HU192206B - Process for preparing novel peptides - Google Patents
Process for preparing novel peptides Download PDFInfo
- Publication number
- HU192206B HU192206B HU851373A HU137385A HU192206B HU 192206 B HU192206 B HU 192206B HU 851373 A HU851373 A HU 851373A HU 137385 A HU137385 A HU 137385A HU 192206 B HU192206 B HU 192206B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cys
- formula
- peptide
- pro
- asn
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 55
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- -1 p-nitrophenyl ester Chemical class 0.000 description 11
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 9
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 9
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 9
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 9
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 8
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 8
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 8
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 5
- FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-asparagine Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical group C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTUCTMYLCMVYEX-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(F)(F)F WTUCTMYLCMVYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005586 carbonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N cystine group Chemical group C([C@@H](C(=O)O)N)SSC[C@@H](C(=O)O)N LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 125000002470 cystinyl group Chemical group O=C([*])C(N([H])[H])([H])C([H])([H])SSC([H])([H])C([H])(C(O[H])=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1021—Tetrapeptides with the first amino acid being acidic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/15—Oxytocin or vasopressin; related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás pszichofarmakológiás íratással bíró új peptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás lényegében a vazopresszin és az oxitocin fragmentumainak tekinthető peptidek előállítására.
Mind az oxitocint, mind a vazopresszint hormonális hatásukon kívül neuropeptidként is leírják, ugyanis ezek a peptidek többek között az emlékezési folyamatokra is hatnak.
Olyan új peptideket állítottunk elő, amelyek az oxitocin és a vazopresszin aminosav szekvenciájának csak egy részét tartalmazzák, az emlékezési folyamatokra kifejtett hatásuk az előbbiekénél erősebb és specifikusabb, míg az oxitocin és a vazopresszin hormonális hatásaitól mentesek.
Ilyen, vazopresszinből vagy oxitocinból származtatott, peptideket ismertettek már a 82/03949. számú és a 82/04881. számú közzétett holland szabadalmi leírásokban, amelyek nem tekinthetők korábbi közleménynek.
Ezeknek a peptideknek az aminosavszekvenciája az oxitocin és a vazopresszin 4-8., illetve 4-9. aminosavjának megfelelő, azzal az eltéréssel, hogy a
4-helyzetű aminosav-maradék glutaminil-maradék helyett piroglutamil-maradék és a 6-helyzetű aminosav cisztin (Cyt).
Mivel az oxitocin 5-9 (Cyt6) fragmentuma bizonyos emlékezési tesztekben nem bizonyult hatásosnak, ezideig azt feltételezték, hogy a 4-helyzetű aminosav szerepe lényeges az említett emlékezési folyamatokban, így ez az aminosav nem hagyható el.
Nem várt módon azt találtuk, hogy az oxitocin és a vazopresszin 5-8 (Cyt6) aminosav fragmentuma legalább azonosan erős hatást fejt ki az emlékezési folyamatokra, mint az előzőekben ismertetett hosszabb fragmentumok.
Ennek megfelelően a találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek - ahol A jelentése L—Arg vagy L—Leu aminosavmaradék és
R jelentése H—L— C ys—OH vagy
H—L—Asn—L—Cys—L— —Pro—L—A—OH -, valamint savaddiciós sóik előállítása.
Az (I) általános képletű peptideket és savaddiciós sóikat a peptidkémiában szokásos eljárással állítjuk elő. Ilyen szokásos eljárás például a szükséges aminosavaknak homogén fázisban vagy ún. szilárd fázisban végzett kondenzálással való összekapcsolása.
A homogén fázisban való kondenzálást a következő módon végezzük:
a) szabad karboxilcsoporttal rendelkező aminosavat vagy peptidet - amelynek a többi reakcióképes csoportja védve van - szabad aminocsoporttal rendelkező aminosawal vagy pepiiddel - amelynek a többi reakcióképes csoportja védve van - kondenzálószer jelenlétében reagáltatunk vagy
b) aktivált karboxilcsoporttal és adott esetben védett egyéb reakcióképes csoportokkal rendelkező aminosavat vagy peptidet reagáltatunk szabad aminocsoporttal és adott esetben védett egyéb reakcióképes csoportokkal rendelkező aminosavval vagy peptiddel, vagy
c) szabad karboxilcsoporttal rendelkező aminosavat vagy peptidet - amelynek a többi reakcióképes csoportja védett - aktíváit aminocsoportot és adott esetben védett egyéb reakcióképes csoportokat tartalmazó aminosawal vagy peptiddel reagáltatunk.
A karboxilcsoport aktiválása többek között történhet a karboxilcsoportnak sáv-halogeniddé, -aziddá, -anhidriddé, -imidazoliddá vagy aktivált észterré, például N-hidroxi-szukcinimiddé, Nhidroxi-benztriazollá vagy p-nitro-fenil-észterré való alakításával.
Az aminocsoport a „foszfor-azo” eljárás alkalmazásával foszfit-amiddá alakítva aktiválható.
Az előzőekben említett kondenzálás végrehajtására a legszokásosabb eljárások a karbodiimideljárás, az azid-eljárás, a vegyesanhidrid-eljárás és az aktivált észter eljárás [lásd: The Peptides, Vol. I., 1965 (Academic Press) E. Schröder and K. Lübke].
Az (I) általános képletű vegyületek szilárd fázisú eljárással is előállíthatok [ld. Merrifield; J. Amer. Chem. Soc. 85, 2149 (1963)]. Az előállítandó peptidek aminosavjainak összekapcsolását a lánc karboxil-terminálisa felől kezdjük. Ehhez olyan szilárd hordozó szükséges, amelyen reakcióképes csoportok vannak jelen, vagy amelyhez szükség szerint ilyen csoportok kapcsolhatók. Ilyen hordozó lehet például a reakcióképes klór-metil-csoporttal bíró benzol-divinil-benzol kopolimer vagy valamely, hidroxi-metil- vagy benzil-amin-csoporttal reakcióképessé tett polimer hordozó.
Ha például klór-metil-csoportot tartalmazó hordozót alkalmazunk, az első α-amino-csoporton védett aminosavat észter kötéssel kapcsoljuk a hordozóhoz. Az (I) általános képletű, A helyettesítőként L—Leu-t tartalmazó vegyületek előállítása esetén ennek az első lépésnek a terméke a (II) általános képletű vegyület - a képletben Rp jelentése az aamino-csoportot védő.csoport. Az Rp csoport eltávolítása után a következő, az a-amino-csoporton védett aminosavat (a jelen példában védett aamino-csoportot tartalmazó prolint) kapcsolunk például kondenzációs reakcióval a (II) általános képletű vegyülethez, majd az a-amino-csoportot védő csoport eltávolítása után a következő aminosavat kapcsolhatjuk a hordozóhoz kötött dipeptidre stb. Sok esetben kívánatos, hogy az a-aminocsoporton védett aminosavat jelentős feleslegben használjuk.
A peptidet, miután a megfelelő aminosavak megfelelő sorrendben való összekapcsolódásával felépítettük, leválasztjuk a hordozóról. A leválasztást végezhetjük például hidrogén-fluoriddal vagy trifluor-metánszulfonsawal. A peptidet a hordozóról rövidszénláncú alkohollal, előnyösen metanollal vagy etanollal való átészterezéssel is leválaszthatjuk, így közvetlenül a peptid rövidszénláncú alkil-észterét nyerjük. A peptidet a hordozóról például ammóniával leválasztva az (I) általános képletű peptid C-terminális amidját nyerjük. Ezeket a vegyületeket ismert módon szabad pepiiddé alakíthatjuk.
192 206
Azokat a reakcióképes csoportokat, amelyek nem vesznek részt a reakcióban, könnyen, például hidrolízissel vagy redukálással eltávolítható csoporttal védjük. A karboxilcsoportot hatásosan védhetjük például metanollal, etanollal, terc-butanollal, benzil-alkohollal vagy p-nitro-benzil-alkohollal való észterezéssel.
Az aminocsoportot általában savcsoporttal, például alifás, aromás vagy heterogyűrús karbonsavból származó csoporttal, mint acetil-, benzoil- vagy piridin-karboxil-csoporttal, vagy szénsavból származó csoporttal, mint etoxi-karbonil-, benzil-oxikarbonil, terc-butoxi-karbonil vagy p-metoxibenzil-oxi-karbonil-csoporttal vagy szulfonsavból származó csoporttal, mint p-toluol-szulfonil csoporttal védhetjük hatásosan, de más csoportok is alkalmazhatók védőcsoportként, például helyettesített vagy helyettesítő nélküli aril- vagy aralkilcsoportok, például benzilcsoport, trifenil-metilcsoport, vagy olyan csoportok, mint például az o-nitro-fenil-szulfenil- vagy 2-benzoil-l-metil-vinilcsoport.
A lizin ε-amino-csoportját és az arginin guanidinocsoportját ugyancsak célszerű védeni. A lizin ε-amino-csoportjának védelmére szokásosan használt védőcsoportok a terc-butoxi-karbonil-csoport vagy a tozilcsoport (Tos), az arginin guanidinocsoportjának védelmére pedig a nitrocsoport, az Mbs, a Tos vagy a Pms csoport.
Bár az előzőekben említett aminosav kondenzálás során aminosavként cisztint használhatunk, ugyanolyan célravezető, ha helyette ciszteint használunk, amelynek tiolcsoportját (SH) valamely szokásos SH-védő csoporttal, például acetamido-metil vagy tritilcsoporttal védjük. Miután a teljes aminosav szekvenciát - a cisztinil helyén ciszteinillel szintetizáltuk, a peptidben lévő ciszteinil tiolcsoportját, adott esetben a tiol-védő csoport eltávolítása után, ismert módon hozzákapcsoljuk egy másik cisztein molekula tiolcsoportjához vagy azonos peptid másik molekulájának a tiolcsoportjához.
A védőcsoportok lehasítása a kérdéses lehasítandó csoporttól függően a számos ismert eljárás valamelyikével, például trifluor-esetsawal vagy metánszulfonsawal történhet.
Az (I) általános képletű peptidek savaddiciós sói előállíthatok a peptideknek közvetlenül a kívánt savas közegből történő izolálásával vagy a kinyert peptideket savval, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, kénsavval, ecetsavval, maleinsavval, borkősavval, citromsavval vagy poliglutaminsavval való reagáltatással savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány szerint előállított peptidek, mint azt már említettük pszichofarmakológiás hatásúak, főként az emlékezési folyamatra hatnak. Hatásuk jelentős, meglepő módon az ismert neuropeptidek, például az oxitocin és a vazopresszin hatásánál nagyobb.
Azok a találmány szerint előállított peptidek, amelyeknek (I) általános képletében A jelentése vagy L—Arg nagymértékben elősegítik az emlékezés megerősítését és visszanyerését. Ezek a peptidek általában olyan esetben használhatóak, amikor az emlékezési folyamat vagy a szellemi teljesítmény serkentésére van szükség, így depresszió kezelésében, de főként a tanulási és emlékezési folyamatok zavarainak kezelésében, például az időskori szenilitás kezelésében.
Azok a találmány szerint előállított peptidek, amelyeknek (I) általános képletében A jelentése L—Leu gátolják az emlékezés megerősödését és visszanyerését. Ezek a peptidek általában olyan esetekben használhatóak, amikor a központi idegrendszer és főként a tanulási és emlékezési folyamatok gátlása kívánatos. Általában nyugtatóként és különösképpen kényszerneurózis kezelésére használhatóak.
A találmány szerint előállított peptidek beadhatók orálisan, rektálisan, parenterálisan, szublingválisan és intranazálisan. Á parenterális és intranazális adagolás abból a szempontból különösen előnyösek, hogy a peptid felszívódása ezen adagolásmódok mellett a legnagyobb. Ilyen alkalmazásukhoz a peptideket előnyösen valamely gyógyászati célra, ezen belül parenterális vagy intranazális adagoláshoz alkalmas segédanyaggal elegyítve oldattá, szuszpenzióvá (adott esetben mikrokapszulázással), emulzióvá vagy permetezhető készítménnyé alakítjuk.
Megfelelő segéd- és/vagy töltőanyagokkal a találmány szerint előállított peptidek oriálisan alkalmazható készítménnyé, például pilulává, tablettává és bevonatos tablettává is alakíthatók.
A találmány szerint előállított peptideket vagy peptidszármazékokat előnyösen napi 1 ng-5 pg/ testsúly kg dózisban parenterálisan vagy intranazálisan adagoljuk. A humán felhasználásra javasolt dózis napi 1-100 pg. Az orális és rektális adagolás esetén a dózis általában 10-100-szoros.
A következő példákra vonatkozóan a következő megjegyzéseket tesszük:
I. Ahol az optikai konfigurációt nem jelöljük, az L-forma értendő.
II. A védő- és áktiválócsoportok jelölésére alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
Sem = S-karbometoxi-szulfenil tBu = terc-butil
Boc = terc-butoxi-karbonil
Mbs = 4-metoxi-benzol-szulfonil
Pms = pentametil-benzol-szulfonil
Me = metil
Trt = tritil
III. Az oldószerek és reagensek jelölésére alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
EtOH = etanol
BuOH = butanol
Py = piridin
HOAc = ecetsav tBuOH — terc-butanol
MeOH = metanol
DMF = dimetil-formamid
THF = tetrahidrofurán
DCC = diciklohexil-karbodiimid
DCU = diciklohexil-karbamid
TFA = trifluor-ecetsav
To = toluol
HOBt = N-hidroxi-benzotriazol MSA = metánszulfonsav
192 206
IV. Az aminosavcsoportok jelölésére a következő rövidítéseket használjuk:
Lys = lizil
Arg = arginil Pro = prolii Cys = ciszteinil Asn = aszparaginil Cyt = cisztinil Leu = leucil
1. példa
a) Boc—Asn—Cys(Trt)—Pro — —Arg(Mbs) —OtBu előállítása
3,00 g, 3,56 mmól H—Cys(Trt)—Pro— —Arg(Mbs)—OtBu-t és 0,83 g, 3,56 mmól Boc—Asn—OH-t 30 ml DMF-ban oldunk és az oldatot -20 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 0,58 g, 4,27 mmól HOBt-t és 0,81 g,
3,92 mmól DCC-t adunk az elegybe és 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet 0 °C-on még egy órán át és szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd a képződött DCU-t kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a visszamaradó anyagot 100 ml 3 : 2 arányú metilén-klorid : 2-butanol elegyben oldjuk. Ezután az oldatot egymást követően háromszor 30 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, háromszor 30 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfátoldattal, majd háromszor 30 ml 30%-os nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd éter hozzáadásával kicsapjuk belőle a peptidet. Ily módon 3,25 g terméket nyerünk.
R, = 0,22 (toluol : etanol 8 : 2 arányú elegyben), [a]“ = - 1,9’ (c = 1, DMF).
b) Boc—Asn—Cys (Sem)—Pro—Arg(Mbs) — —OtBu előállítása
3,00 g (2,84 mmól) az a) lépés szerint előállított Boc—Asn—Cys(T rt)—Pro—Arg(Mbs)—OtBu-t 10 ml metanol és 50 ml metilén-klorid elegyében oldunk. Az oldathoz keverés mellett 0,4 ml Scm-kloridot adunk, majd 5 perc múlva az anyagot éterrel kicsapjuk. A csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 2,56 g terméket nyerünk.
Rf=0,17 (toluol : etanol 8 :2 arányú elegyében), [o]£ = -66,9’ (c = 1, DMF).
H—Cys— OH
c) Boc—Asn—Cys—Pro—Arg(Mbs) — —OtBu.HCl előállítása
2,4 g (1,47 mmól), a b) lépés szerint előállított peptidet 200 ml etanolban oldunk, majd az oldatot nitrogénatmoszférában, keverés mellett 10 ml metanolban oldott 650 mg (3,71 mmól) H—Cys— —OH · HCl H2O-t tartalmazó lombikba visszük. Az elegyet további 40 percig keverjük, bepároljuk, majd a peptidet éterrel kicsapjuk belőle. A csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. Ily módon 2,48 g terméket nyerünk. A kapott peptidet 2-butanol : metilén-klorid 2 : 3 arányú elegyében oldjuk, majd az oldatot vízzel extraháljuk. A szerves fázisból a peptidet kicsapjuk, majd kiszűrjük és szárítjuk. Ily módon 850 mg terméket kapunk.
Rf = 0,52 (metilén-klorid : metanol : víz : 30 : 5 arányú elegyében).
H—Cys—OH
d) H—Asn—Cys—Pro—Arg—OH acetátsó előállítása
850 mg (0,88 mmól) a c) lépés szerint előállított peptidet 15 ml TFA, 2,2 ml (35,2 mmól) MSA és 0,2 ml tio-anizol elegyében oldunk, és az oldatot 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután éterbe öntjük, a kiváló csapadékot kiszűrjük és éterrel mossuk. A csapadékot ezután terc-butanol : víz 1 :1 arányú elegyében oldjuk, majd acetát formájú ioncserélőt (Dowex 2x8) adunk az oldathoz, és az elegyet 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A kapott szűrletet fagyasztva-szárítjuk. A kapott anyagot szilikagél oszlopon tisztítjuk, butanol : ecetsav : víz 2:1:1 arányú elegyét alkalmazva eluensként. Ily módon 315 mg terméket nyerünk.
[a]p = - 136,3° (c = 0,25, 10% HOAc).
2. példa
a) Boc —Asn —Cys( Trt) —Pro —Leu—OtBu előállítása
2.50 g (2,86 mmól) Trt—Cys(Trt)—Pro— —Leu—OtBu-t 25 ml ecetsavban oldunk, majd
2,5 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá, és a képződött csapadékot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot háromszor 50 ml 5%-os nátríumhidrogén-karbonát-oldattal, és háromszor telített nátríum-kloríd-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 25 ml DMF-ban oldjuk, majd 655 mg (2,86 mmól) Boc—Asn—OH-t adunk hozzá. Az elegyet - 15 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd egymás után 464 mg (3,43 mmól) HOBt-t és 651 mg (3,15 mmól) DCC-t adunk hozzá. Az elegyet még egy ideig keverjük, majd -25 °C-ra hűtjük. Ezután a DCU-t kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 50 ml etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot háromszor 25 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, háromszor 25 ml 5%-os káliumhidrogén-szulfát-oldattal, majd háromszor 25 ml telített nátríum-kloríd-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterben oldjuk, és a peptidet kikristályosítjuk. A kristályokat kiszűrjük és szárítjuk. Ily módon 1,64 g anyagot nyerünk, a kapott termék olvadáspontja 127-128 ’C.
[a] = - 18,1' (c = 1, DMF)
b) Boc —Asn —Cys(Sem) —Pro —Leu —OtBu előállítása
1.50 g (1,78 mmól) az a) lépés szerint előállított peptidet 10 ml metilén-kloridban oldunk, majd 0,3 ml Scm-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 5 percig keverjük, majd a képződött csapadékot kiszűrjük belőle. A csapadékot éterrel mossuk és szárítjuk.
192 206
Ily módon 0,95 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 123 ’C (bomlik).
[ctg = 103,8“ (c = 1, DM F).
H—Cys—OH
c) Boc—Asn-—Cys—Pro—Leu—OtBu.HCl előállítása
500 mg (0,71 mmól) b) lépés szerint előállított peptidet 10 ml trifluor-etanolban oldunk, majd 249 mg (1,42 mmól) cisztein.H2O.HCl 1 ml metanolos oldatát adjuk az oldathoz. Az oldatot 4 órán át keveijük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz étert adunk. Ily módon 600 mg terméket nyerünk.
H—Cys—OH
d) H —Asn —Cys —Pro —Leu —OH-acetátsö előállítása
600 mg (0,71 mmól) a c) lépés szerint előállított peptidet 10 ml 90%-os TFA-ban oldunk, és az olda- 20 tót 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet éterben öntjük, a képződött csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott csapadékot vízben oldjuk, ioncserés eljárással, az 1. példában ismertetett módon acetát-formára alakít- 25 juk, majd fagyasztva-szárítjuk. A fagyasztva-szárított anyagot ellenáramú megoszlással, butanol: HOAc : víz 4 : 1 : 5 arányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk; (a kapott anyagot szilikagél oszlopon tovább tisztítjuk). 30
Ily módon 200 mg terméket nyerünk.
Rf = 0,18 (BuOH ; Py : HOAc : víz 8 : 3 : 1:4).
(Az Rf érték a megfelelő szabad pepiidre vonatkozik.) ..
3. példa
a) (Boc —Asn —Cys —Pro —Leu —OtBu) 2 4 előállítása
500 mg (0,58 mmól) 2a) példa szerint előállított Boc—Asn—Cys(T rT)—Pro—Leu—Ot Bu-t
127 ml 0,005 mól/l-es jódoldatban oldunk, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután annyi 1 n nát- 45 rium-tioszulfátot adunk hozzá, hogy a barnásvörös szín eltűnjön. Az elegyhez 0,7 ml 1 n nátriumhidroxidot és 150 ml vizet adva csapadék képződik.
A keletkezett csapadékot kiszűrjük, metilén-kloridban oldjuk, majd 1 : 1 arányú éter : hexán eleggyel 50 ismét kicsapjuk. A csapadékot szűrjük és szárítjuk.
Ily módon 310 mg terméket nyerünk.
Rf = 0,70 (szilicium-dioxidon, metilénklorid : metanol : viz 70 : 30 : 5 elegyben).
| 55
b) (H—Asn —Cys —Pro —Leu —OH)2 előállítása
300 mg (0,24 mmól) az a) lépésben előállított peptidet 10 ml 90%-os TFA-ban oldunk, és az oldatot 1 órán át keverjük, majd éterbe öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd vízben újra oldjuk és ioncserélő eljárással acetát-formára alakítjuk. Az oldatot ezután szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként BuOH : Py : HOAc : víz 8:3:1 :4 arányú elegyét használjuk. Ily módon 105 mg terméket nyerünk.
Rf = 0,18 (az eluensként megadott elegyben, szilícium-dioxidon).
(Az Rf értéke megfelelő szabad pepiidre vonatkozik.)
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű új peptidek és savaddíciós sóik előállítására - a képletbenA jelentése L—Arg vagy L—Leu,IR jelentése H—L—Cys—OH vagyH—L—Asn—L—Cys—L—Pro—L—A— — OH csoport -, azzal jellemezve, hogy az amino- és/vagy karboxilvédőcsoportokat és/vagy adott esetben jelenlévő szilárd hordozót eltávolítjuk a védett és/vagy szilárd hordozóhoz kötött (I) általános képletű pepiidről és a peptidet a reakcióelegyből kívánt esetben savaddíciós sója formájában különítjük el.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek - a képletben R1 jelentéseIH—L—Cys—OH vagyH—L—Asn—L—Cys—L—Pro—L—Leu—OH csoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körben megadott R1 helyettesítőt tartalmazó (la) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ib) általános képletű vegyületek - a képletben R2 jelentése H—L—Cys—OH vagyH —L—Asn—L—Cys—L—Pro—L—Arg— — OH csoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körben megadott R2 helyettesítőt tartalmazó (Ib) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk.
- 4. Eljárás az emlékezési folyamatokra ható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-3. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket - a képletben az A és R helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8401187 | 1984-04-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37804A HUT37804A (en) | 1986-02-28 |
| HU192206B true HU192206B (en) | 1987-05-28 |
Family
ID=19843805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU851373A HU192206B (en) | 1984-04-13 | 1985-04-12 | Process for preparing novel peptides |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4623640A (hu) |
| EP (1) | EP0161017B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60231697A (hu) |
| KR (1) | KR870001145B1 (hu) |
| AU (1) | AU574154B2 (hu) |
| CA (1) | CA1250400A (hu) |
| DE (1) | DE3560261D1 (hu) |
| DK (1) | DK166154C (hu) |
| ES (1) | ES8605769A1 (hu) |
| FI (1) | FI85275C (hu) |
| HU (1) | HU192206B (hu) |
| IE (1) | IE58407B1 (hu) |
| ZA (1) | ZA852535B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1238314A (en) * | 1983-09-22 | 1988-06-21 | James F. Callahan | Process for preparing basic heptapeptide vasopressin antagonists |
| US4748154A (en) * | 1985-12-24 | 1988-05-31 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Peptide derivatives, their production and use |
| JP2542241B2 (ja) * | 1988-08-12 | 1996-10-09 | 富士レビオ株式会社 | ペプチド |
| DK0393934T3 (da) * | 1989-04-15 | 1994-11-21 | Nippon Chemiphar Co | Nye peptider samt antidemensmidler indeholdende disse peptider |
| DK53191D0 (da) * | 1991-03-25 | 1991-03-25 | Carlbiotech Ltd As | Organosvovlforbindelse og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse |
| GB2269821B (en) * | 1992-08-08 | 1996-06-05 | Shanghai Inst Biochemistry | Memory enhancing peptides and pharmaceutical compositions containing them |
| CN1154656C (zh) * | 2000-06-30 | 2004-06-23 | 上海中科英泰生物技术有限公司 | 一类记忆增强肽和它们的用途 |
| US7402157B2 (en) * | 2001-12-19 | 2008-07-22 | The Procter & Gamble Company | Absorbent article having perception of depth |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS171787B1 (hu) * | 1973-11-09 | 1976-11-29 | ||
| IE56021B1 (en) * | 1982-10-13 | 1991-03-27 | Akzo Nv | Peptides |
-
1985
- 1985-04-01 IE IE82985A patent/IE58407B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-03 DE DE8585200512T patent/DE3560261D1/de not_active Expired
- 1985-04-03 ZA ZA852535A patent/ZA852535B/xx unknown
- 1985-04-03 EP EP85200512A patent/EP0161017B1/en not_active Expired
- 1985-04-08 US US06/720,704 patent/US4623640A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-10 JP JP60076322A patent/JPS60231697A/ja active Pending
- 1985-04-11 AU AU41012/85A patent/AU574154B2/en not_active Ceased
- 1985-04-12 FI FI851488A patent/FI85275C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-12 KR KR1019850002458A patent/KR870001145B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-12 ES ES542212A patent/ES8605769A1/es not_active Expired
- 1985-04-12 CA CA000478958A patent/CA1250400A/en not_active Expired
- 1985-04-12 DK DK165885A patent/DK166154C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-12 HU HU851373A patent/HU192206B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES542212A0 (es) | 1985-12-16 |
| KR850007802A (ko) | 1985-12-09 |
| KR870001145B1 (ko) | 1987-06-11 |
| EP0161017B1 (en) | 1987-06-16 |
| DK166154C (da) | 1993-08-09 |
| AU4101285A (en) | 1985-10-17 |
| ZA852535B (en) | 1985-11-27 |
| ES8605769A1 (es) | 1985-12-16 |
| FI85275B (fi) | 1991-12-13 |
| US4623640A (en) | 1986-11-18 |
| DE3560261D1 (en) | 1987-07-23 |
| IE850829L (en) | 1985-10-13 |
| EP0161017A1 (en) | 1985-11-13 |
| DK165885A (da) | 1985-10-14 |
| HUT37804A (en) | 1986-02-28 |
| FI851488A0 (fi) | 1985-04-12 |
| CA1250400A (en) | 1989-02-21 |
| DK165885D0 (da) | 1985-04-12 |
| DK166154B (da) | 1993-03-15 |
| IE58407B1 (en) | 1993-09-22 |
| FI85275C (fi) | 1992-03-25 |
| FI851488L (fi) | 1985-10-14 |
| AU574154B2 (en) | 1988-06-30 |
| JPS60231697A (ja) | 1985-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2513775B2 (ja) | 固相ペプチド合成用支持体 | |
| US4368192A (en) | Peptides | |
| US4487765A (en) | Peptides | |
| US6235876B1 (en) | Liquid phase process for the preparation of GNRH peptides | |
| US4298523A (en) | Methods and compositions for preparation of H-ARG-X-Z-Y-TYR-R | |
| HU192206B (en) | Process for preparing novel peptides | |
| US5324833A (en) | Protected amino acids and process for the preparation thereof | |
| EP0171315B1 (fr) | Procédé de synthèse du hGRF (Somatocrinine) en phase liquide et peptides intermédiaires | |
| US3856770A (en) | Psychopharmacologically active tetra-, penta-, hexa-, and heptapeptides | |
| HU185022B (en) | Process for the preparation of biologically active tetrapeptide derivatives | |
| JPS60226898A (ja) | 新規ゴナドリベリン誘導体およびその製造方法 | |
| US4301066A (en) | Preparation of (D-Trp 6)-LH-RH via the heptapeptide H-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 | |
| US3855198A (en) | Novel intermediates for synthesis of l-(5-oxoprolyl)-l-histidy-l-tryptophyl-l-seryl-l-tyrosyl-l-glycyl-l-leucyl-l-arginyl-l-prolyl-glycine amide | |
| US4369137A (en) | N-Protected pentapeptides useful as intermediates in the preparation of thymopoietin pentapeptide | |
| US20070111930A1 (en) | Process for preparing vapreotide | |
| JPH08333389A (ja) | ヘキサペプチドの製造方法 | |
| GB2127831A (en) | Intermediates in the preparation of caerulein | |
| FI77874B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara peptider. | |
| JPS6342639B2 (hu) | ||
| CS255616B1 (cs) | Způsob výroby (2-0-metyltyrosin)deamino-1-karbaoxytocinu | |
| JPS634531B2 (hu) | ||
| JPS6028996A (ja) | ポリペプチドの製法 | |
| JPS6115080B2 (hu) | ||
| HU191414B (en) | Process for preparing vasopressine analogues with antagonistic activity | |
| JPS5841850A (ja) | ヒトじゆう毛性性線刺激ホルモン測定用ペプチド |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |