HU201772B - Process for producing 4-demethoxydaunomycinone - Google Patents
Process for producing 4-demethoxydaunomycinone Download PDFInfo
- Publication number
- HU201772B HU201772B HU891714A HU171489A HU201772B HU 201772 B HU201772 B HU 201772B HU 891714 A HU891714 A HU 891714A HU 171489 A HU171489 A HU 171489A HU 201772 B HU201772 B HU 201772B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- daunomycinone
- demethoxy
- dioxolanyl
- bis
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya javított eljárás az (I) általános képletű (+)4-demetoxi-daunomicinon előállítására.The present invention relates to an improved process for the preparation of (+) 4-demethoxydaunomycinone of formula (I).
A 8803301. számú brit szabadalmi bejelentés új eljárást ír le 4-demetoxi-daunomicinon előállítására. Az eljárás abban különbözik a technika állásától, hogy természetes daunomicinból indul ki, gyorsabb, hatékonyabb, és a végtermék nagyobb hozammal képződik, mint az előző eljárások esetében. Ezenkívül nem szükséges optikai rezolválási lépés.British Patent Application No. 8803301 describes a new process for the preparation of 4-demethoxydaunomycinone. The process differs from the prior art in that it starts from natural daunomycin, is faster, more efficient, and produces the final product in higher yields than in the previous processes. In addition, no optical resolution step is required.
Fenti eljárás 4-demetoxi-daunoniicinon előállítására kiinduló anyagként ( + )daunomicinont használ, amelyet a 4.012.284. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárással lehet előállítani. A (+)daunomicinont AlCbdal történő kezeléssel demetilezik 4-demetil-daunomicinon készítésére, majd 13-dioxolanil-származékává (3) alakítják etilénglikollal történő reagáltatás révén. Az így kapott (3) vegyületet, a 4-demetil13-dioxolanil-daunomicinont, C4-OH helyzetben szulfonálják a fennmaradó OH-csoportok védelme nélkül. A szulfonálószer a (II) képletű szulfonilklorid:The above process for the preparation of 4-demethoxy-daunonicinone uses (+) daunomycinone as starting material, which is described in U.S. Pat. can be prepared by the method described in U.S. Pat. (+) Daunomycinone is demethylated by treatment with AlCl to form 4-demethyldaunomycinone and then converted to its 13-dioxolanyl derivative (3) by reaction with ethylene glycol. The resulting compound (3), 4-demethyl-13-dioxolanyl-daunomycinone, is sulfonated in the C4-OH position without protecting the remaining OH groups. The sulfonating agent is the sulfonyl chloride of formula II:
R-SO2C1(II) ahol R célszerűen egy 4-fluor-fenil- vagy 4-tolilcsoport.R-SO 2 Cl (II) wherein R is preferably 4-fluorophenyl or 4-tolyl.
A szulfonált vegyületet ezután célszerűen 4-metoxi-benzil-aminnal vgy 3,4-dimetoxi-benzil-aminnal kezelik. Az így kapott 4-aminoszármazékot diazotálják, általában savas környezetben nátrum-nitrittel. Végül az így képzett diazóniumsót mérsékelt körülmények között redukálják, pl. 50%-os hipofoszforossawal, hogy 4-demetoxi-daunomicinont kapjanak.The sulfonated compound is then suitably treated with 4-methoxybenzylamine or 3,4-dimethoxybenzylamine. The resulting 4-amino derivative is diazotized, usually with sodium nitrite in an acidic environment. Finally, the diazonium salt thus formed is reduced under moderate conditions, e.g. 50% Hypophosphorous to obtain 4-demethoxy-daunomycinone.
A találmány szerinti eljárás az (I) képletű 4-demetoxi-daunomicinon előállítására abból áll, hogy az ismert (4) képletű szulfonált 4-demetil-13-dioxolanil-daunomicinont, ahol R jelentése trifluormetil- vagy 4-tolil-csoport, poláris oldószerben, így dimetil-formamidban vagy dioxánban oldjuk, majd közömbös atmoszférában, 40-60’C közötti hőmérsékleten, 6-18 órán át reagáltatjuk megfelelő redukáló környezetben, pl. hangyasav-triaUdl-ammónium-észter jelenlétében — amelyet in situ állítunk elő oly módon, hogy trietil-ammhoz hangyasavat adunk — katalitikus mennyiségű átmenetifém, előnyösen palládium- vagy nikkel-foszortartalmú ketálképző ligandum [amilyen az 1,3-difenil-foszfino-propán; l,l’-bisz(difenil-foszfino)ferrocén vagy az l,2-bísz/N-(l-fenil-etil), N’-(difénil-foszfino)amino/-etán]-komplex-szeí, majd a kapott (5) képletű 4-demetoxi-13-dioxolanil-daunomicinont elkülönítés nélkül trifluor-ecetsawal reagáltatjuk.The process for the preparation of 4-demethoxy-daunomycinone of formula (I) comprises the use of the known sulfonated 4-demethyl-13-dioxolanyl-daunomycinone of formula (4) wherein R is trifluoromethyl or 4-tolyl in a polar solvent. such as dimethylformamide or dioxane, and is reacted under an inert atmosphere at a temperature between 40-60 ° C for 6-18 hours in a suitable reducing medium, e.g. in the presence of a formic acid triacetyl ammonium ester, prepared in situ by the addition of formic acid to triethylammonium, a catalytic amount of a transition metal, preferably palladium or nickel phosphorous ketal forming ligand such as 1,3-diphenylphosphine; 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene or the 1,2-bis / N- (1-phenylethyl), N '- (diphenylphosphino) aminoethane] complex, followed by The resulting 4-demethoxy-13-dioxolanyl-daunomycinone (5) is reacted with trifluoroacetic acid without isolation.
A találmány szerinti élj árást az (A) reakcióvázlat mutatja.The flow scheme of the present invention is illustrated in Scheme (A).
A 13-dioxolanil-származék közbenső terméket -(3)- 4-dimetil-daunomicinonból lehet előállítani, amelyet karminomicinonnak is neveznek. Ez etilénglikolos kezeléssel érhető el, pl. p-toluol-szulfonsav jelenlétében a reflux hőmérsékletén. A 4-de2 metil-daunomicinont (+)daunomicinonból lehet előállítani. A demetilezés AlCb-dal történő kezeléssel végezhető, tipikusan inért szerves oldószerben, mint pl. nitro-benzol, a reflux hőmérsékletén. Ilyen eljárást ír le a 4.188.377. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.The 13-dioxolanyl derivative intermediate can be prepared from - (3) -4-dimethyl-daunomycinone, also called carminomycinone. This can be achieved by treatment with ethylene glycol, e.g. in the presence of p-toluenesulfonic acid at reflux temperature. 4-de2 methyl daunomycinone can be prepared from (+) daunomycinone. Demethylation can be accomplished by treatment with AlCl 2, typically in an inert organic solvent such as. nitrobenzene at reflux temperature. Such a procedure is described in Section 4.188.377. U.S. Pat.
A reakcióvázlat szerint a 4-demetil-13-dioxolanil-daunomicinont -(3)- a (Π) képletű szulfonálószerrel reagáltatjuk:In the following scheme, 4-demethyl-13-dioxolanyl-daunomycinone - (3) - is reacted with the sulfonating agent (Π):
R-SO2-X(n) ahol X jelentése halogénatom, -OSO2R-CSOport, imidazolilcsoport, NH(C6Hs)(RSO2)-csoport vagy egyéb, fenollal történő reagáltatással szulfonátot adni képes csoport, R jelentése pedig trifluor-metil- vagy 4-tolil-csoport, a 4-szulfonált 13-dioxolanil-vegyület -(4)- előállítására. A piridinben oldott 4-demetil-13-dioxolanil-daunomicinonnal a reakció szobahőmérsékleten végezhető.R-SO2-X (n) wherein X is halogen, -OSO2R-CSOport, imidazolyl, NH (C6H5) (RSO2) or other sulfonate-reactive phenol group, and R is trifluoromethyl or 4- a tolyl group for the preparation of the 4-sulfonated 13-dioxolanyl compound (4). The reaction with 4-demethyl-13-dioxolanyl-daunomycinone in pyridine can be carried out at room temperature.
A szulfonált 4-demetil-13-dioxolanil-daunomicinon -(4)- a közbenső termék kiválasztása nélkül alakítható az (I) képletű végtermékké, javított hozammal és tisztasággal.The sulfonated 4-demethyl-13-dioxolanyl-daunomycinone - (4) - can be converted into the final product of formula (I) without selecting the intermediate, in improved yield and purity.
A szulfonált vegyületet -(4)- átmenetifémkomplex katalitikus mennyiségének jelenlétében redukáljuk, ahol az átmenetifém előnyösen palládium vagy nikkel és a kelátkötéssel kapcsolt ligandum egyfoszforvegyület, előnyösen 1,3-difenil-foszfinopropán, l,l’-bisz(difenil-foszfino)-fenocén vagy l,2-bisz/N-(l-fenil-etil), N’-(difeml-foszfuio)-amino/-etán. Az átmenetifém-atom: kelátkötéssel kapcsolt ligandum mólaránya rendszerint 1:1 és 1:4 között van.The sulfonated compound is (4) reduced in the presence of a catalytic amount of the transition metal complex, wherein the transition metal is preferably palladium or nickel and the chelated linkage ligand is a phosphorus compound, preferably 1,3-diphenylphosphinopropane, 1,1'-bis (diphenylphosphino) or 1,2-bis (N- (1-phenylethyl), N '- (diphenylphospho) amino) -ethane. The molar ratio of transition metal atom: chelate bonded ligand is usually from 1: 1 to 1: 4.
Előnyösen úgy járhatunk el, hogy a szulfonált vegyületet -(4)- megfelelő poláris oldószerben feloldjuk és közömbös légkörben előre elkészített, vagy megfelelő elővegyületekből „in situ” létrehozott katalizátor oldathoz adjuk egy olyan redukáló rendszer jelenlétében, amely formális hidrogén donorként képes működni. A találmány szerinti megfelelő redukáló rendszer trialkil-ammónium-formiát, amely „in situ” képződik hangyasav és trialkilamin hozzáadásával. A reakció hőmérséklete jellemzően 0-150 ’C, célszerűen 30-100 ’C között. A reakció 4-24 óra alatt, előnyösen 6-18 óra alatt hajtható végre. A katalizátor — szulfonált vegyület -(4)- mólaránya 1:1 és 1:10000, előnyösen 1:20 és 1:1000 között változhat.Advantageously, the sulfonated compound (4) is dissolved in a suitable polar solvent and added to an in situ prepared catalyst solution or in situ prepared from the appropriate precursors in the presence of a reducing system capable of acting as a formal hydrogen donor. A suitable reducing system according to the present invention is trialkylammonium formate formed in situ by the addition of formic acid and trialkylamine. The reaction temperature is typically 0-150 ° C, preferably 30-100 ° C. The reaction may be carried out within 4-24 hours, preferably 6-18 hours. The molar ratio of catalyst to sulfonated compound (4) may range from 1: 1 to 1: 10,000, preferably from 1:20 to 1: 1000.
A redukálási lépést [(4) -► (5)] nemrég egyszerű molekuláknál alkalmazták, mint pl. naftalin- és antracénszármazékok /Tetrahedron Lett. 22 (1986) 5541; ibidem2S (1987) 1381/. Még soha nem alkalmazták azonban különbözőképp helyettesített antrakinon-molekulák szulfonátjai hidrogenolíriséhez. Különösen új a reakció az antraciklin kémiában, valószínűleg az egyéb közbelépő funkciós csoportok jelenléte miatt. Az említett csoportok jelenlétéből származó problémák, nevezetesen az Agyűrfi aromatizálása, 7-dezoxiszármazékok képződése, 4-szulfonilszármazék hidrolízise ésjvagy a kinon-rész modifikációi megszűntethetők a találmány szerinti körülmények között.The reduction step [(4) -► (5)] has recently been applied to simple molecules such as. naphthalene and anthracene derivatives / Tetrahedron Lett. 22: 5541 (1986); ibidem2S 1381 (1987). However, it has never been used for the hydrogenolysis of sulfonates of differently substituted anthraquinone molecules. The reaction is particularly novel in anthracycline chemistry, probably due to the presence of other intervening functional groups. Problems resulting from the presence of said groups, namely aromaticization of the ring, formation of 7-deoxy derivatives, hydrolysis of the 4-sulfonyl derivative and / or modifications of the quinone moiety can be eliminated under the conditions of the present invention.
-2HU 201772 Β-2HU 201772 Β
A továbbiakban eltávolítjuk a 13-oxo védőcsoportot a kapott 4-demetoxi-13-dioxolanil-daunomicinonról -(5)-. Ez trifluor-ecetsavval érhető el az (5) vegyület izolálása nélkül. Például a 4-demetoxi-13-dioxolanii-daunomicinon -(5)- trifluorecetsavval kezelhető szobahőmérsékleten 1 órán át. így létrejön a kívánt (I) (+)4-demetoxi-daunomicinon. Ez szilikagél-kromatográfiával tisztítható; eluensként (9/1 térfogatarányú) kloroform/aceton alkalmazható.Further, the 13-oxo protecting group is removed from the resulting 4-demethoxy-13-dioxolanyl-daunomycinone - (5) -. This can be achieved with trifluoroacetic acid without isolation of compound (5). For example, 4-demethoxy-13-dioxolanyl-daunomycinone - (5) - can be treated with trifluoroacetic acid at room temperature for 1 hour. This produces the desired (I) (+) 4-demethoxydaunomycinone. This can be purified by silica gel chromatography; chloroform / acetone (9/1 v / v) as eluent.
A 4-demetoxi-daunomicinon a 4-demetoxi-daunorubicin daganatellenes gyógyszer ágiikon része, amely 4-demetoxi-daunorubicin vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója pl. antibiotikumként vagy daganatellenes szerként használható, gyógyszerkészítmény alakjában, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot vagy hígítószert is tartalmaz.4-Demethoxydaunomycinone is part of the 4-demethoxy-daunorubicin anticancer drug, which is 4-demethoxy-daunorubicin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, e.g. as an antibiotic or antineoplastic agent, in the form of a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
A következő példák segítségével mutatjuk be a találmányt.The following examples illustrate the invention.
1. példaExample 1
4-Demetil-4-trifluor-metánszulfonil-13-dioxol anil-daunomicinon (4)4-Demethyl-4-trifluoromethanesulfonyl-13-dioxole anil daunomycinone (4)
1,1 liter piridinben feloldunk 0 ’C hőmérsékletre hűtött 11 g (25,7 mmól) (3) vegyületet, 22 ml (128,5 mmól) duzopropil-etil-amint és 3,8 g (25,7 mmól) 4-dimetil-amino-piridint, majd hozzáadunk 12,7 ml (75,5 mmól) trifluormetánszulfonil-anhidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 0 ’C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 5 1 metilén-kloridot és 3 1 10%-os sósavat. Leválasztás után a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert pedig csökkentett nyomás mellett ledesztilláljuk. így 13,75 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 15 percig 350 ml etanolban refluxálunk, majd szűrünk. A kapott (4) vegyület tömege 8,25 g (HPLC: 91%).In pyridine (1.1 L), 11 g (25.7 mmol) of cooled compound (3), 22 mL (128.5 mmol) of duzopropylethylamine and 3.8 g (25.7 mmol) of 4 dimethylaminopyridine followed by addition of 12.7 ml (75.5 mmol) of trifluoromethanesulfonyl anhydride. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was then cooled to 0 ° C and 5 L of methylene chloride and 3 L of 10% hydrochloric acid were added. After separation, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure. 13.75 g of a solid are obtained which is refluxed in 350 ml of ethanol for 15 minutes and then filtered. The resulting compound (4) weighed 8.25 g (HPLC: 91%).
HPLC analízis:HPLC analysis:
Oszlop: MERCK RP 18/7 um (250x4,2 mm)Column: MERCK RP 18/7 um (250x4.2 mm)
Mozgó fázis:Mobile phase:
A- 0,01 M nátrium-heptánszulfonát/ /0,02 M foszforsav 6A-0.01 M sodium heptanesulfonate / / 0.02 M phosphoric acid 6
Acetonitril 4Acetonitrile 4
B- Metanol 7B-Methanol 7
Acetonitril 3Acetonitrile 3
Grádiens: 20-70% B25 perc alattGradient: 20-70% B25 min
Átfolyási sebesség: 1,5 ml/minFlow rate: 1.5 ml / min
Detektálás: UV 254 nm-nél 1 H-NMR 300 MHz (COCb-ban) = 1,47 (3H, s), 1,98 (1H, dd, J = 4,7, 14,6Hz), 2,47 (1H, d, J = 14,5Hz), 2,79 (1H, d, J = 19,0Hz), 3,21 (2H, m), 3,82 (1H, bs), 4,09 (4H, s), 5,27 (1H, bs), 7,63 (1H, d, J = 8,lHz), 7,88 (1H, t, J=7,9Hz), 8,48 (1H, d, J = 7,7Hz), 13,26 (1H, s), 13,48 (1H, s),.Detection: UV 254 nm 1 H-NMR (300 MHz COCb mn) = 1.47 (3H, s), 1.98 (1H, dd, J = 4.7, 14.6Hz), 2.47 (1H, d, J = 14.5Hz), 2.79 (1H, d, J = 19.0Hz), 3.21 (2H, m), 3.82 (1H, bs), 4.09 (4H) , s), 5.27 (1H, bs), 7.63 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.88 (1H, t, J = 7.9Hz), 8.48 (1H, d) , J = 7.7Hz), 13.26 (1H, s), 13.48 (1H, s),.
