HU201911B - Process for producing new biphenyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new biphenyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU201911B
HU201911B HU885962A HU596288A HU201911B HU 201911 B HU201911 B HU 201911B HU 885962 A HU885962 A HU 885962A HU 596288 A HU596288 A HU 596288A HU 201911 B HU201911 B HU 201911B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
ring
group
alkoxycarbonyl
added
Prior art date
Application number
HU885962A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50766A (en
Inventor
Tameo Iwasaki
Kohki Takashima
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of HUT50766A publication Critical patent/HUT50766A/hu
Publication of HU201911B publication Critical patent/HU201911B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új bifenil-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, elsősorban hipolipidcmiás hatású gyógyászati készítmények előállítására.
Régóta ismeretes, hogy a hipcrlipidcmia, így például a hiperkoleszicrolcmia az arterioszklcrózis, beleértve az atheroszklcrózist, egyik fő rizikótényezője. Hipolipidémiás ágensként napjainkig olyan hatóanyagokat alkalmaztak, mint például a clofibrate [kémiai neve: 2-(4-klór-fenoxi)-2-metil-propionsav-etilésztcr, The Merck Index, 11. kiadás, 371. oldal], propubolc [kémiai neve: 4,4’-[(l-metil-etilidén)-bisz(tio)]-bisz/2,6-bisz(l,l-di-metil-etil)-fenol] (The Merck Index, 11. kiadás, 1230. oldal) és a kolesztiramingyanta (The Merck Index, 11. kiadás 342. oldal).
Ismeretes továbbá, hogy a vérszérumban a koleszterin különböző formákban van, így például igen alacsony sűrűségű lipoprotein (VLDL) koleszterin, alacsony sűrűségű lipoprotein (VLDL) koleszterin, alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin és nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterin formájában. Ezzel kapcsolatosan az is ismert, hogy a HDL az arterioszklerózis esetében terápiás vagy megelőző hatású, minthogy képes megelőzni a koleszterin lerakódását az érfalakon, ugyanakkor a VLDL és az LDL a koleszterin lerakódását segítik elő cs így az arterioszklerózis okozói [annals of Internál Mcdicine, 90., 85-91 (1979)].
A lentiekre tekintettel az arterioszklcrózis terápiájában, illetve megelőzésének területén régóta fennállt az igény egy olyan hipolipidémiás ágensre, amely képes csökkenteni a vérszérumban az össz kolcsztcrinszintet és ugyanakkor növelni a HDL-kolcsztcrin szintjét.
Különböző vizsgálataink eredményeképpen felismertük, hogy az (I) általános képletű bifcnil-származékok kiváló hipolipidémiás ágensek. Az (I) általános képletben
R1 jelentése (1^4 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoport, R2 jelentése (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoport, vagy
R1 és R2 együtt (VIII) képletű csoportot alkot,
R3 és R41-4 szénatomos alkoxiesoportot jelent, és az A-gyűrű jelentése tiofén, piridin, indol vagy N-fenilszulfonil-indol gyűrű.
A találmány tárgya tehát egyrészt eljárás az említett új (I) általános képletű bifenil-származékok előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan új, hiperlipidémia és/vagy arterioszklerózis terápiás kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű bifenil-származékot tartalmaznak.
Az (I) általános képletű bifenil-származckok és gyógyászatilag elfogadható sóik tehát hatásos hipolipidémiás ágensek, hatásukra elsősorban az jellemző, hogy növelik a vérszérumban a HDL-koleszterin szintjét, ugyanakkor csökkentik a vérszérumban az össz koleszterinszintet. így például vizsgáltuk a vérszérum összes koleszterinszintjére és HDL-koleszterin szintjére kifejtett hatást úgy, hogy a tápanyaghoz 100 mg% dózisban hozzáadtuk a kísérleti vegyületet, majd ezzel a tápanyaggal - miután kiegészítettük koleszterinnel és nátrium-koláttal - tápláltunk patkányokat. Ilyen körülmények között az (I) általános képlet alá eső 4-hidroxi-5,6-bisz(metoxi-karbonil)-7-(3,4-dimetoxi-feniI)-benzo[b]-tiofén 51 %-kal csökkenti a vérszérumban az összes koleszterinszintet és 88%-kal növeli a vérszérumban a HDL-koleszterin szintjét.
Az (I) általános képletű bifenil-származckok és gyógyászatilag elfogadható sóik ugyanakkor alacsony toxicitást mutatnak és lényegében mentesek nem kívánatos mellékhatásoktól, így például a májban nem okoznak működési zavarokat. Az előbb említett találmány szerinti vegyület például egereknek orálisan beadva 1000 mg/kg dózisban egyetlen egér elpusztulását sem okozza még 5 nappal az orális beadás után sem.
Visszatérve az (I) általános képletre, R1 jelenthet tc0 hát (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoportot (így például mctoxi-karbonilcsoportot vagy etoxi-karbonilcsoportot) cs R2 (1^4 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoportol (így például metoxi-karbonilcsoportot vagy ctoxi-karbonilcsoportot) vagy pedig R1 és R2 együtt a (VI5 II) kcplctű csoportot jelentik, továbbá R3 és R4 (1-4 szénatomos) alkoxiesoportot (így például metoxiesoportot vagy etoxiesoportot) jelent és az A-gyűrű a korábban megadott.
Az R1 és R2 helyén (1-4 szénatomos) alkoxi-karbo0 nilcsoportot hordozó (I) általános képletű bifenil-származékok úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű acetilén-származékot - a képletben Ru jelentése (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoport, és R21 jelentése (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoport
- valamely (III) vagy (IV) általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben R5 jelentése hidrogénatom vagy kilépő alkil- vagy acilcsoport, R6 jelentése (1-4 szénatomos) alkilcsoport, míg R3, R4 és az A-gyűrű jelentése a korábban megadott - vagy ezek valamelyi30 kének di(l^l szénatomos) alkil-acetáljával reagáltatunk.
Ugyanakkor az R1 és R2 helyén együttesen a (VIII) általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű bifenil-származékok előállíthatók úgy, hogy vala35 mely (a) általános képletű bisz[(l-4 szénatomos) alkoxi-karbonil]-bifenil-származékot - a képletben R7 és R8 jelentése (1^4 szénatomos) alkilcsoport, míg R3, R4 és az A-gyűrű jelentése a korábban megadott - reduktív laktonizálásnak vetjük alá.
Az előző eljárásoknál említett kiindulási vegyületek bármelyike felhasználható só formájában. Az A-gyűrűket nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűt tartalmazó (III) általános képletű kiindulási vegyületek [és di(l-^4 szénatomos) alkil-acctáljaik], (IV) általános képletű ki45 indulási vegyületek és (I-a) általános képletű kiindulási vegyületek sóira példaképpen megemlíthetjük a szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sókat. Az R3 helyén hidrogénatomot hordozó (III) általános kcpletű vegyületek [cs di( 1 -4 s/.cnatomos)-alkil-acetál50 jaik] és az (la) általános képletű vegyületek sóira példaképpen megemlíthetjük az alkáli femsókat, alkáliföld fémsókat és a kvaterner ammóniumsókat.
A (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános kcplctű vegyületekkel vagy az utóbbiak di(l-4 szénatomos)-alkil-acetáljaival vagy sóival végzett reagál tatását egy sav jelenlétében, oldószerben vagy oldószer nélkül hajthatjuk végre. Az e célra alkalmazható savakra példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakat (így például a kénsavat) és szerves savakat (így például a trifluor-ecetsavat, ecetsavat, hangyasavat, metánszulfonsavat vagy a p-toluolszulfonsavat). Oldószerként előnyösen használhatunk például benzolt, toluolt, xilolt, tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt vagy dioxánt. A reagáltatás végrehajtható jeges hűtésnek meg65
HU 201 911 Β felelő hőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken.
A (II) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű dihidrofurán-származékokkal vagy az utóbbiak sójával való reagáltatását végrehajthatjuk egy sav vagy egy bázis jelenlétében, oldószerben vagy oldószer nélkül. Az e célra alkalmazható bázisokra megemlíthetünk alkálifém-alkoholátokat vagy alkálifém-di(l-4 szénatomos)-alkil-amidokat, míg az alkalmazható savakra és oldószerekre az előzőekben említett savakat és oldószereket hasznosíthatjuk előnyösen. A reagáltatás simán végbe megy jeges hűtésnek megfelelő hőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken.
Az (I-a) általános képletű vegyületek vagy sóik reduktív laktonizálását úgy hajthatjuk végre, hogy az említett vegyületek valamelyikét egy hagyományos redukálószerrel redukáljuk egy oldószerben, majd az így kapott terméket egy savval kezeljük. Az e célra felhasználható redukálószerckre példaképpen megemlíthetjük a borán-komplexeket, a nátrium-bór-hidrid és a bór-trifluorid-éterát alkotta komplexet, a kalcium-bór-hidridet, a lítium-bór-hidridet vagy a lítium-alumíniumhidridet. Oldószerként előnyösen például tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazhatunk. A redukált tennék következő lépésként végrehajtott laktonizálásához savként előnyösen a (II) általános képletű acetilén-származékok és a (III) általános képletű aldehid-származékok vagy az utóbbiak di(l—4 szénatomos)-alkil-acetáljai reagáltatásához használt szerves vagy szervetlen savakat alkalmazhatjuk. A laktonizáláshoz oldószerként használhatunk például rövidszénláncú alkanolokat, tetrahidrofuránt, etil-acetátot vagy dioxánt Az említett reduktív laktonizálás mindkét lépését előnyösen hajthatjuk végre szobahőmérsékleten vagy melegítés közben.
Az A-gyűrű helyén indol-gyűrűt hordozó (I) általános képletű bifenil-származékok előállíthatók isméit módon úgy is, hogy egy megfelelő, az A-gyűrűként N-fenilszulfonil-indol-gyűrűt hordozó (I) általános képletű bifenil-származék nitrogénatomján lévő helyettesítőt eltávolítjuk egy hagyományos redukciós módszerrel, például katódos redukálással.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű bifenil-származékokat felhasználhatjuk szabad formában vagy gyógyászatilag elfogadható só formájában a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállításánál. Az (I) általános képletű biícnil-származékok gyógyászatilag elfogadható sóira példaképpen megemlíthetünk alkálifémsókat (így például nátriumsókat vagy káliumsókat), alkáliföldfémsókat (így például kalciumsókat), kvatemer ammóniumsókat (így például tetrametil-ammóniumsókat vagy tetraetil-ammóniumsókat). Továbbá az A-gyűrűként nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű bifenil-származékok felhasználhatók szervetlen savakkal képzett addíciós sóik (így például hidrokloridjaik, hidrobromidjaik vagy szulfátjaik) vagy szerves savakkal képzett sóik (így például acetátsóik, oxalátsóik vagy benzolszulfonátsóik) formájában.
Az (I) általános képletű bifenil-származékokat vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények beadhatók orálisan vagy parenterálisan mclcgvcrűeknek, beleértve az embert is, de általában előnyös az orális alkalmazás. Ezek a gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. így például az orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények lehetnek olyan szilárd halmazállapotú dózisformában, mint a tabletták, pilulák, porok, kapszulák vagy szemcsés készítmények, továbbá tartalmazhatnak a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat, így például kalcium-karbonátot, kalcium-foszfátot, kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, cukrot, laktózt, talkumot vagy magnézium-sztearátot. A szilárd halmazállapotú gyógyászati készítmények tartalmazhatnak továbbá kötőanyagokat, hígítóanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat vagy nedvesítőszereket. Alternatív módon az orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények lehetnek folyékony halmazállapotú dózisformában, így például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, szirupok vagy elixírek formájában. A folyékony halmazállapotú dózisformákhoz alkalmazható segédanyagokra megemlíthetünk folyékony hordozóanyagokat, szuszpendálószereket, felületaktív anyagokat és nem folyékony hordozóanyagokat. Másrészt a parenterális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények lehetnek injekciók vagy kúpok formájában. Az injekciók lehetnek oldatok vagy szuszpenziók, amelyek gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, így például illó olajat (például földimogyoró olajat vagy kukoricaolajat) vagy aprotikus oldószert (így például polictilén-glikolt, polipropilén-glikolt, lanolint vagy kókuszdióolajat) tartalmaznak.
Miként korábban említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik hatásos hipilipidémiás ágensek. Hatásuk azzal jellemezhető, hogy csökkentik a vérszérumban az össz koleszterinszintet és ugyanakkor növelik a vérszérumban a HDL-koleszterin szintjét. Ezért az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények felhasználhatók hipierlipidémia (így például hiperkoleszterolémia) vagy arterioszkleiózis (így például atheroszklerózis, Moenkeberg-féle szklerózis vagy arterioloszklerózis) kezelésére vagy megelőzésére melegvérűeknél, beleértve az embert is.
Valamely (I) általános képletű bifenil-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sója vonatkozásában a napi dózis széles határok között változhat különböző tényezőktől, így például a betegség súlyosságától, valamint a kezelendő paciens korától, tömegétől és állapotától függően, de általában az előnyös napi dózis 1,5— 35 mg, különösen 5-25 mg 1 kg testtömegre vonatkoztatva.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (III) és (IV) általános képletű vegyületek új vegyületek. A (III) általános képletű vegyületeket vagy di(1^4 szénatomos) alkil-acetáljaikat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű acetál-származékot - a képletben X jelentése hidrogénatom vagy brómatom, míg R6 és az A-gyűrű jelentése a korábban megadott - valamely (VI) általános képletű helyettesített benzaldehiddel - képletben R3 és R4 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk egy alkil-lítium jelenlétében, majd kívánt esetben egy így kapott, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyület acetálcsoportját hidrolizáljuk és/vagy hidroxilcsoportját alkilezzük vagy acilezzük.
Az Rs helyén (1-4 szénatomos) alkilcsoportot hordozó (III) általános képletű vegyületek úgy állíthatók
HU 201 911 Β elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet a képletben R3, R4 és az A-gyűrű jelentése a korábban megadott - ismert módon alkilezünk, majd a kapott terméket dimetil-formamiddal rcagálLatjuk egy alkil-lítium jelenlétében,
A (IV) általános képletű dihidrofurán-származékok úgy állíthatók elő, hogy valamely R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános kcpletű aldehid-származék dialkil-acetálját bórsavval vagy ecetsawal hevítjük oldószerben.
A következőkben egy olyan kísérletet ismertetünk, amelyben a vérszerum ossz kolesztcrinszintjcrc, illetve HDL-kolesz lerin szintjére kifejteit hatást vizsgálhatjuk.
vagy 6 egyedből álló csoportokba osztott, 110— 170 g testtömegű hím SD patkányokat 4 napon át ad libitum etetünk olyan táppal, amely 2 tömeg% koleszterint és 0,5 lömcg% nátrium-kolátot tartalmaz. Ezt követően a patkányokat ad libitum etetjük ugyanezzel a táppal, amely azonban még 100 mg% dózisban kísérleti vegyületet tartalmaz. A patkányok kontroll csoportja olyan tápot kap, amely nem tartalmaz kísérleti vegyületet. Három nappal később a patkányokat dietil-éterrel elaltatjuk. Ezután megmérjük a patkányok testtömegét, majd vért veszünk a hasi aortából. A vért szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd centrifugáljuk. Ezután a vérszérumban az ossz koleszterinszintet megmerjük enzimatikusan a Clinical Chemistry, 20. 470 (1974) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. Ugyanakkor ugyanebben a vérszérumban a HDL-koleszterin mennyiségét úgy határozzuk meg, hogy először dextrán-szulfáttal a VLDL- és LDL-koleszterint kicsapjuk a Canadian Journal of Biochemistry, 47.1043 (1969) szakirodalmi helyen ismertetett módon, majd az ugyanezen a szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel enzimatikusan megmérjük a HDL-koleszterin mennyiségét. Az így kapott eredmények alapján a kísérleti vegyületeknek a vérszérum ossz koleszterinszintjére és HDL-koleszterinszintjére kifejtett hatását a következő képletek alapján határozzuk meg:
A vérszérumban az ossz koleszterinszint százalékos csökkenése =
Hatóanyaggal kezelt patkány-csoportokban a vérszerum ossz koleszterinszintjének átlagos értéke = 1- - X100
A patkányok kontroll csoportjánál a vérszérum ossz koleszterinszintjének átlagos értéke*
A vérszérum HDL-koleszterin szintjének százalékos növekedése Hatóanyaggal kezelt patkányoknál a a vérszérum ossz koleszterinszintjének átlagos értéke = 1- - X 100
A kontroll patkánycsoportban a vérszérum HDL-koleszterin szintjének áúagos értéke**
Megjegyzések:
*: A kontroll csoportnál a verszérum ossz koleszterinszintjének átlagos értéke 152-230 mg/dl **: A kontroll a vérszérum HDL-koleszterin szintjének átlagos értéke 13,6-27,6 mg/dl. A kapott eredményeket a következő táblázatban adjuk meg:
1. táblázat
(I) általános képletű vegyület Avérszérum ossz koleszterin szintjének csökkenése (%) AHDLkolcsztcrin szintjének növekedése (%)
A-gyűrű r’/r2 r3/r4
(IX) képletű csoport -CO2Me -OMe 51 88
1 (IX) kép- letű csoport -CO2Et -OMe 46 42
(X) kcplclű csoport -CO2Et -OMe 25 28
(IX) képletű csoport (VHI) képletű csoport -OMe 35 39
(X) képletű csoport (VHI) képletű csoport -OMe 20 74
Továbbá közvetlenül az előző kísérletben a vér öszszegyűjtését követően mindegyik patkány máját kiveszszük, majd tömegüket megmérjük. Ezt követően a relatív májtömeget határozzuk meg az alábbi képlet alapján, majd az átlagos relatív májtömeget vetjük össze a kontroll csoport áüagos relatív májtömegével. A fenti kísérletekben használt kísérleti vegyületek nem okoztak lényeges növekedést a relatív májtömegben.
Relatív májtömeg = Máj tömeg .
testtömeg
A találmány közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
1,5 g 2-(alfa-aceloxi-3,4-dimcloxi-bcnzil)-3-tiofén-karbaldehid és 1,8 g acetilén-dikarbonsav-dimetil-észter 2,5 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 29 mg tirfluor-ecctsavat, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1: 1 térfogatarányú elegyét használva. Az eluátumot csökkentett nyomáson bcpároljuk az oldószerek eltávolítása céljából, amikor 350 mg mennyiségben színtelen tűkristályok formájában 4-hidroxi-5,6-bisz(metoxi-karbonil)-7-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzo[b]tiofént kapunk. A terméket hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 147-148 ’C olvadáspontú, színtelen hasábkristályok kaphatók.
NMR (CDCLj) delta: 3,62 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 6,94 (s, 3H), 7,38 (d, J=6 Hz, IH), 7,65 (d, J=6 Hz, IH), 11,73 (s, IH)
Tömegspektrum: (m/z): 402 (M+).
HU 201911 Β
2-5. példák
Az 1. példában ismertetett módon megfelelő kiindulási anyagokból a 2. táblázatban felsorolt vegyületek állíthatók elő. A 2. táblázatban, illetve a későbbiekben ismertetésre kerülő táblázatokban „Me” cs „Et” metilcsoportot, illetve etilcsoportot jelent.
2.táblázat (I-b) általános képletű vegyületek
Apclda sorszáma Ru/R21 r3/r4 A-gyűrű Fizikai jellemzők
2. -CO^Me -OMe (IX képletű csoport o.p. 218’C
3. -CO:zMe -OEt (IX képletű csoport o.p. 129130 ’C
4. -COiEt -OMe (IX képletű csoport o.p. 119— 120’C
5. -CO2E1 -OEt (IX képletű csoport o.p. 8788 ‘C
6. példa
-70 ’C és -50 ’C közötti hőmérsékleten 7,0 g diizopropil-amin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 45 ml 1,55 mólos, hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott keveréket 0 ’C és 10 'C közötti hőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután -70 ’C-ra lehűtjük. Ezt követően a keverékhez 10 perc leforgása alatt hozzáadjuk 5,0 g 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-l-metoxi-lH,3H-piridino[2,3-c]furán 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd hozzáadjuk 4,2 g ecelsav és 2,7 g acetilén-dikarbonsav-dimctil-észlcr 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezt követően azonos hőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd hozzáadjuk, 4,2 g ecetsav 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten. Az ekkor kapott keveréket 10 percen át keverjük, majd 300 ml vízbe öntjük, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és ctil-acctát 1 : 2 térfogatarányú elegyét használva. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószerek eltávolítása céljából, amikor 1,8 g mennyiségben halványbarna színű olajat kapunk. Ezt az olajat benzolban oldjuk, majd a kapott oldathoz 1,6 g triíluor-ccctsavat adunk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékhoz 100 ml clil-acetá tót adunk, majd az így kapott keveréket 100 ml telített vizes nátrium-hidrogcn-karbonát-oldattal semlegesítjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A kapott halványbama kristályokat dietil-étcrrcl mossuk, 1,3 g mennyiségben 5-hidroxi-6,7-bisz(mcloxi-karbonil)-8-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolint kapva.
A terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 183-184 ’C olvadáspontú, halványbama színű lűkrislályok kaphatók.
NMR (CDCU) delta: 3,56 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,88 (s, 3H), 7,42 (dd, J=9 Hz, 5 Hz, 1H), 8,73 (dd, J=9 Hz, 2 Hz, 1H), 8,96 (dd, J=5 Hz, 2 Hz, 1H), 12,31 (s, 1H)
Tömegspektrum (m/z): 397 (M+).
7. példa
31,4 g 3-(3,4-dimctoxi-fenil)-l-metoxi-4-(fenil- szulfonil)-lH,3H-indolo[2,3-c]-furán és 28,5 g acetilcn-dikarbonsav-dimetil-észter 400 ml benzollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd 127 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékhoz 400 ml dietil-étert adunk. A kivált kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, amikor 27,5 g mennyiségben a 192-193 ’C olvadáspontú 4-hidroxi-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-9-(fenil-szulfonil)-karbazolt kapjuk.
NMR (CDCLj) delta: 3,80 (S, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,27 (s,
2H), 6,60 - 8,33 (m, 12H), 9,90 - 10,16 (m, 1H) Tömegspektrum (m/z): 515 (M*).
8. példa
A 7. példában ismertetett módon eljárva megfelelő kiindulási anyagokból a 202-203 ’C olvadáspontú 4-hidroxi-2,3-bisz(etoxi-karbonil)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-9-(fenil-szulfonil)-karbazol állítható elő.
9. példa
5,0 g 4-hidroxi-5,6-bisz(metoxi-karbonil)-7-(3,4-dimetoxi-fenil)-bcnzo[b]tiofén 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,24 ml borán-metil-szulfit komplexet, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 percen át forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez 80 ml metanolt és 1 csepp trifluor-ecelsavat adunk, majd a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 2,5 órán át folytatjuk. Lehűtése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot metanollal mossuk, így 3,95 g mennyiségben halványsárga amorf anyag formájában 4-hidroxi-5-(hidroxi-mctil)-7-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzo[b]tiofén-6-karbonsav-laktont kapunk.
A terméket etil-acetát és tetrahidrofurán elegyéből átkristályositva sárgászöld amorf csapadékot kapunk, amelynek olvadáspontja 223-224 ’C (bomlik).
NMR (CDClj) delta: 3,86 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,32 (s,
2H), 6,90-7,20 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,71 (d, 1H),9,96 (széles, 1H)
Tömegspektrum (m/z): 342 (M+).
10. és 11. példák
A 9. példában ismertetett módon megfelelő kiindulási anyagokból a 3. táblázatban felsorolt vegyületek állíthatók elő.
HU 201911 Β
3. táblázat >I-c) általános képietil vegyületek)
A példa sorszáma A-gyűrű r3/r4 (i/ik.n icllemzők
10. (IX) képletű cső- -OEt o.p. 223-224 ’C
port (bomlik)
11 ( X) kcpletű csoport -OMc o.p. 192-193 ’C
12. példa
Elcktrolizáló berendezés merülő higanykatóddal ellátott katódkamrájába bemérjük 4,0 g 4-hidroxi-2,3-bisz(mcioxi-karbonil)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-9-(fenil-szulfonil)-karbazol 50 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát cs 4,2 g tetraetil-ammónium-toluolszulfonálot, majd ugyanezen berendezés grafit-anóddal ellátott anódtercbe bemérünk 10 ml N,N-dimetil-formamidot és 4,2 g tetraetil-ammónium-toluolszulfonátot. Jeges hűtés közben az oldaton át 200 m A állandó áramerősségű áramot bocsátunk át egészen addig, míg az átfolyó árammennyiség 1351 coulomb értéket el nem ér. A katolitot 50 ml metanolban oldva eltávolítjuk, majd az oldathoz 0,9 ml ecetsavat adunk. Ezután az így kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából, majd a maradékot hozzáadjuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz. A képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk. így 2,2 g mennyiségben 4-hidroxi-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-1 -(3,4-dimetoxi-fenil)-karbazolt kapunk.
A terméket metanol és tetrahidrofurán elegyéből átkristályosítva 252-253 ’C olvadáspontú (bomlik), színtelen hasábkristályokat kapunk.
NMR (CDClj) delta: 3,71 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 6H), 6,93-8,35 (m, 8H), 10,80-12,03 (m, 1H)
Tömegspektrum (m/z): 435 (M+).
13. és 14. példák
A12. példában ismertetett módon megfelelő kiindulási anyagokból a 4. táblázatban felsorolt vegyületek állíthatók elő.
4. táblázat (I-gamma) általános képletű vegyületek
A példák sorszáma Rr/R2 Fizikai jellemzők
13. -COíEt o.p. 249-250 ’C
14. (Vffl) képleletű csoport o.p. 290-291 ’C (bomlik)
1. referenciapélda (1) 11,6 g 2-bróm-3-(dimetoxi-metil)-piridin tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 32,6 ml 1,55 mólos, hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot hűtés és keverés közben. Miután az így kapott keveréket hűtés közben kevertük, 8,3 g 3,4-dimetoxi-benzaldehid tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Az ekkor kapott reakcióelegyet keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyhez etil-acetátot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk. Az utóbbit mossuk, szárítjuk és bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így
8,4 g mennyiségben 2-(alfa-hidroxi-3,4-dimetoxi-benzil)-3-(dimctoxi-metil)-piridint kapunk sárga kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 91-92 ’C.
(2) Az előző (1) lépésben kapott terméket feloldjuk toluolban melegítés közben, majd az oldathoz 32 g bórsavat adunk. Miután a kapott keveréket lehútöttük, bcpároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd az így kapott keveréket vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor halványbama szirup formájában 6,5 g 3-(3,4-dimetoxi-fcnil)-l-metoxi-lH,3H-piridino[2,3-c]furánt kapunk.
2. referenciapélda (1) 10,0g3-(dimetoxi-metil)-tiofcntaz 1. referenciapélda (1) lépésében ismertetett módon reagáltatva 18 g mennyiségben szirup formájában 2-(alfa-hidroxi-3,4-dimetoxi-benzil)-3-(dimetoxi-metil)-tiofént kapunk.
(2) Az előző (1) lépésben kapott termék 1,0 g-jának toluollal készült oldatához hozzáadunk 1,9 g bórsavat, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtése után a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd az így kapott keveréket mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bcpároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 470 mg mennyiségben színtelen kristályok alakjában 2-(alfa-hidroxi-3,4-dimetoxi-benzil)-3-tiofén-karbaldehidet kapunk.
(3) Jeges hűtés közben 1,5 g (2) lépés szerinti termék, 661 mg ecetsavandhidrid és 20 mg NjV-dimetil-amino-piridin tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 818 mg trietil-amin tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott keveréket keverjük. Ezután metanolt adagolunk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékhoz etil-acetátot adagolunk, majd az így kapott keveréket telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 1,7 g mennyiségben 2-(alfa-acetoxi-3,4-dimetoxi-benzil)-3-tiofén-karbaldehidet kapunk olyan színtelen kristályok formájában, amelyek olvadáspontja etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 91-92 ’C.
3. referenciapélda
A 2. referenciapéldában ismertetett módon eljárva megfelelő kiindulási anyagokból a 68 ’C olvadáspontú 2-(alfa-acetoxi-3,4-dimetoxi-benzil)-3-tiofén-karbaldehid állítható elő.
4. referenciapélda (1) Keverés és hűtés közben 19 g l-(fenil-szulfonil)-3-(dimetoxi-metil)-indol és 6,5 g Ν,Ν,Ν’,Ν’-tctrametil-etilén-diamin tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 40 ml 1,55 mólos, hexánnal készült n-bu-611
HU 201 911 Β lil-lítium-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, és ezután hűtés közben hozzáadjuk 9,3 g 3,4-dimetoxi-bcnzuldclnd tcirahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyei e/ulán szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bcpároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így 17 g mennyiségben szirup formájában l-(fenil-szulfonil)-2-(alfa-hidroxi-3,4-dimetoxi-benzil)-3-(dimetoxi-metil)-indolt kapunk.
IRy^ (cm-1): 3450.
(2) Az előző (1) lépés szerinti termékből 0,5 g toluolos oldatához hozzáadunk 0,6 g bórsavat, majd az így kapott keveréket visszafolyatő hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtése után a keveréket bcpároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd az így kapott keveréket vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 370 mg mennyiségben 131-132 ’C olvadáspontú, halványsárga színű kristályok alakjában 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-l-metoxi-4-(fenil-szulfonil)-lH, 3H-indolo[2,3-c]furánt kapunk.
5. referenciapélda (1) Hűtés közben 10,85 g 4-bróm-veratrol tetrahidrofurános oldalához cseppenként hozzáadunk 24 ml
2,5 mólos, hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott keverékhez keverését követően 5,61 g 3-tiofén-karbaldehidet adunk. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre felmelegítjük, vizet adunk hozzá és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. Ekkor 3-(alfa-hidroxi-3,4-dimetoxi-benzil)-tiofént kapunk. Ennek a terméknek dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2,8 g nátrium-hidridet, níSjd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 4,7 ml metil-jodidot adunk hozzá, majd a keverést folytatjuk. Ezt követően kis mennyiség vizet adagolunk, majd a keveréket csökkentett nyomáson bcpároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékhoz vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az ektraktumot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 10,5 g mennyiségben 3-(alfa-metoxi-3,4-dimctoxi-benzil)-tiofént kapunk.
IRySi01 (cm1): 3100, 1595,1510.
(2) Az előző (1) lépés szerinti termékből 4,10 g letrahidrofuránnal készült oldalához hűtés közben cseppenként hozzáadunk 6,8 ml 2,5 mólos, hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot, majd keverés után 1,25 g N,N-dimetil-formamidot adagolunk. További keverést követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmclcgíljük, majd vizet adunk hozzá, és a vizes elegyet etil -acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, ni.n.1 csökkenten nyomáson bepároljuk. A maradékot >/.íi kagclcn oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 3,81 g mennyiségben 3-(alfa-metoxi-3,4-dimctoxi-bcnzil)-2-tiofcn-karbaldchidet kapunk.
IRyS^ícm '): 1660.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az új (I) általános képletű bifenil-származékok és gyógy ászatilag elfogadható sóik - a képletben R1 jelentése ti-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport,
    R2 jelentése (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport, vagy
    R1 és R2 együtt (VIII) képletű csoportot alkot,
    R3 és R4 1-4 szénatomos alkoxiesoportot jelent, és az A-gyűrű jelentése tiofén, piridin, indol vagy N-fenilszulfonil-indol gyűrű előállítására, azzaljellemezve, hogy R1 és R2 helyén (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R3, R4 és az A-gyűrű jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (II) általános képletű acetilén-származékot - a képletben R11 és R21 jelentése (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport - valamely (ΙΠ) vagy (IV) általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben R5 jelentése hidrogénatom vagy kilépő alkilcsoport vagy acilcsoport, R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, míg R3, R4 és az A-gyűrű jelentése az itt megadott - vagy sójával reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott vegyületet az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját álkotó (I-c) általános képletű vegyületek - a képletben R3, R4 és az A-gyűrű jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására reduktív Iaktonizálásnak vetünk alá és/vagy az A-gyűrű helyén N-fenilszulfonil-imidazol gyűrűt hordozó (I) vagy (I-c) általános képletű vegyületből redukálással, célszerűen katódos redukálással a fenilszulfonilcsoportot eltávolítjuk és/vagy gyógyászatilag elfogadható sót képzünk.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben
    R1 jelentése (1-4 szénatomos)lkoxi-karbonilcsoport, R2 jelentése (1-4 szcnatomos)alkoxi-karbonilcsoport, vagy
    R1 és R2 együtt (VIII) kcpletű csoportot alkot,
    R3 és R41-4 szénatomos alkoxiesoportot jelent, és az A-gyűrű jelentése tiofén, piridin, indol vagy N-fenilszulfonil-indol gyűrű vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménynyé alakítjuk.
HU885962A 1987-11-20 1988-11-18 Process for producing new biphenyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU201911B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP62294736A JPH01135766A (ja) 1987-11-20 1987-11-20 ビフェニル誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50766A HUT50766A (en) 1990-03-28
HU201911B true HU201911B (en) 1991-01-28

Family

ID=17811637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885962A HU201911B (en) 1987-11-20 1988-11-18 Process for producing new biphenyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4952602A (hu)
EP (1) EP0316939A3 (hu)
JP (1) JPH01135766A (hu)
KR (1) KR890008145A (hu)
CN (1) CN1033276A (hu)
AU (1) AU611736B2 (hu)
DK (1) DK645988A (hu)
FI (1) FI885323A (hu)
HU (1) HU201911B (hu)
IL (1) IL88295A (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0676412B2 (ja) * 1989-03-09 1994-09-28 田辺製薬株式会社 ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体
US5169861A (en) * 1989-03-09 1992-12-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Benzothiophene compounds
IL139132A0 (en) * 1998-05-12 2001-11-25 American Home Prod Benzothiophenes, benzofurans and indoles useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6251936B1 (en) 1998-05-12 2001-06-26 American Home Products Corporation Benzothiophenes, benzofurans, and indoles useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6174913B1 (en) * 1998-06-05 2001-01-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8705837A1 (es) * 1985-01-10 1987-05-16 Tanabe Seiyaku Co Un procedimiento para la preparacion de derivados de naftaleno.
JPS6310746A (ja) * 1986-07-01 1988-01-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd ナフタレン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
FI885323A0 (fi) 1988-11-17
HUT50766A (en) 1990-03-28
KR890008145A (ko) 1989-07-10
US4952602A (en) 1990-08-28
IL88295A0 (en) 1989-06-30
DK645988D0 (da) 1988-11-18
EP0316939A3 (en) 1990-12-05
JPH01135766A (ja) 1989-05-29
EP0316939A2 (en) 1989-05-24
FI885323A (fi) 1989-05-21
AU2570788A (en) 1989-05-25
DK645988A (da) 1989-05-21
CN1033276A (zh) 1989-06-07
IL88295A (en) 1993-03-15
AU611736B2 (en) 1991-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4840951A (en) Novel naphthalene derivative
US4771072A (en) Alkoxynaphthalene derivatives
US4792561A (en) Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
US4751230A (en) 2,3-dihydrobenzofuran compounds, composition and their method of use
US5221681A (en) Substituted benzoxazepines and benzothiazepines
EP0281283B1 (en) Heterocyclic compounds
EP0130833A1 (en) Coumarin compounds, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
Kancharla et al. Synthesis and biological evaluation of isatin oxime ether-tethered aryl 1 H-1, 2, 3-triazoles as inhibitors of Mycobacterium tuberculosis
US3825558A (en) Substituted aminopropoxy-2-indolinones
HU201911B (en) Process for producing new biphenyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH01165554A (ja) 置換ヒドロキシルアミン
EP0016587B1 (en) 1-((substituted-naphthyl)ethyl)-imidazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and methods of making them
US5137909A (en) Indole derivative and method of production thereof
US5830902A (en) Quinuclidine derivative having tricyclic hetero condensed ring
US4066667A (en) 9-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-6H, dibenzo[b][d] pyrans and pyranones
CA2022812A1 (en) Chalcone derivatives
EP0038298B1 (en) Isoxazolyl indolamines
EP0184809B1 (en) Imidazolylalkoxyindanic derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical composition containing them
US5310750A (en) Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists
US4777181A (en) Alpha-2-antagonistic substituted 4-fluoro-isoindolines
US4897418A (en) Novel naphthalene derivative
CS214806B2 (en) Method of making the derivatives of the auron
HRP20010005A2 (en) N-benzodioxanylmethyl-1-piperidyl-methylamine compounds having affinity for 5-ht receptors
IE902836A1 (en) Substituted dibenzofurans and methods of using same
US4423057A (en) Methods of use of 1-[(substituted-naphthyl)ethyl]-imidazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee