HU196754B - Process for production of derivatives of dihydropiridin and medical compositions containing them - Google Patents
Process for production of derivatives of dihydropiridin and medical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU196754B HU196754B HU853202A HU320285A HU196754B HU 196754 B HU196754 B HU 196754B HU 853202 A HU853202 A HU 853202A HU 320285 A HU320285 A HU 320285A HU 196754 B HU196754 B HU 196754B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- priority
- ester
- dimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C03—GLASS; MINERAL OR SLAG WOOL
- C03B—MANUFACTURE, SHAPING, OR SUPPLEMENTARY PROCESSES
- C03B2205/00—Fibre drawing or extruding details
- C03B2205/44—Monotoring or regulating the preform feed rate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új dihidropiridin származékok és a származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerint előállított új dihidropiridin származékok a kalciumionok szív- és simaizom-sejtekbe történő beáramlására hatnak, ezért a gyógyászatban gyógyszerhatóanyagokként alkalmazhatók.
Az intracelluláris kalciumionok szerepe a szív- és simaizom kontraktilis rendszerének ellenőrzésében ismert. Megállapították továbbá, hogy azok a vegyületek, amelyek korlátozzák az intracelluláris kalciumion-koncentrációt azáltal, hogy csökkentik vagy megelőzik a kalciumion transzmembrális beömlését a szív és simaizom kontraktilis rendszer sejtjeibe hasznosak a szív-érrendszeri megbetegedéseinek kezelésében.
Számos 4-(szubsztituált-fenil)-1 ,4-dihidro-2,6-dialkil-3,5-piridin-dikarbonsav-észtert írtak le mint hatásos érrendszeri megbetegedések pl. magas vérnyomás, angina pectoris és szívizom ischemia kezelésére alkalmas szereket. így pl. az 1.173.862, sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban olyan 4-fenil-l ,4-dihidro-2,6-dialkil-0,5-piridin-dikarbonsav-észtert írtak le, amelyben a 4-fenil-csőport 1—2 azonos vagy különböző csoporttal, mégpedig halogénatommal, rövidszénláncú alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, rövidszénláncú acilaminocsoporttal és mono- vagy dialkilamino- vagy aminocsoporttal lehet helyettesítve. Ezek a vegyületek koszorúér elégtelenség, különösen angina pectoris ellen hatásosak és magas vérnyomás kezelésére alkalmasak.
Azt találtuk, hogy a vegyületek egy új csoportja, amely csökkenti az intracelluláris kalciumion-koncentrációt azáltal, hogy korlátozza a transzmembrális kalciumion-beáramlást, alkalmazható olyan szív-érrendszeri megbetegedések kezelésére, mint amilyen a magas vérnyomás, az angina pectoris, a szívizom ischémia, a vértolulásos szívbetegség, az agyi és a perifériás érbetegségek.
A találmány szerint tehát új (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol
Rí és R4 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R2 és R3 egymástól függetlenül 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilláncot jelent, amely oxigénatommal lehet megszakítva,
Rj jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1—13 szénatomos alkil-csoport vagy 5—8 szénatomos cikloalkil-csoport, amely 1—3 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve.
Az (I) általános képletű vegyületek több, mint egy izomer és/vagy enantiomer formában fordulhatnak elő és a találmány kiterjed valamennyi enantiomer és ezek elegyei előállítására.
így a -CH2CHCO2Rs általános képletű csoport az (1) általános képletben cisz (Z) vagy transz (E) konfigurációban fordulhat elő és így tehát a találmány kiterjed mintkét izomer és ezek elegyeinek előállítására.
R2 és R3 előnyös jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, izopropil-, izobutil-, terc-butíl- vagy olyan 1—4 szénatomos alkil-, például metil-, terc-butil- vagy olyan 1—4 szénatomos alkil-, például metil-, etil- vagy n-propil-csoport, melyek 1—3 szénatomos alkoxi-, például metoxi- vagy propoxi-csoporttal lehetnek helyettesítve. Ha Rs jelentése 1-13 szénatomos alkilcsoport, akkor ide tartozik például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, heopentó-, hexil-, 2,6-dimetil4-heptil-, oktil- és tridecil-csoport. Ha Rs jelentése cikloalkil-csoport, akkor ez lehet ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptllés a cikloalkil-csoportok 1-3 szénatomos alkil-, például metil-csoporttal lehetnek helyettesítve.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a CH=CHCI2RS csoport (E) konfigurációjú.
Rí és R4 előnyös jelentései egymástól függetlenül etil- vagy még előnyösebben metilcsoport.
R2 és R3 előnyösen egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, izopropil-, vagy izobutil-, vagy etil-csoportot jelent, melyek 1—3 szénatomos alkoxi-, például metoxi- vagy propoxi-csoporttal lehetnek helyettesítve.
R5 előnyösen 3—9 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, például izopropil-, terc-butil-, 2,6-dimetil-4-heptil-, oktil-csoportot vagy 5—7 szénatomos cikloalkil-, például ciklopentilvagy ciklohexil-csoportot jelent, melyek metil-csoporttal lehetnek szubsztituálva.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rj és R4 jelentése metil-csoport és R2 és R3 egymástól függetlenül metil-, etil-, izopropil-, izobutil-, propoxi-etil- vagy metoxi-etil<soportot jelent és R5 jelentése 3—9 szénatomos alkil-, különösen izopropil-, terc-butil-, 2,6-dimetilA-heptilvagy oktil-csoport vagy ciklohexil-csoport, mely metil-csoporttal lehet helyettesítve.
Különösen előnyös ebben az előnyös vegyületcsoportbán, ha R5 jelentése tercier butil-csoport.
A találmány szerint előállított különösen előnyös vegyület a 4-ξ2-{3-(l,l-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenilj-fenilj -1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav-dietílészter és különösen ennek E izomerje.
További előnyös vegyületek
4-(2-(3-(1,1 -diraet il-etoxi )-3 -oxo-1 -propenil ]-feni l}-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav-3-metil-5-(2-metil-propil)-észter,
4-12-(3-(1,l-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil]-fenil|-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav-dimetil-észter,
J 2-[3 -(1,1 -dimetil-etoxi)-3 -oxo-1 -propenil]-fenil) -1,4-dihídro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav- 3-metil-5-etil-észter, és különösen ezek E izomeijei.
A találmány szerint előállított vegyületek korlátozzák az intracelluláris ionkoncentrációt azáltal, hogy megelőzik vagy csökkentik a kalciumionok transzmembrális beömlését a sejtekbe. így a találmány szerint előállított vegyületek csökkentik a kalciumionok hatását a depolarizált vaszkuláris simaizom tónusára.
A találmány szerint előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását spontán magas vémyomású hímnemű patkányokon demonstráltuk olymódon, hogy a patkányoknak intravénásán és/vagy orálisan a találmány szerint előállított vegyületet adagoltuk. Ezekben a tesztekben a találmány szerint előállított vegyületek és Ikülönöseni fent megnevezettek különösen előnyösnek mutatkoztak beleértve a hosszú hatásidőtartamot is.
A találmány szerint előállított vegyületek tehát a magas vérnyomás kezelésére különösen alkalmasak és potenciálisan alkalmasak más kardiovaszkuláris betegségek kezelésére is, beleértve az angina pectorist, a szívizom ischaemiát, a vértolulásos szívbetegséget, az agyi és a perifériális érbetegséget. így a találmány szerint előállított vegyületeket egy vagy több hordozóval összekeverve gyógyászati készítményeket állítunk elő. A gyógyászati készítményeket orálisan, szublinguálisan, transzdermálisan, parenterálisan és rektáUsan adagolható kikészítési formává alakíthatjuk.
Orális adagolásnál a gyógyszerkészítmények például tablettaformában állíthatók elő, melyeket bevonhatunk filmmel vagy cukorral, előállíthatok továbbá kapszulák, porok, granulátumok, oldatok, beleértve a szirupokat,vagy szuszpenziók, melyeket a szokásos módon gyógyászatilag elfogadható segédanyagok hozzákeverésével állítunk elő.
A nyelv alatti adagoláshoz a készítmény tabletta vagy cukorka formájú lehet.
A parenterális adagolásra a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket bolus injekció vagy folyamatos infúzió formájában adagolhatjuk. A készítmények formája lehet például szuszpenzió, oldat vagy emulzió, olajos vagy vizes közegben és segédanyagként tartalmazhat szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergálószereket. Az injekciós adagoláshoz egységdózist vagy egy tartósítószer hozzáadásával előnyösen multiadagű készítményt állíthatunk elő. A parenterális adagoláshoz a hatóanyagot por formájában is előállíthatjuk, melyet azután megfelelő közegben oldunk fel.
Az (I) általános, képletű vegyületeket kikészíthetjük kenőcsök és krémek formájában transzdermális adagolásra és kúpok vagy beöntéses formában rektális adagolásra.
A hatóanyag javasolt napi dózisa humán kezelés esetén 0,005 mg-50 mg, például 0,01 mg—20 mg és ezt egy vagy több adagban adagolhatjuk. A pontos alkalmazott dózis a kezelendő páciens korától és állapotától, valamint az adagolási módtól függ. Orális adagolás esetén a humán adag 0,01—50 mg, előnyösen 0,01-20 mg/nap. Parenterális adagolásnál az előnyös adag 0,005-1 mg, különösen 0,01-0,5 mg/nap.
Orális felhasználásnál a hatóanyagot egy nap előnyösen kétszer vagy egyszer alkalmazzuk.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyülett 1 et az alább ismertetett módon állítjuk elő és az intermediereknél Rt, R2, R3, R4 és Rs jelentése a fenti.
Az (I) általános képletű vegyületeket és különösen E izomereit (II) általános képletű aj3-telítetlen keton és (III) általános képletű amino-észter reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót rendszerint oldószerben, például alkanolban, például etanolban vagy Izopropanolban és előnyösen melegítés közben 40—150
C-on hajtjuk végre.
A (II) általános képletű a)3-telítetlen ketont (IV) általános képletű aldehid és (V) általános képletű ketoészter reagáltatásával állíthatjuk elő oldószerben, például alkanolban, közelebbről etanolban vagy izo-, propanolban, előnyösen melegítés közben, például 40-150 °C-on. A reakciót katalizátor, például piperidin-acetát jelenlétében hajthatjuk végre.
Ennek a módszernek egy módosított változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű aldehidet a (III) általános képletű amino-észter és az (V) 'általános képletű ketoészter elegyével reagáltatjuk ugyanolyan feltételek mellett, mint ahogy a (II) általános képletű aj3-telitetlen ketont reagáltatjuk a (III) általános képletű amino-észterrel.
A (I) általános képletű vegyületeket és különösen az E izomeijeiket, ahol Rj és R4 azonos és R2 és R3 azonos, úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű aldehidet (III) általános képletű aminoészterrel reagáltatjuk megfelelő savkatalizátor jelenlétében. Megfelelő savkatalizátorok lehetnek például szerves savak, például oxálsav, alkánsavak, például ecetsav, vagy halogén-alkánsavak, például triklórecetsáv vagy trifluor-ecetsav, továbbá ezek piridiniumsói, vagy szulfonsav, például alkánszulfonsav, például metánszulfonsav vagy arilszulfonsav, például benzolszulfonsav, vagy paratoluolszulfonsav vagy tetrahalogén-bórsav, például tetra-fluor-bórsav. A reakciót előnyösen oldószer jelenlétében —70—30, előnyösen —30—10 °C-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció megfelelő oldószere lehet például aprotikus oldószer, például szénhidrogének, így hexán vagy ciklohexán, acetonitril vagy éterek, például tercier-butil-metiléter, dioxán vagy tetrahidrofurán vagy protikus oldószer, például alkanol, például, metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol.
Az (I) általános képletű vegyületek és különösen
E izomerjei, ahol Rí és R4, valamint R2 és R3 azonos, előállíthatok úgy is, hogy a (IV) általános képletű aldehidet (V) általános képletű ketoészterrel és ammónium-acetáttal reagáltatjuk. A reakciót rendszerint oldószerben, például piridinben hajtjuk végre 50—120 °C-on, előnyösen a forrást hőmérsékletén történő melegítés közben.
A találmány szerint előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületeket továbbá az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó megfelejő (I) általános képletű vegyületek észterezésével is. így az egyik foganatosítást mód szerint az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy az Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R5X általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk, ahol X jelentése kilépőcsoport, például klorid, bromid, jodid vagy mezilát. A reakciót előnyösen bázis, például alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonát, például kálium-karbonát jelenlétében poláros aprotikus oldószer, például dimetil-formarnid vagy dimetil-szulfoxid jelenlétében végezzük adott esetben melegítés közben. A reakciót például 10 és 100 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Egy további foganatosítási mód szerint az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavból aktivált származékkal, például vegyes anhidridje segítségével, ha megfelelő R5OH általános képletű alkohollal, ahol R5 jelentése a fenti, vagy megfelelő alkoxidjával reagáltatjuk.
Az Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk Rs helyén tercier-butil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület hidrolízisével is. A hidrolízist hidrogénbromid, ecetsav oldatával hajthatjuk végre oldószer, például diklór-metán jelenlétében. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, például -78- 35 °C-on hajthatjuk végre.
Egy másik módszer szerint az (I) általános képletű vegyületek E izomeijeit előállíthatjuk egy (VI) általános képletű vegyület — ahol Hal jelentése bróm- vagy jódatom — CII2=CHCO2R5 (VII) általános képletű akrilészterrel történő reagáltatással palládiumsó, például palládium-acetát katalitikus menynyiségének jelenlétében, valamint megfelelő szerves bázisban, például trialkil-amin, előnyösen trietil-amin vagy tri-(n-butil)-amin jelenlétében. A reakciót előnyösen továbbá triarilfoszfon, vagy tri-(o-tolil)-foszfin vagy még előnyösebben trifenil-foszfín jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, például xilolban vagy tere-butil-acetátban vagy előnyösen dimetil-formamidban vagy ezen oldószerek elegyében végezzük például xilol és dimetil-formamid elegyében előnyösen melegítés közben. A reakcióelegyet előnyösen 80—150, még előnyösebben 100—110 °C-on melegítjük.
Az Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavak új vegyületek és hasznos intermedierek az (I) általános képletű vegyületek előállításához.
(A (IV) általános képletű vegyületeket a (Vili) általános képletű bisz-aldeliidből és a (IX) általános képletű trifenil-foszforánból állíthatjuk elő oldószerben, például metilén-kloridban vagy toluolban. A (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk (X) általános képletű 2-halogén-benzaldehidből — ahol Hal jelentése bróm- vagy jódatom — CH2=CIICO2R5 (VII) képletű akrilészterrel történő reagáltatással.
A reakció feltételei azonosak a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakciófeltételeivel.
A (VI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (X) általános képletű 2-halogén-benzaldehidből (III) általános képletű amino észterrel és/vagy (V) általános képletű ketoészterrel történő reagáltatással ugyanolyan feltételek mellett, mint amilyeneket leírtunk a (IV) általános képletű vegyületek és a (111) általános képletű anűnészLrek és/vagy (V) általános képletű keto-észterek reakciójára.
A (III), (V), (VII), (VIII), (IX) és (X) általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy könnyen ismert módon előállíthatok.
Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol a CH=CHCO2R5 csoport cisz-(Z) konfigurációjú, előállíthatjuk a megfelelő transz (E) izomer oldatának besugárzásával. így, hogyha az E izomer oldatát diklór-metánban nitrogén atmoszférában nappali fénynek tesszük ki, akkor E és Z izomerelegyet kapunk és ezt standard technológiával, például frakcionált kristályosítással és/vagy kromatografálással választjuk külön.
A találmány további részleteit az alábbi példákkal illusztráljuk. A vékonyrétegkromatográfiát Merck szilikagél 60F-254-en végeztük.
1. Intermedier
a) (E)-3-(2-Formil-fenil)-2-propénsav-l ,1 -dimetil-etil-észter
54,7 g trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-l,l-dimetil-etil-észtcr 100 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát nrozzaadjuk 19,3 g orto-ftálaldehid vízmentes diklórmetánnal készített oldatához 0 °C-on, 15 perc alatt. Az oldószert elpároljuk és az olajat dietil-éterben felvesszük. A szilárd trifenil-foszfin-oxidot leszűrjük, éterrel mossuk, és a szűrletet bepárolva 36 g sárga olajat kapunk, melyet szilikagél oszlopról eluálunk petroléter és dietiléter 7:3 arányú elegyével. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk, termelés 21,4 g. Vékonyrétegkromatográfia (petrol-éter/dietil-éter, 1:1): Rt-=0,45.
lb) Hasonló módon 12 g (E)-3-(2-formil-fenil)-2-propénsav-etil-észtert állítunk elő 13,4 g o-ftál-aldehidből és 34,8 g trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-etilészterből.
Vékonyrétegkromatográfia (petroléter/dietil-éter 1:1):1^0,40.
2. Indermedier
2-(Dietoxi-metil)-brómlbenzol
33,2 g 2-bróm-benzaldehid és 29 g ortohangyasav-trietil-észter, valamint 0,379 g porított ammóniumklorid 30 ml etanollal készített elegyét 8 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten. A kapott szuszpenziót leszűijük és a szűrletet lepároljuk. A kapott sárga olajat csökkentett nyomáson desztilláljuk. 31 g cím szerinti terméket kapunk. Forráspont: 63 °C 0,3 Hgmm nyomáson.
Vékonyrétegkromatográfia (petrol-éter/dietil-éter, 6:1): Rf= 0,6.
3. Intermedier . 2-(Dietoxi-metil)-benzaldehid
250 ml tetrahidrofurán és 250 ml éter oldatához 160 ml 1,2 mólos butil-lítium hexános oldatát adjuk. Az elegyet keveijük és -70 °C-ra hűtjük, majd 50 g
2. Intermediert csepegtetünk hozzá. Az adagolás után az elegyet —70 °C-on 30 percig keverjük, majd 165 ml dimetil-formamid 75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük lassan hozzá, miközben a hőmérsékletet —65 °C-on tartjuk. 150 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és a szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist éterrel extraháljuk (2x70 ml). Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott barna olajat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és így 30 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér viaszos szilárd anyag fomájában. Fp.: 87 C 0,9 Hgmm nyomáson.
Vékonyrétegkromatográfia (petrol-éter/dietil-éter, 7:3): Rf= 0,6.
4. Intermedier
4-[(2-Formil-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-karbonsav-dietil-észter
9,3 g etil-3-amino-krotonát 5 ml jégecettel készített kevert oldatához 0 °C-on 5 g 3. intermediert csepegtetünk. 2 óra múlva a reakcióelegyet 100 ml etil-acetátba öntjük és 10%-os sósavval kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék barna olajat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. (Szilikagél, diklórmetán/etil-acetát 7:3) dietil-éterből kristályosítjuk. 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában. Op.: 172—173 °C.
Vékonyrétegkromatográfia (petrol-éter/etil-acetát, 7:3) Rp 0,4.
5. Intermedier
4-[ 2-(2-Karboxi-etenil)-fenilj-1,4-dihidro-2,6-dimetíl-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter g 1. példa szerinti vegyület 70 ml diklór-metánnal készített oldatához —78 °C-on lassan hozzáadjuk hidrogén-bromid/ecetsav 70 ml diklór-metánnal készített 33%-os oldatát. Az elegyet ezután fehnelegítjük -35 °C-ra, majd 10 perc múlva jeges vízbe öntjük. A pll-t 6-ra állítjuk és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer lepárlásával szilárd anyagot kapunk, melyet petrol-éter és etil-acetát 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva 6,5 g cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Vékonyrétegkromatográfia (diklór-metán, ecetsav-etil-észter, valamint ecetsav 8:2:1 arányú elegye) Rr= 0,4.
Op.: 175-178 °C.
6. Intermedier
6a) 2,6-Dímetil-4-heptil-metánszulfonát
Metánszulfonil-kloridot dietil-éterben oldunk és az oldatot hozzácsepegtetjük 2,6-dimetil-4-heptanol és trietil-amin éterre! készített oldatához 0 X-on. Az elegyet ezután 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist híg sósavval majd vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert bepárolva 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
Vékonyrétegkromatográfia (etil-acetát/ciklohexán, 4:6): Rf 0,55.
Hasonlóan állítjuk elő a
6b) 2-metil-ciklohexil-metánszulfonátot rnetánszulfonil-kloridból és 2-metil-ciklo-hexánból.
Vékonyrétegkromatográfia (metilén-klorid/etil-acetát, 7:3); Rf 0,75.
7. Intermedier
4-(2-Bróm-feniI)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-karbonsav-dietil-észter (a) 83,7 g 2-bróm-benzaldehíd 1350 ml abszolút etanollal készített oldatát keverés közben —10 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 108 g trifluor-ecetsavat adunk gyorsan, majd hozzáadjuk még 146 g etil-3-amino-krotonát 250 ml etanollal készített oldatát cseppenként 1 óra leforgása alatt. A keverést még egy óra hosszat —10 °C-on folytatjuk, majd az elegyet hozzácsepegtetjük 7000 ml/0,3%-os sósavoldathoz, intenzív keverés közben. A szilárd anyagot leszűijük, vízzel és petroléterrel mossuk, majd 60 °C-on vákuumban szárítjuk. 156 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 142-143 °C.
Vékonyrétegkromatográfia (etil-acetát/petroléter 8:2): Rf 0,5.
(b) 10,8 g 2-bróm-benzaldehid, 9,36 g etil-3-amino-krotonát, 9,12 g etil-aceto-acetát 50 ml abszolút etanollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk 15 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük 250 ml abszolút etanollal hígítjuk, majd hozzácsepegtetjük 2000 ml 0,2%-os sósavoldathoz intenzív keverés közben. A szilárd anyagot leszűrjük, 150 ml petroléterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk és így 19,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 142-143 °C.
8. Intermedier
4-(2-Jód-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-karbonsav-dietil-észter
A 7(a) intermedier előállítását követjük és 46,4 g 2-jód-benzaldehidből és 73 g etil-3-amino-krotonátból 54,8 g cím szerinti terméket kapunk, amely 178 °C-on olvad. Vékonyrétegkromatográfia (diklórmetán/etil-acetát, 9:1): Rf 0,5.
9. Intermedier
2-2(3-(1,1 -Dime til-etoxi)-3 -oxo-1 -propenil]-fenil]-metilén-3-oxo-butánsav-metil-észter
0,11 g piperidín és 0,078 g ecetsav 1 ml izopropanollal készített oldatát hozzáadjuk 5,2 g 3-(2-formil-fenil)-propénsav-l ,1-dimetil-etil-észter és 2,55 g metil-aceto-acetát 15 ml izopropanollal készített oldatához, Az elegyet 60 °C-on 1 óra hosszat keveijük, majd az oldószert lepároljuk és a maradékot 100 ml éterben felvesszük. Áz oldatot 1 n sósavval, vízzel, telített hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva olajat kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan tisztítunk, Petroléter és éter 7:3-tól 1:1-ig változó összetételű elegyével eluáljuk és a cím szerinti vegyületet halvány olaj formájában kapjuk 4,2 g mennyiségben, E/Z izomerek elegyeként.
3. példa (E)-4-^2-(3-(1,l-Dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenilj-fenilyl ,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil -észter g etiI-3-amino-krotonátot hozzáadunk 21,4 g l(a) intermedier ecetsavas oldatához szobahőmérsékleten. A vörös oldatot szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keveijük, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva sötét olajat kapunk, melyet szilikagél oszlopról diklór-metán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluálunk. A cím szerinti vegyületet 3,6 g fehér szilárd anyag formájában kapjuk. Etil-acetátból átkristályosítva a termék 173-175 °C-on olvad. Vékonyrétegkromatográfia (metilén-klorid és etil-acetát 9:1): Rf 0,4.
2. példa (E)-4-í2-(3-Etoxi-3-oxo-l-propeniD-fenil]-1,4-dihídro-2,6 -dime t il-3,5 -piridin -dilcarbonsav-dietil-észter g etil-3-amino-krotonátot hozzáadunk 10,2 g I(b) intermedier 150 ml ecetsavval készített oldatához szobahőmérsékleten. A piros oldatot 3 óra hoszszat keveijük szobahőmérsékleten, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva 20 g sötét olajat kapunk, melyet szilikagél oszlopról eluálunk diklór-metán és etil-acetát 7:3 arányú elegyével. A cím szerinti terméket 4,5 g mennyiségben fehér szilárd anyag formájában kapjuk és petroléter és dietil-éter 9:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Op.: 130-131 °C.
Vékonyrétegkromatográfia (metilén-klorid/etil-acetát 8:2), Rf 0,5.
3. példa
3a) (E)-4-^2-[3-(l ,l-Dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil]-fenil) -1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav-3-metil-észter-5-etil-észter
0,5 g l(a) intermedier, 0,27 g etil-3-amino-krotonát, 0,24 g metil-aceto-acetát etanollal készített oldatát 14 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert ezután lepároljuk és a nyers olajat szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Dietil-éter és petroléter 7:3 arányú elegyét használjuk eluálószerként. 0,25 g halványsárga cím szerinti vegyületet kapunk, amely petroléterből átkristályosítva 165—167 C-on olvad.
Vékonyrétegkromatográfia (dietil-éter/petroléter, 9:1): Rf 0,3.
Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
3b) (E)-4-|2-[3-(l ,l-dimetil-etoxi)-3-oxo-l -propenil]-fenilj -1,4^ihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav-3-nietil-5-(2-metil-propil)-észter, op.: 147—149 °C (petroléter).
Vékonyrétegkromatográfia (petroléter/etil-acetát, 6:4): Rf 0,35.
A terméket l(a) intermedierbőlmetil-3-immo-krotonátból és (2-metil-propil)-aceto-acetátból állítottuk elő.
3c) (E)-4-Í2-[3-(l ,l-Dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenilj-fenií) -l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav, 3(l-metil-etil)-5-(2-metoxi-etil)-észter, op.: 156-157 dC (petroléter).
Vékonyrétegkromatográfia (etil-acetát/ciklohexán 1:1): Rf 0,35, A terméket l(a)intermedierből etil-3-amino-krotonátból és 2-metoxi-etil-aceto-acetátból állítottuk elő.
3d) (E)-4Í2-[3-(l ,l-Dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenilj-fenil i -1,4'-dihidro-2,6-dimetil-3,5 -piridin -dikarbonsav-dimetil-észter, op.: 158—162 °C (petroléter/dietil-éter, 100:1).
Vékonyrétegkromatográfia (petroléter/etil-acetát, 6:4): Rf 0,25. A terméket 1 (a) intermedierből etil-3-amino-krotonátból és metil-aceto-acetátból állítottuk elő.
3e) (E)-4-<?2-[3-(l,l-Dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil]-feniK -1,4-diIűdro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav, biSz(2-n-propoxi-etil)-észter. Op.: 115—116 °C (petroléter).
Vékonyrétegkromatográfia (etií-acetát/cikfohexán 1:1), Rf 0,40. A terméket l(a) intermedierből n-propoxi-etil-3-amino-krotonátból és n-propoxi-etil-aceto-acetátból állítottuk elő.
4. példa (E)4-[2(3 -OktiIoxl-3 -oxo-1 -propenil)-fenil ]-l ,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav-dimetil-észter
0,5 g 5. intermedier, 0,30 g oktil-bromid és 10 g kálium-karbonát szuszpenzióját szobahőmérsékleten 20 óra hosszat kevertük. Az elegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk, vízzel alaposan átmossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert bepárolva olajat kapunk, amelyet éterrel eldörzsölünk. Petroléterből átkristályosítva a cím szerinti tennék 0,3 g fehér szilárd anyag, amely 110—112 °C-on olvad. Vékonyrétegkromatográfia (metilén-klorid/etil-. -acetát, 9:1): Rf 0,5.
Hasonlóan állítottuk elő a következő vegyületeket:
4b) (E)-4-[2(3-Metoxi-3 -oxo-1 -propenil)-fenil]-1,4-dihidro-2,6-dimetil- 3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter. Op.: 138—140 °C (petroléter).
Vékonyrétegkromatográfia (metilén-klorid/etil· -acetát, 8:2): Rf 0,40 (az 5. intermedierből ésmetil-bromidból).
4c) (E)-4-[2-(3-{l -Metil-etoxi)-3-oxo-l -propenil)-fenil ]-1,4-dihidro-l ,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav-díetil-észter. Op.: 145-147 °C (petroléter).
Vékonyrétegkromatográfia (metilén-klorid/etil-acetát, 8:2): Rf 0,45 (az 5. intermedierből és 1 -metil -etil-bromidból).
4d) (E)-4-(2-(3-(2-Metil-propiloxi)-3-oxo-l-propenil]-fenil s-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin -dikarbonsav-dietíl-észter. Op.: 172—174 °C (petroléter).
Vékonyrétegkromatogramm (metilén-klorid/etil-acetát, 8:2): Rf 0,55 (az 5. intermedierből és a 2-metil-propil-bromidból).
4e) (E)M-[2(3- Ciklohexil-oxi-3-oxo-l-propenil)-fenil]-l,4-dihidro- 2,6-dimetil-3,5- piridiniikarbonsav-dietil-észter. Op.: 175—177 °C (petroléter).
Vékonyrétegkromatogram (metilén-klorid/etil-acetát, 9:1): Rf 0,40 (az 5. intermedierből és ciklohexil-bromidból).
4f) (E)-4-[2-(3-Trideciloxi-3-oxo-l-propenil)-fenil-1,4-dihidro-2,6- dimetil-3,5 - piridin-dikarbonsav-dietil-észter. Op.:87-89 °C.
Vékonyrétegkromatográfia (petroléter/etil-acetát, 6:4): Rf 0,40 (az 5. intermedierből és tridecil-bromidból szobahőmérsékleten).
4g) (E)-4-[2(3- Cikloheptil-oxi-3-oxo-l-propenil)-fenil]-l ,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5 -piridin -dikarbonsav-dietil-észter. Op.: 192—194 °C.
Vékonyrétegkromatogramm (metilén-klorid/etil-acetát 8:2): Rf 0,40 (az 5. intermedierből és cikloheptil-bromidbol).
4h) (E)-4-[2-(3- Ciklopentil-oxi-3-oxo-l-propenil-fenil)-l ,4-dihidro- 2,6-dimetil-3,5- piridin-dikarbonsav-dietil-észter. Op.: 182-184 °C.
Vékonyrétegkromatogramm (etil-acetát/ciklohexán 1:1): Rf 0,40 (az 5. intermedierből és dklopentil-bromidból).
5. példa (E)-4-[2-(3-Oktil-oxi-3-oxo-l-propenil)-fenil]-l ,4-dihidro-2,6-dímetil-3,5-píridin-dikarbonsav-dietil-észter
0,1 g 5. intermedier, 0,077 g oktil-metánszulfonát és 2 g káliumkarbonát 5 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. Az elegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk, alaposan mossuk vízzel és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva olajat kapunk, amelyet petroléterrel eldörzsölünk és petroléterból átkristályosítva a cím szerinti termék 0,04 g fehér szilárd anyag.
Op.·. 110-112 °C.
Vékonyrétegkromatográfia (metilén-klorld/etil-acetát 9:1): Rp 0,5.
6. példa (E)-4- 2-(3-(1 ,l-Dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil(-fenil - l,4-dilüdro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikatbonsav-dietil-észter
0,2 g 5. intermedier, 0,07 g káliumkarbonát, 5 ml
N. N-dimetil-formaniiddal készített szuszpenzióját
O, 14 g terc-butil-bromiddal kezeljük és szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keveijük. Az elegyet vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, alaposan mossuk vízzel, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lapárolva olajat kapunk, melyet petrolcterből kristályosítunk. A cím szerinti termék fehér szilárd anyag. Súlya 0,005 g. Op.: 173-175 °C.
7. példa (Z)-4 - 2 -[ 3 -(1,1 -Dimetil-etoxí)-3 -oxo-1 -propen il ]-fenil -l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-píridin-dikarbonsav-dietil -észter
Az 1. példa szerinti termék (1 g) 250 ml diklór-metánnal készített oldatát nitrogén áramban 3 percig oxigénmentesítjük, majd állni hagyjuk, nitrogén atmoszférában 2 hétig napfényben. Az oldatot bepároljuk, a szilárd anyagot kétszer átkristályosítjuk, petroléter és dietil-éter 9:1 arányú elegyéből. A fehér szilárd anyagot (0,2 g) ötször elunjuk szilikagél-lemezen (diklór-metán) és színtelen olajat kapunk. Petroléter és dietil-éter 9:1 arányú elegyéből kristályosítva 0,05 g fehér szilárd cím szerinti terméket kapunk. Op.: 143-145 °C.
Vékonyrétegkromatogramm (metilén-klorid/etil-acetát 9:1): Rp= 0,40.
8. példa
8a) (E)-4-<f2-[3-(2,6-Dimetil-4-heptiloxi)-3-oxo-l-propenil]-fenil}-l,4-uJüdro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav-diefu-észter g 5. intermedier, 1,6 g 2,6-dimetil-4-hepti)-metánszulfonát és 40 g kálium-karbonát 30 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját 60 °C-on 12 óra hosszat keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel alaposan mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva 3
L nyers olajat kapunk, amelyet szilikagél oszlopon ómat ografá lünk. Dietil-éter és petroléter 8:2 arányú elegyét használjuk eluálószerként, 0,66 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Op. :49-52 °C.
Vékonyrétegkromatogramm (petroléter/etil-acetát
6:4): Rf= 0,45.
Hasonlóan állítottuk elő:
8b) (E)-4-1 2-[3-(2-Metil-ciklohexll-oxl)-3-oxo-l-propenil (fenil}-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav-dietíl-észter, Op.: 165—166 °C.
Vékonyrétegkromatográfia (metilén-klorid/etil-acetát 8:2): Rp= 0,55. Az 5. intermedierből és 2-metil-ciklohexil-metánszulfonátból állítottuk elő.
9. példa (E)-4-12-(3-(1,1 -Dimetil-etoxl)-3-oxo-l -propen il(fenilj J-r,4 -dihidro-2,6-diet il -3,5 -piridin-d ikarbonsav-dietil-észter
3,2 g l(a) intermedier 25 ml etanollal készített oldatát 0 dC-ra britjük, majd hozzáadunk 1 ml tri fluor-ecetsavat és 10 g etil-3-amino-pentenoát 25 ml etanollal készített oldatát. Az elegyet 0 °C-on 1 óra hosszat keveijük, majd vízbe öntjük és 10%-os nátrium-hídrogén-karbonáttal semlegesítjük, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 10%-os sósavval, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva olajat kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatografálunk, eluálószerként éter és petroléter 3:7-7:3 arányú elegyét használjuk. 2 g cím szerinti terméket kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. Op.: 154 155 °C.
Vékonyrétegkromatogramm (petroléter/etil acetát l:l):Rp0,65.
10. példa (E)-4-^2-( 3-( 1,1 -Dimetil-etoxi)-3 -oxo-1 propeniljfeniljl ,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin
-dikarbonsav-dietil-észter (a) 171,5 g 7. intermedier, 67,0 g lercier-butil -akrilát, 97,6 g tributil-amin, 0,94 g palládinm-acetát és 4,4 g trifenil-foszfin 200 ml diiuetil-formamiddal készített elegyét 110 °C-on 24 óra hosszat nitrogén áramban melegítjük. Az elegyet lehűtjük, a katalizátort kiszűrjük és a szerves oldószert szárazra pároljuk. A maradékot 700 ml acetonban oldjuk és a kapott oldatot hozzácsepegtetjük 8000 ml sósav 0,5%-os oldatához intenzív keverés közben. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel és petroléterrel mossuk, vákuumban 60 °C-on szárítjuk és sárga szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 500 ml etil-acetátból kétszer átkristályosítva 100 g cím szerinti terméket kapunk, amely 174-175 °C-on olvad. Vékonyrétegkromatogramm (diklór-metán/etil-acetát 8:2): Rp=0,48.
(b) Hasonló módon 91 g 8. intermedierből és 33 g tercierbutil-akrilátból 46 g cím szerinti terméket kapunk.
11. példa (E)-4^2-[3-(l,t-Dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenÍlJ-fenil}! ,4-dihidro-2,5-dinietil-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter
19,5 g etil-3-amino-krotonát 75 ml abszolút etanollal készített oldatát hozzáadjuk 11,6 g (E)-terc-butil-2-formil-cinnamát és 11,4 g trifluor-ecetsav 90 ml abszolút etanollal készített oldatához, —10—0 °C-on. Az elegyet 1,5 óra hosszat ezen a hőmérsékleti tartományon belül állni hagyjuk, majd hozzáadunk 150 ml 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot. A terméket háromszor 200 ml terc-butil-metil-éterrel extraháljuk és az egyesített extraktumokat kétszer 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés után az oldószert lepároljuk és olajat kapunk, melyet 50 ml petroléterrel eldörzsölünk, majd leszűrünk és így szemcsés szilárd anyagot kapunk, melyet 30 ml etil-acetátból átkristályosítva
8,5 g cím szerinti termék válik ki.
Op.: 174-175 °C.
12. példa (E)-4^2-[3-(l ,l-Dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil]-feniR-1 ,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin} -dikarbonsav-metil-etil -észter
1,13 g etil-3-amino-krotonát és 2,9 g 9. intermedier 20 ml etanollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 13 óra hosszat. Az oldószert lepároljuk és a maradék olajat oszlopkroniatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként petroléter és etil-acetát 7:3-tól 1:1-ig változó összetételű elegyét használjuk. A cim szerinti terméket 0,42 g mennyiségben fehér szilárd anyag formájában kapjuk, Op.: 165—167 °C.
13. példa
Gyógyszerkészítmény (a) Tabletta (I) mg/tabletta hatóanyag 1 polivinil pirrolidon (PVP) 20 laktóz B.P. 127 magnézium-sztearát BJP. . 2
Préselt súly 150
A gyógyszer-hatóanyagot polivinil-pirrolidon etanolos oldatával granuláljuk, a segédanyagokkal összekeverjük és megfelelő tablettázóval tablettázzuk.
(II) mg/tabletta hatóanyag 1 mikrokristályos cellulóz BPC 40 laktóz B.P. 100
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 8 magnézium-sztearát B.P. 1
Préselt súly 150
A hatóanyagot átszitáljuk, a segédanyagokkal öszszekeveijük és tablettázzuk.
Más méretű tablettákat állíthatunk elő, hogy ha a préselt súlyt és a tablettázót változtatjuk. A tablettákat bevonhatjuk filmbevonattal, például metil-cellulózzal, etil-acellulózzal, vagy hidroxi-propil-metil-cellulózzal, ismert módon és cukorral is bevonhatjuk.
(b) Lágy zselatin-kapszula mg/kapszula hatóanyag 1 polietilén-glikol (PEG 400) 199 töltösúly 200
A hatóanyagot feloldjuk PEG 400-ban keverés közben és az elegyet lágy zselatin-kapszulákba töltjük megfelelő töltőgéppel. Más adagokat is állíthatunk elő, hogy ha változtatjuk a töltősúlyt és ha szükséges a kapszula méretét, hogy a töltősúly-változáshoz igazodjunk. A fenti gyógyszerpéldákban a hatóanyag (I) általános képletű, de előnyösen 4-i2-[3(1,1 -dimetil-etoxi)-3-oxo-l -propenil]-fenil>-l -4-aihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav- dieul-észter és különösen ennek E izomeqe.
Claims (15)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyűletek — aholRí és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport,R3 és R3 egymástól függetlenül 1 -6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely oxigénatommal lehet megszakítva,Rs jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-13 szénatomos alkilcsoport, vagy 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely egy 1—3 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve - előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű vegyület - ahol Rj, R2 valamint Rs jelentése a fenti - (III) általános képletű aminosav-észterrel - ahol R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagyb) egy (IV) általános képletű aldehidet - ahol Rj jelentése a fenti — (III) általános képletű aminosav-észterrel és (V) általános képletű ketosav-észterrel — ahol R3, R4, Rj és R2 jelentése a fenti — reagáltatunk, vagyc) az Rj és R2 helyén és az R2 vagy R3 helyén azonos jelentésű csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására egy (IV) általános képletű aldehidet egy (III) általános képletű aminosav-észterrel vagy (V) általános képletű ketosav-észterrel reagáltatunk amnróniumsó jelenlétében, vagyd) az Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű savat észterezzük, vagye) az (1) általános képletű vegyület E-izomeijének előállítására egy (VI) általános képletű vegyületet — ahol Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és Hal jelentése bróm- vagy jódatom — CH2=CHCO2Rj (VII) általános képletű akrilsav-észtenel — ahol R5 jelentése a fenti — palládiumsó és szerves bázis jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület Z-izomeijének előállítására a megfelelő (E) izomer oldatát sugárzó hatásnak tesszük ki.(Elsőbbsége: 1985. 08. 22.)
- 2. Eljárás (I) általános képletű vegyűletek - ahol Rj és R4 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport,R2 és R3 egymástól függetlenül 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely oxigénatommal lehet megszakítva,R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1—13 szénatomos alkilcsoport, vagy 5—8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely egy 1—3 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve — előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (IV) általános képletű aldehidet — ahol Rs jelentése a fenti — (III) általános képletű aminosav-észterrel és (V) általános képletű ketosav-észterrel — ahol R3, R4, Rj és Rj jelentése a fenti — reagáltatunk, vagyb) az Rj és R2 helyén és az R2 vagy R3 helyén azonos jelentésű csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására egy (IV) általános képletű aldehidet egy (III) általános képletű aminosav-észterrel vagy (V) általános képletű ketosav-észterrel reagáltatunk ammóniumsó jelenlétében, vagyc) az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű savat észterezzük, vagyd) az (I) általános képletű vegyület Z-izomerjének előállítására a megfelelő (E) izomer oldatát sugárzó hatásnak tesszük ki.196.7 54 (Elsőbbsége: 1984.08.22.)
- 3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - aholRí és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport,R2 és R3 egymástól függetlenül 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely oxigénatommal lehet megszakítva,Rs jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-13 szénatomos alkil-, vagy 5—8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely 1—3 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve — előállítására, a z z a 1 jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület E-izomerjének előállítására egy (VI) általános képletű vegyület — ahol Rj, R2 , R3 és R4 jelentése a fenti és Hal jelentése bróm-vagy jódatom -CH2=CHCO2RS általános képletű akrilsav-észterrel — aliol R5 jelentése a fenti — palládiumsó és szerves bázis jelenlétében reagáltatiink.(Elsőbbsége: 1985. 07. 05.)
- 4. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol R!, R2, R3, R4 és Rs jelentése az 1. igénypontban megadott — a szokásos gyógyászati hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménynyé alakítjuk.(Elsőbbsége: 1985.08.22.)
- 5. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol Rlt R2, R3, R4 és R5 jelentése a 2. igénypontban megadott - a szokásos gyógyászati hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 08. 22.)
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű hatóanyagot használunk, ahol Rí és R4 egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport.(Elsőbbsége: 3984. 08.22.)
- 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, ahol Rt és R4 jelentése metilesoport.(Elsőbbsége: 1984.08. 22.)
- 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jelleme zve, hogy olyan (I) általános képletű hatóanyagot használunk, ahol R2 és R3 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve. (Elsőbbsége: 1984.08. 22.)
- 9. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű hatóanyagot használunk, ahol R2 és R3 egymástól függetlenül metil-, etil-, izopropil-, izobutil-, terc-butil-,5 metoxi-etil- vagy propoxi-etil-csoportot jelent. (Elsőbbsége: 1984.08. 22.)
- 10. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű hatóanyagot használunk, ahol Rs jelentése 3-9 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 5-7 u szénatomos cikloalkilcsoport, amely 1-3 szénatornos alkilcsoporttal lehet helyettesítve.(Elsőbbsége: 1984.08. 22.)
- 11. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű15 hatóanyagot használunk, ahol R5 jelentése izopropil-, terc-butil-,.2,6-dimetil-4-heptil-, oktil- vagy ciklohexil- vagy metilcsoporttal szubsztituált ciklohexilcsoport.(Elsőbbsége: 1984. 08. 22.)
- 12. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal20 jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű hatóanyagot használunk, ahol R, és R4 jelentése metilesoport, R2 és R3 jelentése metil-, etil-, izopropil-, izobutil-, propoxi-etil- vagy metoxi-etilcsoport és R5 jelentése izopropil-, terc-butil-, 2,6-dimetiI-4-heptil-, oktil- vagy ciklohexilcsoport vagy metil25 csoporttal szubsztituált ciklohexilcsoport, (Elsőbbsége: 1984.08. 22.)
- 13. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként R5 helyén, tercierbutilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű on vegyületet használunk.(Elsőbbsége: 1984. 08. 22.)
- 14. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal j e I 1 e m e z v e, hogy hatóanyagként 4j2-[3-(l ,1-dimetil-etoxi)-3-oxo- 1-propenilJ-fenilJ -1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil -észtert35 használunk.(Elsőbbsége: 1984. 08. 22.)
- 15. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-Í2-[3-(l ,1-dimetíl-etoxi)-3-oxo-l -propenilj-fenil^-1,4-aihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav-3-nietil, 5-(2-metil40 -propil)-észtert 4-£ 2-(3-(1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propeniI]-feniK-l ,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav-dimetil-észtert, 4-^2-(3-(1,1 -dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil]-feniÚ -1,4-díhidro-2,6-dimetiI-3,5· -piridin-dikarbonsav-3-metil-5-etil-észtert használunk. (Elsőbbsége: 1984. 08. 22.)45 lg Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyület E izomeqét használjuk. (Elsőbbsége: 1984.08.22.)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT22383/84A IT1175620B (it) | 1984-08-22 | 1984-08-22 | Derivati piridinici |
IT21460/85A IT1187678B (it) | 1985-07-05 | 1985-07-05 | Procedimento di preparazione di derivati eterociclici |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT40625A HUT40625A (en) | 1987-01-28 |
HU196754B true HU196754B (en) | 1989-01-30 |
Family
ID=26327905
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU853202A HU196754B (en) | 1984-08-22 | 1985-08-22 | Process for production of derivatives of dihydropiridin and medical compositions containing them |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4801599A (hu) |
JP (2) | JPS6193162A (hu) |
KR (1) | KR920004482B1 (hu) |
AT (1) | AT394042B (hu) |
AU (1) | AU578724B2 (hu) |
BE (1) | BE903103A (hu) |
BG (1) | BG60409B2 (hu) |
CA (1) | CA1268180A (hu) |
CH (1) | CH666684A5 (hu) |
CS (1) | CS403091A3 (hu) |
CY (1) | CY1494A (hu) |
DE (1) | DE3529997C2 (hu) |
DK (1) | DK165949C (hu) |
ES (5) | ES8703839A1 (hu) |
FI (1) | FI81568C (hu) |
FR (1) | FR2569402B1 (hu) |
GB (1) | GB2164336B (hu) |
GR (1) | GR852016B (hu) |
HK (1) | HK52990A (hu) |
HU (1) | HU196754B (hu) |
IE (1) | IE58486B1 (hu) |
LU (2) | LU88267I2 (hu) |
MX (1) | MX159974A (hu) |
NL (2) | NL193065C (hu) |
NO (2) | NO167142C (hu) |
NZ (1) | NZ212895A (hu) |
PH (1) | PH22014A (hu) |
PT (1) | PT81000B (hu) |
SA (1) | SA91120277B1 (hu) |
SE (1) | SE459920B (hu) |
SG (1) | SG40889G (hu) |
SK (1) | SK278327B6 (hu) |
ZW (1) | ZW13185A1 (hu) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ212895A (en) * | 1984-08-22 | 1988-07-28 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
CA1337295C (en) * | 1985-08-21 | 1995-10-10 | Claudio Semeraro | Dihydropyridine derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation |
EP0226271B1 (en) * | 1985-08-21 | 1990-11-22 | GLAXO S.p.A. | 1,4-dihydropyridine compounds and their preparation and pharmaceutical formulation |
IT1204460B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
IT1204461B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
IT1204462B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
IT1233370B (it) * | 1988-11-21 | 1992-03-27 | Glaxo Spa | Procedimento di preparazione di derivati diidropipiridinici utili nel trattamento di disturbi cardiovascolari |
DE69030982T2 (de) | 1989-04-27 | 1997-11-13 | Canon Kk | Optisches Aufzeichnungsmedium und Verfahren zu seiner Herstellung |
US5177202A (en) * | 1990-10-09 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthrenyl-carbapenems |
US5196529A (en) * | 1990-10-09 | 1993-03-23 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthrenyl carbapenem intermediates |
US5132421A (en) * | 1990-10-09 | 1992-07-21 | Merck & Co., Inc. | 2-naphthyl-carbapenem intermediates |
US5132422A (en) * | 1990-10-09 | 1992-07-21 | Merck & Co., Inc. | 2-naphthyl-carbapenem intermediates |
US5144028A (en) * | 1990-10-09 | 1992-09-01 | Merck & Co., Inc. | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem intermediates |
US5356889A (en) * | 1990-08-01 | 1994-10-18 | Merck & Co., Inc. | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem intermediates |
US5208329A (en) * | 1990-10-09 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | 2-biphenyl carbapenem intermediates |
IT1244728B (it) * | 1991-02-13 | 1994-08-08 | Glaxo Spa | Impiego medicamentoso di derivati diidropiridinici |
TW483763B (en) * | 1994-09-02 | 2002-04-21 | Astra Ab | Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound |
AU1042199A (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan |
RS20050106A (en) | 2002-08-19 | 2007-11-15 | Pfizer Products Inc., | Combination therapy for hyperproliferative diseases |
SG141430A1 (en) * | 2003-05-30 | 2008-04-28 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors |
US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
US20060147520A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-07-06 | Curtis Ruegg | Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation |
WO2006113309A1 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Lacidipine particles |
US20070043088A1 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing lacidipine |
US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
EP1951253A2 (en) * | 2005-10-26 | 2008-08-06 | Cotherix, Inc. | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
BRPI0618379A2 (pt) * | 2005-11-08 | 2011-08-30 | Ranbaxy Lab Ltd | processo para preparação do hemi-sal de cálcio do ácido (3r,5r) -7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroxime tilfenilamino) carbonil]-pirrol-1-il] -3, 5-diidroxi heptanóico |
US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
TW200744583A (en) * | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Statin stabilizing dosage formulations |
US20080153896A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-06-26 | Gyan Chand Yadav | Polymorphic Forms of an HMG-CoA Reductase Inhibitor and Uses Thereof |
US20080089947A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-04-17 | Knox Clayton D | Calcium Influx Inhibitors in the Treatment of Ischemia |
ATE547394T1 (de) | 2006-12-01 | 2012-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen |
WO2012037665A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Oral Delivery Technology Ltd. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
LT2705839T (lt) | 2012-09-10 | 2018-06-11 | Rivopharm Sa | Farmacinė kompozicija, apimanti lacidipiną ir jos gavimo būdas |
AU2014255381A1 (en) | 2013-04-17 | 2015-10-08 | Pfizer Inc. | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
JOP20210193A1 (ar) | 2019-01-18 | 2023-01-30 | Astrazeneca Ab | مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3455945A (en) * | 1967-06-07 | 1969-07-15 | Smithkline Corp | 4-(carboxy (and carbo-lower alkoxy)phenyl)-1,4-dihydropyridines |
DE2228363A1 (de) * | 1972-06-10 | 1974-01-03 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
GB1409865A (en) * | 1973-02-13 | 1975-10-15 | Science Union & Cie | Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them |
US4307103A (en) * | 1978-09-08 | 1981-12-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
DE3018259A1 (de) * | 1980-05-13 | 1981-11-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-dihydropyridine mit unterschiedlichen substituenten in 2- und 6-position, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
NZ212895A (en) * | 1984-08-22 | 1988-07-28 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1985
- 1985-07-29 NZ NZ212895A patent/NZ212895A/xx unknown
- 1985-08-20 SE SE8503888A patent/SE459920B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-08-20 ZW ZW131/85A patent/ZW13185A1/xx unknown
- 1985-08-20 US US06/767,593 patent/US4801599A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-20 GR GR852016A patent/GR852016B/el unknown
- 1985-08-20 DK DK378085A patent/DK165949C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-20 NL NL8502296A patent/NL193065C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 GB GB08520924A patent/GB2164336B/en not_active Expired
- 1985-08-21 IE IE205485A patent/IE58486B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 NO NO853293A patent/NO167142C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 FI FI853206A patent/FI81568C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 LU LU88267C patent/LU88267I2/xx unknown
- 1985-08-21 CH CH3593/85A patent/CH666684A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 LU LU86047A patent/LU86047A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1985-08-21 MX MX206376A patent/MX159974A/es unknown
- 1985-08-21 JP JP60181934A patent/JPS6193162A/ja active Granted
- 1985-08-21 CY CY1494A patent/CY1494A/xx unknown
- 1985-08-21 ES ES546324A patent/ES8703839A1/es not_active Expired
- 1985-08-22 AT AT0245485A patent/AT394042B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 DE DE3529997A patent/DE3529997C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-22 PT PT81000A patent/PT81000B/pt unknown
- 1985-08-22 BE BE0/215493A patent/BE903103A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 KR KR1019850006044A patent/KR920004482B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 AU AU46576/85A patent/AU578724B2/en not_active Expired
- 1985-08-22 FR FR8512631A patent/FR2569402B1/fr not_active Expired
- 1985-08-22 CA CA000489261A patent/CA1268180A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-22 HU HU853202A patent/HU196754B/hu unknown
- 1985-08-22 PH PH32680A patent/PH22014A/en unknown
-
1986
- 1986-02-14 ES ES552051A patent/ES8707932A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 ES ES552050A patent/ES8707930A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 ES ES552049A patent/ES8802497A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 ES ES552048A patent/ES8707931A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-07-27 JP JP63185661A patent/JPH0686430B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-23 US US07/300,022 patent/US5011848A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-06 SG SG40889A patent/SG40889G/en unknown
-
1990
- 1990-07-12 HK HK529/90A patent/HK52990A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-16 SA SA91120277A patent/SA91120277B1/ar unknown
- 1991-12-23 SK SK4030-91A patent/SK278327B6/sk unknown
- 1991-12-23 CS CS914030A patent/CS403091A3/cs unknown
-
1993
- 1993-08-20 BG BG98061A patent/BG60409B2/bg unknown
-
1998
- 1998-11-27 NL NL980037C patent/NL980037I2/nl unknown
-
1999
- 1999-04-23 NO NO1999007C patent/NO1999007I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU196754B (en) | Process for production of derivatives of dihydropiridin and medical compositions containing them | |
US4607041A (en) | Antihypertensive 2-phenyl Hantzsch dihydropyridines | |
EP0215250B1 (en) | 2-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
SU1731049A3 (ru) | Способ получени симметричного эфира 4-замещенной 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его физиологически приемлемых солей | |
US4963571A (en) | Pyridinedicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
JPH05194395A (ja) | N−アルキル化1,4−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル | |
JP2007084567A (ja) | フエニル−置換1,4−ジヒドロピリジン類 | |
US4686217A (en) | Calcium antagonist 2-fluoroalkyl-1,4-dihydropyridines | |
US4839348A (en) | 1,4-dihydropyridines | |
US5364860A (en) | Naphthyridine compounds which inhibit tyrosine kinase and their pharmaceutical compositions | |
DD235867A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridinen | |
EP0242950B1 (en) | Dihydropyridines, process for their preparation and their use as therapeutics | |
US5051432A (en) | Heterocyclic 1,4 dihydropyridine derivatives | |
US5091395A (en) | Heterocyclic compounds and their pharmaceutical formulation | |
JPS6296468A (ja) | 複素環式化合物およびそれらの製造ならびに医薬製剤 | |
JPH07196615A (ja) | アリール−置換されたアルコキシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−5−カルボン酸エステル類 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 |