HU200990B - Process for production of optically active intermediers of 1-(4-fluor-phenil)-2-methil-amin-prophane - Google Patents

Abstract

Prepn. of optionally active isomers of 1-(4-fluoro-phenyl)- 2-methylamino-propane involves a reaction between racemic 1-(4-fluoro-phenyl) -2-methylamino-propane and equimolar quantities of a mixt. of optically active tartaric and achiral acids. The diastereomer salts can be sepd. due to their differing solubilities to yield the required optical isomers.

Description

A Ζ'ί,ΛίΑ'Χ.—Λ. i Λ ,4'í!lLvii . < t-dy *. *( s í amio)-propán optikailag aktív izomeijeinek és ezek sóinak előállítási eljárása képezi.A Ζ'ί, ΛίΑ’Χ. — Λ. i Λ, 4'í! lLvii. <t-dy *. Process for the preparation of optically active isomers of (s) amio) propane and their salts.

Racém l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propán és előállítása régóta ismeretes (JAm.Soc. 68, 1009-1011 /1946/), azonban rezolválása eddig nem ismeretes az irodalomból. A szóban forgó racém vegyület a gyógyhatású racém, illetve optikailag aktív N-metiI-N-propinil-2-(4-fluor-feil)-l-metil-etilamin-hidroklorid intermedierje (T/37385 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés). Célul tűztük ki, hogy üzemi méretekben alkalmazható eljárást dolgozunk ki a fenti vegyület optikai izomeijeinek előállítására. Az l-fenil-2-metil-aminopropán, az l-(4-bróm-fenil-2-(metil-amino)-propán és az l-(4-amíno-, illetve 4-nitro-fenil)-2-(metíl-amino)-propán rezolválását a 169 843,169884 és a 169845 sz. magyar szabadalmi leírások ismertetik.Racemic 1- (4-fluorophenyl) -2- (methylamino) propane and its preparation have long been known (JAm.Soc. 68, 1009-1011 (1946)), but its resolution is not known in the literature. The racemic compound in question is an intermediate of the therapeutic racemic or optically active N-methyl-N-propynyl-2- (4-fluorophenyl) -1-methylethylamine hydrochloride (Hungarian Patent Application Publication No. T / 37385). It is an object of the present invention to provide an industrial scale process for the preparation of optical isomers of the above compound. 1-phenyl-2-methylaminopropane, 1- (4-bromophenyl-2- (methylamino) propane, and 1- (4-amino- and 4-nitrophenyl) -2- The resolution of (methylamino) propane is disclosed in Hungarian Patent Nos. 169,843,169884 and 169845.

A fenilcsoporton 4-es helyzetben szubsztituátSubstituted at the 4-position on the phenyl group

1- fenil-(2-metil-amino)-propátok R-borkősawal történő rezolválásakor a képződő hemitartarátok oldhatósága víz-alkohol elegyekben és következésképpen a rezolválás hozama is erősen eltérő. A 4 amino-származék hemitartarátja 92-93%-os hozammal a 4-bróm-származék pedig 59-64%-os hozammal állítható elő a 169844 számú magyar szabadalmi lírás szerint.When solubilizing 1-phenyl- (2-methylamino) propates with R-tartaric acid, the solubility of the resulting hemitartrates in water-alcohol mixtures and consequently the yield of the resolution is highly variable. The hemitartrate of the 4-amino derivative can be prepared in 92-93% yield and the 4-bromo derivative in 59-64% yield according to Hungarian Patent Specification 169844.

Mint a fentiekből látható a 4-es helyzetű szubszíituens minőségétől függően erősen változik a borkősavval végzett rezolválás hozama, ami a borkősavas sók különböző oldhatóságára vezethető vissza.As seen above, the yield of tartaric acid resolution varies greatly depending on the quality of the substituent at position 4, due to the different solubilities of the tartaric acid salts.

Azt találtuk, hogy a racém l-(4-fluor-fenil)-2(metil-amino)-propán az előbb ismerteit származékoktól eltérően csak akkor rezolválható d-borkósawal, ha mód van hidrátképzésre a sóképzéskor. Ha a racém l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propánt együttesen ekvimoláris mennyiségű 20-65 mól% R-borkősav és 80-35 mól% akirális sav elegyével szerves oldószeres és/vagy vizes közegben reagáltatjuk, a kikristályosodó R-l-(4-fluor-fenil)2- (metil-amino)-propán-hemitartarát mono-, illetve dihidrátját a reakcióelegyből eltávolítjuk, a kapott sót vizes közegben bázissal kezeljük és az R-l(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propánt, vagy szerves oldószeres oldatában sósavgázzal képzett sósavas sóját az elegyből önmagában ismert módon kinyerjük, a diasztereomer sóképzés szűrletéből azIt has been found that racemic 1- (4-fluorophenyl) -2-methylamino-propane, unlike the previously described derivatives, can only be resolved with d-tartaric acid if it is possible to form hydrates during salt formation. When the racemic 1- (4-fluorophenyl) -2-methylamino-propane is reacted together in equimolar amounts of 20-65 mole% R-tartaric acid and 80-35 mole% achiral acid in an organic solvent and / or aqueous medium. , the mono- or dihydrate of the crystallizing R1 (4-fluorophenyl) 2- (methylamino) propane hemitartarate is removed from the reaction mixture, the resulting salt is treated with a base in aqueous medium and the R1 (4-fluorophenyl) - 2- (methylamino) -propane, or its hydrochloric acid salt in an organic solvent, is recovered from the mixture in a manner known per se, from the diastereomeric salt filtrate.

S-l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propánt bázissal felszabadítjuk és önmagában ismert módon szabad bázisként, vagy sósavas sóként kinyerjük, akkor az optikailag aktív l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propán izomereket 80-95%-os hozammal állíthatjuk elő.S1- (4-fluorophenyl) -2- (methylamino) propane is liberated with a base and recovered in a manner known per se as the free base or the hydrochloride salt to provide optically active 1- (4-fluorophenyl) -2- ( methylamino) propane isomers can be prepared in 80-95% yield.

Az akirális sav szerepe az, hogy a borkősawal nem kristályosodó enantiomert jól oldódó sója alakjában oldatban tartsa. Előnyösen úgy járunk el találmányunk szerint, hogy a racém l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propánt valamely 1-3 szénatomos alkohol és vízelegyében vagy vízben oldva 0-75 C közötti hőmérsékleten együttesen ekvimoláris mennyiségű 50 mól% R-borkősavból és 50 mól% akirális savból álló eleggyel reagáltatjuk keverés mellett. A kivált kristályokat -5 ’C és +5 ’C között szűrjük, a kapott R-l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propán-hemitartarát mono-, illetve di2The function of the achiral acid is to keep the enantiomer, which does not crystallize with tartaric acid, in solution in the form of its highly soluble salt. Preferably, the present invention is such that the racemic 1- (4-fluorophenyl) -2-methylamino-propane is dissolved in a C 1 -C 3 alcohol and in water or in water at a temperature between 0 ° C and 75 ° C. with a mixture of mole% R-tartaric acid and 50 mole% achiral acid under stirring. The precipitated crystals were filtered between -5 'C and +5' C to give R-1- (4-fluorophenyl) -2- (methylamino) propane hemitartarate mono- and di2

Lídrátját vízben szuszpendáljuk, az R-l-(4-íIuor-k nil)-2-(metil-amino)-propánt bázissal (például vizes nátrium-hidroxiddal, vagy nátrium-karbonáttal) felszabadítjuk, vízzel nem elegyedő szerves ol> dószerrel extraháljuk és a szerves oldószer ledesztillálásával az optikailag tiszta enantiomert, illetve a szerves oldószeres oldatba száraz sósavgáz bevezetésével az optikailag tiszta enenatiomer hidrokloridját kapjuk. A diasztereomer só képzésekor kapott szürletet bázissal kezeljük és az R-izomer kinyerésekor alkalmazott módszerrel az optikailag tiszta S-l-(4-fluor-fenil)-l-(metil-ammo)-propánt, illetve hidrokloridját kapjuk.Its hydrate is suspended in water, liberated with R 1 - (4-fluoro-carbonyl) -2-methylamino-propane base (e.g., aqueous sodium hydroxide or sodium carbonate), extracted with a water immiscible organic solvent and distillation of the organic solvent to give the optically pure enantiomer or the addition of dry hydrochloric acid gas to the organic solvent to give the hydrochloride of the optically pure enenomer. The filtrate obtained in the formation of the diastereomeric salt is treated with a base and the optically pure S-1- (4-fluorophenyl) -1- (methylamino) propane or its hydrochloride is obtained by the method used to recover the R-isomer.

A fenti módon előállított l-(4-fluor-fenil)-2-me15 til-amino)-propán enantiomerek, ezek hemitartarátjai, a hemitartarátok mono- és dihidrátjai és hidrokloridjai új vegyületek, melyek inteimedieijei a T/37385 sz. közzétett magyar szabadalmi bejelentésben ismertetett gyógyhatású N-metil-N-propi20 nil-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-aminnak.The 1- (4-fluorophenyl) -2-methylamino-propane enantiomers prepared as described above, their hemitartarates, the mono- and dihydrates and the hydrochlorides of the hemitartarates are novel compounds which are disclosed in T / 37385. N-methyl-N-propynyl-2- (4-fluorophenyl) -1-methylethylamine, as disclosed in Hungarian Patent Application Publication No. 3,600,198.

Eljárásunk további részleteit a következő példákkal mutatjuk be.Further details of our process are illustrated by the following examples.

··

1. példaExample 1

83.6 g (0.5 mól) racém 1 (Ulüor-fenÍl)-2-(metilamino)-propánhoz hűtés és keverés közben 37.5 g (0.25 mól) d-borkősav 77 ml vízzel készített oldatát, majd 25.0 g (0.25 mól) 37%-os vizes sósavat csepegtetünk. A reakcióelegyet ezután 0-5 ’C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 5 órán át kevertetjük, majd a kivált kristályos terméket szűrjük, jeges vízzel mossuk és szárítjuk. 69.5 g kristályos R-l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propán-hemitartarát-dihidr átot nyerünk. Op.: 85-88 ’C. A fenti sót 200 ml vízben szuszpendáljuk és 50 ml diklórmetán hozzáadása után 20%-os vizes NaOH-dal pH = 13-ig meglúgosítjuk. A fázisok elválasztása után a vizeslúgos fázist további 2 x 50 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot vákuumdesztilláljuk. 36.0 g R-l-(4-fluor-fenil)-2-(metilaminojjiropánt nyerünk. Forráspont: 72 “C/1333 Pa, [ar°D = 3,41’ (c = 2, etanol), n^D - 1,4910.To a solution of 83.6 g (0.5 moles) of racemic 1 (Uluorophenyl) -2- (methylamino) propane under cooling and stirring was added 37.5 g (0.25 mole) of d-tartaric acid in 77 ml of water followed by 25.0 g (0.25 mole) of 37% aqueous hydrochloric acid was added dropwise. The reaction mixture was then cooled to 0-5 ° C and stirred at this temperature for 5 hours. The precipitated crystalline product was filtered off, washed with ice water and dried. 69.5 g of crystalline R-1- (4-fluorophenyl) -2- (methylamino) propane hemitartarate dihydrate are obtained. 85-88 'C. The above salt was suspended in 200 mL of water and basified to pH 13 with 20% aqueous NaOH after addition of 50 mL of dichloromethane. After separation of the phases, the aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x 50 mL), the combined organic phases were dried over sodium sulfate, evaporated and the residue was distilled off in vacuo. 36.0 g of R 1 - (4-fluorophenyl) -2- (methylamino) polyurethane are obtained, boiling point: 72 ° C / 1333 Pa, [α] D = 3.41 '(c = 2, ethanol), 4910th

A diasztereomer sóképzés vizes-savas szűrletét 20%-os nátrium-hidroxid oldattal pH = 13-ig meglúgosítjuk, a kiváló olajat 3 x 70 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot vákuumdesztilláljuk. A desztÚlátumot 40 ml acetonban oldjuk, 30%-os sósavas etanollal pH = 2-ig megsavanyítjuk. A kiváló kristályos terméket hűtés után szűrjük, kevés acetonnal mossuk és szárítjuk.The aqueous acidic filtrate of the diastereomeric salt was basified to pH 13 with 20% sodium hydroxide solution, the resulting oil was extracted with dichloromethane (3 x 70 mL), the combined organic phases were dried over sodium sulfate, evaporated and the residue was evaporated in vacuo. The residue was dissolved in acetone (40 mL) and acidified to pH = 2 with 30% hydrochloric acid ethanol. After cooling, the precipitated crystalline product is filtered off, washed with a little acetone and dried.

42.5 g kristályos S-l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propán-hidrokloridot nyerünk. Op.: 152-154 ’C, [a] d = -4,9°, (c=2,etanol). Abelőlefelszabadított bázis forgatóképessége [a]^MD = +3.38° (c=2, etanol).42.5 g of crystalline S1- (4-fluorophenyl) -2- (methylamino) propane hydrochloride are obtained. 152-154 ° C, [α] D = -4.9 ° (c = 2, ethanol). Abelőlefelszabadított base and [a] D = ^M + 3:38 (c = 2, ethanol).

2. példaExample 2

16.7 g (0.1 mól) racém l-(4-fluor-feil)-2-(metilamino)-propánt feloldunk 30 ml 96%-os etilalkohol és 7 ml víz elegyében, majd az oldathoz keverés közben 60 ’C-on 7.5 g (0.05 mól) d-borkősavat adunk. Ezután 4.2 ml 10 mólos töménységű sósavat adunk az elegyhez. 25 ’C-on két órát kevertetjük,16.7 g (0.1 mol) of racemic 1- (4-fluorophenyl) -2- (methylamino) propane are dissolved in a mixture of 30 ml of 96% ethyl alcohol and 7 ml of water, and 7.5 g at 60 DEG C. while stirring. (0.05 mol) of d-tartaric acid was added. 4.2 ml of 10M hydrochloric acid are then added. We stir at 25 'C for two hours,

-2HU 200990 Β i&ajd 0 “C-on további egy órát kristályosítjuk, majd szűrjük az R-l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)propán-hemitartarát monohidrátját. A szűrőn kétszer 10 ml etilalkohollal mossuk, szárítjuk, tömege 12 g, op.: 110 ’C-on bomlik (termoanalítikai méréssel meghatározva).The mixture was crystallized for an additional hour at 0 [deg.] C. and then filtered into the monohydrate of R-1- (4-fluorophenyl) -2- (methylamino) propane hemitartarate. The filter was washed with ethyl acetate (2 x 10 mL), dried (12 g), m.p. 110 ° C (determined by thermoanalytical measurement).

A sót 40 ml vízben szuszpendáljuk és 25 ml 20%-os nátriumkarbonát oldattal meglúgositjuk. a kiváló olajat háromszor 20 ml benzollal extraháljuk, az egyesített benzolos oldatokat nátriumszulfáton szárítjuk. A benzolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradék R-l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propán tömege 6.2 gtaJ^D = -7,46* (C=2, benzol) n²⁵ = 1,4898. Az anyagot éterben (40 ml) oldjuk és száraz sósavgázt vezetünk bele. A kivált R-l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propán-hidrokloridot szűrjük, szárítjuk, tömege 7.1 g (a] d = 4,93° (c=3, etanol), op.: 153.9 °C olvadáshő: 131 J/g (termoanalítikai méréssel meghatározva).The salt was suspended in 40 ml of water and basified with 25 ml of 20% sodium carbonate solution. the resulting oil was extracted with benzene (3 x 20 mL) and the combined benzene solutions were dried over sodium sulfate. The benzene was distilled off in vacuo and the remaining R 1 - (4-fluorophenyl) -2- (methylamino) propane had a mass of 6.2 g (d) -7.46 * (C = 2, benzene) n ²⁵ = 1.4898 . The material was dissolved in ether (40 mL) and dry hydrogen chloride gas was added. The precipitated R1- (4-fluorophenyl) -2- (methylamino) -propane hydrochloride was filtered off, dried, and weighed 7.1 g (a) d = 4.93 ° (c = 3, ethanol), m.p. 153.9 ° C melting point: 131 J / g (determined by thermoanalytical measurement).

A disztereomer sóképzés szűrletét vákuumban bepároljuk, a maradékot a sófeldolgozással analóg módon bontjuk el. Az S-l-(4-fluor-fenil)-2-(metilamino)-propán tömege 10.4 g, [a] d = + 45° (c=2, benzol), n²⁵ = 1.4905. Az S-bázist 50 ml éterben oldjuk és sósavgázt vezetünk bele, a kiváltThe diastereomeric salt filtrate was evaporated in vacuo and the residue was separated in a manner analogous to the salt treatment. The mass of S1- (4-fluorophenyl) -2- (methylamino) propane was 10.4 g, [α] D = + 45 ° (c = 2, benzene), n ²⁵ = 1.4905. The S-base is dissolved in 50 ml of ether and hydrogen chloride gas is added which is precipitated

S-l-(4-fluor-feml)-2-(metil-amÍn3)-propán-hidro kloridot szűrjük, szárítjuk, tömege: 12.6^,^ Ά -3’C, (c=3, etanol). Adott esetben ezt az anyagot alkohol-éter elegyben átkristályositva tisztítjuk. A tiszta S-l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propán5 hidroklorid olvadáspontja: 153.8 ’C olvadáshő: 131S-1- (4-Fluorophenyl) -2- (methylamine 3) -propane hydrochloride was filtered off, dried, m.p. 12.6 DEG -13 DEG C., (c = 3, ethanol). Optionally, this material is purified by recrystallization from an alcohol / ether mixture. Pure S-1- (4-fluorophenyl) -2- (methylamino) propane 5 hydrochloride: m.p.

J/g, [<Λ = 4,9°, (c-2, etanol).J / g, [α] = 4.9 °, (c-2, ethanol).

3. példaExample 3

4.5 g S-l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-pro10 pánt és 4.04 gd-borkősavat oldunk 20 ml etanolban ’C-on. Ezután keverés közben kristályosodni hagyjuk az anyagot, 1 órát 0 ’C-onm tartjuk, majd szűrjük. A kapott kristályos S-l-(4-fluor-fenil)-2(metil-amino)-propán-hemitartarát súlya 8.4 g, olló vadáspont: 150-153 ’C (150 ’C-tól bomlik), olvadáshő: 110 J/g (termoanalítikai méréssel).4.5 g of S-1- (4-fluorophenyl) -2- (methylamino) propane and 4.04 g of tartaric acid are dissolved in 20 ml of ethanol at 'C. The mixture was allowed to crystallize with stirring, kept at 0 ° C for 1 hour, and then filtered. The resulting crystalline S1- (4-fluorophenyl) -2-methylamino-propane hemitartrate weighed 8.4 g, scissors had a melting point of 150-153 ° C (dec. From 150 ° C), melting point: 110 J / g (by thermoanalytical measurement).

4. példa g R-l-(4-fluor-fenil)-2-metil-amino)-propán20 hemitartarátmonohidrátot2mlvizbenátknstályosítunk, a kivált sót 0 ’C-on egy órai állás után szűrjük. A termék R-l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)propán-hemitartarát-dihidrát, tömege: 1.8 g olvadáspont: 85.3 ’C (kristályvízveszítés), olvadáshőEXAMPLE 4 R-1- (4-Fluorophenyl) -2-methylamino) propane20 Hemitartarate Monohydrate is crystallized from 2 ml of water benzate and the precipitated salt is filtered at 0 C for 1 hour. R-1- (4-fluorophenyl) -2- (methylamino) propane hemitartarate dihydrate, 1.8 g, m.p. 85.3 'C (crystalline water), m.p.

185 J/g (termoanalítikai méréssel).185 J / g (by thermoanalytical measurement).

1. táblázat l-(4-Fluor-feml)-2-metil-ammo-propán-hemitartarátok röngtgenkrisztallográfiai adataiTable 1 X-ray crystallographic data of 1- (4-Fluorophenyl) -2-methylammonopropane hemitartrates

S-bemitartarát S bemitartarát monohidrát monohydrate R-hemitartarát dihidrát R hemitartrate dihydrate Tércsoport Elemi cella áll. space Group It is an elementary cell. P2i P2i P2i2i2i P2i2i2i P2i P2i a the 7.55 Á 7.55 am 7.27 Á 7.27 Á 1033 Á 1033 Á b b 8.00 Á 8.00 am 739 Á 739 Á 7.07 Á 7.07 Á c c 13.00 Á 1 pm Á 2936 Á 2936 Á 110.6 Á 110.6 Á B B 94.3’ 94.3 ' 110.6’ 110.6 ' Z Z 2 2 4 4 2 2 szám sűrűség (g/cm³)number density (g / cm ³ ) 1,35 1.35 138 138 139 139

SZABADALMI IGÉNYPONTOK 45PATENT CLAIMS

Claims (5)

1. Eljárás l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)propán optikai izomerjeinek és ezek savaddiciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a racém l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propánt együtte- 50 sen ekvimoláris mennyiségű 20-65 mól% R-borkósav és 80-35 mól% akirális sav elegyével szerves oldószeres és/vagy vizes közegben reagáltatjuk, a kikristályosodó R-l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propán-hemitartarát dihidrátját a reakcióé- 55 légyből eltávolítjuk, a kapott sót vizes közegben bázissal kezeljük és az R-l-(4-fluor-fenil)-2-(metilamino)-propánt, vagy szerves oldószeres oldatában sósavgázzal képzett sóját az elegyből önmagában ismert módon kinyerjük, a diasztereomersó- 60 képzés szűrletéből az S-l-(4-fluor-fenil)-2-(metilamino)-propánt bázissal felszabadítjuk és önmagában ismert módon szabad bázisként, vagy sósavas sóként kinyerjük. Elsőbbség: 1986.10.20.A process for the preparation of optical isomers of 1- (4-fluorophenyl) -2- (methylamino) propane and their acid addition salts, characterized in that the racemic 1- (4-fluorophenyl) -2- (methyl- amino) propane is reacted with 50 equimolar amounts of 20-65 mol% R-tartaric acid and 80-35 mol% achiral acid in an organic solvent and / or aqueous medium to crystallize R1- (4-fluorophenyl) -2-. The dihydrate of (methylamino) propane hemitartarate is removed from the reaction mixture, the resulting salt is treated with a base in an aqueous medium and the solution of R1- (4-fluorophenyl) -2- (methylamino) propane or hydrogen chloride in an organic solvent is added. its salt is recovered from the mixture in a manner known per se, liberated from the filtrate of the diastereomeric salt formation with S1- (4-fluorophenyl) -2- (methylamino) -propane base and known per se as the free base or hydrochloride salt. Priority: 20.10.1986. 2. Eljárás l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)- 65 propán optikai izomeijének és ezek savaddiciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a racém l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propánt együttesen ekvimoláris mennyiségű 20-65 mól% R-borkősav és 80-35 mól% akirális sav elegyével szerves oldószer és/vagy vizes közegben reagáltatjuk, a kikristályosodó R-l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)propán-hemitartarát mono-, vagy dihidrátját a reakcióelegyből eltávolítjuk, a kapott mono-, vagy dihidrátot vizes közegben bázissal kezeljük és az R- l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propánt, vagy szerves oldószeres oldatában sósavgázzal képzett sósavas sóját az elegyből önmagában ismert módon kinyerjük, a diasztereomer sóképzés szűrletéből az2. A process for the preparation of the optical isomers of 1- (4-fluorophenyl) -2- (methylamino) -65-propane and their acid addition salts, characterized in that the racemic 1- (4-fluorophenyl) -2- ( methyl amino) propane is reacted together with an equimolar amount of 20-65 mol% R-tartaric acid and 80-35 mol% achiral acid in an organic solvent and / or aqueous medium to crystallize R1- (4-fluorophenyl) -2- ( The mono- or dihydrate of methylamino) propane hemitartarate is removed from the reaction mixture, the resulting mono- or dihydrate is treated with a base in an aqueous medium and the R-1- (4-fluorophenyl) -2- (methylamino) propane , or its hydrochloric acid salt in an organic solvent solution, is recovered from the mixture in a manner known per se, from the diastereomeric salt filtrate. S-l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propánt bázissal felszabadítjuk és önmagában ismert módon szabad bázisként, vagy sósavas sóként kinyerjük. Elsőbbség: 1990.03.14.S-1- (4-fluorophenyl) -2- (methylamino) propane is liberated with the base and recovered as the free base or hydrochloride salt in a manner known per se. Priority: 14.03.1990 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diasztereomer sók képzésében akirális savként sósavat alkalmazunk. Elsőbbség:3. The process according to claim 1, wherein the achiral acid used in the formation of the diastereomeric salts is hydrochloric acid. Priority: -3HU 200990 Β-3HU 200990 Β 1986.1020.1986.1020. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a diasztereomer só képzését l-3szénatomszámú alkohol és víz elegyében vagy vízben végezzük. Elsőbbség: 1986.10.20.The process according to claim 1, wherein the diastereomeric salt is formed in a mixture of 1 to 3 alcohols and water or in water. Priority: 20.10.1986. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diasztereomer só képzését 0-75 °C között végezzük. Elsőbbség: 1986.10.20.The process according to claim 1, wherein the diastereomeric salt is formed at a temperature of from 0 to 75 ° C. Priority: 20.10.1986. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diasztereomer só képzésekor akirális savként sósavat alkalmazunk. Elsőbbség: 1990.03.14.6. A process according to claim 2, wherein the achiral acid is used to form the diastereomeric salt. Priority: 14.03.1990 5 7. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a monohidrát képzését víz - C1-3 alkanol elegyében végezzük. Elsőbbség: 1990.03.14.7. A process according to claim 2, wherein the monohydrate is formed in a mixture of water and C1-3 alkanol. Priority: 14.03.1990