M.S.: m/z= 560 (M , bázis csúcs).M.S.: m / z = 560 (M, base peak).
TLC F245 (Merck) szilikagél lemezen, 8:2 térfogatarányú kloroform/aceton használatával, Rf= 0,56.TLC F245 (Merck) on silica gel plate using 8: 2 chloroform / acetone Rf 0.56.
2. példaExample 2
4-Demetoxi-daunomicinon (1)250 ml dimetilformamidban oldott 10 g (17,8 mmól) (4) vegyülethez közömbös atmoszférában egymás után hozzá4 adunk 10 ml trietil-amint, 2,7 ml hangyasavat, 55 mg (0,089 mmól) l,l’-bisz(difenil-foszfmo)ferrocént és 20 mg (0,089 mmól) palládium-acetátot. A reakcióelegyet 7 órán át 40 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük, 10%-os sósavval savazzuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot 1 órán át szobahőmérsékleten 50 ml trifluor-ecetsavval kezeljük. Ezután a reakcióelegyet 500 ml vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves réteget telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens 9:1 térfogatarányú kloroform/aceton), így 4,7 g (71,6%) 4-demetoxi-daunomicinont (I) kapunk (HPLC 98%).4-Demethoxydaunomycinone (1) To a solution of (4) (10 g, 17.8 mmol) in dimethylformamide (250 mL) was added successively 4 mL of triethylamine, 2.7 mL of formic acid, 55 mg (0.089 mmol) 1, l'-bis (diphenylphosphmo) ferrocene and 20 mg (0.089 mmol) of palladium acetate. After stirring for 7 hours at 40 ° C, the reaction mixture was cooled to 0 ° C, acidified with 10% hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The organic phase is evaporated and the residue is treated with 50 ml of trifluoroacetic acid at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water (500 mL) and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed neutral with saturated sodium bicarbonate and water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: 9: 1 chloroform: acetone) to give 4.7 g (71.6%) of 4-demethoxy-daunomycinone (I) (HPLC 98%).
1H-NMR 300 MHz (COCb-ban): 2,19 (1H, dd, J = 4,8,14,5Hz), 2,37 (1H, ddd, J = 2,0,2,0,14,5Hz), 2,43 (3H, s), 2,95 (1H, d, J = 18,6), 3,20 (1H, dd, J = 2,0,18,6Hz), 3,83 (1H, d, J = 4,8Hz), 4,55 (1H, s), 5,32 (1H, ddd, J = 2,0,4,8,4,8Hz), 7,84-7,86 (2H, m), 8,33-8,36 (2H, m), 13,30 (1H, s), 13,60 (1H, s). 1 H-NMR 300MHz (in COCl 3): 2.19 (1H, dd, J = 4.8.14.5Hz), 2.37 (1H, ddd, J = 2.0.2.0.14 , 5Hz), 2.43 (3H, s), 2.95 (1H, d, J = 18.6), 3.20 (1H, dd, J = 2.0.18.6Hz), 3.83 (1H, d, J = 4.8Hz), 4.55 (1H, s), 5.32 (1H, ddd, J = 2.0,4,8,4,8Hz), 7.84-7, 86 (2H, m), 8.33-8.36 (2H, m), 13.30 (1H, s), 13.60 (1H, s).
UV spektrum (EtOH-ban): 208, 252, 257, 285, 480,500,514 nm., Xmáx= 252 nm.UV spectrum (in EtOH): 208, 252, 257, 285, 480,500,514 nm, λ max = 252 nm.
IR spektrum (KBr pellet) = 3450, 1715, 1625, 1585 cm’1.IR (KBr pellet) = 3450, 1715, 1625, 1585 cm-first
[a]20D (C= 0,1 dioxánban) = + 159°[α] 20 D (C = 0.1 in dioxane) = + 159 °
MS: m/z= 368 (M+, bázis csúcs)MS: m / z = 368 (M + , base peak)
TLC F254 (Merck) szilikagél lemezen, 8:2 térfogatarányú kloroform/aceton használatával, Rf= 0,70.TLC F254 (Merck) on silica gel plate using 8: 2 chloroform / acetone Rf = 0.70.
3. példaExample 3
A 2. példában leírtak szerint járunk el, kivéve, hogy oldószerként (250 ml) dioxánt használunk és (37 mg, 0,089 mmól) 1,3-difenil-foszfino-propánt a palládium ligandumjaként. 16 óra alatt, 60 ’C hőmérsékleten a reakcióelegyet a 2. példa szerint feldolgozzuk, a kapott végtermék (I) tömege 3,8 g (58%) (HPLC 97,6%).The procedure of Example 2 was followed except that dioxane was used as solvent (250 mL) and 1,3-diphenylphosphinopropane (37 mg, 0.089 mmol) as the palladium ligand. After 16 hours at 60 ° C, the reaction mixture was worked up as in Example 2 to give 3.8 g (58%) of the final product (I) (97.6% HPLC).
4. példaExample 4
A reakciót a 2. példa szerint végezzük el, kivéve, hogy 200 mg (0,89 mmól) palládium-acetátot és 560 mg l,2-bisz[N-(l-fenil-etil),N-(difenil-foszfino)ammoj-etánt használunk. 14 óra alatt, 60 ’C hőmérsékleten a reakcióelegyet a 2. példa szerint feldolgozzuk. A kapott (I) végtermék tömege 4,1 g (62,4%) (HPLC 98,3%).The reaction was carried out as in Example 2 except that 200 mg (0.89 mmol) of palladium acetate and 560 mg of 1,2-bis [N- (1-phenylethyl), N- (diphenylphosphino) ammonoethane is used. After 14 hours at 60 ° C, the reaction mixture was worked up as in Example 2. The weight of the final product (I) obtained was 4.1 g (62.4%) (HPLC 98.3%).
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888808475A GB8808475D0 (en) | 1988-04-11 | 1988-04-11 | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT49624A HUT49624A (en) | 1989-10-30 |
HU201772B true HU201772B (en) | 1990-12-28 |
Family
ID=10634959
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU891714A HU201772B (en) | 1988-04-11 | 1989-04-10 | Process for producing 4-demethoxydaunomycinone |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5103029A (en) |
EP (1) | EP0337665B1 (en) |
JP (1) | JP2746997B2 (en) |
KR (1) | KR0136907B1 (en) |
CN (1) | CN1024000C (en) |
AT (1) | ATE85601T1 (en) |
AU (1) | AU604405B2 (en) |
CA (1) | CA1337762C (en) |
CZ (1) | CZ278973B6 (en) |
DE (1) | DE68904797T2 (en) |
DK (1) | DK170157B1 (en) |
ES (1) | ES2045417T3 (en) |
FI (1) | FI90411C (en) |
GB (1) | GB8808475D0 (en) |
HU (1) | HU201772B (en) |
IE (1) | IE63713B1 (en) |
IL (1) | IL89879A (en) |
MY (2) | MY104427A (en) |
NO (1) | NO170213C (en) |
NZ (1) | NZ228635A (en) |
PH (1) | PH25499A (en) |
PT (1) | PT90219B (en) |
RU (1) | RU1833361C (en) |
SK (1) | SK215289A3 (en) |
UA (1) | UA19150A (en) |
YU (1) | YU47310B (en) |
ZA (1) | ZA892560B (en) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
GB8808475D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Erba Carlo Spa | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
GB8904794D0 (en) * | 1989-03-02 | 1989-04-12 | Erba Carlo Spa | Process for preparing anthracyclinones |
AUPQ319799A0 (en) * | 1999-10-01 | 1999-10-28 | Institute Of Drug Technology Australia Limited | Chemical methods |
IT1318532B1 (en) | 2000-05-19 | 2003-08-27 | Antibioticos Spa | ANTHRACYCLINIC DERIVATIVES SYNTHESIS PROCEDURE. |
JP4688315B2 (en) * | 2001-02-28 | 2011-05-25 | メルシャン株式会社 | Production of 4-demethoxydaunomycinone |
US7053191B2 (en) * | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
KR20070058491A (en) * | 2004-08-23 | 2007-06-08 | 시코르, 인크. | Synthesis of idarubicin aglycone |
US8802830B2 (en) * | 2005-12-20 | 2014-08-12 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
US8846882B2 (en) * | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
CN107698634B (en) * | 2017-09-22 | 2020-03-10 | 南京正大天晴制药有限公司 | Preparation method of idarubicin hydrochloride |
CN115616907B (en) * | 2022-09-22 | 2023-08-04 | 上海海事大学 | Unmanned ship course intelligent planning method and controller |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4020270A (en) * | 1974-05-02 | 1977-04-26 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | L-lyxohex-1-enopyranose derivative |
GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
US4012784A (en) * | 1975-11-28 | 1977-03-15 | Minnesota Mining & Manufacturing Company | Voice logging recorder including decks dedicated for both logging and recall operations |
GB1527050A (en) * | 1976-06-19 | 1978-10-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
DE2630237A1 (en) * | 1976-07-06 | 1978-01-19 | Blaupunkt Werke Gmbh | METHOD FOR PRODUCING BETTER TUNABLE THICK FILM RESISTORS |
US4348388A (en) * | 1980-04-02 | 1982-09-07 | G.D. Searle & Co. | 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs |
US4495103A (en) * | 1982-07-30 | 1985-01-22 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | Preparation of optically active 4-demethoxydaunomycinone |
GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
GB8808475D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Erba Carlo Spa | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
GB8824947D0 (en) * | 1988-10-25 | 1988-11-30 | Erba Carlo Spa | New 4-substituted anthracyclinones & process for preparing them |
-
1988
- 1988-04-11 GB GB888808475A patent/GB8808475D0/en active Pending
-
1989
- 1989-04-06 NZ NZ228635A patent/NZ228635A/en unknown
- 1989-04-06 ES ES89303418T patent/ES2045417T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 DE DE8989303418T patent/DE68904797T2/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 AT AT89303418T patent/ATE85601T1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-06 US US07/333,951 patent/US5103029A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 PH PH38455A patent/PH25499A/en unknown
- 1989-04-06 EP EP89303418A patent/EP0337665B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 IE IE109489A patent/IE63713B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-07 UA UA4613820A patent/UA19150A/en unknown
- 1989-04-07 CZ CS892152A patent/CZ278973B6/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-07 AU AU32572/89A patent/AU604405B2/en not_active Expired
- 1989-04-07 ZA ZA892560A patent/ZA892560B/en unknown
- 1989-04-07 NO NO891457A patent/NO170213C/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-07 SK SK2152-89A patent/SK215289A3/en unknown
- 1989-04-07 PT PT90219A patent/PT90219B/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-07 RU SU894613820A patent/RU1833361C/en active
- 1989-04-07 DK DK169289A patent/DK170157B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-07 IL IL89879A patent/IL89879A/en unknown
- 1989-04-08 KR KR1019890004646A patent/KR0136907B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-08 CN CN89102090A patent/CN1024000C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 JP JP1090494A patent/JP2746997B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 MY MYPI89000454A patent/MY104427A/en unknown
- 1989-04-10 HU HU891714A patent/HU201772B/en unknown
- 1989-04-10 FI FI891677A patent/FI90411C/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-10 YU YU71889A patent/YU47310B/en unknown
- 1989-04-10 CA CA000596190A patent/CA1337762C/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-09 MY MYPI93001126A patent/MY110352A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU201772B (en) | Process for producing 4-demethoxydaunomycinone | |
EP0434960B1 (en) | Chiral 1,5-diiodo-2-methoxy or benzyloxy intermediates | |
KR970000484B1 (en) | Process for the preparation of 4-demethoxy daunomycinone, the aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin | |
EP0354995B1 (en) | 4-substituted anthracyclinones and anthracycline glycosides and their preparation | |
EP0385354B1 (en) | Process for preparing anthracyclinones | |
EP1282590A2 (en) | A process for the preparation of anthracycline derivatives | |
JPS6016998A (en) | Preparation of anthracycline derivative | |
SI8910718A (en) | Process for preparing 4-demethoxy-daunomycinone | |
JPS6147439A (en) | Novel manufacture of steffimycinone analogue | |
HU185355B (en) | Process for producing heart-glycosides with chemical method | |
IE46662B1 (en) | Erythromycin a intermediates | |
IL104975A (en) | 4-Demethoxydoxorubicin- and daunomycin-4- carboxylic acids, esters thereof, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH04234896A (en) | Oleandomycin oxime, process for producing same and antimicrobial containing same |