HU192804B - Process for preparing optically active imidazolyl-propanol derivatives - Google Patents

Process for preparing optically active imidazolyl-propanol derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU192804B
HU192804B HU831812A HU181283A HU192804B HU 192804 B HU192804 B HU 192804B HU 831812 A HU831812 A HU 831812A HU 181283 A HU181283 A HU 181283A HU 192804 B HU192804 B HU 192804B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
optically active
compound
priority
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
HU831812A
Other languages
English (en)
Inventor
Ikutaro Saji
Renzo Sato
Shunji Aono
Katsuaki Ishise
Takao Okuda
Toshio Atsumi
Notritaka Hanma
Yasuo Motoike
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Publication of HU192804B publication Critical patent/HU192804B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C07C55/07—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány optikailag aktiv új imidazolil-propanol-ezármazókok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
Az optikailag aktiv imidazolil-propanol-származékok az (I) általnos képletnek felelnek meg. Ebben a képletben n értéke 3 vagy 4 egész szám.
A találmány szerinti eljárás kiterjed e vegyületek savaddicióe sóinak az előállítására is.
Az optikailag aktiv imidazolil-propanol-származékok gombaellenes készítmények hatóanyagaiként használhatók.
Az (I) általános képletnek megfelelő imidazolil-propanol-vegyület racém elegyéről tudott, hogy gombaellenes hatású {106 666/1982 számú japán találmányi bejelentés). Hatásosabb vegyületek kidolgozása végett kiterjedt kutatásokat végeztünk és azt találtuk, hogy az imidazolil-propanol (R)-izomerje nagyon aktív.
Candida-fertőzésnél egéren az (R)-izomer jóval hatásosabbnak bizonyult a halálozás csökkentése terén, mint a megfelelő rácomé t vagy az (S)-izomer. Így tehát az (R)-izoraer különösen hasznos gombaellenes készítmények hatóanyagaként.
Az (I) általános képletű optikailag aktív imidazolil-propanol vegyületet, az (R)-izomert, az A/ reakcióvázlaton bemutatott módon állítjuk elő. Ezt a módszert A/ módszernek nevezzük.
Az A/ módszer szerint a (II) képletű racém dióit először a (III) képletű optikailag aktív eavkloriddal reagáltatjuk valamely tercier amin jelenlétében, Bzokásoean közömbös oldószerben és így a (IVa’) és (IVb1) képletű észterek 1:1 arányú diasztereomer elegyét kapjuk.
A (II) képletű racém diói a 149 274/1982 számú közzétett japán találmányi leírásban, míg az optikailag aktív (III) képletű savklorid a J. Synthetic Organic Chemistry, Japan, 38, 1151-1162 (1980) irodalmi helyen van leírva. A (III) képletű optikailag aktiv eavklorid csupán példa és más optikailag aktiv eavkloridokat is használhatunk. Más ilyen alkalmas optikailag aktiv savkloridok a (+)-oc-metoxi-<x-trifluormetil-fenilacetil-klorid, L-metoxiacetilklorid ée hasonló savkloridok. Ezeket az optikailag aktiv eavkloridokat az Α-Cl általános képlettel ábrázolhatjuk, amelyben A egy optikailag aktív savgyök. Tercier aminként például a piridint, Ν,Ν-dimetilanilint, trietil-amint ée hasonló aminokat említhetünk meg. Közömbös oldószerek például az éterek (például tetrahidrofurán, dimetoxietán), halogénezett szénhidrogének (például a kloroform, diklórmetán), aromás szénhidrogének (például a benzol, toluol) lehetnek. A (II) képletű racém diói és a (III) képletű optikailag aktiv savklorid mólegyenértékaránya szokásosan 1:1 és 1,5:1 közölt van. A tercier amin menynyisége szokásosan 1-1,5 mólegyenértéknyi a (III) képletű optikailag aktiv savkloridhoz viszonyít ι/a. A reakcióhőmérséklet szokásosan 0 ’C és 30 C közölt van.
Az így kapott 1:1 diaszlereomer-elegy bői a (IVb1) képletű (R)-izomert elkülönítjük és összegyűjljük önmagában ismeri hagyományos elválasztási módszerekkel, igy szilikagél oszlopon kromulográfiával vagy frakcionáll kristályosítással. A frakcionált kristályosításnál használható oldószerek például az alkoholok (igy a metanol, etanol, izopropanol), éterek (így a dietiléter, tetrahidrofurán), szénhidrogének (igy a hexán, benzol, toluol), halogénezett szénhidrogének (így az 1,2-diklóretán, diklórmetán), aceton és hasonló oldószerek.
Ezután a (IVb’) képletű (R)-izomert valamely bázissal hidrolizáljuk vizes közegben és így az (V) képletű optikailag aktiv dióit kapjuk. Bázisként például valamely alkálifémhidroxidot (például nétriumhidroxidot, káli— umhidroxidot) használunk. Az alkálifémhidroxid mennyisége 1-5 mólegyenértéknyi a (IVb’) képletű (R)-izomerre számítva. A reakcióhőmérséklet rendszerint 0-80 ’C, előnyösen 0-30 ’C tartományban van. Kívánt esetben a reakciókőzeg tartalmazhat valamely szerves oldószert (például metanolt, etanolt), étert (például tetrahidrofuránt, dioxánt) és hasonló oldószereket.
Az optikailag aktív (V) képletű dióit ezután nietánezulfonil-kloriddal reagáltatjuk, ezt követően pedig valamely alkáliéval kezeljük és igy (VI) képletű epoxidot kapunk. Az optikailag aktív (V) képletű dióit előnyösen bázikus oldószerben (például piridinben, trietilaminban) oldjuk és metánszulfonilkloriddul reagáltatjuk 0-20 ’C, előnyösen 0-5 ’C, hőmérsékleten és valumely alkália (például káli— umhidroxid, nátriumhidroxid, nátriurometoxid, nátriumé toxid) valamely oldószerrel (például metanollal, etanollal, benzollal, toluollal, tétrahidrofuránnal, dioxánnal) készített oldatát vagy szuszpenzióját, előnyösen metanolos káliumhidroxid-oldatot, adjuk hozzá 0-10 ’C hőmérsékleten, ezt kővetően pedig az egészet 10-20 ’C-on keverjük 1-3 óra hosszal és igy a (VI) képletű epoxidot kapjuk.
Az optikailag aktív (VI) képletű epoxidot ezután egy fémsó formájában lévő (VII) általános képletű tiollal reagáltatjuk - amelyben n jelentése 3 vagy 4 - közömbös oldószerben és így a tényleges optikailag aktiv (I) képletnek megfelelő imidazolilpropanol-vegyületet kapjuk. A (VII) képletű tiolvegyület mennyisége szokásosan 1-3 mólegyenértéknyi a <V1) képletű epoxidra számítva. Közömbös oldószerként valamely étert (például tetrahidrofuránt, diinetoxietánl), dimetilformamidot és hasonlókat használunk. A reakcióhőmérséklet szokásosan 0-100 ’C, előnyösen 0-30 ’C, tartományban van. A reakció elölt a (VII) képletű tiolvegyiiletet fémsó formává alakítjuk, és az átalakulást úgy érhetjük el, hogy a (VII) képletű tiolvegyületet mólegyenértéknyi alkálifémmel (például féuikáliummal, fémnátri-25 ummal, fómlítiummal) vagy valamely alkélifémhidriddel (például nátriumhidriddel) reagáltatjuk folyékony közegben.
Az (I) általánoe képletnek megfelelő optikailag aktív imidazolilpropanol vegyületet a B/ reakcióvázlaton bemutatott módon is előállíthatjuk. Ezt a módszert B/ módszernek nevezzük.
A B/ módszer szerint a (VIII) képletű racém epoxidot először valamely optikailag aktív savval, például a (IX) képletű tiokarbonsavval reagáltatjuk közömbös oldószerben -20 °C ée 80 °C közötti hőmérsékleten és így a (Xa’) és (Xb’) képletű tioészterek 1:1 diasztereomer elegyét kapjuk.
A (VIII) képletű racém epoxid ismert a 12 372/1981 és 106 666/1982 számú közzétett japán találmányi leírásokból. A (IX) képletű optikailag aktív tiokarbonsavat a megfelelő (III) képletű karbonsavkloridból állíthatjuk elő oly módon, hogy az utóbbit kálium- vagy nátriumhidroazulfittal reagáltatjuk közömbös oldószerben, így valamely szénhidrogénben (például benzolban, toluolban) vagy alkoholban (például metanolban, etanolban) körülbelül -10 °C és 10 eC közötti hőmérsékleten (Org. Synthesis, Col. Vol. III, p. 116). A (IX) képletű optikailag aktív tiolkarbonsavat cbupán jellegzetes példaként említettük és más optikailag aktív tiolkarbonsavakat, így (+)-«-metoxi-ec-( trifluormetilfenil)-tioecetsavat és L-mentoxitioecetaavat is használhatunk. Ezeket az optikailag aktív tiokarbonsavakat az A-SH általános képlettel ábrázolhatjuk, amelyben A jelentése az előzőekben megadott.
Alkalmas Bzervee oldószerek a szénhidrogének (például hexán, benzol, xilol), alkoholok (például metanol, etanol, izopropanol), halogénezett szénhidrogének (például diklórmetán, kloroform, 1,2-diklóretán), ketonok (például aceton, metiletilketon), éterek (például dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán), észterek (például etilacetát), amidok (például N,N-dimetilformamid, Ν,Ν-dimetilacetamid) és hasonló közömbös oldószerek. A (IX) képletű optikailag aktív tiokarbonsavat szokásosan mólegyenértéknyi mennyiségben vagy kis feleslegben használhatjuk a (VIII) képletű racém epoxidhoz viszonyítva.
Az 1:1 arányú diaaztereomer-elegyból a (Xb’) képletű (R)-izomert elkülönítjük éa önmagában ismert hagyományos elválasztási módszerrel, így frakcionált kristályosítással összegyűjtjük. A frakcionált kristályosításhoz közömbös oldószert, így alkoholt (például metanolt, etanolt, izopropanolt) vagy valamely szénhidrogént (például n-hexánt, benzolt, toluolt, xilolt) használhatunk.
A legkedvezőbb módszer a kívánt (Xb’) képletű (R)-izomer előállítására abban áll, hogy a reakciót a (VIII) képletű racém epoxid és az optikailag aktív (IX) képletű tiokarbonsav között a frakcionált kristályosításhoz használható oldószerben játszatjuk le. Ebben az esetben az (R)-izomer kristályait kiválasztjuk a reakciórendszerből a reakció befejeződése után és szűréssel könnyen őszszegy üjt jük.
Az elkülönített (Xb’) képletű (R)-izomert ezután valamely bázissal kezeljük közömbös oldószerben körülbelül -10 °C ée 100 °C közötti hőmérsékleten közömbös légkörben (például nitrogéngéz vagy argongáz atmoszférában) és így a (XI) képletű imidazoliltiolt kapjuk. Bázisként valamely alkálifómhidroxidot (például lítiumhidroxidot, nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot), alkálifémkarbonétot (például nálriumkarbonátot, káliumkarbonátot), alkálifémalkoholátot (például nátriumetilátot, nátriummetilátot), alkálifém- hidrogénszulfidot (például nétrium-hidrogénszulfidot, kálium-hidrogénszulfidot) ammóniát, szerves aminokat (például monometil -amint, dietilamint, trietilamint) és hasonló bázisokat használhatunk. Közömbös oldószerek például a víz, alkoholok (így a metanol, etanol, izopropanol), ketonok (például az aceton, metiletilketon), éterek (dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán), amidok (például Ν,Ν-dimetiIformamid, N,N-dimetilacetamid) és hasonlók. Ezeknek az oldószereknek az elegyei szintén használhatók. A bázis mennyisége szokásosan 1 mólnál nem kevesebb, előnyösen 1-20 mól egy mól (Xb) képletű (R)-izomerre számítva.
Ezután a (XI) képletű imidazoliltiolt valamely általános (XII) képletű alkilező ezerrel
- melyben n jelentése 3 vagy 4 - reagáltatjuk előnyösen bázis jelenlétében közömbös oldószerben és így a tényleges optikailag aktív (I) képletű imidazolilpropanol-vegyületet kapjuk. A (XII) általános képletnek megfelelő alkilező szernél X halogénatomot (például klór-, bróm-, vagy jódatomot), alkilszulfoniloxicsoportot (például metilszulfoniloxicsoportot) vagy arilszulfoniloxicsoportot (például benzolszulfoniloxi- vagy toluolezulfoniloxicsoportot) képvisel. Bázisok például alkálifémliidroxidok (például litiumhidroxid, nátrium -hidroxid, káliumhidroxid), alkálifémkarbonátok (például nátriumkarbonát, káliumkarbonát), alkálifémek (például lítium, nátrium, kálium), alkálifémhidridek (például nátriumhidrid), tercier aminok (például piridin, trietilamin) ée hasonló bázisok lehetnek. Közömbös oldószerként szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt, xilolt) klórozott szénhidrogéneket (például metilénkloridot, kloroformot, 1,2-diklóretánt), valamely alkoholt (például metanolt, etanolt, izopropanolt), ketont (például acetont, metiletilketont), étert (például dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt), észtert (például etilacetátot), amidot (például N,N-dimetilformamidot, Ν,Ν-dimetilacetamidot), vizet és hasonló oldószereket alkalmazunk. A (XII) általános képletű alkilező szer mennyisége több, mint 1 mól, előnyösen 1-10 mól, egy mól (XI) képletű imidazoliltiolra számítva. A bázis mennyisége szokásosan több, mint 1 mól, előnyőeen 1-30 mól egy mól (XI) kép-37 letű imidazoliltiolra számítva: A reakcióhőmáreéklet szokásosan -20 ’C felett van, előnyösen -20 ’C-tól 100 ’G-ig terjed.
Az (I) általános képletű optikailag aktív imidazolil-propanol-vegyületet kényelmesebben és előnyösebben állíthatjuk elő oly módon, hogy a (Xb) képletű (R)-izomert egymást követően a bázissal és a (XII) képletű alkilező szerrel kezeljük egyetlen reakcióedényben a kőzbeneőleg képződő (XI) képletű imidazoliltiol elkülönítése nélkül.
Az (1) általános képletű optikailag aktív imidazolil-propanol-vegyület kinyerésének a módja a reakcióelegyből függ az alkalmazott reagensek tulajdonságaitól, és a kinyerést általában úgy végezzük, hogy a reakcióelegyből az oldószert lepárlással eltávolítjuk, a maradékot vízzel hígítjuk éa az (I) általános képletű optikailag aktív imidazolil-propanol-vegyületet valamely megfelelő vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk.
Az ily módon előállított (I) általános képletű optikailag aktív imidazolil-propanol-vegyületet savaddiciós Bójává alakíthatjuk valamely savval (például hidrogénkloriddal, hidrogánbromiddal, foszforsavval, salétromsavval, ecetsavval, maleinsavval, boroatyánkősavval, fumársavval, borkősavval, citromsavval, szaHcilaavval, ezorbineavval, tejsavval vagy oxálsavval) való kezelés útján.
Az (I) általános képletnek megfelelő optikailag aktiv imidazolil-propanolvegyületeket a betegeknek orálisan vagy parenterálisan adjuk be rendszerint gyógyszerkészítmények alakjában, amelyek a hatóanyagot és valamely nem-mérgező hagyományos gyógyszerészeti vivőanyagot tartalmaznak. Ezek olyan anyagok lehetnek, amelyek alkalmasak orális vagy parenterális beadásra és nem reagálnak a hatóanyaggal. A gyógyszerkészítmények szokásos adagolási formákban készülnek és tabletták, kapszulák, granulátumok, finom-granulátumok, porok, szirupok, szuszpenziók, emulziók, kúpok, injekciók és hasonlók lehetnek. Ezeket a gyógyszerkészítményeket hagyományos módszerekkel állítjuk elő, amelyekhez a hatóanyagon kívül vivóanyagokat, töltőanyagokat kötőanyagokat, stabilizáló szereket és hasonlókat használunk. Injekciók előállítására a hatóanyagot injekciós célra tisztított vízben oldjuk, amely adott esetben más adalékokat, Így izotóniás szereket (például glükózt, konyhasót), puffer-anyagokat, szolubilizáló szereket, pH beállítására alkalmas anyagokat vagy tartósító szereket tartalmaz.
Az (I) általános képletű optikailag aktív imidazolil-propanol hatóanyagok mennyisége adagolásnál változhat a beadás módjával, ezenkívül függ a beteg korától és súlyától, a betegség fajtájától ás súlyosságától és haBonló tényezőktől. Orális beadásnál felnőttnél a szokásos napi adag 50-1000 mg, előnyösen 100-500 mg hatóanyag gyógyszerkészítmény alakjában. Ezt a mennyiséget naponta egyszer vagy a napra elosztva kétszer vagy többször is beadhatjuk. Injekció beadása esetén felnőttnek szokásosan 10-400 mg, előnyösen 20-200 mg hatóanyagnak megfelelő injekciós készítményt fecskendezünk be naponta egy alkalommal vagy naponta két vagy több alkalommal.
A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk.
í. példu (81-3-1 /S/-2--(1 -klórfenill-izovaleriloxi)-2- (2, Ί-dik lórf'enil)- 1 -(imidazol -1 -ill-2-propanol (ÍVa1) és (líl-3-l /S/-2~(4-klórf'enil)-izovaleriloxi 1-2-(2,4-di klór fenil)-1-(imidazol-1il)-2-propanol (1Vb’) előállítása g (0,024 mól) 2-{2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2,3-propándiol (II) és 2,39 g (0,03 mól) piridin 120 ml tetrahidrofuránnal készített és jéggel hűtött oldatához 15 perc alatt hozzáadjuk 6,19 g (0.027 mól) (S)-2-(4klórfenil)-izovalerilklorid (ΙΠ) 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A keletkező elegyet 0-10 ’C-on 1 óra hosszat és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezt kővetően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot diklórmetánnal extraháljuk. A kivonatot előbb 20 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal, utána pedig vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon olajat kapunk, amely (S)-3-[/S/-2-(4-klórfenil)-izovaleriloxi]-2-(2,4-diklórfenil)-l-(ímidazol-l-il)-2-propanol (IVa’) ás (R)-3-(/S/-2-(4-klórfenil)-izovaleriloxi]-2~(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2propanol (IVb’) elegye. Az elegy mennyisége 10,1 g, amely 93%-os kitermelésnek felel meg.
NMR (CDCb) <5:0,53 (3H, d, J=7Hz), 0,75 (3H, d, J=7Hz), 1,9-2,3 (1H, m), 2,95 (1H, d, J=10Hz), 4,2-4,6 (2H, m), 4,80 és 4,40 (mindegyik 0,5H, d, Jg»=14Hz), 4,83 ée 4,38 (mindegyik 0,5H, d, J<.«=14Hz), 6,7-7,5' (10 Hz). ' i
Az olajos elegyet nagy teljesítményű kis nyomású kromatográfiával kezeljük szilikagálen (600 g Lichroprep Sí 60), az eluáláet' 0,4 tf %-os metanol/kloroform-eleggyel végezzük. Ily módon 3,5 g (IVa1) képletű (S)-3-[/S/-2-(4-klórfenil)-izovaleriloxi]-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2-propanolt kapunk az első frakcióból kristályos termék alakjában, amely 145-146,5 ’C-on olvad. Kitermelés 34,7%.
[cc]»” +60,5 ’C (c = 1,0, metanol).
Elemi analízis CjjHjjCbNaCb képletre Számított: C 57,34; H 4,78; N 5,82%
Talált: C 57,53; H 4,81; N 5,75%
Emellett 3,1 g /R/-3-[(S)-2-(4-klórfenil)-izovaleriloxi]-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2-propanolt kapunk (amely (IVb’) képletnek felel meg] a harmadik frakcióból kris-49 tályoe anyag alakjában, amely 174—175 “C-on olvad.
Kitermelés 30,7%.
[oc)d27 -53,2° (c = 1,0, metanol).
Elemi analízis CaaHaaClaNaOj képletre Számított: C 57,34; H 4,78; N 5,82%
Talált: C 57,29; H 4,82; N 5,80%
A második frakció a (IVa) és (IVb) képletű vegyületeknek az elegye.
2. példa (R)-3-[/S/-2-(4-klór fenil)-izovaleriloxi) -2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2-propanol (IVb) előállítása
46,5 g (IVa’) és (IVb’) képletű vegyületek 1:1 arányú elegyét feloldjuk 130 ml 1:2 arányú aceton/éter-elegyben és az oldatot 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A keletkező csapadékot ezűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk, így 12,4 g közel tiszta kristályos terméket kapunk, amely 174-175 C-on olvad. A terméket 2:1 arányú aceton/éter-elegyból átkristályositjuk és így 11,46 g (IVb’) képletű (R)-3- [/S/-2-(4-klórfenil)-izovaleriloxi-2-(2,4-diklórfönil)-l-(imidazol-l-il)-2-propanolt kapunk tiszta kristályok alakjában.
Op. 174-175 ’C.
3. példa (R)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2,3-propándiol (V) előállítása
6,85 g (0,015 mól) (IVb1) képletű vegyület, 1,8 g 95%-oa nátriumhidroxid, 60 ml 95%-os etanol és 10 ml viz elegyét 80 ’C-on keverjük 4 óra hosszat. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk a reakcióelegyből és igy olajos maradékot kapunk. A maradékot feloldjuk 70 ml 6 n hidrogenklorid-oldatban és 40 ml kloroformmal mossuk. A vizes réteget tömény ammóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük és a kivált csapadékot ezűréssel összegyűjtjük, ily módon 3,6 g (R)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2,3-propándiolt kapunk.
Kitermelés 88%.
Op. 138,5-141 ’C.
[ocJeM: -108,5 ’ (c = 1,0, metanol).
4. példa (R)-2-(2,4-diklórfenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-oxirán (VI) előállítása
5,4 g (0,019 mól) (V) képletű (R)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2,3-propándiol 50 ml piridinnel készíteti és jéggel hűtött oldatához adagonként hozzáadunk 2,15 g metánszulfonilkloridot és az elegyet 0-10 “C-on keverjük 2 óra hosszat. Ezután 3,7 g (0,056 mól) káliumhidroxid 60 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá az elegyhez 0-10 ’C-on és az egészet 0-10 ’C-on 1 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson 15 C alatt eltávolítjuk. A maradékot kloroformmal extraháljuk, a kivonatot magnéziurnszulfát felelt szárítjuk és az oldószert iepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, igy kristályos masszát kapunk, amelyet éter/hexán-elegyból átkristályositunk és ily módon 4,3 g (R)-2-(2,4-diklórfenil)-2-(imidazol-l-il-nietii)-oxii'árit, (VI) képletű vegyületet kapunk.
Kitermelés 84,6%.
Op. 107-198,5 ’C.
[ccJd21|S: -8,4 ’ (c - 1,0, metanol).
5. példa (It)-3-(butillio)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2-propanol előállítása ((I) n - 3] hidroklorid alakjában.
0,67 g (0,017 mól) nétriumhidrid 40 ml dimeloxietánnal készített 60%-os szuszpenzióját 0-10 ’C-on tartjuk és hozzáadjuk 1,38 g (0,015 mól) n-butil-inerkaptán 20 ml dimetoxietánnal készített oldatát és az elegyet 10 percig keverjük. Ezt követően 3,7 g (0,014 mól) (VI) képletű (R)-2-(2,4-diklórfenil)-2-(imidazol-l-il-raetil)-oxirán 20 ml dimetoxietánnal készített oldatát adjuk az elegyhez és az egészet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot vizzel mossuk, szárítjuk és az oldószert iepároljuk. Az olajos maradékot éterben oldjuk és hidrogénkloridgáz éterrel készített oldatát adjuk az oldathoz. A kivált kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük és nietanol/éter-elegyből étkristélyositjuk. Ily módon 4,65 g (R)-3-(butiltio)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(iinidazol-l-il)-2-propanol-hidrokloridot kapunk [(I) n = 3). Kitermelés 85,5%.
Op. 164-165 “C.
[cc]d20: -89,3 ’ (c = 1,0, metanol).
A szabad bázis színtelen olaj: [oclu24 - -76,43 ’ (c = 1,0, metanol)
6. példa (R)-3-(butiltio)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(iinidazol-l-il)-2-propanol-hidroklorid előállítása
2,87 g (0,01 mól) (V) képletű (R)-2-(2,4-diklórfeiiil)-l-(imidazol-l-il)-2,3-propándiol és 1,21 g (0,012 inól) trietilamin 30 ml diklórmetánnal készített oldatát 0-5 ’C-on tartjuk és hozzáadunk 1,37 g (0,012 mól) metánszuifonilkloridot., majd az elegyel 0-5 ’C-on 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután vizbe öntjük és diklórmetánnal extraháljuk. A kivonatol vízzel mossuk, magnéziumszulfát felelt szárítjuk és bepároljuk, igy
-511
4,2 g mezilátot kapunk olaj alakjában. Ezután 0,6 g (0,015 mól) nátriumhidrid 20 ml tetrahidrofuránnal készített 60%-os szuszpenzióját 0-5 C-on tartjuk éa hozzáadunk 1,35 g (0,015 mól) n-butil-raerkaptánt, majd az elegyel 0-5 C-on keverjük 30 percig. Ezt követően 4,2 g olajos mezilát 40 ml telrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, utána pedig az egészet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat. Az oldószert 25 C alatti hőmérsékleten eltávolítjuk, a maradékot vízbe öntjük éa 30-30 ml 1,2-diklóreténnal extraháljuk. Az 1,2-diklóretánoa kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így olajat kapunk. Az olajat éterben oldjuk és hidrogénkloridgázzal kezeljük. Szűréssel
2,8 g kristályos csapadékot különítünk el, amelyet metanol/éter-elegyből átkristályosítunk. Ily módon 2,3 g (R)-3(butiltio)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)2-propanol-nidrokloridot [(I) n = 3J kapunk. Kitermelés 58,1%.
Op. 164-165 ®C.
[oc]e*° -89,3 · (c = 1,0, metanol).
7. példa (R)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-3-(pentiltio)-2-propanol-oxalát előállítása [(I) n = 4] (R)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-3-(-pentiltio)-2-propanolt [(I) n = 4] kapunk, ha n-pentilmerkaptánt használunk n-butilmerkaptán helyett és az 5. példában leírt módon járunk el. A szabad bázist oxálsavval kezeljük és így oxalátot kapunk.
Op. 130-133,5 .
CocJd8*: -73,3 0 (c - 1,0, metanol).
1. összehasonlító példa (S )-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2,3-propándiol előállítása
2,89 g (0,006 mól) (IVa) képletű 1. példa szerint kapott (S)-3-[/S/-2-(4-klórfenil)-izovaleriloxi]-2-(2,4-diklórfenil)-l-(iraidazol-l-il)-2-propanol, 6 ml 20%-os vizes káliumhidroxid és 40 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten keverjük 3 óra hosszat. Ezután az oldószert eltávolítjuk és olajos maradékot kapunk. A maradékot 30 ml 6 n hidrogónklorid-oldatban oldjuk és 40 ml kloroformmal mosBuk. Λ vizes réteget tömény ammóniumhidroxidoldat hozzáadásával semlegesítjük. A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük ós így 1,51 g (S)-2-(2,4-diklórfenil)-l-imidazol-l-il)-2,3-propándiolt kapunk.
Kitermelés 88%.
Op. 143 ®C.
[ocjo1*: +113,1 * (c = 1,0, metanol).
2. öaazehaaonlító példa (b)-2-(2,-l-diklórftínil)-2-(iinidazol-l-il-metil)-oxirán előállítása
2,5 g (0,009 mól) (S)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(iinidazol-l-il)-2,3-propándiol 30 ml piridinnel készített és jéggel hűtött oldalához adagonként hozzáadunk 1,05 g (0,009 mól) metanazulfonilkloridot és az elegyet 0-5 UCon keverjük 6 óra hosszat. Ezt követően 1,46 g káliumhidroxid 30 ml metanollal készített oldalát adjuk 0-5 “C-on az elegyhez és .az egészet 0-5 “C-on l óra hosszat keverjük, majd 20 C-on tovább keverjük 1 óra hosszat. Az oldószert 20 C alatti hőmérsékleten eltávolítjuk és igy olajos maradékot kapunk. Az olajos maradékot vízbe öntjük és 5:1 arányú kloroform/éter-eleggyel extraháljuk. A kivonatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepéroljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, így olajat kapunk. Az olajat éter/hexán-eleggyel kezeljük és így 1,94 g (S)-2-(2,4-diklórfenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-oxiránt kapunk.
Kitermelés 82,9%.
Op. 107-108,5 C.
[oc]D*« +8,8 C = 1,0, metanol.
3. öeazehasonljtó példa (S)-3-(~butiltio)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2-propanol-hidroklorid előállítása
1,07 g (0,027 mól) nátriumhidrid 40 ml dimetoximetánnal készített 60%-os szuszpenzióját 10-20 C-on tartjuk és hozzáadjuk )2,20 g (0,024 mól) n-butilmerkaptán 20 ml dimetoxietánnal készített oldatát és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Ezután 3,03 g (0,014 mól) (S)-2-(2,4-diklórfenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-oxirán 20 ml dimetoxietánnal készített oldatát adjuk az elegyhez. Az elegyet 1 óra hoeBzat 0-15 C-on, további 1 óra hosszat pedig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így olajat kapunk. Az olajat éterben oldjuk és hidrogénkloridgáz éterrel készített oldatát adjuk hozzá. A kivált kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük, aktívszénnel kezeljük és metanol/éterelegyböl étkristélyosítjuk. Ily módon 4,0 g (S)-3-(-butiltio)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2-propanol-hidrokloridot kapunk.
Kitermelés 89,9%.
Op. 165-166 C.
[cc]dm: +88,9 ® (c = 1,0, metanol).
4. őeazahaaonlitó példa (S)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-3-(n-pentiltio)-2-propanol-oxalát előállítása (S)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-3-(n-pentiltio)-2-propanolt úgy kapunk, hogy n-pentilmerkaptánt használunk n-butil-613 merkaptán helyett ée a 3. ősszahasonlító példa ezerint dolgozunk. A szabad bázist oxáleavval kezeljük és így az oxalátot kapjuk.
Op. 133-134,5 “C.
[oc]o24: +73,9 0 (c = 1,0, metanol).
8. példa (R)-3-[(S)-2-(4-klórfenil)-izovaleriltio]-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2-propanol előállítása (Xb')
269 g (VIII) képletű dl-2-(2,4-diklórfenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-oxirán 1100 ml toluollal készített oldatéhoz hozzáadunk 229 g (IX) képletű, az 5. összehasonlító példa szerint kapott (S)-2-(4-klórfenil)-tioizovaleriánsavat szobahőmérsékleten. Az elegyet külső hűtés nélkül keverjük, ekkor az eleó 10 perc alatt a hőmérséklet 55 “C-ra emelkedik. Az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk még egy óra hosezat, majd 20 ’C-on tartjuk 3 óra hosezat. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, előbb toluollal, utána pedig izopropanollal mossuk és vákuumba szárítjuk. Ily módon 204 g (Xb’) képletű (R)-3-[/S/-2-(4-klórfenil)-izovaleriltio]-2-(2,4-diklórfenil)-1 -imidazol- 1-il)-2-propanolt kapunk. Kitermelés 41%.
Op. 182-183 ’C.
[«]d”: -1,0 ’ (c = 1,0, metanol).
9. példa (R)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-3-merkapto-2-propanol előállítása (XI)
49,5 g 8. példa szerint előállított (Xb’) képletű vegyület 300 ml toluollal készített szuszpenziójéhoz hozzáadunk 160 g 10%-os metanolos káliumhidroxid-oldatot -5 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten nitrogéngáz légkörben. Az elegyet 25 “C-ra melegítjük körülbelül 30 perc alatt és ezen a hőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjűk, a maradékot 300 ml diklórmetánban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így olajat kapunk. Az olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük és a termeket diklórmetán/n-hexén-elegyből átkristályositjuk. Ily módon
9,4 g (R)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)3-merkapto-2-propanolt kapunk, amely a (XI) képletű vegyület.
Kitermelés 31%.
Op. 155-157 “C.
Md”: -6,6 ’ (c = 1,0, metanol).
10. példa (R)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-3-inerkapto-2-propanol előállítása (XI)
A 9. példában leírt módon járunk el, de 10% vizet tartalmazó 400 ml metanolt és 10 g nátrium-hidrogénszulfidot használunk metanol és káliumhidroxid helyett. Ily módon 11,3 g (XI) képletű (R)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-3-merkapto-2-propanolt kapunk. Kitermelés 37%.
Op. 156-157 °C.
[ocloJ4: -7,0 “C (c = 1,0, metanol).
11. példa (R)-3-(butiltio)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2-propanol előállítása ((I) n = 3] g nátriumhidroxid 100 ml metanollal készített oldaléhoz hozzáadunk 2 g n-butilbromidot és 9. példa szerint előállított (R)-2-(2,4-diklórfenil)-l-imidazol-l-il)-3-merkapto-2-propanolt 20-25 ’C-on nitrogéngáz légkörben. Az elegyet 25-30 “C-on keverjük 5 óra hosszat majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml vízzel mossuk és 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, vizmetes magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjűk, így olajat kapunk. Az olajat 20 ml dietileterben oldjuk és hidrogénklorid-gázt vezetünk az oldatba. A kivált kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, igy (R)-3-(butiltio)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2-propanolt kapunk [(I) n = 3] hidrogénklorid alakjában 3,4 g mennyiségben. Kitermelés 86,8%.
Op. 168-169 “C.
[u]n20: -89,7 ’ (c = 1, metanol).
A termék optikai tisztasága legalább 99% nagy teljesítményű folyadék-kromatográfiás úton meghatározva.
12. példa (R)-3-(butiltio)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2-propanol-hidroklorid [(I) π = 3] előállítása g (XI) képletű (R)-2-(2,4-diklórfenil)-1- (imidazol- l-il)-3-merkapto-2-propanol ml száraz Ν,Ν-dimetilformaraiddal készített oldatához hozzáadunk 1 g 50%-os paraffinos nátriumhidriddiezperziót és 2,3 g n-butil-p-toluolszulfonátot 0-5 “C-on nitrogéngáz légkörben. Az elegyet 0-5 “C-on 1 óra hosszat és 20-25 “C-on 18 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk és diklórmeténnal extraháljuk. A kivonatot a 11. példában leírt módon kezeljük és így 2,5 g (R)-3-(butiltio)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2-propanol-hidrokloridot kapunk [(I) n = 31.
Kitermelés 63,8%.
Op. 168-169 “C [oc]d20: -88,8 ’ (c = 1, metanol).
-715
IG
13. példa (R)-3-(butiltio)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazoll-il)-2-propanol-hidroklorid [(I) n - 3] előállítása
49,5 g (Xb’) képletű 8. példa szerint előállított (R)-3-f/S/-2-(4-klórfenil)-izovaleriltioJ-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2~ -propanol 500 ml metanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 240 g 10%-os metanolos káliurahidroxid-oldatot és 21,6 g n-butilbromidot -5 “C és 0 “C közötti hőmérsékleten nitrogéngáz légkörben. A szuszpenzíót ezen a hőmérsékleten keverjük 2 óra hoszszat, majd 30 “C-on 3 órán át. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml vízzel kezeljük és 200 ml 1,2-diklóretánnal extraháljuk. A kivonatot először vízzel, utána 200 ml 12%-os hidrogónklorid-oldattal moaauk, majd vákuumban betömányitjük. A maradékhoz 100 ml toluolt és 35 ml meliletilketont adunk, majd a szuszpenziót 15 °C-on 3 óra hosezat keverjük. A szuszpenziót szűrjük, a kiszűrt nyers terméket (25,7 g) vákuumban ezárítjuk, amelyet metiletilketonból átkriatályosítunk és így
21,8 g (R)-3-(butiltio)-2-(2,4-diklórfenil)-l(imidazol-l-il)-2-propanol-hidrokloridot [I: n = 3] kapunk színtelen tűkristályok alakjában.
Kitermelés 55%.
Op. 168,5-170 “C.
[λ]β’°: -89,8 * (c = 1, metanol).
5. őeezehaeonh'tó példa (S)-2-(4-klórfenil)-tioizovaleriánsav (IX) előállítása
296 g káliumhidroxid 1500 ml metanollal készített oldatába bevezetünk 180 g hidrogénszulfidot egy gázbevezető csőből 30 “C alatti hőmérsékleten és az elegyet -5 “C-ra hűtjük. Ezután 510 g (S)-2-(4-klórfenil)lzovalerilklorid 1000 ml toluollal készített oldatát -5 “C és 10 “C közötti hőmérsékleten adjuk az elegyhez. Az elegyet ugyanazon a hőmérséklen 30 percig keverjük és utána hozzáadunk 2000 ml vizet, majd 455 g 35%-os hidrogénklorid-oldatot csepegtetünk hozzá. A toluolos réteget 500 ml vízzel mossuk és vákuumban betöményítjük, Így 504 g (S)-2-(4-klórfenil)tioizovaleriáneavat kapunk (IX) képletű vegyületként, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a 8. példa szerinti reakciónál.
Az (I) általános képletű optikailag aktív imidazolil-propanolok figyelemre méltó mikrobaellenes hatást mutatnak különböző mikroorganizmusok, különösen gombák ellen. A vegyületek közül számos fitopatogén gombák ellenes hatással is rendelkezik. In vitro és in vivő kísérletek sorén az (1) általános képletű optikailag aktív ímidazolil-propanol gombaellenes hatását f (I) n = 31 hasonlítottuk össze megfelelő racemát (A vegyület) és a megfelelő (S)-izomer (B-vegyület) hatásával.
í. kísérlet
Az (I) vegyület in vitro kísérletben
Módszer
Candidu ulbicanu-t, KB-8 törzset (klinikai izolátuin), Subouraud-féle agar ferde tenyészeten tartottunk szobahőmérsékleten. Az élesztösejteket 37 “C-on Sarbouraud-féle agaron tenyésztettük és egy kacsnyil a 24 órás tenyészetből beoltottunk 4,5 ml Sabouraud-féle táptalajba, amelyet 37 “C-on tenyésztettünk 24 óra hosszal. E tenyészet 0,5 ml aliquot mennyiségét beoltottuk kazein-hidroliz.átum élesztőkivonat-glükóz közegbe (CYG közeg) A sejteket 37 “C-on levegőztetve és razatva tenyésztettük 48 óra hosszat. Ebből a tenyészetből 0,2 ml aliquot mennyiséget ismét beoltottunk 100 ml CYG közegbe és 24 óráig tenyésztettük 37 “C-on rázás közben.
A pszeudomicéliuin növekedését elősegítő közeg nem - természetes aminosavakkal és nétriumhidrogénkarbonáttal (2 g/liter) kiegészített Eagle-féle minimális eredeti közegből állt. Az élesztösejteket l,0xl05/inl sűrűségnél ráoltottuk steril tenyésztő csőben (10x100 mm) elhelyezett 3 ml mennyiségű közegre. A sejteket 5% COa-t tartalmazó nedves levegőben tenyésztettük 37 “C-on.
A vizsgált vegyület hatását a következő körülmények között értékeltük: a tenyészeteket 10‘*0-10'* mól mennyiségű vizsgálandó vegyület hatásának tettük ki. A pszeudomicélium fejlődését fénymikroszkóppal állapítottuk ineg 72 órával a beoltás után.
A pszeudomicélium fejlődésének az akadályozásához szükséges hatásos adagokat az
1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat.
In vitro gombaellenes hatás
Iinidazolil-propanol vegyület Legkisebb hatásos adag
(1) (n = 3) vegyület (R)-izomer 10-B mól
A) vegyület (racemát) 10“7 mól
B) vegyület (S)-izoiner 10-« mól
-817
2. kísérlet
Az (I) vegyület in vivő kísérletben (1) Hatása a Candida által fertőzött egér veséjében lévő életképes sejtek számára
Candida albicans KB-8 törzset tenyésztettünk Sarbouraud-fóle agar-lapon, amely 5% koncentrációban vért tartalmazott, 30 «C-on 4 napig, ezt fiziológiás sóoldatban szuszpendáltuk és körülbelül 10 000 000 sejt/ml töménységre hígítottuk. DDY törzsbeli hím egereket farokvénán át beoltottunk 0,2 ml ilyen szuBzpenzióval.
Az állatoknak orálisan adtuk be a vizsgálandó vegyületet 0,5 súlyszázalékoe raetilcellulózos ezuszpenzió alakjában. A beadott mennyiség összesen 20 mg/kg testtömeg volt, és a beadást a fertőzés után 5 órával végeztük.
órával a fertőzés után az állatokat 5 felboncoltuk, a veséjüket kivettük. A veséket homogenizáltuk 4-szeres sterilizált fiziológiás sóoldattal, a szuszpenzió egy részéi eloszlattuk Sabuoraud-féle agur lapon és 37 “C-on 48 óra hosszat tenyésztettük, majd megszórnia láltuk a kolóniákat. Kiszámítottuk a veee egy grammjára eső sejtek számát, és meghatároztuk a különbséget a gyógyszerezett csoport és a nem-gyógyszerezett csoport kapott számai között, amelyet logaritmikus értékben fe15 jeztünk ki. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja.
2. táblázat
In vivő gombaellenee hatás (A sejtek számának csökkenése Candida által fertőzött egér veséjében)
Imidazolil-propanol vegyület Adag (per os mg/kg) Gyógyszerezett csoport, sejtek száma a vesében (sejt/g) Nem-gyógyszerezett csoport sejtek száma a vesében (sejt/g) Gyógy szerezett/ /nemgyógyszerezett (logaritmusos érték)
(I) (n = 3) vegyület (R)-izomer 20 l,41xl03 1,45x10= -2,01
A) vegyület (rácéinál) 20 l,86xl03 1,45x10= -1,89
B) vegyület (S)-izomer 20 1,92x10* l ,45x10= -0,90
(2) Hatás a halálozás csökkenésére Candida által fertőzött egérnél
Módszer
A túlélő egerek számát meghatároztuk tíz nappal a fertőzés és a 2. kísérlet (1) pontja szerinti gyógyezerezés után. A túlélő 45 egereknek az összee egérhez viszonyított arányát (%) minden egyes csoportra a csatolt rajz 1. ábrája mutatja.
A fenti eredményekből látható, hogy az (I) általánoe képletű optikailag aktiv imidazo- 50 lil-propanol vegyület, amelyet a találmány szerinti eljárással állítottunk elő, kitűnő gombaellenee hatást mutat.
Az (I) általános képletű optikailag aktív imidazolil-propanol vegyületek, előnyösen kis 55 toxicitásúak és LDso értékük több, mint 500 mg/kg orálisan meghatározva egérnél, igy tehát ezek a vegyületek kiváló gombaellenes hatással rendelkeznek és gombaellenes gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként 60 használhatók.
Az (I) általánoe képletű optikailag aktív imidazolil-propanol vegyületeket parenterálisan, orálisan vagy lokálisan adhatjuk be melegvérű állatoknak és az embereknek hagyó- 65 mányos gyógyszerkészítmények alakjában. így például beadhatók hagyományos szilárd gyógyszerkészítményekként, így tabletták, kapszulák, porok vagy granulátumok formájában, de beadhatók hagyományos folyékony gyógyszerkészítményekként is, így szuszpenzió, emulzió vagy oldat alakjában. A napi adag a beadás módjától függően változik és szokásosan 10 mg és 5 g között mozog embernél.

Claims (8)

1. Eljárás (I) általános képletű, optikailag aktív imidazolil-propanol-szérmazékok és savaddíciós sóik előállítására, a képletben n értéke 3 vagy 4 azzal jellemezve, hogy ai) a (VI) képletű epoxidol egy (VII) általános képletű tiolvegyülettel, amely fémeó formában van jelen és n jelentése a fenti, reagáltatjuk, vagy aa) egy (II) képletű racáro dióit valamely A-Cl általános képletű, optikailag aktív karbonsavkloriddal, amelyben A egy optikailag aktív savgyők, reagáltatunk, és az így keletkezett (IVa) és (IVb) általános képletű diasztereomer izomerek elegyéből az (R)-izo10
-919 mert kiválasztjuk, majd hidrolizáljuk és az így kapott (V) képletű dióit reagáltatjuk metán-ezulfonil-kloriddal, ezt kővetően pedig bázissal kezeljük, és az így kapott (VI) képletű epoxidot egy (VII) általános képletű tiollal, amely fémsó formában van jelen és n értéke a fenti, reagáltatjuk, és kívánt esetben az ai) vagy 82) eljárásnál keletkezett szabad bázist savaddiciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. május 24.)
2. Az 1. igénypont szerinti 82) eljárás azzal jellemezve, hogy optikailag aktív karboneavkloridként (S)-2-(4-klór-fenil)~izovaler il-klor időt, (+) -oc-metoxi-tc-tr if luor-metil-f enil-acetil-kloridot vagy L-mentoxi-acetil-kloridot használunk. (Elsőbbsége: 1982. május 24.)
3. Eljárás (I) általános képletű, optikailag aktív imidazolil-propanol-származskok és savaddiciós sóik előállítására, e képletben n értéke 3 vagy 4, azzal jellemezve, hogy ai) a (XI) képletű, optikailag aktív imidazolil-tiol-vegyületet valamely (XII) általános képletű alkilezöszerrel, amelyben n jelentése a fenti és X halogénatom, alkil-szulfoniloxi-csoport vagy aril-szulfoniloxi-csoport, reagáltatjuk, vagy aj) egy (VIII) képletű racém epoxidot valamely, egy A-SH általános képletű, optikailag aktív tiokarbonsavval, amelyben A jelentése optikailag aktív acilcsoport, reagáltatunk, és az igy kapott (Xa) és (Xb) általános képletű két diasztereomer izomer elegyéből, amelyekben A jelentése a fenti, az (R)-izomert kiválasztjuk, majd bázissal reagáltatjuk, és az igy kapott (XI) képletű imidazoliltiolt valamely (Xll) általános képletű alkilezőszerrel hozzuk reakcióba, amelyben n jelentése a fenti és X halogénatom, alkilszulfoniloxicsoport vagy arilszulfoniloxicsoport, és kívánt
5 esetben az ni) vagy 82) eljárásnál keletkezett szabad bázist savaddiciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. május 23.)
4. A 3. igénypont szerinti ai) eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely
10 bázis jelenlétében vitelezzük ki. (Elsőbbsége: 1983. május 23.)
5. A 3. igénypont szerinti a2> eljárás, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív tiokarbonsavként a (IX) képletű vegyületet al15 kalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. május 23.)
6. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás (11)-3-( butil tio)-2-(2,4-diklór-fenil)-]-(imidazol-l-il)-2-propanol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált
20 anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. május 23.)
7. Az I. vagy 3. igénypont szerinti eljárás (R)-2-(2,4-diklór-fenil)-l-(imidazol-l-il)-3-(pentiItio)-2-propanol előállítására, azzal
25 jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. május 23.)
8. Eljárás gombaellenes gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve,
30 hogy az 1-7. igénypontok bármelyike szerint előállított legalább egy (I) általános képletű, optikailag aktív imidazolil-propanol vegyületet vagy savaddiciós sóját, mint hatóanyagot valamely gyógyszerészetileg elfogadható vi35 vőanyaggal vagy hígitószerrel elegyítünk és formázunk. (Elsőbbsége: 1983. május 22.)
8 db rajz
HU831812A 1982-05-24 1983-05-23 Process for preparing optically active imidazolyl-propanol derivatives HU192804B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57088530A JPS58203973A (ja) 1982-05-24 1982-05-24 光学活性なイミダゾリルアルコ−ル誘導体およびその製造法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU192804B true HU192804B (en) 1987-07-28

Family

ID=13945388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831812A HU192804B (en) 1982-05-24 1983-05-23 Process for preparing optically active imidazolyl-propanol derivatives

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0098942B1 (hu)
JP (1) JPS58203973A (hu)
AT (1) ATE18554T1 (hu)
AU (1) AU566243B2 (hu)
CA (1) CA1203243A (hu)
DE (1) DE3362523D1 (hu)
DK (1) DK232883A (hu)
ES (2) ES8407028A1 (hu)
HU (1) HU192804B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU572889B2 (en) * 1983-09-26 1988-05-19 Sumitomo Chemical Company, Limited 1,2,4 - triazolyl propanols
EP0181529B1 (de) * 1984-11-02 1991-03-27 Bayer Ag Optisch aktives 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol, ein Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Antimykotikum
DE3440112A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung optisch aktiver azolylcarbinol-derivate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0001654B1 (de) * 1977-10-13 1981-07-22 Siegfried Aktiengesellschaft Imidazolyläthyl-oxyalkoxy-Derivate und ihre Thio-Analoge, pharmazeutische Zubereitungen mit diesen Stoffen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0023103A1 (en) * 1979-07-04 1981-01-28 Pfizer Limited Antifungal imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
HU187399B (en) * 1980-12-24 1985-12-28 Sumitomo Chemical Co Process for preparing imidazolyl-propanol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES8504736A1 (es) 1985-05-01
DE3362523D1 (en) 1986-04-17
DK232883A (da) 1983-11-25
CA1203243A (en) 1986-04-15
EP0098942A1 (en) 1984-01-25
DK232883D0 (da) 1983-05-24
ES522675A0 (es) 1984-08-16
AU566243B2 (en) 1987-10-15
ES8407028A1 (es) 1984-08-16
ES529268A0 (es) 1985-05-01
EP0098942B1 (en) 1986-03-12
JPS58203973A (ja) 1983-11-28
AU1491583A (en) 1983-12-01
ATE18554T1 (de) 1986-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90422C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten purinyyli- ja pyrimidinyylisyklobutaanijohdannaisten valmistamiseksi
EP0657449B1 (en) Azole compounds, their production and use as antifungal agents
US4661507A (en) Antifungal S-ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols and corresponding sulfoxides and sulfones
RU2059624C1 (ru) Производные 1,2,4-триазола или их фармацевтически приемлемые соли
EP0178533B1 (en) N-substituted triazole derivatives, and their production and use
US4882316A (en) Pyrimidine derivatives
HU192804B (en) Process for preparing optically active imidazolyl-propanol derivatives
CZ293942B6 (cs) Způsob zvýšení výtěžku jednoho z enanciomerů alkoholů
CA2074420A1 (en) Cyclohexane and tetrahydropyran derivatives
US5177094A (en) Triazole compounds having antifungal properties
JPS6345673B2 (hu)
EP0446877A2 (en) Triazoles, their production and use
US4783538A (en) Process for the preparation of optically active azolyl-carbinol derivatives, optically active 2-(4chloro-phenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol, prepared by this process and its use as an antimycotic
US4526983A (en) Process for preparing optically active imidazolylpropanol compounds, and intermediate therein
HU200166B (en) Process for producing azolyl derivatives
US4461774A (en) Antifungal imidazolylcarboxylic acids and their derivatives
US5719291A (en) Cyclohexane derivatives
CA1191856A (en) Process for preparing optically active imidazolylpropanol compounds, and intermediate therein
EP0443513B1 (en) Azoxy compounds
JP2818890B2 (ja) アリルアミン化合物の製造方法および同化合物の製造用中間体の製造方法
LU86443A1 (fr) Nouveaux compoes azoliques,leur preparation et leur utilisation comme antifongiques et fongicides
WO1994005629A1 (en) Azoxy compound
JPH03240778A (ja) 抗真菌剤
JPH05345768A (ja) 新規トリアゾール化合物及び該化合物を有効成分とする抗真菌剤
FR2499569A1 (fr) Nouveaux derives de 1-benzyl- 4-(4-(2-pyrimidinylamino)benzyl)-2,3- dioxopiperazines, leurs sels, un procede de preparation de ces derives et sels et un agent carcinostatique les contenant