HU190624B - Process for production of 4-o-b-d-galactopiranosile-d-fructofuranose suitable for medical purpuses - Google Patents

Abstract

4-O-beta-D-galacto-pyranosyl-D -fructo-furanose suitable for medical use is prepd. from the isomer mixt. obtd. by the known isomerisation reactions with sodium hydroxide and borax from lactose, by removing the cations present in the isomer mixt. with a cation exchange resin in the hydrogen form, removing the borate ions from the resulting soln. in two steps using first a medium strength, then a strong anion exchange resin in the hydroxyl form, setting the pH of the resulting mildly alkaline soln. in the known way with cation exchange resins to 4-7, and finally after opt. filtration, concentrating the soln. in the known way to a syrup with a solids content of 75-80wt.%, or alternatively prepg. a solid prod. by spray-drying or by lipophilisation.

Description

A találmány tárgya, eljárás gyógyászati célra alkalmas laktulóz ( 4-0-4-D- galaktopiranozil - D - fruktofuranóz) előállítására laktózból, ismert módon nátrium-hidroxidos, boraxoe, izomerizációval előállított izomerelegyből, oly módon, hogy az izomerelegyet hidrogén ciklusban lévó, erősen savas kationcserélő gyantán kationmentesítjük, a nyert oldatot két lépcsőben, először közepesen, majd erősen bázisos, hidroxil ciklusban lévő anioncserélö gyantán borátion mentesítjük, a kapott enyhén lúgos oldat pH-ját hidrogén ciklusban lévő, gyengén savas kalioncserélő gyantán pH 4-7 értékre állítjuk és az így nyert oldatból, adott esetben szűrés után, önmagában ismert módon történő betöményitéssel 75-80% szárazanyag-tartalmú szirupot készítünk, adott esetben porlasztva szárítással vagy liofilezéssel szilárd terméket állítunk elő.BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the preparation of a therapeutically effective lactulose (4-O-4-D-galactopyranosyl-D-fructofuranose) from lactose, a known mixture of isomers of sodium hydroxide, boraxoe, such that the isomeric mixture is deionized on an acid cation exchange resin, the resulting solution was deprotected on borate ion in two steps, first on medium and then on a strongly basic hydroxyl ring anion exchange resin, the pH of the resulting slightly basic solution was adjusted to pH 4-7 with a weakly acidic The resulting solution, optionally after filtration, is concentrated in a manner known per se to form a syrup with a dry solids content of 75-80%, optionally spray-dried or lyophilized to give a solid product.

A laktulózt használják a Lactobacillus bifidus bélpopuláció növelésének indukálására és a obstípatío kezelésére különösen öregkorban, mivel ez a nem abszorbeálódott cukor mint rendkívül enyhe hashajtó és a lactobacillus kolóniákat stimuláló szer működik. Így a szervezet kevesebb ammóniát termel, ezért értékes a krónikus hepaloportalis encephalopathia kezelésében is ( H. 0. Conn, Μ. M. Liberthal: Hepatíc Coma Syndromes and Lactulose. Williams & Williams, Baltimore, 1979.). Továbbá sikerrel alkalmazzák még a Salmonella elleni küzdelemben is.Lactulose is used to induce an increase in the intestinal population of Lactobacillus bifidus and to treat obstruction, especially in old age, because it acts as a very mild laxative and acts as a stimulant for lactobacillus colonies. Thus, the body produces less ammonia and is therefore valuable in the treatment of chronic hepaloportal encephalopathy (H. 0. Conn, L. M. Liberthal, Hepatic Coma Syndromes and Lactulose. Williams & Williams, Baltimore, 1979). It is also used successfully in the fight against Salmonella.

Előállításának hagyományos módszerei a laktóz alkalikus közegben lejátszódó Lobry de Bruin - van Ekenstein transzformációján alapulnak [Rec. Trav. Chim., 16, 262 (1897)]. Mivel az átalakulás nem teljes és a reakcióelegy anorganikus Bókkal szennyezett, a laktulóznak tiszta formában való kinyerése viszonylag bonyolult és költséges műveleteket követel meg.Conventional methods for its preparation are based on the transformation of Lobry de Bruin - van Ekenstein in a lactose alkaline medium [Rec. Trav. Chim., 16, 262 (1897)]. Because the conversion is incomplete and the reaction mixture is contaminated with an inorganic Bók, recovering lactulose in pure form requires relatively complex and costly operations.

A laktóz kalcium-hidroxidos közegben, 35 ’C-on, 36 óra alatt tórténó izomerizációjával [J. Am. Chem. Soc., 52, 2101 (1930)] a kiindulási anyagnak csak 30%-a alakul át laktulózzá.By isomerization of lactose in calcium hydroxide medium at 35 ° C for 36 hours [J. Chem. Soc., 52, 2101 (1930)], only 30% of the starting material is converted to lactulose.

Mások a reakcióidőt csökkentették ugyan, do erősebb alkalikus közeget és/vagy magasabb hőmérsékletet alkalmaztak az izomerizáció lefolytatására. így a 2 224 680 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint a kiindulási laktóz súlyára számított 0,27-0,54% nátrium-hidroxidot használtak 70-95% ’C hőmérsékleten, 3-30 perces időtartamig, (gy a laktóznak 20-31%-a alakult át laktulózzá. Az izomerelegyből háromszori bepárlással és a laktóz kristályosításával 80-83% laktulóz tartalmú sziruphoz jutottak el.Others have reduced the reaction time, but have used a stronger alkaline medium and / or a higher temperature to carry out the isomerization. Thus, U.S. Pat. According to the German patent, 0.27-0.54% sodium hydroxide based on the weight of the starting lactose was used at 70-95% C for a period of 3-30 minutes (i.e. 20-31% of the lactose was converted to lactulose). From the mixture of isomers, three times evaporation and crystallization of lactose resulted in a syrup containing 80-83% lactulose.

Egyéb bázikus hatású anyagok közül alkalmaztak még a 2 002 385 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint nátrium-szulfitot, a 180 927 sz. csehszlovák szabadalmi leírás szerint nátrium-biszulfitot, kélium-piroszulfitot vagy nátrium-karbonátot, a 397 810 sz. spanyol szabadalmi leírás szerint magnézium-oxidot, magnézium-hidroxidot vagy magnézium-karbonátot, a 882 763 sz. belga szabadalmi leirás szerint dinátrium-hidrogén-foazfdtot, az 50-29.760 ez. japán szabadalmi leirás szerint szerves bázisokat, valamint erősen bázisos anioncserélő gyantákat [Le Lait, 58, 234 (1978)]. Ezen módszerekkel is csak alacsony, 15-40%-os átalakulás volt elérhető. Az átalakítás után kapott izomerelegy jelentős mennyiségben tartalmazott monoszaharidokat., elsősorban galaktózt, továbbá színanyagokat és különböző szerves savakat is. A szirup laktulóz tartalmának dús'tását leggyakrabban, a vizes közegben valamivel rosszabbul oldódó laktóz kristályosítás útján történő eltávolításával érték el.Among other basic active substances, U.S. Patent No. 2,002,385 was also used. U.S. Patent No. 4,892,900 to Sodium Sulphite, U.S. Patent No. 180,927. U.S. Pat. No. 397,810 to Czechoslovakia, which discloses sodium bisulfite, potassium pyrosulfite or sodium carbonate; U.S. Patent No. 4,872,763 to Magnesium Oxide, Magnesium Oxide or Magnesium Carbonate; according to a Belgian patent, disodium hydrogen phosphorus, from 50 to 29.760. Organic bases and highly basic anion-exchange resins (Le Lait, 1978, 58, 234). Only a low conversion of 15-40% was achieved with these methods. The isomeric mixture obtained after the conversion contained significant amounts of monosaccharides, in particular galactose, as well as coloring agents and various organic acids. The enrichment of the lactulose content of the syrup was most often achieved by removing the slightly less soluble lactose by crystallization in the aqueous medium.

Megállapítható, hogy a fenti módszerek az alacsony átalakulási hatásfok miatt nem alkalmasak a laktulóz gazdaságos ipari előállítására.It can be stated that the above methods are not suitable for the economical industrial production of lactulose due to low conversion efficiency.

A laktóz —laktulóz átalakulás mértékét jelentősen növelni tudták azáltal, hogy az izomerizációt aluminát- vagy borátionok jelenlétében végezték. A 3 546 206, 3 850 950 és a 3 822 249 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint a laktóz oldathoz alkáli- vagy földalkáli-aluminátot adtak, 50 ’C-on, 3 óra alatt. így a kiindulási anyag 65-70%-a alakult át laktulózzá. A magas átalakulási arány ellenére az aluminátionok eltávolításának nehézkessége miatt az eljárást ipari méretben kivitelezni nem tudták.The degree of lactose to lactulose conversion could be significantly increased by the isomerization in the presence of aluminate or borate ions. Nos. 3,546,206, 3,850,950 and 3,822,249. U.S. Patents 4,671,125 to 3,100, according to U.S. Patents, add an alkaline or alkaline-earth aluminate to the lactose solution at 50 ° C for 3 hours. Thus, 65-70% of the starting material was converted to lactulose. Despite the high conversion rate, due to the difficulty in removing the aluminum ions, the process could not be carried out on an industrial scale.

Magasabb átalakulási arányi értek el borátok jelenlétében végzett konverzióval. [J. Am. Chem. Soc., 82, 4975 (1960)]. Nátrium-hidroxiddal borax jelenlétében a laktóz 80-85%-os hatásfokkal alakult át laktulózzá, a mellékreakciók nagymértékben visszaszorultak. Az igen nagy mennyiségben alkalmazott nátrium-hidroxid (12-30 kg/1 kg laktóz) és borax (23,5-235 kg/1 kg laktóz) eltávolítását az izomerelegyből nem lehet gazdaságosan megoldani, ezért az eljárást iparilag nem hasznosították.Higher conversion rates were achieved by conversion in the presence of borates. [J. Chem. Soc., 82, 4975 (1960)]. In the presence of sodium hydroxide in the presence of borax, lactose was converted to lactulose with an efficiency of 80-85%, and the side reactions were greatly suppressed. Removal of very high amounts of sodium hydroxide (12-30 kg / lk lactose) and borax (23.5-235 kg / lk lactose) from the muscle mixture is not economically feasible and has not been commercially utilized.

Hasonlóan magas izomerizációs arány elérése mellett, jelentősen kevesebb nátrium-hidroxidot és boraxot (a laktóz mennyiségére számított 2-7% nátrium-hidroxidot és 5-25% boraxot) alkalmaztak az 52-00.091 sz. japán szabadalom szerinti eljárásban, de tisztítási elárást nem közöltek.With a similarly high isomerization rate, significantly less sodium hydroxide and borax (2-7% sodium hydroxide and 5-25% borax based on the amount of lactose) were used. Japanese patent, but no purification process is disclosed.

Legújabb időkben az alkalikus közeg biztosítására tercieraminok alkalmazásáról is beszámoltak fCarbohydr. Rés., 82, 393 (1980)], de kevés eredménnyel.Recently, the use of tertiary amines to provide an alkaline medium has been reported with fCarbohydr. Sl., 82, 393 (1980)], but with little success.

A nátrium-hidroxid, boraxos izomerizáció alkalmazásával, tehát fentiek értelmében a laktóz —laktulóz konverzió gazdaságosan, ipari méretekben is megvalósíthatóvá vált. A konverzió révén nyert izomerelegy gyógyászati célokra alkalmas laktulózzá történő feldolgozása azonban mindezideig iparilag nem megoldott. Az általánosan alkalmazott borál-24 mentesítésre használt módszer a borátionoknak illő metil-borát formában való eltávolítása, többszörös metanolos oldat készítését és ezen oldatok vákuumban történő szárazra párolását igényli. Λ bőr ilyen módon történő eltávolítása ipari gyártás esetén, a nagymennyiségű metanol és a többszöri bepárlás energiaigénye miatt, egyrészt igen költséges, másrészt az eljárás kísérleteink szerint megbízhatatlan, nem reprodukálható, a bor eltávolítása nem teljes.Sodium hydroxide, by the use of borax isomerization, has thus become economically feasible, on an industrial scale, by conversion of lactose to lactulose. However, the conversion of a mixture of isomers resulting from the conversion into lactulose for medical purposes is not yet industrially feasible. The commonly used method for the removal of boral-24 involves the removal of borate ions in the form of the corresponding methyl borate, the preparation of multiple methanolic solutions and the evaporation of these solutions to dryness in vacuo. Λ Removal of leather in this way in industrial production, due to the high methanol and energy requirements of multiple evaporation, is both very costly and, in our experiments, unreliable and non-reproducible, and the removal of the wine is incomplete.

Fenti nehézségek kiküszöbölésére célul tűztük ki, egy olyan eljárás kidolgozását, amely során az ismert nátrium-hidroxid, boraxos izomerizációt követően a reakcióelegyben lévő borátionokat, az egyéb jelenlévő szennyezésekkel együtt, a fentebb ismertetett módszereknél gazdaságosabban és ipari méretekben is könnyen megvalósítható módon, úgy tudjuk eltávolítani, hogy az így nyert cukoroldatból sűrítéssel kapott szirup laktulóz tartalma szárazanyagra számítva legalább 75%-os legyen, és tisztasága a gyógyszerkészítmények előállításához szükséges követelményeknek megfeleljen.In order to overcome the above difficulties, it is an object of the present invention to provide a method for removing borate ions in the reaction mixture after the borax isomerization of known sodium hydroxide, together with other impurities present, in a more economical and industrially feasible manner than those described above. so that the syrup obtained by concentrating the sugar solution thus obtained has a lactose content of not less than 75% on a dry weight basis and has a purity which satisfies the requirements necessary for the manufacture of pharmaceutical preparations.

Kísérleteink során a fő nehézséget az jelentette, hogy a borátionoknak ioncserélő gyantákkal való eltávolítása erősen bázisos anioncserélö gyantákkal nem volt megoldható, mert a borálionok a cukrokkal együtt olyan erősen kötődtek a gyantán, hogy a cukrokat vizes elucióval eluálni nem lehetett, a gyengén bázisos gyantákon pedig a cukorral komplexet képező borátionok nem kötődtek meg. Ennek a nehézségnek a leküzdésére, a megfelelően választott katiöncserélő gyantával kationmentesíteti oldat borátmentesitését két lépcsőben végeztük: először egy közepesen bázisos dimetil-ammónium funkciós csoportokat tartalmazó gyantát alkalmaztunk, amelyen a borátionok nagy része már megkötődött, a cukrokat viszont maradéktalanul eluálni tudtuk, majd egy második lépcsőben erősen bázisos, dimetil-hidroxi-etil-ammónium funkciós csoportokat tartalmazó gyantán megkötöttük a még oldatban lévő borátionokat, amelyről a cukor eluálását az alacsony borát koncentráció miatt a cukor-borát komplex képződés már nem gátolta. Mivel az így nyert oldat pH-ja 7,5-8 között volt, egy gyengén savas katiöncserélő gyantával a pH-t az eltarthatóság szempontjából kedvezőbbThe main difficulty in our experiments was that the removal of borate ions by ion-exchange resins was not feasible with strongly basic anion-exchange resins, because the boral ions were so strongly bound to the resin with the sugars that the elution of the sugars with the aqueous base was not possible. sugar-complexed borate ions were not bound. To overcome this difficulty, the cation exchange resin of choice was chosen to decontaminate the solution in two steps: first, a resin containing moderately basic dimethylammonium functional groups was used, and most of the borate ions were on the highly basic resin containing dimethyl hydroxyethylammonium functional groups, the borate ions still in solution were bound, from which sugar elution was no longer inhibited by the formation of the sugar borate complex due to the low borate concentration. Since the pH of the resulting solution was between 7.5 and 8, a weakly acidic cation exchange resin would have a better pH for shelf life

4-7 érték közé állítottuk be.Set it to a value between 4-7.

A kationmentesitéshez szulfonsav típusú katiöncserélő gyantákat alkalmaztunk (pl. Varion KS, Amberlite IR 120, Lewatit S 100, stb.), a kiindulási laktóz súlyára számítottanSulfonic acid type cation exchange resins (e.g. Varion KS, Amberlite IR 120, Lewatit S 100, etc.) were used for the cation deprotection based on the weight of the starting lactose.

2-10-szeres, előnyösen 5-szörös térfogat mennyiségben. A borátion mentesítés első lépcsőjében divinil-bonzollal térhálósított, polistirol alapú, dimetil-ammónium funkciós csoportokat tartalmazó gyantákat (pl. Varion ADA, Amberlite IRA 93, Lewatit MP 62, stb.) használunk, a kiindulási laktóz súlyára számított 5-15-szörös, előnyösen 10-szeres térfogat mennyiségben. A második lépcsőben divinil-benzollal térhálósított, polistirol alapú, dimetil-hidroxi-etil-ammónium funkciós csoportokat tartalmazó gyantákat (pl. Varion AD, Amberlite IRA 400, Lewatit M 600, stb). alkalmazunk, a kiindulási laktóz súlyára számított 1-5-szőrös, előnyösen 2,2-szeres térfogat mennyiségben. A pH állítást gyengén savas, karboxil típusú gyantákkal (pl. Varion KCO, Amberlite IRC 84, Lewatit CNP 80, stb.) végeztük. Kísérleteink szerint az ioncserés műveletek mind dinamikus, mind statikus módon kivitelezhetők, bár ipari alkalmazásnál elsősorban az oszlopos technikát helyeztük előtérbe. Eljárásunkkal meghatározott típusú, aciditású ill. bázicitású gyanták kísérleteinkben meghatározott mennyiségén, megfelelő sorrendben, dinamikus vagy statikus körülmények közöli átvezetett izomerelegyből, az ioncserés eljárások utolsó lépcsőjében kapott oldat betöményitése révén szárazanyagra számítottan 75-80% laktulóz tartalmú, gyakorlatilag anorganikus anyag mentes terméket állítottunk elő. A betöményités folyamata elvégezhető vákuumban történő besűrítés vagy egyéb ismert eljárások alkalmazásával (pl. membránszűrés, stb.).2 to 10 times, preferably 5 times the volume. In the first step of borate ion deprotection, polystyrene-based dimethylammonium-functionalized resins crosslinked with divinyl-bonzole (e.g., Varion ADA, Amberlite IRA 93, Lewatit MP 62, etc.) are used at 5 to 15 times the weight of the starting lactose. preferably 10 times the volume. In the second step, resin crosslinked with divinylbenzene based polystyrene containing dimethyl hydroxyethylammonium functional groups (e.g. Varion AD, Amberlite IRA 400, Lewatit M 600, etc.). in an amount of 1 to 5 times, preferably 2.2 times the volume of the starting lactose. The pH adjustment was carried out with weakly acidic carboxyl-type resins (e.g. Varion KCO, Amberlite IRC 84, Lewatit CNP 80, etc.). According to our experiments, ion-exchange operations can be performed both dynamically and statically, although in industrial applications the column technique is the preferred one. The type of acidity or acidity of a particular type is determined by our process. of the basic resins, by concentrating the solution obtained in the final step of the ion exchange processes in a suitably order, from a mixture of isomers passed under dynamic or static conditions, yielded a practically inorganic product with a lactulose content of 75-80% on a dry basis. The concentration process can be carried out by vacuum concentration or other known methods (eg membrane filtration, etc.).

A termék tisztaságára ill. hatóanyag koncentrációjára jellemző, hogy az közvetlenül, vagy hígítva, adott esetben egy vagy több ismert, gyógyászatilag hatásos hatóanyaggal kombinálva, vivő-, szuszpendáló-, Ízesítő-, konzerváló-, sűrítő vagy emulgeáló szerekkel, pufferekkel, csúsztató anyagokkal, stb. pirula, kapszula, kúp, szirup, emulzió, stb. alakjában, ismeri módon gyógyászati készítménnyé alakítható át.The product is clean and clean. The concentration of the active ingredient is characterized in that it is either directly or diluted, optionally in combination with one or more known pharmaceutically active ingredients, carriers, suspending, flavoring, preserving, thickening or emulsifying agents, buffers, lubricants, etc. pills, capsules, suppositories, syrups, emulsions, etc. in a known manner to a pharmaceutical composition.

A találmány szerinti eljárást, ill. annak kiviteli módját az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy azt arra korlátoznánk.The process according to the invention, respectively. the embodiment thereof is illustrated by the following examples, but is not limited thereto.

I. példa liter ionmentes vizet keverővei és fűtőtesttel ellátott edényben 90 ’C-ra melegítettünk és keverés mellett feloldottunk benne 5 kg laktózt és 1,25 kg boraxot. A hőfok tartása mellett állandó keverés közben 3,25 liter 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adagoltunk, majd a keverést további 30 percig folytattuk. Ezután az izomerelegyet szobahőmérsékletre hűtötlük, majd 25 liter Varion KS, H*-ciklusba vitt, 1:4 álméró:magasság arányú gyanlaoszlopon engedtük át 9 liter/ /óra sebességgel. Az oszlopról elfolyó oldal szárazanyag-tartalmát folyamatosan ellenőriztük, és az oldatot csak a cukor megjelenésétől gyűjtöttük egybe. Ezután 9 liter/óra átfolyási sebességgel ionmentes vízzel addig eluáltunk, míg a szárazanyag tartalom nullára csökkent. 45 liter 11-13% szárazanyagot tartalmazó oldatot kaptunk, melyet a borátionok eltávolítása céljából 50 liter Varion ADA OHciklusba vitt, 1:8 átmérőimagaseág arányú gyantaoszlopra vittünk, 15 liter/óra sebességgel, majd a kationcserélésnél ismertetett eljárás szerint, változatlan sebességgel ionmentes vízzel előéltünk, míg a szárazanyagtartalom nullára csökkent. 70 liter 5,5-5,7% szárazanyagot tartalmazó oldatot kaptunk, melyet egy 11 liter Varion AD OH--ciklusba vitt 1:12 átmérő:magasság arányú gyantaoszlopra vittünk fel 20 liter/óra átfolyási sebesség mellett, majd változatlan sebességgel ionmentes vízzel eluáltunk, míg a szárazanyag-tartalom nullára csökkent. 120 liter, gyakorlatilag borátmentes oldatot kaptunk, melynek pH-ja 7,8 volt. A gyakorlatilag ionmentesített oldatot 3 liter Varion KCO H’-ciklusba vitt gyantaoszlopra vittük fel, melynek átmérő:magasság aránya 1:4 volt, 25 liter/óra átfolyási sebességgel, így a pH érték 5,5-re állt be. 130 liter, 2,8-3,0% szárazanyagot tai— talmazö oldatot kaptunk, melyet szálmentesre szűrve, vákuumban, 45 ®C hőmérsékleten bepároltunk.Example I A liter of deionized water was heated to 90 ° C with stirring and in a vessel equipped with a heater, and 5 kg of lactose and 1.25 kg of borax were dissolved in it with stirring. While keeping the temperature constant, 3.25 L of 10% sodium hydroxide solution was added and stirring was continued for an additional 30 minutes. The isomer mixture was then cooled to room temperature and passed through a Varion KS, H * cycle, 1: 4 pseudometer: height column at a rate of 9 liters / hour. The dry matter content of the column effluent was continuously monitored and the solution was collected only from the appearance of sugar. It was then eluted with deionized water at a flow rate of 9 liters / hour until the dry matter content dropped to zero. A solution of 45 liters of 11-13% solids was applied to a 50 liters Varion ADA OHcyclical resin column of 1: 8 diameter at 15 liters per hour to remove borate ions, and then eluted at constant speed with deionized water according to the cation exchange procedure. while the dry matter content was reduced to zero. 70 liters of a solution containing 5.5 to 5.7% solids were applied to a 11 liter Varion AD OH cycle of 1:12 in diameter: height ratio at a flow rate of 20 liters per hour and eluted at constant speed with deionized water. , while the dry matter content was reduced to zero. 120 liters of a substantially borate-free solution having a pH of 7.8 were obtained. The practically deionized solution was applied to a 3 L Varion KCO H'-cycle resin column having a diameter to height ratio of 1: 4 at a flow rate of 25 L / h, so that the pH was adjusted to 5.5. 130 liters of a 2.8-3.0% solids solution were obtained which was filtered to dryness under reduced pressure at 45 ° C.

A bepárlással 4,3 kg, 76% szárazanyagot tartalmazó terméket nyertünk, melynek analízis adatai a szárazanyagra számítva az alábbiak:Evaporation yielded 4.3 kg of a product containing 76% of dry matter, with the following analysis based on dry matter:

[Az analízist az Acta Pharm. Hung., 52, 112 (1982) szerint végeztük,] laktuióz tartalom: 78,9% (spektrofotometriásán) laktóz tartalom: 7,8% (VRK spektrodenzitomelriásan) galaktóz tartalom: 5,3% (gázkromatográfiásán) fruktóz tartalom: 3,9% (gázkromatográfiásán) egyéb cukor tartalom: 3,9% (gázkromatográfiásán) bér tartalom: 2 Mg/g (emissziós epeki- rográfiáaan)[Analysis by Acta Pharm. Hung., 52, 112 (1982)] lactose content: 78.9% (spectrophotometrically) lactose content: 7.8% (TLC spectrodensitomyelia) galactose content: 5.3% (gas chromatography) fructose content: 3.9 % (by gas chromatography) other sugar content: 3.9% (by gas chromatography) wage content: 2 Mg / g (by emission epechlorography)

2. példaExample 2

Az 1. példában leírt módon kapott és szobahőmérsékletre lehűtött izomerelegyhez keverővei ellátott, 60 literes edényben 30 liter Varion KS H*-ciklusban lévő kationcserélő gyantát adagoltunk és az elegyet 3 órán át kevertettuk. Ezután az oldatból a gyantát szűréssel eltávolítottuk és a szűrőn maradt gyantát ionmentes vízzel addig mostuk, míg a mosóvíz refraktométerrel ellenőrizve, szárazanyagot tartalmazott. A mosóvizet egyesítve, a szűrlettel, 50 liter, 10,5% szárazanyagot tartalmazó, gyakorlatilag nátriumion mentes oldatot kaptunk, melyhez a borálionok eltávolítása céljából, a fenti készülékben, állandó keverés mellett 60 liter Varion ADA OH'-ciklusba vitt anioncserélőt adagoltunk. 5 órás kevertetés után, az előzőhöz hasonlóan, a gyantát szűréssel eltávolítottuk az oldatból és ionmentes vízzel a szárazanyag-tartalom nullára csökkenéséig mostuk. Λ mosóvizet egyesítve a szurlettel, 80 liter, 4-4,5% szárazanyagot tartalmazó oldatot nyertünk, melyhez a borátionok eltávolításának második lépcsöjeként 15 liter VArion AD OH'-ciklusban lévő anioncserélő gyantát adagoltunk, és az elegyet a fenti készülékben 3 órán át kevertettük. Az előzőhöz hasonló szűrés és vizes mosás után 135 liter, gyakorlatilag boraLion mentes oldatot kaptunk, melyet a fenti készülékben 3 órán át 3 liter Varion KCO H‘-ciklusban lévő kationcserélővei kevertettűnk. Szűrés ée vizes mosás után 145 liter,To a mixture of isomer mixture obtained as described in Example 1 and cooled to room temperature, 30 liters of Varion KS H * -cation exchange resin was added to a 60 liter vessel and stirred for 3 hours. The resin was then removed from the solution by filtration, and the resin on the filter was washed with deionized water until the wash water contained dry matter as checked by a refractometer. Combining the wash water with the filtrate gave 50 liters of a 10.5% solids solution, essentially sodium-free, to which 60 liters of a Varion ADA OH'-cycle anion exchanger was added under constant stirring to remove boron ions. After stirring for 5 hours, as before, the resin was removed from the solution by filtration and washed with deionized water until the solids content dropped to zero. Combining the washing water with the filtrate gave 80 liters of a solution containing 4-4.5% solids, to which 15 liters of anion exchange resin in the VArion AD OH 'cycle was added as a second step for borate ion removal, and the mixture was stirred for 3 hours. After similar filtration and washing with water, 135 liters of a virtually boronLion-free solution were obtained, which was mixed in a 3 liter Varion KCO H 'cycle for 3 hours in the above apparatus. After filtration and washing with water 145 liters,

2,5-2,7% szárazanyagot tartalmazó 5,5 pll-jú oldatot kaptunk, melyet szálmenlesre szűrés után, vákuumban 45 °C hőmérsékleten bepároltunk. A bepárlással 4,3 kg 76% szárazanyagot tartalmazó terméket nyertünk, melynek analízis adatai az 1. példában leírtakkal azonosak.A 5.5 µl solution containing 2.5-2.7% solids was obtained, which was filtered to dryness under vacuum at 45 ° C. Evaporation yielded 4.3 kg of a product containing 76% of dry substance, the analysis of which was identical to that described in Example 1.

3. példaExample 3

Az 1. példában leírt módon kapott, 76% szárazanyagot tartalmazó anyag fagyasztva szárításával (liofilezés) 3,2 kg szilárd terméket nyertünk, melynek analízis adatai az 1. példában leírtakkal azonosnak adódtak.Freeze-drying (lyophilization) of the 76% solids obtained in Example 1 gave 3.2 kg of solid product, the analytical data of which was identical to that of Example 1.

4. példaExample 4

Az 1-3. példák valamelyikével előállított terméket a következő összetételű gyógyászati készítménnyé alakítjuk:1-3. The product of any one of Examples 1 to 4 is converted into a pharmaceutical composition having the following composition:

laktuióz 50% w/w =162,5000 g nálr. benzoic. 0,1% w/w - 0,3250 g ízesítő anyag 0,25% w/w= 0,8100 g desztillált víz 250 ml-relactose 50% w / w = 162.5000 g at r.p. benzoic. 0.1% w / w - 0.3250 g flavoring 0.25% w / w = 0.8100 g distilled water per 250 ml

Claims (5)

Szabadalmi igénypontokClaims 1. Eljárás gyógyászati célra alkalmas 4- 0 - β - D - gálák topirazonil - D - fruktofuranóz előállítására laktózból, nátrium-hidroxidos, boraxos izoinerizációval előállított izomerelegyből azzal jellemezve, hogy az izomerelegyet hidrogénciklusban lévő, erősen savas, szulfonsav típusú kationcserélő gyantán kationmentesítjük, a nyert oldatot két lépcsőben, először hidroxilcíklushan lévő, közepesen bázisos anioncserélő gyantán, majd hidroxilciklusban lévő, erősen bázisos anioncseréló gyantán borátion mentesítjük, a kapott, enyhén lúgos oldat pH-ját önmagában ismert módon, kationcserélő gyantán pH 4-7 értékre állítjuk, az így kapott oldatból, adott esetben szűrés után, önmagában ismert módon történő töményítéssel 75-80% szárazanyag-tartalinu szirupot készítünk, adott esetben porlasztva szárítással vagy liofilezéssel szilárd terméket állítunk elő.CLAIMS 1. A process for the preparation of a pharmaceutically acceptable 4- 0-β-D-gala topirazonyl-D-fructofuranose from a mixture of lactose, sodium hydroxide, borax isomerization, characterized in that the isomeric mixture has a highly acidic sulfonic acid cationic The resulting solution is deprotected with borate on a medium basic anion exchange resin on a hydroxyl ring, then on a strongly basic anion exchange resin on a hydroxyl ring, the pH of the resulting slightly alkaline solution is adjusted to pH7 with the cation exchange resin. of the solution, optionally after filtration, by concentration in a manner known per se, containing from 75% to 80% dry solids, optionally by spray drying or lyophilization to give a solid product. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az izomerelegy kationmentesítéséhez felhasznált gyantát, a kiindulási laktóz súlyára számítottan 2-10-szeres, előnyösen 5-szörös térfogat mennyiségben alkalmazzuk.Process according to claim 1, characterized in that the resin used for the cationic depletion of the isomeric mixture is used in an amount of 2 to 10 times, preferably 5 times, the volume of the starting lactose. 3. Az 1-2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a kationmentesitelt izomerelegy borátmentesitésének első lépcsőjében felhasznált gyantát a kiindulási laktóz3. The process of claim 1, wherein the resin used in the first step of borate deprotection of the cation-depleted isomer mixture is the starting lactose. I;I; súlyára számítolt 5-15-szőrös, előnyösen 10-szeres térfogat mennyiségben alkalmazzuk.in a volume of 5 to 15 times, preferably 10 times, by weight. 4. Az 1-3. igénypontok szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az izomerelegy borátmentesitéBének második lépcsőjében felhasznált gyantát a kiindulási laktóz súlyára számított 1-5-szörös, előnyösen 2,2-szeres térfogat mennyiségben alkalmazzuk.4. Process according to claims 1 to 3, characterized in that the resin used in the second stage of the borate deprotection of the isomeric mixture is used in an amount of 1 to 5 times, preferably 2.2 times the volume of the starting lactose. 5. Az 1-4. igénypontok szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az ioncserés folyama5 tok kivitelezésére dinamikus vagy statikus módszert alkalmazunk.5. A process according to any one of the preceding claims, characterized in that the ion exchange process is carried out in a dynamic or static manner.