HU190729B - Process for preparing 1-phenethyl-alpha-phenyl-piperidine-3-propiontrile derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents

Process for preparing 1-phenethyl-alpha-phenyl-piperidine-3-propiontrile derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU190729B
HU190729B HU832825A HU282583A HU190729B HU 190729 B HU190729 B HU 190729B HU 832825 A HU832825 A HU 832825A HU 282583 A HU282583 A HU 282583A HU 190729 B HU190729 B HU 190729B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
och
hydrogen
group
Prior art date
Application number
HU832825A
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Manoury
Jean Binet
Gerard Defosse
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HU190729B publication Critical patent/HU190729B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 1-fenil-a-fenil piperidin-3-propiononitril-származékok, és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben — 5'
Rí, R2, R3, R< és Rs jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport (3-6 szénatomos) cikloalkil- iq -(1-4 szénatomos) alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkoxicsoport, illetve az Rí, R2, R3, R, és Rs csoportok közül két szomszédos metilén-dioxi- vagy etilén-dioxiésoport, 15
Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-6/Szénatomos cikloalkilcsoportvagy (3-6 szénatomosL cikloalkil-(l-4 szénatomos) 20 alkilcsoport és
R7, Re és R9 jelentése hidrogénatom, vagy metoxicsoport.
A fenti vegyületek gyógyászatban elfogadható savakkal képzett addíciós sói is a találmány tárgyát képezik. 25
A találmány szerinti vegyületek két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, és így két dias2tereoizomer-pár formájában léteznek, amelyeket sóik frakciónak kristályosításával, illetve' kromatográfiás eljárással elválaszthatunk. 30
Az A diasztereoizomer-pár oxalátja kevésbé oldódó, mint a B diasztereoizomer-páré. Az A és B diasztereoizomer-párok NMR-spektrumai különbözőek, és ez azonosításukat lehetővé teszi.
Mindkét diasztereoizomer-pár enantiomerjei is a talál- 35 mány párját képezik, ezek kinyerhetők:
— akár optikailag aktív savakkal képezett sóinak frakcionált kristályosítása útján, — akár az olyan (II) általános képletű vegyületből kiinduló szintézis útján, amelynek a piperidin gyűrűben levő 40 egyik szénatomja ismert sztereokémiái szerkezettel rendelkezik. Ez a szintézis a piperidingyűrű szénatomjának sztereokémiája szerint a két diasztereoizomer-pár RS és SS, illetve RR és RS konfigurációjához vezet; ezek a diasztereoizomerek sóik frakciónak kristályosításával vagy 45 kromatográfiás eljárással elválaszthatók egymástól.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben az R2, R2, R3> R, és R5 helyettesítők közül kettőnek a jelentése hidrogénatomtól eltérő, így halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicso- 50 port, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (3-6 szénatomos) cikloalkil-(l-4 szénatomos) alkoxi-(l-4 szénatomos) alkoxicsoport, R«, R7, Re és Rj jelentése a fenti és különösen előnyösek azok, ahol R,, R2, R3, Rí és R5 55 metoxicsoportot, metil-tio-csoportot, metil-csoportot vagy 2-(cilkopropil-metoxi)-etoxicsoportot, hidrogén-, klór- vagy fluoratomot jelent, illetve az R,, R2, R3, Rt és Rs csoportok közül két szomszédos metilén-dioxi- vagy etilén-dioxicsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül azok, amelyekben Rs izopropil-, etil-, ciklopentil-, ciklopropil-metilcsoport, vagy hidrogénatom előnyösek, és különösen előnyösek azok, ahol Rs jelentése izopropilcsoport. 65
A találmány tárgya szerint az (I) általános képletű vegyületeket a csatolt rajzon szereplő (II) + (III)R—(I) reakcióábra értelmében állítjuk elő, ahol
X jelentése reakcióképes csoport, mint halogénatom, vagy egy alkil-szulfonil- illetve aril-szulfonilcsoport.
A (Π) általános képletű kiindulási vegyületek részben újak, részben a szakirodalomból ismertek. A szóbanfbrgó vegyületeket a szakirodalomban leírt módon úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (A) általános képletű vegyületet és egy Rs A (Y olyan labilis csoport, mint X) általános képletű vegyületet reagáltatunk —- dimetil-szulfoxidban nátrium-karbonát jelenlétében, — dimetil-formamidban, nátrium-hidrid jelenlétében.
— toluolban nátrium-amid jelenlétében.
A (III) általános képletú kiindulási vegyületek újak, és az 1., 2., illetve 3. folyamatábra szerint állíthatók elő, ahol
CDI = karbonil-diimidazol és
DCCI = diciklohexil-karbodiimid.
A (Π) általános képletű, és a (ΠΙ) általános képletű vegyületek közötti reakciót megvalósíthatjuk — akár toluolban, nátrium-amid jelenlétében, 60-110 °C közötti hőmérsékleten, — akár tetrahidrofurán és hexametil-foszforsav-triamid elegyében, lítium-diizopropil-amid jelenlétében, —60 — +20 °C közötti hőmérséklet-tartományban, — akár valamilyen erős szervetlen bázis, mint például nátrium-karbonát segítségével végzett fazistranszformáció útján, amit egy oldószerben, mint például toluolban vagy metilén-dikloridban és valamilyen kvaterner ammónium-vegyület, mint például tetrabutil-ammónium-klorid illetve -bromid jelenlétében, 20 — 100 °C reakcióhőmérsékleten végzünk.
A következő példák a találmányt közelebbről megmagyarázzák. Az IR-és NMR-spektrumok analízise bizonyítja a vegyületek szerkezetét.
1. példa a-(3,4-Diklór-fenil)-l-[2- (3,4-dirnetoxi-fenil)-etil]-a-(T
-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril
1.1 l-[(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-hidroxi-metil-piperidin ml metil-etil-ketonban levő 16 g (0,08 mól) 3,4-dimetoxi-fenil-etil-klorid, 9,2 g (0,08 mól) 3-hidroxi-metil-piperidin, 2 g nátrium-jodid és 17 g nátrium-karbonát elegyét egy napon keresztül a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot éterrel és híg nátrium-karbonát-oldattal felvesszük. Az éteres fázist vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Izopropil-éterből végzett átkristályosítás után l-[(3,4-di-metoxi-fenil)-etil]-3-hidroxi-metil-piperidint kapunk, melynek olvadáspontja 89 °C.
Ennek a vegyületnek a klórhidrátját acetonban állítjuk elő oly módon, hogy a bázist hidrogén-klorid éteres oldatával reagáltatjuk. A só olvadáspontja 167 °C. A kitermelés az elméleti hozam 45%-a.
1.2. l-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-klór-metil-piperidin ml kloroformban 4,8 g (0,0152 mól) az 1.1. pont szerint előállított klórhidrát és 5,4 g (0,045 mól) kéndiklorid-oxid (SOC12) elegyét 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a kapott maradékot toluollal
190 felvesszük. Bepárlás után 1-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-klór-metil-piperidin-hidroklorid kristályosodik ki.
A kapott sót acetonnal és éterrel mossuk, ami után a vegyület 171 aC-on olvad.
Ha ezt a sót éterrel és egy karbonát vizes oldatával reá- ι gáltatjuk, úgy az olajos konzisztenciájú bázist kapjuk meg. A kitermelés az elméleti hozam 79%-a.
1.3. a-(3,4-Diklór-fenil)-l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]~ -a-(l-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril ·) | ml toluolban levő 5 g (0,0219 mól) 2-(3,4-diklór-fenil)-2-izopropil-acetonitrilt, 6 g (0,02 mól) 1-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-klór-metil-piperidint és 1,96 g (0,024 mól) nátrium-amidot (50%-os toluolos szuszpenzió) fél órán keresztül 70 °C hőmérsékleten tartunk. 11 Ezután az elegy hőmérsékletét fokozatosan a visszafolyatás hőmérsékletéig emeljük, és két órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és éterrel extraháljuk, majd jeges vízre öntjük. A terméket a szokásos módon nyerjük ki, vagyis az éteres extrakcióval ka- 21 pott szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk. így olyan csapadékot kapunk, amely metanolból végzett átkristályosítás után az A diasztereoizomer-pár oxalátját adja (olvadáspont: 208 ’C); ezt előbb bázissá alakítjuk át, majd ebből klórhidrátot képezünk (olvadáspont: 2! 220 ’C). A kitermelés az elméleti hozam 22%-a.
A szűrletből meglúgosítással nyerjük ki a B diasztereoizomer-párt. Egy olajos anyagot kapunk, amelyet alkohol és éter elegyében fumaráttá alakítunk át (olvadáspont:
176 ’C). 31
Ezután a bázist felszabadítjuk, és azt hidrokloriddá alakítjuk át (olvadáspont: 201 ’C). A kitermelés az elméleti hozam 11%-a.
2. példa l-[2-(3,4-Dimetil-fenil)-etil]-a-(3,4-dimetoxi-fenil)-a-(l-metil-etil)-piperídin-3-propiononitril
3,5 g (0,0117 mól) 1-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-klór-metil-piperidin, 2,7 g (0,0123 mól) 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izopropil-acetonintril és 1,09 g (0,014 mól) nátrium-amid (50%-os toluol szuszpenzió) elegyét 30 ml toluolban 8 órán keresztül a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk, és eközben 6 órai forralás után hozzáadunk 0,1 g fenti nitrilt és 0,04 g nátrium-amidot (50%-os szuszpenzió). 4
A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, éter és víz keverékével felvesszük, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos anyagot oxálsavval oxaláttá alakítjuk át. Kristályosítás útján megkapjuk a két diasztereoizomer-pár egyikét. Metanolból végzett átkris- gQ tályosítás után az oxalát formájában lévő A diasztereoizomer-pár 203 °C-on olvad. A kapott anyagot előbb bázissá, majd ezeket a jobban oldódó fumaráttá alakítjuk át, melynek olvadáspontja: 105 °C. A kitermelés az elméleti hozam 32%-a. gg
A B diasztereoizomer-párt oxalát alakjában a szűrletből nyerjük ki. A vegyület — átkristályosítás után —
179 ’C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 18%-a.
3. példa 60 l-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-a-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-a-(l-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril
5,3 g (0,0178 mól) 1-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-klór-metil-piperidin, 4,7 g (0,019 mól) 2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-izopropil-acetonitril és 1,7 g (0,0212 mól) g5
729 nátrium-amid (50%-os toluolos szuszpenzió) elegyét 40 ml toluolban 16 órán keresztül nitrogénatmoszféra alatt a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. A reakció folyamán feleslegben vett további nitrilt és ekvimoláris mennyiségű nátrium-amidot adunk a reakcióelegyhez, amíg a klórtartalmú kiindulási vegyület teljesen át nem alakul a forralás során.
A szokásos mosás és szárítás után olajos anyagot kapunk, amelyet etanolban oxaláttá alakítunk át. i A két diasztereoizomer-párt kromatográfiás eljárással választjuk szét, és sóvá alakítjuk át.
A fumarát formájában levő A diasztereoizomer-pár 146 ’C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 18%-a.
A B diasztereoizomer-pár klórhidrát formájában van i és ennek olvadáspontja: 192 °C. A kitermelés az elméleti hozam 10%-a.
4. példa
T[2-(3r4-Dimetoxi-fenil)-etil]-a-(2-metoxi-3,4-metilénI -dioxi-fenil)-a-(l-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril
4.1. 2-(2-Metoxi-3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-izopropil-acetonitril
A kiindulási vegyületként szükséges 2-(2-metoxi-3,4i -metilén-dioxi-fenil)-acetonitril előállítását az irodalomban A. Robertson és W.B. Whalley írta le, 1.: J. Chem. Soc. 1440 (1954).
100 ml dimetil-formamidban felszuszpendálunk 1,7 g (0,036 mól) nátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenI zió), majd ehhez hozzáadunk 20 ml dimetilformamidban oldott 6,5 g (0,034 mól) fent említett nitrilt.
A hozzáadás befejezése után 3,4 ml (0,036 mól) 2-bróm-propánt adagolunk a reakcióelegyhez, és azt szobahőmérsékleten 1/2 órán keresztül keverjük. A reakciói elegyet ezután 200 ml jeges vízre öntjük, és éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (az eluálószer metilén-diklorid), majd a kapott halványsárga olajos anyagot összegyűjtjük. A kitermelés az elméleti hozam 71%-a.
4.2. Az l-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-klór-metil-piperidint az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő. A kitermelés az elméleti hozam 79%-a.
4.3. l-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-a-(2-metoxi-3,4-me· tilén-dioxi-fenil)-a-(l-metil-etil)-piperidin-3-propiononitríl
1,82 ml (0,025 mól) diizopropil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal és 50 ml hexametil-foszforsav-triamiddal (HMPT) készített oldatát —60 ’C-ra lehűtjük. Ezután —60 ’C-on argongáz atmoszféra alatt hozzáadunk 10,6 ml (0,025 mól) butil-lítiumot (1,6 mólos hexános butil-lítium-oldat), majd 15 percig keverjük az anyagot, és hozzáadunk az 1. pont szerint készített nitrilből 4,7 g-ot (0,02 mól) 40 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet fél órán át keveijük, és —40 ’C-ra hagyjuk felmelegedni, majd azt újra lehűtjük —60 ’C-ra és 40 ml tetrahidroftiránban oldott 4,5 g (0,015 mól) 1-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-klór-metil-piperidint adunk hozzá.
A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 48 órán keresztül állni hagyjuk. Ezután jeges vízre öntjük, majd két ízben éterrel extraháljuk.
Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk, |szűijük, és bepároljuk.
190 729
A kapott olajos maradékot szilikagél-oszlopon kromatorgafáljuk.
A két A és B diasztereoizomer-pár oxalátját metanolban állítjuk elő. Metanolból végzett átkristályosítás után az A diasztereoizomer-pár oxalátját kapjuk, amelynek g olvadáspontja: 238 °C. A kitermelés az elméleti hozam 29%-a.
A kristályosítás során nyert anyalúgot bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, meglúgosítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk, és bepárol- 1 θ juk. így egy bázist kapunk olajos anyag formájában, melyet etil-acetát—éter elegyben klórhidráttá alakítunk át.
A termék a B diasztereoizomer-pár klórhidrátja, melynek olvadáspontja: 210-211 °C. A kitermelés az elméleti hozam 70%-a. 15
5. példa
1- [2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-a-(3,5-dimetoxi-fenil)-a-(l-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril
5.1. 2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-2-izopropil-acetonitril ml dimetil-formamidban oldott 4 g (0,022 mól)
2- (3,5-dimetoxi-fenil)-acetonitrilt reagáltatunk 5 ml dimetil-formamidban oldott 2,86 g izopropil-bromiddal, ml dimetil-formamidban lévő 1,1 g 50%-os nátrium- 25 -hidrid jelenlétében.
Fpo.85 = 124 °C.
A kitermelés az elméleti hozam 70%-a.
5.2. ]-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-eti[]-3-klór-metil-piperidin
100 ml tetrahidrofuránban oldott 25 g 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-ecetsavat, 200 ml tetrahidrofuránban lévő 23 g karbonil-diimidazolt és 20 g piperidin-3-karbonsav-etil- 35 észtert 15 °C hőmérsékleten reagáltatunk.
Az így kapott 38,5 g (0,115 mól) 1-((3,5-dimetoxi-fenil)-metil-karbonil]-piperidin-3-karbonsav-etilészter 100 ml tetrahidrofurános oldatát 100 ml tetrahidrofuránban oldott 8 ξ lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk. 40 így egy halványsárga olajos anyagot kapunk, amelyet klórhidráttá alakítunk át. A kitermelés az elméleti hozam 82%-a.
ml kloroformban oldott 8 g 1-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-3-piperidin-metanol-klórhidrátot átalakítunk 1- 45 -(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-3-klór-metil-piperidinné, amit 10 ml kloroformban oldott 6 ml tionil-ldorid segítségével, nitrogénatmoszférában valósítunk meg. A kitermelés az elméleti hozam 80%-a.
5.3. l-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-a-(3,5-dimetoxi-fenil)-a-(l-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril ml tetrahidrofuránban és 50 ml hexametil-foszforsav-triamidban (HMPT) feloldunk 1,8 g (0,0175 mól) diizopropil-amint, majd az oldatot —50 °C-ra lehűtjük. 55 Ezután cseppenként hozzáadagolunk 11 ml (0,0175 mól)
1,6 mólos butil-lítium-oldatot.
A reakcióelegyet —50 °C-on 20 percen keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 10 ml tetrahidrcfuránban oldott 2,75 g (0,0125 mól), az 1. pont szerint elő- θο állított nitrilt, majd újból 30 percen keresztül —50 °C-on keverjük, végül hozzáadunk a 2. pont szerint készült 3 g vegyületet 10 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet 1 órán keresztül —50 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Ezután az 55 elegyet 0,5 liter jeges vízre öntjük, majd nátrium-kloriddal telítjük, és észterrel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. A kapott olajos anyagot „szilikagél 60” oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-diklorid—aceton (70:30) elegyét használjuk.
Az oldószerek elpárologtatása után az olajos anyagot etanolban oldjuk, és sztöchiometrikus mennyiségű oxálsavat adunk hozzá. Az A diasztereoizomer-párt szűrjük, etanollal és éterrel mossuk.
Olvadáspont: 210 °C. A kitermelés az elméleti hozam 26%-a.
A kristályosításból származó anyalúgot szárazra pároljuk, majd a kapott maradékot metüén-diklorid—nátrium-hidrogén-karbonát keverékével felvesszük, és a szerves fázist dekantáljuk, majd azt szárítjuk, és bepároljuk.
A kapott anyagot kromatografáljuk, majd oxálsavat adunk hozzá, és ilyen módon a B diasztereoizomer-pár oxalátját kapjuk meg.
Olvadáspont: 150 °C. A kitermelés az elméleti hozam 39%-a.
példa l-[2-(3,4-DinietoxÍ-fenil)-etil]-ci-(3,4-dimetoxi-fenil)-a-(l-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril X,, A2, B, és B2 enantiomerjei
6.1. (R)(-)-és (S)(+)-Piperidin-3-karbonsav-etilészter
800 ml etanolban lévő 200 g (1,27 mól) piperidin-3-karbonsav-etilésztert és 191 g (0,27 mól) L-(+)-borkősavat 4 napon keresztül 0—5 °C-on tartunk. A kapott csapadékot szüljük, és szárítjuk. Ezután etanolból kétszer átkristályosítjuk, és így 128 g terméket kapunk, amely 153 °C-on olvad, és konfigurációja: (R).
[a]j3° = +10,42° (C = 5, vízben).
A kitermelés az elméleti hozam 32%-a.
Az anyalúgokat szárazra pároljuk, és a kapott maradékot kis mennyiségű vízzel felvesszük, ezt csekély feleslegben alkalmazott tömény nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és éterrel kétszer extraháljuk. Ezután az éteres fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és desztilláljuk. így 73 g (0,46 mól) olajos anyagot kapunk, amely vákuumban 933,25 Pa nyomás alatt 103 °C-on forr. A kapott olajat 70 g (0,46 mól) D-(—)-borkősavat tartalmazó 450 ml etanolban oldjuk. Az oldatot állni hagyjuk, és annak szűrése után 111 g sót kapunk, amelyet 10 ml vizet tartalmazó 800 ml etanolból átkristályosítunk. Az (S)-konfigurációjú termék 154,5 °C-on olvad.
[α]2θ = _io,l° (C = 5, vízben).
A kitermelés az elméleti hozam 24,5%-a.
A bázisokat úgy állítjuk elő, hogy a kapott tartarátokat nátrium-karbonáttal kezeljük, és éterrel extraháljuk. így 59 g (R)(—)-piperidin-3-karbonsav-etilésztert, [α]θ° = —1,9° (c = 5, vízben) és — A kitermelés az elméleti hozam 29,5%-a —
45,6 g (S)(+)-piperidin-3-karbonsav-etilésztert, («Ír? = +2 (C = 5, vízben) kapunk.
A kitermelés az elméleti hozam 23 %-a.
190 729
6.2. (3S)-l-[2-(3,4-Dimetoxi-fenU)-etil]-ct- (3,4-dimetoxi-fenil)-a-(l-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril
6.2.1. (+)- (3R)-Hidroxi-metil-piperidin
100 ml vízmentes éterben levő 6,5 g (0,17 mól) lítiumalumínium-hidrid szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 50 ml éterben oldott 20,1 g (0,128 mól) (R)(—)piperidin-3-karbonsav-etilésztert oly módon, hogy az éter éppen hogy a visszafolyatás hőmérsékletén legyen.
Az adagolás befejezése után 1 órán keresztül a kapott reakcióegyenlet a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, majd víz és etil-acetát óvatos hozzáadásával a komplexet megbontjuk. Az anyagot szűrjük, éterrel leöblítjük, majd a szűrletet bepároljuk. így 8,8 g (60%) kristáylos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 62 °C (Fp. = 126 °C 1333,22 Pa nyomás alatt).
[„]q° = + 2,9° (c = 0,6 piridinben).
6.2.2. (+)-(3R)-l-P-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-hidmxi-metil-piperidin ml metil-etil-ketonban lévő 8,6 (0,075 mól) (+)-(3R)-3-hidroxi-metil-piperidint, 16,5 g (0,082 mól)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-kloridot, 3 g nátrium-jodidot és 17 g (0,16 mól) nátrium-karbonátot 60 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot víz és éter keverékével felveszszük, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk.
A vegyület klórhidrátj át aceton-éter elegyben állítjuk elő. 188 °C-on olvadó terméket kapunk.
[a]j? = +8,4° (c = 1, metanolban).
A kitermelés az elméleti hozam 85%-a.
6.2.3. (+)~(3R)-l-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil) -etilJ-3-klór-metil-piperidin
200 ml kloroformban oldott 18 g (0,057 mól) (+)-(3R)-l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-hidroxi-metil-piperidin-hidrokloridhoz 5 °C-ra történő lehűtés közben cseppenként hozzáadagolunk 60 ml kloroformban lévő 12,5 ml (0,17 mól) tionil-kloridot (kén-diklorid-oxidot). Az oldatot körülbelül két óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd másfél órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően az elegyet visszahűtjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot 50 ml metanolban feloldjuk, 100 ml étert adunk hozzá, majd lassan kristályosodni hagyjuk. így 202 °C-on olvadó terméket kapunk.
[a]p° = +9,2° (c = 1, metanolban).
A kitermelés az elméleti hozam 76%-a.
6.2.4. (3S)-l-[2-(3,4-Dimetil-fenil)-etil]-a-(3,4-dimetoxi-fenil)-a-(l-metil-fenii)-piperidin-propiononitril
12,1 g (0,04 mól) (3R)-l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-klór-metil-piperidin, 10,1 g (0,046 mól) 0!-(3,4-dimetoxi-fenil)-a-izopropil-acetonitril és 4,5 ml (0,057 mól) nátrium-amid (50%-os toluojos szuszpenzió) keverékét 100 ml toluolban 12 órán keresztül, nitrogénatmoszférában a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk.
A reakciókeveréket ezután lehűtjük, vízre öntjük, majd éterrel extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradék olajos anyagot szilikagél-oszlopon. kromatografáljuk. így olajos anyagot kapunk.
Az anyag oxalátját etil-acetátban készítjük. így 5 g terméket kapunk, amelyet 300 ml forrásban lévő etil-acetáttal felveszünk. A forró szuszpenziót szűrjük, és az oldhatatlan csapadékot etanolból átkristályosítjuk. így az A, enantiomer oxalátjához jutunk, melynek olvadáspontja: 172 °C. A kitermelés az elméleti hozam 11%-a.
Md = +82,2° (c = 0,5, metanolban) a bázis esetében és
Ml? = +58° (c = 1, metanolban) az oxalát esetében.
[Rf = 0,45, eluálva butil-acetát—ecetsav—butanol—víz (47:28:8,5:16,5) eleggyel],
A szűrletet elővesszük és étert adunk hozzá, lehűtés és triturálás után B, enantiomer oxalátját kapjuk, amely körülbelül 85 °C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 7%-a.
Mr? = +35° (c = 1, metanolban).
[Rf = 0,5, eluálva butil-acetát—ecetsav—butanol—víz (47:28:8,5:16,5) eleggyel].
6.3. (3R)-l-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etilJ-a-(3,4-dimetoxi-fenil)-a-(l-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril
3.1. l-[(3,4-Dimetoxi-fenil)-metil-karbonil]-piperidin-3-karbonsav-etilészter
28,7 g (0,18 mól) (S)-(+)-piperidin-3-karbonsav-etilészter és 38,5 g nátrium-karbonát 200 ml kloroformmal készített szuszpenzióját —20 °C-ra lehűtjük. Ehhez cseppenként 100 ml kloroformban oldott 39,1 g (0,18 mól) 3,4-dimetoxi-fenil-acetil-kloridot adagolunk hozzá. A hozzáadagolás után a reakcióelegyet fél órán át keverjük, majd vízzel felvesszük, és ezután dekantáljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 48 g (79%) olajos anyagot kapunk, amely 2,66 Pa nyomáson 210 °C-on forr. A kitermelés az elméleti hozam 7%-a.
Mr? = +43,3° (c = 1, metanolban).
6.3.2. (-)(3S)-l-[2-3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-piperidin-3-metanol ml tetrahidrofuránban szuszpendált 7,7 g (0,21 mól) lítium-alumínium-hidridhez cseppenként hozzáadagolunk 200 ml tetrahidrofuránban oldott 45 g (0,134 mól) (S)-(+)-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil-karbonil]-piperidin-3-karbonsav-etilésztert. Közvetlenül a hozzáadás után másfél órán át a reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. Ezután lehűtjük, a komplexet hidrolizáljuk, majd szűrjük. A kapott csapadékot tetrahidrofuránnal mossuk, és a szűrletet bepároljuk.
A klórhidrátot etanol-éter elegyben készítjük. Etanolból végzett átkristályosítás után egy 191 °C-on olvadó terméket kapunk. A kitermelés az elméleti hozam 41%-a.
Mr? — —6,9° (c = 1, metanolban).
6.3.3. (3S)-l-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-klór-metil-piperidin
220 ml kloroformban feloldunk 22,2 g (0,07 mól) (—)-(3S)-l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-piperidin-3-metanol-klórhidrátot, majd az oldatot jégfürdőben lehűtjük, és ezen hőmérsékleten 15,5 ml tionil-kloridot adunk hoz5
zá. A reakcióelegyet másfél óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd másfél órán át a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és szárazra pároljuk. A kapott maradékot metanollal felvesszük, majd étert adunk hozzá, mire a termék kikristályosodik. így 203 °C-on olvadó anyagot kapunk. A kitermelés az elméleti hozam 89%-a.
[α]2θ = —9,5° (c = 1, metanolban).
(3R)-l-[2-(3,4-Dimetoxi-fertil)-etil]-a-(3,4-dimetoxi-fenil)-a-(l-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril g (0,06 mól), a 6.3.3. pont szerint kapott vegyűletet, g (0,07 mól) a-(3,4-dimetoxi-fenil)-a-izopropil-acetonitrit és 7 ml nátrium-amidot (50%-os toluolos szuszpenziót) 150 ml toluolban 10 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén tartunk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel felvesszük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Szilikagél-oszlopon történő tisztítás után 20 17,6 g olajos anyagot kapunk.
Az anyag oxalátját etil-acetátban állítjuk elő. Az A2 enantiomer oxalátját alkoholból végzett kétszeri átkristályosítás után kapjuk meg, az anyag 173 °C olvadásponttal rendelkezik. A kitermelés az elméleti hozam 11,7 %-a.
[α]θθ = —61,4° (c = 1, metanolban) az oxalát esetében.
[Rf = 0,45 CCM, Merck Art 5719, az eluálószer butil-acetát—ecetsav—butanol—víz (47:28:8,5:16,5) elegy.] [a]^ = —72° (c = 0,5, metanolban) a bázis esetében.
A kristályosításból származó szűrletet bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, meglúgosÍtjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A hidrokloridot aceton—éter elegyben állítjuk elő. így a B2 enantiomer hidrokloridját kapjuk meg, amely 165 °C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 10 %-a.
[α]ρθ = —36° (c = 1, metanolban).
[Rf = 0,5, az eluálószer butil-acetát—ecetsav—butanol— -víz (47:28:8,5:16,5) elegy.] ;
6.3.4.
190 729 2 omerjei (a diasztereoizomer-pár két részre történő választása útján).
ml toluolban oldott 5 g (0,0167 mól) l-(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-3-klór-metil-piperidinhez hozzáadunk 4 ml toluolban szuszpendált 4 g (0,018 mól) a-izopropil-a-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetonitrilt, 8,7 g porított kálium-karbonátot és 0,1 g tetrabutil-ammónium-bromidot. A kapott keveréket 6 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután lehűtjük, jeges vízre öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk.
Az oxalátot metanolban állítjuk elő. Metanolból való átkristályosítás után az A diasztereoizomer-pár oxalátját kapjuk, 2,1 g-os mennyiségben, amely 203 °C-on olvad, (az aceton-éter elegyben előállított fumarát olvadáspontja 105 °C).
ml etil-acetátban feloldunk 1 g bázis alakban lévő diasztereoizomer-párt és 0,8 g (—)-dibenzoil-borkősavat. A kapott elegyet 12 órán át állni hagyjuk, majd a kapott kristályokat kiszűrjük.
Etil-acetátból végzett kétszeri átkristályosítás után az A2 enantiomer (—)-dibenzoil-tartarátját kapjuk, amely 135 °C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 28%-a.
Z példa
1-/2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-a-(3,4-dimetoxi-fenil)-a-(l-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril A, ésA2 enanti45 [α]ο° = —86,2° (c = 1, metanolban), [«]d° = —77° (c = °>5> metanolban) a bázis esetében.
A kristályosításból nyert szűrletet bepároljuk, majd a szokásos eljárással a bázist regeneráljuk. A kapott terméket 7 ml etil-acetátban 0,55 g (-t-)-dibenzoilborkősavval együtt oldjuk, majd kristályosodni hagyjuk. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után az A, enantiomer (+)-dibenzoil-tartarátját kapjuk, amely 138 °-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 25%-a.
Md° = +89,4° (c = 1, metanolban),
Mg5 = a bázis esetében.
+78° (c = 0,5, metanolban)
A 6. példában leírt An A2> B, és B2 enantiomerek szintézis-ábrája a csatolt rajzokon megtalálható.
A találmány szerinti vegyületek adatait, melyeket a példákban állítottuk elő, további analóg vegyületek adataival együtt a következő táblázatban soroljuk fel:
1. Táblázat
Az (I) általános képletben:
vegyület sorsz. Rí r, R3 R» R, R« R, Re R, Só olv. pont diaszt. izomer
1. —H -OCH, -0CH3 —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H oxalát 179° B
2. —H -OCH3 -0CH3 —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H fumarát 105° A
3. —H -OCH, -OCHj -OCH, —H -izopropil -OCH, -OCH, —H HC1 192° B
4. —H -OCH3 -OCH3 -OCH, —H -izopropil -OCH, -OCH, —H fumarát 146° A
5. —H -Cl -Cl —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H HC1 220° A
6. —H -Cl -Cl —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H HC1 201° B
7. -OCH, -OCH3 -OCH3 —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H oxalát 200° A
8. -OCH, -OCH3 -OCH3 —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H HC1 184“ B
9. —H -OCH3 -OCH, —H —H —H -OCH, -OCH, —H oxalát 142“
10. —H -OCH3 -OCH, —H —H -etil -OCH, -OCH, —H oxalát 170° A
11. —H -OCH, -OCH, —H —H -etil -OCH, -OCH, —H oxalát 158° B
(A táblázat folytatódik)
190 729 (A táblázat folytatása)
vegyület sorsz. R. R, R, R. Rj R, R, R. R. Só olv. pont diaszt. izomer
12. —H -OCHj -OCH, —H —H -ciklo- pentil -OCH, -OCH, —H oxalát 179/180° A
13. —H -OCHj -OCH, —H —H -ciklo- pentil -OCH, -OCH, —H oxalát 190/181° B
14. —H -OCHj -OCH, —H —H -ciklo- propil- -metil -OCH, -OCH, —H HC1 180° B
15. —H -OCHj -OCH, —H —H -ciklo- propil- -metil -OCH, -OCH, —H oxalát 175° A
16. —H -OCHj -S-CH, -OCH, —H -izopropil -OCH, -OCH, —H HC1 178° elegy
17. —H -Cl -OCH, —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H fomarát 155’ B
18. —H -Cl -OCH, —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H fomarát 184° A
19. —H -OCHj —H -OCH, —H -izopropil -OCH, -OCH, —H oxalát 204° A
20. —H -OCHj —H -OCH, —H -izopropil -OCH, -OCH, —H fomarát 70’ B
21. -Cl -Cl -OCH, —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H HC1 154/154° A
22. -Cl -Cl —OCH, —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H fomarát 220/221° B
23. —H -OCHj -OCH, —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H oxalát -85° B,
24. —H -OCHj -OCH, -H-H -izopropil -OCH, -OCH, —H oxalát 172° A,
25. —H -OCHj -OCH, —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H HC1 165° B,
26. —H -OCHj -OCH, —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H oxalát 173° Aj
27. —H -OCHj -O^Vo —H -izopropil —OCH, -OCH, —H HCI 178/179° B
28. —H -OCHj ·’ —H -izopropil -OCH, -OCH, —H HC1 247° B
30. —H -OCHj -CH, -OCH, —H -izopropil -OCH, -OCH, —H fomarát 150° A
31. —H -OCHj -OCH, —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H HCI 115/115° B
32. —H -OCHj -Cl-H —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H oxalát 227/228° A
33. —H -OCHj -Cl -OCH, —H -izopropil -OCH, -OCH, —H fomarát 158° A
34. —H -OCHj -Cl -OCH, —H -izopropil -OCH, -OCH, —H fomarát 145° B
35. —H -OCHj —H —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H oxalát 166° B
36. —H -OCHj —H —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H oxalát 206° A
37. —H -OCHj -OCH, —H —H -izopropil -OCH, —H —H űxalát 178’ A
38. —H -OCHj -o' ^-O —H -izopropil -OCH, -OCH, —H HCI 186/188° B
39. —H -OCHj ♦’ -H -izopropil -OCH, -OCH, —H oxalát 222° A
40. —OCH, —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H oxalát 238° A
41. —OCH, —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H HCI 210/211’ B
42. —H —H -O^-O —H -izopropil -OCH, -OCH, —H HCI 215/220° A
43. —H —H ’· —H -izopropil -OCH, -OCH, —H HCI 172/173° B
44. —H -OCHj —H —H —H -izopropil -OCH, —H —H oxalát 178° A
45. -H -OCHj —H —H —H -izopropil -OCH, —H —H oxalát 145° B
46. -Cl -OCH, -OCH, —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H oxalát 197° A
47. —H -OCHj -OCH, —H -H -izopropil -OCH, —H —H oxalát 132° B
48. —H -OCHj -OCH, —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H oxalát 157/158° B
49. —H -OCH, —H -OCH, —H -izopropil -OCH, —H -OCH, oxalát 210° A
50. —H -OCH, —H -OCH, —H -izopropil -OCH, —H -OCH, oxalát 150° B
51. —H -OCH, -OCH, —H —H -izopropil -OCH, —H -OCH, oxalát 202° A
52. -O 0- -OCH, —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H fomarát 179/180° A
53. —H -OCH, CME* -H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H oxalát 184° A
54. —H -OCHj CME* —H —H -izopropil -OCH, -OCH, ' —H oxalát 72/74° B
55. —H —H —F —H —H -izopropil -OCH, -OCH, —H oxalát 172/174° elegy
56. -OCH, -OCH, -O'^X)- —H -izopropil -OCH, -OCH, —H oxalát 192° A
57. -OCHj -OCHj -O'^'^O- —H -izopropil -OCH, -OCH, —H oxalát 154° B
58. —OCHj -0^ ^0- -OCH, —H -izopropil -OCH, -OCH, —H oxalát 209/210° A
59. CME = -OCHj -0^^-0- = ciklopropil-metoxi-etoxi- -OCH, —H -izopropil -OCH, -OCH, —H oxalát 148/150° B
190 729
A találmány szerinti vegyűleteket fermakológiai teszteknek vetettük alá kalciumantagonista és vérnyomáscsökkentő hatásuk kimutatása céljából.
1. A felhasznált vizsgálati módszer a Godfraind és Kaba (1969) által leírt eljárás egyik változata (blockade or reversal of the contraction induced by calcium and adrenaliné in depolarized artériái smooth muscle. Br. J. Pharmac., 36, 549-560) volt.
A vizsgálatokat nyulak mellkasi aortadarabjain végeztük. A „Fauves de Bourgogne” fajtájú, átlagosan 1,5 kg súlyú állatok fejét levágtuk, és az állatokat kivéreztettük. A mellkasi aortát gyorsan kiemeltük, és Krebs-féle oxigénezett bikarbónát (95% O2 + 5%CO2) oldatba helyeztük.
A körülbelül 1 cm hosszú aortadarabokat 20 ml-es, Krebs-féle oxigénezett hidrogén-karbonátot (pH = 7,4) tartalmazó szervtartó tartályba behelyeztük, 37 °C-on. Két ,,U” alakú fémhorgot helyeztünk hosszában az aortadarabok belsejébe. Az egyik horgot az edény aljához rögzítettük. A másik, amelyet egy izometrikus feszültség-szintmérőhöz (Grass FT03) kapcsoltuk, 'egy egyenáramú előerősítő (Grass 7P1) közbeiktatásával lehetővé teszi az aortadarabok összehúzódási válaszainak regisztráló oszcillográfon (Grass 79B) történő rögzítését. Ez a módszer — a spirális vagy gyűrűs preparációkkal összevetve — előnyösebb, mivel a véredények szerkezeti integritását így jobban meg lehet tartani, és csak a sugárirányú összehúzódási válaszokat regisztrálja, amely jelen esetben a funkcionális szempontból érdekes jelenség (az artériás nyomás szabályozása). A preparátumot 4 g-os kezdő nyomásnak tettük ki. A különféle Krebs-oldatokhoz fenoxi-benzamint (1 μΜ) és propranololt (1 μΜ) adtunk, hogy kiküszöböljük azokat az összehúzódási válaszokat, amelyek az érfalakban levő a- és 0-adrenerg receptorok aktiválódása útján keletkezhetnek.
Krebs-féle bikarbonátos oldatban történő egyórás állás után az aortára kifejtett nyomást 2 g-ra csökkentettük. 30 perc várakozási idő után a preparátumokat körülbelül 10 percig inkubáltuk kalciummentes Krebs-féle bikarbonát-oldatban EDIA (etilérvdiamino-tetraecetsav) (200 μΜ), és propranolol (1 μΜ) jelenlétében. Ezt az oldatot behelyettesítettük kalciummentes és 1 μΜ propranololt tartalmazó, depolarizáló (káliumban gazdag) Krebs-féle oldattal. 5 perc várakozás múlva egységesen 1 mM koncentrációjú periódust hagytunk, amely lehetővé tette, hogy a preparátumok stabilan összehúzódjanak.
Ezután a vizsgálni kívánt vegyületekből kumulatív dózisokat adtunk 30 percenként az oldathoz (az állandó állapot eléréséhez általában szükséges idő), amíg az 1 mM kalcium által okozott összehúzódás teljesen el nem tűnt, illetve amíg el nem értük a termék 30 μΜ-os maximális koncentrációját. A vizsgálat végén szupramaximális koncentrációjú papaverint (300 μΜ) adagoltunk, hogy minden egyes preparátum maximális elernyedését meghatározhassuk.
A kezdő összehúzódási (grammban, 1 mM kalcium-klorid hozzáadása után), és a különböző kumulált koncentrációkban adagolt értágító vegyületek után mért abszolút értékeket úgy kaptuk meg, hogy kivontuk a mért értékekből a 300 μΜ papaverin végső hozzáadása után 30 perccel mért maximális összehúzódási értéket. Az összehúzódás csökkenésének az 1 mM kalcium által előidézett összehúzódáshoz képest mért százalékos értékét minden dózis esetében, és mindegyik preparátumnál kiszámítottuk, és az így kapott százalékos értékeket az XiS.E.M. képlettel átlagoltuk. A kapott átlagértékeket (az átlag standard hibájának inverzével kiegyensúlyozott adatokat) szigma-függvényen alapuló matematikai modellel elemeztük és a kalciumos reakció utáni 50%-os elernyedést számítottuk ki moláris koncentrációnál (CES0).
A találmány szerinti vegyületeknél a CES0 (μΜ-ban kifejezve) 0,5 és 1 között van.
2. A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását Gérald és Tschirky módszere szerint határoztuk meg (Arzneim. Forsch. 1968., 18, 1285). A szisztóíés nyomást a farokverőér pulzuserősségével mértük.
Orálisan beadott 50 mg/kg-os dózis után a második és a negyedik órában 30%-os, illetve 40%-os vérnyomáscsökkenést észlelünk.
A találmány szerinti vegyűleteket alkalmazhatjuk minden olyan betegség és állapot kezelésére, amikor kalcium-antagonisták használatosak. Ilyenek például az angina pectoris, a szupraventrikuláris eredetű ritmuszavarok, a magas vérnyomás, a szívizombántalom, az infarktusra gyanús vagy infarktuson átesett betegek szívizomvédelme, a szívmegállás, az agyi vérellátás zavarai, a mánia és a migrén. A vegyűleteket gyógyszerként a szív-érrendszer területén mint vérnyomáscsökkentőt használhatjuk. Alkalmazhatók minden esszenciális és szekunder magas vérnyomás kezelésére.
A találmány szerinti vegyűleteket minden orális vagy parenterális beadásra alkalmas formában a megfelelő excipiensekkel, például tabletta, zselatintokba zárt vagy kapszulázott készítmény, illetve szájon át bevehető vagy injektálható oldat formájában alkalmazhatjuk. A napi dózis 10-500 mg között lehet orálisan, és 3-50 mg között lehet parenterális beadás esetén.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 1-fenil-oí-fenil-piperidin-3-propiononitril-származékok, ezek két lehetséges diasztereoizomer-párjának és/vagy enantiomerjeinek, továbbá az említett vegyületek, díasztereoizomerek és enan-tioizomerek gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képzett savaddíciós sóinak előállítására — a képletben Rí, R2, R3, R< és Rs jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (3-6 szénatomos)-ciklo-alkil-(l-4 szénatomos) alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoport, illetve az Rí, R2, R3, R< és Rs csoportok közül két szomszédos metÜén-dioxi vagy etilén-diöxi-csoport,
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy (3-6 szénatomos) cikloalkil-(l-4 szénatomos) alkilcsoport, és
    Rj, Re, R, jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyület — ahol R,, R2,
    Rj, R,, Rj és R< jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol R7, Re és R9 jelentése a tárgyi kör szerinti — X jelentése reakcióképes csoport, előnyösen halogénatom, alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport — reagáltatunk, majd kívánt esetben egy fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége 1983. 08. 11.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rn Rí, R3, R, és Rs helyettesítők közül kettőnek a jelentése hidrogénatomtól eltérő, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport,
    1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy (3-6 szénatomos)-cikloalkil-(l-4 szénatomos) alkoxi-(l-4 szénatomos)alkoxicsoport, R7, R« és R, jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, R« jelentése hidrogénatom,
    1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, R7,
    Re és R, jelentése, hidrogénatom vagy metoxicsoport, azzal jellemezve, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R,, R2, R2, R<, Rj és R« jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol R7, Re és R, jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport és X jelentése reakcióképes 20 csoport, előnyösen klóratom — reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1983. 08. 11.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R,,
    R2) R3i R, és Rj jelentése metoxicsoport, metil-tiocso- 25 port, metilcsoport vagy 2-(ciklopropil-metoxi)-etoxi-csoport, továbbá hidrogén-, klór- vagy fluoratom, illetve az Ri, R2, R3, R< és Rs csoportok közül két szomszédos metilén-dioxi- vagy etilén-dioxicsoport, Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos 30 cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, R7, R8 és R„ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol Rn R2, R3, R,, Rs, R6 jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (III) általános képletű ve- 35 gyülettel — ahol R7, R« és R9 jelentése a tárgyi kör szerinti és X jelentése reakcióképes csoport, előnyösen klóratom — reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1983. 08. 11.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R,, R2, R3, R< és 40 Rs jelentése metoxicsoport, metil-tiocsoport, metilcsoport, hidrogén-, klór- vagy fluoratom illetve Ri, R2, R3,
    R4 és R5 csoportok közül két szomszédos metilén-dioxivagy etilén-dixoicsoport, R7, R8 és R9 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, és Rí jelentése izopropil- 45 csoport, etilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklopropilmetil-csoport vagy hidrogénatom — azzal jellemezve, hogy egy általános képletű vegyületet — ahol R,, R2, R3,
    R,, Rs és R« jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel — ahol R7, R8 és R9 jelentése 50 hidrogénatom vagy megoxicsoport és X jelentése reakcióképes csoport, előnyösen klóratom — reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1983. 08. U.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R,, R2, R3, Rí és Rs jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (3-6 szénatomos) cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-(l-4 szénatomos) alkoxicsoport, illetve az R„ R2, R3, R, és R5 csoportok közül két szomszédos metilén-dioxi- vagy etilén-dioxicsoport, és R« jelentése izopropilcsoport, R7, R» és R9 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyület — ahol R„ R2, R3, R,, Rs
    190 729 és R« jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel — ahol R7, R» és R9 jelentése a tárgyi kör szerinti, és X jelentése reakcióképes csoport előnyösen klóratom — reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1983. 08. 11.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R,, R2, R3, Rí és Rs közül kettő metoxicsoport, vagy az R„ R2, R(, Rí és R; csoportok közül két szomszédos metiléndioxi- vagy etiléndioxicsoport, és az említett helyettesítők közül egy további hidrogénatom vagy metoxicsoport és R« jelentése izopropilcsoport, R7 és R« jelentése metoxicsoport és R9 jelentése hidrogénatom — azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet — ahol Ru R2, R3, R», Rs és Rs jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol R7, Rg és R9 jelentése a tárgyi kör szerinti és X jelentése reakcióképes csoport, előnyösen klóratom — reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1983. 08. 11.)
  7. 7. Eljárás Ca~-antagonista hatású, és elsősorban magas vérnyomás csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R,, R2, R3i R,, Rj, Rí, R7, Rí és R, jelentése az 1. igénypontban megadott, illetve előnyösen a 2-6. igénypontban meghatározott bármelyik vegyületet, vagy ezen vegyületek valamelyik diasztereomerjét és/vagy valamelyik enantiomerjét, illetőleg mindezek gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képezett savaddíciós sóját a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal öszszekeverve gyógyszerkészítményekké alakítunk. (Elsőbbsége: 1983. 08. 11.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű l-fenetil-a-fenil-piperidin-3-propionitril-származékok, ezek két lehetséges diasztereoizomer-párjának és/vagy enantiomerjeinek, továbbá az említett vegyületek, diasztereoizomerek és enantiomerek gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képzett savaddíciós sóinak előállítására a képletben
    Ri jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,
    R2 és R3 jelentése metoxicsoport vagy klóratom,
    Rs és Rs jelentése hidrogénatom,
    Rí jelentése izopropilcsoport,
    R7 és Rs jelentése metoxicsoport — azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet — ahol Rn R2, R3, Rí, Rs és Rí jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel — ahol R7, Re és R9 jelentése a tárgyi kör szerinti és X jelentése reakcióképes csoport, előnyösen halogénatom, alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport — reagáltattunk, majd kívánt esetben egy fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1982. 08. 16.)
  9. 9. Eljárás Ca**-antagonista hatású, és elsősorban magas vérnyomás csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítmé55 nyék előállítására, azzal jellemezve, hogy a 8. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol Ri, Rs, Rs. R», Rs. R«, R7, R« és R, jelentése a 8. igénypontban megadott, bármelyik vegyületet, vagy azon vegyületek valamelyik diasztereomeijét és/vagy valamelyik θθ enantiomerjét, illetőleg mindezeknek gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képezett savaddíciós sóját a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal öszszekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1982. 08. 16.)
HU832825A 1982-08-16 1983-08-11 Process for preparing 1-phenethyl-alpha-phenyl-piperidine-3-propiontrile derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds HU190729B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8214154A FR2531702A1 (fr) 1982-08-16 1982-08-16 Derives de phenethyl-1a-phenylperidine-3-propanenitrile, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190729B true HU190729B (en) 1986-10-28

Family

ID=9276888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832825A HU190729B (en) 1982-08-16 1983-08-11 Process for preparing 1-phenethyl-alpha-phenyl-piperidine-3-propiontrile derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4481207A (hu)
EP (1) EP0103500B1 (hu)
JP (1) JPS5953467A (hu)
AT (1) ATE31924T1 (hu)
AU (1) AU559173B2 (hu)
CA (1) CA1239406A (hu)
DE (1) DE3375299D1 (hu)
DK (1) DK367983D0 (hu)
ES (1) ES8404329A1 (hu)
FI (1) FI832922A (hu)
FR (1) FR2531702A1 (hu)
GR (1) GR78689B (hu)
HU (1) HU190729B (hu)
IL (1) IL69490A (hu)
MX (1) MX155971A (hu)
NO (1) NO832897L (hu)
NZ (1) NZ205250A (hu)
PT (1) PT77194B (hu)
ZA (1) ZA835970B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932594A (en) * 1988-11-01 1999-08-03 Pfizer, Inc. Muscarinic receptor antagonists
GB8825505D0 (en) * 1988-11-01 1988-12-07 Pfizer Ltd Therapeutic agents
FR2676053B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB930459A (en) * 1963-09-26 1963-07-03 Aspro Nicholas Ltd Diphenyl methane derivatives and methods for the preparation thereof
GB1057145A (en) * 1963-08-16 1967-02-01 Bellon Labor Sa Roger Phenylcyclohexylacetonitrile derivatives
FR2302739A1 (fr) * 1975-03-03 1976-10-01 Synthelabo Nouveaux derives du phenyl-2(piperidinyl-4)-2 acetonitrile, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
US4399286A (en) * 1981-07-16 1983-08-16 Mead Johnson & Company Antiarrhythmic phenethylpiperidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES524907A0 (es) 1984-05-01
CA1239406A (en) 1988-07-19
AU559173B2 (en) 1987-02-26
JPS6125708B2 (hu) 1986-06-17
FR2531702A1 (fr) 1984-02-17
AU1793483A (en) 1984-02-23
FI832922A (fi) 1984-02-17
DK367983D0 (da) 1983-08-12
ZA835970B (en) 1984-04-25
PT77194A (fr) 1983-09-01
NO832897L (no) 1984-02-17
ATE31924T1 (de) 1988-01-15
IL69490A (en) 1986-11-30
EP0103500A3 (en) 1984-11-28
GR78689B (hu) 1984-09-27
DE3375299D1 (en) 1988-02-18
ES8404329A1 (es) 1984-05-01
FR2531702B1 (hu) 1984-12-07
NZ205250A (en) 1985-07-31
MX155971A (es) 1988-06-03
JPS5953467A (ja) 1984-03-28
EP0103500A2 (fr) 1984-03-21
FI832922A0 (fi) 1983-08-12
EP0103500B1 (fr) 1988-01-13
US4481207A (en) 1984-11-06
PT77194B (fr) 1986-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4721723A (en) Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate
US4374841A (en) Pyridoxine derivatives, and use in therapeutics
CS246080B2 (en) Method of piperazine derivatives production
FI92822C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-fenyyli-piperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi
US20030216433A1 (en) (S)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor
US4980365A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
US5328917A (en) Piperidine compounds for treating anoxia, cerebral ischemia migraine or epilepsy
JP4950170B2 (ja) 新規フェニルアセテート誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含むｔ−型カルシウムイオンチャンネルの活性によって誘発される疾患の予防または治療用組成物
JPH0794417B2 (ja) Ｎ−アミノブチル−ｎ−フェニルアリールアミド誘導体
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
PT91783B (pt) Processo para a preparacao de {(diarilmetoxi) alquil}-1-pirrolidinas e piperidinas
DK172787B1 (da) 4-Phenyl-4-(N-phenylamido)-piperidinderivater, optisk aktive isomere og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf sa
US5030639A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
HU190729B (en) Process for preparing 1-phenethyl-alpha-phenyl-piperidine-3-propiontrile derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US5227379A (en) Piperidine compounds and their preparation and use
SK158692A3 (en) 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, method of their preparation and their use in medicines
US5158961A (en) Piperidine compounds and their preparation and use
JPS6124579A (ja) 置換されたフエノキシアルキルアミノプロパノール
US4948812A (en) 1-phenoxy-3-amino-2-propanols use thereof
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
WO2003082263A1 (en) Sulfamic acids as inhibitors of human cytoplasmic protein tyrosine phosphatases
HU192501B (en) Process for producing /2-methyl-propoxy/-methyl-n-phenyl-n-/phenyl-methyl/-1-pyrrolidin-ethanamine
US4626542A (en) 4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperidine compounds, pharmaceutical compositions and methods
HU201320B (en) Process for producing 5-braces open 2-brackets open n-(2-amino-2-oxoethyl)-n-methylamino brackets closed-ethyl braces closed-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5h-1,5-benzothiazepin-4-on derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4237138A (en) Antihypertensive 4-amino-2-[4-(substituted-alkoxy)piperidino)]quinazolines