HU196376B - Process for preparing morphinane derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents
Process for preparing morphinane derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU196376B HU196376B HU861934A HU193486A HU196376B HU 196376 B HU196376 B HU 196376B HU 861934 A HU861934 A HU 861934A HU 193486 A HU193486 A HU 193486A HU 196376 B HU196376 B HU 196376B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- denotes
- compounds
- cyclopropylmethyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/28—Morphinans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/08—Bridged systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új morfinán-származékok és a származékokat tartalmazó gyógyászati készitmények előállítására.
Ismeretes a 17-ciklopropilmetil-14-metil-morfinán-3-ol az R. Belleau Special Publication - Royal Society of Chemistry London 1982, 200-221. irodalmi helyről.
Az új morfinén-származékok az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol
- X és Y jelentése külön-külün hidrogénatom vagy együtt -O-t képzenek,
- Ri jelentése ciklopropil-metilcsoport,
- Rz jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben HO-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
- R3 jelentése hidrogénatom,
- Rí jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
Ra cí-helyzetű, és Rí ű-helyzetü, vegy Ra ű-helyzetű és Rí oc-helyzetü, vagy
- Ri és Rí együtt =Q-t jelent és azzal a megkötéssel, hogy X és Y együttes jelentése nem lehet -0-, ha
R2 jelentése hidrogénatom, Rí jelentése cc-helyzetü hidroxilcsoport és Ra jelentése hidrogénatom, illetve
R2, Rs és Rí jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom.
Az (I) általános képletú vegyületeket szabad bázis formájában vagy savaddíciós só formájában állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületek tehát szabad bázis formában, vagy savaddíciós formában létezhetnek, és ezek egymásba szokott módon átalakíthatok. A savaddíciós sókra példaképpen megemlíthetők a hidrokloridok, hidrobromidok, hidrogénmaleátok és hidrogénmalonátok
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő:
egy (I) általános képletű vegyület előállítására egy (Ik) általános képletű vegyületet éterhasításnak vetünk alá.
A fenti képletben, a leírásban és a példákban a közbenső- és végtermékeknél az aszimmetrikus szénatomok konfigurációja megfelel a semleges (balra forgató) morfinán-sorozatnak, azaz a 9-es helyzetben R, 13-as helyzetben R és 14-es helyzetben S. A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek például epimérjeikkel képzett elegyének, a racém-elegyek előállítására is.
A fenti képletben előnyös, ha
- R2 alkil- különösen metil- vagy etilcsoport cikloalkil-, különösen ciklohexilcsoport, vagy fenil- vagy para-HO-fenilcsoport
- Rs jelentése hidrogénatom,
- Rí jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom, különösen hidroxilcsoport vagy
- Rs és Rí együtt -0-.
Előnyös, ha Rs és Rí együtt oxigént képez, előnyős az is, ha X és Y hidrogénatomot jelent. Előnyös, ha Rí hidroxilcsoportot jelent és cc-helyzetű.
Az éterhasitást szokásos reagensekkel hajthatjuk végre, például hidrogénbromiddal, bórtribromiddal, vagy piridinhidrokloriddal.
Az eljárásnál a kiindulási anyagokat [(Ik) képlet] az 1. reakcióvázlat segítségével állíthatjuk eló.
A (III) általános képletű vegyületeket t(a’) eljárás] úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet
II
R2CH2-S-S-CH2R2 tioszulfináttal reagáltatjuk (Diels-Adler-reakció), a reagenseket inért oldószerben, például toluolban visszafolyató hűtó alatt melegítjük.
A furángyűrü nyitását az S atom egyidejű helyzetváltoztatásával [(b1) eljárás], például hidrogénbromidos kezeléssel hajthatjuk végre.
Az S gyűrű nyitását az (V) általános képletű vegyületek előállítására [le') eljárás] a (IV) általános képletű vegyületek redukálásával, valamint a kettöskötés egyidejű telítésével és az oxocsoport redukálásával, például lítiummal folyékony ammóniában, hajthatjuk végre.
Az (V) általános képletű vegyületekből a HS-csöpört eltávolítását [(d’i eljárás] például Raney-nikkellel végezhetjük metanolban.
A (VI) általános képletű vegyületekben a 6-hidroxilcsoportot ismert módon alakíthatjuk oxocsoporttá [(e1) eljárás], például úgy, hogy oxalildikloriddal és dímetilszulfoxiddal reagáltatunk.
Az R2 helyén fenilcsoportot tartalmazó (VII! általános képletű vegyületeket közvetlenül a (III) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, Raney-nikkellel történő reagáltatással metanolban.
A (VII) általános képletű vegyületeket ezután brómozzuk, például brómmal jégecetben, majd HBr lehasítást végzünk lúgos közegben, például nátriumhidroxid-oldatban, végül a brómatomokat, amelyek még jelen vannak és amelyeket bevezettünk, például az
1. helyzetbe és a 7. helyzetbe az első lépés során végrehajtott brómozás alatt, redukcióval eltávolítjuk. Ez a redukciós eltávolítás például hidrogénezéssel történhet palládium-csontszén-katalizátor jelenlétében.
Az X és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó és Ra és Rí helyén oxocsoportot tartalmazó kiindulási anyagokat a (VII) általános képletű vegyületekből a 2. reakcióvázlat szerint állíthatjuk eló.
A (VIII) általános képletű vegyületeket a 4-hidroxilcsoport ismert éterezésével állíthatjuk eló, például halogénbenzollal, bázis és réz jelenlétében (f’) eljárás.
Az igy kapott (VIII) általános képletű vegyületekben 6-oxo-csoport ketálcsoporttá alakítható í(g') eljárás], ismert módon, alkohollal vagy glikollal.
Az igy kapott (IX) általános képletű vegyületekből a 4-fenoxicsoportot redukálással távolíthatjuk el [(h1) eljárási például nátrium-segitségével folyékony ammóniában.
A (X) általános képletű vegyületeket ahol Z és Z* 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy együtt -(CH2)2- vagy -(CH2)3csoportot képez, oxocsoporttá hidrolizáljuk savas közegben, például sósavoldatban.
Azokat az (Ik) képletű vegyületeket ahol Ib és Rt közül az egyik hidrogénatom és a másik hidroxicsoport, olyan (Ik) képletű vegyületek rdukálásával állíthatjuk elő, ahol Ib és R4 együtt oxocsoportot képeznek és X és Y hidrogénatom.
Az oxocsoport hidroxicsoporttá történő redukcióját ismert módon, például nátrium-börhidriddel végezhetjük mint redukálószerrel.
Az Ra és R4 helyén hidrogént tartalmazó (Ik) képletű vegyületeket a (XII) képletű vegyületek redukciójával állíthatjuk eló a kettős kötések redukálására szokásos hidrogénezéssel, például palládium/csontszén katalizátor segítségével.
A (XII) általános képletű kiindulási anyagokat úgy kaphatjuk, hogy ha az (Ik) általános képletű vegyületeket - ahol Ra és Rí közül az egyik hidroxilcsoport - dehidráljuk. A dehidrogénezés szokott módon megy végbe, például savas közegben történő melegítéssel, például sósavas oldatban vagy piridin-hirdokloridban. Ily módon az 5,6- és 6,7-didehidro-vegyületek elegyét kapjuk.
A fent felsorolt reakciók során, hogyha olyan vegyületeket kapunk, amelyekben Re és R4 jelentése különböző, a termékek rendszerint 6oc-Ra, 6/3-R4 és 6cc-R4, 63-íb izomerek, elegyei formájában jönnek létre és ezeket ismert módon, például kromatográfiásan választhatjuk külön.
Amennyiben a kiindulási anyagok valamelyikének előállítását részletesen nem írtuk le, akkor ez a módszer ismert, vagy a példákban leirt eljárások analógiájára megvalósítható.
A (II) általános képletű vegyületek ismertek. Tebainból állíthatók elő ismert módon.
A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa
17-Ciklopropilmetil-4,5cc-epoxi-3-metoxi-143-etil-morfinán-6-on (Ik képletű vegyület)
a) 6,14-endo-eteno-6,7,8,14-tetrahidro-7-tia-8cc-metil-N-ciklopropilmetil-nortebain
46,4 g (0,132 mól) N-ciklopropilmetil-nortebaint és 17,6 g (0,128 mól) S-etil-etántioszulfinátot 1 óra hosszat 1000 ml toluolban melegítünk visszafolyató hűtő alatt, majd hűtés után kétszer mossuk vízzel. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és szilikagélen gyors-kromatografáljuk, metilénklorid/metanol/koncentrált ammónia 99,5:5:0,1 arányú elegyével eluáljuk. A cim szerinti terméket halványsárga kristályok formájában izoláljuk.
b) N-ciklopropilmetil-5,14-etán-0-17oc-metil-18-tianortebain-6-on
40,6 g (0,099 mól) la) pont szerinti vegyületet szobahőmérsékleten összekeverünk 150 ml 48%-os hidrogénbromiddal, ezáltal a kiindulási anyag teljesen feloldódik. Ahogy a termék elkezd kristályosodni, hozzáadunk 60 ml metanolt és 1 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten keverjük. A cim szerinti vegyület hidrogénbromidját leszűrjük és metanol és éter elegyével mossuk. Op.: 256-258 °C.
c) N-ciklopropilmetil-4,6oC-dihidroxi-14ű-(l-merkapto-etü)-3-metoxi-morfinán
4,3 g (0,62 mól) lítiumot feloldunk -45 °C hőmérsékleten 1,8 liter folyékony ammóniában és az lb) pont szerinti vegyület
22,5 grammját (56,7 mmól) 500 ml tetrahidrofuránban feloldva hozzáadjuk a mély kék színű oldathoz. 20· perc múlva -40 °C hőmérsékleten az oldatot szilárd ammóniumkloriddal kezeljük, az ammóniát ledesztilláljuk és a maradékot vízben felvesszük, háromszor extraháljuk éterben. Szárítás, koncentrálás és etilacetát és hexán 1:4-1:2 arányú elegyével végzett gyors-kromatografálás után a szerves fázisokból színtelen olaj formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet.
d) N-ciklopropilmetil-14ű-etil-4,6oc-dihídroxi-3-metoxi-morfinán
130 g Raney-nikkelt hozzáadunk 1,5 liter metanolhoz és gyorsan hozzáadunk egy le) pont szerint előállított vegyűletből 13,4 g-ot (33,3 mmól), 250 ml metanolban oldva, intenzív keverés közben. 15 perc múlva a reakcióelegyet leszűrjük és bepároljuk. A maradékot metilénkloriddal felvesszük, nátriumszulfát felett szárítjuk és ismét bepároljuk, a cim szerinti vegyületet halványpiros hab formájában kapjuk.
e) N-ciklopropilmetil-140-etil-4-hidroxi-3-metoxi-morfinán-6-on
4,35 ml (50,4 mmól) oxalilkloridot -60 °C hőmérsékleten 500 ml metilénkloridhoz adagolunk és összekeverjük 7,2 ml (100,7 mmól) dimetilszulfoxid 85 ml metilénkloriddal készített oldatával. Ezután 17 g (45,8 mmól) ld) pont szerinti vegyület 100 ml metilénkloriddal készített oldatát -78 °C hőmérsékleten gyorsan hozzáadjuk, majd 32 ml (229 mmól) trietilamint adunk hozzá -60 - -50 °C hőmérsékleten és 15 perc múlva -78 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük, vizet adunk hozzá és az elegyet háromszor extraháljuk metilénkloriddal. Szárítás után bepároljuk, etilacetát és hexán 1:3-1:1 arányú elegyével gyors-kromatografáljuk és a szerves fázisokból színtelen olaj formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet.
f) 17-ciklopropilmetil-4,5oe-epoxi-3-metoxi-14fl-etil-morfinán-6-on
14,6 g (39,6 mmól) le) pont szerinti vegyületet hozzáadunk 430 ml jégecethez és hozzácsepegtetünk 19 g (119 mmól) brómot 200 ml jégecetben, mialatt szobahőmérsékleten 30 percig keverjük az elegyet. 90 perc múlva a reakcióelegyet bepároljuk, 1 liter metilénkloridban felvesszük, és keverés és hűtés közben 300 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatba öntjük. A metilénkloridos fázist elkülönítjük, vizzel mossuk, kevés 10%-os pE=7 értékű borkősavval mossuk, majd nátriumszulfát felett száritjuk és bepároljuk. A maradékot 170 ml jégecetben feloldjuk és 130 ml víz és 3 g 10%-os palládium-csontszén-katalizátor hozzáadása után az elegyet 15 óra hosszat szobahőmérsékleten és 1 atm nyomáson hidrogénezzük. A palládium-csontszén-katalizátort leszűrjük, a jégecetet ledesztilláljuk, a maradékot jégben 2 n nátriumkarbonátban felvesszük és háromszor extraháljuk metilénkloriddal. A szerves fázist nátriumszulfát felett száritjuk, koncentráljuk, etilacetát és hexán 1:5 arányú elegyével gyors-kromatografáljuk és a cim szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk. Termelés: 80-90%.
2. példa
17-ciklopropilmetil-4,5<c-epoxi-140-etil-3-hidroxi-morfinán-6-on ((I) képletű vegyület]
3,25 g (8,9 mmól) 1. példa szerinti vegyületet és 10 g piridin-hidrokloridot 3 óra hosszat 190 °C hőmérsékletre melegítünk, majd hűtés után vízben felvesszük és koncentrált ammóniával meglúgosítjuk. Háromszor extraháljuk metilénkloriddal. Etilacetát és hexán 1:5 arányú elegyével gyors-kromatografálva a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk. Éter és pentán elegyéből átkristályositva analitikailag tiszta terméket kapunk. Op.: 157-158 °C.
3. példa
140-benzil-17-ciklopropilmetil-4,5oc-epoxi-3-metoxi-morfinán-6-on (Ik képletű vegyület)
a) 6,14-endo-eteno-6,7,8,14-tetrahidro-7-tia-8oc-fenil-N-ciklopropilmetil-nortebain
Az la, példában leírt módon járunk el. Op.: 148-150 °C.
b, N-ciklopropilmetil-3-metoxi-4-hidroxi-140-benzil-morfinán-6-on g (42,3 mmól) 3a, pont szerinti vegyületet és 200 g Raney-nikkelt 1,3 liter metanolban 4 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt és további 70 g Raney-nikkelt adunk hozzá és továbbmelegítjűk 3 óra hosszat. A Raney-nikkelt leszűrjük és metanollal jól mossuk. Az egyesített metanolos fázisokat bépároljuk, a maradékot éterben felvesszük, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és színtelen olajat kapunk. 350 g szilikagélen gyors-kromatografáljuk, etilacetát és hexán 1:8 arányú elegyével eiuálva a cim szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk. Op.: 122-124 °C.
c) 140- benzil-17-ciklopropilmetil-4,5oc-epoxi-3-metoxi-morfinán-6-on
2,2 g (5,1 mmól) 3b) pont szerinti vegyületet hozzáadunk 70 ml jégecethez, összekeverjük, 2,45 g (15,3 mmól) brómmal, 30 ml jégecetben 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük, 100 ml 1 n nátrium-49 hidroxiddal kirázzuk, miközben jéggel hütjük, majd a szerves fázist elkülönítjük, vízzel kirázzuk és 10%-os borkősavat adunk addig hozzá, amig a pH-érték 6-ot el nem éri. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és 200 ml víz és jégecet 1:1 arányú elegyével összekeverjük, majd hozzáadunk 4,2 g nátriumacetátot és 0,75 g 10%-os palládium-csontszenet, és az elegyet 3 atm nyomáson hidrogénezzük szobahőmérsékleten. Az elegyet leszűrjük, bepároljük, metilénkloridban felvesszük és 2 n nátriumkarbonáttal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és gyors-kromatografálással éter és hexán 1:3 arányú elegyével a cim szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában.
4. példa
14ű-benzil-17-ciklopropilmetil-4,5cc-epoxi-3-hidroxi-morfinán-6-on-hirdoklorid [(I) képletű vegyület]
A 2. példával analóg módon állítjuk elő, a cím szerinti vegyüietet, majd éter, etanol és sósav elegyével hidrokloriddá alakítjuk. Op.: 260 °C.
5. példa
N-ciklopropilmetíl-143-benzil-3-metoxí--morfinán-6-on {(Ik) képletű vegyület]
a) N-ciklopropilmetil-140-benzil-3-metoxi-4-fenoxi-raorfinán-6-on
8,9 g (19 mmól) 3b) példa szerinti vegyületet, 5 ml (48 mmól) brómbenzolt és 8 g (58 mmól) káliumkarbonátot 100 ml piridinben oldunk, hozzáadunk 2 g Venus-rezet és 16 óra hosszat melegítjük argon-áramban 140 °C-ig. A sötét reakcióelegyhez jeges vizet adunk, majd háromszor éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a cím szerinti terméket sötét olaj formájában kapjuk, amelyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.
b) N-ciklopropilmetil-14ő-benzil-3-metoxi-4-fenoxi-6,6-etÍléndioxi-morfinán
9,2 g (18 mmól) 5a) pont szerinti vegyületet, 30 ml (0,54 mól) etilénglikolt és 9,4 g (50 mmól) paratoluol-szulfonsav-monohidrátot 4 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt vizelválasztóban 1 liter benzolban. A reakcióelegyet 2 n nátriumkarbonáttal, majd egyszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a cím szerinti vegyüietet sötétbarna olaj formájában kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a kővetkező reakcióban.
c) N-ciklopropilmetil-14ő-benziI-3-metoxi-6,6-etilén-dioxi-morfinán
9.7 g (17,6 mmól) 5b) példa szerinti vegyületet 250 ml toluolban hozzácsepegtetünk 500 ml cseppfolyós ammóniához, amelyet -50 °C hőmérsékleten állítottunk eló, majd hozzáadunk 2,5 g (109 mmól) nátriumot. A reakcióelegyet 4 óra hosszat -55 - -35 °C hőmérsékleten keverjük, majd szilárd ammóniumkloriddal a reakciót befagyasztjuk és az ammóniát ledesztilláljuk. A maradékot vízben felvesszük és háromszor extraháljuk éterrel. Az éteres fázisokat kétszer mossuk 1 n nátriumhidroxidban, majd egyszer vízzel, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és gyors-kromatografálás után a cim szerinti vegyüietet színtelen kristályok formájában kapjuk. ΙοΟοΜ=-28,8° (CHaOH).
d) N-ciklopropilmetil-14a-benzil-3-metoxi-morfinán-6-on
5.8 g (12,6 mmól) 5c) példa szerinti vegyületet 4 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt 750 ml 1 n sósavban, majd összekeverjük jég és koncentrált ammónia elegyével hűtés után és háromszor extraháljuk éterrel. Szárítás és a szerves fázis bepárlása után éterből átkristályositjuk és így a cím szerinti terméket kapjuk, amely 165-167 °C-on olvad. Termelés: 80-90%.
6. példa
N-ciklopropilmetil-14í-benzil-3-hidroxi-morfinán-6-on [(I) képletű vegyület]
1,65 g (4 mmól) 5. példa szerinti terméket és 8,6 g piridin-hidrokloridot 180 °C hőmérsékletre melegítünk, 1 óra múlva 8,6 g piridin-hidrokloridot adunk hozzá és a hőmérsékletet további 1 óra hosszat 180 °C-on tartjuk. A reakcióelegyhez jeget és koncentrált ammóniát adagolunk, és háromszor extraháljuk metilénkloriddal. Szárítás és koncentrálás után flash-kromatografáljuk (etilacetát és hexán 1:8 arányú elegyével) és az egyesített szerves fázisokból a cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk. Op.: 290 °C. A hidrogénbromid olvadáspontja 280 °C felett. (x)d20 (szabad bázis)=-69,6° (CHsOH). Termelés: 20-45%.
7. példa
14a-benzil-N-ciklopropilmetil-6ű-hidroxi-3-metoxi-morfinán és 14ü-benzil-N-ciklopropilmetil-6oc-hidroxi-3-metoxi- morfinán f(Ik) képletű vegyületetek)
2,7 mmól 5. példa szerinti N-ciklopropilmetil-140-benzil-3-metoxi-morfinán-6-ont
-511 ml etanolban oldunk, majd hozzáadunk 0,53 g nátrium-bórhidridet (0,14 mól) és az elegyet 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakciót 20 ml víz hozzáadásával leállítjuk és még 30 percig keverjük. Az eta- 5 nőit ledesztilláljuk és a maradékot 3-szor extraháljuk metilén-kloriddal. Szárítás és bepárlás után a szerves fázisból színtelen olaj lesz, melyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk. [metilén-klorid (metanol) io koncentrált ammónia 99:1:0,1]. A két vegyületet színtelen olajként izoláljuk.
8. példa
14ű-benzil-N-ciklopropilmetil-3,6ű-dihidroxi-morfinán [(I) képletű vegyületJ
Az előállítás a 2. példa szerint történik. Op.: 280 °C felett, (hidroklorid).
A következő (I) általános képletű vegyületeket a fenti példák szerint állítottuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból. A táblázatban malonát=hidrogénmalonát.
| Példa száma | Rz | Ra | Ri | X Y | Op (°C) | Só forma | Az előállítás pld. sz. szerint | |
| 9. | -C2H5 | =0 | -O- | >280 | HCI | 1 és 2 | ||
| 10. | H | =0 | -0- | 150-151 | bázis | 1 és 2 | ||
| 11. | -CH3 | =0 | Η H | >280 | HCI | 5 és 6 | ||
| 12. | -CHs | H | Ű-OH | Η H | 250 (boml.) | HCI | ||
| 13. | -CH3 | H | oc-OH | Η H | 233-235 | bázis | ||
| 14. | para HO-fenil | =0 | Η H | >230 | HCI | 2, 6 | ||
| 15. | ciklohexil | =0 | Η H | >265 | HCI | 1 és 2 |
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatást mutatnak, és ezért a gyógyászatban hatóanyagként alkalmazhatók. A vegyületek különösen morfinantagonista vagy vegyes morfinagonista és a morfinantagonista hatást mutatnak.
A fájdalomcsökkentő hatás következtében a vegyületeket különbözó eredetű fájdalmak kezelésére alkalmazhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek morfinantagonista hatást mutatnak, különösen azok, ahol Ri jelentése hidrogénatom vagy hidroxiesoport, vagy ahol R3 és Ri együtt oxigénatomot képez, ezek a luteinhormon kiválasztását is fokozzák (LH). Az R2 helyén fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek különösen erős LH-stimuláló hatással rendelkeznek.
Ennélfogva a vegyületeket opiátagonistaként és antagonistaként használhatjuk, különösen azokat a vegyületeket, amelyeknél Ri jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, vagy ahol R3 és R4 együtt oxigént képez, luteinizáló hormonstimulálóként alkalmazhatjuk. A luteinizáló hormonstimuláló hatású vegyületeket például hipoftalmiás LHRH-működés javítására, például az anovulációs szindróma, amenorrea, meddőség, spontán hipogonatrop csökkent ivarmirigyműködés, szekunder hipotalmiás csökkent ivarmirigyműködés, Kallman-féle szindróma, késleltetett pubertás, menstruális rendellenességek, például kamaszkor alatt, valamint ideges eredetű étvágytalanság kezelésére alkalmazhatjuk. Az opiátantagonista hatáson alapuló vegyületeket alkalmazhatjuk kövérség ellen is, kábítószeres betegeknél, alkohol-intoxikálásra, mozgatóizom-betegségek ellen, szívfejlódési és en65 totoxinos sokk ellen, mentális betegségek, például Alzheimer-féle betegség ellen és az immunrendszer modulációjára. Az LH-stimuláló hatás a legkedvezőbb hatás, ezért a 6. példa szerinti vegyület az előnyös vegyület.
Az opiátantagonista és agonista, az analgetikus és előnyösen az LH-stimuláló hatás esetében az előnyös napi dózis 10-100 mg/nap, és ezt előnyösen egységdózisokban, maximum 4 alkalommal adagoljuk naponta és az egyes dózisok 2-50 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerint előállított hatóanyagokat szabad bázis formájában vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só formájában adagolhatjuk. A sókat ismert módon állítjuk elő, és ezek hatása ugyanolyan nagyságrendű, mint a szabad bázis-formáé. A találmány szerint tehát gyógyászati készítményeket is előállítunk, amelyek szabad bázis-formában vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók formájában tartalmaznak hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt. A készítmények előállítása ismert módon történik. A készítményeket ismert módon, különösen enterálisan, előnyösen orálisan, például tabletta vagy kapszula formájában, vagy parenterálisan, például injektálható oldat vagy szuszpenzió formájában adagoljuk.
Előnyösek azok a vegyületek, ahol R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és R3 és R4 jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy R3 és Ri együtt oxocsoportot képeznek, szabad bázis vagy savaddiciós só formájában.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy savaddíciós sóik előállítására - ahol- X és Y jelentése külön-külön hidrogénatom 5 vagy együtt -O-t képeznek,- Rí jelentése ciklopropilraetilcsoport,- Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott eset- 10 ben OH-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,- R3 jelentése hidrogénatom,- Rí jelentése hidrogénatom, vagy hidroxilcsoport, 15R3 cc-helyzetü, és Rí β-helyzetü, vagy Ra β-helyzetű ésRí oc-helyzetű, vagy- Ra és Rí együtt =O-t jelent és azzal a megkötéssel, hogy X és Y együttes 20 jelentése nem lehet -0-, ha R2 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése <c-helyzetű hidroxilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom, illetve R2, R3 és Rí jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy 25 (Ik) általános képletű vegyületet éterhasításnak vetünk alá, a képletben Rt-R-i, X és Y jelentése a fenti, majd adott esetben savaddiciós sót képezünk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás N- 30 -ciklopropil-πletil-14β-benzil-3-hidroxi-morfinán-6-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
- 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 17-ciklopropilmetil-4,5oc-epoxi-14ó-etil-3-hidroxi-morfinán-6-ont szabad bázis formájában vagy savaddíciós sö formájában alkalmazunk.
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 14ó-benzil-17-ciklopropilmetil-4,5oc-epoxi-3-hidroxi-morfinán-6-ont szabad bázis formájában vagy savaddíciós só formájában alkalmazunk.
- 6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 17-ciklopropilmetil-14ó-benzil-3-hidroxi-morfinón-6-ont szabad bázis forrná jában vagy savaddíciós só formájában alkalmazunk.
- 7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 14β-Ββηζί1-17-ciklopropilmetil-3,6ó-dihidroxi-morf inént szabad bázis formájában vagy savaddíciós só formájában alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3518525 | 1985-05-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT41737A HUT41737A (en) | 1987-05-28 |
| HU196376B true HU196376B (en) | 1988-11-28 |
Family
ID=6271435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU861934A HU196376B (en) | 1985-05-23 | 1986-05-09 | Process for preparing morphinane derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61271275A (hu) |
| AU (1) | AU594954B2 (hu) |
| BE (1) | BE904796A (hu) |
| DK (1) | DK240386A (hu) |
| ES (1) | ES8802318A1 (hu) |
| FI (1) | FI862124A (hu) |
| FR (1) | FR2582309B1 (hu) |
| GB (1) | GB2175898B (hu) |
| GR (1) | GR861318B (hu) |
| HU (1) | HU196376B (hu) |
| IL (1) | IL78872A0 (hu) |
| IT (1) | IT1203791B (hu) |
| LU (1) | LU86435A1 (hu) |
| NL (1) | NL8601188A (hu) |
| NZ (1) | NZ216250A (hu) |
| PH (1) | PH23341A (hu) |
| SE (1) | SE8602308L (hu) |
| ZA (1) | ZA863873B (hu) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4857533A (en) * | 1988-12-15 | 1989-08-15 | Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment for autoimmune diseases |
| US4863928A (en) * | 1989-01-04 | 1989-09-05 | Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment for arthritic and inflammatory diseases |
| US4923875A (en) * | 1989-07-10 | 1990-05-08 | Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. | Method for treatment of mast cell-mediated dermatologic disorders |
| JP2906654B2 (ja) * | 1989-11-28 | 1999-06-21 | 東レ株式会社 | 免疫抑制剤及びその製造方法 |
| US5057322A (en) * | 1990-08-10 | 1991-10-15 | Baker Cummins Dermatologicals, Inc. | Method of treating mast cell disease |
| JP2525552B2 (ja) | 1992-01-23 | 1996-08-21 | 東レ株式会社 | モルヒナン誘導体および医薬用途 |
| EP0661283B1 (en) * | 1993-07-19 | 1998-10-21 | Toray Industries, Inc. | Brain cell protective |
| NZ268969A (en) * | 1993-07-23 | 1997-06-24 | Toray Industries | Morphinan derivatives and pharmaceutical compositions |
| AR005423A1 (es) | 1996-01-10 | 1999-06-23 | Smithkline Beecham Spa | Derivados morfinoides condensados con heterociclos (ii), su uso como sustancia terapeutica y para preparar medicamentos, composiciones farmaceuticasque los contienen y procedimiento para preparar dichos derivados. |
| EP1312361A1 (en) * | 1996-11-25 | 2003-05-21 | Toray Industries, Inc. | Antipruritic agent |
| AU6117298A (en) * | 1997-07-25 | 1999-02-16 | Toray Industries, Inc. | Hyponatremia remedies |
| US7501433B2 (en) | 2002-05-17 | 2009-03-10 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
| WO2003097608A2 (en) | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
| US7923454B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-04-12 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
| JP4957489B2 (ja) * | 2002-10-09 | 2012-06-20 | 東レ株式会社 | 含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を含有する医薬 |
| US8017622B2 (en) | 2003-05-16 | 2011-09-13 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
| AU2009214500B2 (en) * | 2008-02-14 | 2014-10-23 | Alkermes, Inc. | Selective opioid compounds |
| US8980906B2 (en) * | 2012-12-14 | 2015-03-17 | Purdue Pharma L.P. | Pyridonemorphinan analogs and biological activity on opioid receptors |
| JP6141444B2 (ja) * | 2012-12-14 | 2017-06-07 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | スピロ環式モルフィナンおよびこれらの使用 |
| AR096851A1 (es) * | 2013-07-11 | 2016-02-03 | H Lundbeck As | Sales que no forman hidratos ni solvatos de nalmefeno |
| WO2015192053A1 (en) * | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Purdue Pharma L.P. | Azamophinan derivatives and use thereof |
-
1986
- 1986-05-09 HU HU861934A patent/HU196376B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-05-12 NL NL8601188A patent/NL8601188A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-05-19 GB GB8612159A patent/GB2175898B/en not_active Expired
- 1986-05-19 PH PH33785A patent/PH23341A/en unknown
- 1986-05-21 NZ NZ216250A patent/NZ216250A/en unknown
- 1986-05-21 ES ES555200A patent/ES8802318A1/es not_active Expired
- 1986-05-21 GR GR861318A patent/GR861318B/el unknown
- 1986-05-21 FI FI862124A patent/FI862124A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-05-21 AU AU57637/86A patent/AU594954B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-21 SE SE8602308A patent/SE8602308L/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-05-21 BE BE1/011493A patent/BE904796A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-05-21 IL IL78872A patent/IL78872A0/xx unknown
- 1986-05-22 JP JP61118984A patent/JPS61271275A/ja active Pending
- 1986-05-22 DK DK240386A patent/DK240386A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-22 LU LU86435A patent/LU86435A1/fr unknown
- 1986-05-23 FR FR8607367A patent/FR2582309B1/fr not_active Expired
- 1986-05-23 ZA ZA863873A patent/ZA863873B/xx unknown
- 1986-05-23 IT IT48050/86A patent/IT1203791B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8648050A0 (it) | 1986-05-23 |
| GB8612159D0 (en) | 1986-06-25 |
| IL78872A0 (en) | 1986-09-30 |
| LU86435A1 (fr) | 1986-12-05 |
| JPS61271275A (ja) | 1986-12-01 |
| HUT41737A (en) | 1987-05-28 |
| FR2582309B1 (fr) | 1989-08-18 |
| ZA863873B (en) | 1988-01-27 |
| GB2175898B (en) | 1989-07-05 |
| SE8602308D0 (sv) | 1986-05-21 |
| DK240386A (da) | 1986-11-24 |
| PH23341A (en) | 1989-07-14 |
| SE8602308L (sv) | 1986-11-24 |
| AU594954B2 (en) | 1990-03-22 |
| FI862124A (fi) | 1986-11-24 |
| GB2175898A (en) | 1986-12-10 |
| FR2582309A1 (fr) | 1986-11-28 |
| NL8601188A (nl) | 1986-12-16 |
| ES8802318A1 (es) | 1988-05-01 |
| FI862124A0 (fi) | 1986-05-21 |
| AU5763786A (en) | 1986-11-27 |
| ES555200A0 (es) | 1988-05-01 |
| BE904796A (fr) | 1986-11-21 |
| GR861318B (en) | 1986-09-19 |
| IT1203791B (it) | 1989-02-23 |
| NZ216250A (en) | 1990-04-26 |
| DK240386D0 (da) | 1986-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU196376B (en) | Process for preparing morphinane derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| WO1994013641A1 (en) | Benzomorphan useful as nmda receptor antagonist | |
| US3950343A (en) | Pyrroloisoquinoline derivatives | |
| US3982005A (en) | 2-Tetrahydrofurfuryl-5-(methyl or phenyl)-9β-methyl-2'-oxy-6,7-benzomorphans and salts thereof | |
| JPH0261465B2 (hu) | ||
| US4420480A (en) | Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines | |
| CS216827B2 (en) | Method of making the phenylalkylamine | |
| US4529724A (en) | 6H-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines and 12-oxo derivatives useful as antihypertensives | |
| US3459767A (en) | Aminomethylindoles | |
| US4260762A (en) | Octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinolines | |
| BG99253A (en) | Epi - epibatydine derivatives | |
| EP0127412B1 (en) | Imidazolidinedione derivatives | |
| FR2495470A1 (fr) | Nouveaux medicaments a base de derives de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-2 ethanol ou (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-3 propanol | |
| JPS6245864B2 (hu) | ||
| KR880001738B1 (ko) | 이미다조 /1,2-a/퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| US4334070A (en) | Cycloalka[4,5]pyrrolo[2,3-g]isoquinolines | |
| Shiotani | Synthesis of B/C-cis and-trans-6-hydroxy-12-methyl-1, 3, 4, 9, 10, 10a-hexahydro-2H-10, 4a-methanoiminoethanophenanthrene | |
| US2852527A (en) | 2-lower-alkyl-3-carbo-lower-alkoxy-5-hydroxy-6-tertiary-aminoindoles and preparation thereof | |
| US3989717A (en) | Indolobenzazepine derivatives | |
| US3898224A (en) | 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido {8 1,2-A{9 pyrimidine-9-carboalkoxy compounds | |
| US3796715A (en) | 8-alkoxy-3,4-dihydroisoquinolines | |
| US4442291A (en) | 1,2,3,4,4a,7-Hexahydro-6,8-dimethoxy-2-methyl isoquinoline | |
| US3956391A (en) | Amino substituted tetrahydropleiadenes | |
| US3562280A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines | |
| US5109006A (en) | Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |