HU199401B - Process for producing n-phenylmalonic acid monoamides - Google Patents

Abstract

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek (I) általános képletében R jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomszámú alkil- vagy alkoxi-, karboxil- vagy 1—4 szénatomszámú alifás alkohollal észteresített karboxilcsoport. Az eljárás során 1 mól (II) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a fenti — reagáltatnak 1,65—2 mól (III) általános képletű vegyülettel, — a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1—3 szénatomszámú alkilcsoport, vagy együtt pentametiléncsoport — ömledékben, célszerűen nitrogénatmoszférában, 85— 120°C, előnyösen 105—110°C hőmérsékleten, miközb.en a reagáltatás során keletkező ketont a reakcióelegyből folyamatosan kides’ztillálják. A leírás terjedelme: 6 oldal, 3 képlet -1-The compounds of the present invention have the compounds of formula (I) wherein R is hydrogen, halogen, carboxylic ester esterified with C 1 -C 4 alkyl or alkoxy, carboxyl or C 1-4 aliphatic alcohol. The process involves reacting 1 mole of a compound of formula (II) wherein R is as defined above with 1.65 to 2 moles of a compound of formula (III) wherein R 1 and R 2 are independently C 1-3 alkyl or taken together. pentamethylene - in melt, preferably under nitrogen, at a temperature of from 85 to 120 ° C, preferably from 105 to 110 ° C, while the ketone formed during the reaction is continuously distilled from the reaction mixture. Scope of the description: 6 pages, 3 formulas -1-

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyület — mely képletben R jelentése: hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomszámú alkil- vagy alkoxi-, karboxi- vagyThe present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I wherein R is hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl or alkoxy, carboxy or

1—4 szénatomszámú alifás alkohollal észteresített karboxilcsoport — előállítására (II) általános képletű vegyületből — mely képletben R jelentése: a fenti —, és (III) általános képletű vegyületből, — mely képletben R¹ és R² jelentése: egymástól függetlenül 1—3 szénatomszámú alkilcsoport, vagy együtt pentametiléncsoport — oly módon, hogy a (Π) és (III) általános képletű vegyületet ömledékben 85—120°C-on előnyösen 105—110°C-on reagáltatjuk.For the preparation of a carboxyl group esterified with a C 1-4 aliphatic alcohol from a compound of formula II wherein R is as defined above and a compound of formula III wherein R ¹ and R ² are independently C 1-3 alkyl, or together with pentamethylene, by reacting the compounds of formula (Π) and (III) in a melt at 85-120 ° C, preferably at 105-110 ° C.

Az (I) általános képletű N-fenil-malonsav-monoamidok, mint antiallergiás hatású gyógyszerhatóanyagok intermedierjei, illetve mint növényi növekedést szabályozó anyagok bírnak jelentőséggel.N-phenylmalonic acid monoamides of formula (I) are important as intermediates for antiallergic drugs and as plant growth regulators.

Előállításuk anilinszármazékok és malonsav (Beilstein 12, 933) vagy malonsav-származékok reakciójával valósítható meg. A 74.43677 számú japán közrebocsátási irat szerint valamely anilinszármazékot (pl. p-toluidin) fölöslegben alkalmazott dialkil-malonáttal reagáltatnak 110°C-on 8 órán át, miközben a megfelelő malonsav-monoamid-alkilészter képződik. Ugyancsak malonsav-amid-észter állítható elő, ha az anilinszármazékot malonsav-monoalkilészter-kloriddal reagáltatják. (Bér. 50 1023, 1917, C. A. 102 108089z 1985). Ez utóbbi esetben a reakció kivitelezésénél problémát jelent, hogy a malonsav-monoalkilészter-kloridot csak több lépéses szintézissel lehet előállítani. Mindkét említett eljárás hátránya, hogy a céltermék az N-szubsztituált-malonsav-monoamid-alkilészter hidrolízisével egy további reakciólépésben állítható elő. További nehézséget jelent, hogy a 74.43677 számú japán leírás szerint alkalmazott dialkil-malonát esetében a reakcióidő hosszé és a feleslegét vákuumdesztillációval el kell távolítani.They are prepared by reaction of aniline derivatives with malonic acid (Beilstein 12, 933) or malonic acid derivatives. According to Japanese Patent Publication No. 74,43677, an aniline derivative (such as p-toluidine) is reacted with excess dialkyl malonate at 110 ° C for 8 hours to form the corresponding malonic acid monoamide alkyl ester. Likewise, the malonic acid amide ester can be prepared by reacting the aniline derivative with the malonic acid monoalkyl ester chloride. (Bér. 50 1023, 1917, C.A. 102 108089z 1985). In the latter case, the problem with carrying out the reaction is that the malonic acid monoalkyl ester chloride can be prepared only by several steps. Both of these processes have the disadvantage that the target product can be obtained in a further reaction step by hydrolysis of the N-substituted-malonic acid monoamide alkyl ester. A further difficulty is that the dialkyl malonate used in Japanese Patent 7,443,677 has to be removed by vacuum distillation for the length of the reaction time and the excess.

Ismeretes még az irodalomból, hogy a 2,2-dimetil-l,3-dioxán-4,6-dion (továbbiakban: Meldrum-sav) és a 4-bróm-anilin 1:1 mólarányú elegyének reakciója N-(4-bróm-fenil) -malonsav-monoamidot eredményez (J. Amer. Chem. Soc. 76 5563 [1954]). A reakciót acetonitrilben, 3 órás visszaforralással valósították meg. A reakcióelegy szárazra párolása után kapott nyersterméket, (81,2%) nátrium-karbonát vizes oldatában oldották, a nem oldódó részt kiszűrték és a szűrlet savanyítása után kiszűrt anyagot kristályosították. A tisztított termékre kitermelési adatot nem adnak meg, de tekintettel a meglehetősen bonyolult tisztítási eljárásra, tetemes veszteség valószínűsíthető.It is also known in the literature that the reaction of a 1: 1 molar mixture of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione (hereinafter "Meldrum acid") and 4-bromoaniline is N- (4-bromo). -phenyl) -malonic acid monoamide (J. Amer. Chem. Soc. 76, 5563 (1954)). The reaction was carried out in acetonitrile at reflux for 3 hours. After evaporation of the reaction mixture to dryness, the crude product (81.2%) was dissolved in an aqueous solution of sodium carbonate, the insoluble matter was filtered off and the filtrate was crystallized after acidifying the filtrate. Yields are not given for the purified product, but due to the rather complicated purification process, significant losses are likely.

A találmány feladata gazdaságos és egyszerűen megvalósítható eljárás kidolgozása nagytisztaságú N-fenil-malonsav-monoamldok előállítására.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide an economical and easily practicable process for the preparation of high purity N-phenylmalonic acid monoamides.

Reprodukciós kísérleteink során — amelyekhez, modellvegyületként antranilsavat használtunk — megállapítottuk, hogy antranilsav és malonsav 110°C-on reagáltatva 4 órás reakcióidő után is csak nyomokban eredményezi a kívánt N-(2-karboxí-fenil)-malonsav-monoamidot. További kísérleteinkben antranilsav és Meldrum-sav 1:1 mólarányű menynyiségét acetonitrilben forraltuk 3 órán át. Ily módon csak 36,3%-os kitermeléssel tudtunk N- (2-karboxi-fenil) -malonsav-monoamidot előállítani. Ugyanakkor abban az esetben, amikor az antranilsav és Meldrum-sav 1:2 mólarányú mennyiségét oldószer nélkül 105— 110°C-on ömledékben reagáltattuk 90%os kitermelést értünk el.In our reproduction experiments, for which anthranilic acid was used as the model compound, it was found that the anthranilic and malonic acid reacted at 110 ° C after only 4 hours to produce only the traces of the desired N- (2-carboxyphenyl) -malonic acid monoamide. In further experiments, a 1: 1 molar amount of anthranilic acid and Meldrum acid was heated in acetonitrile for 3 hours. In this way, N- (2-carboxyphenyl) malonic acid monoamide was obtained in only 36.3% yield. However, when a 1: 2 molar amount of anthranilic acid and Meldrum acid was reacted in a melt at 105-110 ° C, a 90% yield was obtained.

N-fenil-malonsav-monoamidok gazdaságos előállításával kapcsolatos kísérleteink során arra a felismerésre jutottunk, hogy a kívánt vegyületek egyszerűen, igen jó kitermeléssel és megfelelő minőségben állíthatók elő a (II) általános képletű anilinszármazékok és a (III) általános képletű 1,3-di-. oxán-4,6-dion-származékok reakciójával oly módon, hogy a reaktánsokat 1:(1,65—2) mólarányban 85—120°C-on ömledékben reagáltatjuk, miközben a reakcióban keletkező ketont folyamatosan kidesztilláljuk a reakcióelegyből. Amennyiben a reakcióban képződő keton forráspontja 100°C felett van (pl. ciklohexanol) célszerű vákuumdesztillálást alkalmazni.In our experiments on the economical production of N-phenylmalonic acid monoamides, it has been found that the desired compounds can be obtained simply, in very good yields and in good quality, from the aniline of formula II and the 1,3-diol of formula III -. by reaction of oxane-4,6-dione derivatives by reacting the reactants in a 1: (1.65-2) molar ratio at 85-120 ° C while continuously distilling the reaction ketone from the reaction mixture. If the ketone formed in the reaction has a boiling point above 100 ° C (e.g. cyclohexanol) it is advisable to use vacuum distillation.

A gyártáshoz szükséges (II) általános képletű anilinszármazékok ismert vegyületek és a kereskedelemből beszerezhetők (pl. o-bróm-anilin, antranilsav, p-amino-benzoesav, p-toluidin, anilin).The aniline derivatives of formula (II) required for the preparation are known compounds and are commercially available (e.g., o-bromoaniline, anthranilic acid, p-aminobenzoic acid, p-toluidine, aniline).

A (III) általános képletű l,3-dioxán-4,6-dion-származékok (pl. Meldrum-sav, 2-etil-2-metil-l,3-dÍoxán-4,6-dion, 2,2-pentametilén-l,3-dioxán-4,6-dion) pedig könnyen előállíthatok malonsav, ecetsav-anhidrid és a megfelelő keton reakciójával (J. Amer. Chem. Soc. 70 3426 [1948]).1,3-dioxane-4,6-dione derivatives of formula III (e.g., Meldrum acid, 2-ethyl-2-methyl-1,3-dioxane-4,6-dione, 2,2- pentamethylene-1,3-dioxane-4,6-dione) can be readily prepared by reaction of malonic acid, acetic anhydride and the corresponding ketone (J. Amer. Chem. Soc. 70, 3426 (1948)).

Az l,3-dioxán-4,6-dion származékok olvadáspontja 100°C alatt van, ezért a megfelelő anifínszármazékkal összekeverve már 70— 90°C-on homogén ömledéket képeznek. Ily módon a reaktánsok keverése már a reakció beindulása előtt, oldószer alkalmazása nélkül is megfelelő. A reakció térfogatigénye az ömledékben történő kivitelezés következtében kicsi. Az eljárás további előnye, hogy a kiindulási anyagok nedvességtartalma nem jelent zavaró körülményt, mivel az alkalmazott feltételek mellett a víz kidesztillál a rendszerből. Ez abból a szempontból lényeges, hogy az l,3-dioxán-4,6-dion-származékok vízmentesítése csak vákuumban maximum 25°C-on, több napon át történő szárítással valósítható meg az anyag bomlása nélkül.The 1,3-dioxane-4,6-dione derivatives have a melting point below 100 ° C, so they are mixed with the corresponding anifin derivatives to form a homogeneous melt at 70-90 ° C. In this way, the reactants are mixed well before the reaction, without the use of a solvent. The reaction volume requirement due to the melt is small. A further advantage of the process is that the moisture content of the starting materials is not a disturbing condition, since under the conditions used, water is distilled from the system. This is important in that the dehydration of 1,3-dioxane-4,6-dione derivatives can only be accomplished by drying under vacuum for up to 25 ° C for several days without decomposing the material.

Tapasztalataink szerint az l,3-dioxán-4,6-dion-származékot az anilinszármazékhoz képest feleslegbén célszerű alkalmazni. Például antranilsav és Meldrum-sav reakciójakorIn our experience, the 1,3-dioxane-4,6-dione derivative is preferably used in excess of the aniline derivative. For example, in the reaction of anthranilic acid and Meldrum acid

-2HU 199401 Β-2HU 199401 Β

1:1 mólarány esetén 37%-os, 1:1,5 mólarány esetén 70%-os, 1:2 mólaránynál 90%-os kitermelést értünk el. További felesleget alkalmazva a kitermelés lényegesen nem emelkedett.In a 1: 1 molar ratio, a yield of 37%, a 1: 1.5 molar ratio of 70% and a 1: 2 molar ratio of 90% was achieved. With additional excess, the yield did not increase significantly.

Megfigyeléseink szerint a reakcióidő nagymértékben függ a reagáltatás hőfokától. 90°Con 2 óra alatt, míc 110°C-on már 25 perc alatt végbemegy a reakció. A hőmérsékletet 120°C fölé már nem célszerű emelni, mert dekarboxileződés következik be és a képződő n-acetil-anilin származék szennyezi a végterméket és csökkenti a kitermelést.It has been observed that the reaction time is highly dependent on the reaction temperature. The reaction is carried out at 90 ° C for 2 hours and at 110 ° C for 25 minutes. Raising the temperature above 120 ° C is no longer desirable because decarboxylation occurs and the resulting n-acetylaniline derivative contaminates the final product and reduces yield.

A reakció folyamán a céltermék az őmledékből fokozatosan, kristályos formában válik ki. A kristályok felületére tapadó szenynyeződések alkalmas oldószerrel történő szuszpendálással könnyen eltávclíthatók és az általában vékonyréteg-kromatográfiásan egységes termék rendszerint további tisztítás nélkül felhasználható.During the reaction, the target product gradually precipitates out of the melt in crystalline form. The soils adhering to the surface of the crystals can be easily removed by suspending them in a suitable solvent and the product, usually by TLC, can be used without further purification.

Megállapítottuk továbbá, hogy az anilin< -származékok helyett hidrogén-halogenid sóik is felhasználhatók, azonban lényegesen alacsonyabb kitermeléssel.It has further been found that their hydrogen halide salts can be used in place of the aniline derivatives, but with significantly lower yields.

Találmányunkat az alábbi példákban részletezzük, anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk.The invention is illustrated by the following examples, without limiting our claims.

1. példaExample 1

N- (2-karboxi-fenil) -malonsav-monoamidN- (2-Carboxyphenyl) malonic acid monoamide

Keverővei, hőmérővel, desztilláló feltéttel ellátott lombikba bemérünk 136,1 g Meldrum-savat (szárazanyag tartalma 122,5 g, 0,85 mól) és 68,6 g (0,5 mól) antranilsavat. A reakcióelegyet felmelegítjük olajfürdővel. Az olajfürdő hőmérsékletét 105—110°C-ra állítjuk be. A reakcióelegy fokozatosan ömledékké alakul, 70°C belső hőmérséklet elérésekor kevertethetővé válik, 80°C-on homogén ömledéket kapunk. 100°C belső hőmérsékleten megindul az aceton kidesztilláiása. A re5 akció általában 40 perc alatt lejátszódik, amit az aceton desztillálójának befejeződése jelez.136.1 g of Meldrum acid (122.5 g, 0.85 moles dry matter) and 68.6 g (0.5 moles) of anthranilic acid are weighed into a flask fitted with a stirrer, a thermometer and a distillation cap. The reaction mixture was heated in an oil bath. The oil bath temperature is adjusted to 105-110 ° C. The reaction mixture gradually becomes a melt, becomes agitated upon reaching an internal temperature of 70 ° C, and a homogeneous melt is obtained at 80 ° C. At an internal temperature of 100 ° C, acetone is distilled off. The re5 action is usually complete within 40 minutes, which is indicated by the completion of the acetone distiller.

A kapott kevertethető, sűrű szuszpenziót 50°C♦ ra lehűtjük, 100 ml acetont adunk hozzá. Keverés közben lehűtjük 20°C-ra, szűrjük, kétszer 70 ml acetonnal szuszpendáljuk a szűrön.The resulting stirred slurry was cooled to 50 ° C and treated with 100 ml of acetone. Cool to 20 ° C with stirring, filter, and slurry with acetone (2 x 70 mL).

50°C-on vákuum-szárítószekrényben szárítjuk.Dry at 50 ° C in a vacuum oven.

Kihozatal: 97,6 g (87,5%).Yield: 97.6 g (87.5%).

Op.: 178—180°C.178-180 ° C.

C_I0H₉NO₅ számított: C 53,8 H 4,06 N 6,28 talált: C 53,7 H 4,04 N 6,29Calcd for C ₁₀ H ₉ NO ₅ : C 53.8 H 4.06 N 6.28 Found: C 53.7 H 4.04 N 6.29

IR (KBr) 1720 cm-*, 1685 cm¹ (CO)IR (KBr) 1720 cm -1, 1685 cm ^-1 (CO)

3120 cm'¹ (NH) *H NMR (DMSO): 3,5 (s,2H), 7,06-8,57 (m, 4H), 11,2 (s,lH), 13,16 (s, 1H).3120 cm ^-1 (NH) 1 H NMR (DMSO): 3.5 (s, 2H), 7.06-8.57 (m, 4H), 11.2 (s, 1H), 13.16 (s) , 1H).

2. példaExample 2

Malonsav-monoanilidMalonate monoanilid

28,8 g (0,2 mól) Meldrum-savat és 9,3 g (0,1 mól) anilint bemérünk egy keverős készülékbe. Nitrogén bevezetés mellett kevertet4 jük 100—105° C-os olajfürdőben 1 órán át. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 20 ml acetont, 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, benzollal mossuk, vízből kristályosítjuk.28.8 g (0.2 mol) of Meldrum acid and 9.3 g (0.1 mol) of aniline are weighed into a mixer. Stir 4 with nitrogen in a 100-105 ° C oil bath for 1 hour. After cooling to room temperature, acetone (20 ml) was added and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours. The crystals are filtered off, washed with benzene and crystallized from water.

Kihozatal: 16,0 g (89,3%)Yield: 16.0 g (89.3%)

Op.: 129—131°C129-131 ° C

C₉H₉NO₃ számított: C 60,3 H 5,06 N 7,82 talált: C 60,7 H 5,06 N 7,79For C ₉ H ₉ NO ₃ : C 60.3 H 5.06 N 7.82 found: C 60.7 H 5.06 N 7.79

IR (KBr): 1715 cm'¹, 1660 cm¹ (CO)IR (KBr): 1715 ^cm-1, 1660 ^cm-1 (CO)

3320 cm^-1 (NH) *H NMR (DMSO): 3,35 (s,2H), 7,08-7,55 (m,5H), 10,11 (s,lH),3320 cm ^-1 (NH) 1 H NMR (DMSO): 3.35 (s, 2H), 7.08-7.55 (m, 5H), 10.11 (s, 1H),

12,60 (s.lH).12.60 (s. 1H).

3. példaExample 3

N- (4-karboxi-fenil) -malonsav-monoamidN- (4-carboxyphenyl) malonic acid monoamide

28,8 g (0,2 mól) Meldrum-savat és 13,7 g (0,1 mól) 4-amino-benzoesavat bemérünk egy 250 ml-es gömblombikba. Rotációs vákuumpárló készüléken, nitrogén bevezetés mellett, vákuumban, lassú fordulattal, 105— 110°C-os olajfürdőben tartjuk 30 percen át. Lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzáadunk 50 ml acetont. A kristályokat szűrjük. Kihozatal: 20,2 g (90,5%)28.8 g (0.2 mol) of Meldrum acid and 13.7 g (0.1 mol) of 4-aminobenzoic acid are weighed into a 250 ml round bottom flask. Heat on a rotary evaporator under nitrogen, in a vacuum, at low speed, in an oil bath at 105-110 ° C for 30 minutes. After cooling to room temperature, acetone (50 mL) was added. The crystals were filtered. Yield: 20.2 g (90.5%)

Op.: 256—258°CM.p. 256-258 ° C

C_I0H₉NO₅ számított: C 53,8 H 4,06 N 6,28 talált: C 53,9 H 4,02 N 6,23Calcd for C ₁₀ H ₉ NO ₅ : C 53.8 H 4.06 N 6.28 Found: C 53.9 H 4.02 N 6.23

IR (KBr): 1725 cm-', 1690, 1670 cm'¹ (CO)IR (KBr): 1725 cm- ¹ , 1690, 1670 cm- ¹ (CO)

3270 cm^-1 (NH)3270 cm ^-1 (NH)

Ή NMR (DML) :3,43 (s,2H), 7,70—7,90 (m,4H), 10,50 (s,IH),Ή NMR (DML): 3.43 (s, 2H), 7.70-7.90 (m, 4H), 10.50 (s, 1H),

12,7 (s,lH).12.7 (s, 1H).

4. példaExample 4

N- (2-bróm-fenil) -malonsav-monoamidN- (2-Bromo-phenyl) -malonic acid monoamide

28,8 g (0,2 mól) Meldrum-savat és 17,2 g (0,1 mól) o-bróm-anilint bemérünk egy keverős készülékbe. Nitrogén bevezetése mellett, 95°C-os olajfürdőben kevertetjük 2 órán keresztül. Ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzáadunk 20 ml acetont. A kristályokat szűrjük.28.8 g (0.2 mol) of Meldrum acid and 17.2 g (0.1 mol) of o-bromoaniline are weighed into a mixer. It was stirred under nitrogen at 95 ° C for 2 hours. After cooling to room temperature, acetone (20 ml) was added. The crystals were filtered.

Kihozatal: 22,8 g (88,3%)Yield: 22.8 g (88.3%)

Op.: 145—147°C145-147 ° C

C₉H₈BrNO₃ számított: C41,9 H 3,12 N 5,43 talált: C 42,0 H 3,19 N 5,35Calc'd for C ₉ H ₈ BrNO ₃ : C 41.9 H 3.12 N 5.43 Found: C 42.0 H 3.19 N 5.35

IR (KBr): 1730 cm-', 1660 cm^-1 (CO)IR (KBr): 1730 cm ^-1 , 1660 cm ^-1 (CO)

3270 cm^-1 (NH) ^lH NMR (DMSO): 3,41 (s,2H), 7,08—7,68 (m,4H),9,87 (s,lH), 12,73 (s,lH).3270 cm ^-1 (NH) ¹ H NMR (DMSO): 3.41 (s, 2H), 7.08-7.68 (m, 4H), 9.87 (s, 1H), 12.73 (s) , H).

5. példaExample 5

N-(4-metil-fenil) -malonsav-monoamidN- (4-methylphenyl) -malonic acid monoamide

28,8 g- (0,2 mól) Meldrum-savat és 10,7 g (0,1 mól) p-toluidint bemérünk egy keverős készülékbe. Nitrogén bevezetés mellett, 90— 95°C-os olaj fürdőben kevertetjük 30 percen át. Ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, hoz3 záadunk 20 ml acetont. A kristályokat kiszűrjük.28.8 g (0.2 mol) of Meldrum acid and 10.7 g (0.1 mol) of p-toluidine are weighed into a mixer. Stir under nitrogen at 90-95 ° C for 30 minutes. After cooling to room temperature, acetone (20 ml) was added. The crystals were filtered off.

Kihozatal: 16,1 g (83,3%)Yield: 16.1 g (83.3%)

Op.: 158—160°C158-160 ° C

C10H11NO3 5 számított: C 62,2 H 5,74 N 7,25 talált: C 62,7 H5.57 N7,18Calcd for C10H11NO3.5: C, 62.2; H, 5.74; N, 7.25 Found: C, 62.7; H, 5.57; N, 7.18.

IR (KBr): 1730 cm-', 1650 cm¹ (CO)IR (KBr): 1730 cm -1, 1650 cm ^-1 (CO)

3280 cm-¹ (NH) ¹H NMR (DMSO): 2,28 (s,3H), 3,30 (s,2H), 103280 cm ^-1 (NH) ¹ H NMR (DMSO): 2.28 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 10

7,1-7,45 (m,4H), 10,0 (s.lH), 12,6 (s,lH).7.1-7.45 (m, 4H), 10.0 (s. 1H), 12.6 (s, 1H).

6. példaExample 6

N-(2-karboxi-fenil)-malonsav-monoamid 15N- (2-Carboxyphenyl) malonic acid monoamide 15

3,68 g (0,02 mól) l,5-dioxaspiro-5,5-undekán-2,4-diont és 1,37 g (0,01 mól) antranilsavat bemérünk egy 50 ml-es gömblombikba. Rotációs vákuumbepárló készüléken nitrogén bevezetése mellett, vákuumban, lassú 20 fordulattal, 110—115°C-os olaj fürdőben tartjuk 25 percen keresztül. Ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzáadunk 5 ml acetont.3,68 g (0.02 mol) of 1,5-dioxaspiro-5,5-undecane-2,4-dione and 1.37 g (0.01 mol) of anthranilic acid are weighed into a 50 ml round-bottomed flask. On a rotary evaporator, keep nitrogen in a vacuum bath at 110-115 ° C for 25 minutes under nitrogen at a slow speed of 20 turns. After cooling to room temperature, acetone (5 ml) was added.

A kristályokat kiszűrjük.The crystals were filtered off.

Kihozatal: 1,9 g (85%). 25Yield: 1.9 g (85%). 25

Op.: 174—176°C.174-176 ° C.

Az acetonból átkristályosított termék analízis adatai megegyeznek az 1. példában leírtakkal.The analytical data of the product recrystallized from acetone is the same as in Example 1.

7. példaExample 7

N-(2-karboxi-fenil)-malonsav-monoamid.N- (2-carboxyphenyl) propanedioic acid monoamide.

3,16 g (0,02 mól) 2-etil-2-metil-l,3-dioxan-4,6-diont és 1,37 g (0,01 mól) antranilsavat bemérünk egy keverős készülékbe. Nitrogén 35 bevezetése mellett, 105—110°C-os olajfürdőben tartjuk 20 percen keresztül. Lehűtjük szobahőmérsékletre és hozzáadunk 5 ml acetont.2-Ethyl-2-methyl-1,3-dioxan-4,6-dione (3.16 g, 0.02 mol) and anthranilic acid (1.37 g, 0.01 mol) were weighed into a mixer. Nitrogen 35 was maintained in an oil bath at 105-110 ° C for 20 minutes. Cool to room temperature and add 5 ml of acetone.

A kristályokat szűrjük.The crystals were filtered.

Kihozatal: 1,9 g (85%) 40Yield: 1.9 g (85%) 40

Op.: 174—176°C174-176 ° C

Az acetonból átkristályosított termék analízis adatai megegyeznek az 1. példában leírtakkal.The analytical data of the product recrystallized from acetone is the same as in Example 1.

8. példaExample 8

Malonsav-monoanilid.Malonate monoanilid.

28,8 g (0,2 mól) Meldrum-savat és 13 g (0,1 mól) anilin-hidrokloridot bemérünk egy βθ 250 ml-es gömblombikba. Rotációs vákuumbepárló készüléken, nitrogén bevezetése mellett, vákuumban, lassú fordulattal, 90—95°Cos olajfürdőben tartjuk 40 percen át. Ezután lehűtjük szobahőmérsékletre és hozzáadunk 55 150 ml 5%-os nátrium-hidroxid oldatot. A kevés nem oldódó részt kiszűrjük. A lúgos, vizes fázist 2X50 ml kloroformmal extraháljuk, majd 1:1 sósavval pH 1-re savanyítjuk, majd 3X100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat nát- ⁶⁰ rium-szulfáton szárítjuk. A szárítószer kiszűrése után kapott oldatot kb. 30 ml-re bepároljuk, majd kezdődő kiválásig benzolt hozzáadva hagyjuk kristályosodni. A kristályokat kiszűrjük. 65Meldrum acid (28.8 g, 0.2 mol) and aniline hydrochloride (13 g, 0.1 mol) were weighed into a 250 ml round-bottom flask. Heat on a rotary evaporator under nitrogen, in a vacuum, at low speed, in a 90-95 ° C oil bath for 40 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and 55 150 ml of 5% sodium hydroxide solution were added. The small amount of insoluble material is filtered off. The alkaline aqueous phase was extracted with chloroform (2 x 50 mL), acidified to pH 1 with 1: 1 hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL). The combined ethyl acetate layers were dried ⁶⁰ toluenesulfonate as sodium sulfate. After filtering off the desiccant, the resulting solution is ca. Concentrate to 30 ml and allow to crystallize by adding benzene until starting to precipitate. The crystals were filtered off. 65

Kihozatal: 5,5 g (30,7%)Yield: 5.5 g (30.7%)

Op.: 129—131°C.129-131 ° C.

A termék analízis adatai megegyeznek a 2. példában leírtakkal.Product analysis data is as described in Example 2.

9. példaExample 9

N- (2-karboxi-fenil) -malonsav-monoamidN- (2-Carboxyphenyl) malonic acid monoamide

30,3 g Meldrum-savat (szárazanyagtartalom 28,8 g (0,2 mól) és 13,7 g antranilsavat (0,1 mól) bemérünk egy 250 ml-es lombikba. Rotációs vákuumbepárló készüléken, nitrogén bevezetése mellett, vákuumban, lassú fordulattal 105—110°C-os olajfürdőben tartjuk 25 percen át. Ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, 45 ml acetont adunk hozzá. A kristályokat kiszűrjük.Weigh 30.3 g of Meldrum acid (solids content 28.8 g (0.2 mole) and 13.7 g of anthranilic acid (0.1 mole) into a 250 ml flask. Slow rotary evaporator under nitrogen in vacuo The reaction mixture was heated in an oil bath at 105-110 ° C for 25 minutes, cooled to room temperature, 45 ml of acetone were added and the crystals were filtered off.

Kihozatal: 20,1 g (90%)Yield: 20.1 g (90%)

Op.: 178—180°C.178-180 ° C.

A termék analízis adatai megegyeznek azProduct analysis data is the same

1. példában leírtakkal.Example 1.

10. példaExample 10

N- (2- (metoxi-karbonil) -fenil) -malonsav-monoamid.N- (2- (methoxycarbonyl) phenyl) malonic acid monoamide.

28,8 g (0,2 mól) Meldrum-savat és 15,1 g (0,1 mól) metil-antranilátot bemérünk egy 250 ml-es gömblombikba. Rotációs vákuumbepárló készüléken, nitrogén bevezetés mellett, vákuumban, lassú fordulattal 105°C-os fürdőben tartjuk egy órán át. Ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, 20 ml acetont adunk hozzá és hűtőszekrényben állni hagyjuk egy héten át. Ezután szűrjük, metanol és víz elegyéből kristályosítjuk.28.8 g (0.2 mol) of Meldrum acid and 15.1 g (0.1 mol) of methyl anthranilate are weighed into a 250 ml round bottom flask. Heat on a rotary evaporator under nitrogen with a slow rotation bath at 105 ° C for one hour. After cooling to room temperature, acetone (20 ml) was added and allowed to stand in the refrigerator for one week. It is then filtered and crystallized from methanol / water.

Kihozatal: 20,3 g (85,6%).Yield: 20.3 g (85.6%).

Op.: 131 —133°C.M.p. 131-133 ° C.

CnHnN0₅ számított: C 55,7 H 4,68 N5,91 talált: C 55,8 H 4,72 N 5,93CnHnN0 ₅ Calculated: C 55.7 H 4.68 N5,91 Found: C 55.8 H 4.72 N 5.93

IR (KBr): 1755 cm¹, 1690 cm¹, 1655 cm^-1 (CO) *H NMR (DMSO): 3,45 (s,2H), 3,83 (s,3H),IR (KBr): 1755 cm ^-1 , 1690 cm ^-1 , 1655 cm ^-1 (CO) 1 H NMR (DMSO): 3.45 (s, 2H), 3.83 (s, 3H),

7,23-8,25 (m,4H), 10,79 (s,lH), 12,83 (s,lH).7.23-8.25 (m, 4H), 10.79 (s, 1H), 12.83 (s, 1H).

11. példaExample 11

N- (2- (etoxi-karbonil) -fenil) -malonsav-monoamidN- (2- (ethoxycarbonyl) phenyl) malonic acid monoamide

28,8 g (0,2 mól) Meldrum-savat és 16,5 g (0,1 mól) etil-antranilátot bemérünk egy 250 ml-es gömblombikba. Rotációs vákuumbepárló készüléken, nitrogén bevezetés mellett, vákuumban, lassú fordulattal 105°C-os olajfürdőben tartjuk 40 percen át. Lehűtjük szobahőmérsékletre és hűtőszekrényben állni hagyjuk 2 napon át. A sűrű kristálymasszát petroléterrel szűrőre visszük, petroléterrel mossuk, 50%-os etanolból kristályosítjuk. Kihozatal: 22,3 g (88,8%).28.8 g (0.2 mol) of Meldrum acid and 16.5 g (0.1 mol) of ethyl anthranilate are weighed into a 250 ml round bottom flask. Heat on a rotary evaporator under nitrogen with a slow rotation in a 105 ° C oil bath for 40 minutes. Cool to room temperature and allow to stand in a refrigerator for 2 days. The dense crystalline mass was filtered on petroleum ether, washed with petroleum ether, and crystallized from 50% ethanol. Yield: 22.3 g (88.8%).

Op.: 110—112°C110-112 ° C

C12H13NO5 számított: C 57,4 H 5,21 N 5,58 talált: C57.0 H 5,30 N5.59Calcd. For C12H13NO5: C, 57.4; H, 5.21; N, 5.58 Found: C, 57.0; H, 5.30;

IR (KBr): 1740 cm’, 1700 cm¹, 1665 cm¹ (CO)IR (KBr): 1740 cm- ¹ , 1700 cm- ¹ , 1665 cm- ¹ (CO)

-4HU 199401 Β-4HU 199401 Β

Ή NMR (DMSO): 1,35 (t,3H), 3,48 (s,2H),1 H NMR (DMSO): 1.35 (t, 3H), 3.48 (s, 2H),

4,35 (m,2H), 7,25—8,28 (m,4H), 10,82 (s,lH),4.35 (m, 2H), 7.25-8.28 (m, 4H), 10.82 (s, 1H),

12,82 (s,lH).12.82 (s, 1H).

12. példaExample 12

N-(2-(butoxi-karbonil)-fenil)-malonsav-monoamidN- (2- (t-butoxycarbonyl) phenyl) malonic acid monoamide

28,8 g (0,2 mól) Meldrum-savat és 19,3 g (0,1 mól) butil-antranilátot bemérünk egy 250 ml-es gömblombikba. Rotációs vákuumbepárló készüléken, nitrogén bevezetése mellett, vákuuínban- lassú fordulattal 105°C-os olajfürdőben tartjuk 35 percen át. Ezután lehűtjük szobahőmérsékletre és hűtőszekrényben állni hagyjuk egy héten át. A kristálymasszát petroléterrel szűrőre visszük, petroléterrel szuszpendáljuk a szűrőn. Ezután butaniol és petroléter elegyéből átkristályosítjuk.28.8 g (0.2 mol) of Meldrum acid and 19.3 g (0.1 mol) of butyl anthranilate are weighed into a 250 ml round bottom flask. Heat on a rotary evaporator under nitrogen with a slow rotation in a 105 ° C oil bath for 35 minutes. It is then cooled to room temperature and left in the refrigerator for one week. The crystalline mass is transferred to a filter with petroleum ether and suspended in petroleum ether on the filter. It is then recrystallized from a mixture of butanol and petroleum ether.

Kihozatal: 25,8 g (92,4%)Yield: 25.8 g (92.4%)

Op.: 108—109,5°C.Mp 108-109.5 ° C.

ChH₁₇NO₅ számított: C60,2 H6,14 N 5,01 talált: C60.6 H 6,23 N 5,09CHH ₁₇ NO ₅ Calculated: C60,2 H, 6.14; N, 5.01 Found: C60.6; H 6.23; N 5.09

IR (KBr): 1725 cm-*, 1690 cm-', 1680 cm. (CO)IR (KBr): 1725 cm -1, 1690 cm -1, 1680 cm -1. (CO)

Ή NMR (DMSO): 0,98 (t,3H), 1,43 (m,2H),1 H NMR (DMSO): 0.98 (t, 3H), 1.43 (m, 2H),

1,73 (m,2H), 3,48 (s,2H),1.73 (m, 2H), 3.48 (s, 2H),

4,28 (t,2H), 7,23-8,3 (m, 4H), 10,82 (s,lH), 12,83 (s.lH).4.28 (t, 2H), 7.23-8.3 (m, 4H), 10.82 (s, 1H), 12.83 (s, 1H).

13. példaExample 13

N- (2-metoxi-fenil) -malonsav-monoamidN- (2-methoxyphenyl) malonic acid monoamide

24,5 g (0,17 mól) Meldrum-savat és 12,3 g (0,1 mól) o-anizidint bemérünk egy 250 ml-es gömblombikba. Rotációs vákuumbepárló készüléken, nitrogén bevezetése mellett, váku8 umban, lassú fordulattal, 110°C-os olajfürdőben tartjuk 30 percen át. Ezután lehűtjük szobahőmérsékletre és 10 ml metanolt adunk hozzá. Hűtőszekrényben hagyjuk állni 3 napon át. Ezután kiszűrjük, metanol és víz elegyéből kristályosítjuk.24.5 g (0.17 mol) of Meldrum acid and 12.3 g (0.1 mol) of o-anisidine are weighed into a 250 ml round bottom flask. Heat on a rotary evaporator under nitrogen with a slow rotation in a 110 ° C oil bath for 30 minutes. It was then cooled to room temperature and methanol (10 mL) was added. Let stand in refrigerator for 3 days. It is filtered off and crystallized from methanol / water.

Kihozatal: 17,9 g (85,6%)Yield: 17.9 g (85.6%)

Op.: 145—147°C145-147 ° C

CjoHi|N0₄ számított: C 57,4 H 5,30 N 6,69 talált: C 57,5 H 5,39 N 6,76Calculated for C 10 H 11 N ₄ O: C 57.4 H 5.30 N 6.69 Found: C 57.5 H 5.39 N 6.76

IR (KBr): 1730 cm^-1, 1710 cm^-1 (CO)IR (KBr): 1730 cm ^-1 , 1710 cm ^-1 (CO)

3230 cm^-1 (NH)3230 cm ^-1 (NH)

Ή NMR (DMSO) :3,50 (s,2H), 3,85 (s,3H), 6,90—8,03 (m,4H), 9,52 (s.lH), 12,68 (s,lH).Ή NMR (DMSO): 3.50 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.90-8.03 (m, 4H), 9.52 (s.H), 12.68 ( s, lH).

Claims (1)

Eljárás (I) általános képletű N-fenil-malonsav-monoamidok a képletben R jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomszámú alkil- vagy alkoxi-, karboxi!- vagyProcess N-phenylmalonic acid monoamides of formula I wherein R is hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl or alkoxy, carboxy or 1—4 szénatomszámú alifás alkohollal észteresített karboxilcsoport — előállítására (II) általános képietű anilinszármazék a képletben R jelentése a fenti — és (III) általános képletű l,3-dioxán-4,6-dion-származék a képletben R’ és R² jelentése egymástól függetlenül 1—3 szénatomszámú alkilcsoport, vagy együtt pentametiléncsoport — reakciójával, azzal jellemezve, hogy 1 mól (II) általános képletű vegyületet és 1,65—2 mól (III) általános képletű vegyületet ömledékben — célszerűen nitrogénatmoszférában — reagáltatjuk 85—120°C, előnyösen 105—U0°C hőmérsékleten, miközben a reagáltatás során keletkező keton a reakcióelegyből folyamatosan kidesztilláljuk.C1-4 aliphatic alcohol-esterified carboxylic groups - preparation of (II) with aniline derivatives of the formula wherein R is as defined above - and L of formula (III), 3-dioxane-4,6-dione derivative wherein R 'and R ² represents independently of one another by reaction with a C 1-3 alkyl group or together with a pentamethylene group, characterized in that 1 mole of the compound of formula II and 1.65-2 mole of the compound of formula III are reacted in a melt, preferably under nitrogen atmosphere. preferably at 105 to about 0 ° C, while the ketone formed during the reaction is continuously distilled from the reaction mixture.