HU199816B - Process for producing indan derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing indan derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU199816B
HU199816B HU875915A HU591587A HU199816B HU 199816 B HU199816 B HU 199816B HU 875915 A HU875915 A HU 875915A HU 591587 A HU591587 A HU 591587A HU 199816 B HU199816 B HU 199816B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
acid
defined above
group
Prior art date
Application number
HU875915A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45965A (en
Inventor
Francois Clemence
Martret Odile Le
Michel Fortin
Francoise Delevalle
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HUT45965A publication Critical patent/HUT45965A/hu
Publication of HU199816B publication Critical patent/HU199816B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

A jelen találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű indánszármazékok, a képletben
Rl és R2, amely lehet azonos vagy különböző, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
A és B jelentését úgy definiáljuk, hogy a szubsztituensek közül az egyik egy (1) általános képletű csoportot, jelent, amely képletben
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése -(CH2)n- képletű lineáris alkilénlánc (ebben a képletben n jelentése 1 és 4 közötti egész szám)
Y jelentése naftil-, indenil-, indolil-, fenil-tienil vagy benzotienilcsoport és az A és B szubsztituensek közül a másik a (2) általános képlettel írható le, amely képletben
R3 és R4 együtt 4 vagy 5 tagú lineáris alkiléncsoportot jelent transz izomerjei mint savaddíciós sóik előállítására.
Z jelentése előnyösen metiléncsoport.
R3 és R4 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt előnyösen pirrolidinil-csoportot képez.
Az ásványi vagy szerves savakkal képzett addiciós sók például a következő savakkal alkotott sók lehetnek: sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, hangyasav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, gloixilsav, aszparáginsav, alkán-szulfonsavak, például metán-szulfonsav és aril-szulfonsavak, például benzol-szulfonsav.
A találmány tárgya eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyekben az A és B csoport transz konfigurációjú.
A találmány tárgya eljárás legfőképpen az olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyekben az (1) általános képletű csoportban
R jelentése metil- vagy etilcsoport,
Z jelentése -CH2-csoport
Y jelentése naftil-, indenil-, benzo[b]-tienil-, indolil-, benzo- furanil-csoport.
A találmány tárgya eljárás még előnyösebben az olyan (I) ál- talános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyekben Ri és R2 jelentése hidrogénatom és a (2) általános képletű csoportban R3 és R4 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidin heterociklusos gyűrűt képez és kiváltképpen a:
transz-(±) N-[2,3-dihidro-2-( 1-pirrolidinil) -lH-indén-l-il],N-metil-4-benzo[b]tiofén-acetamid és savaddíciós sói és a transz-(±) N-[2,3-dihidro-2-( 1-pirrolidinil) -lH-indén-l-il],N-metil-l-naftalin-acetamid és sav-addíciós sói előállítására.
Az eljárást az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és B csoport transz konfigurációjú, úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amely képletben Ri és R2 jelentése a fentiek szerinti, kondenzál tatunk,
- vagy egy (ΙΠ) általános képletű aminnal, amely képletben R jelentése a fenti és R5 egy aminocsoportot védő csoport, előnyösen benzilcsoport, és így egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek aktiváljuk a hidroxil-funkcióját, majd egy (V) általános képletű aminnal kondenzáltatjuk, ebben a kép2 letben R3 és R4 jelentése a fenti, és így egy (VT) általános képletű vegyületet kapunk, amelyből az amincsoportot védó R5 csoport eltávolítása után egy (VII) általános képletű vegyület keletkezik, ezt azután egy (VIH) általános képletű savval vagy annak funkciós származékával reagáltatjuk, amely képletben Y és Z jelentése a fenti, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, melynek képletében A jelentése (2) általános képletű csoport és B jelentése (1) általános képletű csoport,
- vagy egy (V) általános képletű aminnal, a képletben R3 és R4 jelentése a fenti, ekkor egy (IX) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek aktiváljuk a hidroxil-funkcióját és egy (X) általános képletű aminnal reagáltatjuk, amely képletben R jelentése a fenti, és így egy (XI) általános képletű vegyület keletkezik, amelyet azután egy (VIH) általános képletű savval vagy annak funkciós származékával kondenzáltatunk, amely képletben Z és Y jelentése a fenti, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében A jelentése (1) általános képletű csoport, és B jelentése (2) általános képletű csoport, ezeket az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ásványi vagy szerves savval kezeljük, így a sókat állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárás előnyös körülményei:
- A (IV) és (IX) általános képletű vegyületek hidroxil-funkciójának aktiválására metán-szulfonilkloridot használunk.
- A (VI) általános képletű vegyületekben az R5 védőcsoport benzilcsoport, amelyet katalitikus hidrogénezéssel távolíthatunk el. A felhasznált katalizátor előnyösen palládium.
- A (VIII) általános képletű vegyületek hidroxilfunkciójának aktiválása a (VII) vagy (XI) általános képletű vegyületekkel való kondenzáció élőn, karbonil-diimidazol jelenlétében történik. A (VHI) általános képletű savakat savklorid vagy vegyes anhidrid formában is aktiválhatjuk.
A jelen találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sav-addíciós sóik figyelemreméltó farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Többek között, erős affinitást mutatnak az ópium-receptorokkal, különösen a K receptorokkal szemben és központi fájdalomcsillapító hatásuk van. A termékeknek ezenkívül vizeletelhajtó, anti-aritmiás, agyi iszkémia-ellenes és vérnyomáscsökkentő hatásuk is van. Ezek a tulajdonságok indokolják, hogy az indán-származékokat és gyógyászatilag elfogadható sóikat gyógyszerként alkalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények közül előnyösek, amelyek azokat az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett addiciós sóikat tartalmazzák, ahol az A és B csoport transz konfigurációjú. Ezek közül különösen előnyösek azok a készítmények, amelyekben az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett addiciós sói olyan (1) általános képletű csoportot tartalmaznak, amely képletben R jelentése metil- vagy etilcsoport, Z jelentése -CH2-csoport, Y jelentése naftil-, indenil-, benzo[b]tienil-, indolil-csoport. Ezek közül még előnyösebbek azok a készítmények, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületet és annak gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott addiciós sóit tartalmazzák,
HU 199816 Β amelyben a képletben Rí és R2 jelentése hidrogénatom és a (2) általános képletű csoportban R3 és Rt a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidin heterociklusos gyűrűt képez; ez utóbbiak közül kiváltképpen az alábbi vegyületek előnyösek:
-transz-(±) N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil- 4~benzo[b]tiofén-acetamid és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sói,
-transz-(±) N-[2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-1 H-indén-1 -il]-N-metil-1 - naftalin-acetamid.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyösen alkalmazhatók bármely eredetű fájdalom enyhítésére, például izom-, izületi- vagy idegfájdalom csillapítására. Alkalmazhatók ezen kívül fogfájás, migrén, övsömör kezelésére, erős fájdalmak kezelésére, különösen olyanokéra, amelyek a perifériás fájdalomcsillapítókra nem reagálnak, például daganatos folyamatok során, pankreatitis kezelésénél, vese- vagy epe-kólikánál, operáció és sérülés utáni fájdalmak esetén.
Az adagolás az adagolás formájától, a kezelt betegségtől és a kezelés alanyától függőén változik. Felnőttnél például 20-400 mg hatóanyag naponta, szájon át adagolva, és 5-100 mg/nap, parenterálisan adagolva.
A jelen találmány szerint előállított gyógyszer készítmények artimiák kezelésére is használhtók. Ennél a kezelésnél a szokásos adag például 50 mg-1 g között változhat, a használt származék minőségétói, az adott betegtől és betegségtől függően.
Szájon át a napi adag 200-800 mg hatóanyag lehet például a ventrikuláris szupraventrikuláris és vezetéses aritmia kezelésére, vagyis 3-12 mg/testtömeg kg.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket ödémás szindrómák, szívelégtelenség, bizonyos elhízások, májzsugorodás, súlyos és ellenálló ödémák, különösen a vértolulásos szívelégtelenséggel kapcsolatosak kezelésére és az artériás magas vérnyomás hosszantartó kezelésére is lehet használni. A hatóanyag napi dózisa változó. Például 60-100 mg/nap lehet szájon át.
Az (I) általános képletű származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik felhasználhatók olyan gyógyszerkészítmények készítésére, amelyek hatóanyagként legalább egy szóbanforgó származékot vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.
Ezeket a gyógyszerkészítményeket adagolhatjuk szájon át, rektálisan, parenterálisan vagy alkalmazhatjuk külsőleg bőrre vagy izomra.
Ezek a készítmények lehetnek szilárdak vagy folyadékok és előfordulhatnak a humán gyógyászatban szokásos bármely kiszerelési formában, így például tabletta, drazsé, kocsonyaszerű pirula, granulátum, kúp, injekció, kenőcs, krém, gél, aerosol formában. Elkészítésük a szokásos módszerekkel történik. A hatóanyagot a gyógyszerkészítésnél általánosan használt kötőanyagokkal dolgozzuk össze, ilyen például a talkum, a gumiarábikum, a laktóz, a keményítő, a magnézium-sztearát, a kakaó vaj, a vizes vagy nem vizes vivőanyagok, az állati és növényi eredetű zsírok, a paraffinszármazékok, a glikolok, a különböző nedvesítőszerek, diszpergáló- vagy emulgeálószerek, tartósítószerek.
Az adagolás az adagolási mód, a kezelt betegség és a kezelt személy függvényében változik.
Azokat a (Π) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyek képletében Rt és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámu alkilcsoport, a megfelelő indén oxidációjával állítjuk elő.
A következőkben példákkal is illusztráljuk a találmányt:
1. példa
Transz-(±) N-[2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-1 H-indén-l-il]- N-metil-4- benzo[b]tiofén-acetamid és hidrogén-kloridja.
A. lépés: Transz-(±)2,3-dihidro-l-(l-pirrolidinil)lH-inden-2- ol. 10,8 cm3 pirrolidint adagolunk lassan
6,75 g 2,3-epoxi-indán (Mousseron és munkatársai írták le a Bulletin de la Société Chimjque de Francé, 1946, 629-630. oldal helyen) 10,8 cm3 ionmentes vízzel készített oldatához. A hőmérséklet 65 ’C-ra emelkedik, és az oldatot ezen a hőmérsékleten kevertetjűk másfél órán át. A reakció végén 20 cm3 ionmentes vizet adunk az elegyhez, a pirrolidin felesleget vákuumban ledesztilláljuk, ekkor egy olajos és egy vizes fázist kapunk, azt 20 ’C-on nátriumkloriddal telítjük, 1 cm3 32 %-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá és éterrel extraháljuk. Szárítjuk, vákuumdesztillációval besűrítjük, a kapott olajat szilícium-dioxidon való kormatográfiával tisztítjuk (eluálószer: 5 % trietil-amint tartalmazó etil-acetát), és 8,81 g kívánt terméket kapunk.
B. lépés: Transz-(±)2,3-dihidro-N-metil-2-(l-pirrolidinil)-lH-inden-l-amin
8,71 g A lépésben kapott termék, 87 cm3 meitlén-klorid és 13,8 cmA3 trietil-amin elegyét -20 ’C-ra hűtiük, ezen a hőmérsékleten hozzáadunk egy 6,6 cm* metán-szulfonil-kloridot és 8,7 cm3 metilén-kloridot tartalmazó oldatot. 20 percig kevertetjűk -20 ’C-on, hagyjuk felmelegedni O ’C-ra, jeges vízzel mossuk, a kapott vizes oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk és 13,36 g gyantát kapunk, amely transz(±)-2,3-dihidro-1 -(1 -pirrolidinil)- 1 H-inden-2-olmetán-szulfonát. Ezt a maradékot autoklávban kezeljük monoetil-amin 35-40 %-os vizes oldatával. 20 órán keresztül 80 ’C-on tartjuk, 3 bar stabilizált nyomással. Lehűtjük 20 ’C-ra, felvesszük 100 cm3 éterrel, nátrium-kloriddal telítjük, dekantáljuk, a szerves fázist telített sós vízzel mossuk. Szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük, öblítjük, vákuumban szárazra pároljuk. 6,98 g gyantát kapunk, amelyet szilícium-dioxidon való kromatográfiával tisztítunk (eluálószer = etilacetát : metanol : trietil-amin = 85 : 10 : 5). 3,71 g kívánt terméket kapunk.
C. lépés: Transz-(±)N-]2,3-dihidro-2-(l-pireolidinil)-lH-indén-l- il]-N-metil-4-benzo[b]tiofén-acetamid és hidrogénkloridja
0,5 g 4-tionaftén-ecetsavat, 0,422 g karbonil-diimidazolt és 20 cm3 tetrahidrofuránt 1 órán át kevertetünk, majd lassan hozzáadjuk 0,432 g B lépésben kapott termék 5 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát. 3 óra 30 percig kevertetjűk, vákuumban ledesztilláljuk a tetrahidrofuránt, a maradékot 100 cm3 éterrel felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és 0,61 g kívánt terméket kapunk (olaj), bázis formában.
0,405 g-t ebből a termékből feloldunk 4 cm3 etanolban (99’-os), melegen hozzáadunk 0,5 cm3 5,75 3
HU 199816 Β
N vízmentes sósav-etanol oldatot. Azonnal szí rjük melegen, etanollal öblítjük 50 ’C-on, 30 ’C-on elindítjuk a kristályosodást, pihentetve hagyjuk kristályosodni 20 C-on két órán át. Elválasztjuk, etanollal és éterrel öblítjük, vákuumban szárítjuk és 0,150 g kívánt hidrokloridot kapunk.
Op. = 192 ’C.
2. példa
Transz-(±)N-[2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-1H-indén-l-ilj-N-metil-5- fenil-2-tiofén-acetamid és hidrogénkloridja
Az 1. példa C lépéséhez hasonlóan járunk el, 0,432 g B lépésben előállított termékből 0,567 g
5-fenil-2-tiofén-ecetsavból és 0,422 g karbonil-diimidazolból indulunk ki. 0,571 g kívánt bázist és 0,457 g kívánt hidrokloridot kapunk. Op. = 24g ’C.
Analízis: -C2óH28N20S.HCl:453,05
Számított: C% 68,93 H% 6,45 N% 6,18 S% 7,08 Cl% 7,82
Talált: 69,2 6,5 6,2 7,0 8,1
3. példa
Transz-(±)N-[2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-1Hindén-l-il]-N-metil-l- naftalin-acetamid és hidrogénkloridja
Az 1. példa C. lépéséhez hasonlóan járunk el, 0,432 g B. lépésben előállított termékből, 0,484 g 1-naftil-ecetsavból és 0,422 g karbonil-diimidből indulunk ki. 0,718 g kívánt bázist (Op. = 127 ’C), majd 0,533 g kívánt hidrokloridot kapunk 0,655 g bázisból. Op. = 240 ’C.
Analízis: C26H28N2O.HCl.420,986
Számított: C% 74,18 H% 6,94 N% 6,65 Cl% 8,42
Talált: 74,2 7,1 6,8 8,3
4. példa
Transz-(±)N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-1Hindén-l-il]-N-metil-2- naftalin-acetamid és hidrogénkloridja
A 3. példában leírtakkal azonos mennyiségű anyagokkal dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 2-naftilecetsavat használunk. A kívánt bázisból 0,805 g kívánt hidrokloridot kapunk. Izopropanolból történő átkristályósítás után
Op. = 255 C
Analízis: C26H28N2O.HCl.420,986
Számított: C% 74,18 H% 6,94 N% 6,65 Cl% 8,42
Talált: 74,4 7,0 6,5 8,6
A fenti példákban leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet is:
Transz-(±)N-[2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil) -1 H-indén-1 -il]-N-metil-1 H-indol-4-acetamid maleát.
Op.: 202-204 ’C.
5. példa
Tablettát készítünk a következő összetétellel:
- az 1. példa szerint előállított vegyület 200 mg
- kötőanyag q.s.p 800 mg (a kötőanyag részletezése: laktóz, tal,kum, keményítő, magnézium-sztearát).
6. példa
Injekciót készítünk (intra-muszkuláris beadáshoz) a következő összetétellel:
- az 1. példában előállítottt vegyület 50 mg
-steril oldószer 5 cm3
7. példa
Transz-(±)N-[2,3 .dihidro-3,3-dimetil-1(1-pirrolidinil)-1 H-indén-2-il]-N- metil-1 -benzotiofén-4acetamid és fumarátja
A. lépés: [transz-(±)]-2,3-dihidro-l-[metil-(fenilmetil)-amino]t-3,3-dimetil- lH-indén-2-ol
10,4 ml N-benzil-metil-amin 50 ml vízzel készült oldatát összekeverjük 12,4 g, a 26. példa A. lépésében ismertetett módon előállított 1,1-dimetil-indén-oxiddal, majd az így kapott reakcióelegyet 90-95 ’C-on tartjuk 3 órán át. +5 ’C-ra való lehűtés után a vizes fázist dekantáljuk, majd a szerves fázist felvesszük etil-acetáttal és az így kapott elegyet 1 n vizes sósavoldattal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az ekkor kapott extraktumot szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott 10 g nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használva. így 8,86 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. lépés: [transz-(±)]/-l,l-dimetil-3-(benzil-metilamino)-2-indanol-mezilátsó
8,7 g fenti A. lépés szerinti termék 80 ml metilén-klorid és 13 ml trietil-amin elegyével készült oldatát lehűtjük -20 ’C-ra, majd hozzáadjuk cseppenként 4,85 ml metán-szulfonil-klorid 24 ml metilénkloriddal készült oldatát -20 ’C-on 30 percen át tartó keverést követően a hőmérsékletet +3 ’C-ra melegedni hagyjuk, majd hideg vizet adagolunk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 13 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésekben.
C. lépés: [transz-(±)]-l,l-dimetil-2-(benzil-metilamino)-3-pirrolidin-indán g fenti B. lépés szerinti termékhez szobahőmérsékleten hozzáadjuk 30 ml pirrolidin és 30 ml desztillált víz elegyét, majd az így kapott reakcióelegyet 75 C-on tartjuk 17 órán át. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a fölös pirrolidint csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A reakcióelegyet eztuán nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott 13,5 9 nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etilacetát 8:2 térfogatarányú elégyét használva. így 8,7 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
D. lépés: [transz-(±)]-l,l-dimetil-2-(metil-amino)3-pirrolidin-indán
2,5 g fenti C. lépés szerinti termék, 56,5 ml metanol és 4 ml 37 %-os sósavoldat elegyét 14 órán át 185 mbar nyomáson hidrogénezzük 1,7 g tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A metanol csökkentett nyomáson végzett elpárologtatása után a maradékot vízzel felvesszük, majd triettil-aminnal semlegesítjük. Ezután etil-acetáttal extrahálunk, majd az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 0,7 g
HU 199816 Β maradékot felvesszük 5 ml vízzel, majd a vizes oldathoz 6 ml 32 %-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk és etil-acetáttal ismét extrahálunk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, fgy 0,64 g mennyiségben lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésben.
E. lépés: Transz-(±)N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-l(lpirrolidinil)-1 H-indén-2-il)-N-metil-1 -benzotiofén-4acetamid és fumarátja.
a) Transz-(±)N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1 -(1 -pirrolidinil)- lH-indén-2-il)- N-metil-benzotiofén-4-acetamid
Egy lombikba 1,72 gramm D lépésben előállított vegyületet és 20 cm3 vízmentes tetrahidrofuránt helyezünk, majd hozzáadunk 1,45 gramm karbonildiimidazolt. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük, majd hozzáadjuk 1,67 gramm sósav 100 cm tetrahidrofuránnal készített oldatát ás hozzáadunk 4 cm3 trietilamint. Az elegyet éjszakán át szobahőmársékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, etilacetáttal extraháljuk, vízzel majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk.
2,5 gramm olajat kapunk amelyet kromatográfiás módszerrel tisztítunk (eluáló-szerként etilacetát-hexántrietilamin 75:20:5 arányú keveréket alkalmazzuk).
1,5 gramm kívánt terméket kapunk.
Rf=0,25
IR Spektrum (CHCI3):
=0: 1636 cm'1 konjugált rendszer 1588 cm’1 + 1572 cm'1 aromás
b) Transz-(±)N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1 -(1-pirrolidinil)-1 H-indén-2- -il)-N-metil-1 -benzotiofén-4-acetamid-fumarát
A fumarát előállítása:
Két oldatot készítünk, az egyikhez 820 mg a) lépésben kapott olajat 10 cm3 etilacetátban oldunk, a másikhoz 0,249 gramm fumársavat 20 cm3 izopropanolban oldunk. A két oldatot összekeverjük, az elegyet jéggel hűtjük, a kristályosán kiváló terméket szüljük, és vákuumban szárítjuk 80 ’C-on. 0,9 gramm kívánt terméket kapunk. Op=185 ’C.
A terméket átkristályosítjuk, úgy hogy 0,9 gramm sót 30 cm3 acetonitrilban oldunk és az acetonitril forráspontján melegítjük. Az oldatot melegen leszűrjük, jéggel lehűtjük, a szilárd anyagot elválasztjuk és vákuumban szárítjuk. 550 mg színtelen, tisztított terméket kapunk. Op=190 ’C.
Elemanalízis: C32H3&N2O7S=592,70:1,5 mól fumársav.
Számított: C% 64,84 H% 6,12 N% 4,72 S% 5,41
Talált: 64,6 6,0 4,7 5,5
Farmakológiai vizsgálatok
I. K ópium-receptorhoz való kötődés in vitro
Tengerimalac kisagyából készített, körülbelül 30 napig -30 C-on tárolt membrán-receptorokat használunk. ezeket a receptorokat 7,7 pH-jú trisz-pufferban szuszpengáljuk. 2 ml-es egységenként hemolizis-csövekbe tesszük, hozzáadunk 1 nM 93H-etil- ketociklazocint és a vizsgálandó anyagot. (Ezt az anyagot először 5xl0^M-ban teszteljük (háromszorosan). Amikor a vizsgált anyag a specifikusan a receptorhoz kötött radioaktivitás több, mint 50 %-át elmozdítja helyéből, akkor újra teszteljük egy 7 dózisos skálán, hogy meghatározzuk azt a dózist, amely inhibitálja specifikusan a receptorhoz kötött radioaktivitás több, mint 50 %-át. fgy az 50 %-os inhibeáló koncentrációt kapjuk.
A nem specifikus kötődést az U-50488 H néven ismert (Lahti és munkatársai: 1982, Life Sci. 31, 2257) vegyület hozzáadásával határozzuk meg (10'5M, háromszorosan).
’C-on inkubáljuk 40 percig, 5 percre 0 ’C-os vízfürdőbe tesszük, vákuumban leszűrjük, pH=7,7-es trisz-pufferral öblítjük és Trition szcintillátorral megmérjük a radioaktivitását.
Az eredmény közvetlenül 50 %-os inhibeáló koncentrációban van kifejezve (CI50),vagyis ez az a vizsgált anyag koncentráció, nM-ban kifejezve, amely a vizsgált receptorhoz kötött specifikus radioaktivitás 50 %-ának a helyéről való elmozdításához szükséges. Eredmény: Az 1. példában előállított vegyületre a kapott 050=1,8 nanomól, a 3. példában előállított vegyületre pedig 4,9 nanomól.
2. Fájdalomcsillapító hatás in vivő
Meleg fűtőlap-teszt 22-24 g-os nőstény egereket egyenként egy 56 C-on tartott réz fűtőlapra helyezünk. A fájdalomra az állat a mellső lábainak megnyalásával reagál. Ezt a reakcióidőt jegyezzük fel, és csak a 8 másodpercnél hamarabb reagáló egereket vesszük figyelembe.
Az állatokat homogén csoportokba osztjuk és a vizsgálandó anyaggal bőr alatt kezeljük őket, egy csoportnak csak a vivőanyagot adjuk. A fájdalomra való reagálás idejét újra mérjük, 30-60 perccel a kezelés után. Az aktív dózis vagy DA100 az a dózis, amely a kezelés után 30 perccel 100 %-kal megnöveli a reakcióidőt, figyelembe véve az összehasonlító csoport állatainak reakcióidő-változásait. Az 1. példában előállított vegyületre a DAioo=8 mg/kg.
3. Antiaritmiás hatás patkányoknál
300-350 g-os hím patkányokon gégemetszést alkalmazunk, 1,20 g/kg uretán intraperitoneális bevitelével történő érzéstelenítés után, és mesterséges légzést alkalmazunk (40-50-szer 3 ml/perc befújással).
Bőr alá tűket implantálunk, hogy rögzíteni tudjuk a patkányok elektrokardiogramját a DE derivációs jelre. A vizsgálandó anyagot intravénásán adjuk be. Az anyag beadása után 5 perccel a patkányok nyaki erén 0,2 ml 10 mg/mn-os akonitin oldatot áramoltatunk át, és jegyezzük a szívritmus zavarainak megjelenését. Az eredményt a szívritmus zavarok megjelenési ideje meghosszabbodásának százalékában fejezzük ki, az összehasonlító mintákhoz képest, a vizsgált anyag dózisa függvényében.
Az alábbi táblázatban feltüntetett eredmények jól mutatják, hogy bizonyos, a találmány szerint előállított vegyületek jó antiaritmás tulajdonságokkal rendelkeznek.
HU 199816 Β
A vegyülethez tartozó példaszám dózis mg/kg idő meghosszabbodás %
1 10 +65%
4. Vizelethajtó hatás mérése
180-200 g tömegű, a Sprague Dawley törzshöz tartozó hím patkányokat a kísérlet előtt 17 órával éheztetni kezdjük, csak vizet kaphatnak ad libitum.
Vizsgált dózisonként 8 állatból álló csoportokat képezünk. A patkányok szájon át kapják a vizsgálandó anyagot vagy annak vivőanyagát. A vizelet mennyiségét óránként mérjük az anyag beadása utáni két órában. Ennek az időszaknak a végén összegyűjtjük a vizeletet, és az anyag hatását a tih-t2h periódusnak megfelelő vizeletmennyiségre számított változás Icában fejezzük ki.
A vegyülethez tartozó dózis változás
példaszám mg/kg %
1 1 +131
3 +267
5. Az akut toxicitás vizsgálata A különböző vizsgált vegyületekre meghatároztuk a DLo letális dózist, per os adagolás után, egereknél. DLo-nak azt a maximális dózist nevezzük, amely még egyáltalán nem okoz halálozást egy hét alatt. Eredmények:
A vegyületekhez tartozó példaszám DLo
1 100 mg/kg
3 100 mg/kg
4 200 mg/kg
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (5)

1. Eljárás az (I) általános képletű indánokszármazékok transz izomerjei, valamint ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sóik előállítására, a képletben
Rl és R2, amely lehet azonos vagy különböző, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
A és B szubsztituensek közül az egyik egy (1) általános képletű csoportot, jelent, amely képletben
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése -(CH2)n- általános képletű lineáris alkilénlánc, ahol n jelentése 1-től 4-ig terjedő egész szám,
Y jelentése naftil-, indenil-, indolil-, fenil-tienilvagy benzotienil-csoport, az A és B szubsztituensek közül a másik jelentése (2) általános képletű csoport, amely képletben
R3és R4 együtt 4 vagy 5 tagú lineáris alkilénláncot jelent, azzal jellemezve, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyületet, amely képletben Rí és R2 jelentése a fentiek szerinti, egy (III) általános képletű aminnal kondenzáltatunk, amely képletben R jelentése a fenti és R5 egy aminocsoportot védő csoport, előnyösen benzilcsoport, a kapott (IV) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját aktiváljuk, - ahol R3 és R4 jelentése a fenti -, majd egy (V) általános képletű aminnal kondenzáltatjuk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyület aminocsoport védő Rs csoportját eltávolítjuk, majd a kapott (VH) általános képletű vegyületet egy (VHI) általános képletű savval vagy annak funkciós származékával reagáltatjuk, amely képletben Y és Z jelentése a fenti, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében A jelentése (2) általános képletű csoport és B jelentése (1) általánós képletű csopo vagy
b) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Rí és RV2 jelentése a fenti, egy (V) általános képletű aminnal, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, kondenzálunk, majd a kapott (IX) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját aktiváljuk, és egy (X) általános képletű aminnal reagáltatjuk, amely képletben R jelentése a fenti, majd a kapott (XI) általános képletű vegyületet egy (VHI) általános képletű savval vagy annak funkciós származékával kondenzáltatjuk, amely képletben Z és Y jelentése a fenti, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében A jelentése (1) általános képletű csoport, és B jelentése (2) általános képletű csoport,majd bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben ásványi vagy szerves savval reagáltatjuk.
2. Az 1. igénnypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (Π) vagy (X) általános képletű amint használunk, amelynek képletében R jelentése metil- vagy etilcsoport és olyan (VIII) általános képletű savat, amelynek képletében Z jelentése -CH2-csoport és Y jelentése naftil-, indenil-, benzo[b]tienil-, indolil- vagy fenil-tienilcsoport.
3. Az igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy kiindulóanyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében 1 és R2 jelentése hidrogénatom, és olyan (V) általános képletű amint, amelynek képletében R3 és R4 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidin heterociklusos gyűrűt képez.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, transz-(+)N-[2,3-dihidro- 2-(l-pirrolidinil)-lH-inden-l-il]-N-metil-4-benzo[b]tiofén-acetamid és savakkal alkotott sói és trasz-(±)N-[2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-1 H-indén
-1-il],N-metil-1- naftalin-acétamid és savakkal alkotott addíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott addíciós sóját, a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott, egy vagy több szokásos gyógyszerészeti célra elfogadható vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU875915A 1986-12-23 1987-12-21 Process for producing indan derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU199816B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8618026A FR2608598B1 (fr) 1986-12-23 1986-12-23 Nouveaux derives de l'indane, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45965A HUT45965A (en) 1988-09-28
HU199816B true HU199816B (en) 1990-03-28

Family

ID=9342194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875915A HU199816B (en) 1986-12-23 1987-12-21 Process for producing indan derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4888355A (hu)
EP (1) EP0272982B1 (hu)
JP (1) JP2512314B2 (hu)
AT (1) ATE62663T1 (hu)
AU (1) AU615171B2 (hu)
CA (1) CA1299578C (hu)
DE (1) DE3769451D1 (hu)
DK (1) DK168992B1 (hu)
ES (1) ES2028902T3 (hu)
FR (1) FR2608598B1 (hu)
GR (1) GR3002186T3 (hu)
HU (1) HU199816B (hu)
IE (1) IE60703B1 (hu)
ZA (1) ZA879664B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3781627T2 (de) * 1986-08-21 1993-05-06 Roussel Uclaf Indanderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und erhaltene zwischenprodukte.
DK626889A (da) * 1988-12-16 1990-06-17 Roussel Uclaf Indanderivater, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf
US5416118A (en) * 1992-04-09 1995-05-16 Schering Corporation Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase
US5599985A (en) * 1993-09-14 1997-02-04 Sepracor, Inc. Optically pure 1-amido-2-indanols
ATE182326T1 (de) * 1994-05-10 1999-08-15 Wellcome Found Amidderivate und ihre therapeutische anwendung
US5859043A (en) * 1996-06-11 1999-01-12 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Method for maintaining kidney function during surgery or severe trauma under general anesthesia
US6468971B1 (en) 1997-03-05 2002-10-22 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Maintaining kidney function during surgery or trauma
HN2003000348A (es) * 2002-11-01 2008-10-14 Viropharma Inc Compuestos de benzofurano, composiciones y metodos para tratamiento y profilaxis de infeccion virales de hepatitis c y enfermedades asociadas.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3923813A (en) * 1969-12-19 1975-12-02 Christiaens Sa A Derivatives of 2-aminoindanes
US4098904A (en) * 1976-11-12 1978-07-04 The Upjohn Company Analgesic n-(2-aminocycloaliphatic)benzamides
US4359476A (en) * 1981-04-09 1982-11-16 The Upjohn Company Adjacently substituted cycloalkane-amide analgesics
US4466977A (en) * 1981-04-09 1984-08-21 The Upjohn Company N-[2-Amino(oxy- or thia- group-substituted-cycloaliphatic)]benzeneacetamides and -benzamide analgesics
US4438130A (en) * 1981-11-12 1984-03-20 The Upjohn Company Analgesic 1-oxa-, aza- and thia-spirocyclic compounds
US4560767A (en) * 1983-06-17 1985-12-24 The Upjohn Company N-(2-amino-cycloalkenyl)benzeneacetamide and -benzamide analgesics and tritiated kappa agonists therefrom
US4656182A (en) * 1983-12-06 1987-04-07 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
DE3781627T2 (de) * 1986-08-21 1993-05-06 Roussel Uclaf Indanderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und erhaltene zwischenprodukte.
US4876269A (en) * 1986-09-10 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU615171B2 (en) 1991-09-26
DK677487D0 (da) 1987-12-22
ZA879664B (en) 1989-02-22
EP0272982B1 (fr) 1991-04-17
EP0272982A3 (en) 1989-11-08
EP0272982A2 (fr) 1988-06-29
GR3002186T3 (en) 1992-12-30
IE60703B1 (en) 1994-08-10
AU8295887A (en) 1988-06-23
CA1299578C (fr) 1992-04-28
ES2028902T3 (es) 1992-07-16
ATE62663T1 (de) 1991-05-15
HUT45965A (en) 1988-09-28
FR2608598A1 (fr) 1988-06-24
JPS63264445A (ja) 1988-11-01
DE3769451D1 (de) 1991-05-23
IE873495L (en) 1988-06-23
DK168992B1 (da) 1994-07-25
US4888355A (en) 1989-12-19
FR2608598B1 (fr) 1989-04-14
JP2512314B2 (ja) 1996-07-03
DK677487A (da) 1988-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2564462B2 (ja) 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物
KR910000864B1 (ko) 신규의 의약품
HU199816B (en) Process for producing indan derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
EP0258096B1 (fr) Dérivés de l'indane, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et les intermédiaires obtenus
JPS6340191B2 (hu)
EP0437120B1 (fr) Nouveaux dérivés de la pyridone, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
HU191094B (en) Process for producing insoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2036337C (fr) Derives de la 20,21-dinoreburnamenine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
JP2753591B2 (ja) インダンから誘導される化合物の薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物
US5314895A (en) Benzopyran class III antiarrhythmic agents
FR2614022A1 (fr) Nouveaux derives 17-aza de 20,21-dinoreburnamenine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et ces compositions les renfermant
KR100453981B1 (ko) 아미노피롤린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
FR2627491A1 (fr) Nouveaux derives du benzocyclohexane et du benzocycloheptane ainsi que leurs sels, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
EP0306356B1 (fr) Dérivés condensés de la pipéridine, leur procédé de préparation et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JP2812724B2 (ja) Ｐ−ヒドロキシフエノン誘導体及びこれを含有する抗不整脈剤
FR2617480A1 (fr) Nouveaux derives de l'indane, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2640625A2 (fr) Nouveaux composes optiquement actifs derives de l'indane, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2617841A1 (fr) Nouveaux derives de la decahydroquinoleine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPH068267B2 (ja) Ｎ，ｎ−二置換フエニルセリン誘導体及びそれを有効成分とする中枢神経系用剤

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee