmérsékletre való hűtés után beadagolunk 300 ml vízmentes acetonitrilben 46,4 g (0,8 mól) propilén-oxidot. A reakcióelegyből fehér kristályos termék válik ki, melyet néhány órás keverés után szűrünk, acetonitrillel mosunk, szárítunk. A cím szerinti termék súlya 101,5 g (98%), olvadáspontja 202-203 °C (bomláspont), optikai forgatóképessége: [ct]^z d: -111 ° (c=1, ecetsav).1- (3-Bromo-2 (S) -propionyl) - (S) -proline monohydrate (112.8 g, 0.4 mol) was dried over MgSO4 (50 g) in dichloromethane (1000 mL). The desiccant was filtered off, washed with dichloromethane and the solvent was evaporated. The residue is dissolved in 300 ml of Ν, Ν-dimethylacetamide (the residual dichloromethane is evaporated) and then 30.4 g (0.4 mol) of thiourea are added under inert atmosphere (e.g. under nitrogen) for 12 hours at 60 ° C. stirred. After cooling to room temperature, propylene oxide (46.4 g, 0.8 mol) in anhydrous acetonitrile (300 mL) was added. A white crystalline product precipitates from the reaction mixture, which is stirred for several hours, filtered, washed with acetonitrile and dried. The title product weighing 101.5 g (98%), mp 202-203 ° C (decomposition point), optical rotation ^[alpha] n d: -111 ° (c = 1, acetic acid).

2. példa l-[2(S)-metil-3-izotiurónium-propionil]-(S)prolinátExample 2 1- [2 (S) -methyl-3-isothiuronium propionyl] - (S) prolinate

Az 1. példa szerint eljárva a sófelszabadítást 40 ml etilén-oxid 300 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatával végezzük -10 °C-on. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és néhány órai keverés után a kristályos cím szerinti terméket szűrjük. Termelés 98,4 g (95%), fizikai állandót megegyeznek az 1. példában megadott értékekkel.In the same manner as in Example 1, the salt is liberated with a solution of 40 ml of ethylene oxide in 300 ml of anhydrous acetonitrile at -10 ° C. The reaction mixture was then allowed to warm to room temperature and after stirring for several hours, the crystalline title product was filtered. Yield 98.4 g (95%), the physical constant is the same as in Example 1.

-2HU 203322 A-2EN 203322 A

3. példaExample 3

Cptopril előállításaPreparation of cptopril

25,9 g (0,1 mól) 1. vagy 2. példa szerint előállított l-[2(S)-metil-3-izotiurónium-propionil]-(S)-proli nát-ot nitrogén alatt oldunk 250 ml jeges vízben és 10 ”C-on20 ml 50%-os hidrazin-hidrátot adagolunk hozzá. Fél órán át 10 °C-on keverjük, majd 0 °C-ra hűtve 40 ml 18%-os sósav-oldattal savanyítjuk. A vizes oldathoz 100 g nátrium-kloridot adunk és háromszor 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist mossuk 150 ml vízzel, és a vizes fázist ismételten extraháljuk 50 ml diklór-metánnal. Az egyesített diklór-metános fázisokat izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 25 ml etil-acetáttal kristályosítjuk. 0 °C-on keverjük 5 órán át, szűrjük, n-hexánnal mossuk. 17,25 g (85%) captoprilt kapunk, olvadáspontja 103-104 °C, optikai forgatóképessége [ce]² d: -129,5” (c-2, etanol). HPLC vizsgálatok alapján tisztasága 99,7%.25.9 g (0.1 mol) of 1- [2 (S) -methyl-3-isothiuronium propionyl] - (S) -prolylate prepared according to Examples 1 or 2 are dissolved in 250 ml of ice water under nitrogen. and 20 ml of 50% hydrazine hydrate are added at 10 ° C. After stirring for half an hour at 10 ° C, it was acidified with 0 ml of 18% hydrochloric acid and cooled to 0 ° C. To the aqueous solution was added sodium chloride (100 g) and extracted with dichloromethane (3 x 200 mL). The combined organic phases are washed with 150 ml of water and the aqueous phase is repeatedly extracted with 50 ml of dichloromethane. The combined dichloromethane phases were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was evaporated. The residue was crystallized with ethyl acetate (25 mL). Stir at 0 ° C for 5 hours, filter, wash with n-hexane. 17.25 g (85%) of captopril, mp 103-104 ° C, optical rotation [ce] ² d: -129.5 '(c = 2, ethanol). HPLC purity 99.7%.

4. példa l-[2(S)-metil-3-izotiurónium-propionil]-(S)prolínátExample 4 1- [2 (S) -methyl-3-isothiuronium propionyl] - (S) proline

11,28 g (40 mmól) N-[3-bróm-2(S)-metil-propionil]-(S)-prolin-monohidrátot oldunk 30 ml N,Ndimetil-acetamidban, hozzáadunk 3,04 g (40 mmól) tiokarbamidot és inért atmoszférában 12 órán át 60 °C-on keverjük. Szobahőmérsékletre való hűtés után 4,64 g (80 mmól) propilén-oxid 30 ml acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. A kivált kristályos terméket jeges vízzel hű tjük, 5 órai keverés után szűrjük, acetonitrillel mossuk, szárítjuk.Dissolve 11.28 g (40 mmol) of N- [3-bromo-2 (S) -methylpropionyl] - (S) -proline monohydrate in 30 ml of N, N-dimethylacetamide, add 3.04 g (40 mmol). thiourea and stirred in an inert atmosphere for 12 hours at 60 ° C. After cooling to room temperature, a solution of 4.64 g (80 mmol) of propylene oxide in 30 mL of acetonitrile is added dropwise to the reaction mixture. The precipitated crystalline product was cooled with ice water, after stirring for 5 hours, filtered, washed with acetonitrile and dried.

9,63 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek a fizikai állandói az 1. példában megadott értékekkel megegyeznek.9.63 g (93%) of the title compound were obtained having the same physical constants as in Example 1.

Claims (2)

1. Eljárás az (I) képletű izotiurónium-báziselőállítására a (III) általános képletű izotiuróniumsóból, ahol X jelentése halogénatom, előnyösen brómatom, közömbös szerves oldószerben, azzal jellemezve, hogy a (ΙΠ) általános képletű izotiuróniumsót egy (II) általános képletű oxirán, aholR jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, legalább sztöchiometrikus mennyiségével reagáltatjuk.A process for preparing the isothiuronium base of formula (I) from the isothiuronium salt of formula (III) wherein X is a halogen atom, preferably a bromine atom, in an inert organic solvent, characterized in that the isothiuronium salt of formula (ox) wherein R is hydrogen, at least a stoichiometric amount of a C 1 -C 4 alkyl group or a phenyl group. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű oxiránként propilén-oxidot alkalmazunk.Process according to claim 1, characterized in that the oxirane of the formula (II) is propylene oxide.