HU195961B - Process for producing substituted 2-/1h/-quinolone derivatives - Google Patents

Process for producing substituted 2-/1h/-quinolone derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU195961B
HU195961B HU852033A HU203385A HU195961B HU 195961 B HU195961 B HU 195961B HU 852033 A HU852033 A HU 852033A HU 203385 A HU203385 A HU 203385A HU 195961 B HU195961 B HU 195961B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
preparation
compounds
substituted
Prior art date
Application number
HU852033A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40642A (en
Inventor
D A Roberts
S F Campbell
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848413685A external-priority patent/GB8413685D0/en
Priority claimed from GB848427167A external-priority patent/GB8427167D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT40642A publication Critical patent/HUT40642A/hu
Publication of HU195961B publication Critical patent/HU195961B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány olyan szívműködést serkentő, szubsztituált kinolol-származékokkal foglalkozik, melyek általában szelektíven fokozzák a szivizomzat összehúzódásának erejét anélkül, hogy a szívritmust lényegesen gyorsítanák. A vegyületek alkalmasak a szív állapotának gyógyító vagy megelőző célzatú kezelésére, különösen a szívműködés elégtelenség esetén.
A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű - ahol
Hét jelentése 1, 2 vagy 3 1-4 szénatomos aíkilcsoporttal, halogénatommal, trifluormetil, ciano-, nitro- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált imidazolil-, pirazolil-, triazolil- vagy tetrazolilc söpört,
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy trifluormetilcsoport vagy halogénatom, és
Hét a kinolingyürű 6-os és R a 8-as helyzetéhez kapcsolódik, a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent - 2-(lH)-kinolonok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik előállítására.
A .halogénatom' fluor-, klór-, brómvagy jódatomot jelent. A 3 és 4 szénatomos alkil-csoportok lehetnek elágazónk és el-nem-ágazóak. Előnyös alkilcsoport és metilcsoport.
Noha az (1) általános képletet 2—(111)— -kinolonként irtuk fel, tudatában kell lennünk, hogy az 1. ábrán bemutatott tautomerizmus létezik.
Mithogy azonban a keto-alakot tekintik stabilabbnak, a találmányban szereplő végtermékeket kinolonokként nevezzük el és ábrázoljuk, annak tudatában, hogy mindkét tautomer jelen lehet vagy, hogy egyes vegyületek esetében éppen a hidroxi-tautomer lehet · döntö mennyiségben jelen. Az alábbi bejelentés értelemszerűen mindkét tautomer formát magába foglalja.
A 3- és 4-helyzetű szénatom között előnyösen kettőskőtés van.
Az R jelentése előnyösen hidrogénatom, metilcsoport, -CF3 csoport vagy brómatom. Legelőnyösebb, ha R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
A .Hét' előnyős szubsztituensei a -CIb, -CF3, -NO2, -NII2, -CN, -Gr vagy -J csoport.
Közelebbről, előnyös .Hét' csoport az imidazol-l-il, 2-metil-imidazol-l-il, 4-metil-iroidazol-l-il, 5-metil-imidazol-l-il, 1,2,4-triazol-l-il, 2,4-dimetii-imidazol-l-il, pirazol-1-il, 4-trifluor-metil-imidazol-l-il-, tetrazol-1- il-, 3,5-dimetil-l,2,4-triazol-l-il, 3,5-dimetil-l,2,4-triazol-4-il, tetrazol-2-H, 1,2,4-triazol—4—il, 2,4-dimetil-5-nitro-imidazol-l-il, 5-bróm-2|4-dimetil-ímidazol-l-il, 5- jód-2,4-d imetil-imidazol-l-il vagy 5-ciano-2,4-dimetil-imidazol-l-il.
A legelőnyösebb, ha a .Hét' jelentése 2,4-dimetil-5-nitro-imidazol-l-il-, 2,4-dimetil-imida2ol-Ι-il-, tetrazol-l-il- vagy 1,2,4-triazol-4-il-csoport.
Az I) általános képletű vegyületek közül a legelőnyösebb a (XII) általános képletű vegyület, ahol Hét jelentése 2,4-dimetil-imidazol-l-is-, 2,4-dimetil-5-nitro-imidszol-l-il-, tetrazol-I-il- vagy l,2,4-triazol-4-il-csopört.
Az il) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható sói általános nem-toxikus savakkal alkotott savaddíciós sók lehetnek. A savaddíciós sók gyógyászati szempontból alkalmazható anionja például klorid, bromid, jodid, szulfát, hidrogén-szulfát, foszfát, hidrogén-foszfát, acotát, maleát, fumarát, laktat, tartarát, citrát, glükonát, metánszulfonát és p-toluol-szulfonát lehet. Fémsók is képződhetnek főleg az alkáliföldfém és az alkálifémsók előnyösek, így a nátrium- vagy káliumsók. Valamennyi sót ismert módon állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek szívműködést serkentő tevékenységének hatásosságát az alábbi vizsgálatok segítségével állaplthajuk meg:
a) növekvő kontrakciós erő a .Starting' kutya szív-tüdő preparátumában a bal kamrakatétej en keresztül mérve;
b) növekvő szívizom összehúzódás (bal szivkamra dp/dt max.) elaltatott kutya bal kamrakatéterén keresztül mérve;
c) növekvő szívizom összehúzódás éber kutyán mérve a bal kamrába beültetett transzduktoron (dp/dt max.) vagy kihozott nyald veröérhúrkon keresztül (szisztolés időintervallumok).
Az (a) vizsgálat esetében a vizsgálandó vegyület pozitív inotrop hatását a bólusz beadása után a .Starling kutya szív-tüdő preparátumán mérjük. Ebben a vizsgálatban megtudjuk, hogy a vizsgálandó vegyület mennyire szelektív az összehúzódás erejének nővelésé -e, szemben az összehúzódás gyakoriságává'.
A (b) vizsgálatnál a vizsgálandó vegyület pozitív inotrop hatását az intravénás adagolás után, elaltatott kutyán mérjük. Ez esetben a kísérleti vegyület hatásának nagyságát és időtartamát, valamint az összehúzódás erejére vonatkozó szelektivitását - szemben az összehúzódás gyakoriságával - kapjuk meg- mint perifériás, például a vérnyomásra gyakorolt hatást.
A (c) vizsgálatnál a kísérleti vegyület inotrop hatását éber kutyákon mérjük a vegyület intravénás vagy szájon keresztüli beadása után, a bal kamrába épített transzduktoron (dp/dt max.) vagy kivezetett nyaki veí'őérhúrkon keresztül (szisztolés időintervallumok). Ebben a vizsgálatban a kísérleti vegyület inotrop hatásának nagyságát, az öszszehúzócás erejére vonatkozó szelektivitását - szemben az összehúzódás gyakoriságával és az inotrop hatás idejét egyaránt mérjük.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban is alkalmazhatjuk, de általáno-24
195061 sabb mód a gyógyászati szempontból alkalmazható kiséröanyagokkal együtt való beadásuk, mely anyagokat a beadás módja cs szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szempontjai szerint választjuk meg. Szájon át történő beadásnál alkalmazhatunk például keményítőt vagy laktózt, mint vivöanyagot a tabletták elkészítéséhez, alkalmazhatunk kapszulákat, amiket önmagával a hatóanyaggal vagy annak vivóanyagokkal való keverékével töltünk meg és történhet a beadás ízesítő és színező anyagokat is tartalmazó elixír és szuszpenzió alakjában. Befecskendezhető a hatóanyag parenterálisan, például intravénásán, intramuszkuiárisan vagy szubkután. A parenterális bevitel legalkalmasabb formája a steril vizes oldat, ami más oldott anyagokat például az izotóniás állapotot biztosító savakat vagy glükózt is tartalmazhat.
Egy átlagos testtömeg (70 kg) felnőtt embernél például a pangásos szívműködés elégtelenség gyógyító vagy megelőző kezelésére a találmányban szereplő vegyületekből napi 10 mg-1 g mennyiség adandó be, napi
2-4-szerí eloszlásban. Ezek szerint az átlagos felnőtt ember számára az egyes tabletták vagy kapszulák 2,5-100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak a gyógyászati szempontból alkalmazható kísérőanyagokban, vivőanyagokban elkeverve. A kezelendő személy tömegétől és állapotától függően ez a dozírozás természetesen változtatható, amint az az orvosi gyakorlatban ismeretes.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak, melyek a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületböl vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójából és gyógyászati szempontból alkalmazható vivő- vagy közegként szolgáló anyagokból állnak.
A találmány szerint előállított vegyületekkel történő kezelés azt jelenti, hogy a kezelendő személynek olyan mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját adjuk be, ami a kívánt szívserkentő hatást kiváltja.
A találmányban szereplő (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóikat gyógyszerhatóanyagként alkalmazzuk, különösen a humán pangásos szívműködés elégtelenség esetében a szívműködés serkentésére.
Az (I) általános képletű vegyületek számos reakcióüton keresztül előállíthatok, ideértve az alábbiakat.
A) reakcióút (2. ábra) (IA) általános képletű vegyületek előállítására.
A gyűrűzárásos folyamatnál a (II) általános képletben .Q jelentése 1-4 szénatomos alkoxi leváló csoport.
A gyűrűzárást előnyösen oly módon végezzük, hogy a propén-amidot (II) tömény, kívánt mértékben vízmentes (98%-os) kénsavval reagáltatjuk szobahőmérsékleten, amíg a reakció teljessé nem válik, vagyis általában C-48 órán át. Ha szükséges, a reakciót 100 °C hőmérsékleten végezhetjük, hogy gyorsítsuk a reakciósebességet. A reakcióterméket ismert módon elválasztjuk és tisztítjuk. A (II) általános képletű propén-amidban Q jelentése előnyösen etoxi- vagy metoxicsoport.
A propén-amidot (II) savaddíciós sójaként (például hidroklorid) is alkalmazhatjuk.
A 3. és 4. ábrán adott reakciókat mutatunk be.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat ismert eljárások szerint állíthatjuk elő. Ennek tipikus útja - amit az alábbiakban számos példán szemléltetünk - az 5. ábrán bemutatott reakciófolyamat.
B) reakcióút (6. ábra) (IC) általános képletű vegyületek előállítására.
A reakciót általában a reagáló anyagok olvadékában, 100-250 °C hőmérsékleten végezzük, amíg a reakció teljes nem les2.
Az eljárást a 7. ábrán bemutatott tényleges reakcióval szemléltetjük.
A (III) általános képletű kiindulási anyagokat ismert módon állíthatjuk elő. Ennek egyik tényleges reakcióútjét a 8. ábrán mutatjuk be.
C) reakcióüt (9. ábra) (XB) általános képletű vegyületek előállítására.
A reakcióút az (IA) általános képletű kiindulási anyagnak alkalmas oldószerben (például etanol) történő hidrogénezésével végezzük átmenetifém katalizátor (például 5-10%-os palládium szén vagy platina-oxid) jelenlétében, 1-330.105 Pa nyomáson és maximum 100 °C hőmérsékleten.
Egy tényleges reakciót a 10. ábrán mutatunk be.
D) reakcióút (11. ábra) (IA) általános képletű vegyületek előállítására.
A demetilezést előnyösen úgy végezzük, hogy a (IV) általános képletű metoxi-kinolint vizes ásványi savban, előnyösen vizes HCl vagy HBr oldatban, általában 3 mólos vizes sósavban vagy 48%-os vizes hidrogén-bromid oldatban visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, rendszerint 0,5-4 órán keresztül. A reakcióterméket a szokásos eljárásokkal választjuk cl és tisztítjuk.
A 12. és 13. ábrán tényleges reakciókon szemléltetjük az előállítást.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat ismert módon állíthatjuk elő. Ilyen tényleges reakciófolyaniatot a 14. és 15. ábrán mutatunk be. Az előállítást a későbbiekben több példában részletesen szemléltetjük.
A 14. ábrán bemutatott reakció 6-bróm-2-metoxi-8-metil-kinolinját úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 2-klor-vegyületet metanolban nátrium-metoxiddal forraljuk maximum 24 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt.
E) reakcióul (16. ábra) (IA) általános képletű vegyületek előállítására.
A reakciót általában úgy végezzük, hogy az (V) általános képletű kiindulási anyagot, mely előnyösen metil- vagy etilészter, 5 mólos vizes sósavban forraljuk visszafolyatós hűtő alatt 0,5-4 órán át. A terméket a szokásos eljárásokkal választjuk el és tisztítjuk.
Egy tényleges reakciót a 17. ábrán mutatunk be.
Άζ (V) általános képletű kiindulási anyagokat a szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. Ennek egyik tényleges reakcióútja a 18. ábrán bemutatott folyamat.
Az (V) kiindulási vegyület előállításának egy másik módját a (J) reakcióütnál mutatjuk be.
F) reakcióút (19. ábra) (IB) általános képletű vegyületek előállítására.
A reakciót általában két lépésben hajtjuk végre. Az első lépésben az (V) általános képletű kiindulási anyagot, mely rendszerint metil- vagy etilészter, megfelelő oldószerben hidrogénezzük átmentifém katalizátor (például
5-10%-os palládiumos szén) jelenlétében, 1-4 105 Pa nyomáson, maximum 70 °C hőmérsékleten. A hidrogénezett köztiterméket (VI) alkalmas szerves oldószerben (például xilolban) melegítjük 48 órán keresztül, maximum 200 °C hőmérsékleten.
A 20. ábrán egy tényleges reakciót mutatunk be.
A kiindulási anyagokat (V) azokkal a szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő, melyeket az (E) reakcióütnál ismertettünk.
G) reakcióüt (21. ábra).
A nitrocsoporttal szubsztituált heterociklusos csoporttal rendelkező vegyületeket állítjuk elő ezen a módon.
A reakciót az (I) általános képletű kiindulási vegyület nitrálásával végezzük tömény kénsav és salétromsav elegyével, általában 0,5-2' órás reakcióidő alatt, -10° és +20 °C hőmérséklettartományban. A terméket a szokásos eljárásokkal választjuk el és tisztítjuk.
A 22. ábrán egy tényleges reakciót szemléltetünk.
H) reakcióút (23. ábra).
Ezen az úton az aminocsoporttal szubsztituált heterociklusos csoporttal rendelkező vegyületeket állítjuk elő.
A redukciót a (VII) általános képletű kiindulási vegyület szelektív hidrogénezésével hajtjuk végre, megfelelő oldószerben, például etanolban, Raney nikkel jelenlétében, 1-6. 105 Pa nyomáson, maximum 70 °C hőmérsékleten. A reakcióterméket a szokásos eljárásokkal választjuk el és tisztítjuk.
A 24. ábrán egy tényleges reakciót mutatunk be.
I) reakcióút (25. ábra).
Ezen az úton halogénnel szubsztituált heterociklusos gyűrűvel rendelkező vegyületeket állíthatunk eló.
A reakciót úgy végezzük, hogy a kinolont (I) alkalmas oldószerben halogénezzük a szokásos módon. Halogénezőszerként rendszerint N-klór-szukcinimidet, N-bróm-szukcinimidet vagy jód-monokloridot használunk. A terméket a szokásos eljárásokkal választjuk el és tisztítjuk.
A 26. ábrán egy tényleges reakciót mutatunk be.
J) reakcióút (27. ábra) (IA) általános képletű vegyületek előállítására.
Az ábrán .M jelentése fémion, előnyösen nátrium.
A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (X) általános képletű kiindulási aldehidet alkalmas oldószerben, például etanolban Wittig reagenssel melegítjük - amit végezhetünk visszafolyatós hűtő alatt - általában 1-3 órán keresztül. A terméket a szokásos eljárásokkal választhatjuk el és tisztíthatjuk.
A 28. ábrán egy tényleges reakciót mutatunk bo.
A (X) általános képletű kiindulási anyagot a szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. Az egyik ilyen reakciófolyamatot a 29. ábrán szemléltetjük.
K) reakcióút (30. ábra).
Ebben a reakciófolyamatban halogénnel helyettesített kinolonokat állítunk elő.
Az (I) általános képletű kiindulási anyagot 9£%-os kénsavban halogénezzük ezüst-szulfet jelenlétében. A reakcióterméket a szokásos eljárásokkal választjuk el és tisztítjuk.
A 31. ábrán egy tényleges reakciót mutatunk be.
L) reakcióút.
A vegyületeket, melyek a Jlet csoporton cianocsoporttal szubsztituáltak előállíthat ju k
a) a megfelelő amino-szubsztituélt vegyületnek H2SŰ4(NaNO2)CuCN reagenssel történő reagáltatásával (Sandmeyei' reakció) vagy
b) a megfelelő bróm- vagy jód-szubsztituált vegyületnek fém-cianiddal (például CuCN vagy NaCN) történő reagáltatásával, előnyösen katalizátor, például Pd(PPha)4 vagy Pd(OAc)2 jelenlétében.
Ha a találmányban szereplő vegyületek egy vagy több aszimmetriacentrummal rendelkeznek, azok enantiomerek és diasztereomerek vagy ezek keverékei alakjában is állhatnak. Az elválasztott izomereket a szokásos eljárásokkal kaphatjuk meg.
Az alábbiakban az elmondottak illusztrálására példákat adunk meg.
1. példa
A 6-(l-imidazolil)-8-metil-2-(lH-kinolon) előállításához 2,7 g transz-l-[4-(N-/3-etoxi-propén-amido/)-3-metil-fenil]-imida2olt adunk adagonként és keverés mellett 20 ml 98 tőmegszá2alókes kénsavba 0 °C hőmérsékleten (32. ábra). Szobahőmérsékleten (20 °C) hagyjuk állni 24 órán keresztül, majd óvatosan 200 g jégre öntjük a reakciókeveréket, ' 9
Ó3 a kapott oldat kémhatását telített nátrium-karbonát oldattal pH = 8 értékre állítjuk.
A szuszpenziót 1:4 térfogatarányú metanol/ kloroform eleggyel extraháljuk (7 x 200 ml) és az egyesített és MgSOa felett szárított 5 extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, szilárd maradékot nyerve, amit szilikagélen (Merck, .MK 60,9385) metanol/kloroform 1:19 eleggyel kromatografálunk. A megfelelő frakciókat összegyűjtve és bepárolva, 10 fehér szilárd anyagot kapunk, amit etil-acetát/metanol elegyből átkristályosítva 1,71 g
6-(l-imidazolil)-8-metil-2-(lH)-kinolonhoz jutunk.
Op.: 259-262 °C.
Analízis a C13HUN3O képlet alapján: mért: C: 69.2, H: 4.9, N: 18,3%;
számított: C: 69.3, H: 4.9, N: 18.6%.
2-11. példa
Az I. táblázatban felsorot (XIII) általános képletű vegyületeket az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő a megfelelő szubsztituált transz-3-etoxi-propén-amidból - a 4. és 5. példában ennek hidrokloridjéból - és 98%-os kénsavból.
I. táblázat
példa száma Hét R a kinyert termék állapota Olvadáspont (°C) elemanalízis %, (zárójelben az elméleti %)
C H N
2 (XIV) csoport -H szabad bázis 250-260° (bomlik) 68.0 (68.2 4.3 4.3 19.9 19.9)
3 (XV) csoport -H szabad bázis 297° 69.4 (69.3 5.0 4.9 18.9 18.6)
4 (XV) csoport -CII3 szabad bázis 235° 70.3 (70.3 5.6 5.5 17.2 17.6)
5 (XVI) csoport -H szabad bázis 253° 69.4 (69.3 5.1 4.9 18.3 18.6
6 (XVI) csoport -CH3 szabad bázis 292-295° 69.8 (70.3 5.5 5.5 17.4 17.6)
7 (XVII) csoport -CH3 szabad bázis 255-259 °G (bomlik) 69.9 (70.3 5.5 5.5 17.3 17.6)
8 (XVIII) csoport -H szabad bázis 266-269° 61.8 (62.2 3.8 3.8 26.1 26.4)
9 (XVIII) csoport -Cll3 szabad bázis 318-321° 64.1 (63.7 4.5 4.4 24.8 24Í8)
10 (XIX) csoport -H szabad bázis 0,5 H2O >300° 67.9 (67.7 5.5 5.5 17.4 17.0)
11 (XX) csoport -II szabad bázis 244-245° 67.9 (68.2 4.2 4.3 19.9 19.9)
-510
12. példa
A 6-(2,4-dimetil-imidazol-l-il)-8-metil-2-(lH)-kinolon előállításához 3,2 g transz-1-[4-(N-/3-etoxi-propén-amido/)~3-metil-fenil]-2,4-dimetil-imIdazolt adunk adagokban és keverés mellett 15 ml 98 tömegszázalékos kénsavba 0 °C hőmérsékleten (33. ábra) 24 órás, szobahőmérsékleten (20 °C) való állas után a reakciókeveréket óvatosan 150 g jégre öntjük, ós a kapott oldat kémhatását telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal pH = 8 értékre állítjuk be, A keveréket 6 x 100 ml metanol/kloroform 1:9 arányú elegyével extraháljuk, az egyesített MgSÖ4-tal szárított szerves extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilárd bepárlási maradékot etil-acetát/metanol elegyében átkristályosltva, 1,0 g 6-(2,4dimetil-imidazol-l-il)-8-metil-2-(lH)-kinolonhoz jutunk.
Op.: 322,5-325 °C.
Analízis a C15H15N3O képlet alapján: mért: C: 71,4, H: 6.1, N: 16.7%;
számított: C: 71.1, H: 6.0, N: 16.6%.
13-175 példa
A II. táblázatban felsorolt (XIII) általános képletű vegyületeket a 12. példában le15 írtak szerint állítjuk elő a megfelelő transz-3-etoxJ-porpén-amidból és 98 tömegszázalékos kér.savból.
II. táblázat
példa száma Hét R a kinyert termék állapota Olvadáspont (°C) elemanalizis %, (zárójelben az elméleti %)
C H N
13 (XVI) csoport -CH3 szabad bázis, 0,5 H2O 294° 56.4 (56.5 3.5 3.5 14.2 14.1)
14 (XX) csoport -CH3 szabad bázis 229-231° 69.3 (69.3 5.1 4.9 18.4 18.7)
15 (XXII) csoport -CHs szabad bázis, 1,0 H2O 365-369° 59.6 (59.0 4.5 4.9 22.5 22.9)
16 (XXIII) csoport -CH3 szabad bázis, 0,5 1MO 267-268° 56.2 (55.9 4.1 4.2 29.8 29.7)
17 (XXIV) csoport -CH3 szabad bázis 273-276° 66.4 (66.1 5.6 5.6 22.1 22.0)
18. példa
A 3,4-dihidro-8-metil-6-(l,2,4-triazol-l-il)-2-(lH)-klnolon előállításához 1,7 g 6- 50
-(l,2,4-triazol-l-il)-8-metil-2-(lH)-kinolont (lásd 9. példa) 450 ml etanolban szuszpendálva ' hidrogénezzük 60 °C hőmérsékleten,
4,13 χ 105 Pa nyomáson 0,35 g 10%-os palládiumos szén jelenlétében, 72 órán keresztül 55 (34. ábra). A lehűlt reakciókeveréket .Solkafloc'-on (cellulóz alapú szűrőanyag) szűrjük keresztül, és csökkentett nyomáson bepárolva, szilárd maradékot kapunk. Ezt szilikagélen (Merck, MK 60.9385) kloroform/meta- go nol 49:1 eluenssel kromatografáljuk, a megfelelő frakciókat egyesítve és csökkentett nyomáson bepárolva szilárd maradékhoz jutunk, amit etil-acetát/metanolból átkristályosltva, 0,266 g S.á-dihidro-e-metil-e-d^.á-triazol-l-il)-2-(lH)-kinolont kapunk.
Op.: 258-259 °C.
Analízis a CnHnNiO képlet alapján: mért: C: 62.9, H: 5.2, N: 24.4%;
számított.: C: 63.1, H: 5.3, N: 24.5%.
19-23. példa
A ΓΙ. táblázatban felsorolt, (XXV) általános képletű vegyületeket a 18. példában leírtak szerint állítjuk elő a megfelelően szubsztituált kinolon etanolban történő hidrogénezésével palládiumos szén jelenlétében.
-612 195961 ig
III. táblázat
példa száma Hét R a kinyert termék állapota Olvadáspont (°C) elemanalizis %, (zárójelben az elméleti %)
C H N
19 (XXII) csoport -CH3 szabad bázis, 0,16 H2O 334-336° 62.5 (62.3 5.1 5.3 24.5 24.2)
20 (XIX) csoport -CHs szabad bázis 260-262° 70.4 (70.6 6.7 6.7 16.4 16.5)
21 (XV) csoport -CH3 szabad bázis 224-226° 69.8 (69.7 6.3 6.3 17.2 17.4)
22 (XVI) csoport -CH3 szabad bázis 233-235° 69.3 (69.7 6.4 6.3 17.4 17.4)
23 (XIX) csoport -H szabad bázis, 0,5 H2O 67.1 6.2 16.7
248-249° (67.2 6.5 16.8)
24. példa (A 15. példa alternatív eljárása)
A 8-raetil-6-(l,2,4-triazol-4-il)-2-(lH)-kinolon.1/4 víz előállításához 0,485 g 6-amino-8-metil-2-(lH)-kinolon és 0,245 1,2-diformii-hidrazin 200 °C hőmérsékletű olvadékét 1 órán át kevertetjük (35. ábra). A terméket forró izopropanolban eldórzsöljük, lehűtjük, szűrjük és a szilárd kiszűrt anyagot kloroform/izopropanol elegyéből átkristályositva 0,112 g 6-(l,2,4-triazol-4-il)-8-metil-2-(lH)-kinolon.1/4 vizet kapunk.
Op,: 369-371 °C.
Analízis a C12H10N4O.I/4 H2O képlet alapján: mért: C: 62.7, H: 4.3, N: 23.8%;
számított: C: 62.5, H: 4.6, N: 24.3%.
26. példa (A 15. és 24. példa alternatív eljárása)
A (XXVI) képletű 8-metil-6-( 1,2,4-triazol-4-il)-2-(lH)-kinolon-hidroklorid.l/4 vizet az előző példában leírtak szerint állítjuk eló 5 M sósavban oldott 2-metoxi-8-metil-6-(l,2, 4-triazol-4-il)-kinolinból kiindulva. Refluxálás és lehűtés után a kívánt hidrokloridot a sósavas oldatból kristályosítjuk, kiszűrjük és szárítjuk.
Op.: >300 °C.
Analízis a Ci2H2űN<O.HC1,0,25 H2O képlet alapján:
40 mért: C: 54.1, H: 4.4, N: 21.2%;
számított: C: 54.0, H: 4.3, N: 21.0%.
25. példa
A 6-(3,5-dimetil-l,2,4-triazol-4-il)-8-metil-2-(lH,-kinolon. 0,66 víz előállításához 0,24 g 6-(3,5-dimetil-l,2,4-triazol-4-il)-2-metoxi-8-metil-kinolin 20 ml 5 mólos sósavban készült oldatát kevertetjük és visszafolyatós hűtő alatt melegítjük egy órán keresztül (36. ábra). A lehűtött oldat kémhatását 10%-os vizet nátrium-karbonát oldattal pH = 8 értékre állítjuk be, és 5 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített és MgSCM-tal szárított szerves fázist csökkentett nyomáson bepárol-r juk, és a maradékot szilikagélen (Merck, 60.9385) diklór-metán/metanol, 20:1 eluenssel kromatografáljuk, .0,17 g 6-(3,5-dimetil-l,2,4-triazol-4-il)-8-metil-2-(lH)-kinolon.0,66 vizet nyerve.
Op.: 308-310 °C.
Analízis a CmHuN4O.0,66 H2O képlet alapján: mért: C: 63.4, H: 4.5, N: 21.2%;
számított: C: 63.2, H: 5.8, N: 21.1%.
27. példa a ς
A 8-metil-6-(tetrazol-2-il)-2-(lH)-kinolon-viz előállításánál 20 ml 5 mólos sósavat adunk 0,45 g transz-3-(2-amino-3-metil-5-/tetrazol-2-il/-fenÍl)-akrilsav-etil-észterhez, a reakciókeveréket gőzfürdőben melegítjük 1 órán keresztül (37. ábra). A reakciókeveréket lehűtjük, a kémhatását vizes nátrium-karbo. nát oldattal pH = 7 értékre állítjuk be és diklór-metán/metanol, 20:1 elegyével extrahálg,. juk (3 x 50 ml). Az egyesített szerves extraktumot MgSOt-tal szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen (Merck, MK 60.9385) etil-acetát/metanol, 10:1 eluenssel kromatografáljuk. δθ A megfelelő frakciókat egyesítve és bepárolva, 0,08 g é 8-metil-6-(tetrazol-2-il)-2-(lH)-kinolon.1/4 vizet nyerünk.
Cp.: 264-266 °C.
Analízis a CuHsNsO.0,25 H2O képlet alapján: mért: . C: 57.0, H: 4.1, N: 30.2%;
számított: C: 57.3, H: 4.1, N: 30.2%.
-714
28. példa
A (XXVII) képletű 8-trifluor-metil-6-(l,2,4-triazol-4-iI)-2-(lH)-kinolont (Op.:
>320 °C) a 27. példában leírtak szerint állítjuk elő transz-3-(2-amino-3-trifluor-metil-5-/l,2,4-triazol-4-il/-fenil)-akrilsav-etil-észtert 5 mólos sósavban oldva.
29. példa
A 3,4-dihidro-8-me til—6— (tetrazol-1—il )-2-(lH)-kinolon előállításához 2,5 g transz-3~(2-amino-3-metíl-5-/tetrazol-l-il/-fenil)-akrilsav-etil-észter 250 ml etanolban készült szuszpenzióját 60 °C hőmérsékleten hidrogénezzük 1,04 χ 105 Pa nyomáson 1 g 10%-os palládiumos szén felett másfél órán keresztül (38. ábra). A lehűtött keveréket Solkaflocon szűrjük keresztül és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyert szilárd maradékot 100 ml xilolban szuszpendáljuk, és visszafolyatós hűtő alatt melegítjük 7 órán keresztül. A keveréket lehűtjük, a terméket kiszűrjük és diklór-metán/metanol, 5:1 elegyével mossuk, 1)37 g 3,4-dihidro-8-metil-6-(tetrazol-l-il)-25 -(lH)-k'nolont nyerve.
Op,: 271-272 °C.
Analizis a CnHiiNsO képlet alapján: mért: C: 57.4, H: 5.0, N: 30.7%;
számított: C: 57.6, H: 4.8, N: 30.6%.
30-32. példa
A IV. táblázatban felsorolt, (XXV) általá15 nos képletű vegyületeket a 29. példában leírtak szerint állítjuk elő a transz-3-fenilakrilsav-etil-észter származékából kiindulva, a kiindulási anyagot palládiumos szén felett hidrogénezve. A kapott kőztiterméket gyűrű20 ve zárjuk, xilolban visszafolyatás hűtő alatt melegítve.
IV. táblázat
példa száma Hét R a kinyert termék állapota Olvadáspont (°C) elemanalizis %, (zárójelben az elméleti %)
C Η N
30 (XXVIII) csoport -CHa szabad bázis 243-245° 57.6 (57.6 4.9 30.0 4.8 30.6)
31 (XIX) csoport -CP3 szabad bázis, 0,25 HzO 193-195° 56.9 (56.6 4.5 13.2 4.7 13.2
32 (XXII) csoport -CP3 szabad bázis 264-267° A szerkezet Ul-NMR analízissel megállapítva
33. példa
A 8-metil-6-(2,4-dimetil-5-nitro-imidazol-l-il)-2-(UI)-kinolon előállításához 0,5 g 8-metil-6-(2,4-dimetil-imidazol-l-il)-2-(lH)-kinolon 4 ml tömény kénsavban készült oldatát 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, és 1 ml tömény salétromsavat adunk hozzá (39. ábra). A reakciókeveréket egy órán keresztül kevertetjük, óvatosan 100 g jégre öntjük, és az oldat kémhatását szilárd nátrium-karbonáttal pH = 8 értékre állítjuk be. A kapott szuszpenziót 3 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázist MgSO4-tal szárítjuk, szűrjük és a kapott habot etil-acetát/éter elegyében eldörzsölve, 0,52 g 8-metil-6-(2,4-dimetil-5-riitro-imidazol-l-il)-2-(lH)-kinolonhoz jutunk.
Op.: 244-247 °C.
Analizis a C15H14N4O3 képlet alapján: mért: C: 60.0, H: 4.8, N: 19.3%;
számított: C: 60.4, H: 4.7, N: 18.8%.
34. példa
A 3,4-dihidro-8-metil-6-(2,4-dimetil-5-nitro-imidazol-l-il)-2-(lH)-kinolon-monohidrátot (Op.: 198-201 °C) a 33. példában leírtak szerint állítjuk elő a megfelelő 3,4-dihidro-kinolon kiindulási anyag nitrálésával.
Analizis a CisHmlWs.HzO képlet alapján: mért: C: 56.5, H: 5.2, N: 18.1%;
számított: C: 56.8, H: 5.4, N: 17.7%.
.
35. példa
A 8- metil- 6-(5-amino-2,4,- d ime til-imida60 zol-l-il)-2-(lH)-kinolon-dihidroklorid.l/4 víz előállításához 2,26 g 8-metil-6-(2,4-dimetil-5-nitro-imidazol-l-il)-2-(lH)-kinolon 50 ml etanolban készült szuszpenzióját 60 °C hőmérsékleten hidrogénezzük 4,13 χ 105 Pa nyomá65 sú hidrogéngáz alatt, 0,2 g Raney-nikkel jelenlétében, 3 órán keresztül (40. ábra). A le-816 hűtött keveréket Solkaflocon keresztül szűrjük, csökkentett nyomáson bepárolva, sötét olajat kapunk, amit izopropanol/etil-acetát elegyében eldörzsőlve, 2 g szilárd anyagot nyerünk. A termék kis mennyiségét oldjuk, éteres sósavval kezeljük és szűrés után 8-metil-6-(5-amino-2,4-dimetil-imidazol-l-i))-2-(lH)-kinolon-díhidrokiorid. 1/4 vízhez jutunk.
Op.:· 223 °C.
Analízis a Cj.5H1sN4O.2HCl.0,25 HzO képlet alapján:
mért: C: 52.3, H: 5.2, N: 16.1%;
számított: C: 52.7, H: 5.4, N: 16.2%.
36. példa
A 8-metil-6-(5-bróm-2,4-dimetil-imidazol-l-il)-2-(lll)-kinolon előállításánál 0,5 g 8-metil-6-(2,4-dímetÍl-imidazol-l-il)-2-(lH)-kinolon 10 ml kloroformban készült szuszpenziójához keverés mellett 0,374 g N-bróm-szukcinimidet (NBS) adunk szobahőmérsékleten (41. ábra). 5 perc elteltével a reakciókeveréket szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen (Merck, MK 60.9385) etil-acetát/ metanol, 10:1 eluenssel kromatografáljuk, A megfelelő frakciókat egyesítve és bepárolva, szilárd termékhez jutunk, amit etil-acetát/ metanol elegyéből átkristályosítva, 0,277 g 8-metil-6-(5-bróm-2,4-dimetil-imidazol-l-il)-2-(lH)-kinolont kapunk.
Op.: 273 °C.
Analízis a CmHiítbOBr képlet alapján: mért: C: 54.2, H: 4.2, N: 12.7%;
számított: C: 54.2, H: 4.3, N: 12.7%.
Analízis a CnHisPaNaOz képlet alapján: mért: C: 57.4, H: 5.1, N: 11.7%;
számított: C: 57.8, H: 5.1, N: 11.9%.
További elúcióval 8-trifluor-roetil-6-(2,4-dimetil-imidazol-l-il)-2-(lH)-kinolont kapunk sárga olaj alakjában, amit éterből kristályosítva, 0,05 g termékhez jutunk.
Op.: 230-233 °C.
Rf = 0,1 (etil-acetát/metanol, 20:1).
Analízis a C1SH12F3N3O képlet alapján: mért: C: 58.2, H: 4.2, N: 13.3%;
számított: C: 58.6, H: 3.9, N: 13.7%.
38. példa
A 8-bróm-6-(2,4-dimetil-imidazol-l-il)- 3,4-dihidro-2-(lH)-kinolon - előállításánál 0,2 g 6-(2,4-diinetil-imidazol-l-il)-3,4-dihidro- 2-(lH)-kinolon 5 ml tömény kénsavban készült oldatához kevertetés mellett 0,045 ml brómot és 0,186 g ezüst-szulfátot adunk (43. ábra). A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 16 órán keresztül, 20 g jégre öntjük és kémhatását 5 M nátrium-hidroxid vizes oldattal pH = 10 értékre állítjuk be, majd 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot MgSOi felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyert fehér szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, 0,15 g 8-bróm-6- (2,4-dimetil-imidazol-l-il)-3,4-dihidro-2-(lH)- kinolont kapva.
Op.: 242 °C.
Analízis a CullmBrNsO képlet alapján: mért: C: 52.3, II: 4.4, N: 12.8%;
számított: C: 52.5, II: 4.4, N: 13.1%.
37. példa
A 8- trifluor-metil- 6-(2,4 - dimetil- imi dazol-l-il)-2-(lH)-kinolon előállításánál 0,376 g foszfono-ecetsav-trietilésztert adunk keverés mellett 0,076 g nátrium-hidrid 4 ml etanolban készült szuszpenziójához, és 30 perc elmúltával 6 ml etanolban 0,375 g l-(4-amino-3-formil-5-trifluor-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazolt adunk a reakciökeverékhez, és visszafolyatós hütő alatt melegítjük másfél órán keresztül (42. ábra). A reakciókeveréket lehűtjük, 100 ml vizes és 100 ml kloroform között megoszlatjuk, és a vizes fázist 100 ml kloroformmal újra extraliáljuk. Az egyesített szerves extraktumot MgSO4-tal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, sárga szilárd anyagot nyerve. Ezt a terméket szilikagélen (Merck, MK
60.9385) etil-acetát/metanol, 100:8 eluenssel kromatografáljuk. Elsőnek 0,268 g transz-3-(2-amino-3-trilfuor-metil-5~/2,4-dimetilimi dazol-1—il/— fenil)- akrilsav- etil- é s zter eluálódik.
Op.: 181-182 °C.
Rí = 0,36 (etil-acetát/metanol, 20:1)
Ezt a köztiterméket a 31. példában leirt eljárásban használjuk fel.
39. példa
A 8-metil-6-(5“nitro-4-metil-imidazol-l-il)-2-(lH)-kinolon-vÍz(l/4)-t a 33. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk eló a 8-metil-6-(4-metil-imidazol-l-il)-2-(lH)-kinolon (lásd 6. példa) nitrálásával.
Op.: 306-309 °C.
Analízis a C14H12N4O3.I/4 H2O képlet alapján: mért: C: 58.3, H: 4.4, N: 19,8%;
számított: C: 58.2, H: 4.4, N: 19,4%.
40. példa
A 8-metil-6-(5-jód-2,4-dimetil-imidazol-l-il)-2-(lII)-kinolon.l/4 víz előállításéhoz
0,506 g 8-metil-6-(2,4-dimetil-imidazol-l-il)-2-(lH)-kinolont és 0,328 g nátrium-acetátot adunk 10 ml ecetsavban, és a keverhetett oldathoz 0,406 g jőd-monokloridot adunk szobahőmérsékleten (44. ábra). 16 óra elteltével ez illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a bepárlési maradékot 50 rnl 2 M nátrium-karbonát oldat és 50 ml diklór-metán között oszlatjuk meg. A vizes fázist
-918 újabb 2 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített ós MgSOt felett szárított szerves extraktumot szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen (Merck, MK 60.9385) etil-acetáttal kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítve és bepárolva, a nyert szilárd maradékot etil-acetát/metanol elegyéből atkristályositjuk. 0,38 g 8-metil-6-(5-jöd-2,4-dimetil-imidazol-l-il)-2-(lH)-kinolon.l/4 vízhez jutva.
Op.: 242-245 °C.
Analízis a C15II14IN3O.H2O képlet alapján: mért: C: 46.4, H: 3.7, N: 11.0%;
számított: C: 46.4, H: 3.9, N: 10.8%.
41. példa
A 8-metil-6-(2,4-dimetil-imidazol-l-il)-2-(lH)-klnolon-metáns.zulfonát előállításához
365,7 g 8-metil-6-(2,4-dimetil-imidazol-l-il)-2-(lH)-kinolont oldunk 914 ml metanolban, kevertetés mellett, 60 °C hómérsékleten 141,9 g metánszulfonsavat adunk hozzá és 5 percen keresztül reagáltatunk (45. ábra). Ezután 3,4 liter etil-acetátot adunk a reakciókeverékhez, és az oldatot hagyjuk, hogy 1 óra alatt szobahőmérsékletűre hűljön, majd jeges vízfürdőben lehűtve tartjuk 2 órán keresztül. A szilárd anyagot kiszűrjük, 450 ml etil-acetáttal mossuk és csökkentett nyomáson 50 °C hőmérsékleten száritve, a kívánt termékhez jutunk.
Op.: 282-284 °C.
Analízis a CisHuNsOtS képlet alapján: mért: C: 55.0, H: 5.6, N: 12.2%;
számított: C: 55.0, H: 5.5, N: 12.0%.
42. példa
A 8-metil-6- (5-ciano-2,4- dimetil-imidazoll-i|)j-2-(lH)-kinolon.l/4 viz előállításához 0,1 g 8-metil-6-(2,4-dimetil-5-jód-imidazol-l-il)-2-(lH)-kinolonból, 0,047 g réz(I)-cianidból, 0,01 g palládium-acetátból és 1 ml N-metil-2-pirrolidonból álló reakciókeveréket 175 °C hőmérsékleten kevertetjük 3 órán keresztül (46. ábi'a). A lehűlt keveréket 10 ml vizes ammónia oldatból (sűrűség: 0,880) és ml diklór-metánból álló rendszerbe öntjük, és a vizes fázist további 2 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített, MgS0«tal szárított szerves extraktumot szűrjük, csökkentett nyomáson bepároíjuk és a maradékot szilikagélen (Merck, MK 60.9385) diklór-metán/metanol 19:1 eluenssel kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítve és bepárolva olajos terméket kapunk, ami éterben eldőrzsölve kristályosodik. így 0,03 g kívánt vegyülethez jutunk.
Op.: 334-337 °C.
Analízis a C16H14N4O.I/4 H2O képlet alapján: mért: C: 68.0, II: 5.1, N: 20.1%;
számított: C: 68.0, H: 5.3, N: 19.8%.
A következő példákban az új kiindulási anyagok előállítási eljárásait szemléltetjük.
43. példa
A transz-l-[4-(N-/3-etoxi-propén-amid/-3-metil-fenil)]-imidazol előállításánál 3,685 g transz-3-etoxi-propenoil-kloridot adunk cseppenként a 4,325 g l-(4-amino-3-metil-fenil)-imidazol 30 ml vízmentes piridinben készült, 0 °C hőmérsékletű oldatához kevertetés mellett (47. ábra). Négy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük az oldatot, majd a piridint csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és α maradékot 150 ml kloroform és 20 ml telített nátrium-karbonét oldat között megoszlatjuk. A vizes fázist újabb 2 x 50 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített, MgSO4-tal szárított extraktumot bepérolva, olajos maradékot nyerünk, amit szilikagélen (Merck, MK 60.9385) metanol/kloroform, 3:97 eleggyel kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítve és bepérolva olajos anyagot kapunk, amiből etil-acetát/éter elegyében eldörzsölve, 2,75 g kívánt vegyületként kristályosodik ki.
Op.: 141-144 °C.
Analízis a CisIltfNaOz képlet alapján: mért: C: 69.0, II: 6.4, N: 24.0%;
számított: C: 69.3, H: 6.4, N: 24.3%,
44-53. példa
Az V. táblázatban felsorolt, (XXIX) általános képletű vegyületeket a megfelelően szubsztituált anilinekból kiindulva, a 43. példában leírtak szerint állítjuk eló.
-1020
V. táblázat
példa száma Hét R a kinyert te:?mék állapota Olvadáspont (°C) elemanalizis, % (zárójelben az elméleti %)
C H N
44 (XIV) csoport -H szabad bázis 185-188° 64.8 (65.4 5.8 5.9 16.3 16.3)
45 (XV) csoport -H szabad bázis 174° 66.6 (66.4 6.3 6.3 15.6 15.5)
46* (XV) csoport -CH3 monohidroklorid 260° 59.3 (59.7 6.3 6.2 13,1 13.0)
47* (XVI) csoport -H monohidroklorid 244° 58.3 (58.6 5.8 5.6 13.5 ' 13.7)
48 (XVI) csoport -CH3 szabad bázis 181-183° 67.3 (67.3 6.8 6.7 14.6 14.7)
49 (XVII) CBoport -CH3 szabad bázis 131-183° 67.2 (67.3 6.7 6.7 14.8 14.7)
50 (XVIII) csoport -H szabad bázis .177-180° 60.5 (60.5 5.5 5.5 21.9 21.7)
51 (XVIII) csoport -CII3 szabad bázis 163-165° 61.8 (61.8 5.8 5.8 20.6 20.6)
52 (XIX) csoport -H monohidroklorid 267° 59.9 (59.7 6.3 6.3 13.1 13.1,
53 (XX) csoport -H szabad bázis 183-186° 65.4 (65.4 5.9 5.8 16.4 16.3)
* a köztitermékek előállításánál a piridines oldatokat közvetlenül bepároljuk csökkentett nyomáson, majd a nyers hidrokloridot szilikagélen kromatografáljuk.
A 44., 43., 50. és 53. példákban használt anilinek ismert vegyületek. A többi anilin előállítása a további példákban szerepel.
54. példa
Az l-(4-amino-3-metil-fenil)-lmidazol eló- ^0 állításánál 10,0 g l-(3-metil-4-nitro-fenll)-iroidazol 100 ml vízmentes etanolban készült oldatához kevertetés mellett 55,0 g ón(II)-klorid-dihidrátot adunk adagonként (48. ábra,. Visszafolyatós hűtő alatt melegítjük a ö reakciókeveréket 4 órán keresztül, majd a lehűlve kémhatását pH = 8 értékre állítjuk be 2,5 mólos nátrium-hidroxid-oldattal és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson θθ bepároljuk, a maradékot 100 ml kloroform és 50 ml víz között megoszlatjuk és a vizes fázist további 3 x 50 ml klorformmal extraháljuk. Az egyesített, MgSOvtal szárított extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk és a nyert szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva 4,7 g l-(4-amino-3-metil-fenil)-imidazolhoz jutunk.
Op.: 131-134 °C.
Analízis a C10H11N3 képlet alapján:
mért: C: 69.0, H: 6.4, N: 24.0%;
számított: C: 69.3, H: 6.4, N: 24.3%.
55-60. példa
A VI. táblázatban felsorolt, (XXX) általános képletű vegyületeket az 54. példában leírtak ezerint állítjuk elő a megfelelően szubsztituált nitrobenzol-származékokból és ón(II)-kloríd-díhidrátból kiindulva.
-1122
VI. táblázat
példa száma Hét R a kinyert termék állapota (zá Olvadáspont (°C, elemanalízis, %
rójelben az elméle ti %) N '
C H
55 (XV) csoport -CII3 0,25 IbO 166° 69.4 (69.1 7.1 7.1 22.3 22.0)
56 (XVI) csoport -H szabad bázis 132° 69.0 (69.3 6.4 6.4 24.1 24.2)
57 (XVI) csoport -Clb szabad bázis 109-111,5° 70.5 (70.6 7.0 7.0 22.3 22.4)
58* (XVII) csoport -CII3 szabad bázis 162-6° 70.4 (70.6 7.0 7.0 22.3 22.4)
59 (XVIII) csoport -Clb szabad bázis 122-125° 61.9 (62.1 5.9 5.8 32.1 32.2)
60 (XIX) csoport -íl szabad bázis 120° 70.5 (70.6 7.1 7.0 21.8 22.4)
x a vegyületet az 57. példa termékével együtt, keverékként kapjuk meg. A keveréket szilkagé-
len (Merck, MK 60.9385) kloroform/metanol, 49:1 eluenssel kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítve és csökkentett nyomáson bepárolva, az átkristályosítás után tiszta terméket kapunk.
Az 56. példában kiindulási anyagként szereplő nitrobenzol-származék ismert vegyület. A többi nitrobenzol-származék előállítását a későbbi példákban ismertetjük.
61. példa
6-amino-8-metil-2-(lH)-kinolor.t az 1.
példában leírtak szerint állítjuk eló, a transz-N-(4-amino-2-metil-fenil)-3-etoxi-propén-amidot tömény kénsavval gyűrűvé zárva. Op.: 290 °C (bomlik).
Analízis a C1GH10N2O képlet alapján: mért: C: 56.7, II: 5.3, N: 13,3%;
számított: C: 57.0, II: 5.2, N: 13.3%.
A fent említett propénamidot a 4-nitro-származéknak ón(II)-klorid-dihidrátl.al történő redukáláséval állítjuk elő az 53. példában leírtak szerint.
Op.: 140-142 °C.
Analízis a ΟιζΗιβΝϊΟ.Ι/β IbO képlet alapján: mért: C: 64.8, H: 7.4, N: 12.2%;
számított: C: 64.8, H: 7.3, N: 12.6%.
A 4-nitro-származékot, vagyis a transz-N-(4-nítro-2-metil-fenil)-3-etoxi-propén-amidot a 43. példában leírtak szerint, 2-metil-4-nitro-anilin és a transz-3-etoxi-propenoil-klorid reakciójával állítjuk elő.
Op.: 171-173 °C.
Analízis a CnlluNzO képlet alapján: mért: 0: 57.9, H: 5.8, N: 11.3%;
számított: C: 57.6, II: 5.6, N: 11.2%.
62. példa
Az l-(3-metil-4-nitro-feniI)-imidazol élő— állításához 15,5 g 4-fluor-2-metil-iiitro-benzol, 6,3 g imidazo! és 11,1 g nátrium-karbonát keverékét dimetil-formamidban (DMF) melegítjük 100 °C hőmérsékleten 24 órán keresztül (49. ábra). A keveréket csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradék kémhatását pH = 1 értékre állítjuk be 4 mólos sósavval, és a kapott oldatot 2 x 25 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist pH = 10 értékre lúgosítjuk 2,5 mólos nátrium-hidroxid oldattal, és 3 x 100 ml kloroformmal extraháljuk. A MgSOi-tal szárított szerves fázist bepárolva, szilárd maradékot nyerünk, melyből etil-acetátból történő átkristályosítás után 10,0 g l-(3-metil-4-nitro-fenil)-imidazolhoz jutunk.
Op.: 112-115 °C.
Analízis a CioHaNaOz képlet alapján: mért: C: 58.9, H: 4.4, N: 20.7%;
számított: C: 59.1, H: 4.5, N: 20.7%.
83-67. példa
A VII. táblázatban felsorolt, (XXXI) ál50 talános lcépletü vegyületeket a 62. példában leírtak szerint állítjuk elő megfelelően szubsztitutált fluor-nitro-benzolból, a megfelelő heterociklusos vegyületből és nátrium-karbonátból kiindulva.
-1224
VII. táblázat
példa száma Hét R a kinyert termék állapota Olvadáspont (°C) elemanalízis, % (zárójelben az elméleti %)
C 11 N
63 (XV) csoport -CIb szabad bázis 60.9 5.1 19.1
135° (60.8 5.1 19.3)
64 (XVI) csoport -CHs szabad bázis 61.0 5.1 19.6
144-147° (60.8 5.1 19.3)
65 (XVII) csoport -CIb nyers szabad bázis nem analizált
szilárd
66 · (XVIII) csoport -CH3 szabad bázis 52.9 3.9 27.6
116-117° (52.9 3.9 27-5)
67 (XIX) csoport -H szabad bázis 61.0 5.2 19.1
189° (60.8 5.1 19.4)
68. példa egyesítjük és bepároljuk, olajos termékhez
A transz-l-[4-(N-/3-etoxi-propén-amid/)-3- me til-f enil]-2,4- dimetil-imidazol előállításénál 4,56 g transz-3-etoxi-propenoil-kloridot adunk cseppenként a 6,5 g l-(4-amino-3-me til- fenil )-2,4-dimetil-imidazol 40 ml vízmentes piridinben készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, kevertetés mellett (50. ábra). Kétórás, szobahőmérsékleten történő kevertetés után a piridint csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 150 ml kloroform és 30 ml telített vizes nátrium-karbonát oldat között megoszlatjuk. A vizes fáziet további 2 x 100 ml kloroformmal extraháljuk, és az egyesített, MgSOí-tal szárított ezerves extraktumot bepárolva, olajos termékhez jutunk, amit szilikagélen (Merck, MK 60.9385) metanol/kloroform, 1:19 eluenssel kromatografálunk. A megfelelő frakciókat jutva, ami éterben eldőrzsölve kristályosodik. Így 6,3 g kívánt vegyülethez jutunk. Kis részletét etil-acetátból átkristályosítva, mikrokristályos anyaghoz jutunk.
Op.: 142,5-144,5 °C.'
Analízis a Ci7H2iNaO2 képlet alapján: mért: C: 68.6, II: 7.1, N: 13.9%;
.számított: C: 68.2, H: 7.1, N: 14.0%.
69-73. példa
A VIII. táblázatban felsorolt, (XXIX) általános képletű vegyületeket a 68, példában leírtak szerint állítjuk elő a megfelelően szubsztituált anilinből (a 69. és 70. példákban hidroklorid) és transz-3-etoxi-propenoil-kloridból kiindulva.
VIII. táblázat
példa száma Hét R a kinyert termék állapota Olvadáspont (°C) elemanalízis, % (zárójelben az elméleti %)
C H N
69 (XVI) csoport -CIb szabad bázis 194° 56.4 (56.6 4.9 4.8 12.5 12.4)
70 (XX) csoport -CH3 szabad bázis 159-.160° 66.3 (66.4 6.3 6.3 15.3 15.5)
71 (XXII) csoport -CIb szabad bázis 207-209° . 61.8 (61.8 6.1 5.9 20.9 20.6)
72 (XXIII) csoport -Cíb szabad bázis 179-181° 57.2 (57.1 5.7 5.5 25.4 25.6)
73 (XXIV) csoport -CHs szabad bázis, 0,5 IkO 152-153,3° 62.6 (62.5 6.6 6.2 18.2 18.2)
-1326
74. példa
Az l-(4-amlno-3-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazol előállításéhoz 40,7 ón(II)-klorid-dihidrátot adunk adagonként 8,3 g l-(3-metil-4-nitro-fenil)-2,4-dimetil-iniidazol 100 ml vízmentes etanolban készült oldatéhoz keverés mellett (51. ébra). Visszaíolyatós hűtő alatt melegítjük 4 őrén keresztül, a lehűlt reakciókeveréket 2,5 mólos nátrium-hidroxid oldattal pH = 8 értékre lugosítjuk és szűrjük. A szűrietet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 200 ml kloroform és 50 ml víz között megoszlatjuk, a vizes fázist további 2 x 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített és MgSOí-tal szárított szerves extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, 6,8 g szilárd anyaghoz jutva. Ezt etil-acetátból átkristályosítjuk, igy l-(4-amino-3-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazolhoz jutunk. Op.: 92-96 °C.
75-78. példa
A IX. táblázatban felsorolt, (XXX) általános képletű vegyületeket a 74. példában le10 Írtak szerint állítjuk elő, a megfelelően szubsztituált nitro-benzol-származékból és ón(n)-klorid-dihidrátból kiindulva.
A 75. példában a szabad bázist éterben sósavval reagáltatva, hidroklorid sóvá alakít15 juk. Ezt a hidrokloridot használjuk fel a követkeíö reakciólépésnél (70. példa).
IX. táblázat
példa száma Hét R a kinyert termék állapota Olvadáspont (°C) elemanalízis, % (zárójelben az elméleti %)
C H N
75 (XX) csoport -CH3 monohidroklorid 0,25 263-266° H2O 56.4 (56.1 5.7 5.8 19.7 19.6)
76 (XXIII) csoport -CH3 szabad bázis 100-103° 54.9 (54.9 5.3 5.1 40.0 39.8)
77 (XXIV) csoport -CH3 szabad bázis 140-142° 65.0 (65.3 6.7 7.0 27.5 27.7)
78 (XXVIII) csoport -CH3 szabad bázis 110-112° 54.6 (54.9 5.1 5.1 39.8 40.0)
79. példa
A 4-(4-amino-3-metil-fenil)-l,2,4-tríazol előállításához 1,0 g 4-(3-metil-4-nitro-fenil)-1,2,4-triazolt hidrogénezünk 25 ml ecetsavban oldva 4,13 x 105 Pa nyomású hidrogén- 45 gáz alatt, Raney nikkel jelenlétében, 2 órán keresztül (52. ábra), majd a reakciókeveréket Solkaflocon szűrjük át (cellulóz alapú szűrési segédanyag), a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot βθ 100 ml kloroform és 20 ml vizes nátrium-karbonát oldat között megoszlatjuk. A vizes fázist további 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk, és az egyesített, MgSO4-tal szárított szerves extraktumot olajos maradékig párol- 55 juk, amit szilikagélen (Merck, MK 60.9385) metanol/etil-acetát, 1:9 eluenssel kromatografálunk. A megfelelő frakciókat egyesítve és bépárolva, szilárd anyaghoz jutunk, amit etil-acetát/hexán elegyéből átkristályositva, βο 0,67 g 4-(4-amino-3-metil-fenil)-l,2,4-triazolt kapunk.
Op.: 152-154 °C.
Analízis a CaHioNí képlet alapján:
mért: C: 62.0, H: 5.6, N: 31.8%; 55 számított; C: 62,1, H: 5.7, N: 32.2%.
80. példa
A (XXXII) képletű vegyületet (op.: 230 °C) a 79. példában leírtak szerint állítjuk elő, l-(3-metil-4-nitro-fenil)-4-trifluor-metil-imidazolból és Raney-nikkel/Hz rendszerből kiindulva, azzal a különbséggel, hogy ecetsav helyett etanolt használunk oldószerként. A terméket éterben sósavval reagáltatva, a hidroklorid sóját állítjuk elő. Ezt használjuk fel a 69. példában.
Analízis a C11H10F3N3.HCI képlet alapján: mért: C: 47.5, H: 4.1, N: 15.2%;
számított: C: 47.6, H: 4.0, N: 15.1%.
81. példa
Az l-(3-metil-4-nitro-fenil)-2,4-dimetil-imidazol előállításához 10,3 g 5-fluor-2-nitro-toluolból, 6,36 g 2,4-dimetil-imidazolból és 7,5 g nátrium-karbonátból álló, 40 ml dimetil-formamidban készült reakciókeveréket 40 órán keresztül melegítjük 130 °C hőmérsékleten, kevertetés mellett (53. ábra). A lehűlt reakciókeveréket csökkentett nyomóson bepároljuk, a maradékot 4 mólos sósavval
-1428 pH = 1 kémhatásra savanyítjuk, és a nyert oldatot 2 x 25 ml kloroformmal extraháljuk, hogy eltávolítsuk a semleges anyagokat. Az egyesített vizes fázis kémhatását pH = 10 értékre állítjuk be 2,5 mólos nátrium-hidroxid oldattal, majd 3 x 250 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített és MgSCk-tal szárított szerves extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyert szilárd anyagot szilikagélen (Merck, MK 60.9385) metanol/etil-acetát 1:19 eluenssel kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítve és bepárolva
8,4 g szilárd anyagot nyerünk, amit etil-acetátból kristályosítunk át, l-(3-metil-4-nitro-fenil)-2,4-dimetil-imidazolt nyerve. Op.: 135,5-138 °C.
Analízis a Ci2HiaN3O2 képlet alapján:
5 mért: számított: C: 62.0, H: 5.7, N: 17.9%; C: 62.3, H: 5.7, N: 18.2%.
82-86 . példa
10 A X. táblázatban felsorolt (XXXI) általa-
nos képletű vegyületeket a 81. példában leírtak szerint állítjuk eló megfelelően szubsztituált fluor-nitro-benzolból, megfelelő heterociklusos vegyületből és nátrium-karbonát’5 ból kiindulva.
X. táblázat
példa száma Hét R a kinyert termék állapota Olvadáspont (°C) elemanalízis, % (zárójelben az elméleti %)
C H N
82 (XVI) csoport -CII3 szabad bázis 147° 48.6 (48.7 3.0 3.0 15.5 15.5,
83 (XX) csoport -CHa szabad bázis 0,66 H2O 87-88° 55.9 (55.8 4.6 4.8 19,7 19.5)
84 (XXIV) csoport -Cfb szabad bázis 108-110° 56.6 (56.9 5.3 5.2 23.8 24.1)
85 (XXVIII) csoport -Ctb szabad bázis 107-110° 46.5 (46.8 3.5 3.4 34.4 34.2,
86 (XIX) csoport -CFa szabad bázis 169-171° 50.6 (50.5 3.6 3.5 15,0 14.7)
-1530
87. példa
A 4-(3-metil-4-i)itro-fenil )-1,2,4-triazol előállításához 2,0 g 5-amino-2-nitro-toluol és 1,3 g 1,2-diformil-hidrazin keverékét nitrogéngáz alatt 200 °C hőmérsékleten melegítjük 1 órán keresztül (54. ábra). A kapott terméket lehűlés után szilikagélen (Merck, MK
60.9385) metanol/diklór-metán, 1:19 eluenssel kromatografáljuk. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után 1,03 g szilárd anyagot nyerünk, amit etanolból átkristályositva jutunk a 4-(3-metil-4-nitro-fenil)-l,2,4-triazolhoz.
Op.: 208-210 °C.
Analízis a CsI1íN<O2 képlet alapján:
mért: C: 52.8, H: 4.0, N: 27.3%;
számított: C: 52.9, H: 3.9, N: 27.4%.
88. példa
A (XXXIII) képletű 4-(4-nitro-3-trifluor-metil-fenil)-l,2,4-triazolt a 87. példában leírtak szerint állítjuk elő 4-nitro-3-trifluor-metil-anilinből és 1,2-diformil-hidrazinból kiindulva.
Op.: 100 °C.
Analízis a C9H5N«F3O2 képlet alapján: mért: C: 41.9, H: 2.0, N: 21.7%;
számított: C: 41.6, H: 2.1, N: 22.2%.
89. példa
Az l-(3-metil-4-nitro-fenil)-tetrazol előállításához 11,3 g l-(3-metil-fenil)-tetrazolt adunk óvatosan, kevertetés mellett 100 ml 0 °C hőmérsékletű füstölgő salétromsavhoz, és az oldatot gőzfürdőben melegítjük 5 percen keresztül (55. ábra). A lehűlt oldatot 200 g jégre öntjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, 100 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Etil-acetátból átkristályositva 9,4 g l-(3-metil-4-nitro-fenil)-tetrazolt nyerünk.
Op.: 166-168 °C.
Analízis a C1SH7N5O2 képlet alapján: mért: C: 47.0, H: 3.5, N: 34.3%;
számított: C: 46.8, H: 3.4, N: 34.2%.
Az l-(3-metil-fenil)-tetrazol ismert vegyület.
90. példa
A 6-amino-2-metoxi-8-metil-kinolin előállításánál (56. ábra), 13,75 ml 1,6 mólos n-butil-litium n-hexános oldatot adunk cseppenként, kevertetés mellett 5,04 g 6-bróm-2-metoxi-S-metil-kinolin 50 ml tetrahidrofuránban (THF) készült oldatához -70 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz alatt. 15 perc elteltével a finom szuszpenziot vékony csövön 5,5 g difenil-foszforil-azid 50 ml tetrahidrofuránban készült nitrogéngáz alatt kevertetett
-70 °C hőmérsékletű oldatához vezetjük át. A sötét oldatot -70 °C hőmérsékleten kevertetjük 2 órán keresztül, 1 óra alatt -20 °Cra melegítjük, majd ismét lehűtjük -70 °C hőmérsékletre. 23,5 ml 3,4 mólos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid toluolos oldatot adunk lassan az oldathoz, és másfél óra alatt szobahőmérsékletűre melegítjük. A reakciókeveréket 0 °C hőmérsékletre hűtjük, óvatosan 100 g jeget adunk hozzá, a kapott szuszpenziót leszűrjük, és a kiszűrt szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk. A vizes szürletet 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített, MgSo4-tal szárított szerves extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott bepárlási maradékot szilikagélen (Merck, MK 60.9385) toluollal kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítve és bepárolva, a kapott szilárd anyagot hexánból átkristályositva, 1,07 g 6-amino- 2-metoxi-8-metil-kinolinhoz jutunk.
Op.: 115-117 °C.
Analízis a C11H12N2O képlet alapján: mért: C: 69.8, H: 6.5, N: 14.8%;
számított: C: 70.2, H: 6.4, N: 14.9%.
91. példa
A 6-acetamido-2-metoxi-8-metil-kinolin előállításánál 20 ml diklór-metánban 0,55 ml ecetsavanhidridet adunk cseppenként 1,0 g 6-amino-2-metoxi-8-metil-kinolin 30 ml diklór-metántan készült kevertetett oldatához szobahőmérsékleten (57. ábra). Egy óra elteltével az oldatot 50 ml diklór-metánnal hígítjuk, 10 ml telített nátrium-karbonát oldattal mossuk, és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldat csökkentettt nyomáson történő bepárlásával kapott szilárd anyagot diklór-metán/ hexán elegyéből átkristályositva, 1,143 g 6-ace tam idő-2-metoxi-8-me til-kinolinhoz jutunk.
Op.: 193-196 °C.
Analízis a C13HHN2O2 képlet alapján: mért: C: 67.6, H: 6.2, N: 12.2%;
számított: C: 67.8, H: 6.1, N: 12.2%.
92, példa
A 6-(3,5-dimetil-l,2,4-triazol-4-il)-2-metoxi-8-metil-kinolin-l/4 viz előállításakor (58. ábra), 1,0 g foszfor-pentakloridot adunk 1,0 g 6-acetamido-2-metoxi-8-metil-kinolin 50 ml toluolban készült oldatához, és 50 °C hőmérsékleten kevertetünk 15 percen keresztül, 1,35 g acetil-hidrazint adunk ezután hozzá és a reakciókeveréket 60 °C hőmérsékleten kevertetjük 3 órán keresztül. A toluolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot etarolban oldjuk, és 25 ml vizes ammónia oldatot 'fs. 0,88) adunk hozzá. 100 ml diklór-metán hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist tovább extraháljuk
-1632
19S961 χ 25 ml diklór-metánnal, majd az egyesített és MgSOa-tal szárított szerves extraktumot bepároljuk. A nyert szilárd terméket szilikagélen (Merck, MK 60.9385) diklór-metán/metanol, 19:1 eluenssei kromatografáljuk. A meg- 5 feleló frakciókat egyesítve és bepárolva 0,306 g 6-(3,5-dimetil-l,2,4-triazol-4-il)-2-metoxi-8-metil-kinolinhoz jutunk, arait toluolból átkrisátlyositva 0,066 g mikrokristályos anyagot nyerünk.
Op.: 211-213 °C.
Analízis a CisHí6NiO.1/6 H2O képlet alapján: mért: C: 66.6 H: 5.9, N: 20.6;
számított: C: 66.4, H: 6.0, N: 20.7%.
93. példa
A 2-metoxi-8-metil-6-(l,2,4-triazol-4-il) -kinolin-l/4 víz előállításához 2,93 g 1,2-dl- 20 formll-hidrazin és 5,4 g 6-amlno-2-metoxi-8-metil-klnolin keveréket melegítjük 200 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül (59. a'cra). A lehűlt terméket szilikagélen (Merck, MK 60,9385) diklór-metán/metanol, 50:1 eluenssei 25 kromatografáljuk. A diklór-metán/metanol,
19:1 futtatórendszerben Rf - 0,44 értékkel elmozduló anyagot tartalmazó frakciókat egyesítve és bepárolva, 1,35 g 6-formamido-2-metoxÍ-8-metil-kinolin melléktermékhez ju- 30 tünk, amit toluolból átkristályosítva, 0,67 g mikrokristályos terméket nyerünk.
Op.: 142-143,5 °C.
Analízis a CuHuNjOj képlet alapján: mért: C: 66.5, H: 5.6, N: 13.0%; 35 számított: C: 66.6, H: 5.6, N: 13.0%.
Az oszlop további eluálásával a diklór-metán/metanol, 19:1 rendszerben Rf = 0,3 értékkel elmozduló termékhez jutunk. A frakciók bepárlásával nyert 1,2 g szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva, 0,73 g 2-metoxi-8-metil-6-(l,2,4-triazol-4-il)-kinolin-1/4 vizet kapunk.
Op.: 157-159 °C.
Analízis a CuHi2N«0.0,25 11x0 képlet alapján:
mért: C: 64.1, H: 5.1, N: 22.6%;
számított: C: 63.8, H: 5.1, N: 22.9%.
94. példa
A 6-bróm-2-metoxl-8-metil-kinolin előállításához 10,7 g 6-bróm-2-klór-8-metil-kinolin 80 ml metanolban készült oldatát nátrium-metoxid oldatával melegítjük 24 órán keresztül visezafolyatós hűtő alatt (60. ábra). A nátrium-metoxid oldatot 2,76 g nátrium 50 ml metanolban történő feloldásával készítjük, A lehűlt reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot 100 ml kloroform ás 50 ml viz között megúsztatjuk. A vizes fázist további 2 x 50 ml kloroformmal extraháljuk, és az egyesített, MgSO«-tal szárított szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyert szilárd terméket etilacetát/hexán 1:9 elegyében átkristályosítva,
8,3 g 6-bróm-2-metoxl-8-metil-kinolint kapunk.
Op.: 89-91 °C.
Analízis a CuHiaBrNO képlet alapján: mért: C: 52.2, H: 3.9, N: 5.7%;
számított: C: 52.4, II: 4.0, N: 5.6%.
95. példa
A 6-bróm-2-klór-8-metil-kinolin előállításához 100 ml foszfor-oxi-kloridban 12,0 g 6-bróm-8-metil-2-(lHj-kinolont melegítünk 2 15 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt (61. ábra). Az illő anyagot csökkentett nyomáson eltávolitva, a maradékot 200 ml kloroformban oldjuk, és az oldatot 200 g jégre öntjük. A keverék kémhatását pH = 10 értékre lúgositjuk vizes ammónia oldattal (*s: 0,88), ás a vizes fázist 2 x 100 ml kloroformmal ismételten extraháljuk. Az egyesített és MgSCh-tal szárított szerves fázist csökkentett nyomáson bepárolva, a kapott 10,7 g szilárd maradékot etanolban átkristályositjuk, 6-bróm-2-klór-8-metil-kinolinhoz jutva.
Op.: 114-116 °C.
Analízis a CioHiBrClN képlet alapján: mért: C: 47.2, H: 2.7, N: 5.8%;
számított: C: 46.8, H: 2.7, N: 5.5%.
96. példa
A 6-bróm-8-metil-2-(lH)-kinolon előállításánál 2,0 g transz-N-(4-bróm-2-metil-fenil)-3-etoxi-propén-amidot adunk adagonként 15 ml szobahőmérsékletű 98%-os kénsavhoz kevertetés mellett (62. ábra). 16 órás kever40 tetás után az oldatot 100 ml jégre öntjük, a kapott csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. Az
1,5 g anyagot etil-acetát/metanol elegyéből átkristályosítva 6-bróm-8-metil-2-(lH)-kinolinhoz jutunk.
Op.: 272-274 “C.
Analízis a CioHaNOBr képlet alapján: mért: C: 50.4, H: 3.4. N: 6.1%;
számított: C: 50.4, H: 3.4, ft 5.9%.
97. példa
A transz-N-(4-bróm-2-metil-fenil)-3-etoxl-propén-amid előállításánál 0,79 g transz55 3-etoxi-propenoil-kloridot adunk 0 °C hőmérsékleten 0,93 g 4-bróm-2-metil-anilin 10 ml piridinben készült oldatához (63. ábra). Fél óra elteltével 40 ml vizet adunk az oldathoz, a szilárd anyagot kiszűrjük, 30 ml vizzel
6Q mossuk és szárítjuk. A terméket etil-acetátból átrkistályosltva, 1,3 g transz-N-(4-bröm- 2-metil-fenil)-3-etoxi-propén-amidot kapunk. Op.: 163-164 °C.
Analízis a CnHnN02Br képlet alapján:
nért: C: 50.7, H: 5.0, N: 5.1%;
-1734 számított: C: 50.7, H: 5.0, N: 4.9%.
98. példa
Az l-(4-amino-3-trifluor-metil-fenil)-2,4-dimetil-Ímidazol előállításához 300 ml etanolban 29,0 g l-(4-nitro-3-trifluor-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazolt hidrogénezünk 50 °C hőmérsékleten, 3,23 x 105 Pa nyomású hidrogéngáz alatt, 16 órán keresztül, 5%-os palládiumos szén katalizátor jelenlétében (64. ábra). A keveréket Solkaflocon szűrjük át, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva, 25,8 g halványsárga szilárd anyagot kapunk. Kis mennyiségű mintát etil-acetát/;hexán elegyéből átkristályosítva, l-(4-amino-3-trifluor-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazolhoz jutunk.
Op.: 126-127 °C.
Analízis a C12H12N3F3 képlet alapján: mért: C: 56.5, H: 4.8, N: 16.6%;
számított: C: 56.5, H: 4.7, N: 16.5%.
99. példa
A (XXXIV) képletű 4-(4-amino-3-trifluor-metil-fenil)-l,2,4-triazolt a 98. példában leírtak szerint állítjuk elő, 4-(4-nítro-3-trifluor-metil-fenil)-l,2,4-triazolból és 5%-os palládiumos szén/H2-ből kiindulva.
Op.: 196-198 °C.
Analizis a C9H7N3F3 képlet alapján:
mért: C: 47.7, H: 3.2, N: 24.9%;
számított: C: 47.4, H: 3.1, N: 24.6%.
100. példa (a 74. példa változata) . Az l-(4-amino-3-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazolt a 98. példában leírtak szerint állítjuk elő, l-(3-metil-4-nitro-feni)-2,4-dimetil-imidazolt hidrogénezve 5%-os palládiumos szén katalizátor jelenlétében, oldószerként etanolt használva (65. ábra). A nyerstermék 78-82 °C hőmérsékleten olvad. Toluolböl átkristályositva, a nyert l-(4-amino-3~metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazol olvadáspontja 118120 oC.
Analizis a CíiHisNa képlet alapján:
mért: C: 71.0, H: 7.6, N: 20.8%;
számított: C: 71.6, H: 7.5, N: 20.9%.
101. példa
A (XXXV) képletű transz-3-(2-amino-3-trifluor-metil-5-/l,2,4-triazol-4-il/-fenil)-akrilsav-etil-észtért a 37. példában leírtak szerint állítjuk elő, 4-(3-forrail-4-amino-5-trifluor-metil-fenil)-l,2,4-triazolból, foszfonoecetsav-trietilészterből és nétrium-hidridból kiindulva.
Op.: 225-227 °C.
(Ennél a reakciónál csak nyomokban keletkezik 8-trifluor-metil-6-/l,2,4-triazol-4-11/-2-( 111 )-kinolon).
102. példa
Az l-(4-amino-3-jód-5-metil-fenil)-tetrázol előállításánál 4,46 g jód-monoklorid 30 ml ecetsavban készült oldatát adjuk cseppenként 4 g 2-metil-4-(tetrazol-l-il)-anilin 30 ml ecetsavban készült kevertetett oldatához (66. ábra). Kétórás kevertetés után a re15 akciókeverék kémhatását pH = 6 értékre állítjuk be vizes nátrium-karbonét oldattal, majd 250 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist MgSO4-tal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, sötétbarna szilárd anyagot nyerve. Ezt szilikagélen (Merck, MK 60.9385) diklór-metánnal kromatografálva 6,2 g l—(4— -amino· 3-jód-5-metil-fenil)-tetrazolhoz jutunk.
Op.: 172-175 °C.
25 Analizis a CsHsNsJ képlet alapján:
mért: C: 32.1, H: 2.7, N: 23.4%;
számított: C: 31.9, H: 2.7, N: 23.3%.
103. példa
A (XXXVI) képletű 2-(4-amino-3-jód-5-metil-fenil)-tetrazol előállítását a 102. példában leírtak szerint végezzük kiindulási anyagul 2-(4-amino-3-metil-fenil)-tetr.azolt és jód-mcnolcloridot alkalmazva.
Op.: 196-199 °C.
Analizis a CsHsNsJ képlet alapján: mért: C: 31.9, H: 2.7, N: 23.3%;
40 számított: C: 31.9, H: 2.7, N: 23.3%.
104, példa
A transz-3-(2-amino-3-metil-5-/tetrazol-l-il/-fenil)-akrilsav-etil-és2ter előállításéhoz 5 g l-(4-amino-3-jód-5-metil-fenil)-tetrazolt oldunk 80 ml acetonitrilben, és 2 g ctil-akrilátot, 2 g trietil-amint és 0,1 g palládium-acetátot adunk hozza (67. ábra). A reakeiókeveréket másfél órán keresztül forraljuk visszafolyatós hűtő alatt, majd lehűtjük és megoszlatjuk 100 ml viz és 100 ml digr klór-metán között. A vizes fázist ‘újabb 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, MgSCM-tal szárítjuk, !·,zűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen θθ (Merck, MK 60.9385) diklór-metan/metanol 20:1 eluenssel kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítve és bepárolva, a kapott szilárd maradékot etil-acetát/metanol elegyből átkristályositjuk, így sárga tűs kristályok
-1836 alakjában 3,45 g transz-3-(2-amino-3-metil-5-/tetrazol-l-il/-akrilsav-etil-észtert kapunk. Op.: 210-211 °C.
Analízis a C13H15N5O2 képlet alapján: mért: C: 56,9, ii: 5.6, N: 25.7%;
számított: C: 57.1, H: 5.5, N: 25.6%.
105. példa
A (XXXVII) képletű transz-3-(2-amino-3-metil-5-/tetrazol-2-il/-fenil-akrilsav-etil-észter-0,16 vizet a 104. példában leírtak szerint állítjuk elő 2-(4-amino-3-jód-5-metil-fenil)-tetrasolból, etíl-akrilátból, palládium-acetátból és trietil-aminból kiindulva.
Op.: 162-165 °C.
Analízis a Ci3Hi5N5O2.0,16 H2O képlet alapján:
mért: C: 56.5, H: 5.5, N: 25.7%;
számított: C: 56.5, H: 5.7, N: 25.4%.
-ti’ifluor-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazolhoz jutunk. A termék kis részét etil-acetát/hexán elegyéből kristályosítjuk át.
Op.: 149 °C.
Analízis a CuHnNsFaBr képlet alapján: mért: C: 43.0, H: 3.5, N: 12.5%;
számított: C: 43.1, H: 3.3, N: 12.6%.
108. példa
A (XXXVIII) képletű 4-(4-amino-3-bróm-5-trifluor-metil-fenil)-l,2,4-triazolt a 107. példában leírtak szerint állítjuk elő, 4-(4-amino-3-trifluor-metil-fenil)-l,2,4-triazolból, brómból és nátrium-acetátból (hidrogén-bromid és ecetsav helyett) kiindulva.
Op.: 202-203 °C.
Analízis a C9HeN4F3Br képlet alapján: mért: C: 35.4, H: 2.0, N: 18.3%;
számított: C: 35.2, H: 2.0, N: 18.3%.
106. példa
A 4-nitro-3-trifluor-metil-anilin előállításánál 100 ml vizes ammónia oldatot (sűrűség: 0,88) adunk 5 g 3-trifluor-metil-4-nitro-fluor-benzolhoz, és a reakciókeveréket bombában 150 °C hőmérsékleten melegítjük 2 órán keresztül (68. ábra). Az oldószert csökkentett nyomásén eltávolltva, sárga szilárd anyagot nyerünk, amit hexán/etil-acetát elegyéből átkristályositva, 3,5 g sárga kristályos anyagként 4-nitro-3-trifluor-metil-anilinhez jutunk.
Op.: 134 °C.
Analízis a C7H5N2F3 képlet alapján:
mért: C: 41.0, H: 2.4, N: 13.5%.
A 3-trifluor-metil-4-nitro-fluor-benzol ismert vegyület.
107. példa
Az l-(3-bróm-4-amino-5-trifluor-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazol előállításához (69. ábra) 10 g l-(4-amino-3-trifluor-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazolt oldunk 70 ml jégecetben, és 7,4 ml 45 tőmegszázalék hidrogénbromidot tartalmazó jégecetet adunk hozzá. 2,1 ml bróm 30 ml jégecetben készült oldatát adjuk cseppenként az oldathoz, és a reakciókeveréket 70 °C hőmérsékleten tartjuk 3 órán keresztül. A lehűlt oldatot csökkentett nyomáson kis térfogatra pároljuk, és nátrium-karbonát vizes oldatának hozzáadáséval a kémhatást pH = 8 értékre állítjuk be. A vizes fázist 3 x 200 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumot MgSOi-tal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepáriási maradékot szilikagélen (Merck, MK 60.9385) etil-acetáttal kromatografáljuk. A megfelelő frakciók egyesítésével és bepárlásával 4,76 g l-(3-bróm-4-amino-5109. példa
Az l-(4-amino-3-ciano-5-trifluor-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazol előállításához
4,61 g l-(4-amino-3-bróm-5-trifluor-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazolt oldunk 50 ml 1-metil-2-pirrolidonban, és a kevertetett oldathoz 3,7 g réz(I)-cianidot adunk (70. ábra), A reakciókeveréket 2 napon keresztül 150 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtve, csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószer 100 ml ammónia oldatot (sűrűség: 0,88) adunk a maradókhoz, és a vizes fázist 3 x 100 ml kloroform/metanol 21:1 arányú elegyével extrabáljuk. Az egyesített szerves extraktumot MgSO4-tal száritjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepáriási maradékot szilikagélen (Merck, ME 60.9385) kloroform/metanol 50:1 eluenssel kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítve és bepárolva, szilárd anyaghoz jutunk, amit metanol/e til-acetát elegyéből átkristályositva, 1,1 g mikrokristályos 1-(4-amino-3-ciano-5-trÍfluor-nietil-fenil)-2,4-dimetil-imidazolt kapunk.
Op.: 208-210 °C.
Analízis a C13H11N4F3 képlet alapján: mért: C: 55.7, H: 4.0/ N: 19.7%;
számított: C: 55.7, H: 4.0, N: 20.0%.
170. példa
A (XXXIX) képletű 4-(4-amino-3-ciano-5-trifluor-metil-fenil)-l,2,4-triazolt a 109. példában leírtak szerint állítjuk elő 4-(4-amino-3-bróm-5-trilf uor-metil-fenil)-1,2,4-triazolból, réz(I)-cianidból és l-metil-2-pirrolidonból kiindulva.
Op.: 283 °C.
Analízis a C10H6N5F3 képlet alapján: mért: C: 47.3, H: 2.5, N: 27.3%;
számított: . C: 47.4, H: 2.4, N: 27.7%.
-1938
111. példa
Az l-(4-amino-3-formil-5-trifluor-raetil-fenil)-2,4-dimetÍl-Ímidazol előállításához 0,7 g l-(4-amino-3-ciano-5-trifluor-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazolt oldunk 10 ml tetrahidrofuránban (THF), és a jégfürdőben lehűtött oldathoz 3,5 ml 1,5 mólos diizobutil-aluminium-hidrid toluolos oldatot adunk (71. ábra). A reakciókeveréket 40 °C hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül, majd jeges fürdőben lehűtve, 2 ml metanolt adunk hozzá, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 25 ml vizet és 5 ml 2 mólos sósavat adunk, és gőzfürdőben melegítjük 5 percen keresztül. Az oldatot lehűtve, kémhatását pH = 8 értékre állítjuk be nátrium-karbonát vizes oldatával, és 3 x 30 ml kloroform/metanol, 20:1 elegyével extraháljuk. A MgSO4-tal szárított, egyesített szerves extraktumot csökkentett nyomáson beparoljuk, és a nyert maradékot szilikagélen (Merck, MK
60.9385) etil-acetát/metanol 50:1 eluenssel kromatografáljuk 0,391 g l-(4-araino-3-formil-5-trifluor-metil-fenil)-2,4~dimetil-imidazolt kapunk.
Op.: 200-202 °C.
Analízis a CnHizFaNsO képlet alapján: mért: C: 54.6, H: 4.3, N: 14.4%;
számított: C: 55.1, H: 4.3, N: 14.8%.
114. példa
A 6-(2-jód-4-metil-imidazol-l-il)-8-metil-2-(lH)-kínolont a következőképpen állítjuk elő:
n- butil-litiumot (2,94 ml 1,43 mólos n-hexán-oldat) csepegtetünk 0,45 g 6-(4-metil-imidazol-l-il)-8-metil-2-(lH)-kinolon 25 ml tetrahidro-furánnal készített, kevert szuszpenziójához -70 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. 1 óra elteltével az elegyhez 0,51 g jódot adunk, és 1,5 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Ezután 5 ml ammónium-k'orid-oldatot adunk hozzá, és 20 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet 3 x 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljvk. A maradékot Merc MK 60. 9385 szilikagélan kromatografáljuk. Az elúciót kloroformmal végezzük, majd a végterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a kapott szilárdanyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. így 0,22 g 6-(2-jód-4metil-imidazol-l-il)-8-metil-2-(lH)-kínolont kapunk, melynek op.ja: 260 °C (bomlás közben).
Analízis a C14H12N3OI.2/3 H2O képlet alapján: mért: C: 44.7, H: 3.6, N: 10.8%;
számított: C: 44.6, H: 3.5, N: 11.1%.
112. példa
A (XL) képletű 4-(4-amino-3-formil-5-trífluor-metil-fenil)-l,2,4-triazolt a 111. példában leírtak szerint állítjuk elő 4-(4-amino-4-ciano-5-trifluor-metil-fenil)-l,2,4-triazolból és diizobutil-aluminium-hidridből kiindulva.
Op.: 234-236 °C.
113. példa
Az alábib vegyületeket a 42. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő, kiindulási anyagként 6- (2- metil-4- jód-imidazol-1—il )vagy 6-(4-metil-2-jód-imidazol-l-il)-3-metil-2-(lH)-kinolint, réz(I)-cianidot és palládium-acetátot használva, N-metil-2-pirrolidon oldószerben:
8-metil-6-(2-metil-4-ciano-imidazol-l-il)-2-(lH)-kinolon. 0,67 H2O. op.: 350 °C felett, analízis:
mért: C: 65.3, II: 4.5, N: 20.1%;
számított: C: 65.2, H: 4.8, N: 20.3%.
8-metil-6-(2-ciano-4-metil-imidazol-lil)-2-(lH)-kinolon. 0,17 H2O, op.: 302-304 °C. analízis:
mért: C: 67.5, H: 4.7, N: 20,9%;
számított: C: 67.4, H: 4.6, N: 21.0%.
115. példa
A 12. példában leírtak szerint 285287 °C olvadéspontú 6-(4-jód-2-metil-imidazol-l-il)-8-metil-2-(lH)-kinolont (1/3 H2O) állítunk elő kiindulási anyagként transz-1-[4-(N-/3-etoxi-propénamido/)-3-metil-fenil]-4-jód-2-metil-imidazolt és 98 tf%-os kénsavat alkalmazva.
Analízis a C14H12N3OI. 1/3 H2O képlet alapján: mért: C: 45.3, H: 3.3, N: 11.3%;
számított: C: 45.3, H: 3.4, N: lí.3%.
Az alábbiakban a 113-115. példák néhány kiindulási anyagának előállítását ismertetjük:
115. példa
A transz-l-[4-(N-/3-etoxi-propénamido/)-3-metil-fenil]-4-jód-2-metil-imidazolt a
43. példában leírtak szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként l-(4-amino-3-metil-fenil)-4-jód-2-metil-imidazolt és transz-3-etoxi-propenoil-kloridot, oldószerként vízmentes piridint használva. Op.: 172-174 °C.
Analízis a C16H18N3O2I képlet alapján: mért: C: 46.8, H: 4.5, N: 10.1%;
számított: C: 46.7, H: 4.4, N: 10.2%.
-2040
117. példa
Az l-(4-amino-3-metil-fenil)-4-jód-2-metil-imidazolt, melyet izoláltunk, majd a reakcióban nyers olajként alkalmaztunk, az 54. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő, kiindulási anyagként l-(3-metil-4-nitro-fenil)-4-jód-2-metil-imidazolt és ón-klorid-dihidrátot, oldószerként vízmentes etanolt ha’sználva.
118. példa'
Az l-(3-metil-4-nitro-fenil)-4-jód-2-metil-imidazolt (op,: 146-148 °C) a 62. példában leírtakhoz hasonlóan, kiindulási anyagként 4-fluor-2-metil-nitro-benzolt, 4-jód-2-metil-imidazolt és nátrium-karbonátot, oldószerként dimetil-formamidot használva.
Analízis a C11H10N3O2I képlet alapján: mért: C: 38.5, H: 3.1, N: 12.4%;
számított: C: 38.5, H: 2.9, N: 12.2%.
119. példa
A 4-jód-2-metil-imidazolt a kővetkezőképpen állítjuk elő:
n-butil-litiumot (86 ml 1,43 mólos n-hexános oldat) csepegtetünk 20,5 g 4,5—di— jód-2-metil-imidazol 300 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához, -70 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. 15 perc elteltével az elegyhez 20 ml vizet adunk, és 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet ezután vákuumban kis térfogatúra pároljuk be, 50 ml vizet adunk hozzá, és pH- j -értékét 2 mólos sósav adagolásával 8-ra ál- ί lítjuk. A vizes fázist háromszor 150-150 ml ! diklór-metánnai extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot Merck MK 60.9385 szilikagélen kromatografáljuk. Az elúciót etilacetáttal végezzük, majd a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ily módon 9,0 g szilárd 4-jód-2-metil-imidazolt kapunk, melyet spektroszkópiával azonosítunk, és további tisztítás nélkül, alkalmazunk.
120. példa _ A 4,5-dijód-2-metil-imidazolt a kővetkezőképpen állítjuk elő:
32,5 g jód-monoklorid 100 ml diklór-metános oldatát csepegtetjük 1,5 óra alatt 8,2 g 2-metil-imídazol- és 20,2 g trietil-amin 200 ml diklór-metánnai készített oldatához, -70 °C hőmérsékletén, nitrogén atmoszférában. Az elegyet további 30 percog keverjük, majd -30 °C-ra melegítjük, és 200 ml vízbe öntjük. A csapadékot kiszűrjük, szárítjuk és etil-acetát-hexán elegyból átkristályositva 18,5 g 4,5-dijód-2-metÍl-imidazolt kapunk, melyet spektroszkópiásan azonosítunk, és további tisztítás nélkül használunk fel.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű ahol
    Hat jelentése adott esetben 1, 2 vagy 3 14 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, ciano-, nitroés/vagy anűnocsoporttal szubsztituált imidazolil-, pirazolil-, triazolil- vagy tetrazolilcsoport,
    R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom és
    Hét a kinolingyürű 6-os és 8 a kinolingyürű 4-es helyzetéhez kapcsolódik, a szaggatott vonal jelentése a 3- és 4-helyzetű szénatom közötti, esetenkénti kötés 2-(lH)-kinolonok és gyógyászati szempontból a kalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) az (IA) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját, ahol Hét és R jelentése és kapcsolódási helye a fenti, és Q jelentése leváló csoport, gyűrűzárásnak vetjük alá, vagy
    b) (IC) általános képletű vegyületek elóá'litására, ahol R a fenti, egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R a 8-as, az aminocsoport a 6-os helyzethez kapcsolódik, 1,2-iiformil-hidrazinnal reagáltatunk, vagy
    c) az (IA) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R és Hét jelentése és kapcsolódási helye a fenti, denetilezünk, vagy
    d) az (IA) általános képletű vegyületek előállítására egy (V) általános képletű vegyületet, ahol R és Hét jelentése és kapcsolódási helye a fenti, sósavval kezelve gyűrűzárásnak vetünk alá, vagy
    e) az (IB) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és Hét a fenti, egy (V) általános képletű vegyületet, ahol R és Hét jelentése és kapcsolódási helye a fenti, hidrogénezünk, majd a kapóit (VI) általános képletű vegyületet, ahol R és Hét kapcsolódási helye a fenti szerves oldószerben melegítve gyürűzárásnak vetjük alá, vagy
    f) az (IB) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és Hét a fenti, egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol R és Hét jelentése és kapcsolódási helye a fenti, szerves oldószerben melegítve gyűrűzárásnak vetünk alá, vagy g! az (IA) általános képletű vegyületek előállítására egy (X) általános képletű vegyületet, ahol R és Hét jelentés és kapcsolódási helye a fenti,
    -2142 egy (/EtO/2P(O)CHCO2Et) általános képletű Wíttig-reagenssel reagáitatunk, ahol M alkálifém, Et etilcsoport, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletű vegyületet az alábbi reakciók közül egynek vagy többnek vetjük álé:
    (1) az (IB) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és Hét a fenti, egy (IA) általános képletű vegyületet, ahol R és Hét a fenti, redukálunk, (2) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Hét nitrocsoporttal szubsztituált fenti heterociklusos csoport, és R a fenti, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol a Hét- csoport legfeljebb kétszeresen szubsztituált, nitrálunk, (3) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Hét aminocsoportot tartalmazó fenti heterociklusos csoport, és R a fenti, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Hét nitrocsoporttal szubsztituált fenti heterociklusos csoport és R a fenti, redukálunk, (4) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a Hét csoport halogénatomnial szubsztituált és/vagy R halogénatom, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R hidrogénatom és/vagy a Het-csoport legfeljebb kétszeresen szubsztituált, halogénezünk, (5) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a Hét csoport cianocsoporttal szubsztituált és R a fenti, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Hét bróm- vagy jódatommal szubsztituált és R a fenti, fém-cianiddal reagáitatunk, (6) egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból alkalmazható sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.05.28.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű ahol
    Hét jelentése adott esetben 1, 2 vagy 3
    1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, ciano-, és/vagy aminocsoportal szubsztituált imidazolil-, pirazolil-, triazolil- vagy tetrazolilcsoport,
    R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom, és
    Hét a kinolingyürű 6-os és R a kinolingyűrű 8-as helyzetéhez kapcsolódik, a szaggatott vonal jelentése a 3- és 4-helyzetű szénatom között, esetenkénti kötés 2-(lH)-kinolonok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) (IA) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját, ahol R a benzolgyürű 4-, R pedig 6-helyzetében kapcsolódik és jelentésük a fenti, és Q leváló csoport, gyúrűzárásnak vetünk alá, vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol Hét és R jelentése és kapcsolódási helye a fenti, demetilezünk.
    és kívánt esetben (IB) általános képletű vegyületek előállítására egy keletkezett (IA) általános képletű vegyületet redukálunk és/vagy egy keletkezett szabad (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból alkalmazható sójává alakítunk. (Elsőbbsége:
    1984.10.26.)
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű ahol ílet jelentése adott esetben 1, 2 vagy 3
    1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, ciano-, és/vagy aminocsoporttal szubsztituált imidazolil-, pirazolil-, triazolil- vagy tetrazolilcsoport,
    R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom, és
    Hét a kinolingyűrű 6-os és R a kinolingyűrű 8-as helyzetéhez kapcsolódik, a szaggatott vonal jelentése a 3- és 4-helyzetű szénatom közötti, esetenkénti kötés 2-(lH)-kinolonok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik elöállitásáí’a, azzal jellemezve, hogy
    a) (IA) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját, ahol Hét a benzolgyűrű 4-, R pedig 6-helyzetében kapcsolódik és jelentésük a fenti, és Q leváló csoport, gyúrűzárásnak vetünk alá, vagy
    b) az (IC) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R a fenti, egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R a 8-as, az aminocsoport a 6-os helyzethez kapcsolódik, 1,2-diformil-hidrazinnal reagáitatunk, és kívánt esetben (IB) általános képletű vegyületek előállítására egy keletkezett (IA) általános képletű vegyületet redukálunk, és/vagy egy keletkezett szabad (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból alkalmazható sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1984.05.29.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyűrűzárást tömény kénsavval végezzük. (Elsőbbsége: 1984.05.29.)
  5. 5. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II, általános képletű vegyűletből indulunk ki, melyben Q jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport és R és Hét a 3. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1984.05.29.)
  6. 6. A 2, igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a demetilezést vizes ásványi savval végezzük. (Elsőbbsége:
    1984.10.26.)
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a demetilezést HC1 vagy HBr vizes oldatával végezzük. (Elsőbbsége:
    1984.10.26.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek elóál23
    -2244
    Irtására, ahol Hét a kinolon 6-helyzetű szénatomjához kapcsolódik, és jelentése imidazol—1—il, 2-metil-imidazol-l-il-, 4-metil-imidazol— 1—il—, 5-metil-imidazol-l-iI-, 1,2,4-triazol-l- il-, 2,4-dimetil-imidazol-l-il-, pirazol-l-il-,
    4- trifluor-metil-imidazol- 1-il—, tetrazol-1—il—,
    3,5-dimetil-l,2,4-triazol-l-il-, 3,5-dimetil-l,2,4-triazol-4-il-, tetrazol-2-il-, 2,4-dimetil-5-nitro-imidazol-l-il-, 5-nitro-4-metil-imidaζοΐ-l-il-, 5-amino-2,4-dimetil-imidazol-l-il-,
    5- bróm-2,4-dimetil-imidazol-l-il-, 5-jód-2,4-dimetil-imidazol-l-il- vagy 5-ciano-2,4-dimetil-imidazol-l-il-csoport, és
    R jelentése hidrogénatom, -CHa, -CFa csoport vagy brómatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1985.05.28.)
  9. 9. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Hét és R az 1. igénypontban megadott, és a 3- és 4-helyze$ tű szénatom között kettőskőtés van, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1985.05.28.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás
    1° olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Hét jelentése 2,4-dimetil-imidazol-l-il-, 2,4-dimetil-5-nitro-inudazQl-l-il-, tetrazol—1—il— vagy l,2,4-triazol-4-il-csoport;
    R jelentése -CHa csoport; és a kinolon 3- és 4-helyzetű szénatomja között kettőskőtés van, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1985.05.28.)
HU852033A 1984-05-29 1985-05-28 Process for producing substituted 2-/1h/-quinolone derivatives HU195961B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848413685A GB8413685D0 (en) 1984-05-29 1984-05-29 Quinolone inotropic agents
GB848427167A GB8427167D0 (en) 1984-10-26 1984-10-26 Quinoline inotropic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40642A HUT40642A (en) 1987-01-28
HU195961B true HU195961B (en) 1988-08-29

Family

ID=26287793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852033A HU195961B (en) 1984-05-29 1985-05-28 Process for producing substituted 2-/1h/-quinolone derivatives

Country Status (18)

Country Link
US (3) US4728653A (hu)
EP (1) EP0166533B1 (hu)
KR (1) KR870001167B1 (hu)
AU (1) AU562081B2 (hu)
CA (1) CA1292234C (hu)
DE (1) DE3577091D1 (hu)
DK (1) DK236085A (hu)
EG (1) EG17344A (hu)
ES (1) ES8608874A1 (hu)
FI (1) FI852123L (hu)
GR (1) GR851296B (hu)
HU (1) HU195961B (hu)
IL (1) IL75326A (hu)
NO (1) NO163186B (hu)
NZ (1) NZ212209A (hu)
PL (1) PL145325B1 (hu)
PT (1) PT80533B (hu)
YU (1) YU44774B (hu)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4735948A (en) * 1983-03-25 1988-04-05 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. (1H-tetrazol-5-yl)-2(1H)-quinolinones and-naphthyridones and antiallergic use thereof
ZA859091B (en) * 1984-12-24 1987-07-29 Warner Lambert Co Novel 6-substituted-2 (1h)-quinolinones and related compounds having use as cardiotonic,anti-hypertensive,and anti-thrombotic agents
GB8502267D0 (en) * 1985-01-30 1985-02-27 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
US5358949A (en) * 1986-03-05 1994-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
DK111387A (da) * 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
GB8619902D0 (en) * 1986-08-15 1986-09-24 Pfizer Ltd Quinolone cardiac stimulants
US5166160A (en) * 1986-12-23 1992-11-24 Burroughs Wellcome Co. Quinoline compound
GB8630702D0 (en) * 1986-12-23 1987-02-04 Wellcome Found Quinoline compound
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
DE3819565A1 (de) * 1988-06-09 1990-04-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 4-nitro-3-trifluormethyl-anilin
SK279264B6 (sk) * 1989-05-05 1998-08-05 Rhone-Poulenc Agrochimie 1-arylimidazoly, spôsob ich výroby, prostriedok s
US5223525A (en) * 1989-05-05 1993-06-29 Rhone-Poulenc Ag Company Pesticidal 1-arylimidazoles
KR0164842B1 (ko) * 1990-03-24 1999-01-15 손정삼 신규 벤즈옥사진, 벤조티아진 유도체 및 그 제조방법
US5200419A (en) * 1990-05-21 1993-04-06 Warner-Lambert Company Substituted tetrazoles and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
EP0510235A1 (en) * 1991-04-26 1992-10-28 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Novel benzoxazine or benzothiazine derivatives and process for the preparation of the same
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
AU751139B2 (en) * 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
AU778655B2 (en) * 1999-08-27 2004-12-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
US6667313B1 (en) 1999-08-27 2003-12-23 Ligand Pharmaceuticals Inc. 8-substituted-6-triflouromethyl-9-pyrido [3,2-G] quinoline compounds as androgen receptor modulators
PE20010647A1 (es) 1999-09-14 2001-06-23 Lilly Co Eli Moduladores de receptores de retinoide x (rxr) con perfil farmacologico mejorado
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
US6388080B1 (en) 2001-06-29 2002-05-14 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6657061B2 (en) * 2001-06-29 2003-12-02 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-1(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6596871B2 (en) * 2001-06-29 2003-07-22 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetraol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
WO2003002120A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Aaipharma, Inc. Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetrazol-5-yl)butoxy]-3, 4-dihydro-2(1h)-quinolinone
US6531603B1 (en) 2001-06-29 2003-03-11 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6573382B2 (en) * 2001-06-29 2003-06-03 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
WO2003002121A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Aaipharma, Inc. Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetrazol-5-yl)butoxy]-3, 4-dihydro-2(1h)-quinolinone
WO2003002529A2 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Aaipharma, Inc. Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetrazol-5-yl)butoxy]-3, 4-dihydro-2(1h)-quinolinone
US6660864B2 (en) * 2001-06-29 2003-12-09 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
CA2536349A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 6-cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds
AU2013205820B2 (en) * 2005-06-09 2015-11-26 Novartis Ag Process for the synthesis of organic compounds
MY146795A (en) * 2005-06-09 2012-09-28 Novartis Ag Process for the synthesis of organic compounds
JP2010539156A (ja) * 2007-10-23 2010-12-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ダサチニブ多形体およびその調製プロセス
WO2019043208A1 (en) * 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROQUINOLINONES

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3993656A (en) * 1974-11-19 1976-11-23 Merck & Co., Inc. 1,8-Naphthyridine compounds
JPS5473783A (en) * 1977-11-15 1979-06-13 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Pyridine derivative
DE2815956A1 (de) * 1978-04-13 1979-10-18 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von in 2-stellung substituierten triazolen-1,2,3
JPS5535019A (en) * 1978-09-01 1980-03-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
US4258185A (en) * 1978-10-17 1981-03-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridazinone compounds
JPS5576872A (en) * 1978-12-06 1980-06-10 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Imidazolidinone derivative
JPS5777676A (en) * 1980-10-31 1982-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
CA1164459A (en) * 1980-11-11 1984-03-27 Yung-Hsiung Yang Process for preparing (imidazo¬1,2-a|pyridine- 2-yl)-carbostyril or -3,4-dihydrocarbostyryl derivatives
US4432979A (en) * 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
EP0102046A1 (en) * 1982-08-26 1984-03-07 Schering Corporation Tricyclic lactams, method for making them, pharmaceutical compositions containing them
CH655110A5 (de) * 1982-09-03 1986-03-27 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
PT79031B (en) * 1983-08-20 1986-08-22 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4532250A (en) * 1983-11-23 1985-07-30 American Hospital Supply Corporation 5-Heteroarylimidazol-2-ones having cardiotonic activity
PT79699B (en) * 1983-12-22 1986-12-10 Pfizer Process for preparing quinolone inotropic agents
US4591591A (en) * 1984-03-08 1986-05-27 Eli Lilly And Company Pyridazinone derivatives as inotropic agents

Also Published As

Publication number Publication date
FI852123A0 (fi) 1985-05-28
EG17344A (en) 1991-08-30
HUT40642A (en) 1987-01-28
FI852123L (fi) 1985-11-30
NO163186B (no) 1990-01-08
EP0166533A1 (en) 1986-01-02
ES8608874A1 (es) 1986-09-01
EP0166533B1 (en) 1990-04-11
DE3577091D1 (en) 1990-05-17
IL75326A0 (en) 1985-09-29
PT80533B (en) 1987-04-06
DK236085D0 (da) 1985-05-28
CA1292234C (en) 1991-11-19
NZ212209A (en) 1988-08-30
IL75326A (en) 1988-09-30
NO852124L (no) 1985-12-02
US4837334A (en) 1989-06-06
PT80533A (en) 1985-06-01
YU88985A (en) 1987-12-31
DK236085A (da) 1985-11-30
PL145325B1 (en) 1988-09-30
KR850008675A (ko) 1985-12-21
AU4303285A (en) 1985-12-05
AU562081B2 (en) 1987-05-28
YU44774B (en) 1991-02-28
PL253689A1 (en) 1986-07-01
US4900839A (en) 1990-02-13
GR851296B (hu) 1985-11-25
KR870001167B1 (ko) 1987-06-15
ES543514A0 (es) 1986-09-01
US4728653A (en) 1988-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU195961B (en) Process for producing substituted 2-/1h/-quinolone derivatives
US5128356A (en) Benzimidazole derivatives and their use
US5217976A (en) 1,6-naphthyridone derivatives having angiotensin ii antagonist activity
US5707998A (en) Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds
EP0148623A2 (en) Quinolone inotropic agents
US5236937A (en) Pyridinyl compounds which are useful as angiotensin ii antagonists
EP0399732A1 (en) Benzimidazole derivatives
IE903242A1 (en) Biphenylmethane derivative, the use of it and pharmacological compositions containing same
CZ283018B6 (cs) Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
US5627191A (en) Therapeutic agents
JPH04342571A (ja) アザサイクリック化合物
US5250554A (en) Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
JPH11508267A (ja) ピラゾール化合物および医薬組成物
US4740513A (en) Methyl substituted imidazol-1-yl quinolones
US5380730A (en) Pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
JP2008517895A (ja) 塩酸イルベサルタンの製造方法
JP2544939B2 (ja) ベンゾヘテロ環誘導体
US20060069135A1 (en) Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gaba-a receptor complex
KR0152299B1 (ko) 시클로헵트이미다졸 유도체, 그의 제조방법 및 이 화합물을 함유하는 치료제
NZ222382A (en) Diazole derivatives and pharmaceutical compositions
HU196408B (en) Process for producing tetrahydro-imidazo-quinazolines and stimulators of cardiac action containing them
WO1994011365A1 (en) Substituted benzimidazoles and quinazolines as antihypertensives
US4728654A (en) Quinolone inotropic agents
JPH0255431B2 (hu)
JP3479708B2 (ja) 安息香酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee