HU198294B

HU198294B - Process for producing butenoic acid amides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient

Info

Publication number: HU198294B
Application number: HU263787A
Authority: HU
Inventors: Janos Fischer; Elemer Ezer; Laszlo Dobay; Gyoergy Fekete; Judit Matuz; Laszlo Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1987-06-10
Filing date: 1987-06-10
Publication date: 1989-09-28
Also published as: WO1988009785A1; HUT47899A; CN1030229A

Description

Találmány tárgya eljárás E és/vagy Z konfigurációjú új' (1) általános képletű 4-(szubsztítuált-fenil)-4-oxo-butenoil-amidok előállítására — ahol az (1) általános képletben

R jelentése hidrogénatom vagy halogénatommal vagy 1-- 4 szénatomszámú alkil- vagy 1—4 szénatomszámú alkoxi- vagy 2- 5 szénatomos alkanoil-aminocsoport,

Rl jelentése 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, mely adott esetben fenil-, hidroxil- az alkil-részben 1-3 szénatomos alkil-tio-, fenil-(l 4 szénatomos alkil-tio)- vagy indolilcsoporttal szubsztituált,

R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport.

Az (1) általános képletű vegyületekben lévő kettős kötés két geometriai izomert tesz lehetővé, így az (1) általános képletű vegyületek E vagy Z izomer formájában létezhetnek.

Amennyiben az (1) általános képletű vegyületek aminosav-komponense kiralitáscentrummal rendelkezik, akkor az (1) általános képlet bármelyik enantiomert, illetve az enantiomerek tetszőleges arányú keverékét jelentheti.

Amennyiben az (1) általános képletben R2 jelentése hidrogénatom, akkor az (1) általános képletű vegyületekből gyógyászati szempontból felhasználható sókat képezhetünk.

Az (1) általános képletű vegyületek hatékony citoprotektív anyagok.

A találmány szerinti vegyületekhez hatásterület és szerkezet szempontjából közelálló vegyületeket ismertet a 2.096.999. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás.

A fenti szabadalomban igényelt vegyületek közül a 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-buténsav az egyik leghatásosabb vegyület, amely a 3,4,5-trimetoxi-acetofenon és glioxilsav aldol-reakciójával kapott aldol-addukt dehidratálásával állítanak elő. Az aldol-reakdó 28%-os termeléssel, a dehidratálási lépés 71 %-os termeléssel megy végbe, így az össztermelés 20%-os.

Célul tűztük ki azt, hogy olyan új, gyógyhatású vegyületeket fejlesszünk ki, melyek egyszerű, kereskedelemből is beszerezhető kiindulási anyagokból jó termeléssel állíthatók elő.

A találmány tárgya tehát eljárás E és/vagy Z konfigurációjú uj (1) általános képletű vegyületek előállítására —mely képletben

R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkil- vagy 1—4 szénatomszámú alkoxi- vagy 2-5 szénatomos alkanoil-amino-csoport,

Rl jelentése 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, mely adott esetben fenil-, hidroxil-, alkil-részben 1-3 szénatomos alkil-tio-, fenil-(1—4 szénatomos alkil-tio)- vagy indolilcsoporttal szubsztituált,

R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport - oly módon, hogy egy (11) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját — mely képletben Rl jelentése a fentiekben megadottal egyezik, R2, pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - egy (111) általános képletű helyettesített buténsawal — mely képletben R jelentése a fentiekben megadottal egyezik — vagy karboxilcsoporton aktivált származékával reagáltatunk, majd kívánt eseiben az R2 helyén jelenlévő 1-4 szénatomos alkil csoportot önmagában ismert módon eltávolítjuk és/vagy kívánt esetben az (1) általános képletű vegyületeknek a kettős kötésük által meghatározott konfigurációját UV-fénnyel történő besugárzással megváltoztatjuk.

Amennyiben R2 jelentése hidrogénatom, akkor az (1) általános képletű vegyületekből gyógyszerkészitésre alkalmas szerves, vagy szervetlen bázisokkal sót képezhetünk.

A kiindulási vegyületeket vagy a kereskedelemből szerezzük be vagy szakirodalmi leírások alapján állítjuk elő. Így például az (E)-4-fenil-4-oxo-2-buténsav előállítását az Org. Synth. Coll. Vol. 3, 109 (1955) cikk ismerteti, az (E)-4-{4-metil-fenil)-4-oxo-2-buténsavat a Pechman, Bér. 15, 888 (1982) cikkben leírtak alapján, az (E)4-(4-metil-fenil)-4-oxo-2-buténsavat pedig a Papa et. al: J. Am. Chem. Soc., 70, 3356 (1948) cikkben leírtak alapján készíthetjük el. A (II) által inos képletű aminosav-észtereket az alábbi mű alapján állíthatjuk elő: Houben-Weyl: 15/1,316—340. G. Thieme Verlag, Stuttgart (1974).

Kísérleteink során azt találtuk, hogy a kiindulási vegy iletek reakciója átlagos körülmények között 40- ’O%-os kitermeléssel megy végbe.

A találmányunk szerinti eljárásban egy (111) általános képletű helyettesített buténsavat vagy karboxilcsoportján aktivált származékát, amely a kettős kötés geometriája alapján E vagy- Z konfigurációjú lehet, egy’ (II) általános képletű aminosav-származékkal reagáltatunk iners szerves oldószerben. A (111) általános képletű vegyület aktivált származéka a (111) általános képletű vegyület ismert módon képzett észter, savhalogenid vagy savanhidrid származéka vagy egy aktiváló reagenssel képzett származéka lehet Aktiváló reagensként előnyösen egy karbodiimidct, például diciklohexil-karbodiimidet használunk Diciklohexil-karbodiimid alkalmazása esetén iners oldószerként előnyösen vízmentes diklór-metánt alkalmazunk és a reakciót 0—20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Aktiváló reagensként alkalmazhatunk difenilfoszfinsav-kloridot is, ilyenkor ineis szerves oldószerként előnyösen etilacetátot használunk és a reakciót —10 °C hőmérsékleten, a szakirodalomban leírt módon vezetjük le (Houben-Weyl E5, 949 (1985)), vagyis a keletkező sósav megkötésére sztöchiometrikus mennyiségű bázist, előnyösen trietil-amint, vagy N-metil-morfolint adunk a reakcióelegyhez.

K vánt esetben az (1) általános képletű vegyületek E vagy Z konfigurációjú izomerjei egymásba átalakíthatok, például UV-fény segítségével iners szerves oldószf rben.

A/okat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyeknél R2 jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy a kérdéses karboxil csoporthoz kapcsolódó 1-4 szénatomos alkil-csoportot önmagában ismert módon, például trifluor-ecetsav segítségével, eltávolítjuk.

Fírmakológiai vizsgálatok során azt találtuk, hogy a 4-fenil4-oxo-2(E)-butenoil-0-alanin-etilészter és rokon szerkezetű vegyületek dtoprotektív hatásúak. A vizsgálatok során A. Róbert módszerét alkalmaztuk (Gastroenterology, 77, 761-767 (1979)), amikoris éheztetett patkányoknak tömény sósav-oldatot tartalmazó absz. etanolt adtunk, amely rövid időn belül a gyomor mirigyes részén hosszanti bevérzéseket okoz. A dtoprotektív anyagok ezt a károsító hatást kivédik. A találmány szerinti anyagok ED_S0 értéke 1 - 3 mg/kg per os (például az 1. példa szerinti vegyület EDjo értéke 1,5 mg/kg per os, a 3. példa szerintié

2,7 mg/kg per os, a 8. példa szerintié 1,5 mg/kg per os), ugyanakkor az anyagok toxieitási értékei igen kedvezőek, ugyanis egyszeri 1000 mg/kg per os dózisban nem okoznak toxikus tüneteket.

A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.

1. példa

N-[4-fenil4-oxo-2(E)-butenoil ]-/3-alnin-etil észter ml absz. diklór-metánban 3,0 g (17 mmól) 4 fenil4-oxo-2(E)-buténsavat és 2,61 g (17 mmól) ő-alanin-etilészter hidrogénkloridot szuszpendálunk. Lehűtjük 0 °C-ra, hozzáadunk 1,72 g (17 mmól) N-metil-morfolint és 5 perces keverés után 3,50 g (17 mmól) Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimidet adunk a reakcióelegyhez. A heterogén rendszert fél órán át 0 C-on, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot szűrjük és az oldatot kétszer 15 ml 1 n sósav-oldattal, egyszer 15 ml vízzel, majd kétszer 15 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát oldattal, végül 15 ml vízzel extraháljuk. Ezután a szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk.

Kitermelés: 2,20 g (47%) cím szerinti vegyület

Op: 69-70 °C.

2. példa

N-[4-fenil-4-oxo-2(E)-butenoil]-7-amino-vajsav-etil-észter

3,0 g (17 mmól) E4-fenil4-oxo-2-buténsavat és 2,85 g (17 mmól) γ-amino-vajsav-etilészter-hidrogénkloridot 50 ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 1,72 g (17 mmól) N-metil-morfolint és 5 perces keverés után 3,50 g (17 mmól) Ν,Ν-didklohexil-karbodiimid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát adagoljuk a rendszerbe. Az elegyet fél órán át 0 °C-on, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor a kivált diciklohexil-karbamidot szűrjük, és a szűrletet kétszer 15 ml In sósav-oldattal, 15 ml vízzel, majd kétszer 15 ml vizes nátrium-karbonát oldattal és végül 15 ml vízzel extraháljuk. Ezután a szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot dietil-iterből kristályosítjuk.

Kitermelés: 2,05 g (42%) cím szerinti vegyület.

Op.: 56-57 ’C.

Elemanalízis:

számított: C: 66,42, H: 6,62, N: 4,84%, talált: C: 66,56, H: 6,75, N: 5,04%.

3. példa

N-[4 -fenil-4 -oxo-2(E)-b utenoií] -(S)-alanin-etílészter

3,52 g (20 mmól) (E)4-fenil4-oxo-2-buténsavat oldunk 50 ml diklór-metánban és hozzáadunk 3,07 g (20 mmól) (S)-alanin-etilészter-hidrogénkloridot. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 2,02 g (20 mmól) N-metil-morfolint és 5 perces kevertetés után az oldathoz csepegtetjük 4,12 g (20 mmól) N-N-diciklohexil-karbodiimid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet fél órán át 0 °C-on, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexil -karbamidot szűrjük, a szűrletet kétszer 15 ml 1 n sósav-oldattal, kétszer 15 ml vízzel, majd kétszer 15 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát oldattal és végül 15 ml vízzel extraháljuk. Ezután a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk.

Kitermelés: 2,20 g (40%) cím szerinti vegyület.

Op.: 84-85 °C.

[α]θ⁵- -49,9° (c= 2, metanol)

Elemanalízis:

számított: C: 65,44, H: 6,22, N: 5,08%, talált: C: 65,39, H: 6,50, N: 5,10%.

4. példa

N-(4-fenil4-oxo-2(E)-butenoil]-(S)-alanin

2,0 g (11,3 mmól) (E)4-fenil4-oxo-2-buténsavat oldunk 20 ml vízmentes diklór-metánban, hozzáadunk 1,64 g (11,3 mmól) (S)-alanin-terc.-butilésztert és az oldatot 0 °C-ra hűtjük le. Ezután 2,34 g (11,3 mmól) Ν,Ν-didklohexil-karbodiimid 10 ml absz. diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegybe. Fél órán át 0 °C-on, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. A kivált diciklohexil-karbamidot szűrjük, és a szűrletet kétszer 15 ml 1 n sósav-oldattal, 15 ml vízzel, majd kétszer 15 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal és végül 15 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott olajat oldjuk 20 ml diklór-metánban és 20 ml trifluor-ecetsavat adagolunk az oldathoz hűtés közben, majd az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni (kb. 2 óra). Ezután az oldószert lepároljuk és a maradék olajat etil-acetát segítségével loistályos ltjuk.

Kitermelés: 1,30 g (47%) cím szerinti vegyület.

Op.: 165-167 °C.

[α]θ = —32° (c= 2, metanol).

5. példa

N-[4-fenil4-oxo-2(E)-butenoil]-(S)-metionin-me til észter

3,52 g (20 mmól) (E)4-fenil4-oxo-2-buténsavat 40 ml vízmentes diklór-metánban oldunk és hozzáadagolunk 3,99 g (20 mmól) (S)-metionin-metilészter-hidrogénkloridot. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük le és becsepegtetünk 2,02 g (20 mmól) N-metíl-morfolint, majd 4,12 g (20 mmól) N,N-didklohexil-karbodiimidet 15 ml diklór-metánnal készített oldatában. Az elegyet fél órán át 0 °C-on, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kivált didklohexil-karbamidot szűrjük, a szűrletet kétszer 15 ml 1 n sósav-oldattal, 15 ml vízzel, kétszer 15 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és végül 15 ml víz zel extraháijuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradék olajat dietil-éterből kristályosítjuk.

Kitermelés: 3,60 g (56%) cím szerinti vegyület.

Op.: 77-79 °C.

[α]β = —36,8° (c= 2, metanol).

Elemanalízis számított: C. 59,79, H: 5,96, N: 4,35%, talált: C: 59,81, H: 5,95, N: 4,32%.

6. példa

N-[4-fenil-4-oxo-2(E)-butenoil]-S-benzil-(R)-cisztein-etil-észter

1,97 g (11,2 mmól) (E)-4-fenil-4-oxo-2-buténsavat és 3,08 g (11,2 mmól) S-benzil-(R)-cisztein-etilészter-hidrogénkloridot 50 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk, majd 0 °C-on hozzáadunk 1,13 g (11,2 mmól) N-metil-morfolint, majd 2,31 g (11,2 mmól) Ν,Ν-didklohexil-karbodiimidet. Fél órán át 0 °C-on majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük a reakdóelegyet, majd a kivált didklohexil-karbamidot szűrjük, a szűrletet kétszer 15 ml 1 n sósav-oldattal, 15 ml vízzel, kétszer 15 ml telített vizes nátrium-karbonát oldattal és végül 15 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk.

Kitermelés: 2,00 g (45%) cím szerinti vegyület.

Op.: 86-88 °C.

(α]θ⁵= —81,3° (c= 2, metanol).

Elemanalízis:

számított: C: 66,47, H: 5,83, N: 3,52%, talált: C: 66,01, H. 5,88, N: 3,73%.

7. példa

N-[4-(4-metil-fenil)-4-oxo-2(E)-butenoil]-(S)-alanin -etil észter ml diklór-metánban 3,80 g (20 mmól) (E)-4 -(4-metil-fenil)-4-oxo-2-buténsavat és 3,07 g (20 mmól) (S)-alanin-etilészter-hidrogénkloridot szuszpendálunk. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 2,02 g (20 mmól) N-metil-morfolint, majd

4,12 g (20 mmól) Ν,Ν-didklohexil-karbodiimidet. A reakdóelegyet fél órán át 0 °C-on, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált didklohexil-karbamidot szűrjük és a szűrletet kétszer 15 ml 1 π sósav-oldattal, 15 ml vízzel, kétszer 15 ml telített vizes nátrium-karbonát oldattal és végül 15 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk..

Kitermelés: 2,30 g (40%) cím szerinti vegyület.

Op.: 106-108 °C.

[«]q —54° (c= 1, metanol.

Elemanalízis:

számított: C: 66,42, H:6,62, N: 4,84%, talált: C: 65,98, H: 6,56, N:4,65%.

8. példa

N-(4-(4-metoxi-fenil)4-oxo-2(E)-butenoil]-(S)-alanin-etil észter

4,12 g (20 mmól) (E)-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsavat 40 ml vízmentes dikoór-metánban oldunk és hozzáadunk 3,07 g (20 mmól) £S/alanin-etilíszter-hidrogénkloridot. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 2,02 g (20 mmól) N-metil-morfolint, majd 4,12 g (20 mmól) N,N-didklohexil'karbodiimidet 15 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatában. A reakdóelegyet fél órán át 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést egy órán át. A kivált didklohexil-karbamidot szűrjük, a szűrletet kétszer 15 ml telített vizes nátriumkarbonát oldattal és végül 15 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot dietil-éte bői kristályosítjuk.

Kitermelés: 2,56 g (42%) cím szerinti vegyület.

Op.: 103-106 °C.

-56,6° (c= 2, metanol).

Elemanalízis:

számított: C: 62,94, H: 6,27, N: 4,58%, talált; C: 62,47, H: 6,11, N: 4,78%.

9. példa

N-[4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-2(E)-butenoil]-jS-alanin-e til észter

3,50 g (17 mmól) (E)-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsavat és 2,6 g (17 mmól)0-alanin-etilészter-hidrogcnkloridot 40 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk, a szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 1,72 g (17 mmól) N-metil-morfolint, majd 3,5 g (17 mmól) Ν,Ν-didklohexil-karbodiimidet. A reakdóelegyet fél órán át 0 °C-on, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a didklohexilkarbamid szűrése után a szűrletet kétszer 15 ml 1 n sósav-oldattal, 15 ml vízzel, kétszer 15 ml telített vizes nátrium-karbonát oldattal és végül 15 ml vízzel extiaháljuk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, azután az oldószert lepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk.

Kitermelés: 3,30 g (64%) cím szerinti vegyület

Op.: 86-88 °C.

Elemanalízis számított: C: 62,94, H: 6,27, N: 4,58%.

talált: C: 62,45, H: 6,24, N: 4,66%.

10. példa

N-[4-(4-klór-fenil)-4-oxo-2(E)-butenoil]-0-alanin-etilészter ml vízmentes diklór-metánban 4,21 g (20 mmól) (E)-4-(4-klór-fenil)-4-oxo-2-buténsavat és 3,07 g (20 mmól) β-alanin-etilészter-hidrogénkloridot oldunk. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 2,02 g (20 mmól) N-metil-morfolint, majd néhány perc múlva 4,12 g (20 mmól) N,N-diciídohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet fél órán át 0 °C-on, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. A kivált dieiklohexil-karbamidot szűrjük, a szűrletet kétszer IS ml 1 n sósav-oldattal, 15 ml vízzel, kétszer 15 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát oldattal és végül 15 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradék olajat dietil-éter segítségével kristályosítjuk.

Kitermelés: 3,10 g (50%) cím szerinti vegyület.

Op : 112-114 °C.

Flpman η1ίτί«· számított: é: 58,16, H: 5,20, N: 4.52, 0:11,44%, talált. C: 58,05, H: 5,35, N: 4,69, Cl: 11,10%.

Kiindulási anyag előállítása

4-(4-klór-fenil)-4-oxo-2(E)-but énsav

100 ml klór-benzolban 17,0 g (0,172 mól) maleinsavanhidridet oldunk, majd öt egyenlő részletben hozzáadunk 50,45 g (0,378 mól) vízmentes alumínium-kloridot. A szuszpenziót 80 °C-on 8 órán át melegítjük. Ezután 200 g jég és 25 ml cc. sósav-oldat elegyére öntjük a reakcióelegyet és a komplex elbontása után a végterméket négyszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 50 ml vízzel extraháljuk, majd celit-rétegen szűrjük, azután az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot toluolból kristályosítjuk.

Kitermelés: 21,70 g (60%) cim szerinti vegyület.

Op.: 159-161 °C.

Elemanalízis számított: C: 57,03, H: 3,34, Cl: 16,83%, talált. C: 56,97, H: 3,45, Cl: 16,55%.

11. példa

N-[4-(4-metoxi-feml)-4-oxo-2-(Z)-butenoil]-(S)-alanin-etil észter

4,12 g (20 mmól) 4-(4-metoxi-fenil)4-oxo-2(7)-buténsavat 50 ml absz. diklórmetánban oldunk, majd hozzáadunk 3,07 g (20 mmól) S-alanin-etilészter-hidrogénkloridot. Az oldatot 0 ⁶C-ra hűtjük, 2,02 g (20 mmól) N-metil-morfolin hozzáadása után a reakdóelegyhez csepegtetjük 4,12 g (20 mmól) N,N-dlcikl ohexil-karbodiimid 20 ml absz. diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet két órán át 0 °Con keveijük. A kivált diciklohexil-karbamidot szüljük, a szűrletet kétszer 20 ml 1 n sósav-oldattal, 20 ml vízzel, kétszer 20 ml telített vizes nátrium-karbonát oldattal és végül 20 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradék olajat dietil-éter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk.

Kitermelés: 3,12 g (52%) cím szerinti vegyület.

Op.: 74-75 °C.

[α]β = -58,6° (c= 1, metanol).

12. pélrja

N-[4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-2(Z)-butenoil]-(S)-alanin-eülészter

1,0 g (3,2 mmól) 4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-2(E)-butenofl-(S)-alanin-etilésztert 100 ml acetonban oldunk és UV-fénnyel történő besugárzás közben az oldatot 3 órán kerestzül szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az oldószert lepároljuk és a maradékot dietiléter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk.

Kitermelés: 0,82 g (82%) cím szerinti vegyület.

Op.: 74-76 °C.

[oc]q= 58,6° (c= 1, metanol).

13. példa

N-[4-(4-acetamido-fenil)-4-oxo-2(E)-butenoil]-(S)-alanin-e til észter

2,33 g (0,01 mól) 4-(4-acetamido-fenil)4-oxo-2(E)-buténsavat és 1,53 g(0,01 mól) (S)-alanin-etilészter hidrogénkloridot oldunk 30 ml vízmentes diklórmetán és 10 ml dimetilformamid elegyében. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 1,01 g (0,01 mól) N-metil-morfolin-t és 0 °C-on 2,06 g (0,01 mól) N,N-diciklohexil-karbodiimid 10 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük az elegyehez. A reakcióelegyet 1,5 órán át 0 c-on, majd egy órát szobahőmérsékleten keveijük. A kivált diciklohexil-karbamidot szűrjük, a szűrletet lepároljuk. A maradékot 30 ml diklórmetánban oldjuk majd kétszer 15 ml 1 n sósav oldattal, 15 ml vízzel, kétszer 15 ml telített nátrium-karbonát oldattal, végül 15 ml telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk, majd izzított magnéziumszulfáton szárítjuk.

Kitermelés: 1,72 g (52%) cím szerinti vegyület.

Op : 114-115 °C.

[a]f)= —30,1° (c= 1, dimetilformamid).

A luindulási anyagként használt 4-(4-acetamido-fenil)-4-oxo-2(E)-buténsavat az alábbi szakirodalom alapján állítjuk elő: Papa et al. J. Am. Chem. Soc., 70, 3356-60(1948).

14. példa

N-[4-fenil-4-oxo-2(E)-butenoil]-(S)-fenilalanin-me til észter

2,64 g (0,015 mól) 4-fenil -4-oxo-2(E)-buténsavat oldunk 35 ml vízmentes diklórmetánban, majd hozzáadunk 3,23 g (0,015 mól) (S)-fenilalanin-metilészter hidrogénkloridot. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 1,51 g (0,015 mól) N-metil-morfolin-t, majd 3,1 g (0,015 mól) didklohexil-karbodiimidet csepegtetünk az elegyhez. Az oldatot két órán keresztül 0 °C-on, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet 20 ml 1 n sósav-oldattal, 20 ml vízzel, kétszer 20 ml telített nátrium-karbonát oldattal, végül 20 ml telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk. Izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk. A maradékot diklóretán-diizopropiléterből kristályosítjuk.

Kitermelés; 2,4 g (48%) cím szerinti vegyület.

Op.: 113-115 °C.

[α]θ°= -25° (c=l, metanol).

IS. példa

N-[4-feml-4-oxo-2(E)-butenoil]-{R)-fenilalanin-me til észter

Az előállítás módja egyezik a 14. példában leírtakkal, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (R)-fenil-alanin-metilészter-hidrogénkloridot alkal-51

198.294 mázunk. A termék fizikai állandói egyeznek a 14 példában leírt értékekkel, eltérés: (ajg = +25* (c= 1, metanol). 5

16. példa

N-[4-fenil4-oxo-2(E)-butenoil]-(S)•szerin -etilészte r θ

7,004 g (0,04 mól) 4-fenil-4-oxo-2(E)-buténsavat és 7,46 g (0,04 mól) (S)-szerint-etilészter hidrokloridot feloldunk 60 ml vízmentes diklórmetanban. Az oldatot 0 ^?C-ra hűtjük és hozzáadunk 4,4 g (0,04 mól) N-metil-morfolin-t. Néhány perc után 9 g -te (0,04 mól) N.N-didklohexil-karbodiimid 40 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük az elegyhez. Az elegyet 2 órán keresztül 0 T-on, majd egy órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A kivált Ν,Ν-didklohexil-karbamidot szűrjük, és a szűrletet kétszer 20 ml 1 n sósav oldattal, egyszer 20 ml 20 vízzel, majd kétszer 20 ml telített nátrium-karbonát-oldattal és egyszer 20 ml telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, lepároljuk. A maradékot diklórmetán és hexán 1:1 arányú eiegyéből kristályosítjuk.

Kitermelés; 4,87 g (42%) cím szerinti vegyület. 25

Op.: 102-106 °C (“Id ³ (^{c= metano}0·

17. példa

N-[4 -fenil 4 -oxo-2(E)-butenoií ] -(S) -triptofán-metil észter

3,52 g (0,02 mól) 4-fenil4-oxo-2(E)-buténsavat oldunk 40 ml etilacetátban. Hozzámérünk 2,02 g (0,02 mól) trietilamint. Az oldatot -10 °C-ra 35 hűtjük és ezen a hőmérsékleten 2,73 g (0,02 mól) klórhangyasav-butilésztert csepegtetünk az oldatba.

Tíz perc után hozzáadunk a szuszpenzióhoz 5,0 g (0,02 mól) (S)-triptofán-metilészter hidroklorid 25 ml dimetilformamidban készített oldatát, majd ismételten, 2,02 g (0,02 mól) trietilamin t. Az elegyet -10 40 °C-ra hütjük és ezen a hőmérsékleten két órán át keverjük. Ezután a kivált trietilamin hidrokloridot szűrjük, a szűrletet 100 ml vízre öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 0,1 n sósav-oldattal, vízzel, majd telített nátriumklorid oldattal extraháljuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, lepároljuk.

A maradékot dietiléterből kristályosítjuk.

Kitermelés: 4,1 g dm szerinti vegyület.

Op.: 133 135 °C.

[a= —19° (c= 2, metanol).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás E és/vagy Z konfigurációjú (1) általános képietű 4 (szubsztituált-fenil)4-oxo-butenoil-amidok előállítására - ahol az (1) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkil- vagy 1-4 szénatomszámú alkoxivagy 2-5 szénatomos alkanoil-amino-csoport,

Rí jelentése 1—5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, mely adott esetben fenil-, hidroxil-, az alkil-részben 1 - 3 szénatomos alkil-tio-, fenil-(1-4 szénatomos alkil-tio)- vagy indolilcsoprottal szubsztituált,

R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (11) általános képietű vegyületet vagy savaddíciós sóját — mely képletben Rl jelentése a tárgyi körben megadottal egyezik, R2' pedig 1-^4 szénatomos alkilcsoportot jelent - egy (111) általános képietű helyettesített buténsawal — mely képletben R jelentése a tárgyi körben megadottal egyezik — vagy karboxil csoporton aktivált származékával reagáltat-. juk, najd kívánt esetben az R2 helyén jelenlévő 1-4 szénatomos alkil-csoportot eltávolítjuk és/vagy kívánt esetben az (I) általános képietű vegyületeknek a kettős kötésük által meghatározott konfigurációját UV-fénnyel történő besugárzással megváltoztatjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal e 1 I e me z ve, hogy a (III) általános képietű heyettesített buténsavat - mely képletben R jelentése a tárgyi körben megadottal egyezik — egy karbodiimiddel, előnyösen didklohexil-karbodiimiddel aktíváit formában alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal e 11 e m e ζ v e, hogy a (III) általános képietű heyettesített buténsav - mely képletben R jelentése a tárgyi körben megadottal egyezik - képzett észter, savhalogenid vagy savanhidrid származékát használjuk aktivált származékként.
4 Eljárás hatóanyagként az (I) általános képietű vegyületeket - ahol az (1) általános képletben R, Rl és R2 jelentése az 1. igénypontban megadottal egyező - tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyászati készítmények előállításánál használt vivőés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.