HU193233B - Process for preparing new pyrrolo-benzoxazepines - Google Patents
Process for preparing new pyrrolo-benzoxazepines Download PDFInfo
- Publication number
- HU193233B HU193233B HU844037A HU403784A HU193233B HU 193233 B HU193233 B HU 193233B HU 844037 A HU844037 A HU 844037A HU 403784 A HU403784 A HU 403784A HU 193233 B HU193233 B HU 193233B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- pyrrolo
- benzoxazepine
- piperidin
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- VUKAMZKYDYHMEP-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrrolo[2,3-i][1,2]benzoxazepine Chemical class C1=CC2=CC=CNOC2=C2C1=NC=C2 VUKAMZKYDYHMEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 73
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 69
- UWXIKAZQXAYFPT-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoxazepine Chemical compound O1C=CN=CC2=CC=CC=C12 UWXIKAZQXAYFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical compound O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- MEUYBHAIRDJFNT-UHFFFAOYSA-N 6-(1-butylpiperidin-4-yl)-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1C1C2=CC=CN2CC2=CC=CC=C2O1 MEUYBHAIRDJFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical group ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 Chemical compound [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- FBTIEXCKFOICMY-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-yl)piperidin-1-yl]propyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2CN2C=CC=C2C1C(CC1)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2NC1=O FBTIEXCKFOICMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XHNMFJGNECABRJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CCN1CCC(C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)CC1 XHNMFJGNECABRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims 1
- -1 cyano, hydroxy, cyclohexyl Chemical group 0.000 abstract description 101
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- TYGBVOSJEFXEDH-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical class C1OC2=CC=CC=C2CN2C=CC=C12 TYGBVOSJEFXEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 301
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 230
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 198
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 103
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 100
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 82
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 68
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 58
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 56
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 239000000463 material Substances 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 49
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 41
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 39
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 35
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 34
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 34
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 33
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 29
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 28
- CKHRGNKRARBTEW-UHFFFAOYSA-N 6-piperidin-4-yl-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1CNCCC1C1C2=CC=CN2CC2=CC=CC=C2O1 CKHRGNKRARBTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 16
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 11
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- KDGZMBSTLZUZPE-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 KDGZMBSTLZUZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 description 3
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- BEJCYRICEHGBPP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(1-methylpiperidin-4-yl)-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1CN(C)CCC1C1C2=CC=CN2CC2=CC(Cl)=CC=C2O1 BEJCYRICEHGBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- WFMSAHWKWXBPRA-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrrole-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1CN1C(C=O)=CC=C1 WFMSAHWKWXBPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPABSEDBDNBJIY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-yl)piperidin-1-yl]-1-phenylpropan-1-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CC(C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)CCN1CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KPABSEDBDNBJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCCQFNGIRQCZFJ-UHFFFAOYSA-N 4-(6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-yl)-n-phenylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CC(C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)CCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1 RCCQFNGIRQCZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFUKZQDZMQCJIW-UHFFFAOYSA-N 4-(6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-yl)piperidine-1-carbonitrile Chemical compound C1CN(C#N)CCC1C1C2=CC=CN2CC2=CC=CC=C2O1 KFUKZQDZMQCJIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTPQCLQLRSRKJL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-yl)piperidin-1-yl]ethyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCN1CCC(C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)CC1 RTPQCLQLRSRKJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCC(Cl)CC1 MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SYJSOHWYZBRZAJ-UHFFFAOYSA-N 6-(1-ethylpiperidin-4-yl)-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CN(CC)CCC1C1C2=CC=CN2CC2=CC=CC=C2O1 SYJSOHWYZBRZAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXGWTZMLBULDMH-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(3-phenoxypropyl)piperidin-4-yl]-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1CC(C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 FXGWTZMLBULDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCVVKRFMWYFOLN-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1CN1CCC(C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)CC1 KCVVKRFMWYFOLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXVOSKPNZOKMHH-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCC(C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)CC1 VXVOSKPNZOKMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- SWCVJZBFSRZXLM-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;6-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CN(C(C)C)CCC1C1C2=CC=CN2CC2=CC=CC=C2O1 SWCVJZBFSRZXLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJJSMHDLCZUEGC-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;6-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CC(C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)CCN1CCC1=CC=CC=C1 ZJJSMHDLCZUEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- BOQHRHPJHATQJJ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-(6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-yl)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(=O)N1CCC(C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)CC1 BOQHRHPJHATQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZEFKPUYZCZQNE-WLHGVMLRSA-N (E)-but-2-enedioic acid 9-chloro-6-(1-methylpiperidin-4-yl)-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C)CCC1C1C2=CC=C(Cl)N2CC2=CC=CC=C2O1 GZEFKPUYZCZQNE-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- SWHAQFXZSVZAPM-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1-cyclohexyl-3-[4-(6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-yl)piperidin-1-yl]-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CC(C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)CCN1CCC(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 SWHAQFXZSVZAPM-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZRTXBUNSJWFCB-UHFFFAOYSA-N 1,9-dichloro-6-(1-methylpiperidin-4-yl)-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1CN(C)CCC1C1C2=CC=C(Cl)N2CC2=C(Cl)C=CC=C2O1 UZRTXBUNSJWFCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTURQZFFJDCTMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCBr)C=C1 NTURQZFFJDCTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHHYRNERKYTEA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-2,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCCl)=C1OC MOHHYRNERKYTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPUURRVXQCVXCX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCCl)C=C1 LPUURRVXQCVXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCl MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGASTRVQNVVYIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CCl)=C1 XGASTRVQNVVYIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXXLTPGCINZEFM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-1-(4-fluorophenyl)butyl]-4-fluorobenzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(CCCCl)C1=CC=C(F)C=C1 UXXLTPGCINZEFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDDTLVBWCOBRG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-chloropiperidine Chemical compound C1CC(Cl)CCN1CC1=CC=CC=C1 HEDDTLVBWCOBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECYCYNAEJDSIL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1Br LECYCYNAEJDSIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQDIVUBZVZPDGC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-6-(1-methylpiperidin-4-yl)-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1CN(C)CCC1C1C2=CC=CN2CC2=C(Cl)C=CC=C2O1 OQDIVUBZVZPDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KFOAPRORPWBGQK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC=CC=C1F KFOAPRORPWBGQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNCVUPUJXVURKY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC(CCOS(C)(=O)=O)=CC(OC)=C1OC CNCVUPUJXVURKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000301 2-(3-chlorophenyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QDZAWVLWIMOXJT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)acetyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 QDZAWVLWIMOXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIBLLFYXIOXCSJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound C12=CC=CN2CC2=CC(Cl)=CC=C2OC1C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 KIBLLFYXIOXCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDCRKAMPGTWYDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-piperidin-4-yl-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound C12=CC=CN2CC2=CC(Cl)=CC=C2OC1C1CCNCC1 NDCRKAMPGTWYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADDGNPXTDJNYKA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-piperidin-4-yl-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound C12=CC=CN2CC2=CC(F)=CC=C2OC1C1CCNCC1 ADDGNPXTDJNYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VUMFRFIVUQTAPJ-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC=CS1 VUMFRFIVUQTAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- SFTJKCPNRHYWEO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCl)C2=C1 SFTJKCPNRHYWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUMPYDGUYXOYML-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCCl)C2=C1 GUMPYDGUYXOYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XONBKLFCLPGIPC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound FC1=CC=C2C(CCCCl)=NOC2=C1 XONBKLFCLPGIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRTQUWPZPJDVPX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenoxy)propyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 IRTQUWPZPJDVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCGIMLNIZWGDI-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(benzenesulfonyl)propyl]-2-methyl-1h-indole Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RYCGIMLNIZWGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxybenzene Chemical compound BrCCCOC1=CC=CC=C1 NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAHQPLJUSLMHHR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(4-fluorophenyl)propan-1-one Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCCl)C=C1 AAHQPLJUSLMHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVTHPECOQNFGNR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-piperidin-4-yl-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound O1C2=CC(Cl)=CC=C2CN2C=CC=C2C1C1CCNCC1 XVTHPECOQNFGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZBXAYCCBFTQHH-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropylbenzene Chemical compound ClCCCC1=CC=CC=C1 XZBXAYCCBFTQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYRGMNKVIYKSNP-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-6-(1-methylpiperidin-4-yl)-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1CN(C)CCC1C1C2=CC=CN2CC2=CC=C(F)C=C2O1 JYRGMNKVIYKSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NNLAGIHHJWDWIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC(CCCl)=CC=C1O NNLAGIHHJWDWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAJYJABMCMDWHA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CCCl)C=C1 JAJYJABMCMDWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXBMQCRNNIGDJP-UHFFFAOYSA-N 4-(6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-yl)-N'-hydroxypiperidine-1-carboximidamide Chemical compound N/C(=N/O)/N1CCC(C2OC3=CC=CC=C3CN3C2=CC=C3)CC1 IXBMQCRNNIGDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- YTEUQGXRCFYPSA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(4-fluorophenyl)butan-1-ol Chemical compound ClCCCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 YTEUQGXRCFYPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- IBCNRHZXCFCWJC-UHFFFAOYSA-N 6-(1-benzylpiperidin-4-yl)-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1CC(C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)CCN1CC1=CC=CC=C1 IBCNRHZXCFCWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBIKDWJXLROLG-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(furan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CC(C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)CCN1CC1=CC=CO1 BYBIKDWJXLROLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGJIGLLOFUCSOS-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[(2,4,6-trimethylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1CN1CCC(C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)CC1 ZGJIGLLOFUCSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSRIXWOFBHKKIC-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN1CCC(C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)CC1 HSRIXWOFBHKKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIQUVGXNONYFKE-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[2-(2-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCN1CCC(C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)CC1 LIQUVGXNONYFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXSHEEREQDFMFO-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CCN1CCC(C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)CC1 LXSHEEREQDFMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCQWTGXMUSXHR-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]piperidin-4-yl]-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CCN1CCC(C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)CC1 ODCQWTGXMUSXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAPGFSJNXKZFDS-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]piperidin-4-yl]-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1CC(C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)CCN1CCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LAPGFSJNXKZFDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWPPLDOSKXXLSX-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]piperidin-4-yl]-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CCN2CCC(CC2)C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)=C1 OWPPLDOSKXXLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOAAFKVQCVBLY-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[3-(2-methyl-1h-indol-3-yl)propyl]piperidin-4-yl]-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2CN2C=CC=C2C1C(CC1)CCN1CCCC1=C(C)NC2=CC=CC=C21 QWOAAFKVQCVBLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEIHXJYXQXDROU-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[3-(2-methyl-1h-indol-3-yl)propyl]piperidin-4-yl]-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1C2=CC=CC=C2CN2C=CC=C2C1C(CC1)CCN1CCCC1=C(C)NC2=CC=CC=C21 XEIHXJYXQXDROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZRMXUNCMUAKCT-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)propyl]piperidin-4-yl]-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1C2=CC=CC=C2CN2C=CC=C2C1C(CC1)CCN1CCCC1=NOC2=CC(F)=CC=C21 YZRMXUNCMUAKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVOXJOIVSPWQIR-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-6-(1-methylpiperidin-4-yl)-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1CN(C)CCC1C1C2=CC=C(Br)N2CC2=CC=CC=C2O1 RVOXJOIVSPWQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMHGKPNCLUTFT-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-2-fluoro-6-(1-methylpiperidin-4-yl)-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1CN(C)CCC1C1C2=CC=C(Cl)N2CC2=CC(F)=CC=C2O1 SBMHGKPNCLUTFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWOIFWYLXZKFPA-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-3-fluoro-6-(1-methylpiperidin-4-yl)-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1CN(C)CCC1C1C2=CC=C(Cl)N2CC2=CC=C(F)C=C2O1 VWOIFWYLXZKFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- DUIFQGBVROZAJJ-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C=1C=CN2C1COC1=C(C2)C=CC=C1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C=1C=CN2C1COC1=C(C2)C=CC=C1 DUIFQGBVROZAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RODSADYDMFPWHT-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.N1CCC(CC1)C=1C=CN2C1COC1=C(C2)C=CC=C1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.N1CCC(CC1)C=1C=CN2C1COC1=C(C2)C=CC=C1 RODSADYDMFPWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHXKMRYWZITVNA-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.O1C=CN=CC2=C1C=CC=C2 Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.O1C=CN=CC2=C1C=CC=C2 PHXKMRYWZITVNA-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- CXZJXZQHMQNARD-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]pyrrol-2-yl]-(1-methylpiperidin-4-yl)methanol Chemical compound C1CN(C)CCC1C(O)C1=CC=CN1CC1=C(F)C=CC=C1Cl CXZJXZQHMQNARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJVWAENAMBGACT-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-fluorophenyl)methyl]-5-methylpyrrol-2-yl]-(1-methylpiperidin-4-yl)methanol Chemical compound C1CN(C)CCC1C(O)C1=CC=C(C)N1CC1=CC=CC=C1F NJVWAENAMBGACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYQXTYROMBVEL-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrrol-2-yl]-(1-methylpiperidin-4-yl)methanol Chemical compound C1CN(C)CCC1C(O)C1=CC=CN1CC1=CC=CC=C1F ZEYQXTYROMBVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHVNAROQLQAGMY-UHFFFAOYSA-N [1-[(4-chloro-2-fluorophenyl)methyl]pyrrol-2-yl]-(1-methylpiperidin-4-yl)methanol Chemical compound C1CN(C)CCC1C(O)C1=CC=CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1F ZHVNAROQLQAGMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- NHVHYFAWHCJELN-UHFFFAOYSA-N benzene;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.C1=CC=CC=C1 NHVHYFAWHCJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- ADPGKKZKGXANON-UHFFFAOYSA-N disodium;dioxido(oxo)silane;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O ADPGKKZKGXANON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- MPBXMGDERLGNSJ-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;6-[1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound OC(=O)C(O)=O.FC(F)(F)C1=CC=CC(CN2CCC(CC2)C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)=C1 MPBXMGDERLGNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NVPICXQHSYQKGM-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CCCCC1 NVPICXQHSYQKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya eljárás új 1 1-helyettesített-5H, 11 H-pirrolo[2,1-c] [l,4]benzoxazepinek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.The present invention relates to novel 11-substituted-5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepines and to pharmaceutical compositions containing them as active ingredients.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek képletében n, illetve m jelentése 1,In the compounds of formula I according to the invention, n and m are 1,
Y jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport. vagy halogénatom,Y is hydrogen, lower alkyl. or halogen,
X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,X is hydrogen or halogen,
R jelentése hidrogénatom, ciano-,R is hydrogen, cyano,
-C(NH2)NOH, vagy (a), (b) általános képletű csoport, helyettesítetlen rövidszénláncú alkilcsoport vagy egy ciano-, és két fenilcsoporttal, egy -OH, egy fenil- és egy ciklohexilcsoporttal-, egy furil-, tienil-, (b), (d), (e), (f) vagy (h), egy vagy két (g) általános képletű csoporttal vagy egy -OH és egy halogénfenil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, mely képletekben-C (NH 2 ) NOH, or a group of the formula (a), (b), unsubstituted lower alkyl or one with cyano and two phenyl groups, one with -OH, one with phenyl and one with cyclohexyl, one with furyl, thienyl; , lower alkyl substituted by (b), (d), (e), (f) or (h), one or two groups of the formula (g) or one -OH and a halophenyl group in which:
Z jelentése hidrogénatom (W)t vagy 1—2 halogénatom, jelentése hidrogénatom vagy 1—2 halogénatom, egy -OH, I—3 rövidszénláncú alkil-, 1—3 rövidszénláncú alkoxi-, egy trifluor-metil-, nitro-, di (rövidszénláncú alkil)-amino- vagy benziloxi-csoport,vagy egy -OH és egy rövidszénláncú alkoxicsoport.Z is hydrogen (W) t or 1-2 halogens, is hydrogen or 1-2 halogen, one -OH, lower alkyl, 1-3 lower alkoxy, one trifluoromethyl, nitro, di ( lower alkylamino or benzyloxy, or -OH and lower alkoxy.
A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények anti-pszichotikus és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek.Pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention as an active ingredient have antipsychotic and analgesic properties.
A találmány szerint az új (I) általános képletű vegyületek előállítása során az új (II) általános képletű intermediereket is előállíthatjuk, mely képletben π, X és Y jelentése a fentiekben megadott,According to the invention, the intermediates of formula (II) may also be prepared in the preparation of the novel compounds of formula (I) wherein π, X and Y are as defined above,
Rs jelentése metil vagy benzil-csoport.R e is methyl or benzyl.
Isnfereteink szerint a találmány szerinti vegyületeket ezidáig még sehol sem írták le.To date, the compounds of the present invention have not been described anywhere.
A fenti meghatározásokban és az egész leírásban a „rövidszénláncú” kifejezés azt jelenti, hogy a csoport 1—4 szénatomot tartalmaz. Az „alkil” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogén-csoportot értünk, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, terc-butil- stb. csoportot. A „halogénatom kifejezés alatt fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk.In the above definitions and throughout the description, the term "lower" means that the group contains 1 to 4 carbon atoms. The term "alkyl" refers to a linear or branched saturated hydrocarbon group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, and the like. group. The term "halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Amennyiben optikai izoméria lehetséges, a megadott kémiai név vagy képlet magában foglalja az összes optikai izomert és ezek keverékét, többek között a racém elegyet is. 2Where optical isomerism is possible, the chemical name or formula given includes all optical isomers and mixtures thereof, including the racemic mixture. 2
Ugyanez áll fenn a sztereoizomerekre is, többek között a geometriai izomerekre.The same applies to stereoisomers, including geometric isomers.
A találmány szerinti eljárást részleteiben az (la) és (Ila) általános képletű vegyületek kapcsán ismertetjük. Az (la), illetve (Ila) általános képletű vegyületek az (I) és (II) általános képletű vegyületeknek olyan szűkebb körét képezik, ahol X és Y hidrogénatomot képvisel. Azonban az adott területen jártas szakember az alábbiakban ismertetett eljárás ismeretében a szintézislépések egyszerű módosításával könnyen előállíthat más (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket is.Detailed Description of the Invention The process of the present invention is described in detail with respect to compounds of formulas (Ia) and (IIa). Compounds of formula (Ia) and (IIa) are a narrower range of compounds of formula (I) and (II) wherein X and Y are hydrogen. However, one of ordinary skill in the art can readily prepare other compounds of Formula I or Formula II by simple modification of the synthetic steps, as described below.
Az (la), illetve (Ila) általános képletű vegyületek a következőkben ismertetett két (A+B vagy módosított A+E), illetve egy vagy bizonyos esetekben több lépéssel állíthatók elő. A leírás során az egész leírásban a szintézis lépésekben ugyanazok a jelek ugyanazt jelentik, amennyiben másképpen nem jelöljük.The compounds of formula (Ia) and (IIa) may be prepared in two steps (A + B or modified A + E) as described below or in one or in some cases in several steps. Throughout the specification, the same symbols used in the synthesis steps throughout the specification have the same meaning unless otherwise indicated.
A lépésThe step
Egy (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk, majd a kapott terméket hidrcdizálva (Ilb) általános képletű vegyületet állítunk elő. A Hal jelölés klór- vagy brómatomot jelent. (1. reakcióvázlat).A compound of formula (III) is reacted with a Grignard reagent of formula (IV), and the resulting product is hydrated to form a compound of formula (IIb). The term fish refers to chlorine or bromine. (Scheme 1).
A fenti (IV) általános képletű Grignard-reagenst például úgy állíthatjuk elő, hogy 1 metil-4-klór-piperidint magnéziummal reagáltatunk egy megfelelő oldószerben, például tetrahidrof uránban, majd a reakcóelegyet refluxfeltét alatt megfelelő ideig, például 1 óí-án keresztül forraljuk. Általában a Grignard-reakciót úgy hajtjuk végre, hogy egy (IV) általános képletű Grignard-reagens oldatához egy (III) általános képletű vegyület megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban oldott oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet refluxfeltét alatt megfelelő ideig, például 1/2—2 órán, előnyösen 1 órán keresztül forraljuk. A reakcióterméket elhidrolizálva a (Ilb) általános képletű vegyületet kapjuk.For example, the Grignard reagent of formula (IV) above may be prepared by reacting 1-methyl-4-chloropiperidine with magnesium in a suitable solvent, such as tetrahydrofuran, and refluxing the reaction mixture for a suitable period of time, for example 1 hour. Generally, the Grignard reaction is carried out by adding a solution of a compound of formula III in a suitable solvent, such as tetrahydrofuran, to a solution of a Grignard reagent of formula IV, and the reaction mixture under reflux for a suitable period of time, e.g. for about 1 hour, preferably for 1 hour. The reaction product is hydrolyzed to give IIb.
B lépésStep B.
A (Ilb) általános képletű vegyület olyan (I) általános képletű vegyületté ciklizálható, amelyben R jelentése metilcsoport [(V) általános képletű vegyület] egy erős bázis, például nátrium-hidrid, nátrium-hidrid és dimetil-szulfoxid, kálium-hidrid, kálium-hidrid és dimetil-szulfoxid, nátrium-terc-butoxid és egy megfelelő oldószer, például egy poláris oldószer (dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszforamid vagy dimetil-szulfoxid) vagy egy aromás oldószer (benzol, toluol vagy xilol), vagy ezek keverékének jelenlétében 50—150°C, előnyösen 70—100°C hőmérsékleten. Előnyös, ha a reakcióközeg egy részét egy poláris oldószer, például a fent említett oldószerek egyike alkotja.The compound of formula (IIb) can be cyclized to a compound of formula (I) wherein R is a methyl group (compound of formula (V)), a strong base such as sodium hydride, sodium hydride and dimethylsulfoxide, potassium hydride, potassium hydride and dimethylsulfoxide, sodium tert-butoxide and a suitable solvent such as a polar solvent (dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoramide or dimethylsulfoxide) or an aromatic solvent (benzene, toluene or xylene) or in the presence of a mixture thereof at a temperature of 50-150 ° C, preferably 70-100 ° C. It is preferred that a portion of the reaction medium be comprised of a polar solvent, such as one of the solvents mentioned above.
C lépés (i/eljárás)Step C (i / Procedure)
Egy R helyén metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet bróm-ciánnalA compound of formula (I) wherein R is methyl with bromocyan
-2193233 reagáltatunk, előnyösen őrölt kálium-karbonát jelenlétében, egy megfelelő oldószerben, például kloroformban, így egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk. Általában a reakcióelegyet 60°C-on 2 órán keresztül kell keverni a reakció lejátszódása érdekében. (2. reakcióvázlat).-2193233, preferably in the presence of ground potassium carbonate, in a suitable solvent such as chloroform to give a compound of formula VI. Generally, the reaction mixture is stirred at 60 ° C for 2 hours to complete the reaction. (Scheme 2).
D lépés (i/eljárás fakultatív lépése)Step D (Optional Step i / Procedure)
Egy (VI) általános képletű vegyületet hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk egy poláris vagy aromás oldószer, például dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid jelenlétében, így egy (VII) általános képletű vegyületet kapunk. (3. reakcióvázlat). Általában a reakcióelegyet 80—120°C-on, előnyösen 100°C-on 1—3, előnyösen 2 órán keresztül kevertetjük.A compound of formula VI is reacted with hydroxylamine hydrochloride in the presence of a polar or aromatic solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide to give a compound of formula VII. (Scheme 3). Generally, the reaction mixture is stirred at 80-120 ° C, preferably 100 ° C for 1-3 hours, preferably 2 hours.
E lépésThis step
Egy (IIc) általános képletű vegyületet a B lépésben leírt körülmények között ciklizálva egy (VIII) általános képletű vegyületet kapunk (4. reakcióvázlat). Általában a reakcióelegyet 80°C-on 3 órán keresztül kevertetjúk. A (IIc) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyület és egy (IV’) általános képletű Grignard-reagens reakciójával állíthatjuk elő az A lépésben leírt körülmények között.Cyclization of a compound of formula IIc under the conditions described in step B yields a compound of formula VIII (Scheme 4). Generally, the reaction mixture is stirred at 80 ° C for 3 hours. The compound of formula (IIc) may be prepared by reaction of a compound of formula (III) with a Grignard reagent of formula (IV ') under the conditions described in Step A.
F lépés (ii/eljárás)Step F (ii / Procedure)
Egy (Vili) általános képletű vegyületet hidrogenolízisnek alávetve egy (IX) általános képletű vegyületet kapunk (5. reakcióvázlat). A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet egy megfelelő oldószerben például egy rövidszénláncú alkanolban — előnyösen izopropanolban — szobahőmérséklet és 80°C — előnyösen 50°C hőmérsékleten — egy megfelelő katalizátor — például palládium-csontszén-katalizátor — jelenlétében hidrogénnyomás alatt maximum 10, előnyösen 6 órán keresztül rázzuk.A compound of Formula VIII is subjected to hydrogenolysis to give a compound of Formula IX (Scheme 5). The reaction is generally carried out by reacting a compound of formula VIII in a suitable solvent, for example, in a lower alkanol, preferably isopropanol, at room temperature and at 80 ° C, preferably at 50 ° C, with a suitable catalyst, such as palladium-on-charcoal. shaking under hydrogen pressure for up to 10, preferably 6 hours.
G lépés (b/eljárás)Step G (procedure b /)
Egy (IX) általános képletű vegyületet egy (X’) általános képletű fenil-izocianáttal reagáltatunk egy megfelelő oldószerben, például egy aromás oldószerben, például benzolban, így egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet kapunk. (6. reakcióvázlat). A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyet 50—80°C-on, előnyösen 65°C-on 1 órán keresztül kevertetjük.A compound of formula IX is reacted with a phenyl isocyanate of formula X 'in a suitable solvent such as an aromatic solvent such as benzene to give a compound of formula ΧΠ. (Scheme 6). The reaction is generally carried out by stirring the reaction mixture at 50-80 ° C, preferably 65 ° C, for 1 hour.
H lépés (a/eljárás)Step H (Procedure a)
Egy (IX) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű alkil-kloriddal vagy bromiddal reagáltatva egy (XII) általános képletű vegyületet kapunk (7. reakcióvázlat). A fenti egyenletben R” jelentése szubsztituálatlan rövidszénláncú alkilcsoport, vagy egy fentiekben megadott módon szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport. Általában a reakciót kálium-karbonát és kismenynyiségű kálium-jodid jelenlétében hajtjuk végre, egy megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban. Bár a reakció körül4 menyei az alkalmazott reaktánsoktól függenek, általában a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyet 70—90°C-on 1 —10 órán keresztül kevertetjük. Megfelelő oldószerre példaként a butil-acetátot említhetjük. Az alkalmazott reagensek reakcióképességétől függően erőteljesebb reakciókörülményeket alkalmazhatunk, például a reakcióelegyet refluxfeltét alatt 50 órán keresztül forralhatjuk.Reaction of a compound of formula IX with an alkyl chloride of formula XI or bromide yields a compound of formula XII (Scheme 7). In the above equation, R 'is an unsubstituted lower alkyl group or a lower alkyl group substituted as above. In general, the reaction is carried out in the presence of potassium carbonate and a small amount of potassium iodide in a suitable solvent such as dimethylformamide. Although the reaction rate depends on the reactants used, the reaction is generally carried out by stirring the reaction mixture at 70-90 ° C for 1-10 hours. Examples of suitable solvents include butyl acetate. Depending on the reactivity of the reagents used, more stringent reaction conditions may be used, for example the reaction mixture may be refluxed for 50 hours.
I lépés (c/eljárás)Step I (c / procedure)
A H lépés alternatív megoldásaként egy (XII) általános képletű vegyületet — kivéve azokat, ahol R” jelentése (c) általános képletű csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport — állíthatunk elő egy (IX) általános képletű vegyületből két lépésben. Először egy (IX) általános képletű vegyületet egy R”CO-Hal általános képletű acil-kloriddal vagy -bromiddal reagáltatunk, így egy (XIII) általános képletű vegyületet, ahol az R”CO- olyan csoport, amelyet ha R”CH2-véredukálunk, az R”CH2-csoport R” fentiekben megadott jelentésével azonos, kapunk. A fenti reakciót általában trietil-arnin jelenlétében hajtjuk végre egy megfelelő oldószerben, például diklór-metánban. Általában a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyet 9—25°C-on, 0,5—10 órán keresztül reagáltatjuk.Alternatively, Step H can be prepared from a compound of Formula IX in two steps, except that R 'is lower alkyl substituted by a group of Formula c. Firstly, Compound (IX) "is reacted with CO-Hal acyl chloride or bromide of formula to give a compound of formula (XIII), wherein R" is R 'CO is such that if R' CH2 -véredukálunk , which has the same meaning as for R, CH 2 as defined above. The above reaction is usually carried out in the presence of triethylamine in a suitable solvent such as dichloromethane. In general, the reaction is carried out by reacting the reaction mixture at 9-25 ° C for 0.5-10 hours.
Ezután a kapott (XIII) általános képletű amidot elválasztjuk. A 2. lépésben a (XIII) általános képletű vegyületet egy megfelelő reagenssel, például lítium-alumínium-hidriddel egy megfelelő oldószerben, például vízmentes tetrahidrofuránban redukáljuk, így egy (XII) általános képletű vegyületet kapunk. (8. reakcióvázlat). A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyet szobahőmérsékleten néhány órán keresztül kevertetjük. Az így kapott új (XIII) általános képletű vegyületek a találmány szerinti új (XII) általános képletű vegyületek intermedierjeiként használhatók fel.The resulting amide of formula XIII is then isolated. In step 2, compound (XIII) is reduced with a suitable reagent, such as lithium aluminum hydride, in a suitable solvent, such as anhydrous tetrahydrofuran, to give compound (XII). (Scheme 8). The reaction is generally carried out by stirring the reaction mixture at room temperature for several hours. The novel compounds of formula (XIII) thus obtained can be used as intermediates in the novel compounds of formula (XII) of the present invention.
J lépés (a/eljárás)Step J (Procedure /)
A H vagy I lépés helyett egy (IX) általános képletű vegyületet egy (XIV) általános képletű metán-szulfonáttal reagáltathatunk, így egy (XII) általános képletű vegyületet kapunk. (9. reakcióvázlat). Általában a reakciót egy bázis jelenlétében, például nátriumvagy kálium-karbonát, hajtjuk végre egy megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban. Általában a reakcióelegyet 70—90°C-on néhány órán keresztül kevertetjük.Instead of step H or I, a compound of formula IX can be reacted with a methanesulfonate of formula XIV to give a compound of formula XII. (Scheme 9). In general, the reaction is carried out in the presence of a base such as sodium or potassium carbonate in a suitable solvent such as dimethylformamide. Generally, the reaction mixture is stirred at 70-90 ° C for several hours.
K lépés (d/eljárás)Step K (d / procedure)
Egy (IX) általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatva egy (XVI) általános képletű vegyületet kapunk (10. reakcióvázlat). A fenti reakciót általában egy bázis jelenlétében, például trietil-arnin jelenlétében hajtjuk végre, egy megfelelő oldószerben, például egy klórozott szénhidrogénben, előnyösen diklór-metánban. Általában a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük, maximum 1 órán keresztül.Reaction of a compound of formula (IX) with a compound of formula (XV) yields a compound of formula (XVI) (Scheme 10). The above reaction is generally carried out in the presence of a base, such as triethylamine, in a suitable solvent, such as a chlorinated hydrocarbon, preferably dichloromethane. Generally, the reaction mixture is stirred at room temperature for up to 1 hour.
-3193233-3193233
L lépés (f/eljárás)Step L (f / procedure)
A H lépés alternatív megoldásaként olyan (IX) általános képletü vegyületet, ahol R” jelentése (i) általános képletü csoport, egy (XVII) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, így egy (XVIII) általános képletü vegyületet kapunk (11. reakcióvázlat). Általában a fenti reakciót egy bázis, például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, vagy kálium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre egy megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban. Általában a reakcióelegyet szobahőmérsékleten maximum 24 órán keresztül kevertetjük.Alternatively, Step H is reacted with a compound of Formula IX wherein R 'is a group of Formula (i) to form a compound of Formula XVII to provide a compound of Formula XVIII (Scheme 11). In general, the above reaction is carried out in the presence of a base such as sodium carbonate, sodium bicarbonate or potassium carbonate in a suitable solvent such as dimethylformamide. Generally, the reaction mixture is stirred at room temperature for up to 24 hours.
M lépés (e/eljárás fakultatív lépése)Step M (optional step e / procedure)
Egy L vagy H lépésben kapott (XVIII) általános képletü vegyületet ciklohexil-magnézium-kloriddal vagy -bromiddal reagáltatva és a kapott terméket elhidrolizálva (XIX) általános képletü vegyületet kapunk (12. reakcióvázlat). A fenti Grignard-reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyet egy megfelelő oldószerben, például éterben, például dietil-éterben szobahőmérsékleten kevertetjük 1—3 órán keresztül.A compound of formula (XVIII) obtained in Step L or H is reacted with cyclohexylmagnesium chloride or bromide and the resulting product is hydrolyzed to give compound (XIX) (Scheme 12). The above Grignard reaction is generally carried out by stirring the reaction mixture in a suitable solvent, such as ether, for example diethyl ether, at room temperature for 1-3 hours.
P lépés (iii/eljárás)Step P (iii / Procedure)
Az F lépés helyett (IX) általános képletü vegyületeket az alábbiakban leírt kétlépéses reakcióval is előállíthatunk. Az első lépésben egy (V) általános képletü vegyületet 2,2,2-triklór - etil - klórformiáttal reagáltatva egy (XXII) általános képletü vegyületet kapunk. Általában a fenti reakciót egy bázis, például kálium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátium-karbonát vagy nátrium-karbonát és egy megfelelő oldószer, például egy halogénezett szénhidrogén, előnyösen diklór-metán jelenlétében hajtjuk végre a reakcióelegynek max. 30 órán keresztül kevertetésével. A második lépésben jégecetet és aktíváit fém-cinket adunk a (XXII) általános képletü vegyület megfelelő oldószeres, például tetrahidrofurános oldatához, és a reakcióelegyet általában szobahőmérsékleten fél órán át kevertetve egy (IX) általános képletü vegyületet kapunk (15. reakcióvázlat).Instead of step F, compounds of formula IX can be prepared by the two-step reaction described below. In the first step, a compound of formula V is reacted with 2,2,2-trichloroethyl chloroformate to give a compound of formula XXII. In general, the above reaction is carried out in the presence of a base such as potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate or sodium carbonate and a suitable solvent, for example a halogenated hydrocarbon, preferably dichloromethane, in the presence of max. Stir for 30 hours. In the second step, glacial acetic acid and activated metal zinc are added to a solution of compound (XXII) in a suitable solvent, such as tetrahydrofuran, and the reaction mixture is usually stirred at room temperature for half an hour to give compound IX (Scheme 15).
Mint azt már korábban említettük, más (I) és (II) általános képletü vegyületek a fentiekben leírt szintézislépések egyszerű módosításával állíthatók elő. így például egy (XXIII) általános képletü vegyületet a B lépésben leírt módon ciklizálva egy (XXIV) általános képletü vegyületet állíthatunk elő (16. reakcióvázlat). A fenti (XXIII) általános képletü vegyületet egy (ΧΧΙΙΓ) általános képletü vegyület és egy (IV) általános képletü Grignard-reagens reagáltatásával állíthatjuk elő az A lépésben leírt módonAs mentioned above, other compounds of formula (I) and (II) can be prepared by simple modification of the synthesis steps described above. For example, cyclizing a compound of formula (XXIII) as described in Step B to give a compound of formula (XXIV) (Scheme 16). The above compound (XXIII) can be prepared by reacting a compound (ΧΧΙΙΓ) with a Grignard reagent (IV) as described in Step A
Hasonlóan egy (XXV) általános képletü vegyületet ciklizálva egy (XXVI) általános képletü vegyületet állíthatunk elő (17. reakcióvázlat) .Similarly, cyclization of a compound of Formula XXV may yield a compound of Formula XXVI (Scheme 17).
Hasonlóan egy (XXVII) általános képletü vegyületet ciklizálva egy (XXVIII) általános képletü vegyületet állíthatunk elő. A fenti (XXVII) általános képletü vegyületek l-(2 4Similarly, cyclization of a compound of Formula XXVII may yield a compound of Formula XXVIII. The compounds of formula XXVII above are 1- (2-4)
-fluorbenzil)-5-metil-pirrol-2-karboxaldehid és egy (IV) általános képletü Grignard-reagens reakciójával állíthatók elő az’A lépésben leírt módon.-fluorobenzyl) -5-methylpyrrole-2-carboxaldehyde and prepared by reaction of a Grignard reagent of formula IV as described in Step'A.
Hasonlóan egy (XXVI) általános képletü vegyületet a P lépésben kiindulási anyagként alkalmazva egy (XXIX) általános képletü vegyületet kapunk (19. reakcióvázlat).Similarly, using a compound of formula XXVI as starting material in Step P, affords a compound of formula XXIX (Scheme 19).
A fentiekben ismertetett kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy könnyen előállíthatok szokványos módszerekkel, könnyen hozzáférhető anyagokból.The starting materials described above are known compounds or can be readily prepared by conventional methods from readily available materials.
A találmány szerinti vegyületek antipszichotikus hatással rendelkeznek.The compounds of the present invention have antipsychotic activity.
Az antipszichotikus aktivitást a mászó egér kísérletben határoztuk a P. Protais és társai [Psychopharmacol., 50, 1 (1976) és B. Costall. [Eur. Ju. Pharmacol. 50, 39, (1978)] által ismertetett módszerekhez hasonló módon.Antipsychotic activity was determined in the climbing mouse experiment by P. Protais et al., Psychopharmacol., 50, 1 (1976) and B. Costall. [Eur. Ju. Pharmacol. 50, 39 (1978)].
A kísérletben használt CK—1 hímnemű egereket (23—27 g) csoportokban tartottuk standard laboratóriumi körülmények között. Az egereket egyesével dróthálóból készített ketrecekben (4” x 4” x 10”) helyeztük el, és egy órán keresztül hagytuk, hogy hozzászokjanak az új körülményekhez. Ezután szubkután injekció formájában 1,5 mg/kg dózisú apomorfint adtunk az egereknek, amelynek következtében minden egér 30 percen keresztül mászni kezdett. Az antil-pszichotikus aktivitás szempontjából vizsgálni kívánt találmány szerinti vegyületeket intraperitoneálisan 30 perccel az apomorfin adagolás előtt befecskendeztük az egerekbe 10 mg/ /kg dózisban. 10, 20 és 30 perccel az apomorfin adagolás után kiértékeltük az egerek mászással kapcsolatos viselkedését.CK-1 male mice (23-27 g) used in the experiment were housed in groups under standard laboratory conditions. The mice were individually housed in wire mesh cages (4 "x 4" x 10 ") and allowed to acclimatize for one hour. Subsequently, 1.5 mg / kg of apomorphine was injected subcutaneously into the mice, whereby each mouse began to climb for 30 minutes. The compounds of the invention to be tested for antipsychotic activity were injected intraperitoneally 30 minutes prior to administration of apomorphine at a dose of 10 mg / kg. At 10, 20 and 30 minutes after apomorphine administration, the climbing behavior of the mice was evaluated.
Mászási viselkedés négy mancs a földön (nem mászik felfelé) 0 két mancs a falon (felállás) 1 négy mancs a falon (teljes mászás) 2Climbing behavior four paws on the ground (not climbing up) 0 two paws on the wall (line up) 1 four paws on the wall (full climb) 2
Azokat az egereket, amelyek egyfolytában másztak az apomorfin-injekció előtt, kizártuk az értékelésből. Az apomorfin hatásának kiteljesedése alatt az állatok a ketrec falain leginkább mozdulatlanul függtek hoszszabb időn keresztül. Ezzel ellentétben, a puszta motor-stimuláció hatására bekövetkezett mászás csak néhány másodpercen keresztül tartott.Mice that continued to climb before the apomorphine injection were excluded from the evaluation. During apomorphine activity, the animals were mostly immobilized on the cage walls for an extended period of time. In contrast, climbing by mere motor stimulation lasted only a few seconds.
A mászás minőségét minden egyes egér esetén kiértékeltük (maximális eredmény: három leolvasásból összesen hat), és a kontroll csoport (hordozóanyag intraperitoneálisan, apomorfin szubkután) eredményét 100%-rak tekintettük. Az 1. táblázat tartalmazza a találmány szerinti vegyületek ED50 értékét 95%-os megbízhatósággal lineáris regreszszióanalízissel számítva.Climb quality was evaluated for each mouse (maximum result: six out of three readings) and the control group (vehicle intraperitoneally, apomorphine subcutaneous) was considered 100%. Table 1 shows the ED 50 values of the compounds of the invention with 95% confidence calculated by linear regression analysis.
-4193233-4193233
Vegyület l2._tablázatCompound l2._table
Antipszichotikus aktivitás (mászó egér vizsg.)Antipsychotic activity (climbing mouse test)
11-{l-[3-(l, 3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-il)-propil) -piperidin-4-ilJ-5H, 11H-pirrolo-[2,1-ejfi,4]benzoxazepin-oxalát 11-£l-[3-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-propil -piperidín-4-ilJ-5H,11H-pírrolo~11- {1- [3- (1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzoimidazol-1-yl) -propyl] -piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-e], 4] benzoxazepine oxalate 11- [1- (3- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) propyl-piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo
-[2,1-c] fi ,4]benzizoxazepin-oxalát- [2,1-c] fi, 4] benzisoxazepine oxalate
11-.[ 1-^2-( feni 1)-etil] -piperidin-4-ilJ-5H, 11H-pirrolo [2,1-cJ fi ,4] benzoxazepin-oxalát11- [1- [2- (Phenyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [4] benzoxazepine oxalate
11-jl- [3-(2-metil-indol-3-í l)-propil] -piperidin-4-íl]-5H,1iH-pirrolo [2,1-c] fi ,4]benzoxazepin-oxalát11-yl- [3- (2-methylindol-3-yl) -propyl] -piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] η 4] benzoxazepine oxalate
11-[1- [2-(1,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-íl)-etil]-piperidin-4-ilJ-5H,11H-pirrolo[2,1 -c [1,4] benzoxazepin-oxalát11- [1- [2- (1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzoimidazol-1-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c [1 , 4] benzoxazepine oxalate
11-£l- 2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperidin-4-ilJ -5H, 1 iH-pirrolo [2,1-c] fi ,4]benzoxazepin-oxalát11β-1-2- (4-methoxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] η 4] benzoxazepine oxalate
11-{l-[2-(4-flour-fenil)-etil]-piperidin-4-il]-5H, 11H-pirrolo [2,1 -c] [1,4] benzoxazepin-oxalát11 - {l- [2- (4-flour-phenyl) -ethyl] -piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate
11—f, 1 ~(,2—(4—metil—f enil)—etil] -piperidin-4~ilj-5H, 1 1H-pirrolo[2,1-c] ]l ,4]benzoxazepin11-f, 1 ~ (, 2- (4-methylphenyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5H, 1H-pyrrolo [2,1-c] 1,4,4] benzoxazepine
11-[l-f3-(fenil)-propilj-piperídin-4-il]· -5H, 11H-pirrolo |2,1-c] [1 ,4]benzoxazepin-oxalát11- [1- (3-Phenyl) propyl] piperidin-4-yl] · 5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate
11-£l-[3-(fenoxi)-propil]-piperidin-4-ilJ -5H, 11H-pirrolo[2,1 -c] [1,4} benzoxazepin 11-{1-[2-(4-etoxi-fenil)-etil] -piperidin-4-ilJ -5H, 11H-pirrolo [2,1 -c] fi ,4]benzoxazepin11β-1- [3- (Phenoxy) propyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4} benzoxazepine 11- {1- [2- (4- ethoxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
11-{l~f2-(4-klór-fenil)-etil] -piperidin-4-il] -5H, 1 lH-pirrolof2,1-c] [l ,4]benzoxazepin11- {1- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
11~ fl-(3-fenil-3-oxo-propil)-piperidin-4-il] -5H, 11H-pirrolo[2,1-c ] fi ,4]benzoxazepin-oxalát11β- (3-phenyl-3-oxopropyl) piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] η 4] benzoxazepine oxalate
-{1 - [2-(4-nitro-fenil)-etil]-piperidin-4-il]-5H, 11H-pirrolof2,1-c] fi ,4]benzoxazepin 11-£l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil -piperidin-4-il]-5H, 11H-pirrolo[2,1-c] fi ,4]benzoxazepin- {1- [2- (4-Nitrophenyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine [11-] 1- [2- (3) , 4-Dimethoxyphenyl) ethylpiperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] η 4] benzoxazepine
11-£l-[2-(4-dimetilamino-fenil)-etil]-piperidin-4-ilJ -5H, 11H-pirrolo [2,1-c] [l ,4] benzoxazepin11β-1- [2- (4-Dimethylamino-phenyl) -ethyl] -piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
11-(1-butil-piperidin-4-il)-5H,1iH-pirrolo[2,1 -c] [1,4] benzoxazepin11- (1-Butyl-piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
11-{1-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-piperidin-4-il} -5H, 11H-pirrolo f2,1-c] fi ,4]benzoxazepin 11-{l-f2-(3-metoxi-fenil)-etil]-piperidin-4-il]-5H, 11H-pirrolo [2,1 -c] [l ,4] benzoxazepin11- {1- [2- (4-Hydroxy-phenyl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine 11- {1-f2- ( 3-methoxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
0,70.7
2,12.1
3.13.1
2,32.3
3.23.2
0,30.3
3.13.1
1.21.2
2,02.0
1,21.2
1,31.3
2,12.1
1,61.6
3,53.5
0,30.3
1,21.2
3,83.8
0,30.3
0,90.9
-5193233-5193233
Vegyület táblázat folytatásaContinuation of the compound table
Antípszichotikus aktivitás (mászó egér vizsg.)Antipsychotic activity (climbing mouse test)
11~£l-L2—(2,3-dimetoxi-fenil)-etil] -piperidin-4-ilJ -5H, 11H-pírrolo [2,1-c] [l ,4]in benzoxazepin-fumarát 3,011β-1- [2- (2,3-Dimethoxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine fumarate 3.0
11-{1-[3-(4-klór-fenil)-3-oxo-propil)-piperidin-4-ilJ-5H, 11H-pirrolo[2,1-c] [l ,4] benzoxazepin 5,511- {1- [3- (4-Chloro-phenyl) -3-oxo-propyl) -piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine 5.5
11-{l~ [2-(2-tieníl) -etil] -piperidin-4-il]-5H, 11H-pirrolo [2,1-c] [l ,4]benzoxazepin 1,811- {1- [2- (2-thienyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine 1.8
Az antípszichotikus választ úgy kaptuk 20 meg, hogy a találmány szerinti vegyületeket az ilyen jellegű kezelést kívánó betegnek orális, parenterális vagy intravénás módon 0,01—50 mg/kg testsúly kg/nap dózisban adagoltuk. Azonban ügyelni kell arra, hogy 25 minden beteg esetén a beteg állapotától és a használt vegyület minőségétől függően az orvosi praxis alapján a legmegfelelőbb nagyságú dózist adjuk. A leírásban ismertetett dózismennyiségek tájékoztató adatok, és ezek βθ révén nem kívánjuk a találmány oltalmi körét semmiféleképpen korlátozni.The antipsychotic response was obtained by administering the compounds of the present invention to a patient in need of such treatment at doses ranging from 0.01 to 50 mg / kg body weight / day orally, parenterally or intravenously. However, care should be taken to give the best dose for each of the 25 patients, depending on the condition of the patient and the quality of the compound used. The dosage amounts described herein are for reference purposes and are not intended to limit the scope of the invention in any way.
A találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító hatással is rendelkeznek, mivel képesek arra, hogy emlősökben megszüntessék a fájdalmat. A találmány szerinti vegyületek hatását a 2-fenil-l,4-benzokinon-indukált vonaglási teszttel igazoltuk egerek esetén, mely a fájdalomcsillapító hatás bizonyításának standard vizsgálati módszere. (Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 95, 129 (1957)].The compounds of the present invention also have analgesic properties as they are capable of relieving pain in mammals. The activity of the compounds of the invention was demonstrated by the 2-phenyl-1,4-benzoquinone-induced wrinkling assay in mice, a standard assay for demonstrating analgesic activity. (Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 95, 129 (1957)).
A 2. táblázat a találmány szerinti néhány vegyület fájdalomcsillapító hatását mutatja.Table 2 shows the analgesic effect of some of the compounds of the invention.
2. táblázatTable 2
VegyületCompound
Fájdalomcsillapító hatás (fenilkinonokozta rángások) Εϋςο mg/kg mp — £l — C3—(1,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-1 -i 1) -propil] -piperídin-4-ilJ -5H, 11R-pirrolo[2,1-c] [l ,4] benzoxazepin-oxalát 0,3Analgesic effect (phenylquinoneoctic fibrillation) mgςοmg / kg mp-ε-C3- (1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl) -propyl] -piperidin-4-yl] -5H, 11R Pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate 0.3
11-£l-[3-(6-fluor-1,2-benzízoxazol-3-il)-propil]-piperidin-4-il}-5H,11H-pirrolo£2,1-c] [l,4]benzoxazepin-oxalát 5,111β-1- [3- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) propyl] piperidin-4-yl} -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4 ] benzoxazepine oxalate 5.1
11-{l~i2-(1,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazolL ~ 11- {2- (1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazole
-1-il)-etilí-piperidin-4-il]-5H,11H-pirrolo[2,1-c][l,4jbenzoxazepin-oxalát 0,9-1-yl) -ethyl-piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] -benzoxazepine oxalate 0.9
11-£l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil] -píperidin-4-il] -5H, 11H-pirrolo £2,1-c] £l , 4jbenzoxazepin-oxalát 0,311- £ 1- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] £ 1,4-benzoxazepine oxalate 0.3
11-{l-[3-(fenoxi)-propil] -piperidín-4-il] -5H, 11H-pirrolo [2,1 -c] [l ,4] benzoxazepin 4,211- {1- [3- (Phenoxy) propyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine 4.2
11-í1-£2-(4-etoxí-fenil)-etil]-piperidin-4-ilJ-5H,11H-pirrolo [2,1-c] £,4]benzoxazepin 1,911β-η 2 - (4-ethoxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] η 4] benzoxazepine 1.9
11~[1-(3-fenil-3-oxo-propil)-piperidin-4-il] -5H,11H-pírrolo[2,1-c] [l ,4]benzoxazepin-oxalát 1 ,611- [1- (3-Phenyl-3-oxopropyl) piperidin-4-yl] -5 H, 11 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate 1,6
11-£ 1 -£2-(4-nitro-fenil)-etil]-piperidin-4-ilj -5I-1,11H-pirrolo[2,1-c] Q ,4]benzoxazepin 4,111β-1 --2- (4-nitrophenyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5β-1,11H-pyrrolo [2,1-c] Q, 4] benzoxazepine 4.1
1212
2. táblázat folytatásaContinuation of Table 2
A találmány szerinti vegyűleteket kedvezően hasonlítottuk össze a jól ismert ibupro- 20 fénnel, amely hasonló körülmények között orálisan ED50 = 10,4 mg/kg dózisban fájdalomcsillapító hatást mutatott.Compounds of the invention compared favorably with the well known ibupro- 20 maintained, which showed analgesic activity similar conditions orally at an ED50 = 10.4 mg / kg.
A találmány szerinti vegyületek hatékony mennyiségét a betegnek bármely ismert módon 2$ beadhatjuk, például orálisan, kapszulák vagy tabletták, parenterálisan, steril oldatok vagy szuszpenziók, néhány esetben intravénásán, steril oldatok formájában. A szabad bázis-vegyületek, amelyek önmagukban is hatékonyak, 30 gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókká is alakíthatók, a stabilitás, a kezelhetőség kristályosítás megkönnyítése, az oldhatóság növelése, stb. céljából.Effective amount of a compound of the invention to a patient in any known manner 2 $ can be administered, e.g., orally in capsules or tablets, parenterally, in sterile solutions or suspensions, and in some cases intravenously in the form of sterile solutions. The free base compounds, which are effective in themselves, can be converted into pharmaceutically acceptable acid addition salts, stability, manageability to facilitate crystallization, increase in solubility, and the like. for the purpose.
A találmány szerinti vegyűleteket oráli- 35 san adhatjuk a betegeknek, például egy inért hígitószerrel vagy hordozóanyaggal összekeverve, de zselatin kapszulába is zárhatjuk őket, vagy tablettákat is komprimálhatunk belőlük. Orális terápiás kezelés céljára a talál- 40 mány szerinti hatóanyagokat segédanyagokkal keverhetjük össze, és tabletták, pasztillák, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumik és hasonló készítmények formájában szerelhetjük ki. 45The compounds of the invention may be administered orally to patients, for example, in admixture with an inert diluent or carrier, or they may be enclosed in gelatin capsules or compressed into tablets. For oral therapeutic administration, the active compounds of 40, the rectifying document incorporated with excipients, and can be mounted out of tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, chewing gums and the like form. 45
Ezek a készítmények legalább 0,5% hatóanyagot tartalmaznak, de az adott gyógyszerforma minőségétől függően előnyösen 4— s% hatóanyagmennyiséget is tartalmazhatnak. A készítményekben a hatóanyag meny- 50 nyiségét úgy állítjuk be, hogy megfelelő dózisnagyságot tartalmazzon az adott gyógyszerforma. A találmány szerinti előnyös készítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy orális dózisegység 1 —1,0 300 mg hatóanyagot 55 tartalmazzon.These formulations contain at least 0.5% of the active ingredient, but may preferably contain from 4% to 4% of the active ingredient, depending on the type of formulation. The compositions of the drug 50 meny- acceptable solvate thereof is set so as to include suitable dosage size with a pharmaceutical form. Preferred compositions of the present invention are prepared so that an oral dosage unit contains from 1 to 1.0 300 mg of active ingredient 55.
A tabletták, pirulák, kapszulák és hasonló készítmények a következő segédanyagokat is tartalmazhatják: kötőanyag, például mikrokristályos cellulóz, tragant mézga vagy zse- θθ latin; segédanyag, például keményítő vagy laktóz; szétesést elősegítő ágens, például alginsav, kukoricakeményítő vagy hasonló; síkosító anyag, például magnézium-sztearát egyéb síkosítóanyag, például kolloidális szili- 65 cium-dioxid; édesítőszer, például szacharóz vagy szaharin; ízesítőszer, például borsmenta, metil-szalicilát vagy narancsaroma.Tablets, pills, capsules, and the like may also contain the following excipients: a binder such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth, or pellet Latin; an excipient such as starch or lactose; a disintegrant such as alginic acid, corn starch or the like; a lubricant such as magnesium stearate; another lubricant such as colloidal silicon dioxide; a sweetening agent such as sucrose or saccharin; a flavoring agent such as peppermint, methyl salicylate or orange flavoring.
Abban az esetben, ha a dózisegység kapszula, a hatóanyagon kívül egy folyékony hordozóanyagot, például egy zsírsav-olajat tartalmazhat. Más dózisegységek-formák más különböző anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek megváltoztatják a dózisegység fizikai formáját, például bevonóanyagokat, fgy például a tabletták vagy pirulák cukorral, sellakkal, vagy egyéb enterális bevonószerrel lehetnek bevonva. A szirup a hatóanyagon kívül szacharózt tartalmazhat édesítőszerként, valamint bizonyos konzerválószereket, festékeket, színesítő és ízesítő anyagokat is tartalmazhat. Az ezekben a készítményekben alkalmazott anyagok gyógyászatilag tiszták, és nem toxikus mennyiségüek kell hogy legyenek.When the dosage unit form is a capsule, it may contain, in addition to the active ingredient, a liquid carrier such as a fatty oil. Other dosage unit forms may also contain other substances which alter the physical form of the dosage unit, for example, as coatings, for example, tablets or pills may be coated with sugar, shellac, or other enteric coating agents. The syrup may contain, in addition to the active ingredient, sucrose as a sweetening agent and may also contain certain preservatives, dyes, colorants and flavors. The materials used in these formulations should be pharmaceutically pure and non-toxic.
Parenterális terápiás kezelés céljára a találmány szerinti vegyűleteket oldatba vagy szuszpenzióba vihetjük. Ezek a készítmények legalább 0,1% hatóanyagot kell hogy tartalmazzanak, de 0,5—30 s% mennyiségű hatóanyagot is tartalmazhatnak a készítmény súlyára számítva. A parenterális oldatokban vagy szuszpenziókban is olyan mennyiségű hatóanyagot alkalmazunk, amely megfelelő ahhoz, hogy megfelelő dózisnagyságot érjünk el.For the purpose of parenteral therapeutic treatment, the compounds of the present invention may be formulated in a solution or suspension. These formulations should contain at least 0.1% active ingredient, but may also contain from 0.5% to 30% active ingredient by weight of the composition. Parenteral solutions or suspensions also contain sufficient amounts of the active ingredient to achieve the desired dosage level.
A találmány szerinti készítményeket úgy álíthatjuk elő, hogy egy parenterális dózisegység 0,5—100 mg hatóanyagot tartalmazzon.The compositions of the present invention may be formulated so that a parenteral dosage unit contains between 0.5 and 100 mg of the active ingredient.
Az oldatok és szuszpenziók szintén tartalmazhatják a következő komponenseket: egy steril hígítószer, például víz az injekcióhoz, sóoldat, olajok, polietilén-glikolok, glicerin, polipropilén-glikol vagy egyéb szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek, például benzilalkohol vagy metilparabének; antioxidánsok, például aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelátképző vegyületek, például etilén- diamid-tetraecetsav, pufferek, például acetátok, citrátok vagy foszfátok, és a tonicitás beállításához szükséges szerek, például nát7Solutions and suspensions may also contain the following components: a sterile diluent such as water for injection, saline, oils, polyethylene glycols, glycerol, polypropylene glycol or other synthetic solvents; antibacterial agents such as benzyl alcohol or methyl parabens; antioxidants such as ascorbic acid or sodium bisulfite; chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid, buffers such as acetates, citrates or phosphates, and agents for the adjustment of tonicity, e.g.
-7193233 rium-klorid vagy dextróz. A készítményeket üveg- vagy műanyag-ampullákba zárhatjuk.-7193233 rium chloride or dextrose. The compositions may be enclosed in glass or plastic ampoules.
A találmány szerint előállított előnyős vegyületek a következők:Preferred compounds of the present invention are:
11-í 1-metil-piperidin - 4 - il) - 5H,1 IH -pirrolo [2,1-c] [1,4]-benzoxazepin;11β-1-methylpiperidin-4-yl) -5H, 1H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
4-(5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-11 -il) -piperidin-1 -karboxamid-oxim;4- (5H, 1H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-11-yl) -piperidine-1-carboxamide oxime;
11-(l-ciano-piperidin-4 - il) - 5H,11H - pirrolo [2,1-c] [1,4]-benzoxazepin;11- (1-cyano-piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] -benzoxazepine;
- (1 -benzil-piperidin-4-íl) - 5H,11H - pirrolo [2,1-c] [1,4]-benzoxazepin;- (1-benzyl-piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] -benzoxazepine;
- (piperidin-4-il) - 5H,11H - pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát;- (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate;
11-{1- [4,4-bisz (4-fluor-fení 1) -butil] -piperidin-4-ilj-5H, 11H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin;11- {1- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
-{1 - [3-(l,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-1 -il)-propií] -piperidin-4-il)-5H, 11H - pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát;- {1- [3- (1,3-Dihydro-2-oxo-2H-benzoimidazol-1-yl) -propyl] -piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [ 1,4] benzoxazepine oxalate;
11-{1-[3- (6-fluor-l,2-benzozixazol-3-il) - propil] -piperidin-4-il[-5H, 1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát;11- {1- [3- (6-fluoro-1,2-benzozixazol-3-yl) propyl] piperidin-4-yl [-5 H, 1 H -pyrrolo [2,1-c] [1, 4] benzoxazepine oxalate;
-(l-propil-piperidin-4-il)-5H, 11H - pirrolo [2,1-c] [1,4] -benzoxazepin-oxalát;- (1-propylpiperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate;
11- [l-(2-fenil-etil)-piperidin-4-il]-5H,l lH-pir rolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát;11- [1- (2-phenylethyl) piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate;
11-{1- [3- (2-metil-indol-3-il) -propií] -piperidin-4-íl)-5H,l 1H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát;11- {1- [3- (2-methylindol-3-yl) propyl] piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate;
11- [1- (2,4,6-trimetil-benzil) -piperidin-4-il] -5H,1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin;11- [1- (2,4,6-trimethylbenzyl) piperidin-4-yl] -5 H, 1 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
11- [1- (2-furanil-metil) -piperidin-4-il] -5H,11H -pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát;11- [1- (2-furanylmethyl) piperidin-4-yl] -5 H, 11 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate;
-{1 - [2- (1,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol- 1 - il) - etil] - piperidin - 4-il]-5H, 1 lH-pirrolo [2,1-c] [ 1,4] benzoxazepin-oxalát;- {1- [2- (1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzoimidazol-1-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate;
11-(1- etil - piperidin - 4-il) - 5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] -benzoxazepin-oxalát;11- (1-ethylpiperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate;
- [ 1 - (3-trifluormetil-benzil) -píperidin-4-il] -5H,1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin -oxalát;- [1- (3-trifluoromethylbenzyl) piperidin-4-yl] -5H, 1 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate;
11- [ 1 -(1 -metil-etil)-piperidin-4-il] -5H,1 lH-pirrolo [2,1-c] [1,4] -benzoxazepin-oxalát;11- [1- (1-methylethyl) piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate;
-{1 - [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -piperidin-4-il}-5H,1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] -benzoxazepin -oxalát;- {1- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl} -5H, 1 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate;
- [ 1- (4-metoxi-benzil) -piperidin-4-il] - 5H,- [1- (4-methoxybenzyl) piperidin-4-yl] -5H,
ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] -benzoxazepin;Α-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
11-(1- [2- (4-fluor-fenil) -etil] -piperidin-4-il}-5H.11- (1- [2- (4-Fluoro-phenyl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -5H.
I ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát; 11(1- [2- (fenoxi) -etil] -piperidin-4-il)-5H, 11H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát;1 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate; 11 (1- [2- (phenoxy) ethyl] piperidin-4-yl) -5 H, 11 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate;
11- [1- (3,4-diklór-benzoil) -piperidin-4-il] -5H,11- [1- (3,4-dichlorobenzoyl) piperidin-4-yl] -5H,
II H-pirrolo[2,1-c] [1,4] benzoxazepin;II H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
11- [ í - (4-klór-benzil) -piperidin-4-il] -5H,11Hpirrolo [2,1 -c] [1,4] benzoxazepin-oxalát;11- [1- (4-chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -5 H, 11 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate;
-{1 - [2- (4-metil-fenil) -etil] -piperidin-4-i 1} -5H,1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin;- {1- [2- (4-methylphenyl) ethyl] piperidin-4-yl} -5H, 1 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
-{1 - [3- (fenil )-propií] -piperidin-4-il) - 5H,- {1- [3- (phenyl) -propyl] -piperidin-4-yl) -5H,
H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát;H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate;
11-{1- [ (3-ciano-3,3-difenil) -propií] -piperidin-4-il(-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát;11- {1 - [(3-cyano-3,3-diphenyl) propyl] piperidin-4-yl (-5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate ;
-{1 - [3- (fenoxi)-propií]-piperidin-4-il) - 5H,- {1- [3- (phenoxy) -propyl] -piperidin-4-yl) -5H,
11H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin;11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
-jl - [/2-f enil) -propií] - piper i din-4-i 1}-5H, 11H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin;- N - [(2-phenyl) propyl] piperidin-4-yl} -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
11- [1- (2-fluor-benzil) -piperidin-4-il] -5H,11H-pirrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin;11- [1- (2-Fluoro-benzyl) -piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
11-{1- ](3-ciklohexil-3-hidroxi-3-fenil) -propií] -piperidin-4-il)-5H, 1 lH-pirrolo[2,l-c] [1,4] benzoxazepin-maleát;11- {1-] (3-cyclohexyl-3-hydroxy-3-phenyl) -propyl] -piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine maleate;
11-(1-(2- (4-etoxi-fenil)-etil] -piperidin-4-il} -5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] -benzoxazepin;11- (1- (2- (4-ethoxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl} -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
11-{1- [2-(4-klór-fenil)-etil] -piperidin-4-il}-5H,11- {1- [2- (4-Chloro-phenyl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -5H,
I ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] -benzoxazepin1 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
II - [ 1 - (3-fenil-3-oxo-propil) -piperidin-4-il] -5H,II - [1- (3-phenyl-3-oxopropyl) piperidin-4-yl] -5 H,
H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát;H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate;
-{1 - [2- (4-nitro-fenil) -etil] -piperidin-4-il) -5H,1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin;- {1- [2- (4-nitrophenyl) ethyl] piperidin-4-yl) -5 H, 1 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
1!- [ 1 - (3,4-diklór-benzil) -piperidin-4-il] -5H,1- [1- (3,4-Dichlorobenzyl) piperidin-4-yl] -5 H,
H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin;H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
11-{1- [2-(4-benziloxi-fenil)-etil] -piperidin -4-i 1)-5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin 11 -{1 - [2- (3,4-diklór-fenil) -etil] -piperidin-4-il}-5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin;11- {1- [2- (4-Benzyloxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine 11- {1 - [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] piperidin-4-yl} -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
-{1- [2- (3,4-dimetoxi-fenil)-etil] piperidin-4- t)-5H,l ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin;;- {1- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl) -5H, 11'-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
11-{1- [2-(4-dimetilamino-fenil)-etil] -piperidín-4-il)-5H, 1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin;11- {1- [2- (4-Dimethylamino-phenyl) -ethyl] -piperidin-4-yl) -5H, 1'-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
-{1 - [2-metoxi-fenil) -etil] -piperidin-4-il}-5H,- {1- [2-methoxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl} -5H,
I ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin;1 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
11- [ (1-butil) -piperidin-4-il] -5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin;11 - [(1-butyl) piperidin-4-yl] -5 H, 11 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
11-(1- [2-(4-hidroxi-fenil) -etil] -piperidin-4-il}5H,1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin; 11-(1- [2-(3-metoxi-fenil) -etil] -piperidin-4-il}-5H,1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin;11- (1- [2- (4-Hydroxy-phenyl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -5H, 1'-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine; [2- (3-methoxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl} -5H, 1 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
II -{1 - [2-(2,3-dimetoxi-fenil)-etil]-piperidin -4-il}-5H, 1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-fumarát;II - {1- [2- (2,3-Dimethoxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl} -5H, 1 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine fumarate;
11-(1- [2- (3-trifluormetil-fenil) -etil] -piperidin-4-i 1}-5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin 11-{1- [2- (3-klór-fenil) -etil] -piperidin-4-il)-5H,11- (1- [2- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine 11- {1 - [2- (3-chlorophenyl) ethyl] piperidin-4-yl) -5H,
H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin;H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
11-(1- [2- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -etil] -piperidin-4-il[-5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin 11-{1- [2- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etil] -piperidin-4-il[-5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin;11- (1- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl [-5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine - {1- [2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl [-5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
8-klór-ll-(l-metil-piperidin-4-il)-5H,l 1H -pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin;8-chloro-11- (1-methylpiperidin-4-yl) -5H, 1H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
-{1 - [2- (2-tienil) -etil] -piperí dín-4-il]-5H, 11H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin;- {1- [2- (2-thienyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
-{1 - [3- (4-klór-fenil) -3-oxo-propil] -piperidin-4-il[-5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin;- {1- [3- (4-chlorophenyl) -3-oxopropyl] piperidin-4-yl [-5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
-{1 - [2-(4-trifluormetil-fenil)-etil] -piperidin-4-il[-5H,l ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin 11-{Í- [2- (2-fluor-fenil)-etil] -piperidin-4-il) -5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin;- {1- [2- (4-Trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -piperidin-4-yl [-5 H, 11-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine 11- {1 - [ 2- (2-Fluoro-phenyl) -ethyl] -piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
11-{1- [3-(4-fluor-fenil)-3-oxo-propil] -piperidin-4-iIJ-5H, 1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin;11- {1- [3- (4-Fluoro-phenyl) -3-oxo-propyl] -piperidin-4-yl} -5H, 1'-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
11-(1- [4- (4-f luor-fenil)-4-hidroxi-butil] -piperidin-4-il]-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-fumarát;11- (1- [4- (4-Fluoro-phenyl) -4-hydroxy-butyl] -piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine fumarate;
-8193233-8193233
7-klór-l 1 - (1 -metil-piperidin-4-il)-5H, 1 lH-pirrolo[2,l-c] [1,4] benzoxazepin;7-chloro-11- (1-methylpiperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine;
N-fenil-4-(5H,l lH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin- 11-il) -1 -piperidin-karboxamid;N-phenyl-4- (5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-11-yl) -1-piperidinecarboxamide;
- klór - 11 -(piperidin-4-il) - 5H,1 IH - pirrolo [2,1-c] [1,4]-benzoxazepin;- chloro-11- (piperidin-4-yl) -5H, 1H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] -benzoxazepine;
-{1 - [2- (2-trif luormetil-fenil)-etil ] -piperidin-4-il]-5H, 1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-fumarát; és- {1- [2- (2-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -piperidin-4-yl] -5H, 1'-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine fumarate; and
3-metil-l 1- (1 -metil-piperídin-4-il) -5H,1 lH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin.3-methyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine.
A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi példákkal illusztráljuk, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.The preparation of the compounds of the invention is illustrated by the following examples, which are not intended to limit the invention.
1. példa [l-(2-fluor-benzil)-2-pirril] -(1-metil-piperidin-4-il) -metanolExample 1 [1- (2-Fluorobenzyl) -2-pyrryl] - (1-methylpiperidin-4-yl) methanol
2,43 g (0,1 mól), 15 ml tetrahidrofuránban oldott magnézium-forgácshoz néhány csepp 1,2-dibróm-etánt adtunk, majd néhány csepp 4-klór-l-metil-piperidin 30 ml tetrahidrofurános oldatát (a hidroklorid-sóból felszabadítva) (op.: 163°C, 13,5 g, 0,1 mól) adtuk hozzá. A reakcióelegyet melegítettük, majd a d-klór-Hlnetil-piperidin-oldat hozzáadása során a reakcióelegyet refluxfeltét alatt enyhén forraltuk 30 percen keresztül. Az elegyet további 1 órán keresztül refluxfeltét alatt forraltuk, ezalatt az idő alatt opálossá vált. Ekkor a fűtést megszűntettük, és az oldathoz 40 ml tetrahidrofuránban oldott, 10,1 g (0,05 mól) 1- (2-fluor-benzil)-pirrol-2-karboxaldehidet adtunk 15 perc alatt (az oldat kitisztult) és a kapott oldatot további egy órán keresztül refluxfeltét alatt forraltuk. Az elegyet kb. az eredeti térfogatának felére pároltuk be, 500 ml jeges ammónium-klorid-oldatra öntöttük, 15 percig kevertettük, és éterrel extraháltuk. Az éteres oldatot kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített sóoldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószereket lepárolva egy olajat kaptunk, mely petróleum-éterrel való eldörzsölés hatására megszilárdult. 11,6 g (77%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 109—112°C. Ennek egy részét hexán-éter 4:1 arányú elegyéből átkristályosítva kristályos terméket kaptunk. Op.: 112—114°C. Elemanalízis a C18H23FN2O képlet alapján: Számított: C% = 71,49, H% = 7,67,To a solution of 2.43 g (0.1 mol) of magnesium turnings in 15 ml of tetrahydrofuran was added a few drops of 1,2-dibromoethane, followed by a few drops of a solution of 4-chloro-1-methylpiperidine in 30 ml of tetrahydrofuran. liberated) (m.p. 163 ° C, 13.5 g, 0.1 mol). The reaction mixture was heated and, after addition of d-chloro-methylpiperidine solution, the reaction mixture was gently boiled under reflux for 30 minutes. The mixture was refluxed for an additional 1 hour, during which time it became opaque. At this point, the heating was stopped and 1- (2-fluorobenzyl) pyrrole-2-carboxaldehyde (10.1 g, 0.05 mol) in tetrahydrofuran (40 mL) was added over 15 minutes (the solution was clear). the solution was refluxed for an additional hour. The mixture was stirred for approx. it was evaporated to half its original volume, poured into 500 ml of ice-ammonium chloride solution, stirred for 15 minutes and extracted with ether. The ethereal solution was washed twice with water and dried (brine, anhydrous magnesium sulfate). After filtration, the solvents were evaporated to yield an oil which solidified by trituration with petroleum ether. Yield: 11.6 g (77%), m.p. 109-112 ° C. Part of this was recrystallized from hexane-ether (4: 1) to give a crystalline product. 112-114 ° C. Analysis for C 18 H 23 FN 2 O Calculated: C% = 71.49, H% = 7.67;
N% =9,27;N, 9.27;
Talált: C% = 71,31, H% = 7,75,Found: C, 71.31; H, 7.75;
N% = 9,18.N, 9.18.
2. példa l-(l-metil-piperidin-4-il)-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin ml benzolban szuszpendált 2,0 g (0,04 mól) (50%-os hexánnal kezelt olaj) nátrium-hidridet adtunk 10,0 g (0,33 mól) [1- (2-fluor-benzil) -2-pirril] - (1 -metil-piperidin-4-il)-metanol 100 ml benzolos szuszpenziójához, majd az elegyhez 50 ml dimetil-formamidot csepegtettünk. Az elegyet refluxfeltét alatt kevertetés közben 90°C hőmérsékleten forraltuk 1 órán keresztül. Lehűtés után az oldószereket lehajtva egy félszilárd terméket kaptunk, melyet 500 ml vízbe öntöttünk, 10 percen keresztül kevertettük, és éter:etil-acetát elegyével extraháltuk. A szerves fázist ezután kétszer vízzel mostuk, majd megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószereket lehajtottuk, így egy oly^n olajos terméket kaptunk, amely hexánnal való éldörzsölés után megszilárdult. Hozam: 9,0 g (95%) Op.: 100—120°C. A kapott anyag egy részét hexán-éter 3:1 arányú elegyéből átkristályosítva 102—103°C-on olvadó kristályos anyagot kaptunk.Example 2 1- (1-Methyl-piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine 2.0 g (0.04 mol) suspended in ml of benzene (50% Hexane-treated oil) Sodium hydride (10.0 g, 0.33 mol) [1- (2-fluorobenzyl) -2-pyrryl] - (1-methylpiperidin-4-yl) was added. methanol to a suspension of benzene (100 ml) was added dropwise to dimethylformamide (50 ml). The mixture was refluxed with stirring at 90 ° C for 1 hour. After cooling, the solvents were evaporated to give a semi-solid, which was poured into 500 ml of water, stirred for 10 minutes and extracted with ether: ethyl acetate. The organic phase was then washed twice with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate). After filtration, the solvents were evaporated to give an oily product which solidified after being triturated with hexane. Yield: 9.0 g (95%) M.p .: 100-120 ° C. A portion of the resulting material was recrystallized from hexane-ether (3: 1) to give a crystalline solid, m.p. 102-103 ° C.
Elemanalízis a C18H22N2O képlet alapján: Számított: C% = 76,56, H% = 7,85,Analysis for C 18 H 22 N 2 O Calculated: C% = 76.56, H% = 7.85,
N% = 9,92;N, 9.92.
Talált: C% = 76,39, H% = 7,68,Found: C, 76.39; H, 7.68;
N% =9,90.N, 9.90.
3. példaExample 3
11-( l-ciano-piperidin-4-il)-5H,l 1 H-pirroIo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása g (0,18 mól) őrölt kálium-karbonátot adtunk 100 ml kloroformban oldott 10,6 g (0,1 mól) bróm-cián oldatához, majd az elegyet refluxfeltét alatt forraltuk, és 24 g (0,085 mól) 11 - (1-metil-piperidin-4-il) - 5H,Preparation of 11- (1-cyanopiperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine Ground potassium carbonate (100 mL) in chloroform (100 mL) was added. dissolved in 10.6 g (0.1 mol) of bromocyan, then refluxed and 24 g (0.085 mol) of 11- (1-methylpiperidin-4-yl) -5H,
ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint adtunk 100 ml kloroformos oldat formájában az előző oldathoz 1 óra alatt.Α-Pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine was added to the previous solution in 100 mL of chloroform solution over 1 hour.
Miután a reakcióelegyet két órán keresztül refluxfeltét alatt forraltuk (60°C hőmérsékleten) az elegyet lehűtöttűk, szűrtük, bepároltuk, így 25 g szilárd anyagot kaptunk. Op.; 80—90°C. Ennek a kapott anyagnak 4 g-ját hexámaceton 5:1 arányú elegyéből átkristályosítva 2,9 g (76%) kristályos anyagot kaptunk. Op.: 120—122°C.After the reaction mixture was refluxed for 2 hours (60 ° C), the mixture was cooled, filtered and evaporated to give 25 g of a solid. m.p .; 80-90 ° C. Recrystallization of 4 g of this material from 5: 1 hexamacetone gave 2.9 g (76%) of crystals. 120-122 ° C.
Elemanalízis a C18H19N3O képlet alapján: Számított: C% = 73,69, H% = 6,53,Analysis for C 18 H 19 N 3 O Calculated: C% = 73.69, H% = 6.53;
N% = 14,32;N, 14.32;
Talált: C% = 73,40, H% = 6,58,Found: C, 73.40; H, 6.58;
N% = 14,28.N, 14.28.
4. példaExample 4
4-(5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-1 l-il)-piperidin-1-karboxamid-oxim előállítása ml dimetil-formamidhoz 11 - (1 -ciano-piperidin-4-il) -5H,1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint (6,5 g 0,022 mól), 2,6 g (0,04 mól) hidroxilamin-hidrokloridot és 9,7 g (0,07 mól) őrölt kálium-karbonátot adtunk.Preparation of 4- (5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-11-yl) -piperidine-1-carboxamide oxime in ml dimethylformamide 11- (1-cyanopiperidine) -4-yl) -5H, 1 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine (6.5 g, 0.022 mol), 2.6 g (0.04 mol) of hydroxylamine hydrochloride and 9, Ground potassium carbonate (7 g, 0.07 mol) was added.
Miután az elegyet 100°C-on 2 órán keresztül kevertettük, a reakcióelegyet lehűtöttűk, 500 ml vízbe öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist kétszer vízzel mostuk, majd megszárítottuk (telített nátrium-klorid, vízmentes magnézium-szulfát).After stirring at 100 ° C for 2 hours, the reaction mixture was cooled, poured into 500 mL of water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed twice with water and then dried (saturated sodium chloride, anhydrous magnesium sulfate).
Szűrés után az oldószert lehajtottuk, ígyAfter filtration, the solvent was evaporated
3.4 g (47%) szilárd anyagot kaptunk. Op.: 105°C. Ezt az anyagot kétszer hexán/aceton 5:1 arányú elegyéből kristályosítottuk át, így3.4 g (47%) of a solid are obtained. 105 ° C. This material was recrystallized twice from hexane / acetone 5: 1 to give
2.4 g szilárd terméket kaptunk. Op. 170— 172°C.2.4 g of solid are obtained. 170-172 ° C.
-9193233-9193233
Elemanalízis a C18H22N4O2 képlet alapján: Számított: C% = 66,23, H% = 6,80,Analysis for C 18 H 22 N 4 O 2: Calc: C% = 66.23, H% = 6.80;
N% = 17,17;N, 17.17;
Talált: C% = 66,05, H% = 6,86,Found: C, 66.05; H, 6.86;
N% = 16,87.N, 16.87.
5. példa l-(l-benzil-piperidin-4-il)-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása ml vízmentes benzol és nátrium-hidrid (2,4 g, 0,05 mól, 50%-os olajos diszperzió, hexánnal kezelt) szuszpenziójához (1-benzil-piperidin-4-il) - [ 1 - (2-fluor-benzi 1)-2-pirri 1 ] -metanol (15,0 g, 0,04 mól) 80 ml-es vízmentes benzolos oldatát, majd 25 ml dimetil-formamidot adtunk. Az előbbi vegyületet l-(2-fluor-benzil)-pirrol-2-karboxaldehid és l-benzil-4-klór-piperidin reagáltatásával nyertük lényegében az 1. példában leírt módon.Example 5 Preparation of 1- (1-benzylpiperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine in ml of anhydrous benzene and sodium hydride (2.4 g) (0.05 mol, 50% oily dispersion, hexane treated) of (1-benzylpiperidin-4-yl) - [1- (2-fluorobenzene) -2-pyrrolyl] methanol (15 (0 g, 0.04 mol) in 80 ml of anhydrous benzene solution followed by 25 ml of dimethylformamide. The above compound was obtained by reacting 1- (2-fluorobenzyl) pyrrole-2-carboxaldehyde with 1-benzyl-4-chloropiperidine essentially as described in Example 1.
Miután a reakcióelegyet 80°C hőmérsékleten 3 órán keresztül kevertettük, az elegyet 200 ml jeges vízbe öntöttük, 10 percen keresztül kevertettük, majd 100 ml étert adtunk hozzá. A szerves fázist elválasztottuk, kétszer vízzel mostuk és szárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát).After stirring at 80 ° C for 3 hours, the reaction mixture was poured into 200 mL of ice water, stirred for 10 minutes, and then 100 mL of ether was added. The organic layer was separated, washed twice with water, and dried (brine, anhydrous magnesium sulfate).
Szűrés után az oldószereket lepároltuk, így egy olyan olajat kaptunk, amely hexánnal való eldörzsölés után megszilárdult (10,0 g, 71%). Op.: 111 — 113°C.*Ezt az anyagot kétszer átkristályosítottuk hexánból, így egy olyan szilárd terméket kaptunk, amely 113— 115°C hőmérsékleten olvadt.After filtration, the solvents were evaporated to give an oil which solidified after trituration with hexane (10.0 g, 71%). 111 DEG-113 DEG C. * This material was recrystallized twice from hexane to give a solid, m.p. 113 DEG -115 DEG C .;
Elemanalízis a C24H26N2O képlet alapján: Számított: C% = 80,41, H% = 7,31,Elemental Analysis for: C 24 H 26 N 2 O Calculated: C, 80.41; H, 7.31;
N% = 7,82;N, 7.82;
Talált: C% = 80,56, H% = 7,37,Found: C, 80.56; H, 7.37;
N% = 7,79.N, 7.79.
6. példa l-(Piperidin-4-il)-5H,l 1 H-pirrolo[2,l-c] [l,4]-benzoxazepin-oxalát előállításaExample 6 Preparation of 1- (Piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate
2,0 g 10%-os palládium-csontszén-katalizátorhoz 100 ml izopropanolban oldott 11-(1-benzil-piperidin-4-il)-5H,1 lH-pirrolo [2,1 - c] [l,4]benzoxazepint (5,0 g, 0,014 mól) adtunk. A reakcióelegyet 3,5 bar hidrogénnyomáson hidrogéneztük, majd egy Parr rázókészülékben 50°C hőmérsékleten 6 órán keresztül rázattuk.For 2.0 g of 10% palladium on carbon catalyst, 11- (1-benzylpiperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine in 100 ml isopropanol (5.0 g, 0.014 mol) was added. The reaction mixture was hydrogenated at 3.5 bar of hydrogen and shaken in a Parr shaker at 50 ° C for 6 hours.
Az oldatot lehütöttük, leszűrtük, majd az oldószereket lehajtva róla .világos, üvegszerű terméket kaptunk, melyet oxalátsóvá átalakítottuk oxálsav éteres oldatának hozzáadásával. így 4,2 g (84%) szilárd anyagot kaptunk. Op.: 75—170°C. Ezt az anyagot etil-acetát/metanol 10:1 arányú elegyéből átkristályosítva kristályos anyagot kaptunk. Op.: 165 170°C.The solution was cooled, filtered and the solvents evaporated to give a clear glassy product which was converted to the oxalate salt by addition of an ethereal solution of oxalic acid. This gave 4.2 g (84%) of a solid. M.p. 75-170 ° C. This material was recrystallized from ethyl acetate: methanol (10: 1) to give crystalline material. Mp 165-170 ° C.
Elemanalízis a C,7H29N2O'(CO2H)2 képlet alapján:Elemental analysis based on the formula C 7 H 29 N 2 O '(CO 2 H) 2 :
Számított: C% = 63,67, H% = 6,19,Calculated: C, 63.67; H, 6.19;
N% = 7,82;N, 7.82;
Talált: C% = 63,65, H% = 6,41,Found: C, 63.65; H, 6.41;
N% = 7,74.N, 7.74.
7. példaExample 7
-{1 - [4,4-bisz(4-fluor-feniI) -butil] -piperidin-4-il]-5H,ll H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát előállítása ml dimetil-formamidhoz 3,0 g (0,011 mól) 11 - (piperidin-4-il) -5H,1 lH-pirrolo [2,1-c] [ 1,4] benzoxazepint, 3,0 g (0,0106 mól) 4-klór-1,1-bisz [p-fluor-fenil] -butánt és 10 g őrölt kálium-karbonátot és 0,01 g kálium-jodidot adtunk.- Preparation of {1- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate of 3.0 g (0.011 mol) of 11- (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine, 3.0 g (0.0106 ml) in dimethylformamide. mole) 4-chloro-1,1-bis [p-fluorophenyl] butane and 10 g ground potassium carbonate and 0.01 g potassium iodide were added.
Miután a reakcióelegyet 90°C-on két órán keresztül kevertettük, az elegyet leszűrtük, majd bepároltuk. A kapott olajos terméket 100 ml vízzel 5 percen keresztül kevertük, majd éterrel extraháltuk. Az éteres oldatot kétszer mostuk, majd megszárítottuk (telített nátrium-klorid, vízmentes magnézium-szulfát).After stirring at 90 ° C for two hours, the mixture was filtered and evaporated. The resulting oily product was stirred with 100 mL of water for 5 min then extracted with ether. The ethereal solution was washed twice and then dried (saturated sodium chloride, anhydrous magnesium sulfate).
Szűrés után a szűrletet pH — 1 érték eléréséig savanyítottuk oxálsav éteres oldatának hozzáadásával. A kapott csapadékot leszűrtük és megszárítottuk, így 5,1 g (77%) terméket kaptunk. Op.: 90—120°C. Ezt az anyagot kétszer etil-acetát/metanol/éter 10: :1 5 arányú elegyéből átkristályosítottuk, ígyAfter filtration, the filtrate was acidified to pH 1 by addition of an ethereal solution of oxalic acid. The resulting precipitate was filtered off and dried, yielding 5.1 g (77%) of product. 90-120 ° C. This material was recrystallized twice from 10: 15 ethyl acetate: methanol: ether to give
3,5 g 145—147°C-on olvadó terméket kaptunk. Elemanalízis a C33H34F2N2O’(CO2H)2 képlet alapján:3.5 g of product are obtained, m.p. 145-147 ° C. Elemental analysis according to the formula C 33 H 34 F 2 N 2 O '(CO 2 H) 2 :
Számított: C% = 69,75, H% = 6,02,Calculated: C, 69.75; H, 6.02;
N% = 4,65;N, 4.65.
Talált: C% = 69,41, H%=6,02,Found: C, 69.41; H, 6.02;
N% = 4,57.N, 4.57.
8. példaExample 8
-{1- [3-(l,3-Dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-1 -il)-propil] -piperidin-4-il]-5H,l 1 H-pirrolo[2,í-c] [l,4]benzoxazepin-oxalát előállítása ml vízmentes dimetil-formamidhoz 5,0 g (0,0186 mól) 11 -(piperidin-4-il)-5H,1 lH-pirrol [2,1-c] [1,4]-benzoxazepint, 4,0 g (0,019 mól) 1 (3-klór-propil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol -2-ont, 10 g (0,07 mól) őrölt kálium-karbonátot és 0,01 g kálium-jodidot adtunk.- {1- [3- (1,3-Dihydro-2-oxo-2H-benzoimidazol-1-yl) -propyl] -piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] ] Preparation of [1,4] benzoxazepine oxalate in ml of anhydrous dimethylformamide 5.0 g (0.0186 mol) of 11 - (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrole [2,1-c] [1 , 4] benzoxazepine, 4.0 g (0.019 mol) of 1- (3-chloropropyl) -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 10 g (0.07 mol) of ground potassium carbonate and 0.01 g of potassium iodide was added.
Miután a reakcióelegyet 90°C hőmérsékleten kevertettük két órán keresztül, az elegyet leszűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A kapott olajat 100 ml vízzel 5 percen keresztül kevertettük, majd éter/etil-acetát elegyével extraháltuk. A szerves fázist kétszer vízzel mostuk, majd egyszer telített nátrium-kloriddal, ezután vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk.After stirring at 90 ° C for 2 hours, the mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The resulting oil was stirred with 100 ml of water for 5 minutes and then extracted with ether / ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water, once with saturated sodium chloride, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
Szűrés után az oldatot oxálsav éteres oldatának hozzáadásával pH = 1 eléréséig savanyítottuk, majd a kapott csapadékot leszűrtük és megszárítottuk, így 2,4 g (24%) terméket kaptunk. Op.: 130°C. Ezt az anyagot etil-acetát/metanol/éter 10:1:5 arányú elegyéből kristályosítottuk át, így 2,1 g kristályos anyagot kaptunk. Op.: 135—138°C (bomlik) .After filtration, the solution was acidified to pH 1 by addition of a solution of oxalic acid in ether, and the resulting precipitate was filtered off and dried, yielding 2.4 g (24%) of product. M.p .: 130 ° C. This material was recrystallized from ethyl acetate: methanol: ether (10: 1: 5) to give 2.1 g of crystals. 135-138 ° C (dec.).
Elemanalízis a C27H30N4O2. (CO2H)2 képlet alapján:Elemental analysis for C 27 H 30 N 4 O 2 . According to the formula (CO 2 H) 2 :
Számított: C% = 65,40, H% = 6,06,Calculated: C, 65.40; H, 6.06.
N% = 10,52;N, 10.52.
-10193233-10193233
Talált: C%= 65,25, H% = 6,10,Found: C, 65.25; H, 6.10;
N% = 10,46.N, 10.46.
9. példaExample 9
11-{1- [3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il) -propil] -piperidin-4-il) - 5H,11H - pirrolo [2,1-c] [1,4] -benzoxazepin-oxalát előállítása ml vízmentes dimetil-formamidhoz 3,0 g (0,112 mól) 11 - (pipéridin-4-il)-5H,11H-pirrolo [2,1-c] [1,4]-benzoxazepint, 4,2 g (0,02 mól) 3-(3-klór-propil)-6-fluor-1,2-benzizoxazolt, 10 g (0,07 mól) őrölt kálium-karbonátot és 0,01 g kálium-jodidot adtunk.11- {1- [3- (6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -propyl] -piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4 ] benzoxazepine oxalate for ml of anhydrous dimethylformamide, 3.0 g (0.112 mol) of 11 - (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine, m.p. 3- (3-chloropropyl) -6-fluoro-1,2-benzisoxazole (2 g, 0.02 mol), ground potassium carbonate (10 g, 0.07 mol) and potassium iodide (0.01 g) were added. .
Miután a reakcióelegyet 90°C hőmérsékleten két órán keresztül kevertettük, az elegyet leszűrtük és a szürletet bepároltuk. A kapott olajos anyagot 100 ml vízzel kevertük el, majd éter/etil-acetát elegyével extraháltuk. A szerves fázist kétszer vízzel mostuk és szárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát).After stirring at 90 ° C for 2 hours, the mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The resulting oily material was stirred with water (100 mL) and extracted with ether / ethyl acetate. The organic phase was washed twice with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate).
Szűrés után az oldószereket lehajtottuk, a kapott olajos anyagot éterben oldottuk fel és leszűrtük. Az oldatot pH = 1 eléréséig savanyítottuk oxálsav éteres oldatának hozzáadásával. A kapott csapadékot leszűrtük és megszárítottuk, így 2,3 g (38%) terméket kaptunk (ο,ρ.: 110°C): Ezt az anyagot etil-acetát/metanol/éter 10:1:2 térfogatarányú elegyéből kristályosítottuk át, így 145°C (bomló) olvadó anyagot kaptunk.After filtration, the solvents were evaporated and the resulting oily material was dissolved in ether and filtered. The solution was acidified to pH 1 by addition of an ethereal solution of oxalic acid. The resulting precipitate was filtered off and dried, yielding 2.3 g (38%) of product (ο, ρ: 110 ° C): This material was recrystallized from ethyl acetate / methanol / ether (10: 1: 2) to afford: 145 ° C (dec.) M.p.
Elemanalízis a 027Η28ΕΝ3Ο2·((3Ο2Η)2 képlet alapján:Elemental analysis using the formula 0 27 Η 28 ΕΝ 3 Ο 2 · ((3Ο 2 Η) 2 :
Számított: C% = 64,03, H% = 5,65,Calculated: C, 64.03; H, 5.65;
N% = 7,85;N, 7.85;
Talált: C% = 64,75, H% = 5,63,Found: C, 64.75; H, 5.63;
N% = 7,73.N, 7.73.
10. példa l-(l-propil-piperidin-4-il)-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát előállítása ml vízmentes diklór-metánhoz 5,0 g (0,0186 mól) ll-(piperidin-4-il)-5H,llH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint és 2,8 ml (0,02 mól) trietil-amint adtunk. Ehhez az oldathoz jeges hűtés közben 1,8 ml (0,02 mól) propionil-klorid 10 ml diklór-metános oldatát adtuk cseppenként kb. 10 perc alatt.Example 10 Preparation of 1- (1-propylpiperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate in ml of anhydrous dichloromethane II-piperidin-4-yl-5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine (0.0186 mol) and triethylamine (2.8 ml, 0.02 mol) were added. To this solution was added dropwise a solution of propionyl chloride (1.8 mL, 0.02 mol) in dichloromethane (10 mL) under ice-cooling. in 10 minutes.
Miután a reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, az elegyet kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószert lehajtottuk, így 6 g olajos terméket kaptunk.After stirring at room temperature for 20 hours, the reaction mixture was washed twice with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate). After filtration, the solvent was evaporated to give 6 g of an oily product.
ml vízmentes tetrahidrofurán és 1,5 g (0,04 mól) lítium-alumínium-hidrid hideg szuszpenziójához 6,0 g (0,018 mól) 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott amidot adtunk cseppenként 10 perc alatt. Miután az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül kevertettük, az oldatot lehűtöttük, 100 ml étert adtunk hozzá és ezután 10 ml telített ammónium-klorid-oldattal hűtöttük. Szűrés után a szűrletet pH — 1-ig savanyítottuk éteres oxálsav hozzáadásával, majd a kapott csapadékot leszűrtük és megszárítottuk, ígyTo a cold slurry of dry tetrahydrofuran (1.5 mL, 0.04 mol) was added dropwise amide (6.0 g, 0.018 mol) in dry tetrahydrofuran (50 mL) over 10 min. After stirring at room temperature for 24 hours, the solution was cooled, ether (100 mL) was added and then cooled with saturated ammonium chloride (10 mL). After filtration, the filtrate was acidified to pH-1 by addition of ethereal oxalic acid, and the resulting precipitate was filtered and dried to give
2,2 g (30%) terméket kaptunk. Op.: 180°C. Ezt az anyagot etil-acetát/metanol/éter 10:1:5 arányú elegyéből átkristályosítva 185°C-on olvadó (bomlik) anyagot kaptunk. Elemanalizis a C2()H26N2O'(C02H) 2 képlet alapján:2.2 g (30%) of product are obtained. Mp 180 ° C. This material was recrystallized from 10: 1: 5 ethyl acetate: methanol: ether to give a melting point of 185 DEG C. (decomposition). Elemental analysis based on the formula C 2 () H 26 N 2 O '(CO 2 H) 2 :
Számított: C% = 65,98, H% = 7,05,Calculated: C, 65.98; H, 7.05;
N% = 7,00;;N, 7.00;
Talált: C% = 66,27, H% = 7,09,Found: C, 66.27; H, 7.09;
N% = 6,90.N, 6.90.
11. példaExample 11
11- [1-(2-fenil-etil)-piperidin-4-il] -5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin -oxalát előállítása ml dimetil-formamidhoz 4,5 g (0,017 mól) 11 -(piperidin - 4 - il) - 5H,11H - pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint és 4,3 ml (0,03 mól) 2 - bróm - etil - benzolt, 10,0 g (0,07 mól) őrölt kálium-karbonátot és 0,01 g kálium-jodidot adtunk. Miután a reakcióelegyet 90°C hőmérsékleten 4 órán keresztül kevertettük,az oldatot lehűtöttük és leszűrtük,majd a szürletet vákuumban bepároltuk. A kapott olajat etil-acetátban oldottuk fel, kétszer vízben mostuk és megszárítottuk (telített nátrium -klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát).Preparation of 11- [1- (2-phenylethyl) piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate per ml dimethylformamide 4.5 g (0.017 mol) of 11- (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine and 4.3 ml (0.03 mol) of 2-bromoethylbenzene 10.0 g (0.07 mol) of ground potassium carbonate and 0.01 g of potassium iodide were added. After stirring at 90 ° C for 4 hours, the solution was cooled and filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo. The resulting oil was dissolved in ethyl acetate, washed twice with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate).
Szűrés után az oldószert vákuumban lehajtottuk, így 4,8 g szilárd anyagot kaptunk, (op.: 65°C), melyet azután hexán/éter 2:1 arányú forró elegyével (300 ml) extraháltak. Ezt a szerves extraktumot pH = 1-ig savanyítottuk éteres oxálsav hozzáadásával, majd a kapott csapadékot leszűrtük és megszárítottuk. így 2,7 g (34%) terméket kaptunk. Op.: 100°C (bomlik). Ezt az anyagot etil-acetát/metanol/éter 10:1:5 térfogatarányú elegyéből kristályosítottuk át, így szilárd terméket kaptunk. O.p.: 135°C (bomlik). Elemanalízis a C25H28N2O · (CO2H) 2 képlet alapján:After filtration, the solvent was evaporated in vacuo to give 4.8 g of a solid (m.p. 65 ° C) which was then extracted with 2: 1 hexane / ether (300 mL). This organic extract was acidified to pH = 1 by addition of ethereal oxalic acid, and the resulting precipitate was filtered off and dried. 2.7 g (34%) of product are obtained. 100 DEG C. (dec.). This material was recrystallized from ethyl acetate: methanol: ether (10: 1: 5) to give a solid. M.p .: 135 DEG C. (dec.). Elemental analysis according to the formula C 25 H 28 N 2 O · (CO 2 H) 2 :
Számított: C% = 70,11, H% = 6,54,Calculated: C, 70.11; H, 6.54.
N% =6,06;N, 6.06.
Talált: C% = 69,71, H%=6,48,Found: C, 69.71; H, 6.48;
N% = 6,25.N, 6.25.
12. példaExample 12
11-{1- [3-(2-metil-indol-3-il)-propil] -piperidin-4-il)-5H,ll H-pirrol [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát előállítása ml dimetil-formamidhoz 4,8 g (0,018 mól) 11- (piperidin-4-il) -5H,1 ΙΗ-pirrol [2,1-c] [1,4] benzoxazepint, 8,2 g (0,025 mól) 2-metil-3-[3-(fenil-szulfonil)-propil]-indolt és 15 g (0,11 mól) őrölt kálium-karbonátot adtunk. Miután az oldatot 90°C hőmérsékleten 3 órán keresztül kevertettük, az oldatot leszűrtük, és a szürletet vákuumban bepároltuk. A kapott olajhoz 100 ml vizet adtunk, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist ezután kétszer vLzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát) .11- {1- [3- (2-methylindol-3-yl) -propyl] -piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine Preparation of oxalate in ml dimethylformamide 4.8 g (0.018 mol) of 11- (piperidin-4-yl) -5H, 1H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine, 8.2 g (0.025) 2-methyl-3- [3- (phenylsulfonyl) -propyl] -indole (mole) and ground potassium carbonate (15 g, 0.11 mol) were added. After stirring at 90 ° C for 3 hours, the solution was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. To the resulting oil was added water (100 mL) and extracted with ethyl acetate. The organic phase was then washed twice and dried (brine, anhydrous magnesium sulfate).
Szűrés után az oldószert vákuumban lepároltuk, a kapott olajat oxalát-sóvá alakítottuk éter/etil-acetátos oldatban. A kapott csapadékot leszűrtük, éterrel mostuk, majd 11After filtration, the solvent was evaporated in vacuo and the resulting oil was converted to the oxalate salt in ether / ethyl acetate. The resulting precipitate was filtered off, washed with ether and then filtered
-11193233 megszárítottuk. így 4,0 g (42%) anyagot kaptunk. Op.: U0°C (bomlik). Ezt az anyagot etil-acetát/metanol/éter 10:1:3 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 2,3 g terméket kaptunk. Op.: 132°C (bomlik). 5-11193233 dried. This gave 4.0 g (42%). M.p .: U0 ° C (dec.). This material was recrystallized from 10: 1: 3 ethyl acetate: methanol: ether to give 2.3 g of product. 132 ° C (dec.). 5
Elemanalízis a C29H33N3O· (CO2H)2 képlet alapján:Elemental analysis for C 29 H 33 N 3 O · (CO 2 H) 2 :
Számított: C% = 70,30, H% = 6,66,Calculated: C, 70.30; H, 6.66.
N% = 7,93;N, 7.93.
Talált: C% = 70,03, H% = 6,65, 10Found: C, 70.03; H, 6.65, 10
N% = 7,93.N, 7.93.
13. példaExample 13
11- [l-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperidin-4 -il]-5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása 14 15 ml dimetil-formamidhoz 5,0 g (0,0186 mól) 11 - (piperidin-4-il) -5H,1 lH-pirrolo(2,l-c] [1,4] benzoxazepint, 4,2 g (0,025 mól) 2,4,6-trimetil-benzil-kloridot és 15 g (0,1 mól) 20 kálium-karbonátot, valamint 0,01 g kálium-jodidot adtunk.Preparation of 11- [1- (2,4,6-trimethylbenzyl) piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine for 14 ml of dimethylformamide 5.0 g (0.0186 mol) of 11 - (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine, 4.2 g (0.025 mol) 2.4, 6-Trimethylbenzyl chloride and 15 g (0.1 mol) of potassium carbonate 20 and 0.01 g of potassium iodide were added.
Miután a reakcióelegyet 3 órán keresztül 90°C hőmérsékleten kevertettük, az elegyet lehűtöttük és leszűrtük, és a szűrletet bepá- 25 roltuk. A kapott olajhoz 100 ml vizet adtunk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Miután az oldatot leszűrtük, az oldószert lehajtottuk, így 6 g félszilárd J terméket kaptunk, melyet 200 ml forró hexánnal extraháltunk. A hexános oldatot térfogatának felére pároltuk be, így 3,0 g (40%) szilárd csapadékot kaptunk. Op.: 164-166°C. ^5After stirring the reaction mixture at 90 ° C for 3 hours, the mixture was cooled and filtered and the filtrate was evaporated. To the resulting oil was added water (100 mL) and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed twice with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate). After the solution was filtered, the solvent was evaporated to give 6 g of semi-solid product J , which was extracted with 200 ml of hot hexane. The hexane solution was evaporated to half volume, yielding 3.0 g (40%) of a solid precipitate. Mp 164-166 ° C. ^ 5
A szilárd anyagot kétszer hexánból átkristályosítva 2,3 g kristályos terméket kaptunk, op.: 168-169°C.The solid was recrystallized twice from hexane to give 2.3 g of crystalline product, m.p. 168-169 ° C.
Elemanalízis a C27H32N2O képlet alapján:Elemental analysis based on the formula C 27 H 32 N 2 O:
Számított: C% = 80,96, H% = 8,05, 40Calculated: C, 80.96; H, 8.05; 40
N% =7,00;N, 7.00;
Talált: C% = 80,78, H% = 8,10,Found: C, 80.78; H, 8.10;
N% = 7,17.N, 7.17.
14. példaExample 14
11- [l-(2-furanil-metil)-piperidin-4-il]-5H, 4511- [1- (2-Furanylmethyl) piperidin-4-yl] -5H, 45
H-plrrolo [2,1-c] [ 1,4] benzoxazepin-oxalof II fia CQSon of H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalof II CQ
5,5 g (0,0205 mól) 11 -(piperidin-4-il)-5H,5.5 g (0.0205 mol) of 11 - (piperidin-4-yl) -5H,
H-pirrolo [2,1 -c] [1,4] benzoxazepin és 4,3 ml (0,03 mól) trietil-amin és 50 ml diklór-metán 50 hideg oldatához 2,9 ml (0,03 mól) 2-furanoil-klorid oldatát adtuk 20 perc alatt.H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine and 4.3 ml (0.03 mol) of triethylamine and 50 ml dichloromethane 50 ml of a cold solution of 2.9 (0.03 mol) of 2 solution of furanoyl chloride was added over 20 minutes.
Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 órán keresztül kevertettük, az oldatot 55 bepároltuk, a kapott félszilárd anyaghoz 100 ml vizet öntöttünk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist egymás után kétszer vízzel, majd 10%-os sósav-oldattal és vízzel mostuk, majd megszárítottuk (telített nátri- θο um-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát) .After stirring the reaction mixture at room temperature for 7 hours, the solution was evaporated, the resulting semi-solid was poured into water (100 mL) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water, then with 10% hydrochloric acid and water, and then dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate).
Miután az oldatot leszűrtük, az oldószer lepárolva 7 g (90%) gumiszerű terméket kaptunk, amely az intermedier-amidnak bizo- R nyúlt.After filtering, the solvent was evaporated to give 7 g (90%) of a gum, which as the intermediate amide R bizo- reached.
2,2 g (0,03 mól, 50%-os olajos diszperzió) lítium-alumínium-hidrid és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 5,0 g (0,014 mól) fenti amid 100 ml tetrahidrofuránban oldott oldatát adtuk.To a suspension of lithium aluminum hydride (2.2 g, 0.03 mol, 50% in oil dispersion) and 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added a solution of 5.0 g (0.014 mol) of the above amide in 100 ml of tetrahydrofuran.
Miután a reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, az elegyet lehűtöttük, 25 ml ammónium-klorid-oldattal hűtöttűk, majd 100 ml éterrel hígítottuk. Szűrés után az oldószereket .lepárolva olajos terméket kaptunk, amelyet éterben oldottunk fel, leszűrtük és oxálsav éteres oldatával savanyítottunk meg. A kapott csapadékot leszűrtük és megszárítottuk, így 3,2 g (37%) cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 125°C (bomlik) . Ezt az anyagot háromszor etil-acetát/metanol/éter 10:1:1 arányú elegyéből kristályosítottuk át, így 2,2 g szilárd, cím szerinti terméket nyertünk. Op.: 193°C (bomlik). Elemanalízis a C22H24N2O2· (CO2H)2 képlet alapján:After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction mixture was cooled, quenched with 25 mL of ammonium chloride solution and diluted with 100 mL of ether. After filtration, the solvents were evaporated to give an oily product which was dissolved in ether, filtered and acidified with an ethereal solution of oxalic acid. The resulting precipitate was filtered and dried to give 3.2 g (37%) of the title product. 125 ° C (dec.). This material was recrystallized three times from 10: 1: 1 ethyl acetate: methanol: ether to give 2.2 g of the title compound as a solid. 193 ° C (dec.). Elemental analysis according to the formula C 22 H 24 N 2 O 2 · (CO 2 H) 2 :
Számított: C% = 65,73, H% = 5,98,Calculated: C, 65.73; H, 5.98.
N% = 6,39;N, 6.39.
Talált: C%= 65,78, H%=6,13,Found: C, 65.78; H, 6.13;
N% = 6,44.N, 6.44.
15. példa —(I — [2-(l,3-Dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-1 -il )-etil] -piperidin-4-il}-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát előállítása ml dimetil-formamidhoz 4,0 g (0,015 mól) 11 -(piperidin-4-il)-5H, 1 lH-pirrol [2,1-c] [ 1,4]benzoxazepint, 3,9 g (0,02 mól) l-(2-klór -etil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont, 20 g (0,15 mól) őrölt kálium-karbonátot és 0,01 g kálium-jodidot adtunk. Miután a reakcióelegyet 80°C-on 3 órán át kevertettük, az elegyet lehűtöttük, leszűrtük és bepároltuk. A kapott olajos termékhez vizet öntöttünk és etil-acelátta! extraháltuk. Az etil-acetátos fázist kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát).Example 15 - (1- [2- (1,3-Dihydro-2-oxo-2H-benzoimidazol-1-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -5H, 11H-pyrrolo [2, Preparation of 1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate in ml dimethylformamide 4.0 g (0.015 mol) of 11 - (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrole [2,1-c] [1 , 4] Benzoxazepine, 3.9 g (0.02 mol) of 1- (2-chloroethyl) -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 20 g (0.15 mol) of ground potassium. Carbonate and potassium iodide (0.01 g) were added and after stirring at 80 ° C for 3 hours, the mixture was cooled, filtered and evaporated to give an oily product which was poured into water and extracted with ethyl acetate. washed twice with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate).
Miután az oldatot leszűrtük, az oldószert lehajtottuk, így 2,6 g szilárd terméket kaptunk. Op.: 100°C (bomlik), melyet éter-etil-acetát elegyében oldottunk fel, és 2,8 g (40%) oxalát-sóvá alakítottunk át. Op.: 120°C (bomlik). Ezt az anyagot háromszor etil-acetát/metanol/éter 10:2:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítottuk át, így szilárd anyagot kaptunk. Op.: 145°C (bomlik).After the solution was filtered, the solvent was evaporated to give 2.6 g of a solid. 100 DEG C. (dec.), Which was dissolved in ether-ethyl acetate and converted to the oxalate salt (2.8 g, 40%). 120 ° C (dec.). This material was recrystallized three times from 10: 2: 1 ethyl acetate: methanol: ether to give a solid. 145 ° C (dec.).
Elemanalízis a C26H28N4O2 *(CO2H)2 képlet alapján:Elemental analysis according to the formula C 26 H 28 N 4 O 2 * (CO 2 H) 2 :
Számított: C% = 64,85, H%=5,83,Calculated: C, 64.85; H, 5.83;
N% = 10,81;N, 10.81;
Talált: C% = 64,82, H% = 5,68,Found: C, 64.82; H, 5.68;
N% = 11,07.N, 11.07.
16. példaExample 16
1l-( l-Etil-piperidin-4-ll)-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát előállítása ml diklór-metánban oldott 6,7 g (0,025 mól) 11 - (piperidin-4-il) -5H, 11 H-pirrolo [2,1 -c] [1,4]benzoxazepinhez és 4,0 ml (0,03 mól),Preparation of 11- (1-Ethylpiperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate 6.7 g (0.025 mol) in dichloromethane 11 - (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine and 4.0 mL (0.03 mol),
-12193233 trietil-aminhoz 2,0 ml (0,03 mól) acetil-klorid 30 ml diklór-metános oldatát adtuk.A solution of acetyl chloride (2.0 mL, 0.03 mol) in dichloromethane (30 mL) was added to -12193233 triethylamine.
Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül kevertettük az oldatot 100 ml vízhez öntöttük, 100 ml etil-acetátot adtunk hozzá és 5 percen keresztül kevertettük. A szerves fázist kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát).After the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, the solution was poured into 100 mL of water, 100 mL of ethyl acetate was added and stirred for 5 minutes. The organic phase was washed twice with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate).
Miután leszűrtük, az oldószert lehajtottuk, a kapott olajos terméket éter/hexán 1:5 térfogatarányú elegyével eldörzsölve 6,0 g (80%) szilárd anyagot kaptunk. Op.: 100°C.After filtration, the solvent was evaporated and the resulting oily product was triturated with ether / hexane (1: 5) to give 6.0 g (80%) of a solid. M.p. 100 ° C.
ml tetrahidrofurán és 4,0 g (0,05 mól, 50%-os olajos diszperzió) lítium-alumínium-hidrid hideg szuszpenziójához a fenti amid (6,6 g, 0,021 mól) 50 ml tetrahidrofurános oldatát adtuk 10 perc alatt. Miután a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, az elegyet lehűtöttük, 10 ml telített ammónium-klorid-oldattal lehűtöttük, 200 ml étert adtunk hozzá és leszűrtük. A szerves fázist kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát).To a cold slurry of tetrahydrofuran (mL) and lithium aluminum hydride (4.0 g, 0.05 mol, 50% oily dispersion) was added a solution of the above amide (6.6 g, 0.021 mol) in tetrahydrofuran (50 mL) over 10 min. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture was cooled, cooled with saturated ammonium chloride solution (10 mL), ether (200 mL) was added and filtered. The organic phase was washed twice with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate).
Szűrés után az oldószereket lehajtottuk, így 7 g (2 g olaj) olajos terméket kaptunk, melyet éterben oldottunk fel és oxálsav éteres oldatának hozzáadásával oxálsavas sóvá alakítottuk át. A kapott csapadékot leszűrtük és megszárítottuk, így 5,0 g (62%), cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 90°C. Ezt az anyagot kétszer etil-acetát/metanol/éter 10:2:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítottuk át, így 140°C-on olvadó (bomló) szilárd anyagot kaptunk.After filtration, the solvents were evaporated to give 7 g (2 g of an oil) of an oily product which was dissolved in ether and converted to the oxalic salt by addition of an ethereal solution of oxalic acid. The resulting precipitate was filtered and dried to give 5.0 g (62%) of the title product. 90 ° C. This material was recrystallized twice from 10: 2: 1 ethyl acetate: methanol: ether to give a solid (m.p. 140 ° C).
Elemanalízis a C19H24N2O-(CO2H)2 képlet alapján:Elemental analysis according to the formula C 19 H 24 N 2 O- (CO 2 H) 2 :
Számított: C% = 65,26, H% = 6,78,Calculated: C, 65.26; H, 6.78.
N% = 7,25;N, 7.25;
Talált: C%= 65,01, H% = 6,97,Found: C, 65.01; H, 6.97;
N% = 7,40.N, 7.40.
17. példaExample 17
11- [l-(3-Trifluormetil-benzil)-piperidin4-il] -5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát előállítása ml dimetil-formamidhoz 6,0 g (0,022 mól) 11 - (piperidin-4-i 1) -5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint, 5,0 g (0,026 mól) 3-trifluormetil-benzil-kloridot, 10,0 g (0,07 mól) őrölt kálium-karbonátot és 0,01 g kálium-jodidot adtunk.Preparation of 11- [1- (3-Trifluoromethylbenzyl) -piperidin4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate in ml dimethylformamide 6.0 g (0.022) mole) 11 - (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine, 5.0 g (0.026 mol) of 3-trifluoromethylbenzyl chloride, Ground potassium carbonate (0 g, 0.07 mol) and potassium iodide (0.01 g) were added.
Miután a reakcióelegyet 90°C hőmérsékleten két órán keresztül kevertettük, az oldatot lehűtöttük és leszűrtük, a szűrletet bepároltuk, a kapott olajat vízzel elkevertük, és éter/etil-acetát elegyével extraháltuk. A szerves fázist kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát).After stirring at 90 ° C for 2 hours, the solution was cooled and filtered, the filtrate was evaporated, the resulting oil was stirred with water and extracted with ether / ethyl acetate. The organic phase was washed twice with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate).
Miután az oldatot leszűrtük, az oldószereket lehajtottuk, így körülbelül 7 g olajos terméket kaptunk, melyet éterben oldottunk fel, leszűrtünk és oxálsav éteres oldatának hozzáadásával a kapott oldatot megsavanyí24 tottuk. így 5,2 g (46%) terméket kaptunk, op.: 100°C (bomlik). Ezt az anyagot kétszer etil-acetát/metanol/éter 10:1:2 térfogatarányú elegyéből kristályosítottuk át, így a cím szerinti terméket kaptuk, op.: 128°C (bomlik).After filtration of the solution, the solvents were evaporated to give about 7 g of an oily product, which was dissolved in ether, filtered and acidified by addition of an ethereal solution of oxalic acid. 5.2 g (46%) of product are obtained, m.p. 100 ° C (dec.). This material was recrystallized twice from 10: 1: 2 ethyl acetate: methanol: ether to give the title compound, mp 128 ° C (dec.).
Elemanalízis a C25H25F3N2O-(CO2H)2 képletalapján:Elemental analysis for C 25 H 25 F 3 N 2 O- (CO 2 H) 2 :
Számított: C% = 62,78, H% = 5,27,Calculated: C, 62.78; H, 5.27;
N% = 5,42;N, 5.42.
Talált: C% = 62,68, H% = 5,31,Found: C, 62.68; H, 5.31;
N% = 5,35.N, 5.35.
18. példaExample 18
11- [l-( l-Metil-etil)-piperidin-4-il] -5H,11H -pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát előállítása ml dimetil-formamidhoz 6,4 g (0,024 mól) 11 -(piperidin-4-il) -5H, 1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint, 2,8 ml (0,03 mól) izopropil-bromidot, 10 g (0,07 mól) őrölt kálium-karbonátot és 0,01 g kálium-jodidot adtunk.Preparation of 11- [1- (1-Methyl-ethyl) -piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate in ml of dimethylformamide 0.024 mol) of 11 - (piperidin-4-yl) -5H, 1 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine, 2.8 ml (0.03 mol) of isopropyl bromide, 10 g of Ground potassium carbonate (0.07 mol) and potassium iodide (0.01 g) were added.
Miután a reakcióelegyet 50°C hőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, az elegyet leszűrtük és a szűrletet bepároltuk. A kapott olajat vízzel kevertük el 5 percen keresztül, majd éterrel extraháltuk. Az éteres oldatot kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát).After stirring at 50 ° C for 1 hour and stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The resulting oil was stirred with water for 5 minutes and then extracted with ether. The ethereal solution was washed twice with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate).
Miután leszűrtük, az oldatot oxálsav éteres oldatának hozzáadásával megsavanyítottuk, és a kapott csapadékot összegyűjtöttük és megszárítottuk. így 2,3 g (24%), cím szerinti anyagot kaptunk, op.: 115°C (bomlik). Ezt az anyagot kétszer etil-acetát/metanol/éter 10:1:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítottuk át, így szilárd anyagot kaptunk. Op.: 135°C (bomlik).After filtration, the solution was acidified by the addition of an ethereal solution of oxalic acid, and the resulting precipitate was collected and dried. This gave 2.3 g (24%) of the title compound, mp 115 ° C (dec). This material was recrystallized twice from ethyl acetate / methanol / ether (10: 1: 1) to give a solid. 135 DEG C. (dec.).
Elemanalízis a C20H26N2O· (CO2H)2 képlet alapján:Elemental analysis according to the formula C 20 H 26 N 2 O · (CO 2 H) 2 :
Számított: C% = 65,98, H% = 7,05,Calculated: C, 65.98; H, 7.05;
N% = 7,00;N, 7.00;
Talált: C% = 66,21, H% = 6,76,Found: C, 66.21; H, 6.76;
N% = 7,28.N, 7.28.
19. példaExample 19
-{1 - [2-(4-Metoxi-fenil)-etil] -piperidin-4-ÜJ-5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát előállításaPreparation of {1- [2- (4-Methoxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate
2,57 g (0,01 mól) 11 - (piperidin-4-iI)-5H,2.57 g (0.01 mol) of 11 - (piperidin-4-yl) -5H,
ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin 75 ml diklór-metános hideg oldatához és 1,7 ml (0,012 mól) trietil-aminhoz lassan 2,22 g (0,012 mól) para-metoxi-fenilacetil-klorid 20 ml diklór-metános oldatát adtuk. A reak-. cióelegyet szobahőmérsékletre melegítettük Fel és 45 percen keresztül kevertettük.To a cold solution of α-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine in 75 ml of dichloromethane and 1.7 ml (0.012 mol) of triethylamine was slowly added 2.22 g (0.012 mol) of para-methoxyphenylacetyl-. chloride (20 mL) in dichloromethane. Reaction A. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 45 minutes.
Az oldatot ezután kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, magnézium-szulfát). Ezt az oldatot leszűrtük és bepároltuk, így egy 50—59°C-on olvadó szilárd anyagot kaptunk. Ezt az anyagot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítottuk, eluensként diklór-metánt, majd 1%-os diklór-metánban oldott 13The solution was then washed twice with water and dried (brine, magnesium sulfate). This solution was filtered and evaporated to give a solid, m.p. 50-59 ° C. This material was purified by high performance liquid chromatography eluting with dichloromethane followed by dissolution in 1% dichloromethane.
-13193233 metanolt használva. Az amidot olaj formájában kaptuk (3,47 g).-13193233 using methanol. The amide was obtained as an oil (3.47 g).
ml tetrahidrofuránban oldott 3,4 g (0,08 mól) 11- [l-(4-metoxi-fenilacetil)-piperidin-4-il] -5H,1 lH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepinhez 9 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-aluminium-hidrid-oldatot adtuk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítettük fel és3.4 g (0.08 mol) of 11- [1- (4-methoxyphenylacetyl) piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] in tetrahydrofuran lithium aluminum hydride (9 ml, 1 M in tetrahydrofuran) was added to the benzoxazepine. The mixture was warmed to room temperature and
1,5 órán keresztül melegítettük.The mixture was heated for 1.5 hours.
A reakcióelegyet lehűtöttük és telített ammónium-klorid-oldatot adtunk hozzá, amelynek következtében csapadék vált ki. A csapadékot leszűrtük és etil-acetáttal mostuk.The reaction mixture was cooled and a saturated ammonium chloride solution was added, resulting in a precipitate. The precipitate was filtered off and washed with ethyl acetate.
Az egyesített szerves fázisokat kétszer vízzel mostuk és bepároltuk. A kapott szilárd anyagot éterben oldottuk fel és leszűrtük. Az éteres oldathoz oxálsav éteres oldatát adtuk, így 2,97 g (60%) cím szerinti oxaiát-sót kaptunk szilárd anyag formájában. Ezt az anyagot kétszer etil-acetát/metanol 10:1 térfogatarányú elegyében kristályosítottuk át, így analitikailag tiszta szilárd terméket kaptunk. Op.: 140—142°C.The combined organic phases were washed twice with water and evaporated. The resulting solid was dissolved in ether and filtered. An ethereal solution of oxalic acid was added to the ether solution to give the title oxalate salt (2.97 g, 60%) as a solid. This material was recrystallized twice from ethyl acetate: methanol (10: 1) to give an analytically pure solid. 140-142 ° C.
Elemanalízis a C26H30N2O2-(CO2H) 2 képlet alapján:Elemental analysis according to the formula C 26 H 30 N 2 O 2 - (CO 2 H) 2 :
Számított: C% = 68,27, H% = 6,55,Calculated: C, 68.27; H, 6.55.
N% = 5,69;N, 5.69.
Talált: C% = 67,96, H% = 6,53,Found: C, 67.96; H, 6.53;
N% = 5,64.N, 5.64.
20. példaExample 20
11- [l-(4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il] -5H,11- [1- (4-methoxybenzyl) piperidin-4-yl] -5H,
H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállításaPreparation of H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
200 ml hideg diklór-metánban oldott 11- (piperidin-4-il) -5H, 1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin (8,0 g, 0,03 mól) és 4,7 ml (0,034 mól) trietil-amin oldatához 20 ml diklór-metánban oldott 5,86 g (0,034 mól) para-metoxi-benzoil-kloridot adtunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük.Of 11- (piperidin-4-yl) -5H, 1H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine (8.0 g, 0.03 mol) in 200 mL of cold dichloromethane and 4, To a solution of triethylamine (7 mL, 0.034 mol) was added para-methoxybenzoyl chloride (5.86 g, 0.034 mol) in dichloromethane (20 mL). The solution was stirred at room temperature for 1 hour.
A reakcióelegyet ezután kétszer vízzel mostuk, és megszárítottuk (telített nátrium-klorid, magnézium-szulfát). Az oldatot leszűrtük és bepároltuk, majd a kapott olajat további tisztítás nélkül használtuk fel.The reaction mixture was then washed twice with water and dried (saturated sodium chloride, magnesium sulfate). The solution was filtered and evaporated, and the resulting oil was used without further purification.
100 ml hideg tetrahidrofuránban oldott 11- ](4-metoxi-benzoil) -piperidin-4-il] -5H,11H -pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepinhez (13 g) 45 ml 1 mólos litium-alumínium-hidrid-oldatot adtunk (oldószer: etil-éter).Ezt az elegyet szobahőmérsékleten kevertettük 2 órán keresztül.To 11-] (4-methoxybenzoyl) piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine (13 g) in cold tetrahydrofuran (100 mL), 45 mL of 1 M lithium aluminum hydride solution (solvent: ethyl ether) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
A reakciót telített ammónium-klorid hozzáadásával megállítottuk, leszűrtük és a csapadékot etil-acetáttal mostuk. A szerves fázisokat egyesítettük, kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). A szárított oldatot leszűrtük és bepároltuk. A kapott olajos amidot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítottuk (hexán/etil-acetát/dietil-amin 60:40:1 térfogatarányú elegye), így 3,55 g (30%) szilárd, cím szerinti anyagot kaptunk. Op.: 142,5—145°C. Ezt az anyagot izopropil-éter/metanol 10:1 térfogatará14 nyú elegyéböl kristályosítottuk át, így 145,4— 148°C-on olvadó analitikai tisztaságú szilárd terméket kaptunk.The reaction was quenched by the addition of saturated ammonium chloride, filtered and the precipitate washed with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed twice with water and dried (brine, anhydrous magnesium sulfate). The dried solution was filtered and evaporated. The resulting oily amide was purified by high performance liquid chromatography (hexane: ethyl acetate: diethylamine 60: 40: 1 by volume) to give 3.55 g (30%) of the title compound as a solid. Mp 142.5-145 ° C. This material was recrystallized from 10: 1 isopropyl ether / methanol to give an analytically pure solid, mp 145.4-148 ° C.
Elemanalízis a C25H28N2O2 képlet alapján: Számított: C% = 77,29, H% = 7,26,Analysis for C 25 H 28 N 2 O 2 Calculated: C% = 77.29, H% = 7.26,
N% = 7,21;N, 7.21;
Talált: C% = 77,35, H% = 7,29,Found: C, 77.35; H, 7.29;
N% = 7,15.N, 7.15.
21. példaExample 21
I í —{1 — [2-(4-fluor-feniI)-etil] -piperidin-4-il)1- {1- [2- (4-Fluorophenyl) ethyl] piperidin-4-yl)
-5H,1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] -benzoxazepin-5H, 1H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
-oxalát előállítása ml dimetil-formamidhoz 11 -(píperidin-4-il)-5H, 1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint (8,0, 0,03 mól), 6,3 g (0,04 mól) 4-fluor-fenetil-kloridot, 10,0 g (0,07 mól) őrölt kálium-karbonátot és 0,01 g kálium-kloridot adtunk.Preparation of oxalate for ml dimethylformamide 11 - (piperidin-4-yl) -5H, 1 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine (8.0, 0.03 mol), 6.3 4-fluorophenethyl chloride (0.04 mol), ground potassium carbonate (10.0 g, 0.07 mol) and potassium chloride (0.01 g) were added.
Miután a reakcióelegyet 90°C hőmérsékleten 2 órán keresztül kevertük, az elegyet 500 ml jeges vízbe öntöttük, 5 percig kevertettük és etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos fázist kétszer vízzel mostuk, majd megszárítottuk (telített nátrium - klorid - oldat, magnézium-szulfát).After stirring at 90 ° C for 2 hours, the reaction mixture was poured into 500 ml of ice water, stirred for 5 minutes and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed twice with water and dried (saturated sodium chloride solution, magnesium sulfate).
Miután az oldatot leszűrtük, az oldószert lehajtottuk, így kb. 9 g olajos terméket kaptunk, melyet nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottunk szilikagél oszlopon e'uensként éter:hexán 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva, ami 0,5% dietil-amint is tartalmazott. A termékfrakciót bepárolvaAfter the solution was filtered, the solvent was evaporated to give ca. Obtained 9 g of an oily product which was purified by high performance liquid chromatography on a silica gel column using ether: hexane (1: 1 v / v) as the eluent, containing 0.5% diethylamine. The product fraction was evaporated
3,5 g olajos terméket kaptunk, melyet éterben oldottunk fel. Az oldatot oxálsav éteres oldatának hozzáadásával savanyítottuk meg. A kapott csapadékot leszűrtük és megszárítottuk, így 3,2 g (22%) cím szerinti anyagot kaptunk. O.p.: 128°C (bomlik).3.5 g of an oily product are obtained, which is dissolved in ether. The solution was acidified by addition of an ethereal solution of oxalic acid. The resulting precipitate was filtered off and dried, yielding 3.2 g (22%) of the title compound. Mp 128 ° C (dec.).
Ezt az anyagot kétszer etil-acetát/metanol/éter 10:1:5 térfogatarányú elegyéböl kristályosítottuk át, így 128°C-on olvadó szilárd anyagot kaptunk (ezen a hőmérsékleten hórukk).This material was recrystallized twice from 10: 1: 5 ethyl acetate: methanol: ether to give a solid (m.p. 128 ° C).
F.lemanalízis a C25H27FN2O· (CO2H)2 képlet alapján:F.lemanalysis by C 25 H 27 FN 2 O · (CO 2 H) 2 :
Számított: C% = 67,48, H% = 6,08,Calculated: C, 67.48; H, 6.08.
N% = 5,83;N, 5.83;
Talált: ' C%= 67,31, H% = 6,16,Found: C, 67.31; H, 6.16;
N% = 5,63.N, 5.63.
22. példaExample 22
11- [l-(2-Fenoxi-etil)-piperidin-4-il] - 5H,11- [1- (2-Phenoxyethyl) piperidin-4-yl] -5H,
II H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát előállítása ml hideg diklór-metánban 8,0 g (0,03 mól) 11 - (piperidin-4-il) -5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint és 4,2 ml (0,03 mól) trietil-amint oldottunk, majd ehhez az oldathozPreparation of II H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate in ml of cold dichloromethane 8.0 g (0.03 mol) of 11 - (piperidin-4-yl) -5 H, 11 H- pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine and 4.2 ml (0.03 mol) of triethylamine were dissolved and added to this solution.
4,2 ml (0,03 mól) fenoxi-acetil-klorid 25 ml diklór-metános oldatát adtuk 10 perc alatt.A solution of phenoxyacetyl chloride (4.2 mL, 0.03 mol) in dichloromethane (25 mL) was added over 10 min.
Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül kevertük, az oldathoz 50 ml etil-acetátot adtunk, kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószereket lehajtottuk, így kb. 8 gAfter stirring at room temperature for 20 hours, ethyl acetate (50 mL) was added, washed twice with water, and dried (saturated sodium chloride, anhydrous magnesium sulfate). After filtration, the solvents were evaporated to give ca. 8g
-14193233 szilárd anyagot kaptunk, melyet nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottunk szilikagél oszlopon etil-acetát/hexán 7:3 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként.This gave a solid which was purified by high pressure liquid chromatography on a silica gel column using ethyl acetate / hexane (7: 3) as eluent.
A termékfrakciót összegyűjtve és bepárolva 5 3,0 g (25%) szilárd terméket kaptunk. Op.:The product fraction was collected and evaporated to give 3.0 g (25%) of a solid. op .:
75°C (bomlik).75 ° C (dec.).
Lítium-alumínium-hidrid tetrahidrofurános oldatához (1 mól tetrahidrofuránban, ml, 0,015 mól) 40 ml tetrahidrofuránban 10 oldott 11- [ 1 - (fenoxi-acetil)-piperidin-4-il] -5H, lH-pirrolo [2,1-cJ [1,4] benzoxazepint (0,3 g, 0,0075 mól) adtunk.To a solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran (1 mole in tetrahydrofuran, mL, 0.015 mole) was added 11- [1- (phenoxyacetyl) -piperidin-4-yl] -5H, 1H-pyrrolo [2,1- cJ [1,4] Benzoxazepine (0.3 g, 0.0075 mol) was added.
Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül kevertettük, 5 ml teli- 15 tett ammónium-klorid-oldatot adtunk hozzá és lehűtöttük. A szűrletet 50 ml etil-acetát hozzáadásával hígítottuk, kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk, (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). 20After stirring at room temperature for 3 hours, saturated ammonium chloride solution (5 mL) was added and cooled. The filtrate was diluted with ethyl acetate (50 mL), washed twice with water and dried (brine, anhydrous magnesium sulfate). 20
Szűrés után az oldószert lehajtottuk, így kb. 3 g gumiszerű anyagot kaptunk, amelyet éterben oldottunk fel. Az oldatot pH = 1 eléréséig oxálsav hozzáadásával megsavanyítottuk, és a kapott csapadékot leszűrtük 25 és megszárítottuk. így 2,8 g (78%) anyagot kaptunk. Op.: 140°C (bomlik). Ezt az anyagot etil-acetát/metanol/éter 10:1:5 térfogatarányú elegyéből kristályosítottuk át. Az így kapott szilárd anyag olvadáspontja 145°C volt. 30 Elemanalízis a C25H28N2O2· (CO2H)2 képlet alapján:After filtration, the solvent was evaporated to give ca. 3 g of a gum were obtained, which was dissolved in ether. The solution was acidified to pH = 1 by addition of oxalic acid and the resulting precipitate was filtered off and dried. This gave 2.8 g (78%). 140 ° C (dec.). This material was recrystallized from ethyl acetate / methanol / ether (10: 1: 5). The solid thus obtained had a melting point of 145 ° C. 30 Elemental analysis according to the formula C 25 H 28 N 2 O 2 · (CO 2 H) 2 :
Számított: C% = 67,76, H% = 6,32,Calculated: C, 67.76; H, 6.32.
N% = 5,86;N, 5.86.
Talált: C% = 68,14, H% = 6,56, 35Found: C, 68.14; H, 6.56, 35
N% = 5,86.N, 5.86.
23. példaExample 23
11- [l-(3,4-Diklór-benzoil)-piperídin-4-iI] -5H,llH-pirrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin 4f előállításaPreparation of 11- [1- (3,4-Dichlorobenzoyl) piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine 4f
11- (piperidin-4-il) -5H,1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin (10,4 g, 0,04 mól) (150 ml diklór-metános oldat), és 6,7 ml (0,048 mól) trietilamin hideg oldatához lassan 60 ml di- . klór-metánban oldott 10,05 g (0,048 mól) 3,4-diklór-benzoil-kloridot adtunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig kevertettük.11- (piperidin-4-yl) -5H, 1H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine (10.4g, 0.04mol) (150ml in dichloromethane), and To a cold solution of 6.7 ml (0.048 mol) of triethylamine was slowly added 60 ml of di-ethyl. 3,4-Dichlorobenzoyl chloride (10.05 g, 0.048 mol) in chloromethane was added. The solution was stirred at room temperature for 15 minutes.
Ezután a reakcióelegyet egyszer telített gQ nátrium - karbonát - oldattal > kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). A szárított oldatot leszűrtük és bepároltuk, így egy félszilárd anyagot kaptunk. ggThe reaction mixture was then washed once with saturated sodium carbonate solution Q twice with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate). The dried solution was filtered and evaporated to give a semi-solid. gg
A kapott anyagot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítottuk (2%-os etil-acetát/diklór-metán), így 11,63 g (68%) analitikailag tiszta kristályos anyagot kaptunk. Op.: 90—94°C.The resulting material was purified by high performance liquid chromatography (2% ethyl acetate / dichloromethane) to give 11.63 g (68%) of analytically pure crystalline material. 90-94 ° C.
Elemanalízis a C24H22C12N2O2 képlet alap- 60 ján:Analysis for C 24 H 22 C1 2 N 2 O 60 2 O basic Jn:
Számított: C% = 65,31, H% = 5,02,Calculated: C, 65.31; H, 5.02.
N% = 6,35;N, 6.35.
Talált: C% = 65,23, H% = 5,11,Found: C, 65.23; H, 5.11,
N% = 6,23. θ5N, 6.23. θ5
24. példa ll-[l-(3,4-diklór-benzil)-piperidin-4-il]-5H,11 H-pírrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállításaExample 24 Preparation of 11- [1- (3,4-dichlorobenzyl) piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
100 ml hideg tetrahidrofuránban oldott 11-(1-(3,4 - diklor - benzoil) - piperidin - 4 -il] -5H,1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [l,4]benzoxazepinhez (4,8 g, 0,011 mól) lítium-alumínium-hidrid 1 mólos tetrahidrofurános oldatát adtuk (17 ml, 0,017 mól). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül kevertettük.To a solution of 11- (1- (3,4-dichlorobenzoyl) piperidin-4-yl) -5H, 1 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine (4.8) in 100 mL of cold tetrahydrofuran A solution of lithium aluminum hydride (1 g, 0.011 mol) in tetrahydrofuran (1 ml, 17 ml, 0.017 mol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
A reakcióelegyet lehűtöttük és telített ammónium-klorid hozzáadásával a reakcióelegyet lehűtöttük. Az oldatot leszűrtük és etil-acetátot adtunk hozzá. A szerves fázist kétszer hígítottuk nátrium-klorid-oldattal mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). A kapott oldatot leszűrtük és bepároltuk, így egy olajos terméket kaptunk.The reaction mixture was cooled and quenched by addition of saturated ammonium chloride. The solution was filtered and ethyl acetate was added. The organic layer was diluted twice, washed with brine, and dried (brine, anhydrous magnesium sulfate). The resulting solution was filtered and evaporated to give an oily product.
Az amint flash-kromatográfiásan tisztítottuk, így 2,78 g (59%) szilárd anyagot kaptunk. Op.: 94—100°C. Ezt az anyagot kétszer izopropil-éterből átkristályosítva analitikai tisztaságú, szilárd, cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 96—99°C.The amine was purified by flash chromatography to give 2.78 g (59%) of a solid. 94-100 ° C. This material was recrystallized twice from isopropyl ether to give the title compound as an analytical solid. 96-99 ° C.
Elemanalízis a C24H24C12N2O képlet alapján: Számított: C% = 67,45, H% — 5,66,Elemental Analysis for: C 24 H 24 Cl 2 N 2 O Calculated: C, 67.45; H, 5.66.
N% = 6,55;N, 6.55.
Talált: C% = 67,32, H% = 5,87,Found: C, 67.32; H, 5.87;
N% =6,45.N, 6.45.
25. példaExample 25
11- [l-(4-KlórbenziI)-piperidin-4-il] -5H, llH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát plnállítácsi l-(piperidin-4-il)-5H,l ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin (5,99 g, 0,022 mól, 80 ml diklórmetános oldat) és 4,2 ml (0,03 mól) trietil-amin hideg oldatához 4,55 g (0,026 mól) 20 ml diklór-metánban oldott p-klór-benzoil-kloridot adtunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig kevertettük.Preparation of 11- [1- (4-Chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate 1- (piperidin-4-yl) -5H , to a cold solution of 1 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine (5.99 g, 0.022 mol, 80 ml in dichloromethane) and 4.2 ml (0.03 mol) in triethylamine, 55 g (0.026 mol) of p-chlorobenzoyl chloride in 20 ml of dichloromethane are added. The solution was stirred at room temperature for 15 minutes.
A reakcióelegyet ezután egyszer telített nátrium-karbonát-oldattal mostuk, kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk, (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). A kapott oldatot leszűrtük és bepároltuk, így 55—75°C-on olvadó szilárd anyagot kaptunk, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel.The reaction mixture was then washed once with saturated sodium carbonate solution, twice with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate). The resulting solution was filtered and evaporated to give a solid, m.p. 55-75 ° C, which was used without further purification.
11- [1- (4-klór-benzoil) -piperidin-4-il] -5Hr 1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin (8,9 g, 0,022 mól, 100 ml tetrahidrofurános oldat) 38 ml 1 mólos lítium-alumínium-hidrid-oldatot (oldószer: tetrahidrofurán) adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán keresztül kevertettük.11- [1- (4-chlorobenzoyl) piperidin-4-yl] -5H r 1 ΙΗ-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine (8.9 g, 0.022 mol, 100 mL tetrahydrofuran solution) 38 ml of 1M lithium aluminum hydride solution (solvent: tetrahydrofuran) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
A reakciót telített ammónium-klorid hozzáadásával fagyasztottuk be. A reakcióelegyet leszűrtük és a kapott csapadékot etil-acetáttal mostuk. A szerves fázist kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát).The reaction was quenched by the addition of saturated ammonium chloride. The reaction mixture was filtered and the resulting precipitate was washed with ethyl acetate. The organic phase was washed twice with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate).
-15193233-15193233
A szárított szerves fázist leszűrtük és bepároltuk, így olajos terméket kaptunk.The dried organic layer was filtered and evaporated to give an oily product.
A kapott amint nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (eluens: diklór-metán/etil-acetát/trietil-amin 95:5:0,5 térfogat- 5 arányú elegye) tisztítottuk. Éteres oxálsav hozzáadásával 5,7 g (52%) cím szerinti oxalát-sót kaptunk. Op.: 118—125°C (bomlik).The resulting amine was purified by high performance liquid chromatography (eluent: dichloromethane / ethyl acetate / triethylamine 95: 5: 0.5 by volume). Addition of ethereal oxalic acid gave 5.7 g (52%) of the title oxalate salt. 118-125 ° C (dec.).
A nyersterméket etil-acetát/metanol 8:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva ana- 10 litikai tisztaságú terméket kaptunk. Op.: 123— 128°C (bomlik).The crude product was recrystallized from ethyl acetate / methanol (8: 1) to give the product of analytical purity. 123-128 ° C (dec.).
Elemanalízis a C24H25C1N2O (CO2H)2 képlet alapján:Elemental analysis based on the formula C 24 H 25 ClN 2 O (CO 2 H) 2 :
Számított: C% = 64,66, H% == 5,63, 15Calculated: C 64.66, H 5.63, 15
N% = 5,80;N, 5.80;
Talált: C% = 65,01, H% = 5,66,Found: C, 65.01; H, 5.66;
N% = 5,80.N, 5.80.
26. példaExample 26
-{1 - [2-(4-Metil-f enil )-etil ] -piperidin-4- 20- {1- [2- (4-Methyl-phenyl) -ethyl] -piperidine-4- 20
-ilj-5Η, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállításaPreparation of -ilj-5Η, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
11- (piperidin-4-il) -5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin (3,8 g, 0,014 mól, 60 ml diklór-metános oldat) és 2,4 ml (0,017 mól) 25 trietil-amin hideg oldatához 2,83 g (0,017 mól) ml diklór-metánban oldott p-metil-fenil-acetil-kloridot adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük. Ezután a reakcióelegyet további diklór-metán 30 hozzáadásával hígítottuk, kétszer telített nátrium-karbonát-oldattal mostuk, egyszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát).11- (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine (3.8 g, 0.014 mol, 60 ml in dichloromethane) and 2.4 ml To a cold solution of triethylamine (0.017 mol) was added p-methylphenylacetyl chloride (2.83 g, 0.017 mol) in dichloromethane. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was then diluted with additional dichloromethane, washed twice with saturated sodium carbonate solution, washed once with water, and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate).
A kapott oldatot leszűrtük és bepároltuk, 35 így 55—66°C-on olvadó szilárd anyagot kaptunk, melyet további tisztítás nélkül használtunk fel.The resulting solution was filtered and evaporated to give a solid, m.p. 55-66 ° C, which was used without further purification.
100 ml hideg tetrahidrofuránban oldottIt was dissolved in 100 ml of cold tetrahydrofuran
5,6 g (0,014 mól) 11-[l-(4-metil-fenil-acetil)- 40 -piperidin-4-il] -5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepinhez 20 ml 1 mólos lítium-alumínium-hidrid-oldatot (oldószer: tetrahidrofurán) adtunk. Az oldatot szobahőmérsékletre melegítettük fel és két órán keresztül kever- 45 tettük.5.6 g (0.014 mol) of 11- [1- (4-methylphenylacetyl) -40-piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] To the benzoxazepine was added 20 ml of a 1 M solution of lithium aluminum hydride (solvent: tetrahydrofuran). The solution was warmed to room temperature and stirred for two hours.
Ezután a reakcióelegyet lehűtöttük, telített ammónium-kloridot adtunk hozzá, leszűrtük, és a csapadékot etil-acetáttal mostuk.After the reaction mixture was cooled, saturated ammonium chloride was added, filtered and the precipitate was washed with ethyl acetate.
A szerves fázist kétszer vízzel mostuk és meg- 50 szárítottuk (Telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát).The organic phase was washed twice with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate).
Ezt az anyagot leszűrtük és bepároltuk, így egy olajat kaptunk, amelyet nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottunk 55 (eluens: diklór-metán/etil-acetát/dietil-amin; 90:10:1) így szilárd anyagot kaptunk. Op.:This material was filtered and evaporated to give an oil which was purified by high pressure liquid chromatography (eluent: dichloromethane / ethyl acetate / diethylamine; 90: 10: 1) to give a solid. op .:
104—1Í4°C. A szilárd anyagot izopropil-éterből kristályosítottuk át, így 2,2 g (59%) analitikai tisztaságú terméket kaptunk. Op.: 122— θο 123°C.104-1Í4 ° C. The solid was recrystallized from isopropyl ether to give 2.2 g (59%) of product of analytical purity. Melting point 122 ° C-123 ° C.
Elemanalízis a C26H30N2O képlet alapján: Számított: C% = 80,79; H% = 7,82,Elemental Analysis for: C 26 H 30 N 2 O Calculated: C, 80.79; H, 7.82;
N% = 7 25·N% = 7 25 ·
Talált: C% = 81,08, H% = 7,91,Found: C, 81.08; H, 7.91;
N%=7,15.% N, 7.15.
27. példaExample 27
11- [l-(3-fenil-propil)-piperidin-4-ll] -5H,11- [1- (3-phenylpropyl) piperidin-4-yl] -5H,
H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát előállítása ml vízmentes dimetil-formamidhoz 11- (piperidin-4-il) -5H,1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint (6,0 g, 0,022 mól), 4,6 g (0,03 mól) 3-fenil-propil-kloridot, 10 g (0,07 mól) őrölt kálium-karbonátot és 0,01 g kálium-jodidot adtunk.Preparation of H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate for ml of anhydrous dimethylformamide 11- (piperidin-4-yl) -5H, 1β-pyrrolo [2,1-c] [1 4] benzoxazepine (6.0 g, 0.022 mol), 4.6 g (0.03 mol) of 3-phenylpropyl chloride, 10 g (0.07 mol) of ground potassium carbonate and 0.01 g of potassium carbonate. iodide was added.
Miután az oldatot 90°C hőmérsékleten 3 órán keresztül kevertettük, 500 ml vízbe öntöttük, 5 percig kevertettük és etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos oldatot kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát).After stirring at 90 ° C for 3 hours, the solution was poured into 500 ml of water, stirred for 5 minutes and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed twice with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate).
Szűrés után az oldószert lehajtottuk, így 8 g olajat kaptunk, amelyet nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottunk (eluens: éter/hexán 1:1 térfogatarányú elegye, amely 0,5% dietil-amint is tartalmaz). A kapott 6,0 g olajat éterben oldottuk fel, az oldatot éteres oxálsav-oldattal pH — 1-re állítottuk be. A kapott csapadékot összegyűjtöttük és megszárítottuk, így 5,5 g (53%), cím szerinti anyagot kaptunk. Op.: 105°C. Ezt az anyagot háromszor etil-acetát/metanol/éter 5:1:50 térfogatarányú elegyéből kristályosítottuk át, így 145°C-on olvadó szilárd terméket kaptunk.After filtration, the solvent was evaporated to give 8 g of an oil which was purified by high performance liquid chromatography (eluent: ether: hexane = 1: 1, 0.5% diethylamine). The resulting oil (6.0 g) was dissolved in ether and adjusted to pH = 1 with ethereal oxalic acid. The resulting precipitate was collected and dried to give 5.5 g (53%) of the title compound. 105 ° C. This material was recrystallized three times from ethyl acetate: methanol: ether (5: 1: 50) to give a solid, mp 145 ° C.
Elemanalízis a C26H30N2O· (CO2H)2 képlet alapján:Elemental analysis according to the formula C 26 H 30 N 2 O · (CO 2 H) 2 :
Számított: C% = 70,56, H% = 6,77,Calculated: C, 70.56; H, 6.77;
N% = 5,88;N, 5.88.
Talált: C% = 70,53, H% = 6,88,Found: C, 70.53; H, 6.88;
N% = 5,83.N, 5.83.
28. példaExample 28
11- [ t-(3-Ciano-3,3-difenil-propil)-piperidln-4-il] -5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [l,4]benzoxazepin-oxalát előállítása ml dimetil-formamidhoz 11-(piperidin-4-il) -5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint (6,0 g, 0,022 mól), 4-bróm-2,2-difenit-butironitrilt (7,5 g, 0,025 mól), őrölt kálium-karbonátot (10 g, 0,07 mól) és kálium-jodidot (0,01 g) adtunk.Preparation of 11- [t- (3-Cyano-3,3-diphenylpropyl) piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate in ml dimethyl -formamide for 11- (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine (6.0 g, 0.022 mol), 4-bromo-2,2-diphenite butyronitrile (7.5 g, 0.025 mol), ground potassium carbonate (10 g, 0.07 mol) and potassium iodide (0.01 g) were added.
Miután az oldatot 90°C-on 5 órán keresztül kevertettük, az oldatot 500 ml vízhez öntöttük, 5 percig kevertettük, és etil-acetáttal extráháltuk. Az etil-acetátos fázist kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát).After stirring at 90 ° C for 5 hours, the solution was poured into 500 ml of water, stirred for 5 minutes and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed twice with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate).
Szűrés után az oldószert lehajtottuk, így kb. 13 g olajat kaptunk, amelyet nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítottunk, eluensként etil-aeetát/diklór-metán 1:9 térfogatarányú elegyét használva, amely 0,5% dietil-amint is tartalmazott. Az egyes frakciókat összegyűjtöttük és bepároltuk, így kb. 4 g félszilárd anyagot kaptunk. Ezt éterben oldottuk fel, és az oldat pH-ját éteres oxálsav hozzáadásával 1-re állítottuk be. A kapottAfter filtration, the solvent was evaporated to give ca. 13 g of an oil are obtained which are purified by high performance liquid chromatography (eluent: ethyl acetate / dichloromethane = 1: 9, 0.5% diethylamine). Each fraction was collected and evaporated to give ca. 4 g of a semi-solid are obtained. This was dissolved in ether and the pH of the solution was adjusted to 1 by addition of ethereal oxalic acid. The received
-16193233 csapadékot összegyűjtöttük és szárítottuk, így 4,0 g (32%) terméket kaptunk. Op.: 40°C (bomlik). Ezt az anyagot kétszer izopropanol/éter 1:20 térfogatarányú elegyéből átkristályosítottuk, így 153°C-on olvadó (bomló) szilárd terméket kaptunk.A precipitate of -16193233 was collected and dried to give 4.0 g (32%) of product. M.p. 40 ° C (dec.). This material was recrystallized twice from a 1:20 (v / v) mixture of isopropanol / ether to give a solid (m.p. 153 ° C).
Elemanalízis a C33H33N2O«(CO2H)2 képlet alapján:Elemental analysis according to the formula C 33 H 33 N 2 O «(CO 2 H) 2 :
Számított: C% = 72,77, H% = 6,11,Calculated: C, 72.77; H, 6.11;
N% = 7,27;N, 7.27;
Talált: C% = 72,79, H% = 6,13,Found: C, 72.79; H, 6.13;
N% = 7,23.N, 7.23.
29. példaExample 29
11-{1- [3-(Fenoxi)-propil] -piperidín-4-il) -5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása ml dimetil-formamidban oldott 5,07 g (0,019 mól) 11 -(piperidin-4-il)-5H, 1 lH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepinhez 10 g őrölt kálium-karbonátot és 10 mg kálium-jodidot adtunk, majd 20 ml dimetil-formamidban oldott 4,78 g (0,022 mól) 3-fenoxi-propil-bromidot csepegtettünk hozzá.Preparation of 11- {1- [3- (Phenoxy) propyl] piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine in 5.07 ml of dimethylformamide To a solution of 11 - (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine (0.019 mol) was added 10 g of ground potassium carbonate and 10 mg of potassium iodide. 3-Phenoxypropyl bromide (4.78 g, 0.022 mol) in dimethylformamide (4 ml) was added dropwise.
Az oldatot 85°C-on két órán keresztül tartottuk. A reakcióelegyhez jeges vizet adtunk és a kapott anyagot kétszer dietil-éterrel extraháltuk. A szerves fázisokat mostuk és szárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes nátrium-szulfát).The solution was heated at 85 ° C for two hours. Ice water was added to the reaction mixture and the resulting material was extracted twice with diethyl ether. The organic phases were washed and dried (brine, anhydrous sodium sulfate).
A kapott anyagot ezután leszűrtük és bepároltuk, így olajos terméket kaptunk. Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (eluens: etil-acetát/diklórmetán/ /dietil-amin 10:90:0,5 térfogatarányú elegye) tisztítottuk, így 5,25 g (69%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 90—98°C. A kapott anyagot izopropil-éterből átkristályosítva analitikai tisztaságú szilárd anyagot kaptunk. Op.: 102— 103°C.The resulting material was then filtered and evaporated to give an oily product. The amine was purified by high performance liquid chromatography (eluent: ethyl acetate / dichloromethane / diethylamine = 10: 90: 0.5) to give 5.25 g (69%) of a solid, m.p. 90-98 ° C. C. The resulting material was recrystallized from isopropyl ether to give an analytical solid. 102-103 ° C.
Elemanalízis a C26H30N2O2 képlet alapján: Számított: C% = 77,58, H% = 7,51,Elemental Analysis for: C 26 H 30 N 2 O 2 Calculated: C, 77.58; H, 7.51;
N% = 6,96;N, 6.96.
Talált: C% = 77,29, H% = 7,49,Found: C, 77.29; H, 7.49;
N% = 6,90.N, 6.90.
30. példaExample 30
I l-[l-(2-Fenil-propil)-piperidín-4-il)-5H,11- [1- (2-Phenyl-propyl) -piperidin-4-yl) -5H,
II H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása ml vízmentes dimetil-formamidhoz 11- (piperidin-4-il) -5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint (6,0 g, 0,022 mól), bróm-izopropil-benzolt (6,0 g, 0,03 mól) őrölt kálium-karbonátot (10 g, 0,07 mól) és kálium-jodidot (0,01 g) adtunk.Preparation of H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine II in ml of anhydrous dimethylformamide 11- (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] ] benzoxazepine (6.0 g, 0.022 mol), bromoisopropylbenzene (6.0 g, 0.03 mol), ground potassium carbonate (10 g, 0.07 mol) and potassium iodide (0.01 g) ) was added.
Miután a reakcióelegyet 90°C hőmérsékleten 4 órán keresztül kevertettük, az oldatot 500 ml vízhez öntöttük, 5 percig kevertettük és éterrel extraháltuk. Az éteres oldatot kétszer vízzel, egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk.After stirring at 90 ° C for 4 hours, the solution was poured into water (500 mL), stirred for 5 minutes and extracted with ether. The ethereal solution was washed twice with water, once with saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
Szűrés után az oldószert lepároltuk, így kb. 8 g olajat kaptunk, amelyet szilikagél-oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottunk, eluensként etil-acetát/di32 klór-metán/dietil-amin 3:97:0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A megfelelő terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtöttük és bepároltuk, így 3,0 g (35%), cím szerinti szilárd anyagot kaptunk. Op.: 96—99°C. A nyers terméket izopropil-éterből átkristályosítva 107—108°C olvadó kristályokat kaptunk.After filtration, the solvent was evaporated to give ca. 8 g of an oil are obtained, which is purified by column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate / dichloromethane / diethylamine (3: 97: 0.5 by volume). The fractions containing the appropriate product were collected and evaporated to give 3.0 g (35%) of the title solid. 96-99 ° C. The crude product was recrystallized from isopropyl ether to give m.p. 107-108 ° C.
Elemanalízis a C26H30N2O képlet alapján: Számított: C% = 80,79, H% = 7,82,Analysis for C 26 H 30 N 2 O Calculated: C% = 80.79, H% = 7.82,
N% = 7,25;N, 7.25;
Talált: C% = 80,77, H% = 7,75,Found: C, 80.77; H, 7.75;
N% = 7,12.N, 7.12.
31. példaExample 31
11- [1-(2-Fluor-benzil)-piperidin-4-il] -5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállításaPreparation of 11- [1- (2-Fluorobenzyl) piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
5,0 g (0,010 mól) 11 -(piperidin-4-il)-5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint 75 ml dimetil - formamidban oldottunk, majd 10 g örölt kálium-karbonátot és 15 ml dimetil-formamidban oldott 2-fluor-benzil-kloridot (3,18 g, 0,022 mól) adtunk hozzá. Az elegyet 85°C hőmérsékleten 1,5 órán keresztül kevertettük.Dissolve 5.0 g (0.010 mol) of 11 - (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine in 75 ml of dimethylformamide and then 10 g of carbonate and 2-fluorobenzyl chloride (3.18 g, 0.022 mol) in dimethylformamide (15 ml) were added. The mixture was stirred at 85 ° C for 1.5 hours.
A reakciót jeges vízbe öntöttük, és kétszer dietil-éterrel extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes nátrium-szulfát). Ezt az anyagot bepárolva olajat kaptunk.The reaction was poured into ice water and extracted twice with diethyl ether. The combined organic phases were washed with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous sodium sulfate). This material was evaporated to give an oil.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítottuk (eluens: etil-acetát/diklórmetán/dietilamin 5:95:0,5 térfogatarányú elegye), így 5,6 g (75%), cím szerinti szilárd anyagot kaptunk. Op: 98— 100°C. A nyers terméket háromszor izopropil-éterből átkristályosítva analitikai tisztaságú, szilárd cím szerinti anyagot kaptunk. Op.: 110— 112°C.The amine was purified by high performance liquid chromatography (eluent: ethyl acetate / dichloromethane / diethylamine = 5: 95: 0.5 by volume) to give 5.6 g (75%) of the title solid. Mp: 98-100 ° C. The crude product was recrystallized three times from isopropyl ether to give the title compound of analytical purity. Mp 110-112 ° C.
Elemanalízis a C24H25FN2O képlet alapján: Számított: C% = 76,57, H% = 6,69,Analysis for C 24 H 25 FN 2 O Calculated: C% = 76.57, H% = 6.69;
N% = 7,44;N, 7.44.
Talált: C% = 76,48, H% = 6,98,Found: C, 76.48; H, 6.98;
N% = 7,35.N, 7.35.
32. példaExample 32
11-{1- [2-(4-Etoxi-fenil)-etil]-piperidín—4il}-5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállításaPreparation of 11- {1- [2- (4-Ethoxyphenyl) ethyl] piperidin-4yl} -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
100 ml dimetil-formamidban ll-(piperidin-4-il)-5H, 1 ΙΗ-pirrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepint (5,5 g, 0,02 mól) oldottunk, majd ehhez Í0 g kálium-szulfitot és 0,1 g kálium-jodidot adtunk, majd a kapott elegyhez 4,25 g (0,023 mól) para-etoxi-fenetil-kloridot mértünk. Ezt az elegyet ezután 80°C hőmérsékleten melegítettük fel és 3 órán keresztül kevertettük.In 100 ml of dimethylformamide was dissolved 11- (piperidin-4-yl) -5H, 1H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine (5.5 g, 0.02 mol) and then Potassium sulfite (g) and potassium iodide (0.1 g) were added followed by the addition of 4.25 g (0.023 mol) of para-ethoxyphenethyl chloride. This mixture was then heated to 80 ° C and stirred for 3 hours.
A reakcióelegyhez vizet adtunk az oldat lehűtése céljából, és az oldatot háromszor dietil-éterrel extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát).Water was added to the reaction mixture to cool the solution, and the solution was extracted three times with diethyl ether. The combined organic layers were washed once with water and dried (brine, anhydrous magnesium sulfate).
A kapott oldatot leszűrtük és bepároltuk, így olajat kaptunk. Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (elu17The resulting solution was filtered and evaporated to give an oil. The amine was purified by high performance liquid chromatography (eluent 17)
-17193233 ens: etil-acetát/diklór-metán/dietilamin 8:92: :0,5 térfogatarányú elegye), így 2,42 g (29%) cím szerinti szilárd anyagot kaptunk. Op.: 114—117°C. A nyers terméket izopropil-éter/ /hexán 1:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítottuk át, így a cím szerinti analitikailag tiszta terméket kaptunk. Op.: 116—1I7°C. Elemanalízis a C27H32N2O2 képlet alapján: Számított: C% = 77,85, H% = 7,74,EtOAc / dichloromethane / diethylamine 8:92: 0.5 (v / v) to give 2.42 g (29%) of the title solid. 114-117 ° C. The crude product was recrystallized from a 1: 1 by volume mixture of isopropyl ether / hexane to give the title analytically pure product. M.p. 116-17 ° C. Calcd for C2 7 H 32 N 2 O 2 Calculated: C% = 77.85, H% = 7.74;
N% = 6,72;N, 6.72.
Talált: C% = 77,85, H% = 7,88,Found: C, 77.85; H, 7.88;
N% = 6,63.N, 6.63.
33. példaExample 33
11-(1- [2-(4-Klór-fenil-etil] -piperidin-4-il}-5H,t 1 H-pirrolo [2,1 -c] [ 1,4]benzoxazepin előállításaPreparation of 11- (1- [2- (4-Chloro-phenyl-ethyl] -piperidin-4-yl) -5H, 1H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
6,5 g (0,024 mól) 11 - (piperidin-4-il) -5H,6.5 g (0.024 mol) of 11 - (piperidin-4-yl) -5H,
ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin 100 ml diklór-metános hűtött oldatához 5,6 ml (0,04 mól) trietil-amint és 5,44 g (0,029 mól, 10 ml diklór-metánban oldott) 4-klór-fenacetil-kloridot adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 1/2 órán keresztül. Ezután az oldatot további diklór-metán hozzáadásával hígítottuk, egyszer vízben mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát).To a cooled solution of α-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine in 100 mL of dichloromethane was added 5.6 mL (0.04 mol) of triethylamine and 5.44 g (0.029 mol) in 10 mL of dichloromethane dissolved) 4-chlorophenacetyl chloride was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1/2 hour. The solution was then diluted with additional dichloromethane, washed once with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate).
A kapott anyagot leszűrtük, bepároltuk és szilícium-dioxid-kolonnán keresztül vezettük keresztül (eluens: tetrahidrofurán), így olajat kaptunk termékként. A kapott olajat további tisztítás nélkül használtuk fel.The resulting material was filtered, evaporated and passed through a silica column (eluent: tetrahydrofuran) to give an oil. The resulting oil was used without further purification.
7,0 g (0,016 mól, 100 ml tetrahidrofuránban oldott) 11-[1 - (4-klór-fenacetil)-piperidin-4-il] -5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [ 1,4] benzoxazepinhez 25 ml (0,025 mól) tetrahidrofurános 1 mólos lítium-alumínium-hidrid-oldatot adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül kevertettük.7.0 g (0.016 mole, dissolved in 100 mL of tetrahydrofuran) of 11- [1- (4-chlorophenacetyl) piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4 1 ml of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran (25 ml, 0.025 mol) was added to benzoxazepine. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
A reakcióelegyhez telített ammónium-klorid-oldatot adtunk. Csapadék vált ki. Az oldatot etil-acetáttai hígítottuk, egyszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat,, vízmentes magnézium-szulfát). Ezt leszűrtük és bepároltuk, így félszilárd terméket kaptunk.Saturated ammonium chloride solution was added to the reaction mixture. Precipitation was occurring. The solution was diluted with ethyl acetate, washed once with water, and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate). This was filtered and evaporated to give a semi-solid product.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (1%-os metanol/diklórmetán), így 2,87 g (29%), cím szerinti szilárd anyagot kaptunk. Op.: 115—118°C. A szilárd nyersterméket izopropil-éterből átkristályosítva analitikai tisztaságú, cím szerinti terméket kaptunk, op.: 117—118,5°C. Elemanalízis a C25H27C1N2O képlet alapján: Számított: C% = 73,79, H% = 6,69,The amine was purified by high pressure liquid chromatography (1% methanol / dichloromethane) to give 2.87 g (29%) of the title solid. 115-118 ° C. The crude solid was recrystallized from isopropyl ether to give the title compound of analytical purity, m.p. 117-118.5 ° C. Elemental Analysis for: C 25 H 27 ClN 2 O Calculated: C, 73.79; H, 6.69.
N% = 6,88;N, 6.88.
Talált: C% = 73,53, H% = 6,65,Found: C, 73.53; H, 6.65;
N% = 6,81.N, 6.81.
34. példaExample 34
11- [l-(3-Fenil-3-oxo-propil)-piperidin-4-il] -5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát előállításaPreparation of 11- [1- (3-Phenyl-3-oxopropyl) piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine oxalate
125 ml dimetil-formamidhoz 10,0 g (0,037 mól) 11 - (piperidin-4-il) -5H, 1 lH-pirrolo[2,l-c] [1,4] benzoxazepint, 12,7 g (0,04 mól) béta-di18 metilamino-propifenon-metiljodidot és 10,0 g (0,07 mól) kálium-karbonátot adtunk.For 125 ml of dimethylformamide, 10.0 g (0.037 mol) of 11- (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1C] [1,4] benzoxazepine, 12.7 g (0.04 mol) beta-di18 methylaminopropiphenone methyl iodide and 10.0 g (0.07 mol) of potassium carbonate were added.
Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül kevertettük, az oldatot egy liter vízbe öntöttük, 5 percig kevertettük és éter/etil-acetát elegyével extraháltuk. A szerves fázist kétszer vízzel mostuk és szárítottuk (telített nátrium-klorid, vízmentes magnézium-szulfát).After stirring at room temperature for 20 hours, the solution was poured into one liter of water, stirred for 5 minutes and extracted with ether / ethyl acetate. The organic phase was washed twice with water and dried (saturated sodium chloride, anhydrous magnesium sulfate).
Szűrés után az oldószert lepároltuk, ígyAfter filtration, the solvent was evaporated
12,5 g (84%) olajat kaptunk, amelynek 4 g-ját éterben oldottuk fel, és oxálsav éteres oldatának hozzáadásával az oldat pH-ját 1-re állítottuk be. A kapott csapadékot összegyűjtötlük és háromszor izopropanol/éter 1:10 térfogatarányú elegyéből átkristályosítottuk, így 132°C-on (bomló) olvadó, cím szerinti szilárd anyagot kaptunk.12.5 g (84%) of an oil are obtained, 4 g of which are dissolved in ether and the solution is brought to pH 1 by addition of an ethereal solution of oxalic acid. The resulting precipitate was collected and recrystallized three times from a 1:10 ( v / v) mixture of isopropanol / ether to give the title solid, m.p. 132 ° C (dec.).
Elemanalízis a C26H28N2O2· (CO2H)2 képlet alapján:Elemental analysis according to the formula C 26 H 28 N 2 O 2 · (CO 2 H) 2 :
Számított: C% = 68,55, H% = 6,16,Calculated: C 68.55, H 6.16,
N% = 5,71;N, 5.71.
Taált: C%= 68,01, H%=6,12,Ta: C, 68.01; H, 6.12,
N% = 5,51.N, 5.51.
35. példaExample 35
11- [l-(3-Ciklohexil-3-hidroxi-3-fenil-propil )-piperidin-4-il] -5H,11 H-pirrolo- [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-maleát előállítása11- [1- (3-Cyclohexyl-3-hydroxy-3-phenylpropyl) piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine maleate production
Ciklohexil-magnézium-klorid 2,3 mólos éteres hűtött oldatához (10 ml, 0,023 mól) keverés közben 100 ml éterben oldott 7,4 g (0,018 mól) 11 -{1 - [3- (fenil-3-oxo-propil) ] -piperidin - 4 - il)-5H, 11H - pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint adtunk körülbelül 15 perc alatt.To a cooled solution of cyclohexylmagnesium chloride in 2.3 M ether (10 mL, 0.023 mol) was stirred 7.4 g (0.018 mol) in ether (100 mL) 11 - {1- [3- (phenyl-3-oxopropyl) ] -piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine was added over about 15 minutes.
Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten körülbelül 1 órán keresztül kevertettük, az oldatot 200 ml jeges ammónium-klorid-oldathoz öntöttük, 5 percig kevertettük, majd 200 ml éter hozzáadásával hígítottuk. Az éteres fázist összegyűjtöttük, kétszer vízzel mostuk, ezután egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk.After stirring the reaction mixture at room temperature for about 1 hour, the solution was poured into 200 mL of ice-ammonium chloride solution, stirred for 5 minutes, and then diluted with 200 mL of ether. The ether layer was collected, washed twice with water, washed once with saturated sodium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
Szűrés után az oldószert lepároltuk, így 8 g szilárd anyagot kaptunk. Ezt nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazva. A kívánt frakciókat összegyűjtöttük, bepároltuk és megszárítottuk, így 4,0 g (44%) szilárd anyagot kaptunk. Ezt az anyagot éterben oldottuk fel, és maleinsav hozzáadásával az oldat pH-ját 1-re állítottuk be A kapott csapadékot leszűrtök és megszárítottuk, így 4,0 g (37%), cím szerinti szilárd anyagot kaptunk. Op.: 80°C. A nyers terméket izopropanol/éter 1:10 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 125°C-on olvadó (bomló) szilárd anyagot kaptunk. Elemanalízis a C32H40N2O2 C4H4O4 képlet alapján:After filtration, the solvent was evaporated to give 8 g of a solid. This was purified by HPLC using 2% methanol in dichloromethane as eluent. The desired fractions were collected, evaporated and dried to give 4.0 g (44%) of a solid. This material was dissolved in ether and adjusted to pH 1 by addition of maleic acid. The resulting precipitate was filtered and dried to give 4.0 g (37%) of the title solid. M.p. 80 ° C. The crude product was recrystallized from 1:10 isopropanol / ether to give a solid (m.p. 125 ° C). Elemental analysis according to the formula C 32 H 40 N 2 O 2 C 4 H 4 O 4 :
Számított: C% = 71,97, H% = 7,38,Calculated: C, 71.97; H, 7.38;
N% =4,66;N, 4.66.
Talált: C%= 71,61, H% = 7,28,Found: C, 71.61; H, 7.28;
N% =4,40.N, 4.40.
-18193233-18193233
36. példa [2-(4-Nitro-fenil)-etil] -piperidín-4-il)-5H,UH-pirrolo[2,1 -c] [l,4]benzoxazepín előállításaExample 36 Preparation of [2- (4-Nitrophenyl) ethyl] piperidin-4-yl) -5H, 1 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
100 ml dimetil-formamidban 4,4 g (0,016 5 mól) 11 - (piperidin-4-il) -5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint oldottunk, majd 10 g őrölt kálium-karbonátot, 0,1 g kálium-jodidot és 4,53 g (0,02 mól) 4-nitro-fenetil-bromidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 60°C hőmérsékleten tartottuk 4 órán keresztül.In 100 ml of dimethylformamide was dissolved 4.4 g (0.0165 moles) of 11 - (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine followed by 10 g of ground potassium. carbonate, 0.1 g of potassium iodide and 4.53 g (0.02 mol) of 4-nitrophenethyl bromide were added. The reaction mixture was then heated at 60 ° C for 4 hours.
A reakcióelegyhez vizet öntöttünk és kétszer etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). A kapott anyagot leszűrtük és bepároltuk, így olajos terméket kaptunk.Water was added to the reaction mixture and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate). The resulting material was filtered and evaporated to give an oily product.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (1% metanolt tartalmazó diklór-metán) így 3,7 g (55%) nyers, cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 141 — 145°C.The amine was purified by HPLC (1% methanol in dichloromethane) to give 3.7 g (55%) of the crude title product. M.p. 141-145 ° C.
A nyers terméket izopropil-éterből kristályosítottuk át, így analitikai tisztaságú, cím szerinti szilárd terméket kaptunk. Op.: enyhén olvad 123—125°C-on; 114—146°C.The crude product was recrystallized from isopropyl ether to give the title compound of analytical purity. Mp: mp 123-125 ° C; 114-146 ° C.
Elemanalízis a C25H27N3O3 képlet alapján: Számított: C% = 71,92, H% = 6,52,Analysis for C 25 H 7 N 3 O 3 2 O: Calculated: C% = 71.92, H% = 6.52,
N% = 10,06;N, 10.06.
Talált: C% = 71,92, 11% 6,59,Found: C, 71.92; 11, 6.59;
N% = 9,93.N, 9.93.
37. példaExample 37
11-{1- [2-(4-Benziloχi-fenil)-etil]-piρeridín-4-il]-5H,llH-piΓrolo [2,1-c] [l,4]benzoxazepin előállításaPreparation of 11- {1- [2- (4-Benzoyl-phenyl) -ethyl] -piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
6,0 g (0,022 mól 11 - (piperidin-4-il)-5H,6.0 g (0.022 mol of 11 - (piperidin-4-yl) -5H,
H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin és 3,6 ml (0,025 mól) trietil-arnin 25 ml diklór-metános hideg oldatához 6,5 g (0,025 mól, 50 ml diklór-metánban (ezután DCM/ oldott) 4-benziloxi-fenilacetil-kloridot adtunk. A hozzáadás 10 percig tartott és a reakcióelegyet tovább kevertettük szobahőmérsékleten 5 órán keresztül.To a cold solution of H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine and triethylarminine (3.6 mL, 0.025 mol) in dichloromethane (25 mL) in dichloromethane (6.5 g, 0.025 mol) DCM / Dissolved 4-benzyloxyphenylacetyl chloride was added for 10 minutes and the reaction mixture was further stirred at room temperature for 5 hours.
A diklór-metános oldatot 100 ml vízzel mostuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk.The dichloromethane solution was washed with water (100 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate.
Szűrés után az oldószert lehajtottuk, így 13 g olajat kaptunk, amelyet nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk szilikagél-oszlopon 5% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazva eluensként.After filtration, the solvent was evaporated to give 13 g of an oil which was purified by high performance liquid chromatography on a silica gel column using 5% ethyl acetate in dichloromethane as eluent.
A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtöttük és bepároltuk, így átlátszó üvegszerű terméket kaptunk (9 g, 83%).Fractions containing the desired product were collected and evaporated to give a clear glass product (9 g, 83%).
Lítium-alumínium-hidndet (1 mól tetrahidrofuránban, 30 ml, 0,03 mól) 9,0 g (0,018 mól), 60 ml tetrahidrofuránban oldott, fenti módon előállított amidhoz adtunk kb. 15 perc alatt. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük, az oldatot lehűtöttük, 20 ml telített ammónium-klorid-oldatot adtunk hozzá és leszűrtük. A szűrletet 200 ml etil-acetáttal hígítottuk, kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát).Lithium aluminum hydride (1 mol in tetrahydrofuran, 30 mL, 0.03 mol) was added to 9.0 g (0.018 mol) in 60 ml of tetrahydrofuran, prepared as above. In 15 minutes. After stirring at room temperature for 1 hour, the solution was cooled, treated with saturated ammonium chloride (20 mL) and filtered. The filtrate was diluted with ethyl acetate (200 mL), washed twice with water, and dried (brine, anhydrous magnesium sulfate).
Szűrés után az oldószert lehajtva 7,0 g szilárd, cím szerinti terméket kaptunk, op.: 129—133°C. Ezt az anyagot nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk, szilikagél-oszlopon eluensként etil-acetát/djklór-metán/dietil-amin (20:80:1 térfogatarányú ele10 gyét alkalmazva. A megfelelő frakciókat bepárolva 6,0 g (66%), cím szerinti szilárd anya got kaptunk, op.: 126—127°C. Ezt az anyagot izopropil-éterből átkristályosítva tűszerű kristályos anyagot kaptunk, op.: 127—128°C. 15 Elemanalízis a C32H34N2O2 képlet alapján: Számított: C% — 80,30, H% = 7,16,After filtration, the solvent was evaporated to give 7.0 g of the title compound as a solid, m.p. 129-133 ° C. This material was purified via HPLC on a silica gel column eluting with ethyl acetate / djklór dichloromethane / diethylamine (20: 80: 1 mixture using a 10 mixture of the appropriate fractions were evaporated to a solid of 6.0 g (66%) of the title. 've got parent, m.p .: 126-127 DEG C. This material was recrystallized from isopropyl ether to give needle-like crystals, mp .: 127-128 ° C 15 Analysis for C 32 H 34 N 2 O 2 O:.. Calculated: C, 80.30; H, 7.16;
N% = 5,85;N, 5.85.
Talált: C% = 80,07, H% = 7,05,Found: C, 80.07; H, 7.05;
N% = 5,86.N, 5.86.
20 38. példa 20 Example 38
11-(1- [2-(4-Hidroxi-fenil)-etil] -piperidin-4-il]-5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállításaPreparation of 11- (1- [2- (4-Hydroxy-phenyl) -ethyl] -piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
200 ml izopropanolhoz 2,8 g (0,006 mól) 11 -{1 - [2- (4-benziloxi-fenil) -etil] -piperidin-4-il]-5H, 1 ΙΗ-pirrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepint és 3,0 g 10%-os palládium-csontszén-katalizátort adtunk. Miután egy Parr készülékben 3,5 Pa hidrogénnyomás alatt rázattuk 3° az elegyet 24 órán keresztül, az oldatot leszűrtük és bepároltuk, így 2,2 g szilárd anyagot kaptunk, op.: 77°C.2.8 g (0.006 mol) of 11- {1- [2- (4-benzyloxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5 H, 1 H -pyrrolo [2,1-c] for 200 ml isopropanol. [1,4] Benzoxazepine and 3.0 g of 10% palladium on charcoal catalyst were added. After shaking under a hydrogen pressure of 3.5 Pa for 3 hours in a Parr apparatus, the solution was filtered and evaporated to give 2.2 g of a solid, m.p. 77 ° C.
Ezt az anyagot etil-acetátban oldottuk fel, szilikagél-oszlopon etil-acetát-eluenst 35 használva tisztítottuk és bepároltuk, így 2,0 g (83%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 87— 89°C.This material was dissolved in ethyl acetate and silica gel column using ethyl acetate as eluent, using 35 purified and concentrated to obtain 2.0 g (83%) of a solid, m.p .: 87- 89 ° C.
Elemanalízis a C25H28N2O2 képlet alapján: .. Számított: C% = 77,29, H% = 7,26, 40 N% = 7,21;Elemental Analysis for: C 25 H 28 N 2 O 2 Calculated: C, 77.29; H, 7.26; 40 ; N, 7.21;
Talált: C% = 77,24, H% = 7,40,Found: C, 77.24; H, 7.40;
N% = 7,07.N, 7.07.
39. példa 45 11-(1- [2-(3,4-Diklór-fenil)-etil] -píperidin-4-il]-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása ml diklór-metánban oldott 4,20 g (0,016Example 39 45 11- (1- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4 ] benzoxazepine 4.21 g (0.016 g) in dichloromethane / ml
5Q mól) 11 - (piperidin-4-il)-5H,1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin és 2,4 ml (0,017 mól) trietil-amin hideg oldatához 20 ml diklór-metánban oldott 3,85 g (0,017 mól) 3,4-diklór-fenacetil-kloridot adtunk. Ezt a reakcióelegyet(5 M) To a cold solution of 11 - (piperidin-4-yl) -5 H, 1 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine and 2.4 mL (0.017 mol) of triethylamine in 20 mL of dichloromethane. 3.85 g (0.017 mol) of 3,4-dichlorophenacetyl chloride in methane were added. This reaction mixture
15 percen keresztül kevertettük, miközben jégfürdővel hűtöttük.Stir for 15 minutes while cooling with an ice bath.
A reakcióelegyet további diklór-metán hozzáadásával hígítottuk, vízzel mostuk és szárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát).The reaction mixture was diluted with additional dichloromethane, washed with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate).
Az amidot flash-kromatográfiásan (dimetil-oxid) tisztítottuk, így 5,85 g (81%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 71—75°C.The amide was purified by flash chromatography (dimethyl oxide) to give 5.85 g (81%) of a solid, m.p. 71-75 ° C.
ml tetrahidrofuránban oldott 5,1 g (0,011 mól) 11 - [1-(3,4-diklór-fenacetil)-pipe65 ridin-4-il] -5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [l,4]benzoxa 19of 5.1 g (0.011 mol) of 11- [1- (3,4-dichlorophenacetyl) piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] in tetrahydrofuran (1 ml), 4] benzoxa 19
-19193233 zepinhez 17 ml 1 mólos lítium-alumínium-hidrid-oldatot adtunk (oldószer: tetrahidrofurán). A reakcióelegyet jégfürdő hőmérsékletén 15 percen keresztül kevertettük.To -19193233 zepin was added 17 mL of a 1 M solution of lithium aluminum hydride (solvent: tetrahydrofuran). The reaction mixture was stirred at ice bath temperature for 15 minutes.
A reakcióelegyhez telített nátrium-klorid-oldatot adtunk, leszűrtük és etil-acetáttal hígítottuk. Ezután híg nátrium-klorid-oldattal mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-kló^ rid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Ezt az anyagot leszűrtük és bepároltuk, így olajat kaptunk.Saturated sodium chloride solution was added to the reaction mixture, filtered and diluted with ethyl acetate. It was then washed with dilute sodium chloride solution and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate). This material was filtered and evaporated to give an oil.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (eluens: etil-acetát/ /hexán), így 2,2 g (37%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 88—99°C. A nyers terméket izopropil-éterből átkristályosítva analitikai tisztaságú szilárd anyagot kaptunk, op.: 110— 113,5°C.The amine was purified by HPLC (eluent: ethyl acetate / hexane) to give 2.2 g (37%) of a solid, m.p. 88-99 ° C. The crude product was recrystallized from isopropyl ether to give an analytical solid, m.p. 110-113.5 ° C.
Elemanalízis a C25H26C12N2O képlet alapján: Számított: C% = 68,03, H% = 5,94,Analysis for C 25 H 26 C1 2 N 2 O Calculated: C% = 68.03, H% = 5.94,
N% = 6,35;N, 6.35.
Talált: C% = 68,08; H% = 5,98,Found: C, 68.08; H, 5.98.
N% = 6,30.N, 6.30.
40, példaExample 40
-{1 - [2-(3,4-Dimetoxi-feniI)-etil] -piperidin-4-il)-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása ml diklór-metánban 4,0 g (0,015 mól) 11 - (piperidin-4-il) -5H, 11 H-pirrolo [2,1 -c] [1,4] benzoxazepin és 2,9 ml (0,02 mól) trietilamint oldottunk, az oldatot lehűtöttük, majd 4,3 g (0,02 mól) 25 ml diklór-metánban oldott 3,4-dimetoxi-fenacetil-kloridot adtunk.Preparation of {1- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine in ml dichloro in methane 4.0 g (0.015 mol) of 11 - (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine and 2.9 ml (0.02 mol) Triethylamine was dissolved, cooled, and treated with 3,4-dimethoxyphenacetyl chloride (4.3 g, 0.02 mol) in dichloromethane (25 mL).
Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óráig kevertettük, az oldatot 100 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és bepároltuk, így kb. 9 g félszilárd anyagot kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon tisztítottuk nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel, eluensként etil-acetát/diklór-metán 1:4 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 5,0 g (75%) tiszta üvegszerű terméket kaptunk.After stirring the reaction mixture at room temperature for 3 hours, the solution was washed with water (100 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to give ca. 9 g of a semi-solid were obtained. This was purified by column chromatography on silica gel using ethyl acetate / dichloromethane (1: 4 v / v) as the eluent. 5.0 g (75%) of pure glass are obtained.
Lítium-alumínium-hidrid (1 mól tetrahidrofurános oldat, 20 ml, 0,02 mól) hideg oldatához a fenti amid 50 ml tetrahidrofurános oldatát adtuk. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük, az oldatot lehűtöttük, 20 ml ammónium-klorid-oldatot adtunk hozzá, 200 ml etil-acetáttal hígítottuk és leszűrtük. A szűrletet vízzel mostuk és megszáritottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát).To a cold solution of lithium aluminum hydride (1 mol in THF, 20 mL, 0.02 mol) was added a solution of the above amide in 50 mL of tetrahydrofuran. After stirring at room temperature for 1 hour, the solution was cooled, treated with 20 mL of ammonium chloride solution, diluted with 200 mL of ethyl acetate, and filtered. The filtrate was washed with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate).
Szűrés után az oldószert lehajtottuk, ígyAfter filtration, the solvent was evaporated
4,5 g félszilárd terméket kaptunk, amelyet szilikagél-oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítottunk, eluensként etil-acetátot használva. 3,4 g (77%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 114°C. Ezt az anyagot kétszer izopropil-éterből átkristályosítottuk, a cím szerinti tiszta szilárd terméket kaptunk, op.: 119—120°C.4.5 g of a semi-solid product are obtained which are purified by column chromatography on silica gel using ethyl acetate as eluent. Obtained 3.4 g (77%) of a solid, m.p. 114 ° C. This material was recrystallized twice from isopropyl ether to give the title pure solid, mp 119-120 ° C.
Elemanalízis a C27H32N2O3 képlet alapján: Számított: C% = 74,97, H% = 7,46,Elemental Analysis for: C 27 H 32 N 2 O 3 Calculated: C, 74.97; H, 7.46.
N% =6,48;N, 6.48.
Talált: C% = 74,54, H% = 7,39,Found: C, 74.54; H, 7.39;
N%=6,18.% N, 6.18.
41. példaExample 41
-{1- [2-(4-Dimetilamino-fenil)-etil] -piperidin-4-il]-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] -benzoxazepin előállítása- Preparation of {1- [2- (4-Dimethylaminophenyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
3,53 g (0,013 mól) 1 l-(piperidin-4-il)-5H,3.53 g (0.013 mol) of 11- (piperidin-4-yl) -5H,
11H - pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin, 10 g kálium-karbonát, 0,1 g kálium-jodid és 100 ml dimetil-formamid oldatához 15 ml dimetil -formamidban oldott 2,85 g (0,015 mól) 4-dimetilamino-fenetil - kloridot adtunk. A reakcióelegyet 75°C hőmérsékleten tartottuk 10 órán keresztül.To a solution of 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine, 10 g of potassium carbonate, 0.1 g of potassium iodide in 100 ml of dimethylformamide, was dissolved 2.85 g (0.015 mol) in 15 ml of dimethylformamide. 4-Dimethylaminophenethyl chloride was added. The reaction mixture was heated at 75 ° C for 10 hours.
Ezután a reakcióelegyhez jeges vizet öntöttünk és háromszor etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Ezt az oldatot leszűrtük és bepárolva olajat kaptunk.The reaction mixture was poured into ice water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate). This solution was filtered and concentrated to an oil.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (3% metanol/DMC), >gy 1,8 g (33%) szilárd terméket kaptunk, op.: 94—99°C. A nyert terméket izopropil-éterből átkrístályosítva analitikai tisztaságú, szilárd, cím szerinti terméket kapunk, op.: 98 -99,5°C.The amine was purified by high performance liquid chromatography (3% methanol / DMC) to give 1.8 g (33%) of a solid, m.p. 94-99 ° C. The resulting product was recrystallized from isopropyl ether to give the title compound of analytical purity, m.p. 98-99.5 ° C.
Elemanalízis a C27H33N3O képlet alapján: Számított: C% = 78,04, H% = 8,00,Analysis for C 27 H 33 N 3 O Calculated: C% = 78.04, H% = 8.00,
N% = 10,11;N, 10.11;
Talált: C% = 77,89, H% = 8,07,Found: C, 77.89; H, 8.07;
N% = 10,05.N, 10.05.
42. példaExample 42
-{1 - [2-Metoxi-fenil)-eti1] -piperldin-4 -il)-5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása ml diklór-metánban 11-(piperidin-4-il) - 5H,11H - pirrolo [2,1 - c] [1,4] benzoxazepint (6,2 g, 0,023 mól) és 3,5 ml (0,025 mól) trietil-amint oldottunk, az oldatot lehűtöttük, majd 4,62 g (0,025 mól) diklórmetánban oldott 2-metoxi-fenacetil-kíoridot adtunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át kevertettük.Preparation of (1- [2-methoxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine in ml dichloromethane 11- (piperidine) -4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine (6.2 g, 0.023 mol) and 3.5 ml (0.025 mol) of triethylamine were dissolved and cooled. and 2.62 g (0.025 mol) of 2-methoxyphenacetyl chloride in dichloromethane were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
A reakcióelegyet további diklór-metán hozzáadásával hígítottuk, vízzel kétszer mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes nátrium-szulfát). Ezután leszűrtük, majd bepároltuk, így olajat kaptunk.The reaction mixture was diluted with additional dichloromethane, washed twice with water, and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous sodium sulfate). It was filtered and evaporated to give an oil.
Az amidot flash-kromatográfiásan tisztítottuk (5% etil-acetát/diklor-metán), ígyThe amide was purified by flash chromatography (5% ethyl acetate / dichloromethane).
8,5 g (89%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 72—76°C.8.5 g (89%) of a solid are obtained, m.p. 72-76 ° C.
8,15 g (0,019 mól), 120 ml tetrahidrofuránban oldott 11-[1-(2-metoxi-fenacetil)-piperidin-4-il]-5H,1 lH-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzoxazepint adtunk lítium-alumíniumhidrid és tetrahidrofurán lehűtött oldatához (40 ml, 0,04 mól lítium-alumínium-hidrid 140 ml tetrahidrofuránban). Ezt a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 45 percen keresztül.8.15 g (0.019 mol) of 11- [1- (2-methoxyphenacetyl) -piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1C] [1,4] benzoxazepine in 120 ml of tetrahydrofuran was added to a cooled solution of lithium aluminum hydride and tetrahydrofuran (40 mL, 0.04 mol lithium aluminum hydride in 140 mL tetrahydrofuran). This reaction mixture was stirred at room temperature for 45 minutes.
A reakcióelegyhez telített ammónium-klorid-oldatot adtunk, az elegyet leszűrtük és et 1-acetáttal hígítottuk. Az egyesített szer-20193233 vés fázisokat háromszor híg nátrium?klorid-oldattal mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes nátrium-szulfát).Saturated ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, the mixture was filtered and diluted with 1-acetate. Combined agent 20193233 chewing phases three times dilute sodium ? washed with brine and dried (brine, anhydrous sodium sulfate).
Az amint flash-kromatográfiásan tisztítottuk (5% metil-alkohol/diklór-metán), ígyThe amine was purified by flash chromatography (5% methanol / dichloromethane) to afford
5,8 g szilárd anyagot kaptunk, op. 119—125°C. (A kapott anyag 73%-a a szekunder aminból keletkezett). A kapott anyagot izopropil-éterből kristályosítottuk át, így analitikai tisztaságú szilárd terméket kaptunk, op.: 126— 128,5°C.5.8 g of a solid are obtained, m.p. 119-125 ° C. (73% of this material was formed from the secondary amine). The resulting material was recrystallized from isopropyl ether to give an analytical solid, m.p. 126 - 128.5 ° C.
Elemanalízis a C26H30N2O2 képlet alapján: Számított: C% = 77,58, H% = 7,51,Elemental Analysis for: C 26 H 30 N 2 O 2 Calculated: C, 77.58; H, 7.51;
N% = 6,96;N, 6.96.
Talált: C% = 77,48, H% = 7,54,Found: C, 77.48; H, 7.54;
N% = 6,92.N, 6.92.
43. példa l-(l-Butil-piperidin-4-il)-5H,l I H-pirrolo [2,1-c] (1,4) benzoxazepin előállításaExample 43 Preparation of 1- (1-Butyl-piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] (1,4) benzoxazepine
6,1 g (0,023 mól) 1 l-(piperidin-4-il)-5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin, 1-klór-bután (2,42 g, 0,026 mól), 10 g kálium-karbonát és 0,1 g kálium-jodid és 100 ml dimetil-formamid oldatát 70°C hőmérsékleten tartottuk összesen 7 órán keresztül.6.1 g (0.023 mol) of 11- (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine, 1-chlorobutane (2.42g, 0.026 mol), a solution of 10 g of potassium carbonate and 0.1 g of potassium iodide in 100 ml of dimethylformamide was kept at 70 for a total of 7 hours.
A reakcióelegyet vízre öntöttük és háromszor etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Az elegyet leszűrtük és bepárolva olajat kaptunk.The reaction mixture was poured into water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate). The mixture was filtered and concentrated to an oil.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (eluens: 4% metanol/ /diklór-metán), így 3,6 g (48%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 82—94°C. A nyersterméket dietil-éter/hexán 1:1 térfogatarányú elegyébó'l átkristályosítva analitikai tisztaságú, cím szerinti terméket kaptunk, op.: 84,5—87°C. Elemanalízis a C2,H23N2O képlet alapján: Számított: C% = 77,74, H% = 8,70,The amine was purified by high performance liquid chromatography (eluent: 4% methanol / dichloromethane) to give 3.6 g (48%) of a solid, m.p. 82-94 ° C. The crude product was recrystallized from diethyl ether / hexane (1: 1) to give the title compound of analytical purity, m.p. 84.5-87 ° C. Analysis for C 2 H 23 N 2 O Calculated: C% = 77.74, H% = 8.70,
N% =8,63;N, 8.63;
Talált: C% = 77,98, H% = 8,94,Found: C, 77.98; H, 8.94;
N% = 8,67.N, 8.67.
44. példaExample 44
11-{1- [2-(3-Metoxi-fenil)-etil] -piperidin -4-il]-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-fumarát előállításaPreparation of 11- {1- [2- (3-Methoxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine fumarate
100 ml diklór-metánban oldott 6,7 g (0,025 mól) 11- (piperidin-4-il) -5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepinhez és 4,2 ml (0,03 mól) trietil-aminhoz 5,0 g (0,027 mól) 15 ml diklór-metánban oldott 3-metoxi-fenacetil-kloridot adtunk. A reakcióelegyet 15 percig kevertettük a jégfürdő hőmérsékletén.Dissolve 11- (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine (6.7 g, 0.025 mol) in dichloromethane (100 mL) and add 4 (03 mol) of triethylamine (5.0 g, 0.027 mol) in 3 ml of 3-methoxyphenacetyl chloride in dichloromethane were added. The reaction mixture was stirred at ice bath temperature for 15 minutes.
Az elegyet további diklór-metán hozzáadásával hígítottuk, kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes nátrium-szulfát). Ezután az oldatot koncentrálva olajat kaptunk.The mixture was diluted with additional dichloromethane, washed twice with water, and dried (brine, anhydrous sodium sulfate). The solution was then concentrated to an oil.
Az amidot flash-kromatográfiásan tisztítottuk (10% etil-acetát/diklór-metán), így 8,3 g (80%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 136—140°C.The amide was purified by flash chromatography (10% ethyl acetate / dichloromethane) to give 8.3 g (80%) of a solid, mp 136-140 ° C.
110 ml tetrahidrofuránbaTi oldott 8,2 g (0,02 mól) ll-[l-(3-metoxi-fenacetil)-piperidin-4-il]-5H,1 lH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint adtunk lítium-alumínium-hidrid 1 mólos hűtött tetrahidrofurános oldatához (40 ml, 0,04 mól lítium - alumínium - hidrid 80 ml tetrahidrofuránban). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük egy órán keresztül.8.2 g (0.02 mol) of II- [1- (3-methoxyphenacetyl) -piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,1] in 110 ml of tetrahydrofuran. 4] Benzoxazepine was added to a 1M solution of lithium aluminum hydride in chilled tetrahydrofuran (40 mL, 0.04 mol lithium aluminum hydride in 80 mL tetrahydrofuran). The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour.
Ezután a reakcióelegyhez telített ammómum-klorid-oldatot adtunk, így csapadék vált ki. A csapadékot leszűrtök és etil-acetáttal mostuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer híg nátrium-klorid-oldattal mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Az oldatot leszűrtük és bepároltuk, így olajat kaptunk.A saturated solution of ammonium chloride was then added to the reaction mixture to form a precipitate. The precipitate was filtered off and washed with ethyl acetate. The combined organic phases were washed twice with dilute sodium chloride solution and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate). The solution was filtered and evaporated to give an oil.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (etil-acetát/diklór-metán), így 6,0 g (60%) olajat kaptunk.The amine was purified by high pressure liquid chromatography (ethyl acetate / dichloromethane) to give 6.0 g (60%) of an oil.
Ennek az aminnak egy részét fumarát-sóvá alakítottuk úgy, hogy fumársav éteres oldatát adtuk az aminhoz. így 100—130°C-on olvadó szilárd anyagot kaptunk. Ezt háromszor izopropil/dietil-éter 1:2 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva analitikai tisztaságú, szilárd, cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 143—145°C.A portion of this amine was converted to the fumarate salt by addition of an ethereal solution of fumaric acid to the amine. This gave a solid melting at 100-130 ° C. This was recrystallized three times from a 1: 2 by volume mixture of isopropyl / diethyl ether to give the title compound of analytical purity. M.p. 143-145 ° C.
Elemanalízis a C26H30N2O2-C4H4O4 képlet alapján:Elemental analysis according to the formula C 26 H 30 N 2 O 2 - C 4 H 4 O 4 :
Számított: C% = 69,48, H% = 6,61,Calculated: C, 69.48; H, 6.61.
N% = 5,40;N, 5.40.
Talált: C% = 69,08, H% = 6,60,Found: C, 69.08; H, 6.60;
N% = 5,30.N, 5.30.
45. példaExample 45
-{1 - [2-(2,3-Dimetoxi-fenil)-etil] -piperidin-4-il]-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-fumarát előállításaPreparation of {1- [2- (2,3-Dimethoxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine fumarate
100 ml N-butil-acetátban oldott 2,93 g (0,011 mól) 11-(piperidin-4-il)-5H,1 lH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint, 10 g kálium-karbonátot, 0,1 g kálium-jodidot és 2,45 g (0,012 mól) 2,3-dimetoxi-fenetil-kloridot refluxfeltét alatt forraltuk 50 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet leszűrtük és bepárolva 5,5 g olajat kaptunk.Dissolve 11- (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine in 2.93 g (0.011 mol) in 100 ml of N-butyl acetate, carbonate, 0.1 g of potassium iodide and 2.45 g (0.012 mol) of 2,3-dimethoxyphenethyl chloride were refluxed for 50 hours. The reaction mixture was filtered and evaporated to give 5.5 g of an oil.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (etil-acetát/diklór-metán/metanol; 50:50:1), így 2,7 g (57%) olajat kaptunk. Ezután a fumarát-sót úgy állítottuk elő, hogy az anyaghoz éterben oldott fumársavat adtunk. így 2,6 g nyersterméket kaptunk, op.: 120—146°C. A nyersterméket kétszer etil-acetát/metanol 10:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva analitikai tisztaságú, cím szerinti terméket kaptunk, op.:150— 152°C.The amine was purified by high performance liquid chromatography (ethyl acetate / dichloromethane / methanol; 50:50: 1) to give 2.7 g (57%) of an oil. The fumarate salt was then prepared by adding fumaric acid dissolved in ether. 2.6 g of crude product are obtained, m.p. 120-146 ° C. The crude product was recrystallized twice from ethyl acetate / methanol (10: 1) to give the title compound of analytical purity, m.p. 150-152 ° C.
Elemanalízis a C27H32N2O3 C4H4O4 képlet alapalapján:Elemental analysis based on the formula C 27 H 32 N 2 O 3 C 4 H 4 O 4 :
Számított: C% = 67,87, H% = 6,61,Calculated: C, 67.87; H, 6.61.
N% = 5,11;N, 5.11;
Talált: C% = 67,55, H% = 6,63,Found: C, 67.55; H, 6.63;
N% = 5,08.N, 5.08.
-21193233-21193233
46. példa l-{l-[2-(3-Trifluormetil-fenil)-etil] -piperidin-4-il}-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] ]1,4]benzoxazepin előállításaExample 46 Preparation of 1- {1- [2- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] 1,4] benzoxazepine
125 ml dimetil-formamidban oldott 6,15 g 5 (0,023 mól) 11-(piperidin-4-il)-5H, 1 lH-pirrolo[2,1-c] [1,4] benzoxazepint, 7,27 g (0,027 mól) 2- (3-trifluormetil-fenil) -etil-metánszulíonátot, 10,6 g kálium-karbonátot 5 órán keresztül 65°C hőmérsékleten tartottunk. 106.15 g of 5 (0.023 mol) of 11- (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine in 125 ml of dimethylformamide, 7.27 g of 2- (3-Trifluoromethylphenyl) ethyl methanesulfonate (0.027 mol), potassium carbonate (10.6 g) was heated at 65 ° C for 5 hours. 10
Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntöttük, és kétszer etil-acetáttal extraháltuk.The reaction mixture was poured into ice water and extracted twice with ethyl acetate.
Az egyesített szerves fázisokat kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szul- 15 fát). Ezt az oldatot ezután bepároltuk, így olajat kaptunk.The combined organic layers were washed twice with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate). This solution was then evaporated to give an oil.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (etil-acetát/diklór-metán/dietil-amin; 5:95:0,5), így 4,75 g (74%) 20 szilárd anyagot kaptunk, op.: 92—99°C. A nyers terméket izopropil-éterből átkristályosítva analitikai tisztaságú, szilárd terméket kapunk, op.: 99—100,5°C.The amine was purified by high performance liquid chromatography (ethyl acetate / dichloromethane / diethylamine; 5: 95: 0.5) to give 4.75 g (74%) of a solid, m.p. 92-99 ° C. The crude product was recrystallized from isopropyl ether to give an analytical solid, m.p. 99-100.5 ° C.
Elemanalízis a C26H27F3N2O képlet alapján: 25 Számított: C% = 70,89, H% = 6,18,Elemental Analysis for: C 26 H 27 F 3 N 2 O 25 Calculated: C, 70.89; H, 6.18;
N% =6,36;N, 6.36.
Talált: C% = 70,93, H% = 6,20,Found: C, 70.93; H, 6.20;
N% = 6,32.N, 6.32.
47. példa 30Example 47 30
11-{1-[2-(3-Klór-fenil )-etil] -piperidin-4-il}-5Η, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállításaPreparation of 11- {1- [2- (3-Chloro-phenyl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -5,11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
130 ml N-butil-acetátban oldott 6,05 g (0,023 mól) 1 l-(piperidin-4-il) -5H,1 lH-pirrolo 35 [2,1-c] [l,4]benzoxazepint, 4,74 g (0,027 mól)6.05 g (0.023 mol) of 11-piperidin-4-yl-5H, 11H-pyrrolo [5,1-c] [1,4] benzoxazepine, dissolved in 130 ml of N-butyl acetate, 74 g (0.027 mol)
3-klór-etil-kloridot, 10,9 g kálium-karbonátot,3-chloroethyl chloride, 10.9 g of potassium carbonate,
0,1 g kálium-jodidot refluxfeltét alatt 50 órán keresztül forraltunk. A reakcióelegyet lehűtöttük, leszűrtük, bepárolva olajat kaptunk. 40 Potassium iodide (0.1 g) was refluxed for 50 hours. The reaction mixture was cooled, filtered and concentrated to an oil. 40
Az amint nagynyomású kromatográfiásan tisztítottuk (1% metanol/diklór-metán), így 4,15 g (44%) nyersterméket kaptunk, op.: 101— -107°C. Ezt a szilárd anyagot izopropil-éterből átkristályosítva analitikai tisztaságú, cím sze- 45 rinti terméket kaptunk, op.: 98—100°C. Elemanalízis a C25H27C1N2O képlet alapján: Számított: C% = 73,79, H% = 6,69,The amine was purified by high pressure chromatography (1% methanol / dichloromethane) to give 4.15 g (44%) of crude product, m.p. 101-107 ° C. This solid was recrystallized from isopropyl ether to give the title compound of analytical purity, m.p. 98-100 ° C. Elemental Analysis for: C 25 H 27 ClN 2 O Calculated: C, 73.79; H, 6.69.
N% = 6,88;N, 6.88.
Talált: C% = 73,86, H% = 6,86, 50Found: C, 73.86; H, 6.86, 50
N% = 6,88.N, 6.88.
48. példaExample 48
11-{1- [2-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-etil] -piperidin-4-il]-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [l,4]benz- 55 oxazepin előállítása11- {1- [2- (3,4,5-Trimethoxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benz - Preparation of 55 oxazepine
120 ml dimetil-formamidban oldott 5,8 g (0,022 mól) 11 - (piperidin-4-il)-5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint, 11,0 g kálium-karbonátot és 7,53 g (0,026 mól) 2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil-metánszulfonátot 70°C hőmérsékleten tartottunk 4,5 órán keresztül.5.8 g (0.022 mol) of 11- (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine, 11.0 g of potassium carbonate and 7.53 g (0.026 mol) of 2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl methanesulfonate were heated at 70 ° C for 4.5 hours.
Ezután a reakcióelegyet jeges vízre öntöttük és kétszer etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, víz- 65 mentes nátrium-szulfát). A kapott oldatot bepárolva olajat kaptunk.The reaction mixture was poured into ice water and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were washed with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous sodium sulfate). The resulting solution was concentrated to an oil.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítottuk (etil-acetát/diklór-metán), így 5,9 g (58%) szilárd terméket kaptunk, op.: 91—99°C. A nyers terméket kétszer izopropil-éterből átkristályosítva analitikai tisztaságú, szilárd, cím szerinti terméket kaptunk, op.: 86—88°C. Elemanalízis a C24H34N2O4 képlet alapján: Számított: C% = 72,70, H% = 7,41,The amine was purified by high performance liquid chromatography (ethyl acetate / dichloromethane) to give 5.9 g (58%) of a solid, m.p. 91-99 ° C. The crude product was recrystallized twice from isopropyl ether to give the title compound of analytical purity, m.p. 86-88 ° C. Elemental Analysis for C 24 H 34 N 2 O 4 Calculated: C, 72.70; H, 7.41.
N% = 6,06;N, 6.06.
Talált: C% = 72,58, H% = 7,35,Found: C, 72.58; H, 7.35;
N% = 5,95..N% = 5.95.
49. példaExample 49
-{1 - ]2-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-etil] -piperidin-4-il)-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállításaPreparation of {1- [2- (4-Hydroxy-3-methoxyphenyl) ethyl] piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
110 ml n-butil-acetátban oldott 5,1 g (0,019 mól) 11 - (piperidin-4-il) -5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4]-benzoxazepint, 4,25 g (0,022 mól) 4-hidroxi 3-metoxi-fenetil-kloridot és 11 g nátrium: -hidrogénkarbonátot refluxfeltét alatt 18 órán keresztül forraltuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtöttük, leszűrtük és bepárolva olajat kaptunk.5.1 g (0.019 mol) of 11 - (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine, dissolved in 110 ml of n-butyl acetate, 4.25 4-hydroxy-3-methoxyphenethyl chloride (0.022 mol) and 11 g of sodium bicarbonate were refluxed for 18 hours. The reaction mixture was cooled, filtered and evaporated to give an oil.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (etil-acetát/diklór-metár/metanol; 25:75:1), így 5,65 g, (71%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 163—172°C (bomlik). Ennek a szilárd terméknek egy részét izopropil-éter/metanol 10:1 arányú elegyéből átkristályosítva nyertük, op.: 169,5— 172°C (bomlik).The amine was purified by high pressure liquid chromatography (ethyl acetate: dichloromethane: methanol; 25: 75: 1) to give 5.65 g (71%) of a solid, m.p. 163-172 ° C (dec.). Part of this solid was recrystallized from 10: 1 isopropyl ether / methanol, m.p. 169.5-172 ° C (dec.).
Elemanalízis a C2RH3nN2O3 képlet, alapján: Számított: C%= 74,61, H% = 7,22,Elemental analysis C H 2 R 3 N N 3 O 2 O, Calculated: C% = 74.61, H% = 7.22;
N% =6,69;N, 6.69.
Talált: C% = 74,23, H%=7,24,Found: C, 74.23; H, 7.24;
N% =6,51.N, 6.51.
50. példaExample 50
8-Klór-l l-(l-metil-piperidin-4-il)-5H,l 1H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása ml 20% dimetil-formamidot tartalmazó benzolban 0,65 g (0,002 mól) [l-(4-klór-2-fluor benzil) -2-pirril] - (1 -metil-piperidin-4-il) -metanolt és nátrium-hidridet (50%-os olajos diszperzió, 0,12 g, 0,0023 mól, egyszer hexánnal mosott) oldottunk, és a reakcióelegyet 80°C hőmérsékleten tartottuk 7 órán keresztülPreparation of 8-Chloro-11- (1-methylpiperidin-4-yl) -5H, 1H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine in ml 20% dimethylformamide benzene 0.65 g (0.002 mol) [1- (4-chloro-2-fluoro-benzyl) -2-pyrryl] - (1-methyl-piperidin-4-yl) -methanol and sodium hydride (50% oil dispersion, (12 g, 0.0023 mol, washed once with hexane) and kept at 80 ° C for 7 hours
A reakcióelegyet jeges nátrium-klorid-oldathoz öntöttük és etil-acetátot adtunk hozzá. A fázisokat elválasztottuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes nátrium-szulfát). A kapott oldatot leszűrtük és bepároltuk, így 0,63 g szilárd terméket kaptunk, op.: 155—171°C. A nyersterméket izopropil-éterből átkristályosítva 0,35 g (55%) szilárd, cím szerinti terméket kaptunk, op.: 177— 179,5°C.The reaction mixture was poured into ice-cold sodium chloride solution and ethyl acetate was added. The phases were separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous sodium sulfate). The resulting solution was filtered and evaporated to give 0.63 g of a solid, m.p. 155-171 ° C. The crude product was recrystallized from isopropyl ether to give 0.35 g (55%) of the title compound as a solid, m.p. 177-179.5 ° C.
Elemanalízis a C18H21C1N2O képlet alapján: Számított: C% = 68,24, H% = 6,68,Analysis for C 18 H 21 C1N 2 O Calculated: C% = 68.24, H% = 6.68,
N% = 8,84;N, 8.84.
-22193233-22193233
Talált: C% = 68,02, H% = 6,80,Found: C, 68.02; H, 6.80;
N% = 8,70.N, 8.70.
51. példaExample 51
11-{1- [2-(2-Tienil)-etil] -piperidin-4-il] -5H,11 H-pirrolo [2,1 -c] [1,4] benzoxazepin előállításaPreparation of 11- {1- [2- (2-Thienyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
135 ml dimetil-formamidban oldott 4,65 g (0,017 mól) 11-(piperidín-4-il)-5H,1 lH-pirro10 [2,1-c] [1,4] benzoxazepint, 4,13 g (0,02 mól)11.65 g (0.017 mol) of 11- (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine in 135 ml of dimethylformamide, 4.13 g of , 02 moles)
2-(2-tienil-etil)-metánszulfonátot és 10 g kálium-karbonátot 70°C hőmérsékleten tartottunk 4 órán keresztül.2- (2-Thienylethyl) methanesulfonate and 10 g of potassium carbonate were heated at 70 ° C for 4 hours.
A reakcióelegyet vízbe öntöttük és kétszer etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes nátrium-szulfát). A kapott oldatot bepárolva olajat kaptunk.The reaction mixture was poured into water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phases were washed with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous sodium sulfate). The resulting solution was concentrated to an oil.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (diklór-metán/etil-acetát/metanol; 75:25:1) így 3,9 g (61%) szilárd anyagot kaptunk; op.: 77—85°C. A nyerstermék 3,6 g-ját izopropil-éter/petróleum-éter 1:2 arányú elegyéből átkristályosítva 2,25 g (38%) analitikai tisztaságú terméket kaptunk, op.: 83—85°C.The amine was purified by high performance liquid chromatography (dichloromethane / ethyl acetate / methanol; 75: 25: 1) to give 3.9 g (61%) of a solid; mp 77-85 ° C. Recrystallization of 3.6 g of crude product from 1: 2 isopropyl ether / petroleum ether gave 2.25 g (38%) of analytical purity, m.p. 83-85 ° C.
Elemanalízis a C23H26N2OS képlet alapján: Számított: C% = 72,98, H% = 6,92,Elemental Analysis for: C 23 H 26 N 2 OS: Calculated: C, 72.98; H, 6.92;
N% = 7,40;N, 7.40;
Talált: C% = 73,25, H% = 7,19,Found: C, 73.25; H, 7.19;
N% = 7,38.N, 7.38.
52. példaExample 52
11-{Í- [3-(4-Klór-fenil)-3-oxo-propil] -piperidin-4-il]-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása11- {1- [3- (4-Chloro-phenyl) -3-oxo-propyl] -piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine production
5,1 g (0,019 mól) 11-(piperidin-4-il)-5H, llH-pirrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin, béta p-diklór-propiofenon (4,47 g,0,022 mól), 10,5 g kálium-karbonát és 130 ml n-butil-acetát elegyét 130°C hőmérsékleten tartottuk 15 percen keresztül. A reakcióelegyet ezután lehütöttük, leszűrtük, bepárolva olajat kaptunk.5.1 g (0.019 mol) of 11- (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine, beta-p-dichloropropiophenone (4.47 g, 0.022) mole), 10.5 g of potassium carbonate and 130 ml of n-butyl acetate were heated at 130 ° C for 15 minutes. The reaction mixture was then cooled, filtered and evaporated to an oil.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítottuk (etil-acetát/ /diklór-metán/metanol, 20:80:1), így 2,7 g (33%) nyers, szilárd terméket kaptunk, op.: 123—126°C. A nyersterméket izopropil-éterből átkristályosítva 2,35 g (28%) analitikai tisztaságú, szilárd, cím szerinti terméket kaptunk, op.: 124—127°C.The amine was purified by HPLC (ethyl acetate / dichloromethane / methanol 20: 80: 1) to give 2.7 g (33%) of a crude solid, m.p. 123-126 ° C. The crude product was recrystallized from isopropyl ether to give 2.35 g (28%) of the title compound as an analytical solid, mp 124-127 ° C.
Elemanalízis a C26H27C1N2O2 képlet alapján: Számított: C% = 71,80, H% = 6,26, _ 5,44;Elemental Analysis for: C 26 H 27 ClN 2 O 2 Calculated: C, 71.80; H, 6.26; 5.44;
Talált: C% = 71,74, H%=6,51,Found: C, 71.74; H, 6.51;
N%'= 6,30.N, 6.30.
53. példa ll-{l-[2-(4-Trifluormetil-fenil)-etil]-piperldin-4-il)-5H,ll H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállításaExample 53 Preparation of 11- {1- [2- (4-Trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -piperldin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
5,07 g (0,019 mól) 11 - (piperídin-4-il)-5H,5.07 g (0.019 mol) of 11 - (piperidin-4-yl) -5H,
H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin, 2- (p-trifluormetil-fenil)-etil-metánszulfonát, 10,7 g kálium-karbonát és 150 ml dimetil-formamid oldatát 90°C hőmérsékleten tartottuk 7 órán keresztül.A solution of H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine, 2- (p-trifluoromethylphenyl) ethyl methanesulfonate, 10.7 g of potassium carbonate and 150 ml of dimethylformamide was kept at 90 ° C. 7 hours.
Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntöttük, és kétszer etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát).The reaction mixture was poured into ice water and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were washed with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate).
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítottuk (etil-acetát/ /diklór-metán/metanol; 10:90:1), így 3,75 g (45%) nyersterméket kaptunk, op.: 80—85°C. A nyersterméket izopropil-éter/hexán 1:3 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 2,3 g (27%) analitikai tisztaságú, cím szerinti anyagot kaptunk, op.: 85—88°C.The amine was purified by high pressure liquid chromatography (ethyl acetate / dichloromethane / methanol; 10: 90: 1) to give 3.75 g (45%) of crude product, m.p. 80-85 ° C. The crude product was recrystallized from a 1: 3 mixture of isopropyl ether / hexane to give 2.3 g (27%) of the title compound, m.p. 85-88 ° C.
Elemanalízis a C26H27F3N2O képlet alapján: Számított: C% = 70,89, H% = 6,18,Elemental Analysis for: C 26 H 27 F 3 N 2 O Calculated: C, 70.89; H, 6.18;
N% = 6,36;N, 6.36.
Talált: C% = 71,15, H% = 6,17,Found: C, 71.15; H, 6.17;
N% = 6,44.N, 6.44.
54. példaExample 54
11-{Í - [2-(2-Fluor-fenil)-etil] -piperidin-4-il)-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállításaPreparation of 11- {1- [2- (2-Fluoro-phenyl) -ethyl] -piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
5,0 g (0,019 mól) 11-(piperidin-4-il)-5H,5.0 g (0.019 mol) of 11- (piperidin-4-yl) -5H,
I lH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin, 4,47 g (0,02 mól) 2-(2-fluor-fenil)-etil-metánszulfonát, 11 g kálium-karbonát és 150 ml dimetil-formamid elegyét 85°C hőmérsékleten tartottuk 9 órán keresztül.1 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine, 4.47 g (0.02 mol) of 2- (2-fluorophenyl) ethyl methanesulfonate, 11 g of potassium carbonate and 150 ml The dimethylformamide mixture was heated at 85 ° C for 9 hours.
A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntöttük és kétszer etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Ezt az oldatot leszűrtük, és bepárolva olajat kaptunk.The reaction mixture was then poured into ice water and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were washed with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate). This solution was filtered and concentrated to an oil.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítottuk, (2% metanol/diklór-metán), így 3,9 g (54%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 80—91°C. A nyersterméket izopropil/hexán 1:2 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 2,19 g (30%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 96—99°C.The amine was purified by high performance liquid chromatography (2% methanol / dichloromethane) to give 3.9 g (54%) of a solid, m.p. 80-91 ° C. The crude product was recrystallized from isopropyl / hexane (1: 2) to give 2.19 g (30%) of a solid, m.p. 96-99 ° C.
Elemanalízis a C25H27FN2O képlet alapján: Számított: C% = 76,89, H% = 6,97,Analysis for C 25 H 27 FN 2 O Calculated: C% = 76.89, H% = 6.97;
N% = 7,17;N, 7.17;
Talált: C% = 76,81, H% = 7,01,Found: C, 76.81; H, 7.01;
N% = 7,19.N, 7.19.
55. példa l-{l-[3-(4-Fluor-fenil)-3-oxo-propiI] -piperidin-4-ϊI}-5Η, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállításaExample 55 1- {1- [3- (4-Fluoro-phenyl) -3-oxo-propyl] -piperidin-4-yl} -5,11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] ] benzoxazepine
5,2 g (0,019 mól) 11 - (piperidin-4-il)-5H,5.2 g (0.019 mol) of 11 - (piperidin-4-yl) -5H,
II H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin, béta -klór-4-fluor-propiofenon (4,16 g, 0,022 mól), 10,7 g kálium-karbonát és 130 ml n-butil-acetát elegyét 130°C hőmérsékleten tartottuk 20 percen keresztül. Ezután a reakcióelegyet leszűrtük és bepárolva olajat kaptunk.II H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine, beta-chloro-4-fluoropropiophenone (4.16 g, 0.022 mol), 10.7 g of potassium carbonate and 130 ml of n-butyl -acetate mixture was maintained at 130 ° C for 20 minutes. The reaction mixture was filtered and concentrated to an oil.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítottuk (1% metarol/diklór-metán), így 3,15 g (40%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 111 —116°C. A nyersterméket izopropil-éter/hexán 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 2,02 g (25%) analitikai tisztaságú, cím szerinti anyagot kaptunk, op.: 104—109°C.The amine was purified by high performance liquid chromatography (1% methanol / dichloromethane) to give 3.15 g (40%) of a solid, m.p. 111-116 ° C. The crude product was recrystallized from a 1: 1 mixture of isopropyl ether / hexane to give 2.02 g (25%) of the title compound, mp 104-109 ° C.
-23193233-23193233
Elemanalízis a C26H27FN2O2 képlet alapján: Számított: C% = 74,62, H% = 6,50,Calcd for C2 6 H 27 FN 2 O 2 Calculated: C% = 74.62, H% = 6.50;
N% = 6,69;N, 6.69.
Talált: C%= 74,81, H% = 6,63,Found: C, 74.81; H, 6.63;
N% = 6,71.N, 6.71.
56. példaExample 56
11-{1- [4-(4-Fluor-fenil)-4-hidroxi-butil] piperidin-4-il[-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-fumarát előállítása11- {1- [4- (4-Fluorophenyl) -4-hydroxybutyl] piperidin-4-yl [-5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine preparation of fumarate
5,1 g (0,019 mól) 11-(piperidin-4-íl) -5H, lH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin, 4,62 g (0,022 mól) 4-klór-l-(4-fluor-fenil)-butanol,5.1 g (0.019 mol) of 11- (piperidin-4-yl) -5H, 1H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine, 4.62 g (0.022 mol) of 4-chloro-1 - (4-fluorophenyl) butanol,
10,2 g kálium-karbonát, 0,1 g kálium-jodid és 130 ml n-butil-acetát elegyét 45°C hőmérsékleten tartottuk 48 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután lehűtöttük, leszűrtük, bepárolva olajat kaptunk.A mixture of 10.2 g of potassium carbonate, 0.1 g of potassium iodide and 130 ml of n-butyl acetate was heated at 45 ° C for 48 hours. The reaction mixture was then cooled, filtered and concentrated to an oil.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán (3% metanol/diklór-metán) tisztítottuk, így 2,3 g (28%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 57—67°C. Az amin fumarát-sóját úgy képeztük, hogy az aminhoz dietil-éterben oldott fumársavat adtunk, így 1,85 g (18%), cím szerinti terméket kaptunk, op.: 95—105°C. Elemanalízis a C27H31FN2O2’C4H4O4 képlet alapján:The amine was purified by high performance liquid chromatography (3% methanol / dichloromethane) to give 2.3 g (28%) of a solid, m.p. 57-67 ° C. The fumarate salt of the amine was formed by adding fumaric acid in diethyl ether to give 1.85 g (18%) of the title product, m.p. 95-105 ° C. Elemental analysis according to the formula C 27 H 31 FN 2 O 2 'C 4 H 4 O 4 :
Számított: C% = 67,62, H% = 6,41,Calculated: C, 67.62; H, 6.41.
N% = 5,09;N, 5.09;
Talált: C% = 67,24, H% = 6,37,Found: C, 67.24; H, 6.37;
N% = 5,14.N, 5.14.
57. példaExample 57
7-Klőr-l l-(l-metil-piperidin-4-il)-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállításaPreparation of 7-Chloro-11- (1-methylpiperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
Nátrium-hidrid (60%-os olajos diszperzió, egyszer hexánban mosott) és 75 ml dimetil-formamid szuszpenziójához 83,7 g (0,248 mól), 200 ml, 25% dimetil-formamidot tartalmazó benzolban oldott [l-(5-klór-2-fluor-benzil)-2-pirril] (l-metil-piperidin-4-il) -metanolt adtunk. A reakcióelegyet 70°C hőmérsékleten 3,5 órán keresztül tartottuk.To a suspension of sodium hydride (60% oily dispersion, washed once in hexane) and 75 ml of dimethylformamide was dissolved in 83.7 g (0.248 mol) in 200 ml of 25% dimethylformamide in benzene [1- (5-chloro- 2-Fluorobenzyl) -2-pyrryl] (1-methylpiperidin-4-yl) methanol was added. The reaction mixture was heated at 70 ° C for 3.5 hours.
A reakcióelegyet ezután vízbe öntöttük. A vizes fázist kétszer etil-acetáttal extraháltuk, majd megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes nátrium-szulfát). Ezt az oldatot leszűrtük és bepároltuk, így 59,2 g (75%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 165— 167,5°C.The reaction mixture was then poured into water. The aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous sodium sulfate). This solution was filtered and evaporated to give 59.2 g (75%) of a solid, m.p. 165-167.5 ° C.
A kapott szilárd anyag 5,0 g-ját tetrahidrofurán/dietil-éter 2:3 térfogatarányú elegyéből kristályosítottunk át, így 3,05 g analitikai tisztaságú, cím szerinti terméket kaptunk, op.: 165—167,5°C.5.0 g of the resulting solid was recrystallized from 2: 3 tetrahydrofuran / diethyl ether to give 3.05 g of the title compound, m.p. 165-167.5 ° C.
Elemanalízis a C18H2,C1N2O képlet alapján: Számított: C% = 68,24, H% = 6,68,Elemental analysis: Calculated for C 18 H 2 ClN 2 O: C, 68.24; H, 6.68.
N% = 8,84;N, 8.84.
Talált: C% = 68,54, H% = 6,79,Found: C, 68.54; H, 6.79;
N% = 9,04.N, 9.04.
58. példaExample 58
N-Fenil-4-(5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-11 -il )-l -piperidin-karboxamid előállításaPreparation of N-Phenyl-4- (5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-11-yl) -1-piperidinecarboxamide
4,8 g (0,018 mól) 11 - (piperidin-4-il) -5H, 11H - pirrolo[2,l-c] [1,4] benzoxazepint és 2,14 ml (0,02 mól) fenil-izocianátot 140 ml 24 benzolban oldottunk, majd a reakcióelegyet 65°G hőmérsékleten 1 órán keresztül tartottuk. A reakcióelegyet ezután lehűtöttük, a terméket leszűrtük és megszárítottuk, így 6,25 g (90%) szilárd nyersterméket kaptunk, op.: 184—192°C. A nyersterméket tetrahidrofurán/dietil-éter 1:4 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 5,9 g (85%) analitikai tisztaságú, cím szerinti terméket kapunk, op.; 167—170°C.4.8 g (0.018 mol) of 11 - (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1c] [1,4] benzoxazepine and 2.14 ml (0.02 mol) of phenyl isocyanate in 140 ml Dissolved in benzene (24) and heated at 65 ° C for 1 hour. The reaction mixture was cooled, filtered and dried to give 6.25 g (90%) of a crude solid, mp 184-192 ° C. The crude product was recrystallized from tetrahydrofuran / diethyl ether (1: 4) to give 5.9 g (85%) of the title compound, m.p. 167-170 ° C.
Elernanalízis a C24H25N3O2 képlet alapján: Számított: C% == 74,39, H% = 6,50,Elemental Analysis for C 24 H 25 N 3 O 2 Calculated: C, 74.39; H, 6.50.
N% = 10,84;N, 10.84;
Talált: C% = 74,38, H% = 6,61,Found: C, 74.38; H, 6.61;
N% = 10,88.N, 10.88.
59. példaExample 59
7-KIór-l 1 - (píperídín-4-ii) -5 Η, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállításaPreparation of 7-Chloro-11- (piperidin-4-yl) -5,11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
11,95 g (0,038 mól) 7-klór-l 1 -(1-metil-piperidin-4-il)-5H,l lH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin, 22 g kálium-karbonát és 200 ml diklór-metán oldatához 8,8 g (0,04 mól) 2,2,2-triklór-etil-kloroformátot adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 órán keresztül kevertettük.11.95 g (0.038 mol) of 7-chloro-11- (1-methylpiperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine, 22 g of potassium of carbonate and 200 ml of dichloromethane were added 8.8 g (0.04 mol) of 2,2,2-trichloroethyl chloroformate. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 hours.
Ezután a reakcióelegyet vízbe öntöttük és kétszer diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát). Az oldatot leszűrtük és bepárolva olajat kaptunk.The reaction mixture was poured into water and extracted twice with dichloromethane. The combined organic layers were washed with saturated sodium bicarbonate solution, then water, anhydrous sodium sulfate). The solution was filtered and concentrated to an oil.
A karbamátot flash-kromatográfiásan tisztítottuk, így 14,6 g (80%) olajat kaptunk. Ezt az olajat további tisztítás nélkül használtuk fel.The carbamate was purified by flash chromatography to give 14.6 g (80%) of an oil. This oil was used without further purification.
A karbamát-intermedier 150 ml tetrahidrofurános oldatához (14,5 g) 3,6 g (0,06 mól) jégecetet és aktivált fém-cinket (egyszer híg sósavval és kétszer vízzel mosott) adtunk a jégfürdő hőmérsékletén. Az elegyet szobahőmérsékleten fél órán keresztül kevertettük és bepároltuk. A kapott olajat telített nátrium-karbonát-oldattal vettük fel és kétszer etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Az oldatot leszűrtük és bepárolva olajat kaptunk.To a solution of the carbamate intermediate in 150 mL of tetrahydrofuran (14.5 g) was added 3.6 g (0.06 mol) glacial acetic acid and activated metal zinc (washed once with dilute hydrochloric acid and twice with water) at ice bath temperature. The mixture was stirred at room temperature for half an hour and evaporated. The resulting oil was taken up in saturated sodium carbonate solution and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate). The solution was filtered and concentrated to an oil.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (tetrahidrofurán/dietil-amin, 100:1), így 5,6 g (62%, 49% az N-metil-aminból) szilárd anyagot kaptunk, op; 98—'110°C. A nyerstermék egy részét izopropil éter/hexán 1:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítottuk át, így analitikai tisztaságú, cím szerinti terméket kaptunk, op.: 115— I17°C.The amine was purified by HPLC (100: 1 tetrahydrofuran / diethylamine) to give 5.6 g (62%, 49% of N-methylamine) of a solid, m.p. 98-'110 ° C. A portion of the crude product was recrystallized from a 1: 1 mixture of isopropyl ether / hexane to give the title compound of analytical purity, m.p. 115-117 ° C.
Elemanalízis a C17H19C1N2O képlet alapján: Számított: C% = 67,43, H% = 6,32, Talált: C%= 67,68, H% = 6,44,Elemental Analysis for: C 17 H 19 ClN 2 O Calculated: C, 67.43; H, 6.32; Found: C, 67.68; H, 6.44.
60. példaExample 60
-{1 - [2-( 2-T rif luormetil-fenil) -et il ] -piperidin-4-il}-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [l,4]benzoxazepin-fumárát előállítása- {1- [2- (2-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine fumarate production
4,93 g (0,018 mól) 11-(piperidin-4-il)-5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint, 2(2-241932334.93 g (0.018 mol) of 11- (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine, 2 (2-24193233)
-trifluormetil - fenil) - etil - metánszultonátot (5,41 g, 0,021 mól) és 10,8 g kálium-karbonátot oldottunk 150 ml dimetil-íormamidban, majd a reakcióelegyet 75°C-on tartottuk 4 1/2 órán keresztül.Trifluoromethylphenyl) ethyl methanesulfonate (5.41 g, 0.021 mol) and 10.8 g of potassium carbonate were dissolved in 150 ml of dimethylformamide and the reaction mixture was heated at 75 ° C for 4 1/2 hours.
Ezután a reakcióelegyet vízbe öntöttük és kétszer etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Az oldatot leszűrtük, majd bepárolva olajat kaptunk.The reaction mixture was poured into water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate). The solution was filtered and evaporated to an oil.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (30% etil-acetát/diklór-metán), így 2,65 g (33%) olajat kaptunk. A fumarátsót úgy állítottuk elő, hogy izopropanolban oldott egy ekvivalens mennyiségű fumársavat adtunk az amin izopropanolos oldatához. A kikristályosodott fumarátsót leszűrtük és forró metanol/izopropanol elegyében eldörzsöltük, így 2,35 g (23%) szilárd, cím szerinti terméket nyertünk, op.: 186— 188°C (bomlik).The amine was purified by high pressure liquid chromatography (30% ethyl acetate / dichloromethane) to give 2.65 g (33%) of an oil. The fumarate salt was prepared by adding an equivalent amount of fumaric acid in isopropanol to a solution of the amine in isopropanol. The crystallized fumarate salt was filtered and triturated with hot methanol / isopropanol to give 2.35 g (23%) of the title compound as a solid, m.p. 186-188 ° C (dec.).
Elemanalízis a C26H27F3N2O-C4H4O4 képlet Számított: C% = 64,74, H%=5,61,Elemental Analysis for: C 26 H 27 F 3 N 2 OC 4 H 4 O 4 Calculated: C, 64.74; H, 5.61.
N% = 4,94.N, 4.94.
Talált: C% = 64,90, H% = 5,76,Found: C, 64.90; H, 5.76;
N% =4,94.N, 4.94.
61. példaExample 61
3-Metil-l l-( l-metil-piperidin-4-il )-5H,l 1H3-Methyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -5H, 1H
-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása ml dimetil-íormamid és benzol 20:80 térfogatarányú elegyében nátrium-hidridet (3,20 g, 60%-os olajos diszperzió, kétszer hexánnal mosott) diszpergáltunk, majd 80 ml ugyanilyen oldószerben oldott 15,45 g, (0,088 mól) [ 1 - (2-fluorbenzil) -5-metil-pirrol-2-il] - (1-metil-piperidin-4-il)-metanolt adtunk hozzá. A reakcióelegyet 70°C hőmérsékleten tartottuk 5 órán keresztül.Preparation of pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine In a 20:80 (v / v) mixture of dimethylformamide and benzene, sodium hydride (3.20 g, 60% in oil, washed twice with hexane) was dispersed and 15.45 g (0.088 mol) of [1- (2-fluorobenzyl) -5-methylpyrrol-2-yl] - (1-methylpiperidin-4-yl) methanol (80 ml) in the same solvent were added. The reaction mixture was heated at 70 ° C for 5 hours.
A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntöttük, majd kétszer etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes nátrium-szulfát). Ezt az oldatot bepárolva félszilárd terméket kaptunk.The reaction mixture was poured into ice water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed twice with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous sodium sulfate). This solution was evaporated to give a semi-solid product.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (eluens: 4% metanol/ /diklór-metán), így 9,90 g (68%) szilárd anyagot kaptunk, op.· 131 — 136°C. A nyersterméket kétszer izopropil-éter/hexán 1:2 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva analitikai tisztaságú, cím szerinti terméket kaptunk, op.: 136—138,5°C.The amine was purified by high performance liquid chromatography (eluent: 4% methanol / dichloromethane) to give 9.90 g (68%) of a solid, m.p. 131-136 ° C. The crude product was recrystallized twice from a 1: 2 by volume mixture of isopropyl ether / hexane to give the title compound of analytical purity, m.p. 136-138.5 ° C.
Elemanalízis a C19H24N2O képlet alapján: Számított: C% = 76,99, H% = 8,16,Elemental analysis for C 19 H 24 N 2 O: C, 76.99; H, 8.16.
N% = 9,45;N, 9.45.
Talált: C% = 77,07, H% = 8,26,Found: C, 77.07; H, 8.26;
N% = 9,40.N, 9.40.
62. példaExample 62
6-klór-l 1 - (1 -metil-piperidin-4-il)-5H, 11H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállításaPreparation of 6-chloro-11- (1-methylpiperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
230 ml tetrahidrofuránban oldott 25,1 g (0,075 mól) [l-(6-klór-2-fluor-benzil)-2-pir48 ril] - (1-metil-piperidin-4-il) -metanolhoz 9,2 g (0,082 mól) kálium-terc-butoxidot adtunk. A reakcióelegyet fél órán keresztül kevertük 50°C hőmérsékleten.9.2 g of 25.1 g (0.075 mol) of [1- (6-chloro-2-fluorobenzyl) -2-pyrrolyl] - (1-methylpiperidin-4-yl) methanol in 230 ml of tetrahydrofuran (0.082 mol) of potassium tert-butoxide was added. The reaction mixture was stirred for half an hour at 50 ° C.
A reakcióelegyhez ezután 20 ml vizet adtunk, és a szerves fázist egyszer vízzel mostuk. A vizes fázist ezután etil-acetáttal extraháltuk, és az egyesített szerves fázisokat híg sósavoldattal mostuk, és telített nátrium-klo10 rid-oldat és vízmentes magnézium-szulfát segítségével megszárítottuk. A kapott anyagot bepárolva 24 g szilárd anyagot kaptunk. O.p.: 105—lll°C. A nyersterméket izopropil-éterből átkristályosítva 17,3 g szilárd anyagot kaptunk. Kitermelés: 73%. O.p.: 104—7°C. A kapott anyag egy részét nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (4% metanol/diklór-metán), és így analitikailag tiszta szilárd anyagot kaptunk. O.p.: 107—Water (20 mL) was added to the reaction mixture, and the organic layer was washed once with water. The aqueous phase was then extracted with ethyl acetate and the combined organic phases were washed with dilute hydrochloric acid and dried over a saturated sodium chloride solution and anhydrous magnesium sulfate. The resulting material was evaporated to give 24 g of a solid. Mp: 105-111 ° C. The crude product was recrystallized from isopropyl ether to give 17.3 g of a solid. Yield: 73%. Mp: 104-7 ° C. Part of the resulting material was purified by high performance liquid chromatography (4% methanol / dichloromethane) to give an analytically pure solid. Mp .: 107—
110°C.110 ° C.
Elemanalízis a C18H21C1N2O képlet alapján: Számított: C: 68,24%; H: 6,68%; N: 8,84%; Talált: C: 68,23%; H: 6,65%; N: 8,78%.Analysis for C 18 H 21 C1N 2 O Calcd: C, 68.24%; H, 6.68%; N, 8.84%; Found: C, 68.23%; H, 6.65%; N, 8.78%.
63. példaExample 63
8-Fluor-l 1 - (1 -metil-piperidin-4-il) -5H, 11H -pirrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin előállításaPreparation of 8-Fluoro-11- (1-methylpiperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
320 ml tetrahidrofuránban oldott 28,1 g (0,088 mól) [ 1 - (2,4-difluor-benzil)-2-pirril] 30 - (1-metil-piperidin-4-il) -metanolhoz 11,3 g (0,10 mól) kálium-terc-butoxidot adtunk. A reakcióelegyet 50°C-ra melegítettük fel, 15 percig ezen a hőmérsékleten tartottuk, etil-acetátot adtunk hozzá és kétszer vízzel mostuk.To a solution of 28.1 g (0.088 mol) of [1- (2,4-difluorobenzyl) -2-pyrryl] 30- (1-methylpiperidin-4-yl) methanol in 320 ml of tetrahydrofuran was 11.3 g (0 (10 moles) of potassium tert-butoxide was added. The reaction mixture was warmed to 50 ° C, held at this temperature for 15 minutes, ethyl acetate was added and washed twice with water.
A kapott oldatot bepárolva 115—120°C-on olvadó szilárd anyagot kaptunk.The resulting solution was evaporated to give a solid, m.p. 115-120 ° C.
Az amint flash-kromatográfiásan (5% metanol/diklór-metán) tisztítottuk,így 22,95 g (87%) szilárd anyagot kaptunk. O.p.: 126—The amine was purified by flash chromatography (5% methanol / dichloromethane) to give 22.95 g (87%) of a solid. Mp: 126—
129°C.129 ° C.
Ebből az anyagból 4,0 g-ot izopropil-éterből átkristályosítva 3,1 g analitikai tisztaságú terméket nyertünk. O.p.: 125—127°C. Elemanalízis a C18H21FN2O képlet alapján:Recrystallization of 4.0 g of this material from isopropyl ether gave 3.1 g of product of analytical purity. Mp 125-127 ° C. Elemental analysis according to the formula C 18 H 21 FN 2 O:
45 Számított: C: 71,98%; H: 7,05%; N: 9,33%; Talált: C: 72,16%; H: 7,08%; N: 9,35%. 45 Calculated: C, 71.98%; H, 7.05%; N: 9.33%; Found: C, 72.16%; H, 7.08%; N, 9.35%.
64. példaExample 64
7-Fluor-11-(1 -me ti 1 - p iper idin-4-i 1) -5H, 11H 50 -pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása ml vízmentes benzol és nátrium-hidrid (60%-os hexánnal mosott olajos szuszpenzió,Preparation of 7-Fluoro-11- (1-methyl-1-piperidin-4-yl) -5H, 11H50-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine in ml of anhydrous benzene and sodium hydride (60% hexane-washed oily suspension,
4,8 g, 0,12 mól) 200 ml benzolban és 75 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 28 g (0,086 mól) [l-(2,5-difluor-benzil)-pirrol-2-il] - (1 -metil-piperidin-4-il) -metanolt adtunk.4.8 g (0.12 mol) of 28 g (0.086 mol) of [1- (2,5-difluorobenzyl) pyrrol-2-yl] - (1-) in 200 ml of benzene and 75 ml of anhydrous dimethylformamide methyl piperidin-4-yl) methanol was added.
órán 90°C-on kevertük az elegyet, majd egy liter jeges vízbe öntöttük, és 5 percig ke60 vertük. Ezután 300 ml etil-acetátot adtunk hozzá, és a szerves fázist elválasztottuk, vízzel mostuk és megszárítottuk, (telített náfrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát).After stirring at 90 ° C for 1 hour, the mixture was poured into 1 liter of ice water and stirred for 5 minutes. Ethyl acetate (300 mL) was added and the organic layer was separated, washed with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate).
Szűrés után az oldószert lepárolva 23 g 65 szilárd anyagot nyertünk. O.p.: 109—110°C. Ezt az anyagot szilikagél-oszlopon nagynyo25After filtration, the solvent was evaporated to give 23 g of 6 5 solid. Mp: 109-110 ° C. This material was heavily loaded on a silica gel column
-25193233 mású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (5% metanol/diklór-metán), így 17 g szilárd anyagot kaptunk. O.p.: 110—116°C. Ezt ízopropil-éter és hexán 1:2 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 12 g /60%/ terméket kaptunk. O.p.: 119—120°C.Purification by -25193233 other liquid chromatography (5% methanol / dichloromethane) gave 17 g of a solid. Mp: 110-116 ° C. This was recrystallized from a 1: 2 by volume mixture of isopropyl ether and hexane to give 12 g (60%) of product. Mp: 119-120 ° C.
Elemanalízis a C,8H21FN2O képlet alapján: Számított: C: 71,97%; H: 7,05%; N: 9,34%; Talált: C: 72,06%; H: 7,06%; N: 9,31 %.Analysis calculated for C 8 H 21 FN 2 O Calculated: C, 71.97%; H, 7.05%; N, 9.34%; Found: C, 72.06%; H, 7.06%; N, 9.31%.
A fenti eljárások alkalmazásával állíthatók elő az alábbi vegyületek is:Using the above procedures, the following compounds may also be prepared:
65. példaExample 65
3-Bróm-l 1 - (1 -metiI-piperidin-4-iI)-5H, 11H -pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin3-Bromo-11- (1-methylpiperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
Elemanalízis a ClgH21BrN2O képlet alapján: Számított: C: 59,84%; H: 5,86%; N: 7,75%; Talált: C: 59,51%; H: 5,92%; N: 7,72%.Analysis for C Ig H 21 BrN 2 O Calculated: C, 59.84%; H, 5.86; N, 7.75; Found: C, 59.51%; H: 5.92%; N, 7.72%.
66. példaExample 66
3-Bróm-8-klór-l 1 - (1 -metil-piper i din-4-i 1) -5H,1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [l,4]benzoxazepin3-Bromo-8-chloro-11- (1-methylpiperidin-4-yl) -5H, 1H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
Elemanalízis a C18H20BrClN2O képlet alapján: Számított: C: 54,63%; H: 5,09%; N: 7,08%; Talált: C: 54,49%; H: 5,17%; N: 7,00%.Analysis calculated for C 18 H 20 BrClN 2 O: C, 54.63; H, 5.09; N: 7.08%; Found: C, 54.49%; H, 5.17%; N, 7.00%.
67. példaExample 67
3-bróm-6-klór-ll-(l-metil-piperidin-4-il)-5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin3-Bromo-6-chloro-11- (1-methylpiperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
Elemanalízis a C18H20BrCÍN2O képlet alapján: Számított: C% = 54,63; H% = 5,09,Analysis calculated for C 18 H 20 BrClN 2 O: C, 54.63; H, 5.09,
N% = 7,00;N, 7.00;
Talált: C% = 54,98; H% = 5,19;Found: C, 54.98; H, 5.19;
N% =7,11.N, 7.11.
68. példaExample 68
3-Klór-l l-(l-metil-piperidin-4-il)-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-f umarát3-Chloro-11- (1-methylpiperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine fumarate
Op.: 115°C-tól bomlik.M.p. 115 ° C.
Elemanalízis a C18H21C1N2O’C4H4O4 képlet alapján:Elemental analysis according to the formula C 18 H 21 C 1 N 2 O'C 4 H 4 O 4 :
Számított: C% = 61,04; H% = 5,82;Calculated: C, 61.04; H, 5.82;
N% =6,47;N, 6.47.
Talált: C% = 60,69; H% = 6,16;Found: C, 60.69; H, 6.16;
N% = 6,48.N, 6.48.
69. példaExample 69
3,8-Diklór-U-(l-metil-piperidin-4-il)-5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin3,8-Dichloro-U- (1-methylpiperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
Op.: 145—148°C.145-148 ° C.
Elemanalízis a C18H20Cl2N2O képlet alapján: Számított: C% = 61,55; H% = 5,74;Analysis for C 18 H 20 Cl 2 N 2 O Calculated: C% = 61.55; H, 5.74;
N% = 7,97;N, 7.97.
Talált: C% = 61,66; H% = 5,82;Found: C, 61.66; H, 5.82;
N% =7,86.N, 7.86.
70. példaExample 70
3-Klór-l 1- [l-(2-fenil-etil)-piperidin-4-il] -5Η, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin3-Chloro-1- [1- (2-phenylethyl) piperidin-4-yl] -5,11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
Op.: 153—156°C.153-156 ° C.
Elemanalízis a C25H27C1N2O képlet alapján: Számított: C% = 73,79; H% = 6,69;Analysis for C 25 H 27 C1N 2 O Calculated: C% = 73.79; H, 6.69;
N% = 6,88;N, 6.88.
Talált: C% = 73,70; H% = 6,63;Found: C, 73.70; H, 6.63;
N% = 6,77.N, 6.77.
71. példaExample 71
3,6-DíkIór-11-(1 -metiI-piperidin-4-il )-5 H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin3,6-Dichloro-11- (1-methyl-piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
Op.: 121 —124°C.Mp 121-124 ° C.
Elemanalízis a C18H2oC12N20 képlet alapján: Számított: C% = 61,55; H% = 5,74;Analysis for C 18 H 2 N 2 0 2 OC1 O:% C, 61.55; H, 5.74;
N% = 7,97;N, 7.97.
Talált: C% = 61,21; H% = 5,80;Found: C, 61.21; H, 5.80;
N% = 7,88.N, 7.88.
72. példaExample 72
3- Klór-8-f luor-11 -(1 -metil-piperidin-4-il)-5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin3-Chloro-8-fluoro-11- (1-methylpiperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
Op.: 141 —143°C.M.p. 141-143 ° C.
Elemanalízis a C,8H2oC1FN20 képlet alapján: Számított: C% = 64,57; H% = 6,02;Analysis calculated for C 8 H 2 0 oC1FN 2 O:% C, 64.57; H, 6.02;
N% =8,37;N, 8.37.
Talált: C% = 64,80; H% = 6,10;Found: C, 64.80; H, 6.10;
N% =8,35.N, 8.35.
73. példaExample 73
3- Klór-7-f luor-11-(1 -metil-piperidin-4-il )-5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin3-Chloro-7-fluoro-11- (1-methylpiperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
Op.: 122—123°C.122-123 ° C.
Elemanalízis a C18H20ClFN2O képlet alapján: Számított: C% = 64,56; H% = 6,02;Elemental Analysis for: C 18 H 20 ClFN 2 O Calculated: C, 64.56; H, 6.02;
N% = 8,37;N, 8.37.
Talált: C% = 64,11; H% = 6,02;Found: C, 64.11; H, 6.02;
N% = 8,24.N, 8.24.
74. példaExample 74
3,7-Diklór-l l-(l-metil-piperidin-4-il)-5H,3,7-Dichloro-11- (1-methylpiperidin-4-yl) -5H,
H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepinH-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
Op.: 155— 158°C.Mp 155-158 ° C.
Elemanalízis a C18H20Cl2N2O képlet alapján: Számított: C% = 61,55; H% = 5,74;Analysis for C 18 H 20 Cl 2 N 2 O Calculated: C% = 61.55; H, 5.74;
N% = 7,97;N, 7.97.
Talált: C% = 61,62; H% = 5,69;Found: C, 61.62; H, 5.69;
N% = 7,93.N, 7.93.
75. példa —{1 — [3-(4-Klór-fenoxi)-propil] -piperidin-4-il]-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállításaExample 75 - Preparation of {1- [3- (4-Chloro-phenoxy) -propyl] -piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
4,9 g (0,010 mól) 11 - (piperidin-4-il)-5H, 11 H-pirrolo [2,1 -c] [1,4] benzoxazepin 3- (4 -klór-fenoxi)-propil-metánszulfonát (5,56 g; 0,021 mól) és 10 g kálium-karbonát, valamint 135 ml dimetil-formamid elegyét 80°C-on tartottuk 3 órán keresztül.4.9 g (0.010 mol) of 11 - (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine 3- (4-chlorophenoxy) propyl methanesulfonate (5.56 g; 0.021 mol) and 10 g of potassium carbonate and 135 ml of dimethylformamide were heated at 80 ° C for 3 hours.
A reakcióelegyet vízbe öntöttük és kétszer etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). A kapott anyagot bepárolva olajat kaptunk.The reaction mixture was poured into water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate). The resulting material was evaporated to give an oil.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán (3,5% metanol/diklór-metán) tisz títva 3,05 g (38%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 85—99°C. Ezt izopropil-éter és petroléler 1:3 térfogatarányú elegyéböl átkristályosítva 2,15 g (27%) analitikai tisztaságú terméket kaptunk. Op.: 95,5—98°C. Elemanalízis a C26H29C1N2O2 képlet alapján: Számított: C% = 71,46; H% = 6,69;Purification of the amine by high performance liquid chromatography (3.5% methanol / dichloromethane) gave 3.05 g (38%) of a solid, m.p. 85-99 ° C. This was recrystallized from a 1: 3 (v / v) mixture of isopropyl ether and petroleum ether to give 2.15 g (27%) of product of analytical purity. 95.5-98 ° C. Elemental Analysis for: C 26 H 29 ClN 2 O 2 Calculated: C, 71.46; H, 6.69;
N% = 6,41;N, 6.41.
Talált: C% = 71,68; H% = 6,65;Found: C, 71.68; H, 6.65;
N% = 6,54.N, 6.54.
76. példaExample 76
-{1 - [2-(3-Tienil)-etil] -piperidin-4-il]-5H,- {1- [2- (3-Thienyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5H,
H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előál I ításaPreparation of H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
4,5 g (0,017 mól) 1 l-(piperidin-4-il)-5H, 1 ΙΗ-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin 12,2 g kálium-karbonát és 2-(3-tienil)-etil-metánszulfonát (4,12 g; 0,02 mól) valamint 140 ml4.5 g (0.017 mol) of 11- (piperidin-4-yl) -5 H, 1 H -pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine 12.2 g of potassium carbonate and 2- (3) -thienyl) ethyl methanesulfonate (4.12 g, 0.02 mol) and 140 ml
-26193233 dimetil-formamid oldatát 90°C-on tartottukA solution of -26193233 dimethylformamide was heated at 90 ° C
3.5 órán keresztül.3.5 hours.
A reakcióelegyet vízbe öntöttük és kétszer etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes nátrium-szulfát). Az oldatot olajjá pároltuk be.The reaction mixture was poured into water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous sodium sulfate). The solution was concentrated to an oil.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán (etil-acetát/diklór-metán) tisztítottuk, így 3,6 g (56%) szilárd anyagot kaptunk. Op.: 97—107°C. Ezt az anyagot izopropil-éter és hexán 1:2 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 2,05 g (32%) analitikai tisztaságú szilárd anyagót kaptunk. Op.: 110— 112,5°C.The amine was purified by high performance liquid chromatography (ethyl acetate / dichloromethane) to give 3.6 g (56%) of a solid. 97-107 ° C. This material was recrystallized from a 1: 2 by volume mixture of isopropyl ether and hexane to give 2.05 g (32%) of an analytical solid. Mp 110-112.5 ° C.
Elemanalízis a C23H26N2OS képlet alapján: Számított: C% = 72,98; H% = 6,92;Elemental Analysis for: C 23 H 26 N 2 OS: Calculated: C, 72.98; H, 6.92;
N% = 7,40;N, 7.40;
Talált: C% = 73,16; H% = 7,04;Found: C, 73.16; H, 7.04;
N% = 7,36.N, 7.36.
77. példaExample 77
8-Klór-l 1-{1- [2-(2-tieníl)-etil] -piperidin-4-il}-5H,llH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállításaPreparation of 8-Chloro-1- {1- [2- (2-thienyl) ethyl] piperidin-4-yl} -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
3,6 g (0,0119 mól) 8-klór-l 1 -(piperidin-4-il) - 5H,11H - pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin, 2,82 g (0,0137 mól) 2- (2-tienil) -etil-metánszulfonát, 12 g őrölt kálium-karbonát és 125 ml dimetil-formamid elegyét 70°C-on tartottuk 6 órán keresztül.3.6 g (0.0119 mol) of 8-chloro-11- (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine, 2.82 g (0 (0137 moles) of 2- (2-thienyl) ethyl methanesulfonate, 12 g of ground potassium carbonate and 125 ml of dimethylformamide was heated at 70 ° C for 6 hours.
A reakcióelegyet vízbe öntöttük és kétszer etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk és szárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes nátrium-szulfát). Ezt az anyagot bepárolva olajat kaptunk.The reaction mixture was poured into water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous sodium sulfate). This material was evaporated to give an oil.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán (20% etil-acetát/diklór-metán) tisztítva 1,5 g (30%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 95—102°C. Ezt az anyagot izopropil-éter és hexán 5:2 arányú elegyéből átkristályosítva analitikai tisztaságú terméket kaptunk. Op.: 109—112°C.Purification of the amine by high pressure liquid chromatography (20% ethyl acetate / dichloromethane) gave 1.5 g (30%) of a solid, m.p. 95-102 ° C. This material was recrystallized from a 5: 2 mixture of isopropyl ether and hexane to give an analytically pure product. M.p. 109-112 ° C.
Elemanalízis a C23H25C1N2OS képlet alapján: Számított: C% = 66,89; H% = 6,10;Elemental Analysis for: C 23 H 25 ClN 2 OS: Calculated: C, 66.89; H, 6.10;
N% = 6,78;N, 6.78.
Talált: C% = 66,78; H% = 6,17;Found: C, 66.78; H, 6.17;
N% = 6,71.N, 6.71.
78. példaExample 78
7-Fluor-l 1-{1- [2-( l-tienil)-etil] piperidin-4-il]-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása ml vízmentes dimetil-formamidhozPreparation of 7-Fluoro-1- {1- [2- (1-thienyl) ethyl] piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine ml anhydrous dimethylformamide
5.5 g (0,019 mól) 7-fluor-l1 - (piperidin-4-il) -5H,1 lH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint, 4,1 g (0,01 mól) 2-(í-mezil-etil)-tiofént és 10 g (0,07 mól) őrölt kálium-karbonátot adtunk.5.5 g (0.019 mol) of 7-fluoro-11 - (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine, 4.1 g (0.01 mol) 2- (N-mesylethyl) thiophene and 10 g (0.07 mol) of ground potassium carbonate were added.
Miután az elegyet 80°C-on 3 órán keresztül kevertük, 200 ml vízbe öntöttük, 5 percig kevertük és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist kétszer vízzel mostuk, és megszárítottuk (telített nátrium-klorid, vízmentes magnézium-szulfát).After stirring at 80 ° C for 3 hours, it was poured into 200 ml of water, stirred for 5 minutes and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and dried (saturated sodium chloride, anhydrous magnesium sulfate).
Szűrés után a szűrletet kb. 7 g tömegű olajjá pároltuk be, melyet szilikagél-oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiásán etil-acetáttal eluáltunk. A kívánt frakciókat egyesítettük és bepároltuk, így kb. 2 g olajat kaptunk, amelyet hexánnal dörzsöltünk el. A kapott szilárd anyag tömege 1,2 g (16%). op.: 108—11O°C.After filtration, the filtrate was washed with ca. It was concentrated to an oil (7 g), which was eluted by column chromatography on silica gel with ethyl acetate. The desired fractions were combined and evaporated to give ca. 2 g of an oil were obtained which was triturated with hexane. The resulting solid weighed 1.2 g (16%). mp 108-110 ° C.
Elemanalízis a C23H25FN2OS képlet alapján: Számított: C% = 69,66; H% = 6,36;Analysis for C 23 H 25 FN 2 OS Calculated: C% = 69.66; H, 6.36;
N% =7,07;N, 7.07;
Talált: C% = 69,54; H% = 6,37;Found: C, 69.54; H, 6.37;
N% = 6,94.N, 6.94.
79. példaExample 79
7-Klór-l 1- ] 1 - (2-fen il-etil)-piperidín-4-il ] -5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállításaPreparation of 7-Chloro-11- [1- (2-phenylethyl) piperidin-4-yl] -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepine
2,75 g (0,009 mól) 7-klór-l 1 -(piperidin-4-il) -5H,11 H-pirrolo [2,1-c] (1,4] benzoxazepin 1,85 g (0,01 mól) fenetil-bromid és 15 g kálium-karbonát valamint 80 ml n-butil-acetát elegyét reflux-feltét alatt forraltuk 19 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután lehűtöttük és leszűrtük. A szervetlen anyagokat vízben oldottuk fel, és az oldatot kétszer etil-acetáttal extraháítuk. Az extraktumokat megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes nátrium-szulfát). Ezután a szerves fázisokat egyesítettük és szilárd anyaggá pároltuk be. Op.: 100— 120°C.2.75 g (0.009 mol) of 7-chloro-11- (piperidin-4-yl) -5H, 11H-pyrrolo [2,1-c] (1,4) benzoxazepine 1.85 g (0.01) a mixture of phenethyl bromide (15 g) and potassium carbonate (15 g) in n-butyl acetate (80 ml) was refluxed for 19 hours.) The reaction mixture was cooled and filtered. The inorganic materials were dissolved in water and twice with ethyl acetate. The extracts were dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous sodium sulfate), and the organic phases were combined and evaporated to a solid, m.p. 100-120 ° C.
Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán (2,5% metanol/diklór-metánj tisztítottuk, így 2,25 g (61%) szilárd anyagot kaptunk. Op.:a127— 131°C. Ezt izopropil-éter: :hexán 1:3 térfogatarányú elegyével dörzsöltük el, így 1,75 g (47%) szilárd anyagot kaptunk. Op.: 145— 147°C.. The amine HPLC (chromatography with 2.5% methanol / dichloromethane metánj to give 2.25 g of a solid (61%), m.p .: 127- 131 ° C. This is the isopropyl ether.: Hexane 1: 3 by volume Trituration with EtOAc gave 1.75 g (47%) of a solid, mp 145-147 ° C.
Elemanalízis a C25H27C1N2O képlet alapján: Számított: C% = 73,79; H% = 6,69;Analysis for C 25 H 27 C1N 2 O Calculated: C% = 73.79; H, 6.69;
N% = 6,88;N, 6.88.
Talált: C% = 73,99; H% = 6,94;Found: C, 73.99; H, 6.94;
N% = 6,85.N, 6.85.
Claims (12)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/549,098 US4608374A (en) | 1983-11-07 | 1983-11-07 | 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36127A HUT36127A (en) | 1985-08-28 |
| HU193233B true HU193233B (en) | 1987-08-28 |
Family
ID=24191656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU844037A HU193233B (en) | 1983-11-07 | 1984-10-31 | Process for preparing new pyrrolo-benzoxazepines |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4608374A (en) |
| EP (2) | EP0258612A1 (en) |
| JP (1) | JPS60115590A (en) |
| KR (1) | KR850003893A (en) |
| AT (1) | ATE47856T1 (en) |
| AU (2) | AU582553B2 (en) |
| CA (1) | CA1267893A (en) |
| DE (1) | DE3480399D1 (en) |
| DK (1) | DK527984A (en) |
| ES (4) | ES8608524A1 (en) |
| FI (1) | FI78103C (en) |
| GR (1) | GR80839B (en) |
| HU (1) | HU193233B (en) |
| IL (1) | IL73434A0 (en) |
| NO (1) | NO844423L (en) |
| NZ (1) | NZ210100A (en) |
| PH (1) | PH21257A (en) |
| PT (1) | PT79457B (en) |
| ZA (1) | ZA848655B (en) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4758559A (en) * | 1986-01-21 | 1988-07-19 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrrolo[1,2-a] [4,1]benzoxazepine derivatives useful as calmodulin and histamine inhibitors |
| US4865764A (en) * | 1987-07-20 | 1989-09-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 5-aryl-11-substituted-5H,11H-pyrrolo[2,1-][1,4]benzoxazepines as hypotensive agents |
| US4794110A (en) * | 1987-07-20 | 1988-12-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 5-Aryl-11-substituted-5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepined as analgesic and hypotensive agents |
| US4812450A (en) * | 1987-07-30 | 1989-03-14 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Spiro((piperidine-pyrrolidine- or hexahydroazepinyl substituted) pyrrolo(2,1-C) (1,4)benzoxazepines) |
| US5015637A (en) * | 1990-05-25 | 1991-05-14 | Hoechst-Roussel Pharmaceutical Inc. | Pyrido[3,4-b]pyrrolo[1,2-e][1,4,5]oxadiazepines |
| GB9418326D0 (en) * | 1994-09-12 | 1994-11-02 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB2308362A (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-25 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical indole derivatives |
| CA2450073C (en) | 2001-07-25 | 2017-08-29 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| JP4400441B2 (en) | 2004-12-14 | 2010-01-20 | 三菱電機株式会社 | Semiconductor device |
| EP3827747A1 (en) | 2005-04-28 | 2021-06-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharma-informatics system |
| EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| GB0711776D0 (en) * | 2007-06-18 | 2007-07-25 | Syngenta Participations Ag | Substituted aromatic heterocyclic compounds as fungicides |
| HUE059078T2 (en) | 2009-02-20 | 2022-10-28 | Enhanx Biopharm Inc | Glutathione-based drug delivery system |
| IL295075A (en) | 2009-05-06 | 2022-09-01 | Laboratory Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4029672A (en) * | 1976-02-26 | 1977-06-14 | American Hoechst Corporation | Aminoalkylpyrrolobenzoxazalkanes |
| US4053599A (en) * | 1976-02-26 | 1977-10-11 | American Hoechst Corporation | Piperazionalkylpyrrolobenzoxazalkanes |
| US4045448A (en) * | 1976-02-26 | 1977-08-30 | American Hoechst Corporation | Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine and benzoxazocine derivatives |
| US4169095A (en) * | 1977-01-19 | 1979-09-25 | American Hoechst Corporation | Process for preparing aminoalkylpyrrolobenzoxazalkanes |
| US4169094A (en) * | 1977-01-19 | 1979-09-25 | American Hoechst Corporation | Process for preparing aminoalkylpyrrolobenzoxazalkanes |
| US4263438A (en) * | 1977-09-13 | 1981-04-21 | Pfizer Inc. | 3-[2,4-(Disubstituted)-phenyl]azacycloalkanones as analgesics |
| US4208417A (en) * | 1978-06-29 | 1980-06-17 | Pharmindustrie | Indole derivatives and their use as anxiolytics |
| GR73560B (en) * | 1979-02-24 | 1984-03-15 | Pfizer | |
| CA1211437A (en) * | 1981-08-12 | 1986-09-16 | Rene Borer | Benzazepines |
-
1983
- 1983-11-07 US US06/549,098 patent/US4608374A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-10-31 HU HU844037A patent/HU193233B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-02 AT AT84113181T patent/ATE47856T1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-02 EP EP87110724A patent/EP0258612A1/en not_active Withdrawn
- 1984-11-02 EP EP84113181A patent/EP0144729B1/en not_active Expired
- 1984-11-02 DE DE8484113181T patent/DE3480399D1/en not_active Expired
- 1984-11-05 ES ES537369A patent/ES8608524A1/en not_active Expired
- 1984-11-05 IL IL73434A patent/IL73434A0/en unknown
- 1984-11-05 AU AU35104/84A patent/AU582553B2/en not_active Ceased
- 1984-11-05 GR GR80839A patent/GR80839B/en unknown
- 1984-11-05 NZ NZ210100A patent/NZ210100A/en unknown
- 1984-11-05 PH PH31405A patent/PH21257A/en unknown
- 1984-11-05 FI FI844333A patent/FI78103C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-06 JP JP59232553A patent/JPS60115590A/en active Pending
- 1984-11-06 PT PT79457A patent/PT79457B/en unknown
- 1984-11-06 DK DK527984A patent/DK527984A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-11-06 ZA ZA848655A patent/ZA848655B/en unknown
- 1984-11-06 CA CA000467151A patent/CA1267893A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-06 NO NO844423A patent/NO844423L/en unknown
- 1984-11-07 KR KR1019840006971A patent/KR850003893A/en not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-07-30 ES ES545728A patent/ES8707538A1/en not_active Expired
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551522A patent/ES8704950A1/en not_active Expired
- 1986-03-01 ES ES552578A patent/ES8707953A1/en not_active Expired
-
1989
- 1989-01-18 AU AU28565/89A patent/AU2856589A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ210100A (en) | 1988-06-30 |
| DK527984A (en) | 1985-05-08 |
| AU582553B2 (en) | 1989-04-06 |
| CA1267893A (en) | 1990-04-17 |
| ES552578A0 (en) | 1987-09-16 |
| HUT36127A (en) | 1985-08-28 |
| ES537369A0 (en) | 1986-06-16 |
| ES8707953A1 (en) | 1987-09-16 |
| ATE47856T1 (en) | 1989-11-15 |
| AU2856589A (en) | 1989-07-13 |
| EP0144729A1 (en) | 1985-06-19 |
| ES8608524A1 (en) | 1986-06-16 |
| IL73434A0 (en) | 1985-02-28 |
| FI844333A0 (en) | 1984-11-05 |
| PT79457A (en) | 1984-12-01 |
| FI78103C (en) | 1989-06-12 |
| AU3510484A (en) | 1985-05-16 |
| NO844423L (en) | 1985-05-08 |
| FI844333L (en) | 1985-05-08 |
| GR80839B (en) | 1985-02-26 |
| ES545728A0 (en) | 1987-08-01 |
| PH21257A (en) | 1987-08-31 |
| DK527984D0 (en) | 1984-11-06 |
| US4608374A (en) | 1986-08-26 |
| EP0144729B1 (en) | 1989-11-08 |
| JPS60115590A (en) | 1985-06-22 |
| ZA848655B (en) | 1985-06-26 |
| ES8707538A1 (en) | 1987-08-01 |
| EP0258612A1 (en) | 1988-03-09 |
| DE3480399D1 (en) | 1989-12-14 |
| KR850003893A (en) | 1985-06-29 |
| ES8704950A1 (en) | 1987-04-16 |
| FI78103B (en) | 1989-02-28 |
| PT79457B (en) | 1986-11-14 |
| ES551522A0 (en) | 1987-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1281719C (en) | N-aryl-n-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds | |
| JP2722279B2 (en) | Non-aromatic heterocyclic compounds substituted with aminomethylene and use as antagonists of substance P | |
| US4670447A (en) | Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles | |
| AU746406B2 (en) | 1-((1-substituted-4-piperidinyl)methyl)-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| HU193233B (en) | Process for preparing new pyrrolo-benzoxazepines | |
| US4458076A (en) | 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles | |
| WO1994007890A1 (en) | Pyrimidine compound | |
| KR100563867B1 (en) | Indazole amide compounds as serotoninergic agents | |
| KR20110120322A (en) | Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives | |
| JPH04364164A (en) | Psychotropic n-aralkylpiperidine derivative | |
| US5114936A (en) | 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use | |
| EP0885218B1 (en) | Oxa- and thia-diazole muscarinic receptor antagonists | |
| EP0625149A1 (en) | Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-ht4 antagonists | |
| US5708174A (en) | Heterocyclic-esters or -amides used as 5-HT4 receptor antagonists | |
| WO1993008187A1 (en) | Imidazopyridines and indolizines as 5-ht4 antagonists | |
| JP3898219B2 (en) | Phenylindole compounds | |
| US4681879A (en) | 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents | |
| RU2038355C1 (en) | Method of synthesis of 3-(1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl)-1h-indazoles | |
| US4806649A (en) | 3-(piperidinyl)- and 3- (pyrrolidinyl)-1H-indazoles | |
| US20030195216A1 (en) | Octahydro-2H-pyrido[1,2-a] pyrazine compounds | |
| US4667039A (en) | 11-substituted 5H,11H-pyrrolo(2,1-C) (1,4)benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents | |
| US4710573A (en) | 3-(piperidinyl)-and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles | |
| US6057340A (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists | |
| US5180834A (en) | 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones | |
| US5077295A (en) | Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |