HU201022B

HU201022B - Process for producing 1-arylpyrazole-3-carboxylic acid ester derivatives

Info

Publication number: HU201022B
Application number: HU884544A
Authority: HU
Inventors: Erich Sohn; Rudolf Kunstmann
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1987-09-04
Filing date: 1988-09-02
Publication date: 1990-09-28
Also published as: HUT48603A; AU606744B2; BR8804533A; DE3729598A1; DK488088D0; ZA886539B; AU2181888A; JPS6483070A; DK488088A; IL87651A0; EP0307676A1

Description

A találmány tárgya eljárás l-aril-pirazol-3-karbonsav-észter-származékok előállítására.

Az (I) általános képletű l-aril-pirazol-3-karbonsav-észterek nagyhatású antidótumok herbicid készítményekben (3.633.840. számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat). Az ott ismertetett eljárás szerint ezeket a pirazolokat fenil-hidrazinok és 2-etoxi-2-oxo-but-3-én-sav-észterek gyűrűzáró reakcióival állítják elő. Ekkor a kívánt 3-pirazolkarbonsav-észter a megfelelő 5-pirazol-karbonsavészterrel együtt keverékként keletkezik. Ezért szükség van egy költséges izomerelválasztásra. Azon kívül a nemkívánatos melléktermék elhelyezéséről is gondoskodni kell. Az eljárásnak tehát jelentős technikai hátrányai vannak.

Ismeretes továbbá, hogy pirazolokat elő lehet állítani 1,3-dipoláris cikloaddícióval is. így fenilszidnonból acetilénnel pirazol állítható elő (1.261.125. számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat). Ennél a reakciónál is azonban izomerkeverék keletkezik (a 3- és a 4-pirazol-karbonsav-észterek keveréke).

3-Pirazol-karbonsav-észterek szelektív szintézisét csupán a következő körülményes, többlépcsős szintézissel írták le.

N-fenil- C- acetil-nitril- imint norbornadiénnel pirazolino-norbornénné ciklokondenzálnak, végül aromássá teszik és így 3-acetil-pirazol keletkezik, majd J2/NaOH-val savvá lebontják (R. Huisgen és munkatársai: Chem. Bér. 101,536-551 /1968/). Észterezéssel kapják végül a kívánt terméket.

A találmány szerinti eljárással 3-pirazol-karbonsav-észterek előállítására az ismert eljárásokkal együttjáró hátrányok kiküszöbölhetők.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy N-fenilC-alkoxi-karbonil-nitrilimmek és norbomadién reakciójával az (I) általános képletű vegyületek szelektív módon, magas kitermeléssel állíthatók elő.

A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletfi l-aril-pirazol-3-karbonsav-észterek előállítására — a képletben

X jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 3 halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és n értéke 1 és 4 közötti egész szám — olymódon, hogy egy (Π) általános képletű klór-hidrazont — a képletben X, R és n jelentése az (I) képletben megadott — inért szerves oldószerben, előnyösen toluolban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, adott esetben — a (II) általános képletfi vegyülethez viszonyított — 1-10 mól szerves vagy szervetlen segédbázis, előnyösen trietil-amin, piridin, NaHCO3, K2CO3 vagy KHCO3 jelenlétében, szobahőmérséklet és 180 °C közötti hőmérsékleten (III) képletű norbornadiénnel reagáltatunk.

Fenil-alkoxi-karbonil-nitriliminek elektrongazdag kettős kötéssel rendelkező vegyületekkel való reakciója már korábban is ismeretes volt, például reakció ciklusos enaminokkal (Fusco és munkatársai: Gazz, Chim. Ital, 91,1233/1961/) vagybiszmorforin-etán-vegyületekkel (synthesis 1967 584/685). Szimmetrikus etén-vegyületekkel azonban a kívánt termék csak igen alacsony kitermeléssel volt előállítható.

Ezért nem volt várható, hogy az N-fenil-C-alkoxi-karbonil-nitriliminek polarizálatlan elektronszegény kettős kötéssel rendelkező vegyületekkel, például a norbornadiénnel ilyen kitűnő kitermeléssel reagálnak.

A találmány szerinti eljárást előnyösen alkalmazzuk olyan (I) általános képletfi vegyületek előállítására, amelyek képletében

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése halogénatom, 1-es helyzetben halogénatommal háromszorosan helyettesített alkilcsoport és n értéke 1,2 vagy 3.

Halogénatommal helyettesített alkilcsoporton előnyösen a -CF3 csoportot értjük.

A (II) és (ΙΠ) általános képletfi vegyület oldószer nélkül is reagáltatható, előnyösen azonban a reakciót inért szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban, klór-benzolban, mono-, di- vgy trietilén-glikol-éterben, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, N-metil-pirrolidinban vagy piridinben végezzük.

Az eljárást előnyösen szerves vagy szervetlen segédbázis jelenlétében végezzük, ilyen például a trialkil-amin, piridin, alkálifém-karbonát vagy alkálifém-hidrogén-karbonát, alkáliföldfém-karbonát vagy alkálifém-hidrogén-karbonát, alkáliföldfémkarbonát vagy alkáliföldfém-hidrogén-karbonát vagy alkálifém-hidroxid, vagy alkálifém-alkoholát.

A bázist célszerűen feleslegben alkalmazzuk, előnyösen 1 mól (II) általános képletfi vegyülethez 1—10 mól segédbázist alkalmazunk.

A norbornadiént is célszerűen legfeljebb 20-szoros feleslegben alkalmazzuk, általában 1 mól (II) általános képletfi vegyülethez 5-15 mólt alkalmazunk. Az eljárást szobahőmérséklet és 180 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció során először a (IV) általános képletfi közbenső termék keletkezik, amelyből további melegítésre keletkezik a végtermék. Ha a reakciót először viszonylag alacsony hőmérsékleten (szobahőmérséklet és 80 ’C között) végezzük, akkor oldható segédbázis hozzáadásával a (IV) általános képletfi közbenső termék izolálható.

A (IV) általános képletfi közbenső termék további hasításához a reakció hőmérsékletét 60-180 ’C-ra, előnyösen 70-160 ’C-ra kell emelni. A (II) általános képletfi klór-hidrazonok a szokásos eljárásokkal előállíthatók. Például előállíthatok a megfelelő anilinekből diazotálással és 2-klór-acet-ecetészterrel való kapcsolással.

Az ennél a szintézisnél kapott klór-hidrazonokat előzetes tisztítás nélkül közvetlenül az oldószer hozzáadása után norbornadiénnel ciklokondenzáltatjuk.

A következőkben néhány példán keresztül közelebbről is bemutatjuk a találmányt.

7. Előállítási példák

1. példa l-(2,4-Diklór-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etilés zter

14,8 g (0,05 mól) 2-klór-glioxilsav-etilészter-2,4-2HU 201022 Β diklór-feníl-hidrazont (lla) 50 ml toluolban 50 ml norbornadiénnel és 20 ml trietil-aminnal 1 órán keresztül 70 ’C-on kevertetünk. Lehűlés után a csapadékról az oldószert leszivatjuk, a csapadékot 20 ml toluollal mossuk és a toluolfázist vízsugárszivatytyúval szárazra pároljuk. A maradékot gradiens oldószerrel (petroléter /40-707 — tiszta etil-acetát) szilikagélen kromatografáljuk. 14,5 g színtelen olajat kapunk. A kitermelés az elméleti 82%-a. A termék azonosítását NMR-spektroszkópiával végezzük. Az így előállított l-(2,4-diklór-fenil)-3-etori-karbonil-pirazolo[22.1]bidklo-heptén-ből 3,5 got (0,01 mól) 3 órán keresztül vízsugárszivattyúval előállított vákuumban 150 ’C-ra melegítünk és lehűtés után petroléterből átkristályositjuk. így 2,6 g terméket kapunk tűk formájában. Olvadáspont 8890 ’C. Kitermelés: az elméleti 88%-a.

2. példa l-(2,4-Diklór-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etilés zter

29.6 g (0,1 mól) 2-klór-glioxilsav-etilé5zter-2,4diklór-fenil-hidrazon 100 ml toluollal készített oldatát 50 ml norbornadiénnel és 40 ml trietil-aminnal egy órán keresztül 70 ’C-on kevertetjük. Lehűtés után a csapadékról az oldószert leszivatjuk, azt 30 ml toluollal mossuk és az egyesített toluolos fázisokat vízsugárszivattyúval lepároljuk. A maradékot 3 órán keresztül vízsugárszivattyúval előállított vákuumban 160 ’C-ra melegítjük, majd lehűtés után 150 ml ecetsav-etilészter és 100 ml víz keverékével felvesszük, 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vízsugárszivattyúval szárazra pároljuk. Oszlopkromatográfia után 25,6 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 90%-a. A kristályok olvadáspontja 88-90 ’C.

3. példa l-(2,4-Diklór-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etilés zter

14,8 g (Ha)-t 100 ml toluolban 50 ml norbornadiénnel és 30 ml piridinnel 40 órán keresztül 100 ’C-on kevertetjük. Lehűtés után vízsugárszivattyúval szárazra pároljuk és a 2. példában leírt módon feldolgozzuk. Így4,3gkristályt kapunk. Kitermelés: az elméleti 30%-a. Olvadáspont: 88-89 ’C.

4. példa l-(2,4-Diklór-fenil)-pirazol-3-karbonsav-metil észter

14.6 g (0,05 mól) 2-klór-glioxilsav-metilészter2,4-diklór-fenil-hidrazont 100 ml toluolban 50 ml norbornadiénnel és 10 g NaHCO3-nal 24 órán keresztül 70 °C-on kevertetjük. Lehűtés után az elegyet a 2. példában leírt módon dolgozzuk fel. 6,2 g kristályos terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 46%-a. Olvadásont: 105-107 ’C.

5. példa l-(2,4-Diklór-feniI)-pirazol-3-karbonsav-etilés zter

5,9 g (0,020 mól) (lla) vegyületet 50 nd dimetil formamidban 20 ml norbornadiénnel és 5 g NaHC03-mal 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetiink. A kapott csapadékról az oldószert leszívatjuk és 20 ml dimctil-formamiddal mossuk. A szűrletet vízsugárszivattyúval szárazra pároljuk és a kapott maradékot 3 órán keresztül 160 ’C-ra melegítjük. Oszlopkromatográfia után (szilikagélen, oldószerként petroléter /30-70*-os/ — etil-acetát gradienst alkalmazva) 4,6 g kristályos terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 81%-a. Olvadáspont: 88-90’C.

6. példa l-(2,4-Diklór-fenil)-pirazoI-3-karbonsav-etilés zter

5,9 g (0,02 mól) (lla) terméket 50 ml dimetil-formamidban 100 ’C-on 20 ml norbornadiénnel és 6 g K2CO3-mal 8 órán keresztül kevertetünk. Lehűtés után a csapadékról az oldószert leszivatjuk és azt 2) ml dimctil-formamiddal mossuk. A szűrletet vízsugárszivattyúval szárazra pároljuk, majd az 5. példában leírt kromatografálást végezzük. 2,1 g kristályos terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 37%-a. Olvadáspont 88-90 ’C.

7. példa l-(2,4-Diklór-fenil)-pirazoI-3-karbonsav-etilés zter

5,9 g (0,02 mól) (Ha) terméket 50 ml dimetil-formamidban 20 ml norbornadiénnel 40 órán keresztül 140 ’C-on kevertetünk. Az oldószert vízsugárszivattyúval leszivatjuk és szilikagéles kromatografálást végzünk. 1,9 g kristályt kapunk. Kitermelés: az elméleti 33%-a. Olvadáspont 88-90 ’C.

8. példa l-(2,4-Diklór-fenil)-pirazoI-3-karbonsav-etilés zter ,9 g (0,02 mól) (Ra) vegyületet 40 ml dimetilszulforidban 20 ml norbornadiénnel ésógKHCO3mal 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk, majd 3 órán keresztül 150 ’C-on kevertetünk. A reakcióelegyet 100 ml vízre öntjük és az oldószert a csapadékról leszivatjuk. Oszlopkromatográfia után 4,7 g kristályos terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 82%-a. Olvadáspont: 88-90 ’C.

Λ

Analóg módon állítjuk elő a 9-17. példa (I) általános képletű észtereit a megfelelő kiindulási anyagokból. Az eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük feL

-3HU 201022 Β

6

L abtázat

Pld.sz.	Xn	R	Op. (’C)	Kitermelés Analóg	n²⁰
(%)	pld.sz.
9.	2,4-Br2	C2H5	103-5	68	1
10.	4-O-n-C4H9-2-CF₃	C2H5	28-32	78	2
11.	4-CH3O	c₂h₅	olaj	71	1	13642
12.	3-a-2,6-(C2Hs)2	C2H5	olaj	64	1
13.	4-F-3-CF3	C2H5	24-29	73	5
14.	2-C1-4-CF3	C2H5	38-41	78	8
15.	2,4-Fd-3^-C12	C2H5	olaj	61	1	13215
16.	4-Cl-2-F-5-CXJH₃	C2H5	90-92	79	2
17.	2,6-(C2Hs)2	C2H5	olaj	72	1	13420

18. példa l-(2,4-Diklór-fenil)-pirazol-3-karbonsav 20

5,9 g (0,02 mól) (Ila) vegyületet 100 ml toluolban hűtés közben 20 nü norbomadiénnel és 10 g kálium-hidroxid porral reagáltatunk és 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A szerves fázist 50 ml híg sósavval mossuk, majd szárítjuk és 25 vízsugárszivattyúval szárazra pároljuk. A kapott viszkózus olajat 3 órán keresztül vízsugárszivattyúval előállított vákuumban 160 ’C-ra melegítjük, majd lehűtés után etanolból átkristályosítjuk. 3,2 g kristályos terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 30 62%-a.

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű l-aril-pirazol-3karbonsav-észterek előállítására — a képletben

X jelentése egymástól függetlenül halogénatom,

1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alko- 40 xicsoport vagy 3 halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és n értéke 1 és 4 közötti egész szám — azzal jelle- 45 mezve, hogy egy (Π) általános képletű klór-hidrazont — a képletben X, R és n jelentése az (I) képletben megadott — inért szerves oldószerben, előnyösen toluolban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, adott esetben—a (Π) általános képletfi vegyülethez viszonyított —1-10 mól szerves vagy szervetlen segédbázis, előnyösen trietilamin, piridin, NaHCO3, K2CO3 vagy KHCO3 jelenlétében, szobahőmérséklet és 180 ’C közötti hőmérsékleten (ΙΠ) képletű norbomadiénnel reagáltatunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletfi klór-hidrazont alkalmazunk, amelynek képletében

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése halogénatom, 1-es helyzetben haló génatommal háromszorosan helyettesített alkilcsoport és nértéke 1,2 vagy 3.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárást először 0 és 80 ’C közöt ti, végül 80 és 160 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól (II) általános képletű komponenshez 1-20 mól norbomadiént alkal mázunk.